Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Nulojix (belatacept) – Zāļu apraksts - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsNulojix
ATĶ kodsL04AA28
Vielabelatacept
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

NULOJIX 250 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 250 mg belatacepta (Belatacept).

Pēc sagatavošanas katrs koncentrāta ml satur 25 mg belatacepta.

Belatacepts ir sapludināts proteīns, kas iegūts Ķīnas kāmja olnīcu šūnās, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katrs flakons satur 0,65 mmol nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai (pulveris koncentrāta pagatavošanai).

Pulveris ir baltā līdz pelēkbaltā krāsā, viengabalainas vai fragmentētas liofilizētas masas veidā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

NULOJIX kombinācijā ar kortikosteroīdiem un mikofenolskābi (MFS) ir paredzēts transplantāta atgrūšanas profilaksei pieaugušajiem, kuriem ir veikta nieres transplantācija (datus par nieru funkciju skatīt 5.1. apakšpunktā). Indukcijas terapijai šai belatacepta shēmai ieteicams pievienot

interleikīna (IL)-2 receptoru antagonistu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jānozīmē un jāuzrauga ārstiem-speciālistiem ar pieredzi imūnsupresīvas terapijas lietošanā un nieru transplantācijas pacientu aprūpē.

Belatacepts nav pētīts pacientiem arPRA (Panel Reactive Antibody – antivielu veidošanās pret HLA antigēnu grupu) > 30% (kuriem bieži nepieciešama spēcīgāka imūnsupresija). Ņemot vērā augsto pilnīgas imūnsupresijas risku, šiem pacientiem belatacepts jāizmanto tikai pēc alternatīvas terapijas apsvēršanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Ieteicamo devu aprēķina, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu (kg). Devas un zāļu nozīmēšanas biežums minēts turpmāk.

1. tabula.

Belatacepta devas nieres transplantāta recipientiem

 

 

 

 

Sākotnējā fāze

 

Deva

 

 

Transplantācijas diena, pirms implantācijas (1. diena)

10 mg/kg

5. diena, 14. diena un 28. diena

10 mg/kg

8. nedēļas beigas un 12. nedēļa pēc transplantācijas

10 mg/kg

 

 

 

Uzturošā fāze

 

Deva

 

 

Reizi 4 nedēļās (± 3 dienas), sākot ar 16. nedēļas beigām pēc transplantācijas

5 mg/kg

 

 

 

Sīkāku informāciju par devas aprēķināšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pirms belatacepta ievadīšanas pacientiem nav nepieciešama premedikācija.

NULOJIX jālieto kombinācijā ar baziliksimaba indukcijas terapiju, mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem. Pacientiem, kas saņem belataceptu, pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic piesardzīgi. Tas īpaši attiecas uz pacientiem ar četru līdz sešu cilvēka leikocītu antigēnu (HLA) neatbilstību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos ziņots par ar infūziju saistītām reakcijām belatacepta ievadīšanas laikā. Belatacepta lietošanas laikā ziņojumi par anafilaksi nav saņemti. Ja attīstās nopietna alerģiska vai anafilaktiska reakcija, belatacepta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Belatacepta koncentrācijas kontrole nav nepieciešama.

Klīnisko pētījumu laikā belatacepta deva netika mainīta, ja ķermeņa masas izmaiņas bija mazākas nekā 10%.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumi vai kuriem tiek veikta dialīze, devas pielāgošana nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nieru transplantācijas protokolos netika pētīti pacienti ar aknu darbības traucējumiem, tādēļ aknu darbības traucējumu gadījumā belatacepta devas izmaiņas nevar ieteikt.

Pediatriskā populācija

Belatacepta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīti. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

NULOJIX paredzēts tikai intravenozai lietošanai.

Atšķaidīts šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā ar relatīvi nemainīgu ātrumu. Pirmā deva infūzijas veidā jāievada preoperatīvā periodā tieši pirms operācijas vai operācijas laikā, bet pirms transplantāta asinsvadu anastomožu izveidošanas.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Transplantāta recipienti, kuri ir Epšteina-Barra vīrusa (EBV) seronegatīvi vai kuriem nav veiktas seroloģiskās analīzes.

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pēctransplantācijas limfoproliferatīvie traucējumi (PTLT)

2. fāzes un 3. fāzes pētījumos (3 pētījumi) PTLT sastopamība bija augstāka pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma belataceptu, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma ciklosporīnu (skatīt

4.8. apakšpunktu). Augstāks PTLT risks ir EBV seronegatīviem transplantāta recipientiem nekā EBV pozitīviem recipientiem, kuri ārstēšanā saņem belataceptu (skatīt 4.8. apakšpunktu). EBV seroloģiskās analīzes jāveic pirms belatacepta lietošanas. EBV seronegatīviem transplantāta recipientiem vai recipientiem, kuriem nav veiktas EBV seroloģiskās analīzes, belataceptu nedrīkst nozīmēt (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Papildus EBV seronegatīvajam statusam citi zināmi PTLT riska faktori ietver citomegalovīrusa (CMV) infekciju un T šūnas nomācošu terapiju, ko biežāk lietoja akūtas atgrūšanas reakcijas ārstēšanai 3. fāzes klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma belataceptu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lietoja belataceptu, PTLT visbiežāk attīstījās centrālajā nervu sistēmā (CNS). Ārstiem diferenciāldiagnozē jāapsver PTLT pacientiem, kuriem parādās jauni neiroloģiski, kognitīvi vai uzvedības traucējumu simptomi vai arī šādi simptomi pasliktinās.

Infekcijas

Imūnsupresantu, tai skaitā belatacepta, lietošana var palielināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā letālām infekcijām, oportūnistiskām infekcijām, tuberkulozi un herpes infekciju (skatīt brīdinājumu par progresīvu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) turpmāk tekstā un arī 4.8. apakšpunktu).

CMV profilaksi ieteicams turpināt vismaz 3 mēnešus pēc transplantācijas, īpaši pacientiem, kuriem pastāv paaugstināts CMV infekcijas risks. Pneumocystis pneimonijas profilaksi ieteicams turpināt vismaz 6 mēnešus pēc transplantācijas.

Klīniskajos pētījumos tuberkulozi biežāk novēroja pacientiem, kuri saņēma belataceptu, salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma ciklosporīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums tuberkulozes gadījumu novēroja pacientiem, kuri attiecīgajā brīdī dzīvoja vai iepriekš bija dzīvojuši valstīs ar augstu tuberkulozes izplatību. Pirms belatacepta lietošanas uzsākšanas pacienti jāizmeklē – jāpārbauda, vai viņiem nav tuberkuloze vai latenta infekcija. Atbilstoša latentas tuberkulozes ārstēšana jāuzsāk pirms belatacepta lietošanas.

Progresīva multifokāla leikoencefalopātija

PML ir reta, bieži strauji progresējoša un letāla CNS oportūnistiskā infekcija, ko izraisa Džona Kaningema (JC) vīruss. Belatacepta klīniskajos pētījumos ziņots par 2 PML gadījumiem pacientiem, kuri lietoja belataceptu lielākās devās nekā ieteicams. Belatacepta nieru transplantācijas pētījumos ziņots par vienu PML gadījumu pacientam, kas vienlaicīgi saņēma IL-2 receptoru antagonistu, mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdus. Aknu transplantācijas pētījumā pacients vienlaicīgi saņēma MMF un kortikosteroīdus. Tā kā vispārēja izteikta imūnsupresija palielina PML un citu infekciju risku, nedrīkst pārsniegt ieteicamās belatacepta un vienlaicīgi lietoto imūnsupresantu, tai skaitā MMF vai MFS, devas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Agrīna PML diagnosticēšana un ārstēšana var padarīt vieglāku PML gaitu. Ārstiem diferenciāldiagnozē jāapsver PML pacientiem, kuriem parādās jauni neiroloģiski, kognitīvi vai uzvedības traucējumu simptomi vai arī šādi simptomi pasliktinās. PML parasti diagnosticē, veicot

galvas smadzeņu attēlveidošanas izmeklējumus, tai skaitā magnētiskās rezonanses izmeklēšanu (MRI) vai datortomogrāfiju (DT), un nosakot cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) JC vīrusa DNS, izmantojot polimerāzes ķēdes reakciju (PĶR). Ja klīniski pastāv izteiktas aizdomas par PML un PML diagnozi nav iespējams noteikt, izmeklējot CSŠ ar PĶR un veicot galvas smadzeņu attēlveidošanas izmeklējumus, jāapsver galvas smadzeņu biopsijas paņemšana. Ja pastāv aizdomas par PML vai arī šī diagnoze tiek apstiprināta, ieteicama neirologa konsultācija.

PML gadījumā ieteicams samazināt vai pārtraukt imūnsupresiju, ņemot vērā risku transplantātam. Belatacepta izvadīšanu no organisma var paātrināt plazmaferēze.

Ļaundabīgi audzēji

Papildus PTLT riskam pacienti, kuri saņem imūnsupresīvu līdzekļu, tai skaitā belatacepta shēmas, ir pakļauti augstākam ļaundabīgu audzēju, tai skaitā ādas vēža riskam (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jāsamazina uzturēšanās saulē un ultravioletajā (UV) starojumā, nēsājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru.

Transplantāta tromboze

Recipientiem, kas alotransplantātu saņēma no donora, kas atbilst paplašinātiem kritērijiem, pēctransplantācijas periodā biežāk novēroja transplantāta trombozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu transplantācija

Belatacepta drošums un efektivitāte aknu transplantācijas pacientiem nav noteikti, un tādēļ tā lietošana nav ieteicama. Vienā 2. fāzes klīniskajā pētījumā de novo aknu transplantācijas pacientiem 2 no

3 pētītajām belatacepta shēmas grupām tika novērots nāves gadījumu skaita palielināšanos. Belatacepta devas shēmas atšķīrās no shēmām, kuras izmantoja nieru transplantāta recipientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem

Klīniskajos pētījumos belataceptu lietoja kopā ar tādiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem kā baziliksimabs, MFS un kortikosteroīdi.

Limfocītu skaitu samazinošas zāles un MFS: tā kā izteikta imūnsupresija ir riska faktors ļaundabīgu audzēju un oportūnistisku infekciju attīstībai, jāizvairās vienlaicīgi lietot lielākas imūnsupresīvo līdzekļu devas nekā ieteikts. Limfocītus nomācoša terapija akūtas atgrūšanas reakcijas ārstēšanai jāizmanto piesardzīgi.

Pacientiem ar augstu PRA bieži nepieciešama spēcīgāka imūnsupresija. Belatacepts nav pētīts pacientiem ar PRA > 30% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kortikosteroīdu devas pakāpeniska samazināšana: pacientiem, kas saņem belataceptu, pakāpeniska kortikosteroīdu devas samazināšana jāveic piesardzīgi.Tas īpaši attiecas uz pacientiem ar augstu imunoloģisku risku, piemēram, ar četru līdz sešu cilvēka leikocītu antigēnu (HLA) neatbilstību. Pēcreģistrācijas periodā belatacepta lietošana kopā ar baziliksimaba indukcijas terapiju, mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdu dienas devas pakāpenisku samazināšanu līdz 5 mg dienā sestajā nedēļā pēc transplantācijas bija saistīta ar akūtas transplantāta atgrūšanas (īpaši III pakāpes) rādītāja palielināšanos. Šie III pakāpes atgrūšanas gadījumi bija pacientiem ar četru līdz sešu cilvēka leikocītu antigēnu (HLA) neatbilstību (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Ja ārsts pacientam nomaina belataceptu ar citu imūnsupresantu, jāņem vērā belatacepta 8-10 dienas ilgais eliminācijas pusperiods, lai pēc belatacepta terapijas pārtraukšanas izvairītos no iespējamas pārāk mazas vai pārāk lielas imūnsupresijas.

Alerģiskas reakcijas

Klīniskajos pētījumos ziņots par ar infūziju saistītām reakcijām belatacepta ievadīšanas laikā. Pacientiem nav nepieciešama premedikācija alerģisko reakciju profilaksei (skatīt 4.8. apakšpunktu). Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem anamnēzē ir alerģiskas reakcijas pret belataceptu vai jebkuru no palīgvielām. Klīniskajos pētījumos netika iesniegti ziņojumi par anafilaksi. Ja attīstās

nopietna alerģiska vai anafilaktiskas reakcija, NULOJIX terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana.

Vakcinācijas

Imūnsupresantu terapija var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju. Tādēļ belatacepta terapijas laikā vakcinācijas var būt mazāk efektīvas, lai gan klīniskajos pētījumos tas nav pētīts. Jāizvairās no dzīvu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Autoimūni procesi

Pastāv teorētiska iespējamība, ka ārstēšana ar belataceptu var paaugstināt autoimūnu procesu risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Imūngenitāte

Lai gan dažiem pacientiem veidojās antivielas un netika novērota acīmredzama antivielu veidošanās un klīniskās atbildes reakcijas vai nevēlamo blakusparādību korelācija, datu ir pārāk maz, lai izdarītu konkrētus secinājumus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atkārtotas belatacepta lietošanas drošums un efektivitāte nav pētīti. Ja pēc ilgstoša pārtraukuma tiek apsvērta atkārtota belatacepta lietošana, īpaši pacientiem, kuri nav saņēmuši pastāvīgu imūnsupresiju, jāņem vērā iespējamā antivielu pret belataceptu ietekme.

Pacienti, kuri ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu

Zāles satur 0,65 mmol vai 15 mg nātrija flakonā. Tas atbilst 1,95 mmol (vai 45 mg) nātrija maksimālā devā, ko veido 3 flakonu saturs. Tas jāņem vērā, ārstējot pacientus, kuri ievēro diētu ar samazinātu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Belatacepts ir sapludināts proteīns, kura metabolismā nav paredzama citohroma P450 enzīmu (CYP) un UDP-glikuronoziltransferāzes (UGT) iesaistīšanās. Belataceptam nepiemīt nekāda būtiska tieša ietekme uz citokīnu līmeni aknu transplantāta recipientiem vai veseliem brīvprātīgiem. Tādēļ nav sagaidāms, ka belatacepts ietekmēs citohroma P450 enzīmus, ietekmējot citokīnus.

Nav paredzams, ka belatacepta lietošana pārtrauks enterohepātisko MFS recirkulāciju. Lietojot norādīto MMF devu, MFS iedarbība palielinās par aptuveni 40% salīdzinājumā ar vienlaicīgu MMF un ciklosporīna lietošanu.

Imūnsupresīva terapija var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju. Tādēļ belatacepta terapijas laikā vakcinācija var nebūt pietiekami efektīva, lai gan tas nav pētīts klīniskajos pētījumos. Jāizvairās no dzīvu vakcīnu ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā (SRV) belatacepta terapijas laikā un līdz 8 nedēļām pēc pēdējās devas lietošanas jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo nav zināma iespējamā ietekme uz embrija/augļa attīstību.

Grūtniecība

Dati par belatacepta lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumos ar dzīvniekiem lietojot devas, kas līdz 16 reizēm un 19 reizēm pārsniedz cilvēka devu 10 mg/kg, pamatojoties uz AUC, netika konstatēta tieša vai netieša kaitīga ietekme uz embrija/augļa attīstību. Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā žurkām lietojot devas, kas 19 reizes pārsniedz cilvēka devu 10 mg/kg, pamatojoties uz AUC, tika novērotas nelielas imūnās sistēmas funkcijas izmaiņas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Belataceptu grūtniecības laikā nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Pētījumos ar žurkām konstatēta belatacepta izdalīšanās pienā. Nav zināms, vai belatacepts izdalās cilvēka pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietes, lietojot belatacepta shēmu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Dati par belatacepta lietošanu un ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Žurkām nenovēroja belatacepta nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Belatacepts maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo tas var izraisīt nogurumu, sliktu pašsajūtu un/vai sliktu dūšu. Pacienti jāapmāca, ka šādu simptomu gadījumā viņiem jāizvairās veikt potenciāli bīstamus uzdevumus, piemēram, vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Imūnsupresīvo līdzekļu izraisīto blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt pamatslimības un vienlaicīgas vairāku zāļu lietošanas dēļ.

Visbiežāk novērotās nopietnās blakusparādības (≥ 2%), par kurām līdz 3. gadam ziņoja abās belatacepta shēmas grupās (intensīvās [I] shēmas un mazāk intensīvās [MI] shēmas), bija urīnceļu infekcijas, CMV infekcija, drudzis, palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs, pielonefrīts, caureja, gastroenterīts, transplantāta disfunkcija, leikopēnija, pneimonija, bazālo šūnu karcinoma, anēmija, dehidratācija.

Visbiežāk novērotās blakusparādības (≥ 20%), par kurām līdz 3. gadam ziņoja pacientiem, kuri ārstēšanā saņēma abas belatacepta shēmas (I shēmu un MI shēmu), bija caureja, anēmija, urīnceļu infekcija, perifēra tūska, aizcietējumi, hipertensija, drudzis, slikta dūša, transplantāta disfunkcija, klepus, vemšana, leikopēnija, hipofosfatēmija un galvassāpes.

Blakusparādības, kuru dēļ belatacepta terapiju līdz 3. gadam vajadzēja īslaicīgi vai pilnīgi pārtraukt ≥ 1% pacientu, bija nieres vēnas tromboze un CMV infekcija.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam sakārtotas blakusparādības, kurām konstatēta vismaz iespējama cēloniska saistība ar zāļu lietošanu un par kurām ziņots klīniskajos pētījumos līdz 3. gadam abās belatacepta shēmu (I shēmas un MI shēmas) grupās.

Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

urīnceļu infekcija, augšējo elpceļu infekcija, citomegalovīrusa infekcija*, bronhīts

Bieži

sepse, pneimonija, gripa, gastroenterīts, herpes zoster, sinusīts, herpes simplex,

 

mutes dobuma kandidoze, pielonefrīts, onihomikoze, BK vīrusa infekcija, elpceļu

 

infekcija, kandidoze, rinīts, celulīts, brūces infekcija, lokalizēta infekcija, herpes

 

vīrusa infekcija, sēnīšu infekcija, ādas sēnīšu infekcija

Retāk

PMLprogresīva multifokāla leikoencefalopātija*, galvas smadzeņu sēnīšu

 

infekcija, citomegalovīrusa (CMV) kolīts, ar poliomas vīrusu saistīta nefropātija,

 

dzimumorgānu herpes infekcija, stafilokoku infekcija, endokardīts, tuberkuloze*,

 

bronhektāzes, osteomielīts, strongiloidāze, blastocistu infekcija, žirardiāze,

 

limfangīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)*

Bieži

plakanšūnu ādas vēzis, bazālo šūnu karcinoma, ādas papiloma

Retāk

ar EBV saistīti limfoproliferatīvi traucējumi**, plaušu vēzis, taisnās zarnas vēzis,

 

krūts vēzis, sarkoma, Kapoši sarkoma, prostatas vēzis, dzemdes kakla vēzis,

 

balsenes vēzis, limfoma, multiplā mieloma, pārejas šūnu karcinoma

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

anēmija, leikopēnija

Bieži

trombocitopēnija, neitropēnija, leikocitoze, policitēmija, limfopēnija

Retāk

monocitopēnija, izolēta sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolīze,

 

hiperkoagulācija

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži

samazināta G imūnglobulīna koncentrācija asinīs, samazināta M imūnglobulīna

 

koncentrācija asinīs,

Retāk

hipogammaglobulinēmija, sezonālā alerģija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

kušingoīds

Retāk

virsnieru mazspēja

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

hipofosfatēmija, hipokaliēmija, dislipidēmija, hiperkaliēmija, hiperglikēmija,

 

hipokalcēmija

Bieži

ķermeņa masas palielināšanās, cukura diabēts, dehidratācija, ķermeņa masas

 

samazināšanās, acidoze, šķidruma aizture, hiperkalcēmija, hipoproteinēmija

Retāk

diabētiskā ketoacidoze, diabētiskā pēda, alkaloze, samazināta ēstgriba, D vitamīna

 

deficīts

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

bezmiegs, trauksme

Bieži

depresija

Retāk

patoloģiski sapņi, garastāvokļa svārstības, uzmanības deficīts/hiperaktivitātes

 

traucējumi, paaugstināts libido

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

galvassāpes

Bieži

trīce, parestēzijas, cerebrovaskulārs notikums, reibonis, sinkope, letarģija, perifēra

 

neiropātija

Retāk

encefalīts, Gijēna-Barē sindroms*, galvas smadzeņu tūska, paaugstināts

 

intrakraniālais spiediens, encefalopātija, krampji, hemiparēze, demielinizācija,

 

sejas nerva paralīze, disgeizija, kognitīvi traucējumi, atmiņas traucējumi, migrēna,

 

dedzināšanas sajūta, diabētiska neiropātija, „nemierīgo kāju” sindroms

Acu bojājumi

 

Bieži

katarakta, acu apsārtums, neskaidra redze

Retāk

retinīts, konjunktivīts, acs iekaisums, keratīts, fotofobija, plakstiņu tūska

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

vertigo, sāpes ausīs, troksnis ausīs

Retāk

pavājināta dzirde

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

tahikardija, bradikardija, priekškambaru fibrilācija, sirds mazspēja, stenokardija,

 

kreisā kambara hipertrofija

Retāk

akūts koronārais sindroms, II pakāpes atrioventrikulārā blokāde, aortas vārstuļa

 

slimība, supraventrikulāra aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

hipertensija, hipotensija

Bieži

šoks, infarkts, hematoma, limfocēle, angiopātija, artēriju fibroze

Retāk

vēnu tromboze, artēriju tromboze, tromboflebīts, artēriju stenoze, mijklibošana,

 

piesarkums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

aizdusa, klepus

Bieži

plaušu tūska, sēkšana, hipokapnija, ortopnoja, deguna asiņošana, orofaringeālas

 

sāpes

Retāk

akūts respiratorā distresa sindroms, pulmonāla hipertensija, pneimonīts, asins

 

atklepošana, bronhopneimopātija, sāpīga elpošana, izsvīdums pleiras dobumā,

 

miega apnojas sindroms, disfonija, čūlu veidošanās orofaringeālajā rajonā

Kuņģa zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

caureja, aizcietējumi, slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā

Bieži

dispepsija, aftozs stomatīts, vēdera sienas trūce

Retāk

kuņģa-zarnu trakta traucējumi, pankreatīts, čūla resnajā zarnā, melēna, čūla

 

kuņģī/divpadsmitpirkstu zarnā, asiņošana no taisnās zarnas, tievo zarnu

 

nosprostošanās, heilīts, smaganu hiperplāzija, sāpes siekalu dziedzeros, izmainīta

 

fēču krāsa

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

citolītisks hepatīts, aknu funkcionālo testu novirzes no normas

Retāk

holelitiāze, aknu cista, aknu steatoze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

akne, nieze, alopēcija, ādas bojājumi, izsitumi, svīšana naktī, hiperhidroze

Retāk

psoriāze, matu augšanas anomālijas, onihoklāze, čūlu veidošanās uz

 

dzimumlocekļa, sejas pietūkums, trichorrhexis

Skeleta muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

artralģija, muguras sāpes, ekstremitāšu sāpes

Bieži

mialģija, muskuļu vājums, sāpes kaulos, locītavu pietūkums, starpskriemeļu disku

 

bojājumi, locītavu „ieķīlēšanās”, muskuļu spazmas, osteoartrīts

Retāk

kaulu metabolisma traucējumi, ostīts, osteolīze, sinovīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

proteīnūrija, palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs, dizūrija, hematūrija

Bieži

tubulāra nekroze, nieres vēnas tromboze*, nieres artērijas stenoze, glikozūrija,

 

hidronefroze, vezikouretrālais reflukss, urīna nesaturēšana, urīna aizture, niktūrija

Retāk

nieres artērijas tromboze*, nefrīts, nefroskleroze, renāla tubulāra atrofija,

 

hemorāģisks cistīts, nieru fibroze

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

epididimīts, priapisms, dzemdes kakla displāzija, veidojums krūtī, sāpes

 

sēkliniekos, čūlu veidošanās uz vulvas, atrofisks vulvovaginīts, neauglība,

 

sēklinieku maisiņu tūska

Iedzimtas, pārmantotas un ģenētiskas izcelsmes traucējumi

Bieži

hidrocēle

Retāk

hipofosfatāzija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

perifēra tūska, drudzis

Bieži

sāpes krūtīs, nogurums, slikta pašsajūta, dzīšanas traucējumi

Retāk

ar infūziju saistīta reakcija*, aizkaitināmība, fibroze, iekaisums, slimības recidīvs,

 

karstuma sajūta, čūla

Izmeklējumi

 

Bieži

palielināta C reaktīvā proteīna koncentrācija, palielināta parathormona

 

koncentrācija asinīs

Retāk

palielināta aizkuņģa dziedzera enzīmu koncentrācija, palielināta troponīna

 

koncentrācija, elektrolītu līdzsvara traucējumi, palielināta prostatas specifiskā

 

antigēna koncentrācija, palielināta urīnskābes koncentrācija asinīs, samazināta

 

urīna izdale, samazināta glikozes koncentrācija asinīs, samazināts CD4 limfocītu

 

skaits

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ļoti bieži

transplantāta disfunkcija

Bieži

hroniska alotransplantāta nefropātija (HAN), trūce incīzijas vietā

Retāk

transplantāta mazspēja, transfūzijas reakcija, brūces atvēršanās, lūzums, cīpslas

 

pārrāvums, hipotensija procedūras laikā, hipertensija procedūras laikā, hematoma

 

pēc procedūras, sāpes procedūras laikā, galvassāpes procedūras laikā, sasitums

*Skatīt apakšpunktu „Atsevišķu blakusparādību apraksts”.

**Ietver visus notikumus, par kuriem ziņots vidēji 3,3 gadu laikā 3. fāzes pētījumos un vidēji 7 gadu laikā 2. fāzes pētījumā.

Ilgstošs 1. un 2. pētījuma pagarinājums

No 1209 randomizētajiem un transplantātu saņēmušajiem abu 3. fāzes pētījumu pacientiem (skatīt 5.1 apakšpunktu), 761 pacients pēc 3. gada terapiju turpināja ilgstošā pētījuma pagarinājuma periodā līdz pat vēl 4 gadiem un turpināja saņemt pētījuma zāles atbilstīgi sākotnēji piešķirtajai terapijai. Salīdzinot ar pirmajos 3 gados iegūtajiem rezultātiem, 4 gadus garajā ilgstošā atklātā pētījuma pagarinājumā jaunas nevēlamas blakusparādības un nevēlamu blakusparādību (uzskaitītas iepriekš tekstā, no sākotnējā 3 gadu perioda) biežuma pieaugums netika konstatēts.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Ļaundabīgi audzēji un pēctransplantācijas limfoproliferatīvie traucējumi

Ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums 1. un 3. gadā ir norādīts 3. tabulā, izņēmums ir PTLT gadījumi, kuriem norādīts sastopamības biežums 1. gadā un periodā, kas ilgāks par 3 gadiem (novērošanas perioda ilguma mediāna belatacepta I shēmas grupā bija 1 199 dienas, belatacepta

MI shēmas grupā – 1 206 dienas un ciklosporīna grupā – 1 139 dienas). Ļaundabīgu jaunveidojumu, izņemot nemelanomas tipa ādas vēžu, sastopamības biežums 3. gadā bija līdzīgs belatacepta

MI shēmas grupā un ciklosporīna grupā un lielāks – belatacepta I shēmas grupā. PTLT sastopamības biežums abās belatacepta grupās bija lielāks salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Nemelanomas tipa vēzis retāk radās belatacepta MI shēmas grupā salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu vai belatacepta I shēmas grupu.

3. tabula. Ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums ārstēšanas grupās (%)

 

 

Līdz 1. gadam

 

 

Līdz 3. gadam*,**

 

 

Belatacepta

Belatacepts

Ciklosporīns Belatacepts Belatacepts Ciklosporīns

 

MI shēma

MI shēma

N= 476

I shēma

MI shēma

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Jebkāds

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

ļaundabīgs

 

 

 

 

 

 

jaunveidojums

 

 

 

 

 

 

Nemelanomas

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

tipa ādas vēzis

 

 

 

 

 

 

Ļaundabīgi

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

jaunveidojumi,

 

 

 

 

 

 

izņemot

 

 

 

 

 

 

nemelanomas

 

 

 

 

 

 

tipa ādas vēzi

 

 

 

 

 

 

PTLT

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Ļaundabīgi

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

jaunveidojumi,

 

 

 

 

 

 

izņemot

 

 

 

 

 

 

nemelanomas

 

 

 

 

 

 

tipa ādas vēzi un

 

 

 

 

 

 

PTLT

 

 

 

 

 

 

*Novērošanas perioda mediāna apvienotos pētījumos visām patoloģijām, izņemot PTLT, bija 1 092 dienas katrā terapijas grupā.

**PTLT novērošanas perioda mediāna apvienotos pētījumos bija 1199 dienas MI shēmas grupā, 1206 dienas LI shēmas grupā un 1139 dienas ciklosporīna grupā.

3 pētījumos (viens 2. fāzes pētījums un divi 3. fāzes pētījumi – 1. pētījums un 2. pētījums) kumulatīvais PTLT sastopamības biežums bija lielāks belatacepta grupā, kurā lietoja ieteicamās devas shēmu (MI) (1,3%; 6/472), nekā ciklosporīna grupā (0,6%; 3/476), un tas bija vislielākais belatacepta I shēmas grupā (1,7%; 8/477). Deviņos gadījumos no 14 PTLT ar belataceptu ārstētiem pacientiem lokalizējās CNS; novērošanas perioda laikā 8 gadījumi no 14 beidzās letāli (6 no letālajiem gadījumiem bija skarta CNS). 3 no 6 PTLT gadījumiem, kas attīstījās MI shēmas grupā, bija skarta CNS, un tie beidzās letāli.

Ja imūnsupresantus nozīmē EBV seronegatīviem pacientiem, pastāv īpaši augsts PTLT risks (skatīt 4.3 un 4.4. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos transplantācijas pacientiem, kuri bija EBV seronegatīvi un kuri ārstēšanā saņēma belataceptu, bija paaugstināts PTLT risks salīdzinājumā ar EBV pozitīviem pacientiem (attiecīgi 7,7%; 7/91 salīdzinājumā ar 0,7%; 6/810). Ieteikto belatacepta devas shēmu lietoja 404 EBV pozitīviem recipientiem, un novēroja 4 PTLT gadījumus (1,0%); 2 gadījumos bija skarta CNS.

Ilgstošā pētījuma pagarinājuma periodā tika ziņots par ļaundabīgajiem audzējiem (ieskaitot PTLT) 10,3%, 8,4% un 14,7% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas, belatacepta LI shēmas un ciklosporīna grupās 1. pētījumā, un 19,2%, 13,3% un 16,1% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas, belatacepta LI shēmas un ciklosporīna grupās 2. pētījumā. PTLT gadījumu skaits bija atkarīgs no seroloģiskā statusa. 1. pētījumā ziņoja par vēl vienu PTLT gadījumu ciklosporīna grupā pacientam, kas bija EBV seropozitīvs transplantācijas brīdī. 2. pētījumā pacientiem, kas bija EBV seropozitīvi transplantācijas brīdī, novēroja pa vienam PTLT gadījumam katrā no trim terapijas grupām. 2. pētījuma pacientiem, kas bija EBV seronegatīvi transplantācijas brīdī (kam belatacepta lietošana nav ieteicama), novēroja trīs PTLT gadījumus belatacepta LI shēmas grupā, un nevienu gadījumu belatacepta MI shēmas un ciklosporīna grupās.

Infekcijas

Infekciju sastopamības biežums 1. gadā un 3. gadā atbilstoši ārstēšanas grupai ir norādīts 4. tabulā. Kopējais tuberkulozes un vieglu herpes infekciju sastopamības biežums bija lielāks belatacepta shēmu grupās salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu. Vairums tuberkulozes gadījumu novēroja pacientiem, kuri attiecīgajā brīdī dzīvoja vai iepriekš bija dzīvojuši valstīs ar augstu tuberkulozes izplatību(skatīt

4.4. apakšpunktu). Kopējais poliomas vīrusa infekciju un sēnīšu infekciju sastopamības biežums skaitliski bija mazāks belatacepta MI shēmas grupā salīdzinājumā ar belatacepta I shēmas grupu un ciklosporīna grupu.

Belatacepta klīniskās programmas ietvaros 2 pacientiem tika diagnosticēta PML. Par vienu letālu PML gadījumu ziņoja nieres transplantāta recipientam, kurš 3. fāzes pētījumā 2 gadus ārstēšanā saņēma belatacepta I shēmu, IL-2 receptora antagonistu, MMF un kortikosteroīdus. Par otru PML gadījumu ziņoja 2. fāzes pētījumā aknu transplantācijas pacientam, kurš 6 mēnešus saņēma ārstēšanu ar pastiprinātu belatacepta I shēmu, MMF lielākās devās nekā ieteikts un kortikosteroīdus (skatīt

4.4. apakšpunktu).

CNS infekcijas biežāk novēroja belatacepta I shēmas grupā (8 gadījumi, tai skaitā iepriekš aprakstītais PML gadījums; 1,7%) salīdzinājumā ar belatacepta MI shēmas grupu (2 gadījumi; 0,4%) un ciklosporīna grupu (viens gadījums; 0,2%). Visbiežāk sastopamā CNS infekcija bija kriptokoku meningīts.

4. tabula. Infekciju sastopamības biežums ārstēšanas grupās (%)

 

 

Līdz 1. gadam

 

 

Līdz 3. gadam*

 

 

Belatacepts

Belatacepts Ciklosporīns Belatacepts Belatacepts Ciklosporīns

 

I shēma

MI shēma

N= 476

I shēma

MI shēma

N= 476

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

infestācijas

 

 

 

 

 

 

Nopietnas

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

infekcijas

 

 

 

 

 

 

Vīrusu infekcijas

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

CMV

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Poliomas

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

vīruss

 

 

 

 

 

 

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

vīruss

 

 

 

 

 

 

Sēnīšu infekcijas

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberkuloze

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

* Iedarbības laika mediāna katrā ārstēšanas grupā apvienotiem pētījumiem bija 1 092 dienas.

Ilgstošā pētījuma pagarinājuma periodā nopietnas infekcijas attīstījās 30,3% un 23,5% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas un LI shēmas grupās un 27,2% pacientu ciklosporīna grupā 1. pētījumā, kā arī 35,6% un 38,1% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas un LI shēmas grupās, un 37,9% pacientu ciklosporīna grupās 2. pētījumā. Tika ziņots par vienu PML gadījumu (1. pētījums) ciklosporīna grupā 82 mēnešus pēc transplantācijas (vairāk nekā 56 dienas pēc terapijas pārtraukšanas).

Transplantāta tromboze

3. fāzes pētījumā recipientiem, kuri nieri saņēmuši no donora, kas atbilst paplašinātiem kritērijiem (DPK) (2. pētījums), transplantāta trombozi biežāk novēroja belatacepta grupās (4,3% un 5,1% attiecīgi I shēmas un MI shēmas grupās) salīdzinājumā ar 2,2% ciklosporīna grupā. Citā 3. fāzes pētījumā recipientiem, kuri nieri saņēmuši no dzīva donora un standarta kritērijiem atbilstoša miruša donora (1. pētījums), transplantāta trombozes sastopamība bija 2,3% un 0,4% attiecīgi I shēmas un MI shēmas grupās salīdzinājumā ar 1,8% ciklosporīna grupā. 2. fāzes pētījumā tika reģistrēti

2 transplantāta trombozes gadījumi – viens I shēmas grupā un otrs MI shēmas grupā (abām

sastopamība 1,4%) salīdzinājumā ar 0 gadījumiem ciklosporīna grupā. Kopumā šie gadījumi attīstījās agrīni, un vairumā gadījumu transplantāts tika zaudēts.

Ar infūziju saistītas reakcijas

Līdz 3. gadam netika saņemti ziņojumi par anafilaksi vai paaugstinātu jutību, kas saistīta ar zāļu lietošanu.

Līdz 3. gadam akūtas, ar infūziju saistītas reakcijas (reakcijas, kas attīstās vienas stundas laikā pēc infūzijas) novēroja 5,5% pacientu belatacepta I shēmas grupā un 4,4% pacientu belatacepta MI shēmas grupā. Kombinētu belatacepta shēmu grupās visbiežāk ziņoja par šādām akūtām, ar infūziju saistītām reakcijām: hipotensiju, hipertensiju, piesarkumu un galvassāpēm. Vairums notikumu nebija nopietni – tie bija viegli vai vidēji smagi un neatkārtojās. Salīdzinot belatacepta ievadīšanu ar placebo infūzijām, atšķirības notikumu rādītājos nebija (placebo infūzijas ievadīja belatacepta MI shēmas 6. nedēļā un 10. nedēļā, lai maskētu I shēmas un MI shēmas lietošanu).

Imūngenitāte

Antivielas pret belatacepta molekulu tika noteiktas divos 3. fāzes pētījumos 796 nieres transplantāta recipientiem (551 no tiem ārstēšanu saņēma vismaz 3 gadus). Vēl 51 pacients ārstēšanu saņēma vidēji 7 gadus ilgstošā 2. fāzes pētījuma pagarinājumā. Antivielu veidošanās pret belataceptu nav saistīta ar izmaiņām belatacepta klīrensā.

Belatacepta terapijas laikā kopumā 45 pacientiem no 847 (5,3%) veidojās antivielas. Atsevišķos pētījumos pacientu, kuriem veidojās antivielas, procentuālais īpatsvars svārstījās no 4,5% un 5,2% 3. fāzes pētījumos līdz 11,8% ilgstošā 2. fāzes pētījuma pagarinājumā. Tomēr pēc iedarbības ilguma standartizētais imūngenitātes rādītājs visos trīs pētījumos bija nemainīgs – 2,0 līdz 2,1 uz

100 pacientgadiem. No 153 pacientiem, kuriem antivielas tika noteiktas vismaz 56 dienas (aptuveni 7 pusperiodi) pēc belatacepta lietošanas pārtraukšanas, antivielas atklāja vēl 10 (6,5%) pacientiem. Kopumā antivielu titri bija zemi, ne vienmēr pastāvīgi un bieži, turpinot ārstēšanu, tie bieži samazinājās līdz nenosakāmam līmenim.

Lai noteiktu neitralizējošo antivielu klātbūtni, in vitro tika analizēti 29 pacientu paraugi, kuriem bija apstiprināta spēja piesaistīties molekulas modificētā citotoksiskā T limfocīta antigēna 4 (CTLA-4) reģionam; 8 (27,6%) pacientiem tika atklātas neitralizējošās antivielas. Šo antivielu klīniskā nozīme nav skaidra.

Autoimunitāte

Galvenajos klīniskajos pētījumos autoimūni notikumi novēroti reti – līdz 3. gadam 1,7%, 1,7% un 1,9% pacientu attiecīgi I shēmas, MI shēmas un ciklosporīna grupās. Vienam pacientam belatacepta I shēmas grupā attīstījās Gijēna-Barē sindroms, kurš pēc ārstēšanas pārtraukšanas izzuda. Kopumā daži ziņojumi no klīniskajiem pētījumiem liecina, ka ilgstoša belatacepta iedarbība nepaaugstina autoimūnu notikumu attīstības risku.

Ilgstošā pētījuma pagarinājuma periodā autoimūni notikumi attīstījās 2,6% un 3,0% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas un LI shēmas grupās, un 3,7% pacientu ciklosporīna grupā 1. pētījumā, kā arī 5,8 un 3,5% pacientu attiecīgi belatacepta MI shēmas un LI shēmas grupās, un 0% pacientu ciklosporīna grupā 2. pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Lietojot vienreizējas devas līdz 20 mg/kg, toksiska iedarbība netika novērota. Pārdozēšanas gadījumā pacientu ieteicams novērot – vai neparādās blakusparādību pazīmes vai simptomi, un uzsākt atbilstošu simptomātisku terapiju.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA28.

Belatacepts – selektīvs papildstimulācijas blokators, ir šķīstošs sapludināts proteīns, kas sastāv no cilvēka citotoksiskā T limfocīta antigēna 4 (CTLA-4) modificēta ekstracelulārā domēna, kas sapludināts ar cilvēka imūnglobulīna G1 antivielas Fc domēna daļu (eņģes-CH2-CH3 domēniem). Belatacepts ir iegūts zīdītāju šūnu ekspresijas sistēmā, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju. CTLA-4 reģionā, pie kura piesaistās ligands, aizvietotas divas aminoskābes (L104 ar E; A29 ar Y).

Darbības mehānisms

Belatacepts piesaistās pie CD80 un CD86 receptoriem uz antigēnu prezentējošām šūnām. Rezultātā belatacepts bloķē CD28 mediēto T šūnu papildstimulāciju, inhibējot to aktivizāciju. Aktivētas T šūnas ir galvenie imunoloģiskās atbildes reakcijas nodrošinātāji nieres transplantācijas gadījumā. Belatacepts

– modificēta CTLA4 Ig forma, piesaistās CD80 un CD86 receptoriem daudz aktīvāk nekā oriģinālā CTLA4 Ig molekula, no kuras tas ir atvasināts. Šī palielinātā aktivitāte nodrošina pietiekamu imūnsupresiju, lai novērstu imunoloģisku alotransplantāta mazspēju un disfunkciju.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajā pētījumā pēc sākotnējas belatacepta ievadīšanas perifērajās asinīs konstatēja aptuveni 90% CD86 receptoru piesātinājumu uz antigēnu prezentējošo šūnu virsmas. Pirmajā mēnesī pēc transplantācijas saglabājās 85% CD86 piesātinājums. Laika periodā līdz 3 mēnešiem pēc transplantācijas, lietojot ieteikto devas shēmu, CD86 piesātinājums saglabājās aptuveni 70% līmenī un pēc 12 mēnešiem – aptuveni 65% līmenī.

Klīniskā efektivitāte un drošums

1. un 2. pētījums: 3. fāzes pētījumi nieres transplantāta recipientiem

Belatacepta drošums un efektivitāte, lietojot to imūnsupresīvas shēmas ietvaros pēc nieres transplantācijas, tika izvērtēti divos randomizētos, daļēji aklos, daudzcentru 3 gadu pētījumos ar definētu primāro mērķa kritēriju pēc 1 gada. Šajos pētījumos divas belatacepta devas shēmas (I shēma un MI shēma) tika salīdzinātas ar ciklosporīnu donora orgānu recipientiem, kas atbilda standarta kritērijiem (1. pētījums) vai paplašinātiem kritērijiem (2. pētījums). Visi pacienti saņēma baziliksimabu, MMF un kortikosteroīdus. Lietojot intensīvāko shēmu (I shēmu), kuras ietvaros zāles pirmajos 6 mēnešos pēc transplantācijas tika nozīmētas lielākā devā un biežāk nekā MI shēmā, laika posmā no 2. līdz 7. mēnesim pēc transplantācijas novēroja 2 reizes lielāku belatacepta iedarbību nekā mazāk intensīvā shēmā (MI shēmā). I shēmas un MI shēmas grupā efektivitāte bija līdzīga, bet kopējais drošuma profils bija labāks MI shēmas grupā. Tādēļ ieteicamā belatacepta deva atbilst

MI shēmā izmantotajai devai.

1. pētījums: recipienti, kuri nieri saņēmuši no dzīva donora un miruša donora, kas atbilst standarta kritērijiem

Donora orgāni, kas atbilst standarta kritērijiem, tiek definēti kā orgāni no dzīva donora vai miruša donora, ja paredzamais aukstās išēmijas laiks ir < 24 stundas un orgāns neatbilst paplašinātajiem donora orgāna kritērijiem. No pirmā pētījuma tika izslēgti: 1) pirmo transplantātu saņēmušie recipienti, kuriem šai laikā PRA bija ≥ 50%; 2) recipienti, kuriem tika veikta atkārtota transplantācija un šai laikā PRA bija ≥ 30%; 3) recipienti, kuriem iepriekšējā transplantāta bojāeju bija izraisījusi akūta atgrūšana, kā arī pozitīvas krustotas T šūnu limfocitotoksiskas atbilstības gadījumos.

Šajā pētījumā iekļāva, randomizēja un transplantāciju veica 666 pacientiem; 219 pacienti tika iekļauti belatacepta I shēmas grupā, 226 pacienti – belatacepta MI shēmas grupā un 221 pacients –

ciklosporīna grupā. Vecuma mediāna bija 45 gadi, 58% donoru orgānu bija ņemti no dzīviem pacientiem, 3% atkārtotas transplantācijas gadījumu, 69% pētījuma populācijas bija vīrieši, 61% pacientu bija baltās rases, 8% bija melnās/afroamerikāņu rases, 31% piederēja pie citām rasēm, 16% pacientu PRA bija ≥ 10% un 41% pacientu bija četru līdz sešu HLA neatbilstība.

Visās terapijas grupās pirmajos sešos mēnešos pēc transplantācijas pakāpeniski samazināja lietoto kortikosteroīdu devu. Vidējās kortikosteroīdu devas, kuras pirmajā, trešajā un sestajā mēnesī lietoja kopā ar ieteikto belatacepta shēmu, bija attiecīgi 20, 12 un 10 mg.

2. pētījums: recipienti, kuri nieri saņēmuši no paplašinātajiem kritērijiem atbilstoša donora

Donora orgāni, kas atbilst paplašinātajiem kritērijiem, tiek definēti kā miruši donori, kas atbilst vismaz vienam no turpmāk minētajiem kritērijiem: 1) donora vecums ≥ 60 gadi; 2) donora vecums ≥ 50 gadi un pastāv kāda blakusslimība (≥ 2 no turpmāk minētajām: insults, hipertensija, kreatinīna koncentrācija serumā > 1,5 mg/dl); 3) orgāns ziedots pēc kardiālas nāves vai 4) paredzamais aukstās išēmijas laiks ≥ 24 stundas. No 2. pētījuma tika izslēgti recipienti, kuriem šajā laikā PRA bija ≥ 30% un pacienti pēc atkārtotas transplantācijas, kā arī pozitīvas krustotas T šūnu limfocitotoksiskas atbilstības gadījumos.

Šajā pētījumā iekļāva, randomizēja un transplantāciju veica 543 pacientiem; 184 pacienti tika iekļauti belatacepta I shēmas grupā, 175 pacienti – belatacepta MI shēmas grupā un 184 pacienti – ciklosporīna grupā. Vecuma mediāna bija 58 gadi, 67% pētījuma populācijas bija vīrieši, 75% pacientu bija baltās rases, 13% bija melnās/afroamerikāņu rases, 12% piederēja pie citām rasēm, 3% pacientu PRA bija ≥ 10%, un 53% pacientu bija četru līdz sešu HLA neatbilstība.

Visās terapijas grupās pirmajos sešos mēnešos pēc transplantācijas pakāpeniski samazināja lietoto kortikosteroīdu devu. Vidējās kortikosteroīdu devas, kuras pirmajā, trešajā un sestajā mēnesī lietoja kopā ar ieteikto belatacepta shēmu, bija attiecīgi 21, 13 un 10 mg.

5. tabulā apkopots belatacepta MI shēmas grupas un ciklosporīna grupas salīdzinājums attiecībā pret līdzvērtīgajiem primārajiem efektivitātes mērķa kritērijiem – nāvi un transplantāta zaudēšanu, nieru darbības traucējumu salikto mērķa kritēriju un akūtu atgrūšanu (definēta kā akūta atgrūšanas reakcija, par kuru liecina klīniskie simptomi un kas ir pierādīta biopsijā). Belatacepta un ciklosporīna grupās pacienta un transplantāta dzīvildze bija līdzīga. Nieru darbības traucējumu salikto mērķa kritēriju sasniedza mazāk pacientu belatacepta grupā nekā ciklosporīna grupā, arī vidējais GFĀ belatacepta grupā bija augstāks.

1.pētījumā akūtu atgrūšanu (AA) novēroja daudz biežāk belatacepta grupā nekā ciklosporīna grupā, un 2. pētījumā – vienādi bieži belatacepta un ciklosporīna grupā. Aptuveni 80% AA epizožu notika līdz 3. mēnesim, un pēc 6. mēneša tās novēroja reti. 1. pētījumā līdz 3. gadam 11/39 akūtas atgrūšanas gadījumu belatacepta grupā un 3/21 gadījuma ciklosporīna grupā atbilda ≥ IIb pakāpei pēc Banff 97 klasifikācijas. 2. pētījumā līdz 3. gadam 9/33 akūtas atgrūšanas gadījumu belatacepta grupā un 5/29 gadījumiem ciklosporīna grupā atbilda ≥ IIb pakāpei pēc Banff 97 klasifikācijas. AA ārstēšanai belatacepta grupā salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu biežāk izmantoja limfocītus nomācošu terapiju (PTLT riska faktors, skatīt 4.4 apakšpunktu). Abos pētījumos līdz 2. gadam AA pacientiem donoram specifiskās antivielas – vienu no antivielu meditētās atgrūšanas diagnostiskajiem kritērijiem, konstatēja 6% (2/32, 2. pētījums)-8% (3/39, 1. pētījums) un 20% (4/20, 1. pētījums)-26% (7/27,

2.pētījums) pacientu attiecīgi belatacepta un ciklosporīna grupās līdz 3. gadam. Līdz 3. gadam AA recidīvu skaits abās grupās bija līdzīgs (< 3%), un 1. gadā protokola biopsijā konstatētais subklīniskas AA biežums bija 5% abas grupās. 1. pētījumā transplantātu zaudēja 5/39 pacientiem ar AA belatacepta grupā salīdzinājumā ar 1/21 pacienta ar AA ciklosporīna grupā, un līdz 3. gadam bija miruši 5/39 pacientiem ar AA belatacepta grupā un neviens pacients ciklosporīna grupā. 2. pētījumā transplantātu zaudēja 5/33 pacientiem ar AA belatacepta grupā salīdzinājumā ar 6/29 pacientiem ar AA ciklosporīna grupā, un līdz 3. gadam bija miruši 5/33 pacientiem ar AA belatacepta grupā un 5/29 pacientiem ciklosporīna grupā. Abos pētījumos vidējais GFĀ pēc AA bija līdzīgs belatacepta un ciklosporīna pacientu grupās.

5. tabula. Galvenie efektivitātes rādītāji 1. un 3. gadā

 

 

 

1. pētījums: dzīvi donori un

2. pētījums: donori, kas

 

miruši donori, kas atbilst

atbilst paplašinātiem

 

standarta kritērijiem

kritērijiem

Parametrs

Belatacepta

Ciklosporīns

Belatacepta

Ciklosporīns

 

MI shēma

 

MI shēma

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Pacienta un transplantāta

 

 

 

 

dzīvildze (%)

 

 

 

 

1. gads

 

 

 

 

[95% TI]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

3. gads

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% TI]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Nāve (%)

 

 

 

 

1. gads

1,8

3,2

2,9

4,3

3. gads

4,4

6,8

8,6

9,2

Transplantāta zaudēšana (%)

 

 

 

 

1. gads

2,2

3,6

9,1

10,9

3. gads

4,0

4,5

12,0

12,5

Pacienti (%), kuri sasniedza nieru

 

 

 

 

darbības traucējumu salikto

54,2

77,9

76,6

84,8

mērķa kritēriju 1. gadāa

 

 

 

 

p vērtība

< 0,0001

-

< 0,07

-

AA (%)

 

 

 

 

1. gads (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% TI]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

3. gads (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95% TI]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

Vidējais noteiktais GFĀb

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. gads

63,4

50,4

49,6

45,2

2. gads

67,9

50,5

49,7

45,0

Vidējais aprēķinātais GFĀc

 

 

 

 

ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

1. mēnesis

61,5

48,1

39,6

31,8

1. gads

65,4

50,1

44,5

36,5

2. gads

65,4

47,9

42,8

34,9

3. gads

65,8

44,4

42,2

31,5

aPacientu procentuālais īpatsvars, kuriem noteiktais GFĀ bija < 60 ml/min/1,73 m2, vai arī noteiktais GFĀ no 3. līdz 12. mēnesim samazinājās līdz ≥ 10 ml/min/1,73 m2.

bGFĀ noteica, izmantojot jotalamātu, tikai 1. un 2. gadā.

c GFĀ aprēķināja, izmantojot MDRD formulu, 1. mēnesī, 1., 2. un 3. gadā.

Hroniskas nieru slimības (HNS) progresēšana

1. pētījumā līdz 3. gadam vidējais aprēķinātais GFĀ bija par 21 ml/min/1,73 m2 augstāks belatacepta grupā, un 10% un 20% pacientu HNS progresēja līdz 4./5. stadijai (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) attiecīgi belatacepta un ciklosporīna grupā. 2. pētījumā līdz 3. gadam vidējais aprēķinātais GFĀ bija par 11 ml/min/1,73 m2 augstāks belatacepta grupā, un 27% un 44% pacientu HNS progresēja līdz 4./5. stadijai (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) attiecīgi belatacepta un ciklosporīna grupā.

Hroniska alotransplantāta nefropātija/intersticiāla fibroze un tubulāra atrofija (IFTA)

1. un 2. pētījuma 1. gadā HAN/IFTA izplatība bija skaitliski mazāka belatacepta grupā salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu (attiecīgi ~ 9,4% un 5%).

Jaunatklāts cukura diabēts un asinsspiediens

1. un 2. pētījuma 1. gadā veicot iepriekš definētu apkopoto datu analīzi, tika konstatēts, ka pēc transplantācijas jaunatklāta cukura diabēta (JCD), kas definēts kā pretdiabēta līdzekļa lietošana

≥ 30 dienas vai glikozes koncentrācija tukšā dūšā, kas ≥ 2 reizes pārsniedz 126 mg/dl (7,0 mmol/l), sastopamība bija 5% pacientu belatacepta grupā un 10% pacientu ciklosporīna grupā. 3. gadā JCD sastopamība bija 8% belatacepta grupā un 10% ciklosporīna grupā.

1. un 2. pētījuma 1. un 3. gadā belatacepta grupā novēroja par 6 - 9 mmHg zemāku vidējo sistolisko asinsspiedienu, par aptuveni 2 - 4 mmHg zemāku vidējo diastolisko asinsspiedienu un retāku antihipertensīvo līdzekļu lietošanu salīdzinājumā ar ciklosporīna grupu.

Ilgstošs pagarinājums 1. un 2. pētījumā

Kopā 321 belatacepta shēmu (MI: 155 un LI: 166) un 136 ciklosporīna grupas pacienti lietoja terapiju pilnus 3 gadus 1. pētījumā un uzsāka 4 gadus garu atklātu pētījuma pagarinājuma periodu (kopā līdz pat 7 gadiem). Ilgstošā pagarinājuma periodā ciklosporīna grupā terapiju pārtrauca lielāks skaits pacientu (32,4%), nekā katrā no belatacepta grupām (17,4% un 18,1% attiecīgi MI shēmas un LI shēmas grupās). Kopā 217 belatacepta shēmu (MI: 104 un LI: 113) un 87 ciklosporīna grupas pacienti lietoja terapiju pilnus 3 gadus 2. pētījumā un uzsāka 4 gadus garu atklātu pētījuma pagarinājuma periodu (kopā līdz 7 gadiem). Ilgstošā pagarinājuma periodā ciklosporīna grupā terapiju pārtrauca lielāks skaits pacientu (34,5%), nekā katrā no belatacepta grupām (28,8% un 25,7% attiecīgi MI shēmas un LI shēmas grupās).

Salīdzinot ar ciklosporīnu, un atbilstīgi risku attiecības (hazard ratio - HR) aprēķinu rezultātiem (nāvei un transplantāta zaudējumiem) no ad hoc Koksa regresijas analīzes, kopumā pacienta un transplantāta dzīvildze bija lielāka ar belataceptu ārstētiem pacientiem, HR 0,588 (95% TI: 0,356-0,972) MI shēmas grupai un HR 0,585 (95% TI: 0,356-0,961) LI shēmas grupai 1. pētījumā, un tā bija salīdzināma terapijas grupām 2. pētījumā, HR 0,932 (95% TI: 0,635-1,367) MI shēmas grupai un HR 0,944 (95% TI: 0,644-1,383) LI shēmas grupai. Kopējais mirušo pacientu un transplantātu zaudējušo pacientu īpatsvars 1. pētījumā bija mazāks ar belataceptu ārstētiem pacientiem (MI: 11,4%, LI: 11,9%), nekā ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (17,6%). Kopējais mirušo pacientu un transplantātu zaudējušo pacientu īpatsvars 2. pētījumā bija salīdzināms visās terapijas grupās (29,3%, 30,9%, un 28,3% attiecīgi MI, LI un ciklosporīnam). 1. pētījumā MI shēmas, LI shēmas, un ciklosporīna grupās nāve iestājās attiecīgi 7,8%, 7,5%, bet 11,3% pacientu, un transplantātu zaudēja attiecīgi 4,6%, 4,9%, un 7,7% pacientu. 2. pētījumā MI, LI, un ciklosporīna grupās nāve iestājās attiecīgi 20,1%, 21,1%, un 15,8% pacientu, bet transplantāta zaudēja attiecīgi 11,4%, 13,1%, un 15,8% pacientu. Lielāku nāves gadījumu īpatsvaru LI shēmas grupā 2. pētījumā noteica galvenokārt jaunveidojumi (MI: 3,8%, LI: 7,1%, ciklosporīns: 2,3%).

Tas, ka ar belataceptu ārstētiem pacientiem pirmo 3 gadu laikā novēroja lielāku aprēķināto GFĀ, nekā ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem, saglabājās ilstošā pagarinājuma periodā. 1. pētījumā vidējais aprēķinātais GFĀ 7. gadā bija 74,0, 77,9 un 50,7 ml/min/1,73 m2 attiecīgi belatacepta MI shēmas, belatacepta LI shēmas un ciklosporīna grupās. 2. pētījumā, vidējais aprēķinātais GFĀ 7. gadā šajās grupās bija attiecīgi 57,6, 59,1 un 44,6 mL/min/1,73 m2. Laiks līdz nāvei, transplantāta zaudējumam vai GFĀ <30 ml/min/1,73 m2 tika analizēts 7 gadu periodam:1. pētījumā apmēram 60% nāves, transplantāta zaudējumam un GFĀ <30 ml/min/1,73 m2 riska samazinājums tika novērots pacientiem belatacepta shēmu grupās, salīdzinot ar tiem, kas bija iedalīti ciklosporīna shēmas grupā. 2. pētījumā apmēram 40% šī riska samazinājums tika novērots pacientiem belatacepta shēmu grupās, salīdzinot ar tiem, kas bija iedalīti ciklosporīna grupā.

2. fāzes aknu transplantācijas pētījums

De novo ortotopiskiem aknu transplantācijas recipientiem tika veikts viens randomizēts, daudzcentru, kontrolēts 2. fāzes belatacepta pētījums. Vienā no 5 terapijas grupām (3 belatacepta un 2 takrolīma grupas) kopumā tika randomizētas 250 personas. Šajā aknu transplantācijas pētījumā visās

3 belatacepta grupās izmantoja augstākas belatacepta devas nekā tās, kuras lietoja 2. fāzes pētījumā un 3 nieru transplantācijas pētījumos.

Belatacepta MI shēmas + MMF grupā un I shēmas + MMF grupā novēroja lielāku mirstību un transplantāta zaudēšanu. Nāves cēloņiem netika atklāta savstarpēja saistība. Belatacepta grupās bija vairāk vīrusu un sēnīšu infekciju salīdzinājumā ar takrolīma grupām, tomēr kopējais nopietnu infekciju biežums visās ārstēšanas grupās neatšķīrās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Vienā 2. fāzes pētījumā un divos 3. fāzes nieres transplantācijas pētījumos belataceptu saņēma divi simti septiņpadsmit (217) pacienti, kuri bija 65 gadus veci vai vecāki.

Novērtējot pacienta un transplantāta dzīvildzi, nieru darbību un akūtu atgrūšanu, gados vecākiem pacientiem drošums un efektivitāte bija līdzvērtīga kā vispārējai pētījuma populācijai.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus belataceptam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar nieres transplantāciju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Belatacepta farmakokinētika nieres transplantācijas pacientiem un veselām personām ir salīdzināma. Belatacepta farmakokinētika bija lineāra, un belatacepta iedarbība pēc vienreizējas devas intravenozas ievadīšanas diapazonā no 1 līdz 20 mg/kg veselām personām palielinājās proporcionāli. Vidējie (diapazons) belatacepta farmakokinētikas rādītāji pēc vairāku devu intravenozas ievadīšanas diapazonā no 5 līdz 10 mg/kg nieres transplantācijas pacientiem ir šādi: terminālais eliminācijas pusperiods attiecīgi 8,2 (3,1-11,9) un 9,8 (6,1-15,1) dienas; sistēmiskais klīrenss attiecīgi 0,51 (0,33-0,75) un 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg un izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī attiecīgi 0,12 (0,09-0,17) un 0,11 (0,067- 0,17) l/kg. Izmantojot ieteikto devas shēmu, seruma koncentrācija līdzsvara stāvokli parasti sasniedz līdz 8. nedēļai sākotnējā fāzē pēc transplantācijas un līdz 6. mēnesim uzturošās terapijas fāzē. 1., 4. un 6. mēnesī pēc transplantācijas belatacepta vidējā (diapazons) stabilā koncentrācija bija attiecīgi 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) un 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Izkliede

Pamatojoties uz 944 nieres transplantācijas pacientu farmakokinētikas analīzi laika periodā līdz

1 gadam pēc transplantācijas, belatacepta farmakokinētika dažādos laika periodos pēc transplantācijas bija līdzīga. Belatacepta stabilā koncentrācija saglabājās nemainīga laika periodā līdz 5 gadiem pēc transplantācijas. Nelielu belatacepta sistēmisku uzkrāšanos nieres transplantācijas pacientiem novēroja pēc vairākām 5 vai 10 mg/kg devu infūzijām ik pēc 4 nedēļām. Belatacepta akumulācijas indekss līdzsvara stāvoklī ir 1,1.

Eliminācija

Populācijas farmakokinētikas analīzē nieres transplantāta pacientiem atklāja, ka pastāv belatacepta klīrensa palielināšanās tendence, palielinoties ķermeņa svaram. Klīniski nozīmīga vecuma, dzimuma, rases, nieru darbības (aprēķinātais GFĀ), diabēta vai vienlaicīgas dialīzes ietekmi uz belatacepta klīrensu neatklāja.

Datu par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Belataceptam salīdzinājumā ar abataceptu, kas ir sapludināts proteīns un no belatacepta atšķiras ar divām aminoskābēm CD80/86 piesaistīšanās domēnos, piemīt mazāka aktivitāte grauzējiem. Tā kā abatacepta struktūra un darbības mehānisms ir līdzīgs belataceptam un tam piemīt lielāka aktivitāte grauzējiem, abataceptu grauzējiem izmanto kā aktīvāku belatacepta homologu. Tādēļ, preklīniskos belatacepta pētījumus izmantoja, lai papildus veiktajiem belatacepta pētījumiem atbalstītu belatacepta drošuma datus.

Vairākos in vitro pētījumos abataceptam nenovēroja mutagenitāti vai klastogenitāti. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm novēroja ļaundabīgu limfomu un krūts dziedzera audzēju (mātītēm) sastopamības palielināšanos. Pelēm novērotā limfomu un krūts dziedzera audzēju sastopamības palielināšanās, lietojot abataceptu, varētu būt saistīts ar attiecīgi Muridae dzimtas grauzēju leikozes vīrusa un peļu krūts dziedzera audzēja vīrusa pavājinātu kontroli ilgstošas imūnmodulācijas gadījumā. Sešus mēnešus un vienu gadu ilgā toksicitātes pētījumā ar Macaca fascicularis pērtiķiem, lietojot attiecīgi belataceptu un abataceptu,būtisku toksicitāti nenovēroja. Atgriezeniska farmakoloģiska iedarbība ietvēra nelielu IgG koncentrācijas samazināšanos serumā un nelielu līdz smagu limfoīdo audu nomākumu liesas un/vai limfmezglu germinatīvajos centros. Nevienā pētījumā neatklāja norādes par limfomām vai preneoplastiskām morfoloģiskām izmaiņām. Šādi rezultāti tika iegūti, neskatoties uz vīrusa – limfokriptovīrusa, klātbūtni abatacepta pētījumā, kas, kā zināms, rada šādus bojājumus pērtiķiem ar nomāktu imūno sistēmu laika periodā, kas atbilda šiem pētījumiem. Belatacepta pētījumā vīrusa statuss netika noteikts, bet, tā kā šis vīruss pērtiķiem ir izplatīts, visticamāk, ar to bija inficēti arī šie pērtiķi.

Žurkām belatacepts nelabvēlīgi neietekmēja tēviņu vai mātīšu fertilitāti. Ievadot belataceptu grūsnām žurkām un trušiem devās attiecīgi līdz 200 mg/kg un 100 mg/kg, kas aptuveni atbilst 16 un 19 reizes lielākai iedarbībai, ievadot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MIDC) – 10 mg/kg, pamatojoties uz AUC, belatacepts nebija teratogēns. Katru dienu ievadot belataceptu žurku mātītēm gestācijas un laktācijas perioda laikā, nelielai daļai mātīšu novēroja infekciju attīstību, lietojot jebkādu devu

(≥ 20 mg/kg, ≥ 3 reizes pārsniedz MIDC iedarbību, pamatojoties uz AUC), un mazuļiem nenovēroja blakusparādības, lietojot devas līdz 200 mg/kg, kas atbilst 19 reizes lielākai MIDC iedarbībai, pamatojoties uz AUC. Belatacepts šķērso placentas barjeru žurkām un trušiem. Katru trešo dienu ievadot abataceptu žurku mātītēm gestācijas un laktācijas perioda laikā devās līdz 45 mg/kg, kas atbilst 3 reizes lielākai iedarbībai, ievadot MIDC 10 mg/kg, pamatojoties uz AUC, mazuļiem nenovēroja blakusparādības. Tomēr, lietojot devu 200 mg/kg, kas 11 reizes pārsniedz MIDC iedarbībai, novēroja imūnās sistēmas funkcijas traucējumus – T šūnu atkarīgā antivielu atbildes reakcija sieviešu dzimtes mazuļiem pastiprinājās 9 reizes un vienam sieviešu dzimtes mazulim attīstījās vairogdziedzera iekaisums. Nav zināms, vai šī atradne liecina par autoimūno slimību attīstības risku cilvēkiem, kas in utero ir pakļauti abatacepta vai belatacepta iedarbībai.

Pētījumos ar žurkām, kas bija pakļautas abatacepta iedarbībai, konstatēti imūnās sistēmas darbības traucējumi, tai skaitā neliels skaits letālu infekciju (jaunām žurkām), kā arī vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera iekaisums (gan jaunām, gan pieaugušām žurkām). Pētījumos ar pieaugušām pelēm un pērtiķiem līdzīga atradne nav konstatēta. Iespējams, ka palielinātā uzņēmība pret oportūnistiskajām infekcijām, ko novēroja jaunām žurkām, ir saistīta ar abatacepta iedarbību pirms atmiņas atbildes reakciju izveidošanās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hlorīds

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai).

6.2.Nesaderība

Šī zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

NULOJIX nedrīkst lietot ar šļircēm, kas pārklātas ar silikonu, lai izvairītos no nogulšņu veidošanās (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni 3 gadi

Pēc sagatavošanas

Sagatavoto šķīdumu no flakona nekavējoties jāpārvieto infūzijas maisā vai pudelē.

Pēc atšķaidīšanas

Šķīduma infūzijām ķīmiskā un fizikālā lietošanas stabilitāte ir pierādīta 24 stundas, ja tas tiek uzglabāts ledusskapī (2°C - 8°C). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizmanto nekavējoties. Ja šķīdums infūzijām netiek izmantots nekavējoties, to var uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) līdz

24 stundām. Kopējā 24 stundu perioda laikā šķīdumu infūzijām maksimāli 4 stundas var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Nesasaldēt.

NULOJIX infūzija jāpabeidz 24 stundu laikā pēc pulvera izšķīdināšanas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas vai atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

NULOJIX tiek piegādāts 20 ml flakonā (I klases optiskais stikls) ar aizbāzni (20 mm pelēka butila gumija) un noņemamu vāciņu (alumīnijs). Katra flakona iepakojumā ir vienreizējas lietošanas polipropilēna šļirce.

Iepakojuma lielumi: 1 flakons un 1 šļirce vai 2 flakoni un 2 šļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Izmantojiet aseptisku tehniku, lai izšķīdinātu flakonu saturu un atšķaidītu ievadīšanai paredzēto šķīdumu.

Lai uzpildītu flakonus un pievienotu šķīdumu infūzijām, izmantojiet iepakojumam pievienoto silikonu nesaturošo vienreizējās lietošanas šļirci. Šādi rīkojoties neveidosies nogulsnes (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Nekratiet flakonus. Tādējādi izvairīsieties no putu veidošanās.

Šķīdums infūzijām jāizmanto kopā ar sterilu, apirogēnu filtru ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 µm līdz 1,2 µm).

Devas izvēle un flakonu sagatavošana

Aprēķiniet NULOJIX devu un nepieciešamo flakonu skaitu. Katrs NULOJIX flakons satur 250 mg belatacepta.

Kopējā belatacepta deva mg atbilst pacienta ķermeņa masai kg, kas reizināta ar belatacepta devu mg/kg (5 vai 10 mg/kg, skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja ķermeņa masa mainās par mazāk nekā 10%, NULOJIX devu nav ieteicams mainīt.

Nepieciešamais flakonu skaits atbilst belatacepta devai mg, kas dalīta ar 250 un noapaļota līdz nākamajam pilnajam flakonu skaitam.

Iepildiet katrā flakonā 10,5 ml sagatavošanas šķīduma.

Sagatavotā šķīduma nepieciešamais tilpums (ml) atbilst kopējai belatacepta devai mg, kas izdalīta ar 25.

Sīkāka praktiska informācija par flakonu sagatavošanu

Izmantojot aseptisku tehniku un iepakojumam pievienoto vienreizējās lietošanas šļirci (nepieciešama, lai izvairītos no nogulšņu veidošanās) un 18-21 G izmēra adatu, iepildiet katrā flakonā 10,5 ml šķīdinātāja (vai nu sterilu ūdeni injekcijām, vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām, vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām). Šļirces gradācijas vienība ir 0,5 ml, tādēļ aprēķinātā deva jānoapaļo līdz tuvākajiem 0,5 ml.

Noņemiet flakona vāciņu un noslaukiet aizbāžņa augšpusi ar spirtā samitrinātu plāksnīti. Izduriet šļirces adatu cauri flakona gumijas aizbāžņa centram. Virziet šķidruma plūsmu uz flakona stikla sienu, nevis pulveri. Pēc tam, kad flakonam pievienots 10,5 ml sagatavošanas šķīduma, izņemiet šļirci un adatu.

Lai mazinātu putu veidošanos, uzmanīgi virpiniet un groziet flakonu vismaz 30 sekundes, kamēr pulveris ir pilnībā izšķīdis. Nekratiet. Lai gan uz sagatavotā šķīduma virsmas var saglabāties putas, katrā flakonā ir iekļauts pietiekošs belatacepta pārpalikums, lai kompensētu atvilkšanas laikā radušos zāļu zudumu. Tādējādi, no katra flakona var paņemt 10 ml 25 mg/ml belatacepta šķīdumu.

Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram līdz viegli opalescējošam un bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam. Nelietojiet, ja redzamas necaurspīdīgas daļiņas, šķīdums mainījis krāsu vai tajā ir citi piemaisījumi. Sagatavotu šķīdumu no flakona ieteicams nekavējoties pārvietot infūzijas maisā vai pudelē.

Sīkāka praktiska informācija par šķīduma infūzijām sagatavošanu

Pēc sagatavošanas atšķaidiet zāles līdz 100 ml ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 5% glikozes šķīdumu injekcijām. No 100 ml infūziju maisa vai pudeles (parasti vairumam pacientu un devu ir piemērots infūzijas tilpums 100 ml, bet kopējais infūzijas tilpums var būt diapazonā no 50 ml līdz 250 ml) atvelciet tādu 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5% glikozes šķīduma injekcijām tilpumu, kas atbilst sagatavotā belatacepta šķīduma tilpumam, kas nepieciešams devas ievadīšanai (ml atbilst kopējai devai mg, kas izdalīta ar 25), un izlejiet to. Infūziju maisam vai pudelei lēnām pievienojiet nepieciešamo sagatavotā belatacepta šķīduma tilpumu no katra flakona, izmantojot to pašu vienreizējās lietošanas šļirci, kas tika izmantota pulvera atšķaidīšanai. Uzmanīgi samaisiet infūzijas konteineru. Belatacepta koncentrācijai infūzijā jābūt diapazonā no 2 mg līdz 10 mg belatacepta 1 ml šķīduma.

Neizlietotās zāles flakonos jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ievadīšana

Pēc tam, kad ir pabeigta sagatavošana un atšķaidīšana aseptiskos apstākļos, NULOJIX infūziju jāuzsāk nekavējoties vai tā jāpabeidz 24 stundu laikā pēc pulvera izšķīdināšanas. Ja šķīdums infūzijām netiek izmantots nekavējoties, to var uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C) līdz 24 stundām. Nesasaldēt. Kopējā 24 stundu perioda laikā šķīdumu infūzijām maksimāli 4 stundas var uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Infūzija jāpabeidz 24 stundu laikā pēc pulvera izšķīdināšanas. Pirms ievadīšanas šķīdums infūzijām jāpārbauda, vai tas nesatur piemaisījumus vai arī nav mainījis krāsu. Iznīciniet šķīdumu, ja tajā redzami piemaisījumi vai ja tas ir mainījis krāsu. Visu pilnībā atšķaidīto šķīdumu infūzijām jāievada 30 minūšu laikā, un ievadīšanai jāizmanto infūzijas komplekts un sterils, apirogēns filtrs ar zemu proteīnu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 μm līdz 1,2 μm). Pēc ievadīšanas intravenozo sistēmu ieteicams izskalot ar infūziju šķidrumu, lai nodrošinātu visas devas ievadīšanu.

Neuzglabājiet neizmantotu šķīdumu infūzijām, lai vēlāk to izmantotu vēlreiz.

Iznīcināšana

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/694/001-002

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 17. jūnijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas