Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 1. tabula. Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm
- 2. tabula. Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 3. tabula. Pētījumu GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā un 144. nedēļāa un pētījuma GS-US-292-0109 virusoloģiskais iznākums 48. nedēļāa
- 4. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (apkopoti dati par pacientiem, kas saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar FTC/TDF)
- 5. tabula. Pētījumu GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļāa
- 6. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
- 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine), rilpivirīna hidrohlorīdu (Rilpivirine hydrochloride), kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu (Tenofovir alafenamide), kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra tablete satur 189,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3.ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete.
Pelēkas kapsulas formas apvalkotās tabletes, 15 mm x 7 mm lielas, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „255” otrā tabletes pusē.
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
Odefsey ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir cilvēka imūndeficīta
4.2.Devas un lietošanas veids
Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.
Devas
Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg
Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientam jāieņem Odefsey deva, cik ātri vien iespējams, kopā ar uzturu un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un nākamā deva jāieņem atbilstoši parastajam plānam.
Ja 4 stundu laikā pēc Odefsey lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete kopā ar uzturu. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc Odefsey lietošanas, pacientam Odefsey deva jālieto nākamajā ieplānotajā laikā.
Gados vecāki cilvēki
Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi
Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min.
Odefsey terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kam paredzamais CrCl ir < 30 ml/min, jo dati par Odefsey lietošanu šajā populācijā nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Odefsey lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam paredzamais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc
Pediatriskā populācija
Odefsey drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu < 35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Odefsey tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.
4.3.Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas var nozīmīgi samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā (citohroma P450 [CYP]3A enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu), tajā skaitā:
•karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;
•rifabutīns, rifampicīns, rifapentīns;
•omeprazols, esomeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;
•deksametazons (perorālas un parenterālas devas), izņemot vienreizējas tā devas;
•asinszāle (hypericum perforatum).
4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.
Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās
Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Divu III fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par 96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu, pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000
≤ 100 000
Pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (plašāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).
Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla ievērošana var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.
Sirds un asinsvadu sistēma
Devās, ka pārsniedz terapeitiskās devas (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5. un 4.9. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteiktā devā pa 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību.
Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju
Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.
Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar
Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret hepatīta B vīrusu (HBV). Odefsey terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un kuri pārtrauc Odefsey lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas.
Aknu slimības
Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.
Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības saasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas izbeigšanas nepieciešamība.
Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņas traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.
Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero
Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var dažādi ietekmēt mitohondriju darbību, un šāda ietekme ir visvairāk izteikta ar stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; viņi galvenokārt tiek ārstēti ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir pārejošas. Reti ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāapsver saistībā ar katru bērnu, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kam ir nezināmas etioloģijas smagas klīniskās atrades, it īpaši neiroloģiskas atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.
Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šīs blakusparādības var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.
Oportūnistiskas infekcijas
Pacientiem, kas saņem Odefsey, vēl aizvien var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.
Osteonekroze
Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kas ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (arī kortikosteroīdu, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja sāk smelgt, sāpēt un kļūt stīvas locītavas vai ir apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.
Nefrotoksicitāte
Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Lietošana kopā ar citām zālēm
Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar Odefsey (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu, tenofovīra disoproksilu vai adefovira dipivoksilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Palīgvielas
Odefsey satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Odefsey ir indicēts lietošanai kā pilna shēma
Emtricitabīns
In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mijiedarbības potenciālā iespēja starp emtricitabīnu un citām zālēm ir maza. Emtricitabīna un zāļu, kas tiek izvadītas aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā, vienlaikus lietošana var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.
Rilpivirīns
Rilpivirīnu galvenokārt metabolizē CYP3A. Tādēļ zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rilpivirīns inhibē
Rilpivirīns ir transportētāja
Tenofovīra alafenamīds
Tenofovīra alafenamīdu transportē

koncentrācijas plazmā palielināšanās. Nav zināms, vai vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību.
Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors in vitro. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A4 inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir organiskos anjonus transportējošs polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro. Tenofovīra alafenamīda izkliedi ķermenī var ietekmēt OATP1B1 un OATP1B3 aktivitāte.
Vienlaicīga lietošana kontrindicēta
Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā, kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.
Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (kuņģa pH palielināšanās dēļ), kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.
Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību
CYP enzīmu inhibitori
Novērots, ka Odefsey lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas nomāc CYP3A enzīmu darbību, paaugstina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.
Zāles, kas pagarina QT intervālu
Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Citi mijiedarbības veidi
Tenofovīra alafenamīds nav cilvēka uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitors in vitro. Nav zināms, vai emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori. Emtricitabīns neinhibēja nespecifiska UGT substrāta glikuronizācijas reakciju in vitro.
Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm ir izklāstīta 1. tabulā tālāk (palielināšanās ir norādīta ar „↑”, samazināšanās ir norādīta ar „↓”, bet iepriekšējā stāvokļa saglabāšanās ar „↔”).
1. tabula. Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI |
|
|
Pretsēnīšu līdzekļi |
|
|
Ketokonazols (400 mg reizi | Ketokonazols: | Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. |
dienā)/rilpivirīns1 | AUC: ↓ 24% |
|
| Cmin.: ↓ 66% |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↑ 49% |
|
| Cmin.: ↑ 76% |
|
| Cmaks.: ↑ 30% |
|
| CYP3A inhibīcija |
|
|
|
|

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
| Tenofovīra alafenamīds: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmaks.: ↑ |
|
|
| |
| Mijiedarbība ar tenofovīra |
|
| alafenamīdu nav pētīta. Gaidāms, ka, |
|
| lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu, |
|
| palielināsies tenofovīra alafenamīda |
|
| koncentrācija plazmā |
|
| inhibīcija). |
|
Flukonazols | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. |
Itrakonazols | no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms, |
|
Posakonazols | ka, lietojot vienlaicīgi ar šiem |
|
Vorikonazols | pretsēnīšu līdzekļiem, palielināsies |
|
| rilpivirīna (CYP3A inhibīcija) un |
|
| tenofovīra alafenamīda |
|
| inhibīcija) koncentrācija plazmā. |
|
Antimikobakteriālie līdzekļi |
|
|
Rifampicīns/rilpivirīns | Rifampicīns: | Vienlaicīga lietošana ir |
| AUC: ↔ | kontrindicēta. |
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↓ 9% |
|
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↓ 80% |
|
| Cmin.: ↓ 89% |
|
| Cmaks.: ↓ 69% |
|
| CYP3A indukcija |
|
| Tenofovīra alafenamīds: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmaks.: ↓ |
|
|
| |
| Mijiedarbība ar tenofovīra |
|
| alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka, |
|
| lietojot vienlaicīgi, ievērojami |
|
| samazināsies tenofovīra alafenamīda |
|
| koncentrācija plazmā |
|
| indukcija). |
|
Rifapentīns | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana ir |
| no Odefsey sastāvdaļām. Iespējams, | kontrindicēta. |
| ka, lietojot vienlaicīgi, ievērojami |
|
| samazināsies rilpivirīna (CYP3A |
|
| indukcija) un tenofovīra alafenamīda |
|
|
| |
| plazmā. |
|
Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/ | Rifabutīns: | Vienlaicīga lietošana ir |
rilpivirīns1 | AUC: ↔ | kontrindicēta. |
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↔ |
|

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/ | Rilpivirīns: |
|
rilpivirīns | AUC: ↓ 42% |
|
| Cmin.: ↓ 48% |
|
| Cmaks.: ↓ 31% |
|
| CYP3A indukcija |
|
| Tenofovīra alafenamīds: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmaks.: ↓ |
|
|
| |
| Mijiedarbība ar tenofovīra |
|
| alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka, |
|
| lietojot vienlaicīgi, ievērojami |
|
| samazināsies tenofovīra alafenamīda |
|
| koncentrācija plazmā |
|
| indukcija). |
|
Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi |
| |
Klaritromicīns | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. |
Eritromicīns | no Odefsey sastāvdaļām. Odefsey |
|
| kombinācija ar šiem makrolīdu |
|
| grupas antibakteriālajiem līdzekļiem |
|
| var izraisīt rilpivirīna (CYP3A |
|
| inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda |
|
|
| |
| palielināšanos plazmā. |
|
Pretvīrusu līdzekļi |
|
|
Boceprevīrs | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. |
| no Odefsey sastāvdaļām. | Balstoties uz in vitro datiem, |
|
| boceprevīrs var nevēlami ietekmēt |
|
| tenofovīra alafenamīda |
|
| intracelulāro aktivāciju un klīnisko |
|
| pretvīrusu efektivitāti. |
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs | Ledipasvīrs: | Devas pielāgošana nav |
(90 mg/400 mg reizi dienā)/ | AUC: ↑ 2% | nepieciešama. |
rilpivirīns | Cmin.: ↑ 2% |
|
| Cmaks.: ↑ 1% |
|
| Sofosbuvīrs: |
|
| AUC: ↑ 5% |
|
| Cmaks.: ↓ 4% |
|
| Sofosbuvīra metabolīts |
|
| AUC: ↑ 8% |
|
| Cmin.: ↑ 10% |
|
| Cmaks.: ↑ 8% |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↓ 5% |
|
| Cmin.: ↓ 7% |
|
| Cmaks.: ↓ 3% |
|
Ledipasvīrs/sofosbuvīrs | Tenofovīra alafenamīds: |
|
(90 mg/400 mg reizi | AUC: ↑ 32% |
|
dienā)/tenofovīra alafenamīds | Cmaks.: ↑ 3% |
|

Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs | Sofosbuvīrs: | Devas pielāgošana nav |
(400 mg/100 mg reizi dienā)/ | AUC: ↔ | nepieciešama. |
rilpivirīns2 | Cmax: ↔ |
|
| Sofosbuvīra metabolīts |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Velpatasvīrs: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Sofosbuvīrs/velpatasvīrs | Mijiedarbība nav pētīta. |
|
(400 mg/100 mg reizi dienā)/ | Paredzamais: |
|
tenofovīra alafenamīds | Tenofovīra alafenamīds: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
Sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)/ | Sofosbuvīrs: | Devas pielāgošana nav |
rilpivirīns (25 mg reizi dienā) | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmaks.: ↑ 21% |
|
| Sofosbuvīra metabolīts |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
Simeprevīrs (150 mg reizi dienā)/ | Simeprevīrs: | Devas pielāgošana nav |
rilpivirīns | AUC: ↑ 6% | nepieciešama. |
| Cmin.: ↓ 4% |
|
| Cmaks.: ↑ 10% |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↑ 12% |
|
| Cmin.: ↑ 25% |
|
| Cmaks.: ↑ 4% |
|
PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI |
|
|
Karbamazepīns | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana ir |
Okskarbazepīns | no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot | kontrindicēta. |
Fenobarbitāls | vienlaicīgi, var ievērojami |
|
Fenitoīns | samazināties rilpivirīna (CYP3A |
|
| indukcija) un tenofovīra alafenamīda |
|
|
| |
| plazmā. |
|

Zāles pēc terapeitiskajām |
| Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām |
| Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
|
| izmaiņas procentos |
|
GLIKOKORTIKOĪDI |
|
| |
Deksametazons (sistēmiski, |
| Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana ir |
izņemot kā vienu devu) |
| no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma | kontrindicēta. |
|
| ievērojama no devas atkarīga |
|
|
| rilpivirīna koncentrācijas |
|
|
| samazināšanās plazmā (CYP3A |
|
|
| indukcija). |
|
PROTONU SŪKŅA INHIBITORI |
|
| |
Omeprazols (20 mg reizi dienā)/ |
| Omeprazols: | Vienlaicīga lietošana ir |
rilpivirīns1 |
| AUC: ↓ 14% | kontrindicēta. |
|
| Cmin.: N/A |
|
|
| Cmaks.: ↓ 14% |
|
|
| Rilpivirīns: |
|
|
| AUC: ↓ 40% |
|
|
| Cmin.: ↓ 33% |
|
|
| Cmaks.: ↓ 40% |
|
|
| Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH |
|
|
| palielināšanās |
|
Lansoprazols |
| Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana ir |
Rabeprazols |
| no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma | kontrindicēta. |
Pantoprazols |
| ievērojama rilpivirīna koncentrācijas |
|
Esomeprazols |
| samazināšanās plazmā (samazināta |
|
Dekslansoprazols |
| uzsūkšanās, kuņģa pH |
|
|
| palielināšanās). |
|
AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI |
|
| |
Asinszāle (hypericum |
| Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana ir |
perforatum) |
| no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot | kontrindicēta. |
|
| vienlaicīgi, var ievērojami |
|
|
| samazināties rilpivarīna (CYP3A |
|
|
| indukcija) un tenofovīra alafenamīda |
|
|
|
| |
|
| plazmā. |
|
|
| ||
Famotidīns (40 mg vienā devā |
| Rilpivirīns: | Izmantojami tikai tie |
jālieto 12 stundas pirms |
| AUC: ↓ 9% | antagonisti, kurus var lietot reizi |
rilpivirīna)/rilpivirīns1 |
| Cmin.: N/A | dienā. Nepieciešams stingrs |
|
| Cmaks.: ↔ | |
|
|
| režīms, ievērojot zāļu uzņemšanā |
Famotidīns (40 mg vienā devā |
| Rilpivirīns: | vismaz 12 stundu intervālu pirms |
jālieto 2 stundas pirms |
| AUC: ↓ 76% | vai vismaz 4 stundu intervālu pēc |
rilpivirīna)/rilpivirīns1 |
| Cmin.: N/A | Odefsey lietošanas. |
|
| Cmaks.: ↓ 85% |
|
|
| Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH |
|
|
| palielināšanās |
|
Famotidīns (40 mg vienā devā |
| Rilpivirīns: |
|
jālieto 4 stundas pēc rilpivirīna)/ |
| AUC: ↑ 13% |
|
rilpivirīns1 |
| Cmin.: N/A |
|
|
| Cmaks.: ↑ 21% |
|
Cimetidīns |
| Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu |
|
Nizatidīns |
| no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot |
|
Ranitidīns |
| vienlaicīgi, var ievērojami |
|
|
| samazināties rilpivirīna koncentrācija |
|
|
| plazmā (samazināta uzsūkšanās, |
|
|
| kuņģa pH palielināšanās). |
|
ANTACĪDI |
|
| |
Antacīdi (piem., alumīnija vai |
| Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas |
magnija hidroksīds, kalcija |
| no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot | pirms vai vismaz 4 stundas pēc |
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
karbonāts) | vienlaicīgi, var ievērojami | Odefsey. |
| samazināties rilpivirīna koncentrācija |
|
| plazmā (samazināta uzsūkšanās, |
|
| kuņģa pH palielināšanās). |
|
PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI |
| |
Etinilestradiols (0,035 mg reizi | Etinilestradiols: | Devas pielāgošana nav |
dienā)/rilpivirīns | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↑ 17% |
|
Noretindrons (1 mg reizi dienā)/ | Noretindrons: |
|
rilpivirīns | AUC: ↔ |
|
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin.: ↔* |
|
| Cmaks.: ↔* |
|
| * balstīts uz vēsturisko kontroli |
|
Norgestimāts | Norelgestromīns: | Devas pielāgošana nav |
(0,180/0,215/0,250 mg reizi | AUC: ↔ | nepieciešama. |
dienā)/etinilestradiols (0,025 mg | Cmin: ↔ |
|
reizi | Cmax: ↔ |
|
dienā)/emtricitabīns/tenofovīra | Norgestrels: |
|
alafenamīds (200/25 mg reizi |
| |
dienā) | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Etinilestradiols: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI |
| |
Metadons | Devas pielāgošana nav | |
individualizēta deva)/rilpivirīns | AUC: ↓ 16% | nepieciešama. |
| Cmin.: ↓ 22% |
|
| Cmaks.: ↓ 14% | Ieteicama klīniskā uzraudzība, jo |
| S(+) metadons: | dažiem pacientiem var būt |
| nepieciešama metadona uzturošās | |
| AUC: ↓ 16% | terapijas pielāgošana. |
| Cmin.: ↓ 21% |
|
| Cmaks.: ↓ 13% |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin.: ↔* |
|
| Cmaks.: ↔* |
|
| * balstīts uz vēsturisko kontroli |
|
PRETSĀPJU LĪDZEKĻI |
|
|
Paracetamols (500 mg viena | Paracetamols: | Devas pielāgošana nav |
deva)/rilpivirīns1 | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
| Cmin.: ↑ 26% |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI |
|
|
Digoksīns/rilpivirīns | Digoksīns: | Devas pielāgošana nav |
| AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
ANTIKOAGULANTI |
|
|
Dabigatrāna eteksilāts | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Lietojot vienlaicīgi, jāievēro |
| no Odefsey sastāvdaļām. | piesardzība. |
| Nav izslēdzams dabigatrāna |
|
| koncentrācijas palielināšanās plazmā |
|
| risks (zarnu |
|
IMŪNSUPRESANTI |
|
|
Ciklosporīns | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. |
| no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms, |
|
| ka, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu, |
|
| palielināsies rilpivirīna (CYP3A |
|
| inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda |
|
|
| |
| plazmā. |
|
PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI |
|
|
Metformīns (850 mg viena deva)/ | Metformīns: | Devas pielāgošana nav |
rilpivirīns | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
HMG |
| |
Atorvastatīns (40 mg reizi dienā)/ | Atorvastatīns: | Devas pielāgošana nav |
rilpivirīns1 | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: ↓ 15% |
|
| Cmaks.: ↑ 35% |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↓ 9% |
|
FOSFODIESTERĀZES 5. TIPA |
| |
Sildenafils (50 mg viena deva)/ | Sildenafils: | Devas pielāgošana nav |
rilpivirīns1 | AUC: ↔ | nepieciešama. |
| Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
| Rilpivirīns: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin.: ↔ |
|
| Cmaks.: ↔ |
|
Vardenafils | Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu | Devas pielāgošana nav |
Tadalafils | no Odefsey sastāvdaļām. Šīs zāles ir | nepieciešama. |
| vienā grupā, un tām ir līdzīga |
|
| iespējamā mijiedarbība. |
|
Zāles pēc terapeitiskajām | Ietekme uz zāļu līmeni. | Ieteikumi lietošanai kopā ar |
grupām | Vidējās AUC, Cmaks., Cmin. | Odefsey |
| izmaiņas procentos |
|
MIEGA/NOMIERINOŠIE LĪDZEKĻI |
| |
Midazolāms (2,5 mg, perorāli, | Midazolāms: | Devas pielāgošana nav |
reizi dienā)/tenofovīra | AUC: ↑ 12% | nepieciešama. |
alafenamīds | Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↑ 2% |
|
Midazolāms (1 mg, intravenozi, | Midazolāms: |
|
reizi dienā)/tenofovīra | AUC: ↑ 8% |
|
alafenamīds | Cmin.: N/A |
|
| Cmaks.: ↓ 1% |
|
N/A = nav attiecināms |
|
|
1Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā
ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna devai – 25 mg reizi dienā.
2Pētījums veikts ar emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācijas tableti.
Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm
Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Odefsey sastāvdaļām, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Odefsey un šādām zālēm: buprenorfīnu, naloksonu, norbuprenorfīnu un norgestimātu/etinilestradiolu.
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Odefsey lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Grūtniecība
Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Odefsey vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā.
Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.
Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par ierobežotu rilpivirīna nokļūšanu placentā. Nav zināms, vai rilpivirīns nokļūst placentā grūtniecības laikā. Nav datu par teratogenitāti, lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem.
Odefsey lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tenofovīrs izdalās pienā.
Informācija par visu Odefsey sastāvdaļu ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Odefsey nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.
Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.
Fertilitāte
Dati par Odefsey ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz fertilitāti (skatīt
5.3. apakšpunktu).
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Odefsey sastāvdaļām ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu, bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un galvassāpes (6%). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), murgaini sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%).
2 klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem terapiju nomainīja no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) uz Odefsey (pētījums
Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības
Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros 2396 pacienti saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti; apkopoti dati par 686 pacientiem no kontrolētiem pētījumiem
2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un novērotajam sastopamības biežumam. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).
2. tabula. Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts
Sastopamības biežums |
| Nevēlamā blakusparādība |
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi | ||
Bieži: |
| samazināts leikocītu skaits1, pazemināts hemoglobīna līmenis1, samazināts |
| trombocītu skaits1 | |
|
| |
Retāk: |
| anēmija2 |
Imūnās sistēmas traucējumi |
| |
Retāk: |
| imūnsistēmas reaktivācijas sindroms1 |
Vielmaiņas un uztures traucējumi | ||
Ļoti bieži: |
| paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1, paaugstināts zema blīvuma |
| holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1 | |
|
| |
Bieži: |
| samazināta ēstgriba1, paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā)1 |
Psihiskie traucējumi |
| |
Ļoti bieži: |
| bezmiegs1 |
Bieži: |
| depresija1, murgaini sapņi1,3, miega traucējumi1, nomākts garastāvoklis1 |
Sastopamības biežums | Nevēlamā blakusparādība | ||
Nervu sistēmas traucējumi |
| ||
Ļoti bieži: | galvassāpes1,3, reibonis1,3 | ||
Bieži: | miegainība1 | ||
Ļoti bieži: | slikta dūša1,3, paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1 | ||
Bieži: | sāpes vēderā1,3, vemšana1,3, paaugstināts lipāzes līmenis1, diskomforta sajūta | ||
vēderā1, sausa mute1, vēdera uzpūšanās3, caureja3 | |||
|
| ||
Retāk: | dispepsija3 | ||
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi | |||
Ļoti bieži: | paaugstināts transamināžu līmenis (ASAT un/vai ALAT)1 | ||
Bieži: | paaugstināts bilirubīna līmenis1 | ||
Ādas un zemādas audu bojājumi | |||
Bieži: | izsitumi1,3 | ||
Retāk: | nopietnas ādas reakcijas ar sistēmiskiem simptomiem4,5, angioneirotiskā tūska2,6, | ||
nieze3 | |||
|
| ||
Retāk: | artralģija3 | ||
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā | |||
Bieži: | nespēks1,3 | ||
Nevēlamās blakusparādības | konstatētas klīniskajos pētījumos ar rilpivirīnu. | ||
Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja 3. fāzes pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kombinācijā ar | |||
| elvitegravīru un kobicistatu vai 3. fāzes pētījumos ar Odefsey, bet konstatēja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai | ||
| pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm. | ||
Nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu. | |||
Nevēlamā blakusparādība novērota emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pēcreģistrācijas uzraudzības | |||
| laikā |
| |
Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja, lietojot emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu randomizētos, | |||
| kontrolētos klīniskajos pētījumos, tāpēc sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, |
kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta vai visu šo sastāvdaļu iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos (n = 1261). Skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu.
6Šo nevēlamo blakusparādību novēroja emtricitabīna pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ar pieaugušiem pacientiem vai klīniskajos pētījumos ar HIV inficētiem bērniem. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n = 1563).
Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos
Kreatinīna līmeņa serumā izmaiņas rilpivirīnu saturošās ārstēšanas shēmās
Apkopotie 3. fāzes
96 ārstēšanas ar rilvipirīnu nedēļām vidējās kreatinīna līmeņa novirzes bija 0,1 mg/dl (intervāls:
Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas
Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu (FTC+TAF) vai emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC+TDF), abus variantus saņemot kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Vidējā palielināšanās no sākumstāvokļa šiem parametriem bija lielāka pacientiem, kas saņēma FTC+TAF, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma FTC+TDF (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Vidējā (Q1, Q3) novirze, vērtējot kopējā
holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa bija 0,2
Pāreja no TDF saturošas shēmas uz Odefsey var izraisīt nelielu lipīdu rādītāju palielināšanos. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no FTC/RPV/TDF uz Odefsey (pētījums
48. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL attiecībā no sākumstāvokļa. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no EFV/FTC/TDF uz Odefsey (pētījums
Kortizols
Apkopotie 3. fāzes
(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nekā efavirenza grupā (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpivirīna lietotāju grupā gan bazālā, gan ACTH stimulētā kortizola vidējās vērtības pēc 96 nedēļām bija normas robežās. Šīs virsnieru drošuma parametru izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Nebija klīnisku pazīmju vai simptomu, kas norādītu uz virsnieru vai dzimumdziedzeru disfunkciju pieaugušajiem pacientiem.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Vielmaiņas raksturlielumi
Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms
HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Osteonekroze
Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai kas pakļauti ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nopietnas ādas reakcijas
Pēcreģistrācijas pieredzē ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu saņemti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tostarp izsitumi kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstināti aknu darbības testu rādītāji un/vai eozinofīlija.
Pediatriskā populācija
Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 48 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā

Rilpivirīna drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas atklāta pētījuma
5.1. apakšpunktu).
Citas īpašas pacientu grupas
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV
Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tabletes (elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds [E/C/F/TAF]) drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā
Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuriem nebija citas vienlaicīgas infekcijas. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība pacientiem ar kombinētu infekciju bija līdzīga kā pacientiem bez citas vienlaicīgas infekcijas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt
4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jānodrošina parastā balstterapija, tostarp pacienta klīniskā stāvokļa novērošana un dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) kontrolēšana.
Nav noteikts specifisks antidots Odefsey pārdozēšanas gadījumā. Pat līdz 30% emtricitabīna var izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt no organisma ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze palīdzēs izvadīt no organisma nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.
Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu, var lietot arī aktivēto ogli.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR19
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un
Rilpivirīns ir
Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra
Pretvīrusu aktivitāte in vitro
Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda kombinācijas nebija antagonistiskas, un tām novēroja sinerģisku iedarbību citai uz citu šūnu kultūru kombinācijas pretvīrusu iedarbības kopā.
Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem
Rilpivirīns uzrādīja aktivitāti pret laboratorijā iegūtiem
Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem
Rezistence
Ņemot vērā visus pieejamos in vitro datus un datus par iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas sākumstāvoklī konstatētas ar rezistenci saistītās mutācijas
Odefsey aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un K103N kombinācija.
- Neparvis
- Sancuso
- Temozolomide sandoz
- Helicobacter test infai
- Prezista
- Entyvio
Recepšu zāles uzskaitītas:
Negatīvu NNRTI mutāciju, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I mutācijas kā atsevišķas mutācijas), ietekmi nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi in vivo ar pietiekamu pacientu skaitu.
Tāpat kā citas pretretrovīrusu zāles, Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
In vitro
Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar
Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu
Iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti
Apvienotā 144. nedēļas pretretrovīrusu zāles nesaņēmušu pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos
Apvienotā 96. nedēļas pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos
96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusa slodzi
≤ 100 000 kopiju/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (30/262).
Pacienti ar vīrusu supresiju
Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF fiksētas devas kombinācijas (FDC) tabletē
Pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) vai efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījumi
48. nedēļai netika konstatēta neviena ar rezistenci saistīta mutācija. 9 no 10 pacientiem, kuri pētījumā
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV
Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma E/C/F/TAF
Krusteniskā rezistence
Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.
67
Pacientiem, kas 3. fāzes pētījumā
K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.
Klīniskie dati
Odefsey klīniskā efektivitāte tika noteikta pētījumos par emtricitabīnu+tenofovīra alafenamīdu, to lietojot ar elvitegravīru+kobicistātu, kā E/C/F/TAF FDC tableti, pētījumos ar rilpivirīnu, to lietojot ar FTC/TDF kā atsevišķiem komponentiem vai kā FTC/RPV/TDF FDC tableti, un pētījumos ar Odefsey.
Terapijas shēmas, kas satur emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu Iepriekš neārstēti ar
Pētījumā
(n = 866), vai elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā kā FDC tabletes.
Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons
> 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons:
144. nedēļā pētījumos
Randomizētā, atklātā pētījumā

Pētījumā
3. tabula. Pētījumu GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā un 144. nedēļāa un pētījuma GS-US-292-0109 virusoloģiskais iznākums 48. nedēļāa
| Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti pētījumos | Pieauguši pacienti ar vīrusu | |||||||
|
|
| supresiju pētījumā | ||||||
|
|
|
|
|
|
| |||
| 48. nedēļa |
| 144. nedēļa |
|
| 48. nedēļa |
|
| |
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF |
| E/C/F/TDF | E/C/F/TAF |
| Sākotnējā shēma | |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) |
| (n = 867) | (n = 959) |
| (n = 477) | |
92% |
| 90% | 84% |
| 80% | 97% |
| 93% | |
< 50 kopiju/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ārstēšanas atšķirība | 2,0% (95% TI: | 4,2% (95% TI: | 4,1% (95% TI: | ||||||
| 0,6% līdz 7,8%) | 1,6% līdz 6,7%, p < 0,001c) | |||||||
4% |
| 4% | 5% |
| 4% | 1% | 1% | ||
≥ 50 kopiju/mld |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Nav datu par | 4% |
| 6% | 11% |
| 16% | 2% | 6% | |
virusoloģisko |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iznākumu 48. vai |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
144. nedēļas logā |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Pārtraukta pētījuma | 1% |
| 2% | 1% |
| 3% | 1% | 1% | |
zāļu lietošana |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
blakusparādības dēļ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
vaie |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Pārtraukta pētījuma | 2% |
| 4% | 9% |
| 11% | 1% | 4% | |
zāļu lietošana citu |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
iemeslu dēļ, un |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pēdējos pieejamajos |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
datos |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
< 50 kopiju/mlf |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Trūkst datu par | 1% |
| < 1% | 1% |
| 1% | 0% | < 1% | |
laika posmu, bet |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
pētījuma zāles tika |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
lietotas |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
84% |
| 84% | 81% |
| 76% |
|
|
| |
< 20 kopiju/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Ārstēšanas atšķirība | 0,4% (95% TI: | 5,4% (95% TI: |
|
|
| ||||
| 1.5% līdz 9,2%) |
|
|
| |||||
Pacientu ar |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopiju/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
īpatsvars (%) atkarībā |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
no iepriekšējās |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
terapijas shēmasd |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
EFV/FTC/TDF |
|
|
|
|
|
| 96% | 90% | |
FTC/TDF un |
|
|
|
|
|
| 97% | 92% | |
papildināts |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
atazanavīrs |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
E/C/F/TDF |
|
|
|
|
|
| 98% | 97% |
a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot). b Abos pētījumos pacienti tika iedalīti, pamatojoties uz
> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl,
c Pārākuma testa, kurā salīdzināja virusoloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH
dIetvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi izbeidza ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.
eIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu nevēlamas blakusparādības vai nāves dēļ jebkurā brīdī no 1. dienas līdz laika
logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav virusoloģisko datu par ārstēšanu.
fIetver pacientus, kas izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.
Pētījumos
CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar CD4+ šūnu skaitu sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 230 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētajiem pacientiem un par 211 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 144. nedēļā par 326 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētiem pacientiem un par 305 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētiem pacientiem (p = 0,06).
Rilpivirīnu saturošas ārstēšanas shēmas
Iepriekš neārstēti ar
Rilpivirīna efektivitāte ir balstīta uz 96 nedēļu datu, kas iegūti no diviem randomizētiem, dubultakliem, kontrolētiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem (pētījums
Apvienotā pētījumos
255 šūnas/mm3.
Kopējā atbildes reakcija un apakšgrupas virusoloģiskās atbildes analīze (< 50
4. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (apkopoti dati par pacientiem, kas saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar FTC/TDF)
| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF |
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) |
| 48. nedēļa | 96. nedēļa | ||
Kopējā atbildes | 83,5% (459/550) | 82,4% (450/546) | 76,9% (423/550) | 77,3% (422/546) |
reakcija |
|
|
|
|
|
|
|
| |
< 50 kopiju/ml |
|
|
|
|
(TLOVRa))b |
|
|
|
|
Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml) |
|
| ||
≤ 100 000 | 89,6% (258/288) | 84,8% (217/256) | 83,7% (241/288) | 80,8% (206/255) |
> 100 000 | 76,7% (201/262) | 80,3% (233/290) | 69,5% (182/262) | 74,2% (216/291) |
Nav atbildes reakcijas |
|
|
| |
Virusoloģiskās | 9,5% (52/550) | 4,2% (23/546) | 11,5% (63/550)c | 5,1% (28/546)d |
ārstēšanas |
|
|
|
|
neveiksme (visi |
|
|
|
|
pacienti) |
|
|
|
|

| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF |
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) |
| 48. nedēļa | 96. nedēļa | ||
Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml) |
|
| ||
≤ 100 000 | 4,2% (12/288) | 2,3% (6/256) | 5,9% (17/288) | 2,4% (6/255) |
> 100 000 | 15,3% (40/262) | 5,9% (17/290) | 17,6% (46/262) | 7,6% (22/291) |
Nāve | 0,2% (1/546) | 0,7% (4/546) | ||
Lietošana izbeigta | 2,2% (12/550) | 7,1% (39/546) | 3,6% (20/550) | 8,1% (44/546) |
nevēlamas |
|
|
|
|
blakusparādības |
|
|
|
|
dēļ |
|
|
|
|
Lietošana izbeigta, | 4,9% (27/550) | 6,0% (33/546) | 8% (44/550) | 8,8% (48/546) |
taču ne nevēlamas |
|
|
|
|
blakusparādības |
|
|
|
|
dēļe |
|
|
|
|
EFV = efavirenzs; RPV = rilpivirīns
aITT TLOVR = ārstējamo pacientu laiks līdz virusoloģiskās atbildes reakcijas zudumam.
bAtbildes reakcijas biežuma atšķirība 48. nedēļā ir 1% (95%, ticamības intervāls no
cStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar
sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml).
48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.
dStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 10 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar
sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml). 48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.
epiemēram, novērošanas pārtraukšana, neatbilstība, piekrišanas atsaukšana.
FTC/TDF un rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot < 50
Odefsey saturošas ārstēšanas shēmas
Ar
Randomizētā, dubultaklā pētījumā
Randomizētā, dubultaklā pētījumā
Dati par ārstēšanas iznākumu pētījumos
5. tabula. Pētījumu GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļāa
| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
94% | 94% | 90% | 92% | |
< 50 kopiju/mlc |
|
|
|
|
Ārstēšanas | ||||
atšķirība |
|
|
|
|
1% | 0% | 1% | 1% | |
≥ 50 kopiju/mlc |
|
|
|
|

| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
94% | 94% | 90% | 92% | |
< 50 kopiju/mlc |
|
|
|
|
Ārstēšanas | ||||
atšķirība |
|
|
|
|
Nav datu par | 6% | 6% | 9% | 7% |
virusoloģisko |
|
|
|
|
iznākumu |
|
|
|
|
48. nedēļas logā |
|
|
|
|
Pārtraukta | 2% | 1% | 3% | 1% |
pētījuma zāļu |
|
|
|
|
lietošana |
|
|
|
|
nevēlamo |
|
|
|
|
blakusparādību vai |
|
|
|
|
nāves dēļ, un |
|
|
|
|
pēdējos pieejamos |
|
|
|
|
datos |
|
|
|
|
< 50 kopiju/ml |
|
|
|
|
Pārtraukta | 4% | 4% | 5% | 5% |
pētījuma zāļu |
|
|
|
|
lietošana citu |
|
|
|
|
iemeslu dēļ, un |
|
|
|
|
pēdējos pieejamos |
|
|
|
|
datos |
|
|
|
|
< 50 kopiju/mld |
|
|
|
|
Trūkst datu par | < 1% | 1% | 1% | 1% |
laika posmu, bet |
|
|
|
|
pētījuma zāles tika |
|
|
|
|
lietotas |
|
|
|
|
a48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).
b | No analīzes tika izslēgts viens pacients, kurš pirms atlases nelietoja FTC/RPV/TDF. |
c | Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi izbeidza |
| ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis efektivitātes |
| trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml. |
dIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ, utt.
Attiecīgajos pētījumos 48. nedēļā iegūtie dati pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, liecināja par līdzvērtīgumu attiecībā uz spēju saglabāt
Pētījumā
Pieauguši pacienti ar
Pētījumā
Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons:
144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz E/C/F/TAF FDC tableti 83,1% pacientu (197/237 pacienti)
Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV
E/C/F/TAF efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā
No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz
48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja
Klīniskie dati par E/C/F/TAF lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.
Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos
Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana līdz 144. nedēļai tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometrijas (dual energy X ray absorptiometry, DXA) analīzes datiem gūžas kaulam (vidējās izmaiņas:
Nelieli KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 48 nedēļas pēc pāriešanas uz E/C/F/TAF, salīdzinot ar uzturošo tenofovīra disoproksila fumarātu ietverošu shēmu.
Odefsey pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju 48 nedēļas pēc pāriešanas uz Odefsey tika konstatēts KMB pieaugums gūžā (vidējās izmaiņas 1,0% Odefsey grupā salīdzinājumā ar
Izmaiņas nieru darbības rādītājos
Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana tika saistīta ar mazāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (izmantojot aGFĀKG, un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā [UPKA] pēc 144. ārstēšanas nedēļām un albumīna un kreatinīna attiecību urīnā [UAKA] pēc
96. ārstēšanas nedēļām), salīdzinot ar E/C/F/TDF . 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca E/C/F/TAF lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F grupā (p < 0,001). Pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju pēc 48 ārstēšanas nedēļām novēroja proteīnūrijas (UPKA un UAKA) samazināšanos pacientiem, kuri saņēma Odefsey, salīdzinājumā ar minimālām izmaiņām vai
pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.
Pediatriskā populācija
Terapijas shēma ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu
E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte, drošums un farmakokinētika pētījumā
48. nedēļā 92% (46/50) pacientu tika sasniegta
Rilpivirīnu saturoša ārstēšanas shēma
Farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā, kopā ar diviem pētnieka izvēlētiem un fona ārstēšanas shēmu saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā
Trīsdesmit sešu pacientu vidējais vecums bija 14,5 gadi, un 55,6% pacientu bija sieviešu dzimuma, 88,9% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 11,1% pacientu bija aziāti. Vidējā sākumstāvokļa
414 šūnas/mm3. Pacientu īpatsvars ar
Respondentu īpatsvars bija lielāks pacientiem ar vīrusa slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopiju/ml (78,6%, 22/28), salīdzinot ar pacientiem ar vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (50,0%, 4/8) sākumstāvoklī. Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju īpatsvars bija 22,2% (8/36).
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Odefsey vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Odefsey: emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot vienu Odefsey 200/25/25 mg apvalkoto tableti ar elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (150/150/200/10 mg) fiksētas devas kombinācijas tableti, pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 82). Rilpivirīna iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot Odefsey 200/25/25 mg ar vienu rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 95).
Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 2 stundās pēc devas lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu perorālas lietošanas 20 ar
Pēc perorālas lietošanas rilpivirīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta
tukšā dūšā.
Pēc perorālas lietošanas tenofovīra alafenamīds ātri uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta
Odefsey ieteicams lietot kopā ar uzturu.
Izkliede
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas –
In vitro rilpivirīna saistīšanās spēja ar cilvēka plazmas proteīniem ir apmēram 99,7%, primāri albumīnam.
In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas –
Biotransformācija
Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot
In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīns galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē CYP3A sistēma.
Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos, un
In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas
Eliminācija
Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu

veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.
Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas perorālas
Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīda fumarāts galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Vecums, dzimums un etniskā piederība
Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna, rilpivirīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības pēc vecuma, vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.
Pediatriskā populācija
Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar
Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda (kopā ar elvitegravīru un kobicistatu) iedarbība
24 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem (6. tabula).
6. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem
|
| Pusaudži |
|
| Pieaugušie |
|
| Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds | Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds | ||||
|
|
|
|
|
|
|
| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc |
AUCtau (ng•h/ml) | 14 424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11 714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
Cmaks. (ng/ml) | 2265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | N/A | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/A | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīds; TFV = tenofovīrs; N/A = nav attiecināms Dati parādīti kā vidējās vērtības (% CV).
a n = 24 pusaudži
bn = 23 pusaudži
cn = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušie
Nieru darbības traucējumi
Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, un emtricitabīna iedarbība palielinās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µg•h/ml).
Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izvadīšana caur nierēm ir nenozīmīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību pēdējā stadijā zāļu koncentrācija plazmā var palielināties izmainītas zāļu uzsūkšanās dēļ, sadalījumu un/vai metabolismu nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv
liela iespēja, ka tas nozīmīgi izdalīsies ar hemodialīzes vai peritoneālo dialīzes palīdzību (skatīt 4.9. apakšpunktu).
Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl – no 15 līdz < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda pētījumos.
Aknu darbības traucējumi
Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.
Rilpivirīna hidrohlorīds metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. Pētījumā, kurā 8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc
8 pacientiem kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc
Netika konstatētas klīniski nozīmīgas pārmaiņas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.
B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija
Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta.
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.
Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu sadalījumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.
Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno potenciālu, tomēr šie rezultāti cilvēkiem netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem.
Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.
Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte parastajos genotoksicitātes testos.
Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Kroskarmelozes nātrija sāls
Laktoze (monohidrāta veidā)
Magnija stearāts
Mikrokristāliskā celuloze
Polisorbāts 20
Povidons
Apvalks
Makrogols
Polivinilspirts
Talks
Titāna dioksīds (E171)
Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2.Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3.Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagela mitruma absorbents un poliestera gredzens.
Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm un kartona kastītes, kurās ir 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Lielbritānija
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002
9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2016. 21. jūnijā
10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
{MM/GGGG}
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Komentārus