Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ofev (nintedanib) – Zāļu apraksts - L01XE

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOfev
ATĶ kodsL01XE
Vielanintedanib
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ofev 100 mg mīkstās kapsulas

Ofev 150 mg mīkstās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena kapsula satur 100 mg nintedaniba (esilāta veidā) (nintedanibum)

Viena kapsula satur 150 mg nintedaniba (esilāta veidā) (nintedanibum)

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra kapsula satur 1,2 mg sojas lecitīna.

Katra kapsula satur 1,8 mg sojas lecitīna.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Mīkstā kapsula (kapsula).

Ofev 100 mg mīkstās kapsulas ir oranži-dzeltenas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “100”.

Ofev 150 mg mīkstās kapsulas ir brūnas krāsas, necaurspīdīgas, iegarenas, mīkstā želatīna kapsulas ar vienā pusē iespiestu Boehringer Ingelheim uzņēmuma simbolu melnā krāsā un skaitli “150”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ofev ir paredzēts pieaugušo pacientu ar idiopātisku pulmonālu fibrozi (IPF) ārstēšanai.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ofev terapija jāuzsāk ārstam, kuram ir pieredze IPF diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā nintedaniba deva ir 150 mg divreiz dienā, ko lieto ar aptuveni 12 stundu intervālu. Devu 100 mg divreiz dienā ieteicams lietot tikai tiem pacientiem, kuriem ir devas 150 mg divreiz dienā nepanesība.

Ja deva ir izlaista, lietošanu atsāk nākamajā plānotajā ieteicamās devas lietošanas reizē. Ja deva ir izlaista, pacients nedrīkst lietot papildu devu. Nedrīkst pārsniegt maksimālo ieteicamo dienas devu 300 mg.

Devas pielāgošana

Papildus simptomātiskai ārstēšanai (ja nepieciešams) ar Ofev lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību gadījumā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu) var būt jāsamazina deva vai uz laiku

jāpārtrauc Ofev lietošana līdz brīdim, kad konkrētās nevēlamās blakusparādības samazinās līdz līmenim, kas ļauj turpināt terapiju. Ofev terapiju var atsākt ar pilnu devu (150 mg divreiz dienā) vai samazinātu devu (100 mg divreiz dienā). Ja pacientam ir devas 100 mg divreiz dienā nepanesība, Ofev terapija ir jāpārtrauc.

Ja lietošana tiek pārtraukta sakarā ar to, ka aspartātaminotransferāzes (ASAT) vai alanīnaminotransferāzes (ALAT) līmenis > 3x reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR), pēc tam, kad ir atjaunojušies sākotnējie transamināžu līmeņi, ārstēšanu ar Ofev drīkst atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā), to vēlāk palielinot līdz pilnajai devai (150 mg divreiz dienā)

(skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem kopumā nenovēroja atšķirīgu drošumu un efektivitāti. A-priori devas pielāgošana atkarībā no pacienta vecuma nav nepieciešama. Lai kontrolētu nevēlamās blakusparādības, 75 gadus veciem pacientiem visticamāk varētu būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Mazāk nekā 1% no vienas nintedaniba devas izdalās caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu). Sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Nintedaniba drošums, efektivitāte un farmakokinētika nav pētīti pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (< 30 ml/min kreatinīna klīrenss).

Aknu darbības traucējumi

Nintedanibs galvenokārt tiek izvadīts ar žulti un fēcēm (> 90%). Iedarbība pastiprinājās pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A, Child Pugh B; skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ieteicamā Ofev deva ir 100 mg divas reizes dienā ar apmēram 12 stundu intervālu. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ir jāapsver ārstēšanas pārtraukšana vai izbeigšana, lai nodrošinātu nevēlamu blakusparādību ārstēšanu. Nintedaniba drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B un C). Pacientu ar vidēji smagiem (Child Pugh B) un smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem ārstēšana ar Ofev nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ofev drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Ofev ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Kapsulas jālieto ēšanas laikā, norijot veselas un uzdzerot ūdeni, un tās nedrīkst košļāt vai sasmalcināt.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret nintedanibu, zemesriekstiem vai soju, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

INPULSIS pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu) visbiežāk ziņotā ar kuņģa-zarnu traktu saistītā nevēlamā blakusparādība bija caureja, kura saskaņā ar ziņojumiem ir konstatēta 62,4% pacientu, kuri ārstēti ar Ofev (salīdzinājumā ar 18,4% pacientu, kuri tika ārstēti ar placebo) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu šī nevēlamā blakusparādība izpaudās viegli vai vidēji smagi un radās ārstēšanas pirmo 3 mēnešu laikā. Caurejas dēļ deva tika samazināta 10,7% pacientu, bet nintedaniba lietošana tika pārtraukta 4,4% pacientu.

Caureja jāārstē, parādoties pirmajām pazīmēm, nodrošinot pietiekamu hidratāciju un lietojot atbilstošus pretcaurejas līdzekļus, piemēram, loperamīdu, un var būt nepieciešams pārtraukt terapiju. Ārstēšanu ar Ofev var atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā) vai pilno devu (150 mg divreiz dienā). Ja, neskatoties uz simptomātisku ārstēšanu, smaga caureja nepāriet, Ofev terapija ir jāpārtrauc.

Slikta dūša un vemšana

Slikta dūša un vemšana bija bieži ziņotās kuņģa-zarnu trakta nevēlamās blakusparādības

(skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairumam pacientu slikta dūša un vemšana bija viegla vai vidēji smaga. Sliktas dūšas dēļ nintedaniba lietošanu pārtrauca 2,0% pacientu. Vemšanas dēļ lietošanu pārtrauca 0,8% pacientu.

Ja, neskatoties uz atbilstošu simptomātisku ārstēšanu (tai skaitā pretvemšanas terapiju), simptomi nepāriet, var būt nepieciešams samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Ārstēšanu var atsākt ar samazinātu devu (100 mg divreiz dienā) vai pilno devu (150 mg divreiz dienā). Nepārejošu smagu simptomu gadījumā Ofev terapija ir jāpārtrauc.

Aknu darbība

Ofev drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar vidēji smagiem (Child Pugh B) vai smagiem (Child Pugh C) aknu darbības traucējumiem. Tāpēc šādiem pacientiem Ofev terapija nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz pastiprināto iedarbību, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) var būt augstāks nevēlamo blakusparādību risks. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh A) ir jālieto mazāka Ofev deva (skatīt 4.2. un

5.2. apakšpunktu).

Nintedaniba lietošana bija saistīta ar aknu enzīmu līmeņa (ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes (SF), gamma glutamiltransferāzes (GGT)) paaugstināšanos ar potenciāli augstāku risku sievietēm. Transamināžu līmenis samazinājās pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Nintedaniba lietošana bija saistīta arī ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos un zāļu izraisītu aknu bojājumu. Aknu transamināžu un bilirubīna līmenis ir jāpārbauda pirms ārstēšanas ar Ofev uzsākšanas un periodiski pēc terapijas sākšanas (piem., katra pacienta apmeklējuma laikā) vai atkarībā no klīniskās ainas. Ja transamināžu (ASAT vai ALAT) līmenis paaugstinās > 3x NAR, ir ieteicams samazināt devu vai pārtraukt Ofev terapiju, un pacients ir rūpīgi jānovēro. Kad ir atjaunojušies transamināžu līmeņa sākotnējie rādītāji, ārstēšanu ar Ofev var atsākt ar pilno devu (150 mg divreiz dienā) vai samazinātu devu (100 mg divreiz dienā), pēc tam to palielinot līdz pilnajai devai (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja jebkuru aknu rādītāju paaugstināšanās ir saistīta ar klīniskām aknu bojājumu pazīmēm vai simptomiem (piem., dzelti), ārstēšana ar Ofev ir pilnībā jāpārtrauc. Ir jāizpēta citi aknu enzīmu līmeņu paaugstināšanās cēloņi.

Asiņošana

Vaskulārā endotēlija augšanas faktora (Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) inhibīcija var būt saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku. INPULSIS pētījumos, kuros tika pētīta Ofev lietošana, ar asiņošanu saistītu nevēlamo blakusparādību biežums pacientiem Ofev grupā (10,3%) bija nedaudz lielāks nekā placebo grupā (7,8%). Biežākā ar asiņošanu saistītā blakusparādība bija deguna asiņošana, kura nebija nopietna. Nopietnas ar asiņošanu saistītas blakusparādības abās terapijas grupās nebija biežas, un to biežums bija līdzīgs (placebo: 1,4%; Ofev: 1,3%).

INPULSIS pētījumos netika iekļauti pacienti ar zināmu asiņošanas risku, tai skaitā pacienti ar iedzimtu noslieci uz asiņošanu, kā arī pacienti, kuri saņēma pilnas devas antikoagulācijas terapiju. Pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par asiņošanu (tai skaitā pacientiem, kuri saņem vai nesaņem antikoagulantu terapiju vai citas zāles, kas var izraisīt asiņošanu). Šī iemesla dēļ šādus pacientus drīkst ārstēt ar Ofev tikai tad, ja paredzamais ieguvums ir lielāks nekā iespējamais risks.

Arteriālas trombembolijas gadījumi

No INPULSIS pētījumiem bija izslēgti pacienti ar nesenu miokarda infarktu vai insultu anamnēzē. Retāk tika ziņots par arteriālas trombembolijas gadījumiem: 0,7% pacientu placebo grupā un 2,5% pacientu nintedaniba grupā. Lai arī par išēmisko sirds slimību liecinošo nevēlamo blakusparādību sastopamība nintedaniba un placebo grupā bija līdzīga, nintedaniba grupā bija lielāks procents (1,6%) pacientu, kuriem bija miokarda infarkts (salīdzinājumā ar 0,5% placebo grupā). Ārstējot pacientus ar paaugstinātu kardiovaskulāro risku, tai skaitā koronāro sirds slimību, ir jāievēro piesardzība. Ārstēšanas pārtraukšana jāapsver pacientiem, kuriem rodas akūtas miokarda išēmijas pazīmes vai simptomi.

Venoza trombembolija

INPULSIS pētījumos ar nintedanibu ārstētiem pacientiem netika konstatēts paaugstināts venozās trombembolijas risks. Ņemot vērā nintedaniba darbības mehānismu, pacientiem var būt augstāks trombembolisku notikumu risks.

Kuņģa-zarnu trakta perforācijas

INPULSIS pētījumos ar nintedanibu ārstētiem pacientiem netika konstatēts paaugstināts kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks. Ņemot vērā nintedaniba darbības mehānismu, pacientiem ir iespējams augstāks kuņģa-zarnu trakta perforācijas risks. Īpaša piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus, kuriem iepriekš bijušas vēdera dobuma operācijas. Ofev terapiju drīkst sākt tikai vismaz 4 nedēļas pēc vēdera dobuma operācijas. Pacientiem, kuriem rodas kuņģa-zarnu trakta perforācija, Ofev terapija pilnībā jāpārtrauc.

Hipertensija

Ofev lietošana var izraisīt asinsspiediena paaugstināšanos. Sistēmiskais asinsspiediens ir jāmēra periodiski un, ņemot vērā klīnisko ainu.

Brūču dzīšanas komplikācijas

INPULSIS pētījumos netika konstatēts lielāks brūču dzīšanas traucējumu biežums. Ņemot vērā tā iedarbības mehānismu, nintedanibs var kavēt brūču dzīšanu. Speciāli pētījumi par nintedaniba ietekmi uz brūču dzīšanu nav veikti. Tāpēc Ofev terapija jāuzsāk vai, perioperatīvas pārtraukšanas gadījumā, jāatsāk tikai, pamatojoties uz klīnisku atzinumu par pietiekamu brūču dzīšanu.

Vienlaicīga lietošana ar pirfenidonu

Nintedaniba un pirfenidona vienlaicīga lietošana tika pētīta paralēlu grupu pētījumā pacientiem ar IPF Japānā. Divdesmit četri pacienti 28 dienas tika ārstēti ar 150 mg nintedaniba divreiz dienā (13 pacienti saņēma nintedanibu papildus ilgstošai ārstēšanai ar pirfenidonu standarta devās; 11 pacienti saņēma nintedanibu vienu pašu). Īsās vienlaicīgās iedarbības un nelielā pacientu skaita dēļ pirfenidona vienlaicīgās lietošanas ieguvuma un riska attiecība nav pierādīta.

Ietekme uz QT intervālu

Klīnisko pētījumu programmā netika iegūti pierādījumi, ka nintedanibs pagarina QT intervālu (5.1. apakšpunkts). Tā kā daži citi tirozīnkināzes inhibitori ietekmē QT intervālu, ir jāievēro piesardzība, lietojot nintedanibu pacientiem, kuriem ir iespējama QTc intervāla pagarināšanās.

Alerģiska reakcija

Ir zināms, ka sojas izstrādājumu lietošana uzturā personām ar sojas alerģiju izraisa alerģiskas reakcijas, tai skaitā smagu anafilaksi. Pacientiem ar zināmu alerģiju pret zemesriekstu proteīnu ir paaugstināts smagu reakciju pret sojas izstrādājumiem risks.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

P-glikoproteīns (P-gp)

Nintedanibs ir P-gp substrāts (skatīt 5.2. apakšpunktu). Lietošana kopā ar spēcīgu P-gp inhibitoru ketokonazolu palielināja nintedaniba iedarbību 1,61 reizi, pamatojoties uz AUC, un 1,83 reizes, pamatojoties uz Cmax speciālā zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā. Zāļu savstarpējās mijiedarbības pētījumā ar spēcīgu P-gp inducētāju rifampicīnu, nintedaniba iedarbība samazinājās līdz 50,3%, pamatojoties uz AUC, un līdz 60,3%, pamatojoties uz Cmax , lietojot kopā ar rifampicīnu salīdzinot ar nintedaniba monoterapiju. Lietojot vienlaicīgi ar Ofev, spēcīgie P-gp inhibitori (piemēram, ketokonazols, eritromicīns vai ciklosporīns) var palielināt nintedaniba iedarbību. Tādos gadījumos pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai noteiktu nintedaniba panesamību. Nevēlamo blakusparādību kontrolēšanai var būt nepieciešama Ofev terapijas pārtraukšana, devas samazināšana vai terapijas izbeigšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Spēcīgi P-gp inducētāji (piemēram, rifampicīns, karbamazepīns, fenitoīns un asinszāle) var samazināt nintedaniba iedarbību. Ir jāapsver iespēja izvēlēties citas vienlaicīgi lietojamās zāles bez P-gp indukcijas potenciāla vai ar minimālu P-gp indukcijas potenciālu.

Citohroma (CYP) enzīmi

CYP ceļi bija tikai neliela nintedaniba biotransformācijas daļa. Nintedanibs un tā metabolīti, brīvās skābes daļa BIBF 1202 un tās glikuronīds BIBF 1202 neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus preklīniskajos pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tāpēc zāļu savstarpējās mijiedarbības iespējamība ar nintedanibu, pamatojoties uz CYP metabolismu, tiek uzskatīta par zemu.

Vienlaicīga lietošana ar citām zālēm

Nintedaniba mijiedarbības iespējamība ar hormonāliem kontracepcijas līdzekļiem nav pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija

Nintedanibs var kaitēt cilvēka auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības Ofev terapijas laikā. Viņām jāiesaka lietot atbilstošu kontracepciju Ofev lietošanas laikā un vismaz 3 mēnešus pēc pēdējās Ofev devas. Tā kā nintedaniba ietekme uz hormonālo kontracepcijas līdzekļu metabolismu un efektivitāti nav pētīta, lai izvairītos no grūtniecības, kā otra kontracepcijas metode jāizmanto barjeras metodes.

Grūtniecība

Informācija par Ofev lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejama, bet preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda šīs aktīvās vielas reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā nintedanibs var kaitēt arī cilvēka auglim, to nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Pacientēm jādod norādījumi informēt savu ārstu vai farmaceitu, ja Ofev terapijas laikā iestājas grūtniecība.

Ja Ofev lietošanas laikā pacientei iestājas grūtniecība, jānovērtē iespējamais risks auglim. Jāapsver Ofev terapijas izbeigšana.

Barošana ar krūti

Informācijas par nintedaniba un tā metabolītu izdalīšanos cilvēka pienā nav.

Preklīniskie pētījumi liecina, ka neliels nintedaniba un tā metabolītu daudzums (≤ 0,5% no lietotās devas) izdalījās žurku mātīšu pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Ofev bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Pamatojoties uz preklīniskiem pētījumiem, nav iegūti pierādījumi par vīriešu fertilitātes traucējumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Subhroniskas un hroniskas toksicitātes pētījumos nav gūti pierādījumi par nelabvēlīgu ietekmi uz žurku mātīšu fertilitāti sistēmiskās iedarbības līmenī, kurš ir pielīdzināms līmenim, lietojot maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (MIDC) 150 mg divreiz dienā

(skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ofev maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus Ofev terapijas laikā.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Nintedaniba lietošana ir pētīta klīniskos pētījumos 1529 pacientiem ar IPF. Turpmāk sniegtie drošuma dati pamatojas uz diviem 3. fāzes, nejaušinātiem, dubultakliem, placebo kontrolētiem pētījumiem (INPULSIS-1 un INPULSIS-2), kuros piedalījās 1061 pacients un kuros tika salīdzināta ārstēšana ar nintedanibu 150 mg divreiz dienā un ārstēšana ar placebo 52 nedēļas ilgi.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības saistībā ar nintedaniba lietošanu bija caureja, slikta dūša un vemšana, sāpes vēderā, samazināta ēstgriba, svara samazināšanās un aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanās

Informāciju par atsevišķu nevēlamo blakusparādību ārstēšanu skatīt 4.4. apakšpunktā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk esošajā tabulā ir sniegts nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas (SOK) un biežuma.

1. tabulā ir apkopots nevēlamo blakusparādību biežums nintedaniba grupā (638 pacienti) divos placebo kontrolētos, 3. fāzes klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija 52 nedēļas, vai pēcreģistrācijas periodā.

Biežuma kategorijas definētas, izmantojot šādu iedalījumu:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums pēc biežuma kategorijas

Biežums

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

 

(≥ 1/10)

(≥ 1/100 < 1/10)

(≥ 1/1000 < 1/100)

(nevar

Orgānu

 

 

 

noteikt pēc

sistēmu

 

 

 

pieejamiem

klasifikācija

 

 

 

datiem)

Asins un

 

 

Trombocitopēnija

 

limfātiskās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Svara samazināšanās,

 

 

uztures

 

Samazināta ēstgriba

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Asiņošana

Hipertensija

 

sistēmas

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja,

Vemšana

Pankreatīts

 

trakta

Slikta dūša,

 

 

 

traucējumi

Sāpes vēderā

 

 

 

Aknu un/vai

Paaugstināti

Paaugstināts

Hiperbilirubinēmija,

Zāļu

žults izvades

aknu enzīmu

alanīnaminotransferāzes

Paaugstināts

izraisīts

sistēmas

rādītāji

(ALAT) līmenis,

sārmainās fosfatāzes

aknu

traucējumi

 

paaugstināts

(SF) līmenis asinīs

bojājums

 

 

aspartātaminotransferāzes

 

 

 

 

(ASAT) līmenis,

 

 

 

 

paaugstināts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāzes

 

 

 

 

(GGT) līmenis

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Caureja

Par caureju ziņots 62,4% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Ziņotā blakusparādība 3,3% ar nintedanibu ārstēto pacientu bija smaga. Vairāk nekā divas trešdaļas pacientu, kuriem radās caureja, par tās sākšanos ziņoja jau ārstēšanas pirmo trīs mēnešu laikā. Caurejas dēļ ārstēšanu pilnībā pārtrauca 4,4% pacientu, bet pārējos gadījumos lietoja pretcaurejas terapiju, samazināja devu vai uz laiku pārtrauca ārstēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Paaugstināti aknu enzīmu rādītāji

Par aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu) ziņoja 13,6% ar nintedanibu ārstēto pacientu. Aknu enzīmu rādītāju paaugstināšanās bija atgriezeniska un nebija saistīta ar aknu slimības klīniskām izpausmēm.

Papildu informāciju par īpašajām pacientu grupām, ieteiktajiem pasākumiem un devas pielāgošanu caurejas un paaugstinātu aknu enzīmu rādītāju gadījumā skatīt attiecīgi 4.4. un 4.2. apakšpunktā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ofev pārdozēšanas gadījumā nav speciāla antidota vai terapijas. Diviem pacientiem onkoloģijas programmā pārdozēja maksimāli 600 mg divreiz dienā līdz 8 dienām. Novērotās nevēlamās blakusparādības atbilda zināmajam nintedaniba drošuma profilam, tas ir, paaugstināts aknu enzīmu līmenis un kuņģa-zarnu trakta simptomi. Abi pacienti atveseļojās no šīm nevēlamajām blakusparādībām. INPULSIS pētījumos vienam pacientam netīši kopumā 21 dienu ilgi tika lietota deva 600 mg dienā. Tika konstatēta viena nebūtiska nevēlama blakusparādība (nazofaringīts), kas nepareizās devas lietošanas laikā izzuda, nerodoties citām blakusparādībām, par kurām būtu ziņots. Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoši vispārēji uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, proteīnkināzes inhibitori, ATĶ kods: L01XE31

Darbības mehānisms

Nintedanibs ir sīkmolekulu tirozīnkināzes receptoru, tai skaitā trombocītu augšanas faktora receptoru (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) α un ß, fibroblastu augšanas faktora (FGFR) receptoru 1-3 un VEGFR 1-3 inhibitors. Nintedanibs konkurējoši saistās ar šo receptoru adenozīntrifosfāta (ATF) saistīšanās vietu un bloķē intracelulāro signālu pārvadi. Turklāt nintedanibs inhibē Flt-3 (Fms līdzīgā tirozīnproteīnkināze), Lck (limfocītu specifiskā tirozīnproteīnkināze), Lyn (tirozīnproteīnkināze lyn) un Src (protoonkogēna tirozīnproteīnkināze src) kināzes.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nintedanibs inhibē FGFR un PDGFR signalizācijas kaskāžu aktivāciju, kurām ir kritiska nozīme plaušu fibroblastu/miofibroblastu (idiopātiskās pulmonālās fibrozes patoloģijas noteicošās šūnas) proliferācijā, migrācijā un diferenciācijā. Nintedaniba izraisītās VEGFR inhibīcijas potenciālā ietekme un nintedaniba antiangiogēnā iedarbība uz IPF patoloģiju pagaidām vēl nav pilnībā noskaidrota. Plaušu fibrozes preklīniskos slimību modeļos nintedanibam ir spēcīga antifibrotiska un pretiekaisuma darbība. Nintedanibs inhibē no pacientiem ar IPF paņemto cilvēka plaušu fibroblastu proliferāciju, migrāciju un fibroblastu transformāciju miofibroblastos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nintedaniba klīniskā efektivitāte ir pētīta pacientiem ar IPF divos 3. fāzes, nejaušinātos, dubultaklos, placebo kontrolētos, identiska plānojuma pētījumos (INPULSIS-1 (1199.32) un INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti ar sākotnējo prognozēto FVC < 50% vai sākotnējo prognozēto pēc hemoglobīna koriģēto CO difūzijas kapacitāti < 30% tika izslēgti no pētījumiem. Pacienti tika nejaušināti attiecībā 3:2 ārstēšanai ar Ofev 150 mg vai placebo divreiz dienā 52 nedēļas ilgi.

Primārais mērķa kritērijs bija forsētās vitālās kapacitātes (FVC) ikgadējās samazināšanās rādītājs. Galvenie sekundārie mērķa kritēriji bija Saint George respiratorās aptaujas anketas (SGRQ) kopējā punktu skaita pēc 52. nedēļām un laika līdz pirmajam akūtajam IPF paasinājumam izmaiņa salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju.

FVC ikgadējā samazināšanās

FVC ikgadējā samazināšanās (mililitros) bija ievērojami mazāka pacientiem, kuri lietoja nintedanibu, salīdzinājumā ar placebo lietotājiem. Ārstēšanas efektivitāte abos pētījumos bija līdzīga. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 2. tabulā.

2. tabula. FVC ikgadējā samazināšanās (ml) INPULSIS-1, INPULSIS-2 pētījumā un apvienotie abu pētījumu dati – ārstēto kopa

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 un

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

divreiz

 

divreiz

 

divreiz

 

 

dienā

 

dienā

 

dienā

Analizēto

 

 

 

 

 

 

pacientu skaits

Samazināšanās

 

 

 

 

 

 

rādītājs1 (SE)

−239,9

−114,7

−207,3

−113,6

−223,5

−113,6

52 nedēļu laikā

(18,71)

(15,33)

(19,31)

(15,73)

(13,45)

(10,98)

Salīdzinājums ar placebo

 

 

 

 

 

Atšķirība1

 

125,3

 

93,7

 

109,9

95% TI

 

(77,7,

 

(44,8,

 

(75,9,

 

 

172,8)

 

142,7)

 

144,0)

p-vērtība

 

< 0,0001

 

0,0002

 

< 0,0001

1 aprēķināts, pamatojoties uz nejaušinātu koeficientu regresijas modeli. TI - ticamības intervāls.

Nintedaniba iedarbības noturība FVC samazināšanas ikgadējā rādītājā palēnināšanā tika apstiprināta visās iepriekšnoteiktajās sensitivitātes analīzēs. Pacientiem ar trūkstošiem datiem primārajā analīzē tiek pieņemts, ka FVC samazināšanās pēc pēdējās novērotās vērtības ir līdzīga kā citiem tās pašas terapijas grupas pacientiem. Sensitivitātes analīzē, kurā tika pieņemts, ka pacientiem ar trūkstošiem datiem 52. nedēļā FVC samazināšanās pēc pēdējās novērotās vērtības ir tāda pati kā visiem placebo grupas pacientiem, koriģētā samazināšanās ikgadējā rādītāja atšķirība starp nintedanibu un placebo bija 113,9 ml gadā (95% TI 69,2; 158,5) INPULSIS-1 pētījumā un 83,3 ml gadā (95% TI 37,6; 129,0) INPULSIS-2 pētījumā.

Turklāt līdzīgu iedarbību novēroja arī attiecībā uz pārējiem plaušu funkcijas mērķa kritērijiem piem., FVC izmaiņām 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, kā arī to pacientu analīzē, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, tādējādi pamatojot nintedaniba efektivitāti slimības progresēšanas palēnināšanā. Abās terapijas grupās laika gaitā novērotās izmaiņas attiecībā pret sākotnējo rādītāju skatīt 1. attēlā (pamatojoties uz INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumu apvienoto datu analīzi).

1. attēls. Vidējā (SEM) laika gaitā novērotā FVC izmaiņa (ml) salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju, apvienotie INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījuma dati

Pacientu, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, analīze

Abos INPULSIS pētījumos pacientu īpatsvars, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC (definējot tos kā pacientus, kuriem prognozētā absolūtā FVC % samazināšanās nepārsniedz 5% (robeža, kura liecina par nāves iestāšanās riska paaugstināšanos IPF gadījumā) nintedaniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija ievērojami lielāks. Līdzīgi rezultāti tika iegūti analīzēs, kurās izmantoja konservatīvo 10% slieksni. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 3. tabulā.

3. tabula. Pacientu, kuriem bija atbildes reakcija attiecībā uz FVC, īpatsvars 52. nedēļā INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumos katrā atsevišķi un abos kopā – ārstēto kopa

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 un

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

divreiz

 

divreiz

 

divreiz dienā

 

 

dienā

 

dienā

 

 

Analizēto

 

 

 

 

 

 

pacientu skaits

5% slieksnis

 

 

 

 

 

 

Pacientu ar

 

 

 

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

 

 

 

attiecībā uz FVC

 

 

 

 

 

 

skaits (%)1

78 (38,2)

163 (52,8)

86 (39,3)

175 (53,2)

164 (38,8)

338 (53,0)

Salīdzinājums ar placebo

 

 

 

 

 

Izredžu

 

 

 

 

 

 

attiecība

 

1,85

 

1,79

 

1,84

95% TI

 

(1,28, 2,66)

 

(1,26, 2,55)

 

(1,43, 2,36)

p vērtība2

 

0,0010

 

0,0011

 

< 0,0001

10% slieksnis

 

 

 

 

 

 

Pacientu ar

 

 

 

 

 

 

atbildes reakciju

 

 

 

 

 

 

attiecībā uz FVC

 

 

 

 

 

 

skaits (%)1

116 (56,9)

218 (70,6)

140 (63,9)

229 (69,6)

256 (60,5)

447 (70,1)

Salīdzinājums ar placebo

 

 

 

 

 

Izredžu

 

 

 

 

 

 

attiecība

 

1,91

 

1,29

 

1,58

95% TI

 

(1,32, 2,79)

 

(0,89, 1,86)

 

(1,21, 2,05)

p vērtība2

 

0,0007

 

0,1833

 

0,0007

1Pacienti ar atbildes reakciju ir tie pacienti, kuriem absolūtā samazināšanās nepārsniedz 5% vai kuriem prognozētā FVC samazināšanās % nepārsniedz 10% (atkarībā no sliekšņa un, vērtējot FVC

52. nedēļā).

2Pamatojoties uz loģistisko regresiju.

Laiks līdz progresēšanai (prognozētā FVC % absolūtā samazināšanās ≥10% vai nāve)

Abos INPULSIS pētījumos progresēšanas risks bija statistiski nozīmīgi mazāks ar nintedanibu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar placebo. Apvienotajā analīzē riska attiecība bija 0,60, un tas liecina, ka, salīdzinot ar placebo, ar nintedanibu ārstētajiem pacientiem progresēšanas risks bija par 40% zemāks.

4. tabula. Pacienti, kuriem 52 nedēļu laikā tika konstatēta prognozētā FVC absolūtā samazināšanās ≥ 10% vai nāve, un laiks līdz progresēšanai INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumos katrā atsevišķi un abos kopā– ārstēto kopa

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 un

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

divreiz dienā

 

divreiz

 

divreiz dienā

 

 

 

 

dienā

 

 

Riskam pakļauto

 

 

 

 

 

 

skaits

Pacienti, kuriem

 

 

 

 

 

 

konstatēja

gadījumu N (%)

(40,7)

(24,3)

(42,0)

(29,8)

(41,4)

(27,1)

Salīdzinājums ar placebo1

 

 

 

 

 

p-vērtība2

 

0,0001

 

0,0054

 

< 0,0001

Riska attiecība3

 

0,53

 

0,67

 

0,60

95% TI

 

(0,39, 0,72)

 

(0,51, 0,89)

 

(0,49, 0,74)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve). 2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

SGRQ kopējā punktu skaita izmaiņas no sākotnējā stāvokļa līdz 52. nedēļai

52. nedēļā tika analizēts SGRQ kopējais novērtējuma punktu skaits, kas nosaka ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti (HRQoL). INPULSIS-2 pētījumā pacientiem, kuri saņēma placebo, bija lielāka palielināšanās salīdzinājumā ar sākotnējo SGRQ kopējo novērtējuma punktu skaitu nekā pacientiem, kuri saņēma nintedanibu 150 mg divreiz dienā. Nintedaniba grupā bija mazāka HRQoL pasliktināšanās; atšķirība starp grupām bija statistiski nozīmīga (-2,69; 95% TI: -4,95; -0,43; p=0,0197).

INPULSIS-1 pētījumā SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita palielināšanās 52. nedēļā salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju nintedaniba un placebo grupās bija līdzīga (atšķirība starp terapijas grupām: -0,05; 95% TI: -2,50; 2,40; p=0,9657). INPULSIS pētījumu datu apvienotajā analīzē aprēķinātā vidējā SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju nintedaniba grupā bija mazākas (3,53) nekā placebo grupā (4,96), un atšķirība starp terapijas grupām bija -1,43 (95% TI: -3,09; 0,23; p=0,0923). Kopumā nintedaniba ietekme uz dzīves kvalitāti, kas saistīta ar veselības stāvokli nosakot pēc SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita, ir mērena, un tas liecina par mazāku pasliktināšanos salīdzinājumā ar placebo.

Laiks līdz pirmajam akūtajam IPF paasinājumam

INPULSIS-2 pētījumā pirmā akūtā IPF paasinājuma risks 52 nedēļu laikā pacientiem, kuri saņēma nintedanibu salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma placebo, bija ievērojami samazinājies, bet INPULSIS-1 pētījumā atšķirības starp terapijas grupām nebija. INPULSIS pētījumu datu apvienotajā analīzē skaitliski zemāku pirmā akūtā paasinājuma risku novēroja pacientiem, kuri saņēma nintedanibu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo. Katra atsevišķā pētījuma un abu pētījumu apvienotos rezultātus skatīt 5. tabulā.

5. tabula. Pacienti ar akūtu IPF paasinājumu 52 nedēļu laikā un laika līdz pirmajam paasinājumam analīze, pamatojoties uz pētnieku ziņotajiem gadījumiem INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumā katrā atsevišķi un abos kopā– ārstēto kopa

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 un

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

divreiz

 

divreiz

 

divreiz

 

 

dienā

 

dienā

 

dienā

Riskam pakļauto

 

 

 

 

 

 

skaits

Pacienti, kuriem

 

 

 

 

 

 

konstatēja gadījumu

11 (5,4)

19 (6,1)

21 (9,6)

12 (3,6)

32 (7,6)

31 (4,9)

N (%)

Salīdzinājums ar placebo1

 

 

 

 

 

p vērtība2

 

0,6728

 

0,0050

 

0,0823

Riska attiecība3

 

1,15

 

0,38

 

0,64

95% TI

 

(0,54, 2,42)

 

(0,19, 0,77)

 

(0,39, 1,05)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve). 2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

Visus pētnieka ziņotos akūta IPF paasinājuma gadījumus izskatīja un apstiprināja komiteja, kurai terapija nebija zināma. Tika veikta iepriekš noteikta apvienoto datu sensitivitātes analīze attiecībā uz laiku līdz pirmajam "apstiprinātajam" akūtajam IPF paasinājumam vai "aizdomām" par to. Pacientu skaits, kuriem 52 nedēļu laikā radās vismaz 1 apstiprināts paasinājums, nintedaniba grupā (1,9% pacientu) bija mazāks nekā placebo grupā (5,7% pacientu). Analizējot apvienotajos datos laiku līdz apstiprinātam paasinājumam ieguva riska attiecību (RK) 0,32 (95% TI 0,16; 0,65; p=0,0010). Tas liecina, ka pirmā akūtā apstiprinātā IPF paasinājuma risks jebkurā laika punktā nintedaniba grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija statistiski nozīmīgi zemāks.

Dzīvildzes analīze

INPULSIS pētījumos iegūto datu par dzīvildzi iepriekš noteikto apvienoto analīzē kopējā mirstība 52 nedēļu laikā nintedaniba grupā (5,5%) salīdzinājumā ar placebo grupu (7,8%) bija mazāka. Analizējot laiku līdz nāvei, ieguva riska attiecību (RA) 0,70 (95% TI 0,43, 1,12; p=0,1399). Visos dzīvildzes mērķa kritērijos (piem., mirstība terapijas laikā un elpošanas orgānu slimības izraisīta mirstība) rezultāti uzrādīja skaitliski konsekventu atšķirību par labu nintedanibam.

6. tabula. Visu cēloņu izraisīta mirstība 52 nedēļu laikā INPULSIS-1 un INPULSIS-2 pētījumā katrā atsevišķi un abos kopā – ārstēto kopa

 

 

 

 

 

INPULSIS-1 un

 

 

 

 

 

INPULSIS-2

 

INPULSIS-1

INPULSIS-2

apvienoti

 

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

Placebo

Ofev

 

 

150 mg

 

150 mg

 

150 mg

 

 

divreiz

 

divreiz

 

divreiz

 

 

dienā

 

dienā

 

dienā

Riskam pakļauto

 

 

 

 

 

 

skaits

Pacienti, kuriem

 

 

 

 

 

 

konstatēja gadījumu

 

 

 

 

 

 

N (%)

13 (6,4)

13 (4,2)

20 (9,1)

22 (6,7)

33 (7,8)

35 (5,5)

Salīdzinājums ar placebo1

 

 

 

 

 

p vērtība2

 

0,2880

 

0,2995

 

0,1399

Riska attiecība3

 

0,63

 

0,74

 

0,70

95% TI

 

(0,29, 1,36)

 

(0,40, 1,35)

 

(0,43, 1,12)

1 Pamatojoties uz datiem, kas apkopoti līdz 372. dienai (52 nedēļas + 7 dienu rezerve). 2 Pamatojoties uz logaritmisko rangu testu.

3 Pamatojoties uz Koksa regresijas modeli.

2. fāzes pētījumā (1199.30) iegūtie papildu pierādījumi par Ofev 150 mg lietošanu divreiz dienā rezultātiem

Papildu pierādījumi par efektivitāti ir iegūti nejaušinātā, dubultaklā, placebo kontrolētā devu noteikšanas 2. fāzes pētījumā, kurā bija iekļauta grupa, kurā lietoja nintedanibu 150 mg divreiz dienā.

Primārā mērķa kritērija (FVC samazināšanās 52 nedēļu laikā) rādītājs nintedaniba grupā bija mazāks (-0,060 litri gadā, N=84) nekā placebo grupā (-0,190 litri gadā, N=83). Aprēķinātā atšķirība starp terapijas grupām bija 0,131 litri gadā (95% TI 0,027; 0,235). Atšķirība starp terapijas grupām sasniedza nominālu statistisko nozīmīgumu (p=0,0136).

Aprēķinātās vidējās SGRQ kopējā novērtējuma punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo rādītāju placebo grupā 52 nedēļā bija 5,46, kas liecina par dzīves kvalitātes, kas saistīta ar veselības stāvokli pasliktināšanos, un -0,66 nintedaniba grupā, kas liecina par stabilu ar veselības stāvokli saistīto dzīves kvalitāti. Aprēķinātā vidējā atšķirība starp nintedanibu un placebo bija -6,12

(95% TI: -10,57; -1,67; p=0,0071).

Pacientu skaits ar akūtu IPF paasinājumu 52 nedēļu laikā nintedaniba grupā bija mazāks (2,3%, N=86) nekā placebo grupā (13,8%, N=87). Aprēķinātā nintedaniba riska attiecība salīdzinājumā ar placebo bija 0,16 (95% TI 0,04; 0,71; p=0,0054).

QT intervāls

Speciālā pētījumā, kurā piedalījās nieru šūnu vēža pacienti, tika veikti QT/QTc mērījumi, un tika konstatēts, ka viena perorāla 200 mg nintedaniba deva, kā arī vairākas perorālas 200 mg nintedaniba devas, ko lietoja divreiz dienā 15 dienu ilgā periodā, nepagarināja QTcF intervālu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Ofev visās pediatriskās populācijas apakšgrupās IPF indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Nintedanibs sasniedza maksimālo koncentrāciju plazmā aptuveni 2-4 stundas pēc iekšķīgas lietošanas mīksto želatīna kapsulu veidā pēc ēšanas (diapazons 0,5-8 st.). Veseliem brīvprātīgajiem 100 mg devas absolūtā biopieejamība bija 4,69% (90% TI: 3,615 - 6,078). Uzsūkšanos un biopieejamību samazina transportolbaltumvielu ietekme un būtisks pirmā loka metabolisms. Nintedaniba iedarbības palielināšanās pierādīja devas proporcionalitāti (devas diapazons 50-450 mg vienreiz dienā

150-300 mg divreiz dienā). Līdzsvara koncentrācija plazmā tika sasniegta vēlākais vienas nedēļas laikā kopš devas lietošanas.

Pēc uztura lietošanas nintedaniba iedarbība palielinājās aptuveni par 20% salīdzinājumā ar lietošanu tukšā dūšā (TI: 95,3 - 152,5%), un uzsūkšanās aizkavējās (vidējais tmax tukšā dūšā: 2,00 st.; pēc ēšanas: 3,98 st.).

Izkliede

Nintedanibam ir vismaz divu fāzu dispozīcijas kinētika. Pēc intravenozas infūzijas novēroja lielu izkliedes tilpumu (Vss: 1050 l, 45,0% gCV).

In vitro nintedaniba saistīšanās ar olbaltumvielām cilvēku plazmā bija augsta – saistītā frakcija bija 97,8%. Seruma albumīns tiek uzskatīts par galveno saistošo olbaltumvielu. Nintedanibs galvenokārt izplatās plazmā, asins un plazmas attiecība 0,869.

Biotransformācija

Nintedaniba galvenā metaboliskā reakcija ir esterāzes izraisīta hidrolītiska šķelšanās, kas rada brīvās skābes daļu BIBF 1202. BIBF 1202 pēc tam glikuronizē uridīna 5'-difosfo-glikuronoziltrasferāzes (UGT) enzīmi, proti, UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 un UGT 1A10, par BIBF 1202 glikuronīdu.

Tikai nelielu nintedaniba biotransformācijas daļu veidoja CYP ceļi, iesaistot CYP 3A4 kā galveno enzīmu. ADME pētījumā cilvēkiem, galveno CYP atkarīgo metabolītu plazmā nevarēja konstatēt. In vitro CYP atkarīgais metabolisms veidoja aptuveni 5% salīdzinājumā ar 25% estera šķelšanos. Nintedanibs, BIBF 1202 un BIBF 1202 glikuronīds neinhibēja vai neinducēja CYP enzīmus arī preklīniskos pētījumos. Tādēļ nintedaniba un CYP substrātu, CYP inhibitoru vai CYP inducētāju zāļu savstarpējā mijiedarbība nav sagaidāma.

Eliminācija

Kopējais plazmas klīrenss pēc intravenozas infūzijas bija augsts (CL: 1390 ml/min, 28,8% gCV). Neizmainītas aktīvās vielas izvadīšana ar urīnu 48 stundu laikā bija aptuveni 0,05% no devas (31,5% gCV) pēc iekšķīgas lietošanas un aptuveni 1,4% no devas (24,2% gCV) pēc intravenozas ievadīšanas; nieru klīrenss bija 20 ml/min (32,6% gCV). Galvenais ar zālēm saistītās radioaktivitātes

izvadīšanas ceļš pēc [14C] nintedaniba iekšķīgas lietošanas bija izvadīšana ar fēcēm un žulti (93,4% no devas, 2,61% gCV). Renālās ekskrēcijas īpatsvars kopējā klīrensā bija zems (0,649% no devas, 26,3% gCV). Kopējā atgūšana tika uzskatīta par pilnīgu (virs 90%) 4 dienu laikā pēc devu lietošanas. Nintedaniba terminālais eliminācijas pusperiods bija no 10 līdz 15 stundām (gCV % aptuveni 50%).

Linearitāte/nelinearitāte

Nintedaniba farmakokinētika (PK) uzskatāma par lineāru attiecībā pret laiku (t.i., datus par atsevišķu devu var ekstrapolēt uz vairāku devu datiem). Akumulācija pēc vairāku devu lietošanas palielinājās 1,04 reizes Cmax un 1,38 reizes – AUCτ. Nintedaniba minimālā koncentrācija saglabājās stabila ilgāk nekā vienu gadu.

Transportēšana

Nintedanibs ir P-gp substrāts. Informāciju par nintedaniba iespējamo mijiedarbību ar šo transportvielu skatīt 4.5. apakšpunktā. Pierādījumi liecina, ka nintedanibs nav OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vai MRP-2 substrāts vai inhibitors in vitro. Nintedanibs nav arī BCRP substrāts. In vitro novēroja tikai vāju OCT-1, BCRP un P-gp inhibēšanas spēju, kas nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu. Tas pats attiecas uz nintedaniba spēju būt par OCT-1 substrātu.

Populācijas farmakokinētikas analīze īpašās pacientu grupās

Nintedaniba farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas veseliem brīvprātīgajiem, pacientiem ar IPF un onkoloģiskiem pacientiem. Pamatojoties uz pacientu ar IPF un nesīkšūnu plaušu vēzi (NŠPV) (N=1191) populācijas FK (PopFK) analīzes un aprakstošo pētījumu rezultātiem nintedaniba iedarbību neietekmēja dzimums (koriģētā ķermeņa masa), viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (noteikti pēc kreatinīna klīrensa), alkohola lietošana vai P-gp genotips. PopFK analīze liecināja par vidēji izteiktu ietekmi uz nintedaniba iedarbību atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un rases (skatīt zemāk). Pamatojoties uz novēroto iedarbības lielo individuālo mainību, ietekme netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vecums

Nintedaniba iedarbība palielinājās lineāri, palielinoties vecumam. AUCτ,ss samazinājās par 16% 45 gadus vecam pacientam un palielinājās par 13% 76 gadus vecam pacientam salīdzinājumā ar

pacientu ar vecumu mediānu 62 gadi. Analīzē ietvertais vecuma diapazons bija no 29 līdz 85 gadiem; aptuveni 5% populācijas bija vecāki par 75 gadiem. Izvērtējot PopFK modeli, 75 gadus veciem pacientiem salīdzinājumā ar pacientiem līdz 65 gadu vecumam novēroja par 20-25% spēcīgāku nintedaniba iedarbību.

Pētījumi pediatriskajās populācijās nav veikti.

Ķermeņa masa

Starp ķermeņa masu un nintedaniba iedarbību novēroja negatīvu korelāciju. AUCτ,sspalielinājās par 25% 50 kg smagam pacientam (5. procentīle) un samazinājās par 19% 100 kg smagam pacientam (95. procentīle) salīdzinājumā ar pacientu ar ķermeņa masas mediānu 71,5 kg.

Rase

Vidējā ģeometriskā nintedaniba iedarbība bija par 33% augstāka ķīniešiem, taivāniešiem un indiešiem, bet par 22% zemāka korejiešiem salīdzinājumā ar baltās rases pārstāvjiem (koriģēta ķermeņa masa). Dati par melnās rases pārstāvjiem bija ļoti ierobežoti, bet tie bija vienā diapazonā ar baltās rases pārstāvjiem.

Aknu darbības traucējumi

Atsevišķā vienreizējas devas I fāzes pētījumā un salīdzinājumā ar veselām pētāmām personām nintedaniba iedarbība, vērtējot Cmax un AUC, brīvprātīgajiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem

(Child Pugh A; Cmax 90% TI 1,3 – 3,7 un AUC 90% TI 1,2 – 3,8) bija 2,2 reizes lielāka. Brīvprātīgajiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh B); iedarbība

salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem bija 7,6 reizes lielāka, vērtējot Cmax (90% TI 4,4 – 13,2), un 8,7 lielāka (90% TI 5,7 – 13,1), vērtējot AUC. Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child Pugh C) nav pētīti.

Pirfenidona vienlaicīga lietošana

Mazā, paralēlu grupu pētījumā, kurā piedalījās japāņu pacienti ar IPF (13 pacienti saņēma nintedanibu papildus ilgstošai ārstēšanai ar pirfenidonu standarta devās; 11 pacienti saņēma nintedanibu vienu pašu), nintedaniba iedarbība, lietojot vienlaicīgi ar pirfenidonu, samazinājās līdz 68,3% (vērtējot pēc AUC) un līdz 59,2% (vērtējot pēc Cmax) salīdzinājumā ar nintedaniba lietošanu monoterapijā. Nintedanibs neietekmēja pirfenidona FK (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Vispārējā toksikoloģija

Vienreizējas devas toksicitātes pētījumi ar žurkām un pelēm liecināja par zemu nintedaniba akūtās toksicitātes potenciālu. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām nevēlamās blakusparādības (piemēram, epifizeālo plāksnīšu sabiezēšana, priekšzobu bojājumi) galvenokārt bija saistītas ar nintedaniba darbības mehānismu (t.i., VEGFR-2 inhibīciju). Šīs izmaiņas piemīt arī citiem VEGFR-2 inhibitoriem, un tās var uzskatīt par zāļu grupas iedarbību.

Toksicitātes pētījumos ar negrauzējiem novēroja caureju un vemšanu kopā ar samazinātu uztura uzņemšanu un ķermeņa masas zaudēšanu.

Pierādījumu par aknu enzīmu paaugstināšanos žurkām, suņiem un makaka sugas pērtiķiem nebija. Nelielu aknu enzīmu paaugstināšanos, kas nebija saistīta ar tādām smagām nevēlamām blakusparādībām kā caureja, novēroja tikai rēzus pērtiķiem.

Reproduktīvā toksicitāte

Žurkām embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja, ja izmantotās devas bija mazākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD) 150 mg divreiz dienā. Subterapeitiskos iedarbības līmeņos novēroja ietekmi uz aksiālā skeleta un lielo artēriju attīstību.

Trušiem embriofetālu letalitāti un teratogēnu iedarbību novēroja, ja izmantotās devas bija aptuveni 3 reizes lielākas nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva (MRHD), bet apšaubāma ietekme uz aksiālā skeleta un sirds embriofetālo attīstību tika fiksēta jau tad, kad iedarbība bija zemāka par maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu 150 mg divreiz dienā.

Prenatālās un postnatālās attīstības pētījumā ar žurkām novēroja ietekmi uz prenatālo un postnatālo attīstību, ja izmantotās devas bija mazākas par MRHD.

Tēviņu fertilitātes un agrīnās embrionālās attīstības līdz implantācijai pētījumā ar žurkām neatklāja ietekmi uz tēviņu reproduktīvo sistēmu un tēviņu fertilitāti.

Žurkām neliels radioaktīvi iezīmēta nintedaniba un/vai tā metabolītu daudzums izdalījās pienā (≤ 0,5% no ievadītās devas).

2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos ar pelēm un žurkām netika iegūti pierādījumi par nintedaniba kancerogēno potenciālu.

Genotoksicitātes pētījumos nekonstatēja nekādu mutagēnu nintedaniba potenciālu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Vidējas virknes triglicerīdi cietie tauki

sojas lecitīns (E322)

Kapsulas apvalks želatīns

glicerīns (85%)

titāna dioksīds (E171) sarkanais dzelzs oksīds (E172) dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Iespiedtinte: šellaka glazūra

melnais dzelzs oksīds (E172) propilēnglikols (E1520)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Ir pieejami šādi Ofev 100 mg mīksto kapsulu/Ofev 150 mg mīksto kapsulu iepakojuma lielumi:

-30 x 1 mīkstās kapsulas alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros

-60 x 1 mīkstās kapsulas alumīnija/alumīnija perforētos dozējamu vienību blisteros

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Vācija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/979/001

EU/1/14/979/002

EU/1/14/979/003

EU/1/14/979/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas