Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Odefsey (emtricitabine / rilpivirine hydrochloride...) – Zāļu apraksts - J05AR19

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOdefsey
ATĶ kodsJ05AR19
Vielaemtricitabine / rilpivirine hydrochloride / tenofovir alafenamide
RažotājsGilead Sciences International Ltd 

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg emtricitabīna (Emtricitabine), rilpivirīna hidrohlorīdu (Rilpivirine hydrochloride), kas atbilst 25 mg rilpivirīna, un tenofovīra alafenamīda fumarātu (Tenofovir alafenamide), kas atbilst 25 mg tenofovīra alafenamīda.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 189,8 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Pelēkas kapsulas formas apvalkotās tabletes, 15 mm x 7 mm lielas, ar iespiestu uzrakstu „GSI” vienā tabletes pusē un „255” otrā tabletes pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Odefsey ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kuriem ir cilvēka imūndeficīta vīrusa-1 (HIV-1) infekcija bez zināmām mutācijām, kas nosaka rezistenci pret nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NNRTI) grupas līdzekļiem, tenofovīru vai emtricitabīnu, un kuriem vīrusa slodze ir ≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk ārstam, kam ir pieredze HIV infekcijas ārstēšanā.

Devas

Pieaugušie un pusaudži vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg

Viena tablete reizi dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika pagājušas mazāk nekā 12 stundas, pacientam jāieņem Odefsey deva, cik ātri vien iespējams, kopā ar uzturu un tad jāatsāk nākamo devu lietošana atbilstoši parastajam plānam. Ja pacients izlaidis Odefsey devas lietošanu un kopš ierastā zāļu lietošanas laika ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas, pacientam deva ir jāizlaiž un nākamā deva jāieņem atbilstoši parastajam plānam.

Ja 4 stundu laikā pēc Odefsey lietošanas pacientam sākas vemšana, jālieto otra tablete kopā ar uzturu. Ja vemšana sākas vairāk nekā 4 stundas pēc Odefsey lietošanas, pacientam Odefsey deva jālieto nākamajā ieplānotajā laikā.

Gados vecāki cilvēki

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pieaugušajiem vai pusaudžiem (vecumā no 12 gadiem, ar ķermeņa masu vismaz 35 kg), kam paredzamais kreatinīna klīrenss (CrCl) ir ≥ 30 ml/min.

Odefsey terapiju nedrīkst uzsākt pacientiem, kam paredzamais CrCl ir < 30 ml/min, jo dati par Odefsey lietošanu šajā populācijā nav pieejami (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Odefsey lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam paredzamais kreatinīna klīrenss ārstēšanas laikā kļūst mazāks par 30 ml/min (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Nav nepieciešama Odefsey devas pielāgošana pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai vidējiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey jālieto piesardzīgi. Odefsey lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas); tāpēc pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Odefsey lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Odefsey drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 12 gadiem vai ar ķermeņa masu < 35 kg, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Odefsey tabletes jālieto reizi dienā, perorāli, kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Apvalkoto tableti nedrīkst sakošļāt, sasmalcināt vai sadalīt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar zālēm, kas var nozīmīgi samazināt rilpivirīna koncentrāciju plazmā (citohroma P450 [CYP]3A enzīma inducēšanas vai kuņģa pH palielināšanās dēļ), un kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu (skatīt 4.5. apakšpunktu), tajā skaitā:

karbamazepīns, okskarbazepīns, fenobarbitāls, fenitoīns;

rifabutīns, rifampicīns, rifapentīns;

omeprazols, esomeprazols, dekslansoprazols, lansoprazols, pantoprazols, rabeprazols;

deksametazons (perorālas un parenterālas devas), izņemot vienreizējas tā devas;

asinszāle (hypericum perforatum).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai gan ir pierādīts, ka efektīva vīrusu supresija, lietojot pretretrovīrusu terapiju, būtiski mazina seksuālas transmisijas risku, nevar izslēgt noteiktu atlikušo risku. Jāveic piesardzības pasākumi transmisijas novēršanai saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Virusoloģiska neveiksme un rezistences rašanās

Nav pietiekami daudz datu, lai pamatotu lietošanu pacientiem ar iepriekšēju NNRTI neveiksmi. Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Divu III fāzes klīnisko pētījumu ar pieaugušajiem (C209 [ECHO] un C215 [THRIVE]) kopējā efektivitātes analīze par 96 nedēļām uzrādīja, ka, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu, pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml bija salīdzinoši lielāks virusoloģiskās neveiksmes risks (17,6% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 7,6% ar efavirenzu) nekā pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija

≤ 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml (5,9% ar rilpivirīnu salīdzinājumā ar 2,4% ar efavirenzu). Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes biežums, ārstējot pacientus ar emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu + rilpivirīnu pēc 48 nedēļām un 96 nedēļām bija attiecīgi 9,5% un 11,5%, un 4,2% un 5,1% emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta + efavirenza grupā. Analizējot jaunus virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes gadījumus no 48. nedēļas līdz 96. nedēļai, nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp rilpivirīna un efavirenza grupām. Pacientiem, kuriem sākotnējā vīrusa slodze bija > 100 000 HIV-1 RNS kopiju/ml un kuriem konstatēta virusoloģiskā neveiksme, biežāk novēroja ārstēšanas izraisītu rezistenci pret NNRTI grupas līdzekļiem. Lielākam skaitam pacientu, kuriem ārstēšanā ar rilpivirīnu bija virusoloģiskā neveiksme, biežāk izveidojās rezistence pret lamivudīnu/emtricitabīnu nekā pacientiem, kuriem virusoloģiskā neveiksme bija ārstēšanā ar efavirenzu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pētījumā C213 atrades pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 18 gadiem) kopumā atbilda šiem datiem (plašāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā).

Vienīgi pusaudži, kuri, domājams, rūpīgi ievēros antiretrovīrusu terapiju, jāārstē ar rilpivirīnu, jo suboptimāla ievērošana var izraisīt rezistences rašanos un ārstēšanas iespēju zudumu nākotnē.

Sirds un asinsvadu sistēma

Devās, ka pārsniedz terapeitiskās devas (pa 75 un 300 mg vienu reizi dienā) rilpivirīna lietošana bija saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos elektrokardiogrammā (EKG) (skatīt 4.5. un 4.9. apakšpunktu). Rilpivirīna lietošana ieteiktā devā pa 25 mg vienu reizi dienā nav saistīta ar klīniski būtisku ietekmi uz QTc. Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību.

Pacienti ar HIV un B vai C hepatīta vīrusa vienlaicīgu infekciju

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatīta infekciju, kuri tiek ārstēti ar pretretrovīrusu terapiju, ir palielināts smagu un iespējami letālu aknu nevēlamo blakusparādību risks.

Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un C hepatīta vīrusu (HCV), nav pierādīta.

Tenofovīra alafenamīds ir aktīvs pret hepatīta B vīrusu (HBV). Odefsey terapijas pārtraukšana pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, var būt saistīta ar smagu, akūtu hepatīta paasinājumu. Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV un kuri pārtrauc Odefsey lietošanu, stingri jāuzrauga, veicot gan klīnisku, gan laboratorisku novērošanu vismaz vairākus mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas.

Aknu slimības

Odefsey drošums un efektivitāte pacientiem ar nozīmīgām aknu slimībām nav pierādīta.

Pacientiem ar iepriekš esošiem aknu darbības traucējumiem, tostarp hronisku aktīvu hepatītu, kombinētas pretretrovīrusu terapijas (combination antiretroviral therapy, CART) laikā biežāk rodas aknu darbības traucējumi, un tāpēc šie pacienti jāuzrauga atbilstoši standarta praksei. Ja šiem pacientiem ir vērojamas aknu slimības saasināšanās pazīmes, jāapsver īslaicīgas vai pilnīgas ārstēšanas izbeigšanas nepieciešamība.

Ķermeņa masa un vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs. Šīs izmaiņas daļēji var būt saistītas ar slimības kontroli un dzīvesveidu. Dažos gadījumos iegūti pierādījumi par terapijas ietekmi uz lipīdu līmeni, bet nav pārliecinošu pierādījumu, kas ķermeņa masas palielināšanos ļautu saistīt ar kādu noteiktu ārstēšanas līdzekli. Par lipīdu un glikozes līmeņa kontroli asinīs sniegta atsauce uz oficiālām HIV ārstēšanas vadlīnijām. Lipīdu vielmaiņas traucējumi jāārstē atbilstoši klīniskām indikācijām.

Mitohondriju disfunkcija pēc iedarbības in utero

Nukleozīdu un nukleotīdu analogi var dažādi ietekmēt mitohondriju darbību, un šāda ietekme ir visvairāk izteikta ar stavudīnu, didanozīnu un zidovudīnu. Ir ziņojumi par mitohondriju disfunkciju HIV negatīviem zīdaiņiem, kas in utero un/vai postnatāli ir bijuši pakļauti nukleozīdu analogu iedarbībai; viņi galvenokārt tiek ārstēti ar terapijas shēmām, kas satur zidovudīnu. Galvenās nevēlamās blakusparādības, par kurām ir ziņots, ir hematoloģiski traucējumi (anēmija, neitropēnija) un metabolisma traucējumi (hiperlaktātēmija, hiperlipāzēmija). Šīs blakusparādības bieži ir pārejošas. Reti ziņots par vēlīniem neiroloģiskiem traucējumiem (hipertonusu, krampjiem, izmainītu uzvedību). Pašlaik nav zināms, vai šādi neiroloģiskie traucējumi ir pārejoši vai paliekoši. Šīs atrades jāapsver saistībā ar katru bērnu, kas in utero bijis pakļauts nukleozīdu un nukleotīdu analogu iedarbībai un kam ir nezināmas etioloģijas smagas klīniskās atrades, it īpaši neiroloģiskas atrades. Šīs atrades neietekmē esošās nacionālās rekomendācijas par pretretrovīrusu terapijas lietošanu grūtniecēm, lai novērstu HIV vertikālo transmisiju.

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

Ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Iekaisuma reakcija var novest pie smaga klīniskā stāvokļa vai pasliktināt simptomu izpausmes. Parasti šādas reakcijas ir novērotas dažu pirmo nedēļu vai mēnešu laikā pēc CART uzsākšanas. Nozīmīgākie šādu reakciju piemēri ir citomegalovīrusu izraisīts tīklenes iekaisums, ģeneralizētas un/vai vietējas mikobakteriālas infekcijas un Pneumocystis jirovecii pneimonija. Visas iekaisuma reakciju pazīmes ir jāizvērtē, un nepieciešamības gadījumā jāordinē ārstēšana.

Ziņots arī par imūnsistēmas reaktivācijas izraisītiem autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šīs blakusparādības var rasties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas.

Oportūnistiskas infekcijas

Pacientiem, kas saņem Odefsey, vēl aizvien var attīstīties oportūnistiskas infekcijas un citas HIV infekcijas komplikācijas, tādēļ viņiem jāatrodas ar HIV saistītu slimību ārstēšanā pieredzējušu ārstu stingrā klīniskā uzraudzībā.

Osteonekroze

Tiek ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar progresējošu HIV slimību un/vai pacientiem, kas ilgstoši saņēmuši CART, lai gan tiek uzskatīts, ka etioloģiju nosaka vairāki faktori (arī kortikosteroīdu, alkohola lietošana, smaga imūnsupresija, palielināts ķermeņa masas indekss). Ja sāk smelgt, sāpēt un kļūt stīvas locītavas vai ir apgrūtinātas kustības, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu.

Nefrotoksicitāte

Nevar izslēgt iespējamu nefrotoksicitātes risku, kas rodas no hroniskas tenofovīra iedarbības mazās devās tenofovīra alafenamīda lietošanas dēļ (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar citām zālēm

Dažas zāles nedrīkst lietot kopā ar Odefsey (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Odefsey nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm, kas satur tenofovīra alafenamīdu, lamivudīnu, tenofovīra disoproksilu vai adefovira dipivoksilu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Odefsey satur laktozes monohidrātu. Tādēļ šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Odefsey ir indicēts lietošanai kā pilna shēma HIV-1 infekcijas ārstēšanai, un to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citām pretretrovīrusu zālēm. Tāpēc nav norādīta informācija par zāļu mijiedarbību ar citiem pretretrovīrusu līdzekļiem. Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Emtricitabīns

In vitro un zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības klīniskajos pētījumos pierādīts, ka CYP mijiedarbības potenciālā iespēja starp emtricitabīnu un citām zālēm ir maza. Emtricitabīna un zāļu, kas tiek izvadītas aktīvas tubulāras sekrēcijas veidā, vienlaikus lietošana var izraisīt emtricitabīna un/vai vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācijas palielināšanos. Zāles, kas pavājina nieru darbību, var izraisīt emtricitabīna koncentrācijas palielināšanos.

