Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ocaliva (obeticholic acid) – Zāļu apraksts - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOcaliva
ATĶ kodsA05AA04
Vielaobeticholic acid
RažotājsIntercept Pharma Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

OCALIVA 5 mg apvalkotās tabletes

OCALIVA 10 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

OCALIVA 5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg obetiholskābes (obeticholic acid).

OCALIVA 10 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg obetiholskābes (obeticholic acid).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete)

OCALIVA 5 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena, 8 mm apaļa tablete ar iespiedumu “INT” vienā pusē un “5” otrā pusē.

OCALIVA 10 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena, 7,6 mm X 7,4 mm trīsstūraina tablete ar iespiedumu “INT” vienā pusē un “10” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

OCALIVA ir paredzēts primāra biliāra holangīta (zināma arī kā primāra biliāra ciroze) ārstēšanai kombinācijā ar ursodezoksiholskābi (UDHS) pieaugušajiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz UDHS vai kā monoterapija pieaugušajiem, kam ir UDHS nepanesība.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Sākuma deva ir 5 mg vienreiz dienā.

Pēc 6 mēnešiem, ņemot vērā tolerances novērtējumu, deva jāpalielina līdz 10 mg vienreiz dienā, lai sasniegtu optimālu atbildes reakciju.

Pacientiem, kas lieto obetiholskābi, līdztekus lietotās UDHS devas pielāgošana nav nepieciešama.

Rīcība un devas pielāgošana stipras niezes gadījumā

Starp rīcības stratēģijām ir žultsskābi saistošu sveķu vai antihistamīna līdzekļu pievienošana.

Pacientiem, kam niezes dēļ attīstās smaga nepanesība, apsverams viens no šiem pasākumiem:

obetiholskābes devu samazināšana līdz:

5 mg katru otro dienu pacientiem, kam attīstās nepanesība pret 5 mg vienreiz dienā,

5 mg vienreiz dienā pacientiem, kam attīstās nepanesība pret 10 mg vienreiz dienā;

obetiholskābes devu lietošanas pagaidu pārtraukšana ne ilgāk par 2 nedēļām un tad atsākšana ar samazinātu devu;

turpināt devu palielināšanu līdz 10 mg vienreiz dienā atkarībā no tolerances, lai sasniegtu optimālu atbildes reakciju;

apsvērt terapijas ar obetiholskābi pārtraukšanu pacientiem, kam turpina attīstīties pastāvīga neciešama nieze.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Dati par gados vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ir ierobežoti, bet datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav. Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Dati par pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti. Ieteicamā sākuma deva vidēji smagu (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) un smagu (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumu gadījumā ir 5 mg vienreiz nedēļā. Ja,

3 mēnešus lietojot OCALIVA 5 mg vienreiz nedēļā, nav sasniegts atbilstošs sārmainās fosfatāzes un/vai kopējā bilirubīna samazinājums un ja pacients zāles panes, OCALIVA devu palielina līdz 5 mg divreiz nedēļā (ar vismaz trīs dienu starplaiku starp devām) un pēc tam līdz 10 mg divreiz nedēļā (ar vismaz trīs dienu starplaiku starp devām) atkarībā no atbildes reakcijas un tolerances. Vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Obetiholskābe nav piemērota lietošanai pediatriskā populācijā primāra biliāra holangīta (PBH) ārstēšanai.

Lietošanas veids

Tablete jālieto iekšķīgi kopā ar ēdienu vai neatkarīgi no ēdienreizes.

Pacientiem, kas lieto žultsskābi saistošus sveķus, obetiholskābe jālieto vismaz 4–6 stundas pirms vai 4–6 stundas pēc žultsskābi saistošu sveķu lietošanas, vai ar iespējami visilgāko starplaiku (skatīt

4.5.apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Pilnīgs žultsvada nosprostojums.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ar aknām saistītas blakusparādības

Pacientiem, kas lieto obetiholskābi, novērota alanīnaminotransferāzes (AlAT) un aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmeņa paaugstināšanās. Novērotas arī aknu dekompensācijas klīniskās pazīmes un simptomi. Tie attīstījās jau pirmajā ārstēšanas mēnesī. Ar aknām saistītas blakusparādības primāri novērotas, lietojot devas, kas pārsniedz maksimālo ieteicamo devu 10 mg vienreiz dienā (skatīt 4.9. apakšpunktu). OCALIVA lietošanas laikā pacientiem jāuzrauga rādītāju paaugstināšanās aknu bioķīmiskajos testos un ar aknām saistīto blakusparādību attīstība. Devu pielāgošana ir nepieciešama pacientiem ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas)

vai smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Stipra nieze

Par stipru niezi ziņoja 23 % pacientu OCALIVA 10 mg terapijas grupā, 19 % pacientu OCALIVA titrēšanas grupā un 7 % pacientu placebo grupā. Mediānais laiks līdz stipras niezes sākumam bija 11, 158 un 75 dienas attiecīgi OCALIVA 10 mg, OCALIVA titrēšanas un placebo grupā. Rīcības stratēģijas ir žultsskābi saistošu sveķu vai antihistamīna līdzekļu pievienošana, devas samazināšana, devu lietošanas biežuma samazināšana un/vai devu lietošanas pagaidu pārtraukšana (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, ko ietekmē obetiholskābe

Varfarīns

Pēc varfarīna un obetiholskābes vienlaicīgas lietošanas samazinās starptautiskais normalizētais koeficients (international normalized ratio – INR). Ja vienlaicīgi lieto obetiholskābi un varfarīnu, tad, lai uzturētu mērķa INR diapazonu, jākontrolē INR un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo varfarīna deva.

Mijiedarbība ar CYP1A2 substrātiem ar šauru terapeitisko indeksu

Obetiholskābe var pastiprināt vienlaikus lietoto zāļu iedarbību, kas ir CYP1A2 substrāti. Ieteicama CYP1A2 substrātu ar šauru terapeitisko indeksu (piemēram, teofilīna un tizanidīna) terapeitiska kontrole.

Zāles, kas ietekmē obetiholskābi

Žultsskābi saistoši sveķi

Tādi žultsskābi saistoši sveķi kā holestiramīns, holestipols vai holesevelams adsorbē un samazina žultsskābju absorbciju un var pavājināt obetiholskābes iedarbību. Ja vienlaikus lieto žultsskābi saistošus sveķus, obetiholskābe jālieto vismaz 4–6 stundas pirms vai 4–6 stundas pēc žultsskābi saistošu sveķu lietošanas, vai ar iespējami visilgāko starplaiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par obetiholskābes lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams atturēties no obetiholskābes lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai obetiholskābe izdalās mātes pienā. Spriežot pēc pētījumiem ar dzīvniekiem un paredzamās farmakoloģijas, nav sagaidāms, ka obetiholskābe traucē barošanai ar krūti vai kavē ar krūti barota bērna augšanu vai attīstību. Lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt terapiju ar obetiholskābi/atturēties no obetiholskābes lietošanas jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dati par fertilitāti cilvēkiem nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda nedz tiešu, nedz netiešu ietekmi uz fertilitāti vai vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Obetiholskābe neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām ziņots visbiežāk, bija nieze (63%) un nogurums (22%). Blakusparādības, kuru dēļ pārtrauca ārstēšanu, attīstījās 1% OCALIVA titrēšanas grupā un 11% OCALIVA 10 mg grupā. Visbiežākā blakusparādība, kuras dēļ pārtrauca ārstēšanu, bija nieze. Lielākā daļa niezes gadījumu attīstījās pirmajā terapijas mēnesī, un laikā gaitā, turpinot terapiju, tiem bija tendence izzust.

Blakusparādību apkopojums tabulā

Nākamajā tabulā apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots OCALIVA III fāzes klīniskajā pētījumā; tās klasificētas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Blakusparādību sastopamības biežums PBH pacientiem*

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

 

Endokrīnās

sistēmas

 

Vairogdziedzera

funkcijas

traucējumi

 

 

traucējumi

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reibonis

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Sirdsklauves

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Orofaringeālas sāpes

 

krūšu kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes un diskomforta

Aizcietējums

 

 

 

sajūta vēderā

 

 

Ādas un

zemādas audu

Nieze

Ekzēma, izsitumi

 

bojājumi

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

Artralģija

 

sistēmas bojājumi

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Perifēra tūska, drudzis

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

* Blakusparādības definētas kā notikumi, kuru attīstības rādītājs ir vismaz 5% pacientu obetiholskābes lietotāju grupā un kuru sastopamība ir par vismaz 1% lielāka nekā placebo lietotāju grupā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nieze

Apmēram 60% pacientu anamnēzē pēc reģistrēšanas III fāzes pētījumā bija nieze. Terapijas rezultātā radusies nieze parasti sākās pirmajā mēnesī pēc terapijas uzsākšanas.

Salīdzinot ar pacientiem, kas sāka ar 10 mg devu vienreiz dienā OCALIVA 10 mg grupā, pacientiem OCALIVA titrēšanas grupā nieze attīstījās retāk (attiecīgi 70% un 56%), un ārstēšanu niezes dēļ pārtrauca procentuāli mazāk pacientu (attiecīgi 10% un 1%).

Pacientu procentuālā attiecība, kuru ārstēšanā bija jāiejaucas (proti, jāpielāgo deva, jāpārtrauc ārstēšana vai jāsāk antihistamīna līdzekļu vai žultsskābi saistošu sveķu lietošana), bija 41% OCALIVA 10 mg grupā, 34% OCALIVA titrēšanas grupā un 19% placebo grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Vislielākā vienas obetiholskābes devas iedarbība veseliem brīvprātīgajiem ir bijusi 500 mg devā. Atkārtotas 250 mg devas tika lietotas 12 dienas pēc kārtas, un dažiem dalībniekiem attīstījās nieze un atgriezeniski paaugstinājās aknu transamināžu līmenis. PBH pacientiem, kas lietoja OCALIVA 25 mg vienreiz dienā (devu, kas 2,5-reizes pārsniedz vislielāko ieteicamo devu) vai 50-mg vienreiz dienā (devu, kas 5 reizes pārsniedz vislielāko ieteicamo devu), ziņots par no devas atkarīgu ar aknām saistītu blakusparādību (tādu kā ascīts, primāra biliāra holangīta uzliesmojums, jauna dzeltes parādīšanās) sastopamības pieaugumu un transamināžu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos (kas vairāk nekā 3-reizes pārsniedz normas augšējo robežu (upper limit of normal – ULN)). Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jānovēro un jānodrošina piemērota atbalstoša aprūpe.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: žultsskābes preparāti, ATĶ kods: A05AA04

Darbības mehānisms

Obetiholskābe ir selektīvs un spēcīgs agonists farnesoīda X receptoram (FXR), atomu receptoram, kas augstā līmenī ekspresējas aknās un zarnās. FXR tiek uzskatīts par galveno žultsskābju, iekaisuma, fibrozes un vielmaiņas ceļu regulatoru. FXR aktivācija žultsskābju koncentrāciju šūnu hepatocītos samazina divējādi: nomācot de novo sintēzi no holesterīna un palielinot žultsskābju pārvadi no hepatocītiem. Šie mehānismi ierobežo cirkulējošā žultsskābju tilpuma kopējo apjomu, vienlaikus veicinot žults izdali, tādējādi samazinot aknu ietekmi uz žultsskābēm.

Klīniskā efektivitāte un drošums

III fāzes, nejaušinātā, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, paralēlu grupu, 12 mēnešus ilgā pētījumā (POISE) OCALIVA drošumu un efektivitāti izvērtēja 216 pacientiem ar PBH, kuri UDHS lietoja vismaz 12 mēnešus (stabilu devu ≥ 3 mēnešus) vai kuriem bija UDHS nepanesība un kuri UDHS nelietoja ≥ 3 mēnešus. Pacientus pētījumā iekļāva, ja sārmainās fosfatāzes (ALP) rādītājs vismaz 1,67 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN) un/vai ja kopējā bilirubīna rādītājs bija lielāks par 1 x ULN, bet mazāks par 2 x ULN. Pacientus pēc nejaušības principa sadalīja grupās (1:1:1) terapijai vienreiz dienā: placebo, OCALIVA 10 mg vai OCALIVA titrēšanas grupā (6 mēnešos samērīgi terapeitiskajai atbildes reakcijai/panesībai 5 mg titrējot līdz 10 mg). Vairākums pacientu (93 %) lietoja kombināciju ar UDHS, bet neliels skaits pacientu (7%), kuriem bija UDHS nepanesība, placebo, OCALIVA (10 mg) vai OCALIVA titrēto devu (no 5 mg līdz 10 mg) lietoja monoterapijā. ALP un kopējais bilirubīns tika novērtēti gan kā kategoriskie mainīgie primārajā saliktajā mērķa kritērijā, gan kā pastāvīgi mainīgie laika gaitā.

Pētījuma populāciju veidoja galvenokārt sievietes (91 %) un baltās rases pārstāvji (94 %). Vidējais vecums bija 56 gadi, vairākums pacientu bija mazāk nekā 65 gadus veci. Vidējās ALP vērtības pētījuma sākumā bija diapazonā no 316 V/l līdz 327 V/l. Vidējās kopējā bilirubīna vērtības pētījuma sākumā visās terapijas grupās bija diapazonā no 10 μmol/l līdz 12 μmol/l, 92% pacientu tās bija normas robežās.

Ārstējot ar OCALIVA 10 mg vai titrējot OCALIVA (no 5 mg līdz 10 mg), klīniski un statistiski nozīmīgi (p < 0,0001) pieauga pacientu skaits, kas sasniedza primāro salikto mērķa kritēriju visos pētījuma laika punktos, salīdzinot placebo lietotājiem (skatīt 2. tabulu). Atbildes reakciju konstatēja jau pēc 2 nedēļām, tā bija atkarīga no devas (OCALIVA 5 mg salīdzinājumā ar 10 mg 6 mēnešos, p = 0,0358).

2. tabula.PBH pacientu procentuālā attiecība, kuri 6. mēnesī un 12. mēnesī sasniedza primāro salikto mērķa kritērijua ar vai bez UDHBb

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titrēšanac

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

 

 

6. mēnesis

 

 

 

 

 

 

 

Reaģējušie pacienti, n (%)

37 (51)

24 (34)

5 (7)

Attiecīgais 95% TI

39%, 62 %

23%, 45%

1%, 13%

p vērtībad

< 0,0001

< 0,0001

NA

12. mēnesis

 

 

 

 

 

 

 

Reaģējušie pacienti, n (%)

35 (48)

32 (46)

7 (10)

Attiecīgais 95% TI

36%, 60%

34%, 58%

4%, 19%

p vērtībad

< 0,0001

< 0,0001

NA

Primārā mērķa kritērija sastāvdaļase

 

 

ALP mazāks nekā

40 (55)

33 (47)

12 (16)

1,67 reizes no ULN, n (%)

 

 

 

ALP samazinājums par

57 (78)

54 (77)

21 (29)

vismaz 15 %, n (%)

 

 

 

Kopējais bilirubīns vai

 

 

 

mazāks par vai vienāds ar

60 (82)

62 (89)

57 (78)

1 reize no ULNf, n (%)

 

 

 

a Reaģējušo pētījuma dalībnieku procentuālā attiecība definēta kā ALP mazāks nekā 1,67-reizes no ULN, kopējais bilirubīns normas robežās un ALP samazinājums par vismaz 15%. Trūkstošās vērtības tika traktētas kā nereaģēšana. 95% ticamības intervāla (TI) vērtību aprēķinā tika izmantots Fišera precīzais kritērijs.

b Pētījumā bija 16 pacienti (7%), kam konstatēja nepanesību un kas līdztekus nelietoja UDHS: 6 pacienti (8%) OCALIVA 10 mg grupā, 5 pacienti (7%) OCALIVA titrēšanas grupā un 5 pacienti (7%) placebo grupā.

c Pacientus pēc nejaušības principa sadalīja grupās (1:1:1), lai viņi visus 12 pētījuma mēnešus vienreiz dienā lietotu OCALIVA 10 mg vai lai viņiem titrētu OCALIVA devu (5 mg vienreiz dienā pirmajos 6 mēnešos ar iespēju devu palielināt līdz 10 mg vienreiz dienā pēdējos 6 mēnešos, ja pacientam ir OCALIVA panesība, taču ALP ir 1,67 reizes vai vairāk virs ULN un/vai kopējais bilirubīns virs ULN, vai ALP samazinājums ir zem 15%), vai lai viņi saņemtu placebo.

d OCALIVA titrēšana un OCALIVA 10 mg attiecībā pret placebo. P vērtības tiek iegūtas, izmantojot “Cochran-Mantel-Haenszel General Association” testu, kas stratificēts pēc UDHS nepanesības un pirms terapijas ALP vairāk nekā 3 reizes no ULN, un/vai AsAT vairāk nekā 2 reizes no ULN, un/vai kopējā bilirubīna virs ULN.

e Atbildes reakcijas rādītājus aprēķināja pēc novēroto gadījumu analīzes (proti, [n = novērotie reaģējušie pacienti]/[N = ārstēšanai paredzētā (ITT) populācija]); pacientu procentuālā attiecība ar 12. mēneša vērtībām ir 86%, 91% un 96% attiecīgi OCALIVA 10 mg grupā, OCALIVA titrēšanas grupā un placebo grupā.

f Kopējā bilirubīna vidējā vērtība pētījuma sākumā bija 0,65 mg/dl, 92 % no pētījumam reģistrētajiem pacientiem tā bija normas robežās (proti, mazāka par ULN vai vienāda ar to).

Vidējais ALP samazinājums

Vidējo ALP samazinājumu konstatēja jau 2. nedēļā, un līdz 12. mēnesim tas saglabājās pacientiem, kam visus 12 mēnešus uzturēja vienu un to pašu devu. Pacientiem OCALIVA titrēšanas grupā, kuriem OCALIVA devu no 5 mg vienreiz dienā palielināja līdz 10 mg vienreiz dienā, papildu ALP samazinājumu novēroja 12. mēnesī – tas bija vairākumam pacientu.

Vidējais gamma glutamiltransferāzes (GGT) samazinājums

Vidējais (95% TI) GGT samazinājums bija 178 (137, 219) V/l OCALIVA 10 mg grupā, 138 (102, 174) V/l OCALIVA titrēšanas grupā un 8 (–48, 32) V/l placebo grupā.

Monoterapija

Piecdesmit vienam PBH pacientam ar ALP pētījuma sākumā 1,67 reizes vai vairāk virs ULN un/vai kopējo bilirubīnu pētījuma sākumā virs ULN bioķīmisko atbildes reakciju uz OCALIVA lietošanu

monoterapijā (24 pacienti lietoja OCALIVA 10 mg vienreiz dienā un 27 pacienti lietoja placebo) novērtēja analīzē, kur apvienoti dati no III fāzes nejaušināta, dubultmaskēta, ar placebo kontrolēta 12 mēnešus ilga pētījuma (POISE) un no nejaušināta, dubultmaskēta, ar placebo kontrolēta 3 mēnešus ilga pētījuma. Atbildes reakciju saliktajā mērķa kritērijā 3. mēnesī konstatēja 9 ar OCALIVA ārstētajiem pacientiem (38%) un 1 ar placebo ārstētajam pacientam (4%). Vidējais (95% TI) ALP samazinājums ar OCALIVA ārstētajiem pacientiem bija 246 (165, 327) V/l, bet ar placebo ārstētajiem pacientiem bija palielinājums 17 (–7, 42) V/l.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus obetiholskābei visās pediatriskās populācijas apakšgrupās PBH indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Šīs zāles ir reģistrētas “ar nosacījumiem”. Tas nozīmē, ka ir sagaidāmi papildu dati par šīm zālēm. Eiropas Zāļu aģentūra vismaz ik gadu pārbaudīs jauniegūto informāciju par šīm zālēm un vajadzības gadījumā atjauninās šo zāļu aprakstu.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Obetiholskābe uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā (Cmax) sasniedzot mediānajā laikā (tmax) apmēram 2 stundās. Vienlaikus lietošana ar ēdienu nemaina obetiholskābes uzsūkšanās apjomu.

Izkliede

Cilvēka plazmas proteīnu saistīšanās ar obetiholskābi un tās konjugātiem ir lielāka par 99%. Obetiholskābes izkliedes tilpums ir 618 l. Glikoobetiholskābes un tauroobetiholskābes izkliedes tilpums nav noteikts.

Biotransformācija

Obetiholskābe aknās savienojas ar glicīnu un taurīnu un izdalās žultī. Šie obetiholskābes glicīna un taurīna konjugāti absorbējas tievajās zarnās un tālāk nokļūst enterohepatiskajā recirkulācijā. Zarnu mikroflora līkumainajā zarnā un resnajā zarnā konjugātus var atvienot, tālāk pārveidojot obetiholskābē, kura var reabsorbēties vai izdalīties ar fēcēm, kas ir galvenais eliminācijas ceļš.

Ik dienas lietojot obetiholskābi, uzkrājās obetiholskābes glicīna un taurīna konjugāti, kuru farmakoloģiskā darbība in vitro ir līdzīga pirmavota zālēm. Pēc ikdienas lietošanas obetiholskābes glicīna un taurīna konjugātu attiecība metabolīti pret pirmavotu bija attiecīgi 13,8 un 12,3. Veidojas arī vēl trešais obetiholskābes metabolīts 3 glikuronīds, bet tiek uzskatīts, ka tā farmakoloģiskā aktivitāte ir minimāla.

Eliminācija

Ievadot obetiholskābi, kas iezīmēta ar radioaktīvu izotopu, vairāk nekā 87% izvadās ar fēcēm. Ekskrēcija ar urīnu ir nepilni 3%.

Devas/laika proporcionalitāte

Pēc vairāku 5, 10 un 25 mg devu lietošanas vienreiz dienā 14 dienas obetiholskābes sistēmiskā iedarbība pieaug proporcionāli devai. Glikoobetiholskābes un tauroobetiholskābes, un kopējās obetiholskābes iedarbība pieaug vairāk nekā proporcionāli devai.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Farmakokinētikas dati par gados vecākiem pacientiem (≥ 65 gadus veciem) ir ierobežoti. Populācijas farmakokinētikas analīze, kas izstrādāta, izmantojot datus par pacientiem līdz 65 gadu vecumam, liecina, ka nav sagaidāma vecuma būtiska ietekme uz obetiholskābes iztīrīšanos no asinsrites.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas pētījumi par obetiholskābes lietošanu pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav veikti.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums obetiholskābes farmakokinētiku neietekmē.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka nav sagaidāma rases ietekme uz obetiholskābes farmakokinētiku.

Nieru darbības traucējumi

Obetiholskābes eliminācija caur nierēm ir minimāla, proti, mazāk par 3% no devas izdalījās urīnā. Spriežot pēc populācijas farmakokinētikas analīzes, nieru funkcijai nebija nozīmīgas ietekmes uz obetiholskābes farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Obetiholskābe metabolizējas aknās un zarnās. Obetiholskābes, tās aktīvo konjugātu un endogēno žultsskābju sistēmiskā iedarbība pastiprinās pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, salīdzinot ar veseliem kontroles pacientiem. Tāpēc pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicama modificēta dozēšanas shēma, lai sasniegtu līdzīgu iedarbības līmeni plazmā, kāds ir pacientiem bez aknu darbības traucējumiem (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Vieglu aknu darbības traucējumu (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ietekme uz obetiholskābes farmakokinētiku bija nenozīmīga, tāpēc pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi A, B un

C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) vidējais kopējās obetiholskābes laukums zem līknes (AUC) – obetiholskābes un divu tās aktīvo konjugātu summa – pēc vienreizējas 10 mg obetiholskābes devas lietošanas pieauga 1,13, 4 un 17 reizes, salīdzinot ar pacientiem ar normālu aknu darbību.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz fertilitāti, reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Obetiholskābes iekšķīga ievade pelēm, žurkām un suņiem virs robežvērtības, kad nenovēro nevēlamu iedarbību (No Observed Adverse Effect Limit – NOAEL), pivotālos atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ietekmēja galvenokārt aknu un/vai žults izvades sistēmu. Starp ietekmes veidiem bija palielināts aknu svars, izmaiņas ķīmiskajos parametros (AlAT, AsAT, LDH, ALP, GGT un/vai bilirubīns) serumā un makroskopiskas/mikroskopiskas izmaiņas. Visas izmaiņas pēc ārstēšanas pārtraukšanas bija atgriezeniskas, un tās atbilst devas ierobežojošajai toksicitātei cilvēkiem un paredz to (sistēmiskā iedarbība NOAEL gadījumā bija līdz 24 reizes lielāka par to, kas izpaužas, lietojot maksimālo cilvēkam ieteikto devu). Prenatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos žurkām obetiholskābes tauro konjugāts tika atrasts žurku mazuļiem, ko baro mātītes, kam dota obetiholskābe.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

Apvalks

Daļēji hidrolizēts polivinilspirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350 (E1521)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un alumīnija folijas nostiprinošu aizdari.

Iepakojuma lielums: 30 vai 100 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. 12

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu< un {Dalībvalsts Aģentūras nosaukums (saite)} tīmekļa vietnē>.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas