Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Zāļu apraksts - J05AR19

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine), rilpivirīna hidrohlorīdu (Rilpivirine hydrochloride), kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu (Tenofovir alafenamide), kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 189,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Pelēkas kapsulas formas apvalkotās tabletes, 15 mm x 7 mm lielas, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „255” otrā tabletes pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Odefsey ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcija bez zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) grupas līdzekļiem, tenofovīru vai emtricitabīnu, un kuriem vīrusa slodze ir ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg

Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientam jāieņem Odefsey deva, cik ātri vien iespējams, kopā ar uzturu un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un nākamā deva jāieņem atbilstoši parastajam plānam.

Ja 4 stundu laikā pēc Odefsey lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete kopā ar uzturu. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc Odefsey lietošanas, pacientam Odefsey deva jālieto nākamajā ieplānotajā laikā.

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min.

Odefsey terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kam paredzamais CrCl ir < 30 ml/min, jo dati par Odefsey lietošanu šajā populācijā nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Odefsey lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam paredzamais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey jālieto piesardzīgi. Odefsey lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Odefsey drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu < 35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Odefsey tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas var nozīmīgi samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā (citohroma P450 [CYP]3A enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu), tajā skaitā:

•karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

•rifabutīns, rifampicīns, rifapentīns;

•omeprazols, esomeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;

•deksametazons (perorālas un parenterālas devas), izņemot vienreizējas tā devas;

•asinszāle (hypericum perforatum).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās

Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Divu III fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par 96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu, pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml bija salīdzinoši lielāks virusoloģiskās neveiksmes risks (17,6% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 7,6% ar efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija

≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (5,9% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 2,4% ar efavirenzu). Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes biežums, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu pēc 48 nedēļām un 96 nedēļām bija attiecīgi 9,5% un 11,5%, un 4,2% un 5,1% emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta + efavirenza grupā. Analizējot jaunus virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes gadījumus no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp rilpivirīna un efavirenza grupām. Pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml un kuriem konstatēta virusoloģiskā neveiksme, biežāk novēroja ārstēšanas izraisītu rezistenci pret NNRTI grupas līdzekļiem. Lielākam skaitam pacientu, kuriem ārstēšanā ar rilpivirīnu bija virusoloģiskā neveiksme, biežāk izveidojās rezistence pret lamivudīnu/emtricitabīnu nekā pacientiem, kuriem virusoloģiskā neveiksme bija ārstēšanā ar efavirenzu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (plašāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).

Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla ievērošana var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.

Sirds un asinsvadu sistēma

Devās, ka pārsniedz terapeitiskās devas (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5. un 4.9. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteiktā devā pa 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.

Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.

Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret hepatīta B vīrusu (HBV). Odefsey terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un kuri pārtrauc Odefsey lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas.

Aknu slimības

Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.

Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības saasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas izbeigšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņas traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var dažādi ietekmēt mitohondriju darbību, un šāda ietekme ir visvairāk izteikta ar stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; viņi galvenokārt tiek ārstēti ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir pārejošas. Reti ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāapsver saistībā ar katru bērnu, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kam ir nezināmas etioloģijas smagas klīniskās atrades, it īpaši neiroloģiskas atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šīs blakusparādības var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kas saņem Odefsey, vēl aizvien var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kas ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (arī kortikosteroīdu, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja sāk smelgt, sāpēt un kļūt stīvas locītavas vai ir apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

koncentrācijas plazmā palielināšanās. Nav zināms, vai vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību.

Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors in vitro. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A4 inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir organiskos anjonus transportējošs polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro. Tenofovīra alafenamīda izkliedi ķermenī var ietekmēt OATP1B1 un OATP1B3 aktivitāte.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā, kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.

Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (kuņģa pH palielināšanās dēļ), kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.

Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību

CYP enzīmu inhibitori

Novērots, ka Odefsey lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas nomāc CYP3A enzīmu darbību, paaugstina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Tenofovīra alafenamīds nav cilvēka uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitors in vitro. Nav zināms, vai emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori. Emtricitabīns neinhibēja nespecifiska UGT substrāta glikuronizācijas reakciju in vitro.

Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm ir izklāstīta 1. tabulā tālāk (palielināšanās ir norādīta ar „↑”, samazināšanās ir norādīta ar „↓”, bet iepriekšējā stāvokļa saglabāšanās ar „↔”).

1. tabula. Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm

1Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna devai – 25 mg reizi dienā.

2Pētījums veikts ar emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācijas tableti.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Odefsey sastāvdaļām, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Odefsey un šādām zālēm: buprenorfīnu, naloksonu, norbuprenorfīnu un norgestimātu/etinilestradiolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Odefsey lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Odefsey vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā.

Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par ierobežotu rilpivirīna nokļūšanu placentā. Nav zināms, vai rilpivirīns nokļūst placentā grūtniecības laikā. Nav datu par teratogenitāti, lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem.

Odefsey lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tenofovīrs izdalās pienā.

Informācija par visu Odefsey sastāvdaļu ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Odefsey nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par Odefsey ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Odefsey sastāvdaļām ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu, bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un galvassāpes (6%). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), murgaini sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%).

2 klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem terapiju nomainīja no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) vai no efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160), līdz 48. nedēļai netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības.

Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros 2396 pacienti saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti; apkopoti dati par 686 pacientiem no kontrolētiem pētījumiem TMC278-C209 un TMC278-C215, kuri saņēma rilpivirīnu (25 mg reizi dienā) kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, 754 pacientiem no pētījumiem GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160, kuri saņēma Odefsey, un pēcreģistrācijas pieredze ar FTC/RPV/TDF.

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un novērotajam sastopamības biežumam. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta vai visu šo sastāvdaļu iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos (n = 1261). Skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu.

6Šo nevēlamo blakusparādību novēroja emtricitabīna pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ar pieaugušiem pacientiem vai klīniskajos pētījumos ar HIV inficētiem bērniem. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n = 1563).

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Kreatinīna līmeņa serumā izmaiņas rilpivirīnu saturošās ārstēšanas shēmās

Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati arī uzrādīja kreatinīna līmeņa palielināšanos serumā un paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma (aGFĀ) pazemināšanos 96 nedēļu ārstēšanas ar rilpivirīnu laikā. Lielāko daļu kreatinīna līmeņa palielināšanos un aGFĀ pazemināšanos novēroja pirmajās četrās ārstniecības nedēļās. Pēc

96 ārstēšanas ar rilvipirīnu nedēļām vidējās kreatinīna līmeņa novirzes bija 0,1 mg/dl (intervāls: -0,3 mg/dl līdz 0,6 mg/dl) un aGFĀ novirzes bija -13,3 ml/min./1,73 m2 (intervāls:

-63,7 ml/min./1,73 m2 līdz 40,1 ml/min./1,73 m2). Pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem novērotā seruma kreatinīna līmeņa palielināšanās līdzinājās pārmaiņām pacientiem ar normālu nieru funkciju. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo tās neatspoguļo faktiskās glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ).

Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu (FTC+TAF) vai emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC+TDF), abus variantus saņemot kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Vidējā palielināšanās no sākumstāvokļa šiem parametriem bija lielāka pacientiem, kas saņēma FTC+TAF, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma FTC+TDF (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Vidējā (Q1, Q3) novirze, vērtējot kopējā

holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa bija 0,2 (-0,3; 0,7) pacientiem, kas saņēma FTC+TAF, un 0,1 (-0,4; 0,6) pacientiem, kas saņēma FTC+TDF (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).

Pāreja no TDF saturošas shēmas uz Odefsey var izraisīt nelielu lipīdu rādītāju palielināšanos. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no FTC/RPV/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL holesterīna, ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijas palielināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām

48. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL attiecībā no sākumstāvokļa. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no EFV/FTC/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijas samazināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām 48. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL attiecībā vai tiešā ZBL holesterīna koncentrācijā no sākumstāvokļa.

Kortizols

Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati pēc 96 nedēļām uzrādīja bazālā kortizola vispārējo vidējo novirzi no sākumstāvokļa -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpivirīna grupā un -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirenza grupā. Vidējā novirze no sākumstāvokļa pēc 96 nedēļām ACTH stimulētā kortizola līmenī bija mazāka rilpivirīna grupā

(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nekā efavirenza grupā (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpivirīna lietotāju grupā gan bazālā, gan ACTH stimulētā kortizola vidējās vērtības pēc 96 nedēļām bija normas robežās. Šīs virsnieru drošuma parametru izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Nebija klīnisku pazīmju vai simptomu, kas norādītu uz virsnieru vai dzimumdziedzeru disfunkciju pieaugušajiem pacientiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai kas pakļauti ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nopietnas ādas reakcijas

Pēcreģistrācijas pieredzē ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu saņemti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tostarp izsitumi kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstināti aknu darbības testu rādītāji un/vai eozinofīlija.

Pediatriskā populācija

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 48 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106), kurā 50 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma profils pusaudžu vecuma pacientiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rilpivirīna drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas atklāta pētījuma (TMC278-C213), kurā piedalījās 36 pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Netika konstatētas jaunas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar tām, kas novērotas pieaugušajiem. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. pakāpes. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes) bija galvassāpes, depresija, miegainība un slikta dūša. Netika ziņots par 3.-4. pakāpes ASAT/ALAT analīžu novirzēm vai 3.-4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112), kurā 248 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pacienti (n = 6) vai pacienti ar vīrusu supresiju (n = 242) ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (pēc Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tabletes (elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds [E/C/F/TAF]) drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra TDF 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz E/C/F/TAF. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošuma profils pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, lietojot kombinācijā ar elvitegravīru un kobicistatu fiksētas devas kombinācijas tabletes veidā, bija līdzīgs kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.

Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuriem nebija citas vienlaicīgas infekcijas. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība pacientiem ar kombinētu infekciju bija līdzīga kā pacientiem bez citas vienlaicīgas infekcijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jānodrošina parastā balstterapija, tostarp pacienta klīniskā stāvokļa novērošana un dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) kontrolēšana.

Nav noteikts specifisks antidots Odefsey pārdozēšanas gadījumā. Pat līdz 30% emtricitabīna var izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt no organisma ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze palīdzēs izvadīt no organisma nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu, var lietot arī aktivēto ogli.

Odefsey aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un K103N kombinācija.

Negatīvu NNRTI mutāciju, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I mutācijas kā atsevišķas mutācijas), ietekmi nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi in vivo ar pietiekamu pacientu skaitu.

Tāpat kā citas pretretrovīrusu zāles, Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro

Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.

Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu HIV-1 savvaļas tipa celmi, kā arī pret NNRTI rezistenti HIV-1 celmi. Visbiežāk novērotās radušās aminoskābju substitūcijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.

HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu bija skaidri izteikta HIV-1 RT K65R mutācija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija.

Iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti

Apvienotā 144. nedēļas pretretrovīrusu zāles nesaņēmušu pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 saņēma elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīda fumarātu (E/C/F/TAF), analīzē viena vai vairākas ar primāru rezistenci saistītas mutācijas novērotas HIV-1 izolātos 12 no 866 (1,4%) pacientiem, kas tika ārstēti ar E/C/F/TAF. Šajos 12 HIV-1 izolātos konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2).

Apvienotā 96. nedēļas pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC/TDF) un rilpivirīna hidrohlorīdu, analīzē HIV-1 izolāti 43 pacientiem bija ar rezistenci pret NNRTI (n = 39) vai NRTI (n = 41) saistīta aminoskābju substitūcija. Ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas, kas radās visbiežāk, bija V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. V90I un V189I klātbūtne sākumstāvoklī neietekmēja atbildes reakciju. Piecdesmit diviem procentiem HIV-1 izolātu ar konstatēto rezistenci rilpivirīna grupā radās vienlaicīgas NNRTI un NRTI mutācijas, visbiežāk E138K un M184V. Ar rezistenci pret NRTI saistītās mutācijas, kas attīstījās 3 vai vairāku pacientu izolātiem, bija: K65R, K70E, M184V/I un K219E.

96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusa slodzi

≤ 100 000 kopiju/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (30/262).

Pacienti ar vīrusu supresiju

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF fiksētas devas kombinācijas (FDC) tabletē (GS-US-292-0109, n = 959), konstatēja vienu pacientu ar attīstījušos rezistenci (M184M/I).

Pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) vai efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījumi GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160; n = 754), līdz

48. nedēļai netika konstatēta neviena ar rezistenci saistīta mutācija. 9 no 10 pacientiem, kuri pētījumā GS-US-366-1216 saņēma Odefsey un kuriem anamnēzē bija ar NNRTI saistīta K103N substitūcija, saglabāja vīrusu supresiju līdz 48. nedēļai, un viens pacients pārtrauca zāļu lietošanu pirms 48. nedēļas ar HIV-1 RNS rādītāju < 50 kopijām/ml.

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem E/C/F/TAF komponentiem.

Krusteniskā rezistence

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistītas ar rezistenci pret NNRTI, panelī, vienīgās ar rezistenci saistītās mutācijas, kas bija saistītas ar jutības pret rilpivirīnu zudumu, bija K101P un Y181V/I. K103N substitūcija neizraisīja jutības pret rilpivirīnu mazināšanos, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības pret rilpivirīnu samazināšanos. Citā pētījumā Y188L substitūcija uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, kas bija deviņas reizes lielāka klīniskajiem izolātiem un sešas reizes lielāka specifiskās vietas mutācijām.

Pacientiem, kas 3. fāzes pētījumā (TMC278-C209 un TMC278-C215 apkopotie dati) saņem rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar FTC/TDF, vairākumam HIV-1 izolātu ar izveidojušos fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu bija izveidojusies krusteniskā rezistence pret vismaz vienu citu NNRTI (28/31).

K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.

Klīniskie dati

Odefsey klīniskā efektivitāte tika noteikta pētījumos par emtricitabīnu+tenofovīra alafenamīdu, to lietojot ar elvitegravīru+kobicistātu, kā E/C/F/TAF FDC tableti, pētījumos ar rilpivirīnu, to lietojot ar FTC/TDF kā atsevišķiem komponentiem vai kā FTC/RPV/TDF FDC tableti, un pētījumos ar Odefsey.

Terapijas shēmas, kas satur emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījumā GS-US-292-0104 un pētījumā GS-US-292-0111 pacienti saņēma vai nu E/C/F/TAF

(n = 866), vai elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā kā FDC tabletes.

Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu, un 10% bija aziāti. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija 4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3-7,0), un 23% pacientu vīrusa slodze sākumstāvoklī bija

> 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons: 0-1360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.

144. nedēļā pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 E/C/F/TAF tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.

Randomizētā, atklātā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 959, sāka lietot E/C/F/TAF, n = 477, sākotnējā ārstēšanas shēma (Stayed on Baseline Regimen, [SBR])) ar vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un atazanavīru (kas papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz E/C/F/TAF FDC tableti. Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21-77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu, un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1951).

Pētījumā GS-US-292-0109 terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu. Dati par ārstēšanas iznākumu 48. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Pētījumu GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā un 144. nedēļāa un pētījuma GS-US-292-0109 virusoloģiskais iznākums 48. nedēļāa

a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot). b Abos pētījumos pacienti tika iedalīti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,

> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl, 50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV).

c Pārākuma testa, kurā salīdzināja virusoloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH (Kokreina-Menteļa- Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, iedalot pēc iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un papildināts ar atazanavīru vai E/C/F/TDF).

dIetvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi izbeidza ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

eIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu nevēlamas blakusparādības vai nāves dēļ jebkurā brīdī no 1. dienas līdz laika

logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav virusoloģisko datu par ārstēšanu.

fIetver pacientus, kas izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111, viroloģiskās veiksmes līmenis bija līdzīgs visās pacientu apakšgrupās (vecums, dzimums, rase, sākotnējā HIV-1 RNS vai CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī).

CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar CD4+ šūnu skaitu sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 230 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētajiem pacientiem un par 211 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 144. nedēļā par 326 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētiem pacientiem un par 305 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētiem pacientiem (p = 0,06).

Rilpivirīnu saturošas ārstēšanas shēmas

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti

Rilpivirīna efektivitāte ir balstīta uz 96 nedēļu datu, kas iegūti no diviem randomizētiem, dubultakliem, kontrolētiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem (pētījums TMC278-C209 un pētījuma TMC278-C215 emtricitabīna, tenofovīra disoproksila fumarāta apakšgrupa), analīzi

Apvienotā pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 iekļauto 1096 pacientu, kuri saņēma fona ārstēšanas shēmu ar FTC/TDF, analīzē demogrāfiskie un sākumstāvokļa raksturlielumi starp rilpivirīna un efavirenza (EVF) grupām bija vienādi. Vidējais vecums bija 36 gadi, 78% bija vīrieši, 62% bija ar baltu ādas krāsu un 24% bija ar melnu ādas krāsu/afroamerikāņu izcelsmi. Vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 5,0 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija

255 šūnas/mm3.

Kopējā atbildes reakcija un apakšgrupas virusoloģiskās atbildes analīze (< 50 HIV-1 RNS kopiju/ml) pēc 48 un 96 nedēļām, un virusoloģiskā neveiksme pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (apkopoti dati no diviem 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem – TMC278-C209 un TMC278-C215 – par pacientiem, kas saņem FTC/TDF BR) ir apkopotas 4. tabulā.

4. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (apkopoti dati par pacientiem, kas saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar FTC/TDF)

EFV = efavirenzs; RPV = rilpivirīns

aITT TLOVR = ārstējamo pacientu laiks līdz virusoloģiskās atbildes reakcijas zudumam.

bAtbildes reakcijas biežuma atšķirība 48. nedēļā ir 1% (95%, ticamības intervāls no -3% līdz 6%), lietojot normālās aproksimācijas metodi.

cStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml).

48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

dStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 10 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml). 48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

epiemēram, novērošanas pārtraukšana, neatbilstība, piekrišanas atsaukšana.

FTC/TDF un rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml salīdzinājumā ar FTC/TDF un efavirenzu.

Odefsey saturošas ārstēšanas shēmas

Ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju

Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1216 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar FTC/RPV/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 45 gadi (diapazons 23-72), 90% bija vīrieši, 75% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 709 šūnas/mm3 (diapazons 104-2527).

Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1160 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons 19-76), 87% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 27% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 700 šūnas/mm3 (diapazons 140-1862).

Dati par ārstēšanas iznākumu pētījumos GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījumu GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļāa

a48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).

dIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ, utt.

Attiecīgajos pētījumos 48. nedēļā iegūtie dati pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, liecināja par līdzvērtīgumu attiecībā uz spēju saglabāt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja saņemt FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF.

Pētījumā GS-US-366-1216 CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 9 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un samazinājies par 1 šūnu/mm3 pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF. Pētījumā GS-US-366-1160 CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 23 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un par 12 šūnām/mm3 pacientiem, kuri turpināja lietot EFV/FTC/TDF.

Pieauguši pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem

Pētījumā GS-US-292-0112 E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte un drošums tika novērtēti atklātā klīniskajā pētījumā ar 242 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aGFĀKG: 30-69 ml/min).

Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons: 24-82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija ar baltu ādas krāsu, 18% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 14% pacientu bija aziāti. Trīsdesmit pieci procenti pacientu ievēroja ārstēšanas shēmu, kas neiekļāva tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu. Vidējais aGFĀKG sākumstāvoklī bija 56 ml/min, un 33% pacientu aGFĀKG bija no 30 līdz 49 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons: 126-1813).

pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

Terapijas shēma ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu

E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte, drošums un farmakokinētika pētījumā GS-US-292-0106 tika vērtēta atklātā pētījumā ar 50 HIV-1 inficētiem, iepriekš neārstētiem pusaudžiem. Pacientu vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12-17), un 56% pacientu bija sieviešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,7 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: 95-1110), un mediānais CD4+ (%) bija 23% (diapazons: 7-45). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.

48. nedēļā 92% (46/50) pacientu tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, kas bija līdzīga atbildes reakcijas biežumam pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Līdz 48. nedēļai netika novērota rezistences attīstība pret E/C/F/TAF.

Rilpivirīnu saturoša ārstēšanas shēma

Farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā, kopā ar diviem pētnieka izvēlētiem un fona ārstēšanas shēmu saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā TMC278-C213, kurā piedalījās ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Vidējais iedarbības uz pacientiem ilgums bija 63,5 nedēļas.

Trīsdesmit sešu pacientu vidējais vecums bija 14,5 gadi, un 55,6% pacientu bija sieviešu dzimuma, 88,9% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 11,1% pacientu bija aziāti. Vidējā sākumstāvokļa HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,8 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija

414 šūnas/mm3. Pacientu īpatsvars ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml 48. nedēļā (TLOVR) bija 72,2% (26/36). Kopā ar rilpivirīnu visbiežāk lietotā NRTI kombinācija bija FTC/TDF (24 pacienti [66,7%]).

Respondentu īpatsvars bija lielāks pacientiem ar vīrusa slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopiju/ml (78,6%, 22/28), salīdzinot ar pacientiem ar vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (50,0%, 4/8) sākumstāvoklī. Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju īpatsvars bija 22,2% (8/36).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Odefsey vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Odefsey: emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot vienu Odefsey 200/25/25 mg apvalkoto tableti ar elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (150/150/200/10 mg) fiksētas devas kombinācijas tableti, pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 82). Rilpivirīna iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot Odefsey 200/25/25 mg ar vienu rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 95).

Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 2 stundās pēc devas lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu perorālas lietošanas 20 ar HIV-1 inficētiem indivīdiem (vidējais ± SD) laukums zem plazmas koncentrācijas – laika līknes (AUC) bija 10,0 ± 3,1 h•μg/ml, devu intervāls bija 24 stundas. Vidējā līdzsvara minimālā koncentrācija plazmā 24 stundas pēc devas bija vienāda vai lielāka par vidējo in vitro IC90 vērtību anti-HIV-1 aktivitātei. Emtricitabīna absolūtā biopieejamība pēc 200 mg cietās kapsulas lietošanas bija 93%. Emtricitabīna sistēmiskā iedarbība nemainījās, kad emtricitabīns tika lietots kopā ar uzturu.

veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas perorālas [14C]-rilpivirīna devas vidēji 85% un 6,1% radioaktīvo vielu konstatē attiecīgi izkārnījumos un urīnā. Izkārnījumos atrod vidēji 25% rilpivirīna devas neizmainītā veidā. Urīnā konstatētas tikai rilpivirīna pēdas neizmainītā veidā (< 1% no devas).

Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīda fumarāts galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums, dzimums un etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna, rilpivirīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības pēc vecuma, vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.

Pediatriskā populācija

Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko pacientu ķermeņa masa (33 līdz 93 kg), līdzīgi, kā to novēroja pētījumos ar pieaugušajiem. Rilpivirīna farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem tiek pētīta.

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda (kopā ar elvitegravīru un kobicistatu) iedarbība

24 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem (6. tabula).

6. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīds; TFV = tenofovīrs; N/A = nav attiecināms Dati parādīti kā vidējās vērtības (% CV).

a n = 24 pusaudži (GS-US-292-0106); n = 19 pieaugušie (GS-US-292-0102)

bn = 23 pusaudži (GS-US-292-0106, populācijas FK analīze)

cn = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušie (GS-US-292-0111 un GS-US-292-0104, populācijas FK analīze)

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, un emtricitabīna iedarbība palielinās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml).

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izvadīšana caur nierēm ir nenozīmīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību pēdējā stadijā zāļu koncentrācija plazmā var palielināties izmainītas zāļu uzsūkšanās dēļ, sadalījumu un/vai metabolismu nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv

liela iespēja, ka tas nozīmīgi izdalīsies ar hemodialīzes vai peritoneālo dialīzes palīdzību (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl – no 15 līdz < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda pētījumos.

Aknu darbības traucējumi

Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.

Rilpivirīna hidrohlorīds metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. Pētījumā, kurā 8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar

8 pacientiem kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā, rilpivirīna multiplu devu iedarbība bija par 47% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un par 5% augstāka pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr nevar izslēgt faktu, ka farmakoloģiski aktīva, nesaistīta rilpivirīna iedarbība vidēju darbības traucējumu gadījumā būtiski paaugstinās. Rilpivirīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas pārmaiņas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija

Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu sadalījumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.

Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno potenciālu, tomēr šie rezultāti cilvēkiem netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem.

Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.

Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte parastajos genotoksicitātes testos.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. 21. jūnijā

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.