Rilpivirīns

Rilpivirīnu galvenokārt metabolizē CYP3A. Tādēļ zāles, kas inducē vai inhibē CYP3A, var ietekmēt rilpivirīna klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Rilpivirīns inhibē P-glikoproteīnu (P-gp) in vitro (50% inhibējošā koncentrācija [IK50] ir 9,2 µM). Klīniskajā pētījumā rilpivirīns nozīmīgi neietekmēja digoksīna farmakokinētiku. Turklāt klīniskajā zāļu mijiedarbības pētījumā ar tenofovīra alafenamīdu, kas ir jutīgāks pret P-gp inhibēšanu zarnās, rilpivirīns, lietojot vienlaicīgi, neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību, tādējādi norādot, ka rilpivirīns nav P-gp inhibitors in vivo.

Rilpivirīns ir transportētāja MATE-2K in vitro inhibitors ar IK50 < 2,7 nM. Šīs atrades klīniskās izpausmes pašlaik nav zināmas.

Tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīdu transportē P-gp un krūts vēža rezistences proteīns (breast cancer resistance protein, BCRP). Zāles, kas ietekmē P-gp un BCRP aktivitāti, var izmainīt tenofovīra alafenamīda uzsūkšanos (skatīt 1. tabulu). Lietojot zāles, kas inducē P-gp aktivitāti (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu, karbamazepīnu, fenobarbitālu), ir sagaidāma samazināta tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās, kā rezultātā var samazināties tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā, kas var izraisīt Odefsey terapeitiskās iedarbības zudumu un rezistences attīstību. Lietojot Odefsey vienlaicīgi ar citām zālēm, kas inhibē P-gp un BCRP aktivitāti (piem., ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, ciklosporīnu), sagaidāma tenofovīra alafenamīda uzsūkšanās un

koncentrācijas plazmā palielināšanās. Nav zināms, vai vienlaicīga tenofovīra alafenamīda un ksantīna oksidāzes inhibitoru (piem., febuksostata) lietošana palielinās tenofovīra sistēmisko iedarbību.

Tenofovīra alafenamīds nav CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 inhibitors in vitro. Tenofovīra alafenamīds nav CYP3A4 inhibitors vai inducētājs in vivo. Tenofovīra alafenamīds ir organiskos anjonus transportējošs polipeptīds (OATP) 1B1 un OATP1B3 substrāts in vitro. Tenofovīra alafenamīda izkliedi ķermenī var ietekmēt OATP1B1 un OATP1B3 aktivitāte.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas inducē CYP3A, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā, kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.

Novērots, ka Odefsey vienlaicīga lietošana ar protonu sūkņa inhibitoriem, izraisa rilpivirīna koncentrācijas samazināšanos plazmā (kuņģa pH palielināšanās dēļ), kas var potenciāli izraisīt virusoloģiskās atbildes reakcijas Odefsey zudumu (skatīt 4.3. apakšpunktu) un iespējamu rezistenci pret rilpivirīnu un NNRTI grupas līdzekļiem.

Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību

CYP enzīmu inhibitori

Novērots, ka Odefsey lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas nomāc CYP3A enzīmu darbību, paaugstina rilpivirīna koncentrāciju plazmā.

Zāles, kas pagarina QT intervālu

Lietojot vienlaikus ar zālēm, kas var izraisīt ventrikulāru tahikardiju (torsades de pointes), Odefsey jālieto, ievērojot piesardzību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citi mijiedarbības veidi

Tenofovīra alafenamīds nav cilvēka uridīna difosfāta glikuronoziltransferāzes (UGT) 1A1 inhibitors in vitro. Nav zināms, vai emtricitabīns vai tenofovīra alafenamīds ir citu UGT enzīmu inhibitori. Emtricitabīns neinhibēja nespecifiska UGT substrāta glikuronizācijas reakciju in vitro.

Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un vienlaicīgi lietotām zālēm ir izklāstīta 1. tabulā tālāk (palielināšanās ir norādīta ar „↑”, samazināšanās ir norādīta ar „↓”, bet iepriekšējā stāvokļa saglabāšanās ar „↔”).

1. tabula. Mijiedarbība starp Odefsey vai tā atsevišķajām sastāvdaļām un citām zālēm

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

 

Pretsēnīšu līdzekļi

 

 

Ketokonazols (400 mg reizi

Ketokonazols:

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

dienā)/rilpivirīns1

AUC: ↓ 24%

 

 

Cmin.: ↓ 66%

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↑ 49%

 

 

Cmin.: ↑ 76%

 

 

Cmaks.: ↑ 30%

 

 

CYP3A inhibīcija

 

 

 

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

 

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmaks.: ↑

 

 

P-gp inhibīcija

 

 

Mijiedarbība ar tenofovīra

 

 

alafenamīdu nav pētīta. Gaidāms, ka,

 

 

lietojot vienlaicīgi ar ketokonazolu,

 

 

palielināsies tenofovīra alafenamīda

 

 

koncentrācija plazmā (P-gp

 

 

inhibīcija).

 

Flukonazols

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Itrakonazols

no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms,

 

Posakonazols

ka, lietojot vienlaicīgi ar šiem

 

Vorikonazols

pretsēnīšu līdzekļiem, palielināsies

 

 

rilpivirīna (CYP3A inhibīcija) un

 

 

tenofovīra alafenamīda (P-gp

 

 

inhibīcija) koncentrācija plazmā.

 

Antimikobakteriālie līdzekļi

 

 

Rifampicīns/rilpivirīns

Rifampicīns:

Vienlaicīga lietošana ir

 

AUC: ↔

kontrindicēta.

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

25-dezacetil-rifampicīns:

 

 

AUC: ↓ 9%

 

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↓ 80%

 

 

Cmin.: ↓ 89%

 

 

Cmaks.: ↓ 69%

 

 

CYP3A indukcija

 

 

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmaks.: ↓

 

 

P-gp indukcija

 

 

Mijiedarbība ar tenofovīra

 

 

alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka,

 

 

lietojot vienlaicīgi, ievērojami

 

 

samazināsies tenofovīra alafenamīda

 

 

koncentrācija plazmā (P-gp

 

 

indukcija).

 

Rifapentīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ir

 

no Odefsey sastāvdaļām. Iespējams,

kontrindicēta.

 

ka, lietojot vienlaicīgi, ievērojami

 

 

samazināsies rilpivirīna (CYP3A

 

 

indukcija) un tenofovīra alafenamīda

 

 

(P-gp indukcija) koncentrācija

 

 

plazmā.

 

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

Rifabutīns:

Vienlaicīga lietošana ir

rilpivirīns1

AUC: ↔

kontrindicēta.

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

25-O-dezacetil-rifabutīns:

 

 

AUC: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

Rifabutīns (300 mg reizi dienā)/

Rilpivirīns:

 

rilpivirīns

AUC: ↓ 42%

 

 

Cmin.: ↓ 48%

 

 

Cmaks.: ↓ 31%

 

 

CYP3A indukcija

 

 

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↓

 

 

Cmaks.: ↓

 

 

P-gp indukcija

 

 

Mijiedarbība ar tenofovīra

 

 

alafenamīdu nav pētīta. Iespējams, ka,

 

 

lietojot vienlaicīgi, ievērojami

 

 

samazināsies tenofovīra alafenamīda

 

 

koncentrācija plazmā (P-gp

 

 

indukcija).

 

Makrolīdu grupas antibakteriālie līdzekļi

 

Klaritromicīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Eritromicīns

no Odefsey sastāvdaļām. Odefsey

 

 

kombinācija ar šiem makrolīdu

 

 

grupas antibakteriālajiem līdzekļiem

 

 

var izraisīt rilpivirīna (CYP3A

 

 

inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda

 

 

(P-gp inhibīcija) koncentrācijas

 

 

palielināšanos plazmā.

 

Pretvīrusu līdzekļi

 

 

Boceprevīrs

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

 

no Odefsey sastāvdaļām.

Balstoties uz in vitro datiem,

 

 

boceprevīrs var nevēlami ietekmēt

 

 

tenofovīra alafenamīda

 

 

intracelulāro aktivāciju un klīnisko

 

 

pretvīrusu efektivitāti.

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Ledipasvīrs:

Devas pielāgošana nav

(90 mg/400 mg reizi dienā)/

AUC: ↑ 2%

nepieciešama.

rilpivirīns

Cmin.: ↑ 2%

 

 

Cmaks.: ↑ 1%

 

 

Sofosbuvīrs:

 

 

AUC: ↑ 5%

 

 

Cmaks.: ↓ 4%

 

 

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007:

 

 

AUC: ↑ 8%

 

 

Cmin.: ↑ 10%

 

 

Cmaks.: ↑ 8%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↓ 5%

 

 

Cmin.: ↓ 7%

 

 

Cmaks.: ↓ 3%

 

Ledipasvīrs/sofosbuvīrs

Tenofovīra alafenamīds:

 

(90 mg/400 mg reizi

AUC: ↑ 32%

 

dienā)/tenofovīra alafenamīds

Cmaks.: ↑ 3%

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

(400 mg/100 mg reizi dienā)/

AUC: ↔

nepieciešama.

rilpivirīns2

Cmax: ↔

 

 

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Velpatasvīrs:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Sofosbuvīrs/velpatasvīrs

Mijiedarbība nav pētīta.

 

(400 mg/100 mg reizi dienā)/

Paredzamais:

 

tenofovīra alafenamīds

Tenofovīra alafenamīds:

 

 

AUC: ↑

 

 

Cmax: ↑

 

Sofosbuvīrs (400 mg reizi dienā)/

Sofosbuvīrs:

Devas pielāgošana nav

rilpivirīns (25 mg reizi dienā)

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmaks.: ↑ 21%

 

 

Sofosbuvīra metabolīts GS-331007:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

Simeprevīrs (150 mg reizi dienā)/

Simeprevīrs:

Devas pielāgošana nav

rilpivirīns

AUC: ↑ 6%

nepieciešama.

 

Cmin.: ↓ 4%

 

 

Cmaks.: ↑ 10%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↑ 12%

 

 

Cmin.: ↑ 25%

 

 

Cmaks.: ↑ 4%

 

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

 

Karbamazepīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ir

Okskarbazepīns

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

kontrindicēta.

Fenobarbitāls

vienlaicīgi, var ievērojami

 

Fenitoīns

samazināties rilpivirīna (CYP3A

 

 

indukcija) un tenofovīra alafenamīda

 

 

(P-gp indukcija) koncentrācija

 

 

plazmā.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

 

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

 

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

 

izmaiņas procentos

 

GLIKOKORTIKOĪDI

 

 

Deksametazons (sistēmiski,

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ir

izņemot kā vienu devu)

 

no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma

kontrindicēta.

 

 

ievērojama no devas atkarīga

 

 

 

rilpivirīna koncentrācijas

 

 

 

samazināšanās plazmā (CYP3A

 

 

 

indukcija).

 

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

 

 

Omeprazols (20 mg reizi dienā)/

 

Omeprazols:

Vienlaicīga lietošana ir

rilpivirīns1

 

AUC: ↓ 14%

kontrindicēta.

 

 

Cmin.: N/A

 

 

 

Cmaks.: ↓ 14%

 

 

 

Rilpivirīns:

 

 

 

AUC: ↓ 40%

 

 

 

Cmin.: ↓ 33%

 

 

 

Cmaks.: ↓ 40%

 

 

 

Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH

 

 

 

palielināšanās

 

Lansoprazols

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ir

Rabeprazols

 

no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāma

kontrindicēta.

Pantoprazols

 

ievērojama rilpivirīna koncentrācijas

 

Esomeprazols

 

samazināšanās plazmā (samazināta

 

Dekslansoprazols

 

uzsūkšanās, kuņģa pH

 

 

 

palielināšanās).

 

AUGU IZCELSMES LĪDZEKĻI

 

 

Asinszāle (hypericum

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana ir

perforatum)

 

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

kontrindicēta.

 

 

vienlaicīgi, var ievērojami

 

 

 

samazināties rilpivarīna (CYP3A

 

 

 

indukcija) un tenofovīra alafenamīda

 

 

 

(P-gp indukcija) koncentrācija

 

 

 

plazmā.

 

H2-RECEPTORA ANTAGONISTI

 

 

Famotidīns (40 mg vienā devā

 

Rilpivirīns:

Izmantojami tikai tie H2-receptora

jālieto 12 stundas pirms

 

AUC: ↓ 9%

antagonisti, kurus var lietot reizi

rilpivirīna)/rilpivirīns1

 

Cmin.: N/A

dienā. Nepieciešams stingrs

 

 

Cmaks.: ↔

H2-receptora antagonistu dozēšanas

 

 

 

režīms, ievērojot zāļu uzņemšanā

Famotidīns (40 mg vienā devā

 

Rilpivirīns:

vismaz 12 stundu intervālu pirms

jālieto 2 stundas pirms

 

AUC: ↓ 76%

vai vismaz 4 stundu intervālu pēc

rilpivirīna)/rilpivirīns1

 

Cmin.: N/A

Odefsey lietošanas.

 

 

Cmaks.: ↓ 85%

 

 

 

Samazināta uzsūkšanās, kuņģa pH

 

 

 

palielināšanās

 

Famotidīns (40 mg vienā devā

 

Rilpivirīns:

 

jālieto 4 stundas pēc rilpivirīna)/

 

AUC: ↑ 13%

 

rilpivirīns1

 

Cmin.: N/A

 

 

 

Cmaks.: ↑ 21%

 

Cimetidīns

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

 

Nizatidīns

 

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

 

Ranitidīns

 

vienlaicīgi, var ievērojami

 

 

 

samazināties rilpivirīna koncentrācija

 

 

 

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

 

 

 

kuņģa pH palielināšanās).

 

ANTACĪDI

 

 

Antacīdi (piem., alumīnija vai

 

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Antacīdi jālieto vismaz 2 stundas

magnija hidroksīds, kalcija

 

no Odefsey sastāvdaļām. Lietojot

pirms vai vismaz 4 stundas pēc

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

karbonāts)

vienlaicīgi, var ievērojami

Odefsey.

 

samazināties rilpivirīna koncentrācija

 

 

plazmā (samazināta uzsūkšanās,

 

 

kuņģa pH palielināšanās).

 

PERORĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols (0,035 mg reizi

Etinilestradiols:

Devas pielāgošana nav

dienā)/rilpivirīns

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↑ 17%

 

Noretindrons (1 mg reizi dienā)/

Noretindrons:

 

rilpivirīns

AUC: ↔

 

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin.: ↔*

 

 

Cmaks.: ↔*

 

 

* balstīts uz vēsturisko kontroli

 

Norgestimāts

Norelgestromīns:

Devas pielāgošana nav

(0,180/0,215/0,250 mg reizi

AUC: ↔

nepieciešama.

dienā)/etinilestradiols (0,025 mg

Cmin: ↔

 

reizi

Cmax: ↔

 

dienā)/emtricitabīns/tenofovīra

Norgestrels:

 

alafenamīds (200/25 mg reizi

 

dienā)

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Etinilestradiols:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

 

Metadons (60-100 mg reizi dienā,

R(-) metadons:

Devas pielāgošana nav

individualizēta deva)/rilpivirīns

AUC: ↓ 16%

nepieciešama.

 

Cmin.: ↓ 22%

 

 

Cmaks.: ↓ 14%

Ieteicama klīniskā uzraudzība, jo

 

S(+) metadons:

dažiem pacientiem var būt

 

nepieciešama metadona uzturošās

 

AUC: ↓ 16%

terapijas pielāgošana.

 

Cmin.: ↓ 21%

 

 

Cmaks.: ↓ 13%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔*

 

 

Cmin.: ↔*

 

 

Cmaks.: ↔*

 

 

* balstīts uz vēsturisko kontroli

 

PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

 

Paracetamols (500 mg viena

Paracetamols:

Devas pielāgošana nav

deva)/rilpivirīns1

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

 

Cmin.: ↑ 26%

 

 

Cmaks.: ↔

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

 

Digoksīns/rilpivirīns

Digoksīns:

Devas pielāgošana nav

 

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

ANTIKOAGULANTI

 

 

Dabigatrāna eteksilāts

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Lietojot vienlaicīgi, jāievēro

 

no Odefsey sastāvdaļām.

piesardzība.

 

Nav izslēdzams dabigatrāna

 

 

koncentrācijas palielināšanās plazmā

 

 

risks (zarnu P-gp inhibīcija).

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

 

no Odefsey sastāvdaļām. Gaidāms,

 

 

ka, lietojot vienlaicīgi ar ciklosporīnu,

 

 

palielināsies rilpivirīna (CYP3A

 

 

inhibīcija) un tenofovīra alafenamīda

 

 

(P-gp inhibīcija) koncentrācija

 

 

plazmā.

 

PRETDIABĒTA LĪDZEKĻI

 

 

Metformīns (850 mg viena deva)/

Metformīns:

Devas pielāgošana nav

rilpivirīns

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Atorvastatīns (40 mg reizi dienā)/

Atorvastatīns:

Devas pielāgošana nav

rilpivirīns1

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: ↓ 15%

 

 

Cmaks.: ↑ 35%

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↓ 9%

 

FOSFODIESTERĀZES 5. TIPA (PDE-5) INHIBITORI

 

Sildenafils (50 mg viena deva)/

Sildenafils:

Devas pielāgošana nav

rilpivirīns1

AUC: ↔

nepieciešama.

 

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↔

 

 

Rilpivirīns:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin.: ↔

 

 

Cmaks.: ↔

 

Vardenafils

Nav pētīta mijiedarbība ne ar vienu

Devas pielāgošana nav

Tadalafils

no Odefsey sastāvdaļām. Šīs zāles ir

nepieciešama.

 

vienā grupā, un tām ir līdzīga

 

 

iespējamā mijiedarbība.

 

Zāles pēc terapeitiskajām

Ietekme uz zāļu līmeni.

Ieteikumi lietošanai kopā ar

grupām

Vidējās AUC, Cmaks., Cmin.

Odefsey

 

izmaiņas procentos

 

MIEGA/NOMIERINOŠIE LĪDZEKĻI

 

Midazolāms (2,5 mg, perorāli,

Midazolāms:

Devas pielāgošana nav

reizi dienā)/tenofovīra

AUC: ↑ 12%

nepieciešama.

alafenamīds

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↑ 2%

 

Midazolāms (1 mg, intravenozi,

Midazolāms:

 

reizi dienā)/tenofovīra

AUC: ↑ 8%

 

alafenamīds

Cmin.: N/A

 

 

Cmaks.: ↓ 1%

 

N/A = nav attiecināms

 

 

1Šajā mijiedarbības pētījumā izmantota lielāka rilpivirīna hidrohlorīda deva nekā ieteicamā, jo tika pētīta maksimālā

ietekme uz vienlaicīgi lietoto zāļu mijiedarbību. Dozēšanas ieteikumi ir piemērojami ieteicamajai rilpivirīna devai – 25 mg reizi dienā.

2Pētījums veikts ar emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta fiksētu devu kombinācijas tableti.

Pētījumi, kas veikti ar citām zālēm

Pamatojoties uz zāļu mijiedarbības pētījumiem, kas veikti ar Odefsey sastāvdaļām, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība starp Odefsey un šādām zālēm: buprenorfīnu, naloksonu, norbuprenorfīnu un norgestimātu/etinilestradiolu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Odefsey lietošanas laikā jāizmanto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Grūtniecība

Nav veikti atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi par Odefsey vai šo zāļu sastāvdaļu lietošanu sievietēm grūtniecības laikā.

Tomēr dati par lielu skaitu (vairāk kā 1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda ne emtricitabīna radītas malformācijas, ne toksisku ietekmi uz augli/jaundzimušo.

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par emtricitabīna vai tenofovīra alafenamīda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par ierobežotu rilpivirīna nokļūšanu placentā. Nav zināms, vai rilpivirīns nokļūst placentā grūtniecības laikā. Nav datu par teratogenitāti, lietojot rilpivirīnu žurkām un trušiem.

Odefsey lietošana grūtniecības laikā pieļaujama tikai tad, ja iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Emtricitabīns izdalās cilvēka pienā. Nav zināms, vai rilpivirīns vai tenofovīra alafenamīds izdalās cilvēka pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka tenofovīrs izdalās pienā.

Informācija par visu Odefsey sastāvdaļu ietekmi uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem nav pietiekama. Tāpēc Odefsey nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Lai izvairītos no HIV pārnešanas zīdaiņiem, HIV inficētām sievietēm nekādā gadījumā nav ieteicams barot zīdaiņus ar krūti.

Fertilitāte

Dati par Odefsey ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu emtricitabīna, rilpivirīna hidrohlorīda vai tenofovīra alafenamīda ietekmi uz fertilitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacienti jāinformē, ka ārstēšanas laikā ar Odefsey sastāvdaļām ziņots par nogurumu, reiboni, miegainību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas ir jāņem vērā, novērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu, bija slikta dūša (11%), caureja (7%) un galvassāpes (6%). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības klīniskajos pētījumos par iepriekš neārstētiem pacientiem, kas lietoja rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, bija slikta dūša (9%), reibonis (8%), murgaini sapņi (8%), galvassāpes (6%), caureja (5%) un bezmiegs (5%).

2 klīniskajos pētījumos pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem terapiju nomainīja no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) vai no efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160), līdz 48. nedēļai netika konstatētas jaunas nevēlamās blakusparādības.

Tabulā apkopotās nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību vērtējuma pamatā ir dati par drošumu no visiem 2. un 3. fāzes pētījumiem, kuros 2396 pacienti saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti; apkopoti dati par 686 pacientiem no kontrolētiem pētījumiem TMC278-C209 un TMC278-C215, kuri saņēma rilpivirīnu (25 mg reizi dienā) kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm, 754 pacientiem no pētījumiem GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160, kuri saņēma Odefsey, un pēcreģistrācijas pieredze ar FTC/RPV/TDF.

2. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši ķermeņa orgānu sistēmu klasifikācijai un novērotajam sastopamības biežumam. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100) vai reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000).

2. tabula. Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Sastopamības biežums

 

Nevēlamā blakusparādība

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

 

samazināts leikocītu skaits1, pazemināts hemoglobīna līmenis1, samazināts

 

trombocītu skaits1

 

 

Retāk:

 

anēmija2

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

imūnsistēmas reaktivācijas sindroms1

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

 

paaugstināts kopējā holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1, paaugstināts zema blīvuma

 

holesterīna līmenis (tukšā dūšā)1

 

 

Bieži:

 

samazināta ēstgriba1, paaugstināts triglicerīdu līmenis (tukšā dūšā)1

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

bezmiegs1

Bieži:

 

depresija1, murgaini sapņi1,3, miega traucējumi1, nomākts garastāvoklis1

Sastopamības biežums

Nevēlamā blakusparādība

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

galvassāpes1,3, reibonis1,3

Bieži:

miegainība1

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

slikta dūša1,3, paaugstināts aizkuņģa dziedzera amilāzes līmenis1

Bieži:

sāpes vēderā1,3, vemšana1,3, paaugstināts lipāzes līmenis1, diskomforta sajūta

vēderā1, sausa mute1, vēdera uzpūšanās3, caureja3

 

 

Retāk:

dispepsija3

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

paaugstināts transamināžu līmenis (ASAT un/vai ALAT)1

Bieži:

paaugstināts bilirubīna līmenis1

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi1,3

Retāk:

nopietnas ādas reakcijas ar sistēmiskiem simptomiem4,5, angioneirotiskā tūska2,6,

nieze3

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk:

artralģija3

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nespēks1,3

Nevēlamās blakusparādības

konstatētas klīniskajos pētījumos ar rilpivirīnu.

Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja 3. fāzes pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kombinācijā ar

 

elvitegravīru un kobicistatu vai 3. fāzes pētījumos ar Odefsey, bet konstatēja emtricitabīna klīniskajos pētījumos vai

 

pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kopā ar citām pretretrovīrusu zālēm.

Nevēlamās blakusparādības konstatētas klīniskajos pētījumos ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu.

Nevēlamā blakusparādība novērota emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta pēcreģistrācijas uzraudzības

 

laikā

 

Šo nevēlamo blakusparādību nenovēroja, lietojot emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu randomizētos,

 

kontrolētos klīniskajos pētījumos, tāpēc sastopamības biežuma kategorija tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus,

kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta vai visu šo sastāvdaļu iedarbībai randomizētos, kontrolētos klīniskos pētījumos (n = 1261). Skatīt atsevišķu nevēlamo blakusparādību aprakstu.

6Šo nevēlamo blakusparādību novēroja emtricitabīna pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, bet nenovēroja randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ar pieaugušiem pacientiem vai klīniskajos pētījumos ar HIV inficētiem bērniem. Sastopamības biežuma kategorija „retāk” tika iegūta, izmantojot statistiskos aprēķinus, kas pamatoti kopējā pacientu skaitā, kuri tika pakļauti emtricitabīna iedarbībai šajos klīniskajos pētījumos (n = 1563).

Novirzes laboratoriskajos izmeklējumos

Kreatinīna līmeņa serumā izmaiņas rilpivirīnu saturošās ārstēšanas shēmās

Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati arī uzrādīja kreatinīna līmeņa palielināšanos serumā un paredzamā glomerulārās filtrācijas ātruma (aGFĀ) pazemināšanos 96 nedēļu ārstēšanas ar rilpivirīnu laikā. Lielāko daļu kreatinīna līmeņa palielināšanos un aGFĀ pazemināšanos novēroja pirmajās četrās ārstniecības nedēļās. Pēc

96 ārstēšanas ar rilvipirīnu nedēļām vidējās kreatinīna līmeņa novirzes bija 0,1 mg/dl (intervāls: -0,3 mg/dl līdz 0,6 mg/dl) un aGFĀ novirzes bija -13,3 ml/min./1,73 m2 (intervāls:

-63,7 ml/min./1,73 m2 līdz 40,1 ml/min./1,73 m2). Pacientiem ar viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem novērotā seruma kreatinīna līmeņa palielināšanās līdzinājās pārmaiņām pacientiem ar normālu nieru funkciju. Šīs pārmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām, jo tās neatspoguļo faktiskās glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ).

Laboratoriski nosakāmo lipīdu raksturlielumu izmaiņas

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu (FTC+TAF) vai emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC+TDF), abus variantus saņemot kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti, abās ārstēšanas grupās 144. nedēļā novērota augstāka šādu lipīdu raksturlielumu koncentrācija tukšā dūšā: kopējais holesterīns, tiešais zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīns un triglicerīdi. Vidējā palielināšanās no sākumstāvokļa šiem parametriem bija lielāka pacientiem, kas saņēma FTC+TAF, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma FTC+TDF (p < 0,001, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL un ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijā). Vidējā (Q1, Q3) novirze, vērtējot kopējā

holesterīna un ABL holesterīna attiecību 144. nedēļā no sākumstāvokļa bija 0,2 (-0,3; 0,7) pacientiem, kas saņēma FTC+TAF, un 0,1 (-0,4; 0,6) pacientiem, kas saņēma FTC+TDF (p = 0,006, vērtējot starp ārstēšanas grupām konstatētās atšķirības).

Pāreja no TDF saturošas shēmas uz Odefsey var izraisīt nelielu lipīdu rādītāju palielināšanos. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no FTC/RPV/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1216) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, tiešā ZBL holesterīna, ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijas palielināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām

48. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL attiecībā no sākumstāvokļa. Pētījumā pacientiem ar vīrusu supresiju pāreja no EFV/FTC/TDF uz Odefsey (pētījums GS-US-366-1160) izraisīja tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna, ABL holesterīna un triglicerīdu koncentrācijas samazināšanos Odefsey grupā no sākumstāvokļa, bet nevienā no ārstēšanas grupām 48. nedēļā netika novērotas klīniski būtiskas izmaiņas vidējā tukšā dūšā noteiktā kopējā holesterīna un ABL attiecībā vai tiešā ZBL holesterīna koncentrācijā no sākumstāvokļa.

Kortizols

Apkopotie 3. fāzes TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu ar iepriekš neārstētiem pacientiem dati pēc 96 nedēļām uzrādīja bazālā kortizola vispārējo vidējo novirzi no sākumstāvokļa -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l rilpivirīna grupā un -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l efavirenza grupā. Vidējā novirze no sākumstāvokļa pēc 96 nedēļām ACTH stimulētā kortizola līmenī bija mazāka rilpivirīna grupā

(+18,4 ± 8,36 nmol/l) nekā efavirenza grupā (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Rilpivirīna lietotāju grupā gan bazālā, gan ACTH stimulētā kortizola vidējās vērtības pēc 96 nedēļām bija normas robežās. Šīs virsnieru drošuma parametru izmaiņas nebija klīniski nozīmīgas. Nebija klīnisku pazīmju vai simptomu, kas norādītu uz virsnieru vai dzimumdziedzeru disfunkciju pieaugušajiem pacientiem.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Vielmaiņas raksturlielumi

Pretretrovīrusu terapijas laikā var palielināties ķermeņa masa un paaugstināties lipīdu un glikozes līmenis asinīs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Imūnsistēmas reaktivācijas sindroms

HIV inficētiem pacientiem, kuriem, uzsākot CART, ir smags imūndeficīts, var parādīties iekaisuma reakcija uz asimptomātiskiem vai esošiem oportūnistiskajiem patogēnajiem mikroorganismiem. Ziņots arī par autoimūniem traucējumiem (piemēram, Greivsa slimību), tomēr ziņotais laiks līdz šādu traucējumu sākumam var būt atšķirīgs, un šie notikumi var veidoties daudzus mēnešus pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Osteonekroze

Ziņots par osteonekrozes gadījumiem, it īpaši pacientiem ar vispārzināmiem riska faktoriem, progresējošu HIV slimību vai kas pakļauti ilgstošai CART iedarbībai. Tās sastopamības biežums nav zināms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nopietnas ādas reakcijas

Pēcreģistrācijas pieredzē ar emtricitabīnu/rilpivirīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu saņemti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām ar sistēmiskiem simptomiem, tostarp izsitumi kopā ar drudzi, čulgas, konjunktivīts, angioneirotiskā tūska, paaugstināti aknu darbības testu rādītāji un/vai eozinofīlija.

Pediatriskā populācija

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 48 nedēļas ilgā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0106), kurā 50 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma profils pusaudžu vecuma pacientiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rilpivirīna drošuma novērtējums ir pamatots ar 48. nedēļā apkopotiem datiem no vienas grupas atklāta pētījuma (TMC278-C213), kurā piedalījās 36 pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu nevēlamu blakusparādību dēļ. Netika konstatētas jaunas nevēlamas blakusparādības, salīdzinot ar tām, kas novērotas pieaugušajiem. Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību bija 1. vai 2. pakāpes. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības (visas pakāpes) bija galvassāpes, depresija, miegainība un slikta dūša. Netika ziņots par 3.-4. pakāpes ASAT/ALAT analīžu novirzēm vai 3.-4. pakāpes transamināžu līmeņa paaugstināšanos (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Citas īpašas pacientu grupas

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošums vērtēts 144 nedēļu garumā atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-0112), kurā 248 ar HIV-1 inficēti iepriekš neārstēti pacienti (n = 6) vai pacienti ar vīrusu supresiju (n = 242) ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (pēc Kokrofta-Golta metodes paredzamais glomerulārās filtrācijas ātrums [aGFĀKG]: 30-69 ml/min) saņēma emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tableti. Drošuma raksturlielumi pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda kopā ar elvitegravīru un kobicistatu kā fiksētas devas kombinācijas tabletes (elvitegravīrs/kobicistats/emtricitabīns/tenofovīra alafenamīds [E/C/F/TAF]) drošums vērtēts 72 pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, kuriem veica HIV ārstēšanu atklātā klīniskajā pētījumā (GS-US-292-1249) līdz 48. nedēļai, kad pacienti no citas pretretrovīrusu shēmas (kas ietvēra TDF 69 no 72 pacientiem) tika pārcelti uz E/C/F/TAF. Pamatojoties uz šiem ierobežotajiem datiem, emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda drošuma profils pacientiem ar HIV/HBV vienlaicīgu infekciju, lietojot kombinācijā ar elvitegravīru un kobicistatu fiksētas devas kombinācijas tabletes veidā, bija līdzīgs kā pacientiem ar HIV-1 monoinfekciju.

Pacientiem, kam vienlaicīgi ir B vai C hepatīta vīrusa infekcija un kas saņem rilpivirīnu, aknu enzīmu koncentrācijas palielināšanos novēroja biežāk nekā pacientiem, kuri saņēma rilpivirīnu un kuriem nebija citas vienlaicīgas infekcijas. Rilpivirīna farmakokinētiskā iedarbība pacientiem ar kombinētu infekciju bija līdzīga kā pacientiem bez citas vienlaicīgas infekcijas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jānovēro, vai pacientam nerodas toksiskas iedarbības pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu), un nepieciešamības gadījumā jānodrošina parastā balstterapija, tostarp pacienta klīniskā stāvokļa novērošana un dzīvībai svarīgo pazīmju un EKG (QT intervāla) kontrolēšana.

Nav noteikts specifisks antidots Odefsey pārdozēšanas gadījumā. Pat līdz 30% emtricitabīna var izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību. Tenofovīru var efektīvi izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību, un ekstrakcijas koeficients ir aptuveni 54%. Nav zināms, vai emtricitabīnu un tenofovīru var izvadīt no organisma ar peritoneālo dialīzi. Tā kā rilpivirīns lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka dialīze palīdzēs izvadīt no organisma nozīmīgu aktīvās vielas daudzumu.

Lai palīdzētu izvadīt neabsorbēto rilpivirīna hidrohlorīdu, var lietot arī aktivēto ogli.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzeklis sistēmiskai lietošanai; pretvīrusu līdzekļi HIV infekcijas ārstēšanai, kombinācijas. ATĶ kods: J05AR19

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Emtricitabīns ir nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NRTI) un 2’-dezoksicitidīna analogs. Emtricitabīnu fosforilē šūnu enzīmi, veidojot emtricitabīna trifosfātu. Emtricitabīna trifosfāts konkurējoši inhibē HIV-1 reverso transkriptāzi (RT), pārtraucot dezoksiribonukleīnskābes (DNS) ķēdi. Emtricitabīns darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.

Rilpivirīns ir HIV-1 vīrusa diarilpirimidīna NNRTI. Rilpivirīna aktivitāti nosaka nekonkurējoša HIV-1 RT inhibīcija. Rilpivirīns neinhibē cilvēka šūnu DNS polimerāzes α, β un mitohondriju DNS polimerāzi γ.

Tenofovīra alafenamīds ir nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitors (NtRTI) un tenofovīra (2’-dezoksiadenozīna monofosfāta analoga) priekšzāles. Tā kā tenofovīra alafenamīdam raksturīga lielāka stabilitāte plazmā un intracelulāra aktivācija, hidrolizējoties A katepsīna ietekmē, tas efektīvāk nekā tenofovīra disoproksila fumarāts spēj piesātināt ar tenofovīru perifēro asiņu mononukleārās šūnas (PAMS) (arī limfocītus un citas HIV mērķšūnas) un makrofāgus. Pēc tam šūnā esošais tenofovīrs tiek fosforilēts līdz aktīvajam metabolītam tenofovīra difosfātam. Tenofovīra difosfāts inhibē HIV RT, pārtraucot DNS ķēdi. Tenofovīrs darbojas pret HIV-1, HIV-2 un HBV.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda kombinācijas nebija antagonistiskas, un tām novēroja sinerģisku iedarbību citai uz citu šūnu kultūru kombinācijas pretvīrusu iedarbības kopā.

Emtricitabīna pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 izolātiem tika novērtēta limfoblastu šūnu līnijās, MAGI CCR5 šūnu līnijā un perifēro asiņu mononukleārajās šūnās (PAMŠ). Emtricitabīna 50% efektīvās koncentrācijas (EC50) vērtības bija robežās no 0,0013 līdz 0,64 µM. Emtricitabīns uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret HIV-1 A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 0,075 µM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,007 līdz 1,5 µM).

Rilpivirīns uzrādīja aktivitāti pret laboratorijā iegūtiem HIV-1 savvaļas tipa celmiem akūtas infekcijas T šūnu līnijā ar vidējo HIV-1/IIIB EC50 vērtību 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirīns uzrādīja arī pretvīrusu aktivitāti pret plaša HIV-1 M grupas paneļa (A, B, C, D, F, G, H apakštipi) primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 0,07 līdz 1,01 nM (0,03 līdz 0,37 ng/ml), O grupas primāriem izolātiem ar EC50 vērtībām robežās no 2,88 līdz 8,45 nM (1,06 līdz 3,10 ng/ml) un uzrādīja ierobežotu in vitro aktivitāti pret HIV-2 ar EC50 vērtībām robežās no 2,510 līdz 10,830 nM (920 līdz 3970 ng/ml).

Tenofovīra alafenamīda pretvīrusu aktivitāte pret laboratorijā un klīniski iegūtiem HIV-1 B apakštipa izolātiem tika novērtēta limfoblastu šūnu līnijās, PAMŠ, primārās monocītu/makrofāgu šūnās un CD4+-T limfocītos. Tenofovīra alafenamīda EC50 vērtības bija robežās no 2,0 līdz 14,7 nM. Tenofovīra alafenamīds uzrādīja pretvīrusu aktivitāti šūnu kultūrā pret visām HIV-1 grupām (M, N, O), arī pret A, B, C, D, E, F un G apakštipiem (EC50 vērtības robežās no 0,10 līdz 12,0 nM) un arī pret HIV-2 (EC50 vērtības robežās no 0,91 līdz 2,63 nM).

Rezistence

Ņemot vērā visus pieejamos in vitro datus un datus par iepriekš neārstētiem pacientiem, šādas sākumstāvoklī konstatētas ar rezistenci saistītās mutācijas HIV-1 reversajā transkriptāzē var ietekmēt

Odefsey aktivitāti: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L un L100I un K103N kombinācija.

Negatīvu NNRTI mutāciju, kas nav minētas iepriekš (piemēram, K103N vai L100I mutācijas kā atsevišķas mutācijas), ietekmi nevar izslēgt, jo nav bijuši pētījumi in vivo ar pietiekamu pacientu skaitu.

Tāpat kā citas pretretrovīrusu zāles, Odefsey jālieto saskaņā ar rezistences testu rezultātiem un/vai vēsturiskajiem rezistences datiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

In vitro

Samazināta jutība pret emtricitabīnu ir saistīta ar HIV-1 RT M184V/I mutācijām.

Šūnu kultūrā tika izvēlēti pret rilpivirīnu rezistenti dažādas izcelsmes un apakštipu HIV-1 savvaļas tipa celmi, kā arī pret NNRTI rezistenti HIV-1 celmi. Visbiežāk novērotās radušās aminoskābju substitūcijas bija L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C un M230I.

HIV-1 izolātiem ar samazinātu jutību pret tenofovīra alafenamīdu bija skaidri izteikta HIV-1 RT K65R mutācija; turklāt pārejoši novērota HIV-1 RT K70E mutācija.

Iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti

Apvienotā 144. nedēļas pretretrovīrusu zāles nesaņēmušu pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 saņēma elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra alafenamīda fumarātu (E/C/F/TAF), analīzē viena vai vairākas ar primāru rezistenci saistītas mutācijas novērotas HIV-1 izolātos 12 no 866 (1,4%) pacientiem, kas tika ārstēti ar E/C/F/TAF. Šajos 12 HIV-1 izolātos konstatētās mutācijas bija RT mutācijas M184V/I (n = 11) un K65R/N (n = 2) un integrāzes mutācijas T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) un N155H (n = 2).

Apvienotā 96. nedēļas pacientu, kuri 3. fāzes pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 saņēma emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (FTC/TDF) un rilpivirīna hidrohlorīdu, analīzē HIV-1 izolāti 43 pacientiem bija ar rezistenci pret NNRTI (n = 39) vai NRTI (n = 41) saistīta aminoskābju substitūcija. Ar rezistenci pret NNRTI saistītās mutācijas, kas radās visbiežāk, bija V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y un F227C. V90I un V189I klātbūtne sākumstāvoklī neietekmēja atbildes reakciju. Piecdesmit diviem procentiem HIV-1 izolātu ar konstatēto rezistenci rilpivirīna grupā radās vienlaicīgas NNRTI un NRTI mutācijas, visbiežāk E138K un M184V. Ar rezistenci pret NRTI saistītās mutācijas, kas attīstījās 3 vai vairāku pacientu izolātiem, bija: K65R, K70E, M184V/I un K219E.

96 nedēļu laikā mazākam skaitam pacientu rilpivirīna grupā ar sākotnējo vīrusa slodzi

≤ 100 000 kopiju/ml novēroja ar rezistenci saistītu substitūciju attīstību un/vai fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu (7/288) nekā pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (30/262).

Pacienti ar vīrusu supresiju

Klīniskajā pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar vīrusu nomākumu, kuriem mainīja ārstēšanas shēmu, kas ietvēra emtricitabīnu un tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF fiksētas devas kombinācijas (FDC) tabletē (GS-US-292-0109, n = 959), konstatēja vienu pacientu ar attīstījušos rezistenci (M184M/I).

Pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta no emtricitabīna/rilpivirīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (FTC/RPV/TDF) vai efavirenza/emtricitabīna/tenofovīra disoproksila fumarāta (EFV/FTC/TDF) uz Odefsey (pētījumi GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160; n = 754), līdz

48. nedēļai netika konstatēta neviena ar rezistenci saistīta mutācija. 9 no 10 pacientiem, kuri pētījumā GS-US-366-1216 saņēma Odefsey un kuriem anamnēzē bija ar NNRTI saistīta K103N substitūcija, saglabāja vīrusu supresiju līdz 48. nedēļai, un viens pacients pārtrauca zāļu lietošanu pirms 48. nedēļas ar HIV-1 RNS rādītāju < 50 kopijām/ml.

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

Klīniskā pētījumā ar HIV virusoloģiski nomāktiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar hronisku B hepatītu un 48 nedēļas saņēma E/C/F/TAF (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacienti atbilda rezistences analīzei. Šiem 2 pacientiem HIV-1 vai HBV nekonstatēja aminoskābju substitūcijas, kas saistītas ar rezistenci pret jebkādiem E/C/F/TAF komponentiem.

Krusteniskā rezistence

Pret emtricitabīnu rezistenti vīrusi ar M184V/I substitūciju bija krusteniski rezistenti pret lamivudīnu, bet saglabāja jutību pret didanozīnu, stavudīnu, tenofovīru un zidovudīnu.

67 HIV-1 rekombinantu laboratorijas celmu ar vienu ar rezistenci saistītu mutāciju RT pozīcijās, kas saistītas ar rezistenci pret NNRTI, panelī, vienīgās ar rezistenci saistītās mutācijas, kas bija saistītas ar jutības pret rilpivirīnu zudumu, bija K101P un Y181V/I. K103N substitūcija neizraisīja jutības pret rilpivirīnu mazināšanos, bet K103N un L100I kombinācija izraisīja septiņkārtīgu jutības pret rilpivirīnu samazināšanos. Citā pētījumā Y188L substitūcija uzrādīja samazinātu jutību pret rilpivirīnu, kas bija deviņas reizes lielāka klīniskajiem izolātiem un sešas reizes lielāka specifiskās vietas mutācijām.

Pacientiem, kas 3. fāzes pētījumā (TMC278-C209 un TMC278-C215 apkopotie dati) saņem rilpivirīna hidrohlorīdu kopā ar FTC/TDF, vairākumam HIV-1 izolātu ar izveidojušos fenotipisku rezistenci pret rilpivirīnu bija izveidojusies krusteniskā rezistence pret vismaz vienu citu NNRTI (28/31).

K65R un arī K70E substitūcija izraisa samazinātu jutību pret abakavīru, didanozīnu, lamivudīnu, emtricitabīnu un tenofovīru, taču šādi vīrusi saglabā jutību pret zidovudīnu.

Klīniskie dati

Odefsey klīniskā efektivitāte tika noteikta pētījumos par emtricitabīnu+tenofovīra alafenamīdu, to lietojot ar elvitegravīru+kobicistātu, kā E/C/F/TAF FDC tableti, pētījumos ar rilpivirīnu, to lietojot ar FTC/TDF kā atsevišķiem komponentiem vai kā FTC/RPV/TDF FDC tableti, un pētījumos ar Odefsey.

Terapijas shēmas, kas satur emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju

Pētījumā GS-US-292-0104 un pētījumā GS-US-292-0111 pacienti saņēma vai nu E/C/F/TAF

(n = 866), vai elvitegravīru/kobicistatu/emtricitabīnu/tenofovīra disoproksila fumarātu (E/C/F/TDF) (n = 867) reizi dienā kā FDC tabletes.

Vidējais vecums bija 36 gadi (diapazons 18-76), 85% bija vīrieši, 57% bija ar baltu ādas krāsu, 25% bija ar melnu ādas krāsu, un 10% bija aziāti. Vidējais HIV-1 RNS daudzums plazmā sākumstāvoklī bija 4,5 log10 kopijas/ml (diapazons 1,3-7,0), un 23% pacientu vīrusa slodze sākumstāvoklī bija

> 100 000 kopiju/ml. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 427 šūnas/mm3 (diapazons: 0-1360), un 13% pacientu CD4+ šūnu skaits bija < 200 šūnu/mm3.

144. nedēļā pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 E/C/F/TAF tika konstatēts statistisks pārākums, vērtējot spēju sasniegt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml un salīdzinot ar E/C/F/TDF. Procentuālā atšķirība bija 4,2% (95% TI: 0,6% līdz 7,8%). Dati par ārstēšanas iznākumu 48. un 144. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.

Randomizētā, atklātā pētījumā GS-US-292-0109 ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem (n = 959, sāka lietot E/C/F/TAF, n = 477, sākotnējā ārstēšanas shēma (Stayed on Baseline Regimen, [SBR])) ar vīrusu supresiju (HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml) vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un atazanavīru (kas papildināta vai nu ar kobicistatu, vai ritonavīru) vai ar E/C/F/TDF uz E/C/F/TAF FDC tableti. Pacientu vidējais vecums bija 41 gads (diapazons 21-77), 89% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu, un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 697 šūnas/mm3 (diapazons 79-1951).

Pētījumā GS-US-292-0109 terapijas maiņa no shēmas, kas ietvēra tenofovīra disoproksila fumarātu, uz E/C/F/TAF uzrādīja labākus HIV-1 RNS < 50 kopiju/ml saglabāšanas rezultātus salīdzinājumā ar sākotnējās terapijas shēmas turpināšanu. Dati par ārstēšanas iznākumu 48. nedēļā ir apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Pētījumu GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļā un 144. nedēļāa un pētījuma GS-US-292-0109 virusoloģiskais iznākums 48. nedēļāa

 

Iepriekš neārstēti pieauguši pacienti pētījumos

Pieauguši pacienti ar vīrusu

 

GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111b

 

 

supresiju pētījumā

 

 

 

 

 

 

 

GS-US-292-0109

 

48. nedēļa

 

144. nedēļa

 

 

48. nedēļa

 

 

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

E/C/F/TDF

E/C/F/TAF

 

Sākotnējā shēma

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

 

(n = 867)

(n = 959)

 

(n = 477)

HIV-1 RNS

92%

 

90%

84%

 

80%

97%

 

93%

< 50 kopiju/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība

2,0% (95% TI:

4,2% (95% TI:

4,1% (95% TI:

 

-0,7% līdz 4,7%)

0,6% līdz 7,8%)

1,6% līdz 6,7%, p < 0,001c)

HIV-1 RNS

4%

 

4%

5%

 

4%

1%

1%

≥ 50 kopiju/mld

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nav datu par

4%

 

6%

11%

 

16%

2%

6%

virusoloģisko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iznākumu 48. vai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

144. nedēļas logā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma

1%

 

2%

1%

 

3%

1%

1%

zāļu lietošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blakusparādības dēļ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vaie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārtraukta pētījuma

2%

 

4%

9%

 

11%

1%

4%

zāļu lietošana citu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

iemeslu dēļ, un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pēdējos pieejamajos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

datos HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiju/mlf

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trūkst datu par

1%

 

< 1%

1%

 

1%

0%

< 1%

laika posmu, bet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pētījuma zāles tika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietotas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

84%

 

84%

81%

 

76%

 

 

 

< 20 kopiju/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanas atšķirība

0,4% (95% TI:

5,4% (95% TI:

 

 

 

 

-3,0% līdz 3,8%)

1.5% līdz 9,2%)

 

 

 

Pacientu ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopiju/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

īpatsvars (%) atkarībā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

no iepriekšējās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

terapijas shēmasd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV/FTC/TDF

 

 

 

 

 

 

96%

90%

FTC/TDF un

 

 

 

 

 

 

97%

92%

papildināts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atazanavīrs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TDF

 

 

 

 

 

 

98%

97%

a 48. nedēļas logs ilga no 294. līdz 377. dienai (ieskaitot); 144. nedēļas logs ilga no 966. līdz 1049. dienai (ieskaitot). b Abos pētījumos pacienti tika iedalīti, pamatojoties uz HIV-1 RNS daudzumu sākumstāvoklī (≤ 100 000 kopiju/ml,

> 100 000 kopiju/ml līdz ≤ 400 000 kopiju/ml vai > 400 000 kopiju/ml), CD4+ šūnu skaita (< 50 šūnu/μl, 50-199 šūnas/μl vai ≥ 200 šūnu/μl) un reģiona (ASV vai ārpus ASV).

c Pārākuma testa, kurā salīdzināja virusoloģiskās veiksmes īpatsvaru, P vērtība aizgūta no CMH (Kokreina-Menteļa- Henšela (Cochran-Mantel-Haenszel) testa, iedalot pēc iepriekšējās terapijas shēmas (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF un papildināts ar atazanavīru vai E/C/F/TDF).

dIetvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. vai 144. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi izbeidza ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

eIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu nevēlamas blakusparādības vai nāves dēļ jebkurā brīdī no 1. dienas līdz laika

logam, ja tā rezultātā norādītajā laika logā nav virusoloģisko datu par ārstēšanu.

fIetver pacientus, kas izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamas blakusparādības, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ utt.

Pētījumos GS-US-292-0104 un GS-US-292-0111, viroloģiskās veiksmes līmenis bija līdzīgs visās pacientu apakšgrupās (vecums, dzimums, rase, sākotnējā HIV-1 RNS vai CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī).

CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar CD4+ šūnu skaitu sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 230 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētajiem pacientiem un par 211 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētajiem pacientiem (p = 0,024), un 144. nedēļā par 326 šūnām/mm3 ar E/C/F/TAF ārstētiem pacientiem un par 305 šūnām/mm3 ar E/C/F/TDF ārstētiem pacientiem (p = 0,06).

Rilpivirīnu saturošas ārstēšanas shēmas

Iepriekš neārstēti ar HIV-1 inficēti pieaugušie pacienti

Rilpivirīna efektivitāte ir balstīta uz 96 nedēļu datu, kas iegūti no diviem randomizētiem, dubultakliem, kontrolētiem pētījumiem ar iepriekš neārstētiem pacientiem (pētījums TMC278-C209 un pētījuma TMC278-C215 emtricitabīna, tenofovīra disoproksila fumarāta apakšgrupa), analīzi

Apvienotā pētījumos TMC278-C209 un TMC278-C215 iekļauto 1096 pacientu, kuri saņēma fona ārstēšanas shēmu ar FTC/TDF, analīzē demogrāfiskie un sākumstāvokļa raksturlielumi starp rilpivirīna un efavirenza (EVF) grupām bija vienādi. Vidējais vecums bija 36 gadi, 78% bija vīrieši, 62% bija ar baltu ādas krāsu un 24% bija ar melnu ādas krāsu/afroamerikāņu izcelsmi. Vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 5,0 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija

255 šūnas/mm3.

Kopējā atbildes reakcija un apakšgrupas virusoloģiskās atbildes analīze (< 50 HIV-1 RNS kopiju/ml) pēc 48 un 96 nedēļām, un virusoloģiskā neveiksme pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (apkopoti dati no diviem 3. fāzes klīniskajiem pētījumiem – TMC278-C209 un TMC278-C215 – par pacientiem, kas saņem FTC/TDF BR) ir apkopotas 4. tabulā.

4. tabula. Virusoloģiskie iznākumi randomizētai ārstēšanai TMC278-C209 un TMC278-C215 pētījumu 48. nedēļā (primāri) un 96. nedēļā (apkopoti dati par pacientiem, kas saņēma rilpivirīna hidrohlorīdu vai efavirenzu kombinācijā ar FTC/TDF)

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. nedēļa

96. nedēļa

Kopējā atbildes

83,5% (459/550)

82,4% (450/546)

76,9% (423/550)

77,3% (422/546)

reakcija

 

 

 

 

(HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kopiju/ml

 

 

 

 

(TLOVRa))b

 

 

 

 

Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml)

 

 

≤ 100 000

89,6% (258/288)

84,8% (217/256)

83,7% (241/288)

80,8% (206/255)

> 100 000

76,7% (201/262)

80,3% (233/290)

69,5% (182/262)

74,2% (216/291)

Nav atbildes reakcijas

 

 

 

Virusoloģiskās

9,5% (52/550)

4,2% (23/546)

11,5% (63/550)c

5,1% (28/546)d

ārstēšanas

 

 

 

 

neveiksme (visi

 

 

 

 

pacienti)

 

 

 

 

 

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

RPV + FTC/TDF

EFV + FTC/TDF

 

(n = 550)

(n = 546)

(n = 550)

(n = 546)

 

48. nedēļa

96. nedēļa

Pēc sākumstāvokļa vīrusa slodzes (kopiju/ml)

 

 

≤ 100 000

4,2% (12/288)

2,3% (6/256)

5,9% (17/288)

2,4% (6/255)

> 100 000

15,3% (40/262)

5,9% (17/290)

17,6% (46/262)

7,6% (22/291)

Nāve

0,2% (1/546)

0,7% (4/546)

Lietošana izbeigta

2,2% (12/550)

7,1% (39/546)

3,6% (20/550)

8,1% (44/546)

nevēlamas

 

 

 

 

blakusparādības

 

 

 

 

dēļ

 

 

 

 

Lietošana izbeigta,

4,9% (27/550)

6,0% (33/546)

8% (44/550)

8,8% (48/546)

taču ne nevēlamas

 

 

 

 

blakusparādības

 

 

 

 

dēļe

 

 

 

 

EFV = efavirenzs; RPV = rilpivirīns

aITT TLOVR = ārstējamo pacientu laiks līdz virusoloģiskās atbildes reakcijas zudumam.

bAtbildes reakcijas biežuma atšķirība 48. nedēļā ir 1% (95%, ticamības intervāls no -3% līdz 6%), lietojot normālās aproksimācijas metodi.

cStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 17 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (6 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 11 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml).

48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

dStarp 48. nedēļas primāro analīzi un 96. nedēļu bija 10 jaunas virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes (3 pacientiem ar

sākotnējo vīrusa slodzi ≤ 100 000 kopiju/ml un 7 pacientiem ar sākotnējo vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml). 48. nedēļas primārajā analīzē bija arī pārklasificēšanas gadījumi; visbiežākā pārklasificēšana notika no virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmes uz terapijas izbeigšanu ar nevēlamām blakusparādībām nesaistītu iemeslu dēļ.

epiemēram, novērošanas pārtraukšana, neatbilstība, piekrišanas atsaukšana.

FTC/TDF un rilpivirīna hidrohlorīds izrādījies ne mazāk efektīvs, sasniedzot < 50 HIV-1 RNS kopijas/ml salīdzinājumā ar FTC/TDF un efavirenzu.

Odefsey saturošas ārstēšanas shēmas

Ar HIV-1 inficētie pieaugušie pacienti ar vīrusu supresiju

Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1216 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar FTC/RPV/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 45 gadi (diapazons 23-72), 90% bija vīrieši, 75% bija ar baltu ādas krāsu un 19% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 709 šūnas/mm3 (diapazons 104-2527).

Randomizētā, dubultaklā pētījumā GS-US-366-1160 HIV-1 inficētiem pieaugušajiem ar vīrusu supresiju vērtēja efektivitāti un drošumu pārejai no terapijas ar EFV/FTC/TDF uz Odefsey. Pacientu vidējais vecums bija 48 gadi (diapazons 19-76), 87% bija vīrieši, 67% bija ar baltu ādas krāsu un 27% bija ar melnu ādas krāsu. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 700 šūnas/mm3 (diapazons 140-1862).

Dati par ārstēšanas iznākumu pētījumos GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 ir apkopoti 5. tabulā.

5. tabula. Pētījumu GS-US-366-1216 un GS-US-366-1160 virusoloģiskie iznākumi 48. nedēļāa

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNS

94%

94%

90%

92%

< 50 kopiju/mlc

 

 

 

 

Ārstēšanas

-0,3% (95% TI: -4,2% līdz 3,7%)

-2,0% (95% TI: -5,9% līdz 1,8%)

atšķirība

 

 

 

 

HIV-1 RNS

1%

0%

1%

1%

≥ 50 kopiju/mlc

 

 

 

 

 

GS-US-366-1216

GS-US-366-1160

 

Odefsey

FTC/RPV/TDF

Odefsey

EFV/FTC/TDF

 

(n = 316)

(n = 313)b

(n = 438)

(n = 437)

HIV-1 RNS

94%

94%

90%

92%

< 50 kopiju/mlc

 

 

 

 

Ārstēšanas

-0,3% (95% TI:

-4,2% līdz 3,7%)

-2,0% (95% TI: -5,9% līdz 1,8%)

atšķirība

 

 

 

 

Nav datu par

6%

6%

9%

7%

virusoloģisko

 

 

 

 

iznākumu

 

 

 

 

48. nedēļas logā

 

 

 

 

Pārtraukta

2%

1%

3%

1%

pētījuma zāļu

 

 

 

 

lietošana

 

 

 

 

nevēlamo

 

 

 

 

blakusparādību vai

 

 

 

 

nāves dēļ, un

 

 

 

 

pēdējos pieejamos

 

 

 

 

datos HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kopiju/ml

 

 

 

 

Pārtraukta

4%

4%

5%

5%

pētījuma zāļu

 

 

 

 

lietošana citu

 

 

 

 

iemeslu dēļ, un

 

 

 

 

pēdējos pieejamos

 

 

 

 

datos HIV-1 RNS

 

 

 

 

< 50 kopiju/mld

 

 

 

 

Trūkst datu par

< 1%

1%

1%

1%

laika posmu, bet

 

 

 

 

pētījuma zāles tika

 

 

 

 

lietotas

 

 

 

 

a48. nedēļas logs ilga no 295. līdz 378. dienai (ieskaitot).

b

No analīzes tika izslēgts viens pacients, kurš pirms atlases nelietoja FTC/RPV/TDF.

c

Ietvēra pacientus, kuriem vīrusu slodze 48. nedēļas posmā bija ≥ 50 kopiju/ml; pacientus, kuri priekšlaicīgi izbeidza

 

ārstēšanu efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ; pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis efektivitātes

 

trūkuma vai zuduma dēļ un kuriem ārstēšanas izbeigšanas laikā vīrusu slodze bija ≥ 50 kopiju/ml.

dIetver pacientus, kuri izbeidza ārstēšanu citu iemeslu, nevis nevēlamu blakusparādību, nāves vai efektivitātes trūkuma vai zuduma dēļ, piemēram, piekrišanas atsaukšanas, novērošanas pārtraukšanas dēļ, utt.

Attiecīgajos pētījumos 48. nedēļā iegūtie dati pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, liecināja par līdzvērtīgumu attiecībā uz spēju saglabāt HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml, salīdzinot ar pacientiem, kuri turpināja saņemt FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF.

Pētījumā GS-US-366-1216 CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 9 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un samazinājies par 1 šūnu/mm3 pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF. Pētījumā GS-US-366-1160 CD4+ šūnu skaits 48. nedēļā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija palielinājies vidēji par 23 šūnām/mm3 pacientiem, kuriem ārstēšana tika nomainīta uz Odefsey, un par 12 šūnām/mm3 pacientiem, kuri turpināja lietot EFV/FTC/TDF.

Pieauguši pacienti ar HIV-1 infekciju un viegliem vai vidējiem nieru darbības traucējumiem

Pētījumā GS-US-292-0112 E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte un drošums tika novērtēti atklātā klīniskajā pētījumā ar 242 pacientiem ar vīrusu supresiju, kuriem bija HIV-1 infekcija un viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi (aGFĀKG: 30-69 ml/min).

Vidējais vecums bija 58 gadi (diapazons: 24-82), 63 pacientu (26%) vecums bija ≥ 65 gadi. Septiņdesmit deviņi procenti bija vīrieši, 63% pacientu bija ar baltu ādas krāsu, 18% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 14% pacientu bija aziāti. Trīsdesmit pieci procenti pacientu ievēroja ārstēšanas shēmu, kas neiekļāva tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanu. Vidējais aGFĀKG sākumstāvoklī bija 56 ml/min, un 33% pacientu aGFĀKG bija no 30 līdz 49 ml/min. Vidējais CD4+ šūnu skaits sākumstāvoklī bija 664 šūnas/mm3 (diapazons: 126-1813).

144. nedēļā pēc terapijas maiņas uz E/C/F/TAF FDC tableti 83,1% pacientu (197/237 pacienti) HIV-1 RNS daudzums joprojām bija < 50 kopiju/ml.

Pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV

E/C/F/TAF efektivitāte un drošums tika vērtēts atklātā pētījumā GS-US-292-1249 pieaugušiem pacientiem, kuri vienlaicīgi bija inficēti ar HIV-1 un hronisku B hepatītu. 69 no 72 pacientiem bija iepriekš saņēmuši TDF saturošu pretretrovīrusu terapiju. Sākot ārstēšanu ar E/C/F/TAF, 72 pacientiem bija HIV nomākums (HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml) vismaz 6 mēnešus ar HBV DNS nomākumu vai bez tā un kompensēta aknu darbība. Vidējais vecums bija 50 gadi (diapazons: 28-67), 92% pacientu bija vīrieši, 69% bija baltādaini, 18% bija melnādaini un 10% bija aziāti. Vidējais sākumstāvokļa CD4+ šūnu skaits bija 636 šūnas/mm3 (diapazons: 263-1498). 86% pacientu (62/72) bija nomākts HBV (HBV DNS < 29 SV/ml) un 42% (30/72) sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi.

No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBeAg pozitīvi, 1/30 (3,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBe 48. nedēļā. No tiem pacientiem, kuri sākumstāvoklī bija HBsAg pozitīvi, 3/70 (4,3%) sasniedza serokonversiju uz anti-HBs 48. nedēļā.

48. nedēļā 92% pacientu (66/72) saglabāja HIV-1 RNS < 50 kopijas/ml pēc pāriešanas uz E/C/F/TAF. Salīdzinot ar sākumstāvokli, vidējās izmaiņas CD4+ šūnu skaitā 48. nedēļā bija -2 šūnas/mm3. 92% pacientu (66/72 pacientiem) bija HBV DNS < 29 SV/ml, izmantojot „trūkst datu = neveiksme” analīzi 48. nedēļā. No tiem 62 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī bija HBV nomākums, 59 joprojām bija nomākums un par 3 datu nebija. No tiem 10 pacientiem, kuriem sākumstāvoklī nebija HBV nomākuma (HBV DNS ≥ 29 SV/ml), 7 izveidojās nomākums, 2 bija konstatējami dati, bet par 1 datu trūka. Alanīna aminotransferāze (ALAT) normalizējās 40% (4/10) pacientu ar ALAT, kas pārsniedza normas augšējo robežu (NAR) sākumstāvoklī.

Klīniskie dati par E/C/F/TAF lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un HBV, ir ierobežoti.

Izmaiņas kaulu minerālvielu blīvuma rādītājos

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana līdz 144. nedēļai tika saistīta ar mazāku kaulu minerālvielu blīvuma (KMB) samazinājumu pēc duālās enerģijas rentgenstaru absorbciometrijas (dual energy X ray absorptiometry, DXA) analīzes datiem gūžas kaulam (vidējās izmaiņas: -0,8% salīdzinājumā ar -3,4%, p < 0,001) un mugurkaula jostas daļai (vidējās izmaiņas: -0,9% salīdzinājumā ar -3,0%, p < 0,001), salīdzinot ar E/C/F/TDF.

Nelieli KMB rādītāju uzlabojumi tika konstatēti 48 nedēļas pēc pāriešanas uz E/C/F/TAF, salīdzinot ar uzturošo tenofovīra disoproksila fumarātu ietverošu shēmu.

Odefsey pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju 48 nedēļas pēc pāriešanas uz Odefsey tika konstatēts KMB pieaugums gūžā (vidējās izmaiņas 1,0% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,2% FTC/RPV/TDF grupā, p<0,001; 1,3% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,1% EFV/FTC/TDF grupā, p<0,001) un mugurkaulā (vidējās izmaiņas 1,6% Odefsey grupā salīdzinājumā ar 0,1% FTC/RPV/TDF grupā, p<0,001; 1,6% Odefsey grupā salīdzinājumā ar -0,1 EFV/FTC/TDF grupā; p<0,001), salīdzinot ar minimālām izmaiņām pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF.

Izmaiņas nieru darbības rādītājos

Pētījumos ar iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem E/C/F/TAF lietošana tika saistīta ar mazāku ietekmi uz nieru drošuma rādītājiem (izmantojot aGFĀKG, un proteīna un kreatinīna attiecību urīnā [UPKA] pēc 144. ārstēšanas nedēļām un albumīna un kreatinīna attiecību urīnā [UAKA] pēc

96. ārstēšanas nedēļām), salīdzinot ar E/C/F/TDF . 144 ārstēšanas nedēļu laikā neviens pacients nepārtrauca E/C/F/TAF lietošanu ar terapiju saistītas renālas nevēlamas blakusparādības dēļ, salīdzinot ar 12 pacientem, kuri pārtrauca ārstēšanu E/C/F grupā (p < 0,001). Pētījumos pieaugušiem pacientiem ar vīrusu supresiju pēc 48 ārstēšanas nedēļām novēroja proteīnūrijas (UPKA un UAKA) samazināšanos pacientiem, kuri saņēma Odefsey, salīdzinājumā ar minimālām izmaiņām vai

pieaugumu, salīdzinot ar sākumstāvokli, pacientiem, kuri turpināja lietot FTC/RPV/TDF vai EFV/FTC/TDF. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

Terapijas shēma ar emtricitabīnu un tenofovīra alafenamīdu

E/C/F/TAF FDC tabletes efektivitāte, drošums un farmakokinētika pētījumā GS-US-292-0106 tika vērtēta atklātā pētījumā ar 50 HIV-1 inficētiem, iepriekš neārstētiem pusaudžiem. Pacientu vidējais vecums bija 15 gadi (diapazons: 12-17), un 56% pacientu bija sieviešu dzimuma, 12% pacientu bija aziāti, un 88% pacientu bija ar melnu ādas krāsu. Sākumstāvoklī vidējā HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,7 log10 kopijas/ml, CD4+ šūnu skaita mediāna bija 456 šūnas/mm3 (diapazons: 95-1110), un mediānais CD4+ (%) bija 23% (diapazons: 7-45). Kopumā 22% pacientu HIV-1 RNS koncentrācija plazmā sākumstāvoklī bija > 100 000 kopiju/ml.

48. nedēļā 92% (46/50) pacientu tika sasniegta HIV-1 RNS koncentrācija < 50 kopijas/ml, kas bija līdzīga atbildes reakcijas biežumam pētījumos, kuros piedalījās iepriekš neārstēti pieaugušie ar HIV-1 infekciju. Līdz 48. nedēļai netika novērota rezistences attīstība pret E/C/F/TAF.

Rilpivirīnu saturoša ārstēšanas shēma

Farmakokinētika, drošums, panesamība un efektivitāte, lietojot 25 mg vienu reizi dienā, kopā ar diviem pētnieka izvēlētiem un fona ārstēšanas shēmu saturošiem NRTI, tika izvērtēti vienas grupas, atklātā 2. fāzes pētījumā TMC278-C213, kurā piedalījās ar pretretrovīrusu līdzekļiem iepriekš neārstēti un ar HIV-1 inficēti pediatriskie pacienti vecumā no 12 līdz < 18 gadiem ar ķermeņa masu vismaz 32 kg. Vidējais iedarbības uz pacientiem ilgums bija 63,5 nedēļas.

Trīsdesmit sešu pacientu vidējais vecums bija 14,5 gadi, un 55,6% pacientu bija sieviešu dzimuma, 88,9% pacientu bija ar melnu ādas krāsu, un 11,1% pacientu bija aziāti. Vidējā sākumstāvokļa HIV-1 RNS koncentrācija plazmā bija 4,8 log10 kopiju/ml, vidējais CD4+ šūnu skaits bija

414 šūnas/mm3. Pacientu īpatsvars ar HIV-1 RNS <50 kopijām/ml 48. nedēļā (TLOVR) bija 72,2% (26/36). Kopā ar rilpivirīnu visbiežāk lietotā NRTI kombinācija bija FTC/TDF (24 pacienti [66,7%]).

Respondentu īpatsvars bija lielāks pacientiem ar vīrusa slodzi pētījuma sākumā ≤ 100 000 kopiju/ml (78,6%, 22/28), salīdzinot ar pacientiem ar vīrusa slodzi > 100 000 kopiju/ml (50,0%, 4/8) sākumstāvoklī. Virusoloģiskās ārstēšanas neveiksmju īpatsvars bija 22,2% (8/36).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Odefsey vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās cilvēka HIV-1 infekcijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Odefsey: emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot vienu Odefsey 200/25/25 mg apvalkoto tableti ar elvitegravīra/kobicistata/emtricitabīna/tenofovīra alafenamīda (150/150/200/10 mg) fiksētas devas kombinācijas tableti, pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 82). Rilpivirīna iedarbība bija bioekvivalenta, salīdzinot Odefsey 200/25/25 mg ar vienu rilpivirīna (hidrohlorīda veidā) 25 mg apvalkoto tableti pēc vienreizējas devas lietošanas paēdušiem veseliem cilvēkiem (n = 95).

Pēc perorālas lietošanas emtricitabīns ātri un plaši uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 līdz 2 stundās pēc devas lietošanas. Pēc emtricitabīna vairākkārtēju devu perorālas lietošanas 20 ar HIV-1 inficētiem indivīdiem (vidējais ± SD) laukums zem plazmas koncentrācijas – laika līknes (AUC) bija 10,0 ± 3,1 h•μg/ml, devu intervāls bija 24 stundas. Vidējā līdzsvara minimālā koncentrācija plazmā 24 stundas pēc devas bija vienāda vai lielāka par vidējo in vitro IC90 vērtību anti-HIV-1 aktivitātei. Emtricitabīna absolūtā biopieejamība pēc 200 mg cietās kapsulas lietošanas bija 93%. Emtricitabīna sistēmiskā iedarbība nemainījās, kad emtricitabīns tika lietots kopā ar uzturu.

Pēc perorālas lietošanas rilpivirīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 4-5 stundu laikā. Rilpivirīna absolūtā biopieejamība nav zināma. Odefsey lietošana veseliem pieaugušiem indivīdiem kopā ar uzturu par 13-72% paaugstināja rilpivirīna iedarbību (AUC), salīdzinot ar lietošanu

tukšā dūšā.

Pēc perorālas lietošanas tenofovīra alafenamīds ātri uzsūcas, un maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 15-45 minūtēs pēc devas lietošanas. Odefsey lietošana veseliem pieaugušiem indivīdiem kopā ar uzturu par 45-53% paaugstināja tenofovīra alafenamīda iedarbību (AUC), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā.

Odefsey ieteicams lietot kopā ar uzturu.

Izkliede

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistījās < 4% emtricitabīna un neatkarīgi no koncentrācijas – 0,02-200 µg/ml robežās.

In vitro rilpivirīna saistīšanās spēja ar cilvēka plazmas proteīniem ir apmēram 99,7%, primāri albumīnam.

In vitro ar cilvēka plazmas olbaltumvielām saistās < 0,7% tenofovīra un neatkarīgi no koncentrācijas – 0,01-25 μg/ml robežās. Ex vivo ar cilvēka plazmas olbaltumvielām klīnisko pētījumu laikā paņemtajos paraugos saistījās aptuveni 80% tenofovīra alafenamīda.

Biotransformācija

Emtricitabīna biotransformācija ietver tiola daļas oksidēšanu, veidojot 3-sulfoksīda diastereomērus (aptuveni 9% devas), un konjugāciju ar glikuronskābi, veidojot 2-O-glikuronīdu (aptuveni 4% devas). Emtricitabīns nenomāca in vitro zāļu metabolismu, kurā iesaistītas jebkādas svarīgas cilvēka CYP izoformas, kas piedalās zāļu biotransformācijā. Emtricitabīns nenomāc arī uridīna-5′-difosfoglikuroniltransferāzi (UGT), glikuronidēšanu nodrošinošo enzīmu.

In vitro eksperimenti liecina, ka rilpivirīns galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam, ko mediē CYP3A sistēma.

Metabolisms ir galvenais tenofovīra alafenamīda eliminācijas ceļš cilvēka organismā; tādā veidā eliminējas > 80% no perorāli lietotas devas. In vitro pētījumos pierādīts, ka tenofovīra alafenamīds A katepsīna ietekmē PAMŠ (arī limfocītos un citās HIV mērķšūnās) un makrofāgos, un karboksilesterāzes-1 ietekmē hepatocītos tiek metabolizēts līdz tenofovīram (galvenais metabolīts). In vivo šūnās notiek tenofovīra alafenamīda hidrolīze, veidojoties tenofovīram (galvenais metabolīts), kura fosforilācijas rezultātā veidojas aktīvais metabolīts tenofovīra difosfāts. Klīniskajos pētījumos ar cilvēkiem perorāli lietota 10 mg tenofovīra alafenamīda deva (kopā ar emtricitabīnu, kobicistatu un elvitegravīru) sastāvā nodrošināja > 4 reizes lielāku tenofovīra difosfāta koncentrāciju PAMŠ un par > 90% mazāku tenofovīra koncentrāciju plazmā, salīdzinot ar perorāli lietotu 245 mg tenofovīra disoproksila (fumarāta veidā) (kopā ar emtricitabīnu, kobicistatu un elvitegravīru) devu.

In vitro tenofovīra alafenamīdu nemetabolizē CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6. Tenofovīra alafenamīdu minimāli metabolizē CYP3A4. Lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgu CYP3A inducētāju efavirenzu būtiski neietekmēja tenofovīra alafenamīda iedarbību. Pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas [14C]-radioaktivitāte plazmā uzrādīja no laika atkarīgu profilu, un pirmajās stundās visplašāk pārstāvētais savienojums bija tenofovīra alafenamīds, bet pārējā laikā – urīnskābe.

Eliminācija

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, visa deva tiek konstatēta urīnā (aptuveni 86%) un izkārnījumos (aptuveni 14%). Trīspadsmit procenti emtricitabīna devas konstatēja urīnā trīs metabolītu

veidā. Emtricitabīna sistēmiskais klīrenss vidēji bija 307 ml/min. Pēc perorālas lietošanas emtricitabīna eliminācijas pusperiods ir aptuveni 10 stundas.

Rilpivirīna terminālais eliminācijas pusperiods ir apmēram 45 stundas. Pēc vienreizējas perorālas [14C]-rilpivirīna devas vidēji 85% un 6,1% radioaktīvo vielu konstatē attiecīgi izkārnījumos un urīnā. Izkārnījumos atrod vidēji 25% rilpivirīna devas neizmainītā veidā. Urīnā konstatētas tikai rilpivirīna pēdas neizmainītā veidā (< 1% no devas).

Neizmainīta tenofovīra alafenamīda izvadīšana caur nierēm ir mazāk nozīmīgais ceļš, ar urīnu izvadās < 1% no devas. Tenofovīra alafenamīda fumarāts galvenokārt tiek izvadīts pēc metabolizēšanas līdz tenofovīram. Tenofovīrs tiek izvadīts caur nierēm gan ar glomerulārās filtrācijas, gan aktīvas tubulārās sekrēcijas starpniecību.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Vecums, dzimums un etniskā piederība

Nav konstatētas klīniski nozīmīgas emtricitabīna, rilpivirīna vai tenofovīra alafenamīda farmakokinētikas atšķirības pēc vecuma, vīriešiem un sievietēm vai atkarībā no etniskās piederības.

Pediatriskā populācija

Rilpivirīna farmakokinētika ar antiretrovīrusu terapiju iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā, bija līdzīga tiem iepriekš neārstētiem ar HIV-1 inficētiem pieaugušajiem, kuri saņēma 25 mg rilpivirīna vienu reizi dienā. Pētījumā C213 rilpivirīna farmakokinētiku neietekmēja pediatrisko pacientu ķermeņa masa (33 līdz 93 kg), līdzīgi, kā to novēroja pētījumos ar pieaugušajiem. Rilpivirīna farmakokinētika pediatriskajiem pacientiem vecumā līdz 12 gadiem tiek pētīta.

Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda (kopā ar elvitegravīru un kobicistatu) iedarbība

24 pediatriskajiem pacientiem vecumā no 12 līdz < 18 gadiem bija līdzīga kā iepriekš neārstētiem pieaugušajiem (6. tabula).

6. tabula. Emtricitabīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika ar pretretrovīrusiem iepriekš neārstētiem pusaudžiem un pieaugušajiem

 

 

Pusaudži

 

 

Pieaugušie

 

 

Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds

Emtricitabīns + tenofovīra alafenamīds

 

 

 

 

 

 

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

AUCtau (ng•h/ml)

14 424,4 (23,9)

242,8 (57,8)

275,8 (18,4)

11 714,1 (16,6)

206,4 (71,8)

292,6 (27,4)

Cmaks. (ng/ml)

2265,0 (22,5)

121,7 (46,2)

14,6 (20,0)

2056,3 (20,2)

162,2 (51,1)

15,2 (26,1)

Ctau (ng/ml)

102,4 (38,9)b

N/A

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

N/A

10,6 (28,5)

FTC = emtricitabīns; TAF = tenofovīra alafenamīds; TFV = tenofovīrs; N/A = nav attiecināms Dati parādīti kā vidējās vērtības (% CV).

a n = 24 pusaudži (GS-US-292-0106); n = 19 pieaugušie (GS-US-292-0102)

bn = 23 pusaudži (GS-US-292-0106, populācijas FK analīze)

cn = 539 (TAF) vai 841 (TFV) pieaugušie (GS-US-292-0111 un GS-US-292-0104, populācijas FK analīze)

Nieru darbības traucējumi

Emtricitabīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, un emtricitabīna iedarbība palielinās pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Vidējā emtricitabīna sistēmiskā iedarbība bija augstāka pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µgh/ml) nekā indivīdiem ar normālu nieru darbību (11,8 µgh/ml).

Rilpivirīna farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar nieru mazspēju. Rilpivirīna izvadīšana caur nierēm ir nenozīmīga. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību pēdējā stadijā zāļu koncentrācija plazmā var palielināties izmainītas zāļu uzsūkšanās dēļ, sadalījumu un/vai metabolismu nieru disfunkcijas dēļ. Tā kā rilpivirīns izteikti saistās ar plazmas proteīniem, nepastāv

liela iespēja, ka tas nozīmīgi izdalīsies ar hemodialīzes vai peritoneālo dialīzes palīdzību (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas tenofovīra alafenamīda vai tenofovīra farmakokinētikas atšķirības veseliem indivīdiem un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (paredzamais CrCl – no 15 līdz < 30 ml/min) ar kobicistatu papildināta elvitegravīra vai tenofovīra alafenamīda pētījumos.

Aknu darbības traucējumi

Emtricitabīna farmakokinētika pacientiem ar dažādas pakāpes aknu mazspēju nav pētīta; tomēr, tā kā aknu enzīmi nav nozīmīgi iesaistīti emtricitabīna metabolismā, aknu darbības traucējumu ietekme, visticamāk, ir ierobežota.

Rilpivirīna hidrohlorīds metabolizējas un izdalās galvenokārt caur aknām. Pētījumā, kurā 8 pacienti ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar

8 pacientiem kontroles grupā un 8 pacienti ar vidējiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) tika salīdzināti ar 8 pacientiem kontroles grupā, rilpivirīna multiplu devu iedarbība bija par 47% augstāka pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un par 5% augstāka pacientiem ar vidējiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr nevar izslēgt faktu, ka farmakoloģiski aktīva, nesaistīta rilpivirīna iedarbība vidēju darbības traucējumu gadījumā būtiski paaugstinās. Rilpivirīna lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Netika konstatētas klīniski nozīmīgas pārmaiņas tenofovīra alafenamīda vai tā metabolīta tenofovīra farmakokinētikā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem kopējā tenofovīra alafenamīda un tenofovīra koncentrācija plazmā bija zemāka nekā cilvēkiem ar normālu aknu darbību. Pēc korekciju veikšanas attiecībā uz saistīšanos ar olbaltumvielām, nesaistītā (brīvā) tenofovīra alafenamīda koncentrācija plazmā cilvēkiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un cilvēkiem ar normālu aknu darbību bija līdzīga.

B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekcija

Emtricitabīna, rilpivirīna un tenofovīra alafenamīda farmakokinētika pacientiem ar B hepatīta un/vai C hepatīta vīrusa koinfekciju nav pilnībā izvērtēta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par emtricitabīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par rilpivirīna hidrohlorīda farmakoloģisko drošumu, zāļu sadalījumu, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti, toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Grauzējiem tika novērota aknu toksicitāte, kas bija saistīta ar aknu enzīmu inducēšanu. Suņiem tika novērota holestāzei līdzīga ietekme.

Rilpivirīna kancerogenitātes pētījumi ar pelēm un žurkām uzrādīja šīm sugām specifisku tumorogēno potenciālu, tomēr šie rezultāti cilvēkiem netiek atzīti par klīniski nozīmīgiem.

Tenofovīra alafenamīda neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un suņiem atklāts, ka primārie toksicitātes mērķorgāni ir kauli un nieres. Toksiskā ietekme uz kauliem tika novērota kā samazināts kaulu minerālvielu blīvums žurkām un suņiem, kad tenofovīra iedarbība bija vismaz četras reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas. Suņiem pēc tenofovīra alafenamīda un tenofovīra iedarbības, kas bija attiecīgi apmēram 4 līdz 17 reizes lielāka par to, kāda paredzama pēc Odefsey lietošanas, novēroja minimālu histiocītu infiltrāciju acīs.

Tenofovīra alafenamīdam netika konstatēta mutagenitāte vai klastogenitāte parastajos genotoksicitātes testos.

Tā kā pēc tenofovīra alafenamīda lietošanas tenofovīra iedarbība ir mazāka nekā pēc tenofovīra disoproksila fumarāta lietošanas, kancerogenitātes pētījumi un perinatālais un postnatālais pētījums ar žurkām veikts tikai ar tenofovīra disoproksila fumarātu. Standartpētījumos iegūtie dati par iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurkām un trušiem neuzrādīja ietekmi uz pārošanās, auglības, grūsnības vai augļa parametriem. Tomēr perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumā tenofovīra disoproksila fumarāts mazināja mazuļu dzīvotspējas indeksu un ķermeņa masu, lietojot mātītēm toksiskas devas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktoze (monohidrāta veidā)

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Polisorbāts 20

Povidons

Apvalks

Makrogols

Polivinilspirts

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari ar vītni, no iekšpuses klāta ar indukcijas aktivētu alumīnija folijas pārklājumu, satur 30 apvalkotās tabletes. Katrā pudelē ir silikagela mitruma absorbents un poliestera gredzens.

Pieejami šāda lieluma iepakojumi: kartona kastītes, kurās ir 1 pudele ar 30 apvalkotajām tabletēm un kartona kastītes, kurās ir 90 (3 pudeles x 30) apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1112/001

EU/1/16/1112/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. 21. jūnijā

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas