Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Olanzapine Teva (olanzapine) – Zāļu apraksts - N05AH03

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOlanzapine Teva
ATĶ kodsN05AH03
Vielaolanzapine
RažotājsTeva Pharma

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 2,5 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 71,3 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas, bikonveksas, apaļas tabletes ar iespiestu “OL 2.5” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 - 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un reizi ceturksnī pēc tam.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz

1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

Leikopēnija

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

Neitropēnija

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 4-6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 15% un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Baltais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171).

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 56, 70 vai 98 apvalkotajām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/001 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/002 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/038 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/003 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/048 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/058 – Olanzapine Teva – 2,5 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www1.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 68,9 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas, bikonveksas, apaļas tabletes ar iespiestu “OL 5” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1%) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedabības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gamma glutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz

1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15%, un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildreakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Baltais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 35, 35 x 1, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 70 70 x 1, 98 vai 98 x 1 apvalkotai tabletei katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/004 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/070 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 28 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/005 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/071 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 30 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/039 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/072 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 35 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/006 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/073 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 50 x 1 tablete kastītē.

EU/1/07/427/007 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/074 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 56 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/049 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē.

EU/1/07/427/075 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 70 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/059 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē. EU/1/07/427/076 – Olanzapine Teva – 5 mg – apvalkotās tabletes – 98 x 1 tablete kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www3.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 7,5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 7,5 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 103,3 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas, bikonveksas, apaļas tabletes ar iespiestu “OL 7.5” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiemn (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gamma glutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz

1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15% un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildreakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT- Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Baltais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 35, 35 x 1, 56, 56 x 1, 60, 70, 70 x 1, 98 vai 98 x 1 apvalkotai tabletei katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/008 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/077 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 28 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/009 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/078 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 30 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/040 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/079 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 35 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/010 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/080 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 56 x 1 tablete kastītē.

EU/1/07/427/068 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 60 tabletes kastītē. EU/1/07/427/050 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/081 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 70 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/060 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē. EU/1/07/427/082 – Olanzapine Teva – 7,5 mg – apvalkotās tabletes – 98 x 1 tablete kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www5.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 137,8 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Baltas, bikonveksas, apaļas tabletes ar iespiestu “OL 10” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gamma glutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

Neitropēnija10

 

 

 

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masas palielinājās par ≥ 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15%, un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildreakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Baltais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 7, 7 x 1, 28, 28 x 1, 30, 30 x 1, 35, 35 x 1, 50, 50 x 1, 56, 56 x 1, 60, 70, 70 x 1, 98 vai 98 x 1 apvalkotai tabletei katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/011 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 7 tabletes kastītē. EU/1/07/427/083 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 7 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/012 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/084 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 28 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/013 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/085 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 30 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/041 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/086 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 35 x 1 tablete kastītē.

EU/1/07/427/014 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/087 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 50 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/015 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/088 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 56 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/069 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 60 tabletes kastītē. EU/1/07/427/051 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/089 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 70 x 1 tablete kastītē. EU/1/07/427/061 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē. EU/1/07/427/090 – Olanzapine Teva – 10 mg – apvalkotās tabletes – 98 x 1 tablete kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums:12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www7.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 15 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 206,7 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Gaiši zilas, bikonveksas, ovālas tabletes ar iespiestu “OL 15” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz

1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt arī 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10%) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15% un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25%no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60 %.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildreakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Zilais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171, indigo karmīnsarkanais E132).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 50, 56, 70 vai 98 apvalkotajām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/016 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/017 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/042 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/018 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/019 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/052 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/062 – Olanzapine Teva – 15 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www9.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur 275,5 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Sārtas, bikonveksas, ovālas tabletes ar iespiestu “OL 20” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā.. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā, konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Jāievēro piesardzība pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF<500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Laktoze

Olanzapine Teva apvalkotās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes trūkumu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gamma glutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz

1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Eozinofilija

 

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

 

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija par ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6 Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ABL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu). Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 15% un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildreakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem

saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un

smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [LZL] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze

Krospovidons (A tips)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Mikrokristāliska celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks Hipromeloze

Sārtais krāsvielu maisījums (polidekstroze, hipromeloze, glicerīna triacetāts, makrogols 8000 un titāna dioksīds E171, sarkanais dzelzs oksīds E172).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA/Alumīnija/PVH-alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 56, 70 vai 98 apvalkotajām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/020 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/021 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/043 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/022 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/053 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/063 – Olanzapine Teva – 20 mg – apvalkotās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www1.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 5 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 5 mg mutē disperģējamā tablete satur 5 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra mutē disperģējamā tablete satur 47,5 mg laktozes (monohidrāta veidā), 0,2625 mg saharozes un 2,25 mg aspartāma (E951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kuru diametrs ir 8 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu, kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi

no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes jāieliek mutē, kur tās ātri izšķīst siekalās tā, ka tās ir viegli norijamas. Nebojātas mutē disperģējamās tabletes izņemšana no mutes ir grūta. Tā kā mutē disperģējamās tabletes ir trauslas, tās jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. Tās var arī izšķīdināt pilnā glāzē ar ūdeni vai cita piemērota dzēriena (apelsīnu sulā, ābolu sulā, pienā vai kafijā) īsi pirms lietošanas.

Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajām tabletēm – to uzsūkšanās ātrums un apjoms ir vienāds. Tās jālieto tādā pašā devā un tikpat bieži kā olanzapīna apvalkotās tabletes. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

Gadījumos, kad nepieciešama devas paaugstināšana par 2,5 mg, jālieto Olanzapine Teva apvalkotās tabletes.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo

kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Piesardzība jāievēro pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur saharozi. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur aspartāmu, kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka vidējā līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un ≥ 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija ≥ 7%, ≥ 15% un ≥25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni.

Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ADL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados veciem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10 %) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu).

Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 15%, un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta

terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Olanzapīna mutē disperģējamā tablete bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajai tabletei – tām ir vienāds uzsūkšanās ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija

samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [laukums zem līknes] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mannīts Aspartāms (E951) Magnija stearāts

Krospovidons, B tipa Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze

Citrona aromātviela [aromātvielu un garšvielu kompozīcija, maltodekstrīns, saharoze, akāciju sveķi (E414), gliceriltriacetāts (E1518) un alfa-tokoferols (E307)]

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA-alumīnija-PVH/alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 50, 56, 70 vai 98 mutē disperģējamām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/023 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/024 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/044 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/025 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/026 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/054 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/064 – Olanzapine Teva – 5 mg – mutē disperģējamās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www1.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 10 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 10 mg mutē disperģējamā tablete satur 10 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra mutē disperģējamā tablete satur 95,0 mg laktozes (monohidrāta veidā), 0,525 mg saharozes un 4,5 mg aspartāma (E951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kuru diametrs ir 10 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi

no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes jāieliek mutē, kur tās ātri izšķīst siekalās tā, ka tās ir viegli norijamas. Nebojātas mutē disperģējamās tabletes izņemšana no mutes ir grūta. Tā kā mutē disperģējamās tabletes ir trauslas, tās jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. Tās var arī izšķīdināt pilnā glāzē ar ūdeni vai cita piemērota dzēriena (apelsīnu sulā, ābolu sulā, pienā vai kafijā) īsi pirms lietošanas.

Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajām tabletēm – to uzsūkšanās ātrums un apjoms ir vienāds. Tās jālieto tādā pašā devā un tikpat bieži kā olanzapīna apvalkotās tabletes. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

Gadījumos, kad nepieciešama devas paaugstināšana par 2,5 mg, jālieto Olanzapine Teva apvalkotās tabletes.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo

kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt apakšpunktu 4.8). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem.. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Piesardzība jāievēro pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur saharozi. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur aspartāmu, kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

 

 

apakšpunktu)11

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

 

 

vīriešiem

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no

sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni.

Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ADL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados veciem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10%) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu).

Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 15%, un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta

terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Olanzapīna mutē disperģējamā tablete bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajai tabletei – tām ir vienāds uzsūkšanās ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija

samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [laukums zem līknes] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mannīts Aspartāms (E951) Magnija stearāts

Krospovidons, B tipa Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze

Citrona aromātviela [aromātvielu un garšvielu kompozīcija, maltodekstrīns, saharoze, akāciju sveķi (E414), gliceriltriacetāts (E1518) un alfa-tokoferols (E307)]

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA-alumīnija-PVH/alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 50, 56, 70 vai 98 mutē disperģējamām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/027 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/028 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/045 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/029 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/030 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/055 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/065 – Olanzapine Teva – 10 mg – mutē disperģējamās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www1.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 15 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 15 mg mutē disperģējamā tablete satur 15 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra mutē disperģējamā tablete satur 142,5 mg laktozes (monohidrāta veidā), 0,7875 mg saharozes un 6,75 mg aspartāma (E951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kuru diametrs ir 11 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi

no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes jāieliek mutē, kur tās ātri izšķīst siekalās tā, ka tās ir viegli norijamas. Nebojātas mutē disperģējamās tabletes izņemšana no mutes ir grūta. Tā kā mutē disperģējamās tabletes ir trauslas, tās jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. Tās var arī izšķīdināt pilnā glāzē ar ūdeni vai cita piemērota dzēriena (apelsīnu sulā, ābolu sulā, pienā vai kafijā) īsi pirms lietošanas.

Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajām tabletēm – to uzsūkšanās ātrums un apjoms ir vienāds. Tās jālieto tādā pašā devā un tikpat bieži kā olanzapīna apvalkotās tabletes. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

Gadījumos, kad nepieciešama devas paaugstināšana par 2,5 mg, jālieto Olanzapine Teva apvalkotās tabletes.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo

kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Piesardzība jāievēro pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur saharozi. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur aspartāmu, kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīmus (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gammaglutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur lielākajā

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

daļā gadījumu tika

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

ziņots par krampjiem

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

vai krampju riska

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

faktoriem anamnēzē11

Pārtraukšanas

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

ābola neapzinātas

simptomi7, 12

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)11

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

Ortostatiska

 

Trombembolija (t.sk.

 

 

hipotensija10

 

plaušu embolija un

 

 

 

 

dziļo vēnu tromboze)

 

 

 

 

(skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

Asiņošana no

 

 

 

 

deguna9

 

 

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

 

 

 

 

Viegla pārejoša

Uzpūsts vēders9

Pankreatīts11

 

 

antiholīnerģiska

 

 

 

 

ietekme, t.sk.

 

 

 

 

aizcietējums un

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Pārejoša,

 

Hepatīts (t.sk.

 

 

asimptomātiska

 

hepatocelulāri,

 

 

aknu

 

holestātiski vai

 

 

aminotransferāžu

 

jaukti aknu

 

 

(AlAT, AsAT)

 

bojājumi)11

 

 

līmeņa

 

 

 

 

paaugstināšanās,

 

 

 

 

īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

sākumā (skatīt 4.4

 

 

 

 

apakšpunktu)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

Izsitumi

Fotosensitivitātes

 

Zāļu izraisīta

 

 

reakcijas

 

reakcija ar

 

 

Matu izkrišana

 

eozinofīliju un

 

 

 

 

sistēmiskiem

 

 

 

 

simptomiem

 

 

 

 

(DRESS)

Skeleta-muskuļu

un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Artralģija9

 

Rabdomiolīze11

 

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Urīna nesaturēšana,

 

 

 

 

urīna aizture

 

 

 

 

Apgrūtināta

 

 

 

 

urinācijas

 

 

 

 

uzsākšana11

 

 

Traucējumi

grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

 

 

 

 

 

Atcelšanas

 

 

 

 

sindroms

 

 

 

 

jaundzimušajiem

 

 

 

 

(skatīt 4.6

 

 

 

 

apakšpunktu)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi

un krūts slimības

 

 

 

Erektīlā

Amenoreja

Priapisms12

 

 

disfunkcija

Krūšu palielināšanās

 

 

 

vīriešiem

Galaktoreja

 

 

 

Samazināts libido

sievietēm

 

 

 

vīriešiem un

Ginekomastija /

 

 

 

sievietēm

krūšu palielināšanās

 

 

 

 

vīriešiem

 

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Astēnija

 

 

 

 

Nogurums

 

 

 

 

Tūska

 

 

 

 

Drudzis10

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

Paaugstināts

Paaugstināts

Paaugstināts kopējā

 

 

prolaktīna

sārmainās

bilirubīna līmenis

 

 

līmenis

fosfatāzes

 

 

 

plazmā8

līmenis10

 

 

 

 

Augsts kreatīna

 

 

 

 

fosfokināzes

 

 

 

 

līmenis11

 

 

 

 

Augsts gamma

 

 

 

 

glutamiltransferāz

 

 

 

 

es līmenis10

 

 

 

 

Augsts urīnskābes

 

 

 

 

līmenis10

 

 

 

1Tika novērota klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās visās sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) kategorijās. Pēc īslaicīgas (vidēji 47 dienas ilgas) terapijas ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas bija ļoti bieži (22,2% gadījumu), ≥ 15% no

sākotnējās ķermeņa masas – bieži (4,2% gadījumu) un 25% - retāk (0,8% gadījumu). Ļoti bieži pacientiem, kuri preparātu lietoja ilgstoši (vismaz 48 nedēļas), ķermeņa masas palielināšanās bija ≥ 7%, ≥ 15% un ≥ 25% no sākotnējās ķermeņa masas (attiecīgi 64,4%, 31,7% un 12,3% gadījumu).

2Lipīdu (kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu) līmeņa tukšā dūšā vidējā palielināšanās bija lielāka pacientiem bez lipīdu līmeņa pārmaiņām pētījuma sākumā.

3Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,17 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l). Kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) līdz augstam (≥ 6,2 mmol/l) bija ļoti bieži.

4Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 5,56 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 7 mmol/l). Glikozes līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no sākotnējā lieluma (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) līdz augstam (≥ 7 mmol/l) bija ļoti bieži.

5Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,69 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l). Triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,69 mmol/l - < 2,26 mmol/l) līdz augstam (≥ 2,26 mmol/l) bija ļoti bieži.

6Klīniskajos pētījumos ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem parkinsonismu un distoniju novēroja skaitliski vairāk gadījumos, taču tas statistiski nozīmīgi neatšķīrās no placebo grupas. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem retāk nekā ar titrētu haloperidola devu ārstētiem pacientiem novēroja parkinsonismu, akatīziju un distoniju. Tā kā nav detalizētas informācijas par akūtiem un tardīviem ekstrapiramidāliem kustību traucējumiem individuālās pacientu anamnēzēs, pašlaik nav iespējams secināt, ka olanzapīns mazāk izraisa tardīvo diskinēziju un/vai citus tardīvus ekstrapiramidālus sindromus.

7Pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

8 Līdz 12 nedēļām ilgos klīniskos pētījumos prolaktīna koncentrācija plazmā pārsniedza normas augšējo robežu apmēram 30% ar olanzapīnu ārstētu pacientu ar normālu sākotnējo prolaktīna līmeni. Vairumam šo pacientu līmeņa palielināšanās parasti bija neliela un normas augšējo robežu nepārsniedza vairāk nekā divas reizes.

9 Nevēlamā blakusparādība identificēta klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē.

10Vērtējot pēc klīniskajos pētījumos, kas iekļauti olanzapīna integrētajā datubāzē, noteiktajām vērtībām.

11Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

12Nevēlamā blakusparādība identificēta pēc zāļu reģistrācijas saņemtos spontānos ziņojumos; biežums noteikts atbilstoši 95% ticamības intervāla augšējai robežai, izmantojot olanzapīna integrēto datubāzi.

Ilgstoša lietošana (vismaz 48 nedēļas)

Laika gaitā palielinājās to pacientu īpatsvars, kuriem tika konstatētas nelabvēlīgas, klīniski nozīmīgas svara, kā arī glikozes, kopējā/ZBL/ADL holesterīna vai triglicerīdu līmeņa palielināšanās izmaiņas. Pieaugušajiem pēc 9-12 mēnešu ārstniecības kursa vidējā glikozes līmeņa asinīs palielināšanās kļuva lēnāka pēc aptuveni 6 mēnešiem.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Klīniskos pētījumos gados veciem pacientiem ar demenci olanzapīna lietošana tika saistīta ar lielāku miršanas gadījumu skaitu un cerebrovaskulārām problēmām salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ļoti bieži (> 10 %) šiem pacientiem saistībā ar olanzapīna lietošanu novērotās blakusparādības bija patoloģiska gaita un krišana. Bieži (1 – 10%) tika novērota pneimonija, paaugstināta ķermeņa temperatūra, letarģija, eritēma, redzes halucinācijas un urīna nesaturēšana.

Klīniskos pētījumos pacientiem ar zāļu (dopamīna agonista) izraisītu psihozi Parkinsona slimības gadījumā ļoti bieži, un biežāk nekā lietojot placebo, ziņots par parkinsonisma simptomu pastiprināšanos un halucinācijām.

Vienā klīniskā pētījumā pacientiem ar bipolāru māniju kombinēta valproāta un olanzapīna terapija 4,1% gadījumu izraisīja neitropēniju. Iespējamais veicinošais faktors varētu būt augsts valproāta līmenis plazmā. Olanzapīns, lietots kopā ar litiju vai valproātu, biežāk (>10%) izraisīja trīci, mutes sausumu, pastiprinātu ēstgribu un ķermeņa masas palielināšanos. Bieži tika ziņots arī par runas traucējumiem (1 – 10%). Ārstēšanas laikā ar olanzapīnu kombinācijā ar litiju vai divalproeksu, 17,4% pacientu akūtās ārstēšanas fāzē (līdz 6 nedēļām) ķermeņa masa salīdzinājumā ar sākotnējo palielinājās par >7%. Ilgstoša olanzapīna terapija (līdz 12 mēnešiem) recidīvu profilaksei 39,9% pacientiem ar bipolāriem traucējumiem bija saistīta ar ķermeņa masas palielināšanos par >7% salīdzinājumā ar sākotnējo.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu līdz 18 gadu vecumam ārstēšanai. Lai arī nav veikti klīniskie pētījumi, lai salīdzinātu pusaudžus un pieaugušos, pētījumos ar pusaudžiem iegūtā informācija tika salīdzināta ar informāciju, kura tika iegūta pētījumos ar pieaugušajiem.

Zemāk esošajā tabulā ir apkopotas blakusparādības par kurām biežāk ziņots saistībā ar pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem), salīdzinot ar pieaugušajiem, kā arī blakusparādības, kuras tika konstatētas tikai īslaicīgos klīniskajos pētījumos ar pusaudžiem. Klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7%) ir biežāk novērojama pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kuri preparātu lietoja līdzīgi ilgi. Ķermeņa masas palielināšanās apjoms un to pusaudžu īpatsvars, kuriem bija klīniski nozīmīga ķermeņa masas palielināšanās, bija lielāks, ja preparāts tika lietots ilgstoši (vismaz 24 nedēļas) (salīdzinājumā ar īslaicīgu lietošanu).

Katrā biežuma grupā blakusparādības ir uzskaitītas to nopietnības pakāpes samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: svara pieaugums13, paaugstināts triglicerīdu līmenis14, pastiprināta ēstgriba. Bieži: paaugstināts holesterīna līmenis15

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: sedācija (t.sk. hipersomnija, letarģija, miegainība).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sausa mute

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: paaugstināts aknu aminotransferāžu (AlAT/AsAT) līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Izmeklējumi

Ļoti bieži: pazemināts kopējā bilirubīna līmenis, paaugstināts GGT, paaugstināts prolaktīna līmenis plazmā16.

13 Pēc īslaicīgas (vidēji 22 dienas ilgas) terapijas svara pieaugums par ≥ 7% no ķermeņa masas (kg) pētījuma sākumā bija ļoti bieži (40,6% gadījumu), par ≥ 15% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (7,1% gadījumu) un par ≥ 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā bija bieži (2,5% gadījumu).

Lietojot preparātu ilgstoši (vismaz 24 nedēļas), 89,4% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 7%, 55,3% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 15%, un 29,1% pacientu ķermeņa masa palielinājās par 25% no ķermeņa masas pētījuma sākumā.

14Novērots normāls līmenis tukšā dūšā pētījuma sākumā (< 1,016 mmol/l), kas palielinājās līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l) un triglicerīdu līmeņa tukšā dūšā pārmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) līdz augstam (≥ 1,467 mmol/l).

15Bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no normāla pētījuma sākumā (< 4,39 mmol/l) līdz augstam (≥ 5,17 mmol/l). Ļoti bieži tika konstatētas kopējā holesterīna līmeņa tukšā dūšā izmaiņas no robežvērtības pētījuma sākumā (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) līdz augstam

(≥ 5,17 mmol/l).

16Par paaugstinātu prolaktīna līmeni plazmā tika ziņots 47,4% pusaudžu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Pazīmes un simptomi

Ļoti bieži vērojami simptomi (>10% gadījumu) pārdozēšanas gadījumā ir tahikardija, uzbudinājums/agresivitāte, dizartrija, dažādi ekstrapiramidāli simptomi un pazemināts apziņas līmenis, kas variē no sedācijas līdz komai.

Citas medicīniski nozīmīgas pārdozēšanas sekas ir delīrijs, krampji, koma, iespējams ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms, elpošanas nomākums, aspirācija, hipertensija vai hipotensija, sirds aritmijas (< 2% pārdozēšanas gadījumu) un sirds un plaušu funkcijas pārtraukšana. Akūtas pārdozēšanas gadījumā par letālu iznākumu ziņots pat tikai pēc 450 mg lietošanas, taču ziņots arī par izdzīvošanu pēc akūtas pārdozēšanas ar aptuveni 2 g lielu iekšķīgi lietotu olanzapīna devu.

Ārstēšana

Olanzapīnam nav specifiska antidota. Nav ieteicams ierosināt vemšanu. Var būt indicētas standarta pārdozēšanas ārstēšanas procedūras (t.i., kuņģa skalošana, aktivētās ogles lietošana). Vienlaikus aktivētās ogles lietošana mazina olanzapīna bioloģisko pieejamību pēc perorālas lietošanas par 50 – 60%.

Ņemot vērā klīnisko ainu, jāsāk simptomātiska ārstēšana un dzīvībai svarīgo orgānu funkcijas kontrole, to vidū hipotensijas un asinsrites kolapsa ārstēšana un elpošanas uzturēšana. Nelietojiet epinefrīnu, dopamīnu vai citus simpatomimētiskus līdzekļus ar beta agonista darbību, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju. Jāveic sirds un asinsvadu sistēmas nepārtraukta novērošana, lai noteiktu iespējamas aritmijas rašanos. Rūpīga medicīniska uzraudzība un novērošana jāturpina līdz pacients atveseļojas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psiholeptiķi, diazepīni, moksazepīni, tiazepīni un oksepīni. ATĶ kods: N05A H03.

Farmakodinamiskā iedarbība

Olanzapīns ir antipsihotisks, pretmānijas un garastāvokli stabilizējošs līdzeklis, kam piemīt plaša farmakoloģiska iedarbība uz daudzām receptoru sistēmām.

Pirmsklīniskos pētījumos olanzapīns izrādīja afinitāti (Ki<100 nM) pret serotonīna 5-HT2A/2C, 5HT3, 5HT6 receptoriem, dopamīna D1, D2, D3, D4, D5 receptoriem, muskarīnjutīgiem holīnerģiskiem M1-M5

receptoriem, 1 adrenoreceptoriem un histamīna H1 receptoriem. Dzīvnieku uzvedības pētījumos ar olanzapīnu tika atklāts 5HT, dopamīna un holīnerģisks antagonisms atbilstoši zāļu saistībai ar receptoriem. Olanzapīnam in vitro bija raksturīga lielāka afinitāte pret serotonīna 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar afinitāti pret dopamīna D2 receptoriem, kā arī in vivo modeļos lielāka 5HT2 aktivitāte, salīdzinot ar D2 aktivitāti. Elektrofizioloģiskie pētījumi pierādīja, ka olanzapīns selektīvi mazina mezolimbisko (A10) dopamīnerģisko neironu uzbudināmību, un tam ir neliela ietekme uz striatāliem (A9) mehānismiem, kas saistīti ar kustību funkcijām. Olanzapīns mazināja nosacītu aizsargreakciju (tests, kas liecina par antipsihotisko aktivitāti), lietojot to tādās mazākās devās, kas neizraisa katalepsiju – izpausmi, kas liecina par motorām blakusparādībām. Atšķirībā no dažiem citiem antipsihotiskiem līdzekļiem olanzapīns pastiprina atbildes reakciju “anksiolītiskā” pārbaudē.

Pozitronu plūsmas tomogrāfijas (PPT) pētījumā veseliem brīvprātīgiem cilvēkiem pēc vienreizējas perorālas devas (10 mg) lietošanas tika atklāts, ka olanzapīns vairāk saista 5HT2A receptorus, salīdzinot ar dopamīna D2 receptoriem. Turklāt vienfotona emisijas datortomogrāfija (SPECT -Single Photon Emission Computed Tomography) pētījumā šizofrēnijas pacientiem tika atklāts, ka pacientiem, kam olanzapīns rada uzlabošanos, bija mazāk izteikta striatālo D2 receptoru saistīšana, salīdzinot ar dažiem citiem pacientiem, kam uzlabošanos radīja citi antipsihotiskie līdzekļi vai risperidons, taču pacientu grupā, kam uzlabošanos rada klozapīns, rezultāti bija salīdzināmi.

Klīniskā efektivitāte

Divos no diviem ar placebo kontrolētiem pētījumiem un divos no trim ar salīdzināmu medikamentu kontrolētiem pētījumiem, kuros piedalījās vairāk nekā 2900 šizofrēnijas pacientu, kam bija raksturīgi gan “pozitīvi”, gan “negatīvi” simptomi, olanzapīns izraisīja statistiski daudz izteiktāku gan “negatīvo”, gan “pozitīvo” simptomu mazināšanos.

Daudznacionālā, dubultaklā, salīdzinošā pētījumā par šizofrēniju, šizoafektīviem un ar tiem saistītiem traucējumiem, kurā piedalījās 1481 pacients ar dažādas pakāpes asociētas depresijas simptomiem (sākumstāvoklī vidēji 16,6 pēc Montgomery-Asberg Depresijas vērtējuma skalas), garastāvokļa pārmaiņu sākotnējo un beigu rezultātu sekundāras analīzes pierādīja statistiski nozīmīgu uzlabošanos (p=0,001) un olanzapīna (-6,0) pārākumu, salīdzinot ar haloperidolu (-3,1).

Pacientiem ar mānijas vai jauktu bipolāru traucējumu epizodi olanzapīns efektīvāk par placebo un valproāta seminātrija sāli (divalproeksu) mazināja mānijas simptomus 3 nedēļu laikā. Olanzapīnam novēroja arī haloperidola efektivitātei līdzīgus rezultātus pacientu daļas ziņā, kam pēc 6 un 12 nedēļām bija simptomātiska mānijas un depresijas remisija. Papildterapijas pētījumā ar litiju vai valproātu vismaz 2 nedēļas ārstētiem pacientiem 10 mg olanzapīna pievienošana terapijai (kombinēta

terapija ar litiju vai valproātu) izraisīja labāku mānijas simptomu mazināšanos pēc 6 nedēļām nekā litija vai valproāta monoterapija.

12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīnu tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai placebo terapijai, olanzapīns statistiski labāk nekā placebo ietekmēja primāros bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumus. Olanzapīns arī statistiski nozīmīgi labāk nekā placebo novērsa gan recidīvu līdz mānijai vai recidīvu līdz depresijai.

Otrā 12 mēnešu recidīvu profilakses pētījumā pacientiem mānijas epizodē, kam ar olanzapīna un litija kombināciju tika sasniegta remisija un kas tad tika nejaušināti iedalīti olanzapīna vai litija monoterapijai, olanzapīns nebija statistiski pārāks par litiju ietekmē uz bipolāru traucējumu recidīva raksturlielumiem (olanzapīns 30,0%, litijs 38,3%; p = 0,055).

18 mēnešu vienlaicīgas terapijas pētījumā pacientiem mānijas vai jauktā epizodē, kuru stāvoklis stabilizēts ar olanzapīnu kopā ar garastāvokļa stabilizētāju (litiju vai valproātu), ilgstoša olanzapīna un litija vai valproāta vienlaicīga lietošana nebija statistiski pārāka par litiju vai valproātu, aizkavējot bipolāru traucējumu recidīvu, kas definēts saskaņā ar sindromiskiem (diagnostiskiem) kritērijiem.

Pediatriskā populācija

Kontrolētās efektivitātes dati par lietošanu pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem) ir ierobežoti, tie iegūti īstermiņa pētījumos, ārstējot šizofrēniju (6 nedēļas) un ar I tipa bipolāriem traucējumiem saistīto māniju (3 nedēļas), pētījumā iesaistot mazāk nekā 200 pusaudžu. Olanzapīns tika lietots dažādās devās no 2,5 līdz pat 20 mg dienā. Olanzapīna terapijas laikā pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem svara pieaugums bija ievērojami lielāks. Salīdzinot ar pieaugušajiem, pusaudžiem bija vairāk izmaiņu kopējā holesterīna, ZBL holesterīna, triglicerīdu un prolaktīna līmenī tukšā dūšā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Nav kontrolētu datu par iedarbības uzturēšanu vai drošumu ilgtermiņā (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu). Informācija par drošumu ilgtermiņā ir sākotnēji ierobežota ar datiem, kas iegūti atvērtā tipa, nekontrolētajos pētījumos.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Olanzapīna mutē disperģējamā tablete bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajai tabletei – tām ir vienāds uzsūkšanās ātrums un apjoms. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas olanzapīns labi uzsūcas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā 5 – 8 stundu laikā. Uzsūkšanos neietekmē uzturs. Absolūtā perorālā bioloģiskā pieejamība, salīdzinot ar intravenozu lietošanu, nav noteikta.

Izkliede

Olanzapīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem bija apmēram 93%, ja koncentrācija bija apmēram 7 – 1000 ng/ml. Olanzapīns galvenokārt saistās ar albumīnu un 1 skābo glikoproteīnu.

Biotransformācija

Olanzapīns tiek metabolizēts aknās konjugācijas un oksidācijas veidā. Galvenais cirkulējošais metabolīts ir 10-N-glikuronīds, kas nešķērso hematoencefālisko barjeru. Citohromi P450-CYP1A2 un P450-CYP2D6 veicina N-dezmetil- un 2-hidroksimetilmetabolītu veidošanos, kuriem pētījumos ar dzīvniekiem in vivo noteikta izteikti mazāka farmakoloģiskā aktivitāte nekā olanzapīnam. Galvenā farmakoloģiskā darbība piemīt sākotnējai zāļu vielai olanzapīnam.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem vidējais beigu eliminācijas pusperiods bija atkarīgs no vecuma un dzimuma.

Veseliem vecāka gadagājuma cilvēkiem (sākot no 65 gadu vecuma), salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, vidējais eliminācijas pusperiods bija paildzināts (51,8 un 33,8 stundas) un klīrenss bija

samazināts (17,5 un 18,2 l/h). Farmakokinētikas pārmaiņas, kādas tika novērotas vecāka gadagājuma pacientiem, bija cita vecuma pacientiem novērotās robežās. 44 šizofrēnijas pacientiem pēc 65 gadu vecuma 5 – 20 mg dienas devas lietošana neizraisīja atšķirīgas blakusparādības.

Sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, vidējais eliminācijas periods bija nedaudz paildzināts (36,7 un 32,3 stundas) un klīrenss bija samazināts (18,9 un 27,3 l/h). Tomēr olanzapīnam (5 – 20 mg) pierādīta līdzīga lietošanas drošība kā sieviešu kārtas (n=467), tā arī vīriešu kārtas pacientiem (n=869).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <10 ml/min) un veseliem cilvēkiem nebija nozīmīgu eliminācijas pusperioda vidējā ilguma (37,7 un 32,4 h) vai klīrensa (21,2 un 25,0 l/h) atšķirību. Masu līdzsvara pētījumā noskaidrots, ka apmēram 57% radioaktīvi iezīmētā olanzapīna izdalās ar urīnu, galvenokārt metabolītu veidā.

Smēķētāji

Smēķētājiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem bija paildzināts eliminācijas pusperiods (39,3 h) un samazināts klīrenss (18,0 l/h), līdzīgi nesmēķējošiem veseliem cilvēkiem (attiecīgi 48,8 h un

14,1 l/h).

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem (vīriešiem un sievietēm) vidējais eliminācijas pusperiods bija ilgāks (38,6 un 30,4 h) un klīrenss bija mazāks (18,6 un 27,7 l/h).

Olanzapīna plazmas klīrenss ir mazāks gados vecākām personām, sievietēm un nesmēķētājiem, attiecīgi salīdzinot ar jauniem cilvēkiem, vīriešiem un smēķētājiem. Tomēr vecuma, dzimuma un smēķēšanas ietekmes uz olanzapīna klīrensu un eliminācijas pusperiodu nozīmīgums ir niecīgs, salīdzinot ar vispārējām individuālām atšķirībām pacientu vidū.

Pētījumā ar baltās rases pārstāvju, japāņu un ķīniešu izcelsmes indivīdiem olanzapīna farmakokinētikas raksturlielumi neatšķīrās.

Pediatriskā populācija

Pusaudži (vecumā no 13 līdz 17 gadiem): olanzapīna farmakokinētika ir līdzīga pusaudžiem un pieaugušajiem. Klīniskajos pētījumos olanzapīna vidējā iedarbība pusaudžiem bija par apmēram 27% lielāka. Demogrāfiskās atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušajiem ietver mazāku vidējo ķermeņa masu, un pusaudžu vidū bija mazāk smēķētāju. Šie faktori, iespējams, ietekmē lielāko vidējo iedarbību, kura tika novērota pusaudžiem.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Akūts (pēc vienreizējas devas) toksiskums

Grauzējiem perorāla toksiskuma izpausmes bija tādas pašas, kādas vērojamas spēcīgu neiroleptisko līdzekļu grupā: hipoaktivitāte, koma, tremors, kloniski krampji, siekalošanās un palēnināta ķermeņa masas palielināšanās. Vidējās letālās devas bija aptuveni 210 mg/kg (pelēm) un 175 mg/kg (žurkām). Suņiem pēc vienreizēju perorālu līdz 100 mg/kg devu lietošanas nāve neiestājās. Klīniskās izpausmes bija sedācija, ataksija, tremors, paātrināta sirdsdarbība, apgrūtināta elpošana, mioze un anoreksija. Pērtiķiem vienreizēju līdz 100 mg/kg devu lietošana izraisīja prostrāciju un lielākas devas – daļēju apziņas zudumu.

Atkārtotu devu toksiskums

Līdz 3 mēnešus ilgos pētījumos ar pelēm un līdz 1 gadu ilgos pētījumos ar žurkām un suņiem galvenās blakusparādības bija CNS nomākums, antiholīnerģiskas izpausmes un perifēriski hematoloģiski traucējumi. Pret CNS nomākumu radās tolerance. Lielu devu lietošana izraisīja samazinātus augšanas rādītājus. Žurkām, atbilstoši palielinātam prolaktīna līmenim, radās pārejošas izpausmes, piemēram, olnīcu un dzemdes masas samazināšanās un morfoloģiskas maksts epitēlija un krūts dziedzera pārmaiņas.

Hematoloģiskais toksiskums

Ietekme uz hematoloģiskiem raksturlielumiem tika novērota visām sugām, to vidū no devas lieluma atkarīga cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās pelēm un nespecifiska cirkulējošo leikocītu skaita samazināšanās žurkām, tomēr citotoksiska ietekme uz kaulu smadzenēm netika atklāta. Dažiem suņiem, kas tika ārstēti ar 8 – 10 mg/kg dienā (kopējā olanzapīna ietekme [laukums zem līknes] bija 12 – 15 reizes lielāka par to, kāda rodas cilvēkam pēc 12 mg devas lietošanas) radās pārejoša neitropēnija, trombocitopēnija vai anēmija. Suņiem ar citopēniju nelabvēlīga ietekme uz cilmes vai proliferējošām šūnām kaulu smadzenēs neradās.

Toksiska ietekme uz vairošanos

Pētījumos ar dzīvniekiem olanzapīnam nebija teratogēnas iedarbības. Sedācija traucēja žurku tēviņu pārošanos. Riesta cikli tika traucēti, lietojot 1,1 mg/kg (deva, kas 3 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem), reprodukcijas rādītāji tika ietekmēti žurkām, lietojot 3 mg/kg (deva, kas 9 reizes pārsniedz maksimālo devu cilvēkiem). To žurku pēcnācējiem, kurām tika dots olanzapīns, konstatēja augļa attīstības aizkavēšanos un pārejošu pēcnācēju aktivitātes samazināšanos.

Mutagēna ietekme

Olanzapīns neradīja mutagēnu vai klastogēnu ietekmi pilna apjoma standarttestos, tajā skaitā arī baktēriju mutācijas testos un zīdītāju testos in vitro un in vivo.

Kancerogēna ietekme

Ņemot vērā rezultātus, kas iegūti pētījumos ar žurkām un pelēm, tika secināts, ka olanzapīns nav kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mannīts Aspartāms (E951) Magnija stearāts

Krospovidons, B tipa Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze

Citrona aromātviela [aromātvielu un garšvielu kompozīcija, maltodekstrīns, saharoze, akāciju sveķi (E414), gliceriltriacetāts (E1518) un alfa-tokoferols (E307)]

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

OPA-alumīnija-PVH/alumīnija plāksnītes kartona kastītēs pa 28, 30, 35, 50, 56, 70 vai 98 mutē disperģējamām tabletēm katrā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/427/031 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 28 tabletes kastītē. EU/1/07/427/032 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 30 tabletes kastītē. EU/1/07/427/046 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 35 tabletes kastītē. EU/1/07/427/033 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 50 tabletes kastītē. EU/1/07/427/034 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 56 tabletes kastītē. EU/1/07/427/056 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 70 tabletes kastītē. EU/1/07/427/066 – Olanzapine Teva – 15 mg – mutē disperģējamās tabletes – 98 tabletes kastītē.

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 12/12/2007

Pirmās pārreģistrācijas datums: 12/12/2012

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www1.ema.europe.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olanzapine Teva 20 mg mutē disperģējamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 20 mg mutē disperģējamā tablete satur 20 mg olanzapīna (olanzapinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra mutē disperģējamā tablete satur 190,0 mg laktozes (monohidrāta veidā), 1,05 mg saharozes un 9,0 mg aspartāma (E951).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Mutē disperģējamās tabletes

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kuru diametrs ir 12 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie

Olanzapīns indicēts šizofrēnijas ārstēšanai.

Olanzapīns ir efektīvs klīniskā stāvokļa uzlabošanās uzturēšanā ilgstošas terapijas laikā pacientiem, kam bijusi atbilde uz sākumterapiju.

Olanzapīns indicēts vidēji smagas vai smagas mānijas epizodes ārstēšanai.

Pacientiem, kam mānijas epizodi izdevies mazināt ar olanzapīnu, tas ir indicēts recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem (skatīt 5.1 apakšpunktu).

4.2 Devas un lietošanas veids

Pieaugušie

Šizofrēnija: ieteicamā olanzapīna sākuma deva ir 10 mg dienā.

Mānijas epizode: sākuma deva ir 15 mg vienā dienas devā monoterapijā vai 10 mg dienā kombinētas terapijas gadījumā (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Bipolāru traucējumu recidīvu profilakse: Ieteicamā sākuma deva ir 10 mg dienā. Pacientiem, kas olanzapīnu saņēmuši mānijas epizodes ārstēšanai, turpiniet terapiju recidīvu profilaksei tādā pašā devā. Ja rodas jauna mānijas, jaukta vai depresijas epizode, olanzapīna lietošana ir jāturpina (pielāgojot devu kā nepieciešams), izmantojot papildterapiju, lai saskaņā ar klīniskām indikācijām novērstu garastāvokļa simptomus.

Šizofrēnijas, mānijas epizodes ārstēšanas un bipolāru traucējumu recidīvu profilakses laikā dienas devu var turpmāk pielāgot 5 – 20 mg dienas devas robežās, pamatojoties uz individuālo klīnisko stāvokli. Pārsniegt ieteikto sākuma devu ieteicams tikai pēc atbilstošas atkārtotas klīniskas novērtēšanas. Devu drīkst palielināt ne ātrāk kā ik pēc 24 stundām. Olanzapīnu drīkst lietot neatkarīgi

no ēdienreizēm, jo uzturs neietekmē uzsūkšanos. Pārtraucot olanzapīna lietošanu, deva jāsamazina pakāpeniski.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes jāieliek mutē, kur tās ātri izšķīst siekalās tā, ka tās ir viegli norijamas. Nebojātas mutē disperģējamās tabletes izņemšana no mutes ir grūta. Tā kā mutē disperģējamās tabletes ir trauslas, tās jālieto tūlīt pēc blistera atvēršanas. Tās var arī izšķīdināt pilnā glāzē ar ūdeni vai cita piemērota dzēriena (apelsīnu sulā, ābolu sulā, pienā vai kafijā) īsi pirms lietošanas.

Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes bioloģiski atbilst olanzapīna apvalkotajām tabletēm – to uzsūkšanās ātrums un apjoms ir vienāds. Tās jālieto tādā pašā devā un tikpat bieži kā olanzapīna apvalkotās tabletes. Olanzapīna mutē disperģējamās tabletes var lietot olanzapīna apvalkoto tablešu vietā.

Īpašas pacientu grupas

Vecāka gadagājuma pacienti

Parasti nav indicēta mazākas sākuma devas (5 mg dienā) lietošana, taču tas jāapsver pacientiem 65 gadu vecumā un vecākiem, ja to attaisno klīniskie faktori (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem

Šiem pacientiem jāapsver mazākas sākuma devas (5 mg) lietošana. Vidēji smagas aknu mazspējas gadījumā (A vai B pakāpes ciroze pēc Child-Pugh klasifikācijas) sākuma devai jābūt 5 mg un tā jāpalielina piesardzīgi.

Smēķētāji

Nesmēķētājiem, salīdzinot ar smēķētājiem, sākuma deva un devas robežas parasti netiek mainītas. Smēķēšana var inducēt olanzapīna metabolismu. Ieteicama klīniskā uzraudzība un, ja nepieciešams, var apsvērt olanzapīna devas palielināšanu (skatīt 4.5. apakšpunktā).

Mazākas sākuma devas nepieciešamība jāapsver pacientiem, kam ir vairāku faktoru kombinācija (sieviešu dzimums, liels vecums, nesmēķēšana), kas var palēnināt metabolismu. Ja šiem pacientiem indicēta devas palielināšana, tā jāveic piesardzīgi.

Gadījumos, kad nepieciešama devas paaugstināšana par 2,5 mg, jālieto Olanzapine Teva apvalkotās tabletes.

(Skatīt 4.5 un 5.2 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav ieteicams bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas par drošumu un efektivitāti. Īstermiņa pētījumos pusaudžiem salīdzinājumā ar pieaugušajiem biežāk tika novērots svara pieaugums, lipīdu un prolaktīna izmaiņas (skatīt 4.4, 4.8, 5.1 un 5.2 apakšpunktu).

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Pacienti ar zināmu šaura leņķa glaukomas risku.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Antipsihotisko līdzekļu terapijas laikā pacienta klīniskais stāvoklis var uzlaboties pēc vairākām dienām vai dažām nedēļām. Šajā laikā pacients rūpīgi jānovēro.

Ar demenci saistīta psihoze un/vai uzvedības traucējumi

Olanzapīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar demenci saistītas psihozes un/vai uzvedības traucējumu ārstēšanai sakarā ar palielināto mirstību un lielāku cerebrovaskulāro traucējumu iespējamību. Placebo

kontrolētos klīniskos pētījumos (6 – 12 nedēļas) gados veciem pacientiem (vidējais vecums 78 gadi) ar demenci un/vai uzvedības traucējumiem nāves gadījumu skaits ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem bija divreiz lielāks nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (attiecīgi 3,5 % un 1,5 %). Palielinātais nāves gadījumu skaits nebija saistīts ar olanzapīna devu (vidējā dienas deva 4,4 mg) vai ārstēšanas ilgumu. Riska faktori, kas var predisponēt šo pacientu grupu palielinātai mirstībai, ir vecums > 65 gadiem, disfāgija, sedācija, nepareizs uzturs, kā arī dehidratācija, plaušu slimības (piem., pneimonija ar aspirāciju vai bez tās) vai vienlaicīga benzodiazepīnu lietošana. Tomēr ar olanzapīnu ārstētu pacientu miršanas gadījumu skaits salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo, bija lielāks neatkarīgi no šiem riska faktoriem.

Tajos pašos klīniskajos pētījumos tika ziņots par cerebrovaskulārām blakusparādībām (CVBP, piemēram, insultu, pārejošiem išēmiskiem smadzeņu asinsrites traucējumiem), tostarp letāliem gadījumiem. Ar olanzapīnu ārstētiem pacientiem CVBP gadījumu skaits bija trīs reizes lielāks nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo (attiecīgi 1,3 % un 0,4%). Visiem ar olanzapīnu un placebo ārstētajiem pacientiem, kam radās cerebrovaskulāri traucējumi, iepriekš bija riska faktori. Vecums

> 75 gadiem un vaskulāra/jaukta demence tika atzīti par riska faktoriem, kas ārstēšanas ar olanzapīnu laikā var izraisīt CVBP. Olanzapīna iedarbība šajos pētījumos netika noteikta.

Parkinsona slimība

Olanzapīna lietošana dopamīna agonistu izraisītas psihozes ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību nav ieteicama. Klīniskos pētījumos ļoti bieži un biežāk nekā lietojot placebo ziņots par parkinsonisma simptomu un halucināciju pastiprināšanos (skatīt 4.8 apakšpunktu), un olanzapīns psihotisko simptomu ārstēšanā nebija efektīvāks par placebo. Šajos pētījumos pacientu stāvoklis vispirms tika stabilizēts ar mazāko efektīvo pretparkinsonisma līdzekļa (dopamīna agonista) devu, un pētījuma laikā pretparkinsonisma līdzekli un tā devu nedrīkstēja mainīt. Olanzapīna lietošanu sāka ar 2,5 mg dienā un titrēja maksimāli līdz 15 mg dienā pēc pētnieka ieskatiem.

Ļaundabīgais neiroleptiskais simptoms (ĻNS)

ĻNS ir iespējami dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa antipsihotiski līdzekļi. Lietojot olanzapīnu, retos gadījumos arī ziņots par ĻNS rašanos. ĻNS klīniskās izpausmes ir hiperpireksija, muskuļu rigiditāte, psihiski traucējumi un veģetatīvās nervu sistēmas labilitātes izpausmes (mainīgs pulss vai asinsspiediens, tahikardija, pastiprināta svīšana un sirds ritma traucējumi). Citas izpausmes var būt paaugstināts kreatinīnfosfokināzes līmenis, mioglobīnūrija (rabdomiolīze) un akūta nieru mazspēja. Ja pacientam tiek konstatētas ĻNS pazīmes vai simptomi vai neskaidras cilmes izteikts drudzis bez citām ĻNS klīniskām izpausmēm, jāpārtrauc visu antipsihotisko līdzekļu, arī olanzapīna, lietošana.

Hiperglikēmija un diabēts

Retāk ziņots par hiperglikēmiju un/vai jau esoša cukura diabēta paasinājumu, kas reizēm saistīts ar ketoacidozi vai komu, to vidū arī par dažiem letāliem gadījumiem (skatīt 4.8 apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekš bijušu palielinātu ķermeņa masu, kas var būt predisponējošs faktors.

Ieteicams atbilstīgs klīniskais monitorings saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, glikozes līmeņa noteikšana asinīs pirms ārstēšanas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi gadā. Pacientus, kas tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisku līdzekli, arī olanzapīnu, jānovēro, vai nerodas hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacientus ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jāuzrauga, vai nepasliktinās glikēmijas kontrole. Regulāri jāpārbauda ķermeņa masa, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 4, 8 un 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi ceturksnī.

Lipīdu izmaiņas

Ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu, novēroja nevēlamas lipīdu izmaiņas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Lipīdu izmaiņu gadījumā jārīkojas atbilstoši klīniskajai ainai, īpaši pacientiem ar dislipidēmiju un cilvēkiem ar dislipidēmijas riska faktoriem. Pacientiem, kas tiek ārstēti ar jebkuriem antipsihotiskiem līdzekļiem, arī olanzapīnu, regulāri jāpārbauda lipīdu līmenis saskaņā ar izmantotām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām, piemēram, pirms terapijas uzsākšanas, 12 nedēļas pēc olanzapīna terapijas uzsākšanas un pēc tam reizi 5 gados.

Antiholīnerģiska aktivitāte

Olanzapīnam in vitro pierādīta antiholīnerģiska aktivitāte, tomēr klīnisko pētījumu pieredze atklāja retas ar šo darbību saistītas izpausmes. Taču, tā kā klīniskā pieredze par olanzapīna lietošanu pacientiem ar blakusslimībām ir ierobežota, jāievēro piesardzība, ordinējot medikamentu pacientiem ar prostatas hipertrofiju, paralītisku ileusu vai līdzīgām slimībām.

Aknu darbība

Bieži, īpaši ārstēšanas sākumā konstatēta pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu, AlAT un AsAT līmeņa paaugstināšanās. Jāievēro piesardzība un jānodrošina turpmākie novērojumi pacientiem ar paaugstinātu AlAT un/vai AsAT līmeni, aknu bojājuma pazīmēm un simptomiem, iepriekš bijušām slimībām, kas saistītas ar funkcionāliem aknu traucējumiem, un pacientiem, kas tiek ārstēti ar iespējami hepatotoksiskiem preparātiem. Gadījumos, kad diagnosticēts hepatīts (ieskaitot hepatocelulārus, holestātiskus vai jauktus aknu bojājumus), olanzapīna terapija jāpārtrauc.

Neitropēnija

Piesardzība jāievēro pacientiem ar jebkuras cilmes mazu leikocītu un/vai neitrofīlo skaitu, pacientiem, kas saņem zināmas neitropēniju izraisošas zāles, pacientiem ar zāļu izraisītu kaulu smadzeņu funkcijas nomākumu/toksicitāti anamnēzē, pacientiem ar blakusslimību, staru vai ķīmijterapijas izraisītu kaulu smadzeņu nomākumu un pacientiem ar hipereozinofiliju vai mieloproliferatīvu slimību. Vienlaikus lietojot olanzapīnu un valproātu, bieži ziņots par neitropēniju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ārstēšanas pārtraukšana

Reti (≥ 0,01% un < 0,1%) pēc pēkšņas olanzapīna lietošanas pārtraukšanas ziņots par tādiem akūtiem simptomiem kā svīšana, bezmiegs, trīce, trauksme, slikta dūša vai vemšana.

QT intervāls

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar olanzapīnu (salīdzinot ar placebo grupu), reti (0,1% līdz 1%) tika novērota klīniski nozīmīga QTc intervāla pagarināšanās (Fridericia QT korekcija [QTcF]≥500 msec jebkurā laikā no pētījuma sākuma pacientiem ar sākotnējo QTcF < 500 msec). Tomēr, jāievēro piesardzība, lietojot olanzapīnu kopā ar medikamentiem, kas pagarina QTc intervālu, īpaši vecāka gadagājuma pacientiem, pacientiem ar iedzimtu gara QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju.

Trombembolija

Retāk (≥ 0,1% un < 1 %) ir ziņots par īslaicīgu saistību starp olanzapīna terapiju un venozo trombemboliju. Nav konstatēta cēloniska saistība starp venozo trombemboliju un olanzapīna terapiju. Tomēr, ņemot vērā to, ka šizofrēnijas pacientiem bieži ir novērojami iegūti venozās trombembolijas riska faktori, ir jāapzina visi iespējamie riska faktori, kas varētu izraisīt venozo trombemboliju (piem., pacienta imobilizācija), un jānodrošina atbilstoša profilakse.

Vispārīgā ietekme uz CNS

Tā kā olanzapīnam ir primāra ietekme uz CNS, jāievēro piesardzība, ja to lieto kombinācijā ar citiem centrālas darbības līdzekļiem un alkoholu. Tā kā olanzapīnam in vitro raksturīgs dopamīna antagonisms, tas var darboties pretēji tiešu un netiešu dopamīna agonistu iedarbībai.

Krampji

Olanzapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kam anamnēzē ir krampji vai kas pakļauti krampju slieksni pazeminošu faktoru ietekmei. Pacientiem, kas lieto olanzapīnu, par krampju rašanos ziņots retāk. Lielākai daļai šo pacientu tika ziņots par krampjiem anamnēzē vai krampju riska faktoriem.

Tardīvā diskinēzija

Salīdzinošos pētījumos, kas ilga vienu gadu vai mazāk, olanzapīns statistiski nozīmīgi mazāk izraisīja diskinēzijas, kam nepieciešama ārstēšana. Tomēr tardīvās diskinēzijas risks palielinās ilgstošas terapijas laikā, tādēļ jāapsver devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana, ja pacientam olanzapīna terapijas laikā rodas tardīvās diskinēzijas simptomi. Pēc terapijas pārtraukšanas šie simptomi var īslaicīgi pastiprināties vai pat rasties.

Posturāla hipotensija

Klīniskos pētījumos ar vecāka gadagājuma pacientiem, kas lietoja olanzapīnu, dažkārt tika novērota posturāla hipotensija. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, pacientiem pēc 65 gadu vecuma ieteicams regulāri mērīt asinsspiedienu.

Pēkšņa kardiāla nāve

Pēcreģistrācijas ziņojumos par olanzapīnu ziņots par pēkšņas kardiālas nāves gadījumiem pacientiem, kas lietoja olanzapīnu. Retrospektīvā novērojošā kohortu pētījumā iespējamais pēkšņas kardiālas nāves risks pacientiem, kas ārstēti ar olanzapīnu, bija apmēram divas reizes lielāks nekā risks pacientiem, kas nelietoja antipsihotiskas zāles. Pētījumā olanzapīna radītais risks bija līdzīgs apkopotā analīzē iekļauto netipisko antipsihotisko līdzekļu radītam riskam.

Pediatriskā populācija

Olanzapīns nav indicēts bērnu un pusaudžu ārstēšanai. Pētījumos ar pacientiem vecumā no 13 līdz 17 gadiem tika konstatētas dažādas blakusparādības, tostarp svara pieaugums, metabolisko rādītāju izmaiņas un prolaktīna līmeņa izmaiņas (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur saharozi. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

Olanzapine Teva mutē disperģējamās tabletes satur aspartāmu, kas ir fenilalanīna avots. Tas var būt kaitīgs cilvēkiem ar fenilketonūriju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Iespējamā olanzapīnu ietekmējošā mijiedarbība

Tā kā olanzapīnu metabolizē CYP1A2, vielas, kas var specifiski inducēt vai inhibēt šo izoenzīmu, var ietekmēt olanzapīna farmakokinētiku.

CYP1A2 indukcija

Olanzapīna metabolismu var inducēt smēķēšana un karbamazepīns, kas var izraisīt olanzapīna koncentrācijas pazemināšanos. Novērota tikai neliela vai mēreni izteikta olanzapīna klīrensa palielināšanās. Klīniskās sekas varētu būt nelielas, taču nepieciešamības gadījumā ieteicama klīniska novērošana un olanzapīna devas palielināšana (skatīt 4.2 apakšpunktu).

CYP1A2 inhibīcija

Novērots, ka fluvoksamīns – specifisks CYP1A2 inhibitors – stipri kavē olanzapīna metabolismu. Pēc fluvoksamīna lietošanas olanzapīna Cmax palielinājās vidēji par 54% nesmēķējošām sievietēm un par 77% smēķējošiem vīriešiem. Olanzapīna LZL palielinājās attiecīgi par 52% un 108%. Pacientiem, kas lieto fluvoksamīnu vai kādu citu CYP1A2 inhibitoru, piemēram, ciprofloksacīnu, jāapsver mazākas olanzapīna sākuma devas lietošana. Ja tiek sākta ārstēšana ar CYP1A2 inhibitoru, jāapsver olanzapīna devas samazināšanas nepieciešamība.

Samazināta bioloģiskā pieejamība

Aktivētā ogle samazina iekšķīgi lietota olanzapīna bioloģisko pieejamību par 50 – 60%, un tā jālieto vismaz 2 stundas pirms vai pēc olanzapīna lietošanas.

Nav novērots, ka fluoksetīns (CYP2D6 inhibitors), atsevišķas antacīdu (alumīnija, magnija) vai cimetidīna devas nozīmīgi ietekmētu olanzapīna farmakokinētiku.

Olanzapīna spēja ietekmēt citas zāles

Olanzapīns var darboties pretēji tiešas un netiešas darbības dopamīna agonistiem.

Olanzapīns in vitro neinhibē galvenos CYP450 izoenzīm us (piemēram, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Tāpēc nav gaidāma īpaša mijiedarbība, kā apstiprināts in vivo pētījumos, kur netika novērota šādu aktīvo vielu metabolisma kavēšana: tricikliskie antidepresanti (pārstāv galvenokārt CYP2D6 ceļu), varfarīns (CYP2C9), teofilīns (CYP1A2) un diazepāms (CYP3A4 un 2C19).

Olanzapīnam nav novērota mijiedarbība, lietojot kopā ar litiju vai biperidēnu.

Valproāta plazmas līmeņa terapeitiska kontrole neliecināja, ka pēc vienlaicīgas olanzapīna lietošanas sākšanas valproāta deva būtu jāpielāgo.

Vispārīga ietekme uz CNS

Piesardzība jāievēro pacientiem, kas lieto alkoholu vai medikamentus, kuri izraisa centrālās nervu sistēmas nomākumu.

Olanzapīnu nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar zālēm Parkinsona slimības ārstēšanai pacientiem ar Parkinsona slimību un demenci (skatīt 4.4 apakšpunktu).

QTc intervāls

Jāuzmanās, lietojot olanzapīnu vienlaicīgi ar zālēm, kuras palielina QTc intervālu (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm. Pacientes jābrīdina, ka, olanzapīna terapijas laikā iestājoties grūtniecībai vai plānojot to, tas jāpaziņo ārstam. Tā kā lietošanas pieredze cilvēkiem ir ierobežota, šīs zāles grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja iespējamais terapijas guvums attaisno iespējamo risku auglim.

Blakusparādību riskam, tostarp ekstrapiramidāliem un/ vai atcelšanas simptomiem, kas var atšķirties pēc smaguma un ilguma, pakļauti jaundzimušie, ja antipsihotiskie līdzekļi (tostarp olanzapīns) lietoti grūtniecības 3.trimestrī. Ir ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas traucējumiem vai barošanas traucējumiem. Līdz ar to jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pētījumā veselām sievietēm zīdīšanas periodā olanzapīns izdalījās mātes pienā. Aprēķināts, ka līdzsvara koncentrācija (mg/kg) zīdainim bija 1,8% no mātei ievadītās olanzapīna devas (mg/kg). Pacientēm olanzapīna lietošanas laikā jāiesaka pārtraukt zīdīšanu.

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktā par preklīniskajiem datiem).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tā kā olanzapīns var izraisīt miegainību un reiboni, pacientiem jāiesaka uzmanīties, strādājot ar mehānismiem, arī vadot transportlīdzekļus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila apkopojums

Pieaugušie

Visbiežāk ( 1% pacientu) novērotās blakusparādības, kas radās olanzapīna lietošanas laikā klīniskos pētījumos, bija miegainība, ķermeņa masas palielināšanās, eozinofilija, paaugstināts prolaktīna, holesterīna, glikozes un triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu), glikozūrija, palielināta apetīte, reibonis, akatīzija, parkinsonisms, leikopēnija, neitropēnija (skatīt 4.4 apakšpunktu), diskinēzija, ortostatiska hipotensija, antiholīnerģiskas ietekmes, pārejoša asimptomātiska aknu aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.4 apakšpunktu), izsitumi, astēnija, nogurums, drudzis, artralģija, paaugstināta sārmainās fosfatāzes koncentrācija, augsta gamma glutamiltransferāzes koncentrācija, augsta urīnskābes koncentrācija, augsta kreatīna fosfokināzes koncentrācija un tūska.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzskaitītas blakusparādības un laboratoriskie izmeklējumi, kas novēroti spontānos ziņojumos un klīniskajos pētījumos. Katrā biežuma grupā blakusparādības uzskaitītas to nopietnības

samazinājuma secībā. Biežuma kategorijas ir definētas šādi: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( no 1/100 līdz1/10), retāk (no 1/1000 līdz 1/100), reti (no 1/10 000 līdz 1/1000), ļoti reti ( 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

Eozinofilija

 

Trombocitopēnija11

 

 

Leikopēnija10

 

 

 

 

Neitropēnija10

 

 

 

Imūnās sistēmas

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība11

 

 

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

 

 

 

Svara

Paaugstināts

Diabēta attīstīšanās

Hipotermija12

 

pieaugums1

holesterīna

vai paasinājums, kas

 

 

 

līmenis2,3

dažkārt saistīts ar

 

 

 

Paaugstināts

ketoacidozi vai

 

 

 

glikozes līmenis4

komu, ieskaitot

 

 

 

Paaugstināts

dažus gadījumus ar

 

 

 

triglicerīdu

letālu iznākumu

 

 

 

līmenis2,5

(skatīt 4.4

 

 

 

Glikozūrija

apakšpunktu)11

 

 

 

Pastiprināta

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

Nervu sistēmas

traucējumi

 

 

 

Miegainība

Reibonis

Krampji, kur

Ļaundabīgais

 

 

Akatīzija6

lielākajā daļā

neiroleptiskais

 

 

Parkinsonisms6

gadījumu tika ziņots

simptoms (skatīt

 

 

Diskinēzija6

par krampjiem vai

4.4 apakšpunktu)12

 

 

 

krampju riska

 

 

 

 

faktoriem

Pārtraukšanas

 

 

 

anamnēzē11

simptomi7, 12

 

 

 

Distonija (tostarp acs

 

 

 

 

ābola neapzinātas

 

 

 

 

kustības)11

 

 

 

 

Tardīvā diskinēzija11

 

 

 

 

Amnēzija9

 

 

 

 

Dizartrija

 

 

 

 

Nemierīgo kāju

 

 

 

 

sindroms

 

 

Sirds funkcijas

traucējumi

 

 

 

 

 

Bradikardija

Ventrikulāra

 

 

 

QTc intervāla

tahikardija/

 

 

 

pagarināšanās (skatīt

fibrilācija, pēkšņa

 

 

 

4.4 apakšpunktu)

nāve (skatīt 4.4

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināms