Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Olysio (simeprevir) – Zāļu apraksts - J05AE14

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOlysio
ATĶ kodsJ05AE14
Vielasimeprevir
RažotājsJanssen-Cilag International N.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

OLYSIO 150 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur simeprevīra nātrija sāli, kas atbilst 150 mg simeprevīra (simeprevirum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 78,4 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Aptuveni 22 mm gara, balta želatīna kapsula ar melnas tintes marķējumu “TMC435 150”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

OLYSIO kombinācijā ar citām zālēm indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par specifisku aktivitāti pret C hepatīta vīrusa (CHV) genotipiem skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar OLYSIO jāsāk un jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze HCH ārstēšanā.

Devas

OLYSIO ieteicamā deva ir viena 150 mg kapsula vienreiz dienā, lietojot kopā ar uzturu.

OLYSIO jālieto kombinācijā ar citiem HCH ārstēšanas līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). Apsverot OLYSIO kombinētu terapiju ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav vīruss ar NS3 Q80K polimorfismu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skatīt arī kombinācijā ar OLYSIO lietoto zāļu aprakstus.

Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles un OLYSIO kombinētās terapijas ilgums ir norādīts 1. un 2. tabulā.

1. tabula. Ieteicamais OLYSIO un sofosbuvīra kombinācijas lietošanas ilgums tiem pacientiem ar 1. vai 4. genotipa CHV infekciju, kuri saņem vai nesaņem ribavirīnu

Pacientu populācija

Terapijas ilgums

Pacienti, kam nav cirozes

12 nedēļu ilga OLYSIO un sofosbuvīra kombinācijas

 

lietošana

Pacienti, kam ir ciroze1

24 nedēļu ilga OLYSIO un sofosbuvīra kombinācijas

 

lietošana

 

vai

 

12 nedēļu ilga OLYSIO, sofosbuvīra un ribavirīna2

 

kombinācijas lietošana

 

Attiecībā uz pacientiem, par kuriem tiek uzskatīts, ka viņiem

 

ir mazs slimības klīniskas progresijas risks un vēlākas

 

atkārtotas ārstēšanas iespējas, var apsvērt 12 nedēļu ilgu

 

ārstēšanu ar OLYSIO un sofosbuvīra kombināciju (bez

 

ribavirīna, skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu)

1Ar HCV 1.a genotipu inficētiem pacientiem ar cirozi pirms ārstēšanas sākšanas ar OLYSIO kombinācijā ar sofosbuvīru var apsvērt pārbaudi uz Q80K polimorfisma esamību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2Ribavirīna dienas deva ir atkarīga no ķermeņa masas (< 75 kg = 1000 mg un ≥ 75 kg = 1200 mg), ko lieto iekšķīgi divās dalītās devās kopā ar uzturu; skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu.

2. tabula. Ieteicamais OLYSIO, alfa peginterferona un ribavirīna1 kombinācijas lietošanas ilgums 1. vai 4. genotipa CHV gadījumā

Pacientu populācija

Terapijas ilgums

Vēl neārstēti pacienti un pacienti ar recidīvu anamnēzē2

ar cirozi vai bez tās, bet bez

24 nedēļas3

vienlaicīgas HIV infekcijas

Ārstēšana ar OLYSIO jāsāk, to 12 nedēļas lietojot

bez cirozes, bet ar vienlaicīgu

HIV infekciju

kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un pēc tam

 

vēl 12 nedēļas lietojot alfa peginterferona un ribavirīna

 

kombināciju.

ar cirozi un vienlaicīgu

48 nedēļas3

HIV infekciju

Ārstēšana ar OLYSIO jāsāk, to 12 nedēļas lietojot

 

 

kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un pēc tam

 

vēl 36 nedēļas lietojot alfa peginterferona un ribavirīna

 

kombināciju.

Agrāk nereaģējuši pacienti (arī tādi, kam bijusi daļēja atbildreakcija vai arī tā nav bijusi) 2

kam ir ciroze vai tās nav vai

48 nedēļas3

vienlaicīga HIV infekcija vai tās

 

nav

Ārstēšana ar OLYSIO jāsāk, to 12 nedēļas lietojot

 

kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un pēc tam

 

vēl 36 nedēļas lietojot alfa peginterferona un ribavirīna

 

kombināciju.

1Apsverot OLYSIO lietošanu kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas jāveic NS3 Q80K polimorfisma pārbaude (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2Pēc ārstēšanas ar interferonu (pegilētu vai nepegilētu) kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

3Ieteicamais ārstēšanas ilgums, ja vien pacientam nerodas apstākļi, kuru dēļ ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 3. tabulu).

Ārstēšanas pārtraukšanas noteikumus atbilstoši CHV RNS līmenim 4., 12. un 24. nedēļā pacientiem, kuriem veic ārstēšanu ar OLYSIO, alfa peginterferonu un ribavirīnu, skatīt 3. tabulā.

Ārstēšanas pārtraukšana pacientiem ar nepietiekamu viroloģisko atbildes reakciju OLYSIO kombinācijā ar sofosbuvīru

Viroloģisko ārstēšanas pārtraukšanas noteikumu, kas attiektos uz OLYSIO un sofosbuvīra kombināciju, nav.

OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Maz ticams, ka pacienti ar nepietiekamu viroloģisko atbildes reakciju ārstēšanas laikā sasniegs noturīgu viroloģisko atbildes reakciju (SVR; sustained virological response), tādēļ šiem pacientiem ieteicams pārtraukt ārstēšanu. CHV RNS robežvērtības, kuru gadījumā jāpārtrauc ārstēšana (t.i., ārstēšanas pārtraukšanas noteikumi), ir norādītas 3. tabulā.

3. tabula. Ārstēšanas pārtraukšanas noteikumi pacientiem, kuri saņem OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un kuriem ir nepietiekama viroloģiskā atbildes reakcija ārstēšanas laikā

CHV RNS

Rīcība

4. ārstēšanas nedēļa: ≥ 25 SV/ml

Pārtraukt OLYSIO, alfa peginterferona un ribavirīna

 

lietošanu

12. ārstēšanas nedēļa: ≥ 25 SV/ml1

Pārtraukt alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu

 

(ārstēšana ar OLYSIO ir pabeigta 12. nedēļā)

24. ārstēšanas nedēļa: ≥ 25 SV/ml1

Pārtraukt alfa peginterferona un ribavirīna lietošanu

1Ja CHV RNS līmenis iepriekš nav bijis nosakāms, bet tagad ir ≥ 25 SV/ml, CHV RNS ieteicams izvērtēt atkārtoti, lai apstiprinātu CHV RNS līmeni pirms CHV infekcijas terapijas pārtraukšanas.

Devas pielāgošana vai OLYSIO terapijas pārtraukšana

Lai nepieļautu neveiksmīgu ārstēšanas rezultātu, OLYSIO devu nedrīkst samazināt un OLYSIO lietošanu nedrīkst pārtraukt. Ja ārstēšanu ar OLYSIO pārtrauc nevēlamu blakusparādību vai nepietiekamas viroloģiskās atbildes reakcijas ārstēšanas laikā dēļ, OLYSIO terapiju nedrīkst atsākt.

Kombinācijā ar OLYSIO HCH ārstēšanai lietoto zāļu devu pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana

Ja nevēlamo blakusparādību, kuras varētu būt izraisījušas kombinācijā ar OLYSIO HCH ārstēšanai lietotās zāles, dēļ nepieciešama zāļu devas pielāgošana vai lietošanas pārtraukšana, skatīt norādījumus, kas sniegti šo zāļu aprakstos.

Ja kāda iemesla dēļ pilnībā tiek pārtraukta jebkuru citu kombinācijā ar OLYSIO HCH ārstēšanai lietoto zāļu lietošana, jāpārtrauc arī OLYSIO lietošana. Ja OLYSIO un sofosbuvīra kombinācijai pievienots ribavirīns un ribavirīna lietošana jāpārtrauc, ārstēšanu ar OLYSIO un sofosbuvīru var turpināt bez ribavirīna (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Izlaista deva

Ja ir izlaista OLYSIO deva, un pacients to pamana 12 stundu laikā pēc parastā lietošanas laika, pacientam jālieto izlaistā OLYSIO deva kopā ar uzturu pēc iespējas ātrāk un pēc tam jālieto nākamā OLYSIO deva ierastajā plānotajā laikā.

Ja OLYSIO deva ir izlaista un ir pagājušas vairāk nekā 12 stundas pēc ierastā lietošanas laika, pacientam nav jālieto izlaistā OLYSIO deva un jāatsāk OLYSIO lietošana kopā ar uzturu ierastajā plānotajā laikā.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Dati par OLYSIO drošumu un efektivitāti par 65 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Dati par OLYSIO drošumu un efektivitāti par 75 gadiem vecākiem pacientiem nav pieejami. Gados vecākiem pacientiem OLYSIO deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem OLYSIO deva nav jāpielāgo. Indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem novērota pastiprināta simeprevīra iedarbība. OLYSIO nav pētīts ar CHV inficētiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) vai nieru slimību terminālā stadijā, tai skaitā pacientiem, kuriem nepieciešama hemodialīze. Tā kā iedarbība ar CHV inficētiem pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi, var būt palielināta, parakstot OLYSIO šiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Informāciju par lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt kombinācijā ar OLYSIO lietoto zāļu aprakstos.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh) OLYSIO deva nav jāpielāgo. OLYSIO nav ieteicams pacientiem, kuriem ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Rase

Rases dēļ deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

OLYSIO drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

CHV/1. tipa cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV-1) vienlaicīga infekcija

Pacientiem ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju OLYSIO deva nav jāpielāgo (skatīt 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

OLYSIO kombinācijā ar sofosbuvīru: pacienti, kam vienlaikus ir CHV un HIV-1 infekcija, ir ārstējami tikpat ilgi kā pacienti ar CHV monoinfekciju.

OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu: pacienti ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju jāārstē tikpat ilgi kā tikai ar CHV inficēti pacienti, izņemot pacientus ar vienlaicīgu infekciju, kuriem ir ciroze – viņiem pēc 12 nedēļu ārstēšanas ar OLYSIO, alfa peginterferonu un ribavirīnu pabeigšanas 36 nedēļas jālieto alfa peginterferons un ribavirīns (kopējais ārstēšanas ilgums

48 nedēļas).

Informāciju par nozīmīgu mijiedarbību ar pretretrovīrusu līdzekļiem, lūdzu, skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Lietošanas veids

OLYSIO jālieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kapsula jānorij vesela.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi brīdinājumi

OLYSIO efektivitāte ar 2., 3., 5. vai 6. genotipa CHV inficētiem pacientiem nav pētīta, tādēļ OLYSIO nevajadzētu lietot šiem pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

OLYSIO nedrīkst lietot monoterapijas veidā, un šīs zāles jāparaksta kombinācijā ar citām zālēm, kuras lieto HCH ārstēšanai.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar OLYSIO skatīt vienlaicīgi parakstīto zāļu aprakstus. Brīdinājumi un piesardzības pasākumi saistībā ar šīm zālēm attiecas arī uz to lietošanu kombinācijā ar OLYSIO.

Klīnisko datu par OLYSIO lietošanu, lai atkārtoti ārstētu pacientus, kuriem bijusi neveiksmīga CHV NS3-4A proteāzes inhibitoru saturoša terapija, nav (skatīt 5.1. un 5.3. apakšpunktu).

Aknu dekompensācija un aknu mazspēja

Pacientiem, kas ārstēti ar OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un kombinācijā ar sofosbuvīru, pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju, tai

skaitā letāliem gadījumiem. Lai arī progresējušas aknu slimības dēļ cēlonisku saistību ir grūti pierādīt, iespējamu risku nevar izslēgt.

Tādēļ pacientiem, kuriem ir augsts aknu dekompensācijas vai aknu mazspējas risks, pirms OLYSIO kombinētās terapijas un atbilstoši klīniskām indikācijām arī tās laikā jākontrolē aknu darbība.

Aknu darbības traucējumi

OLYSIO nav ieteicams lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Smaga bradikardija un sirds blokāde

OLYSIO lietojot kombinācijā ar sofosbuvīru un kopā ar amiodaronu, novēroti bradikardijas gadījumi. Šīs parādības mehānisms nav noskaidrots.

Šādi gadījumi var apdraudēt dzīvību, tādēļ pacientiem, kas saņem ārstēšanu ar OLYSIO un sofosbuvīra kombināciju, amiodaronu drīkst lietot tikai tad, ja ir citu antiaritmisko līdzekļu nepanesība vai to lietošana ir kontrindicēta.

Ja lietošana vienlaikus ar amiodaronu ir absolūti nepieciešama, sākot OLYSIO kombinēto terapiju ar sofosbuvīru, pacientus ieteicams stingri uzraudzīt. Pacienti, kuriem tiek atklāts augsts bradiaritmijas risks, 48 stundas atbilstošos klīniskos apstākļos nepārtraukti jānovēro.

Tā kā amiodaronam ir ilgs puseliminācijas periods, atbilstoši jānovēro arī pacienti, kuri amiodarona lietošanu pārtraukuši dažu iepriekšējo mēnešu laikā un kuriem tiek sākta ārstēšana ar OLYSIO kombināciju ar sofosbuvīru.

Visi pacienti, kuri saņem OLYSIO kombinēto ārstēšanu ar sofosbuvīru kopā ar amiodaronu un citām zālēm, kas samazina sirdsdarbības ātrumu, vai bez tām, jābrīdina par bradikardijas un sirds blokādes simptomiem un jāiesaka šādu simptomu gadījumā nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību.

NS3 Q80K polimorfisma pārbaude pirms ārstēšanas ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem

OLYSIO kombinācijā ar sofosbuvīru

Attiecībā uz pacientiem, kam ir 1.a genotipa CHV infekcija un ciroze, pirms OLYSIO un sofosbuvīra kombinācijas lietošanas sākšanas var apsvērt pārbaudi uz Q80K polimorfisma klātbūtni (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar 1.a genotipa CHV infekciju, kuriem nebija cirozes, NS3 Q80K polimorfisma klātbūtne neietekmēja simeprevīra efektivitāti, to lietojot kombinācijā ar sofosbuvīru ieteicamo laiku

(12 nedēļas) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Simeprevīra efektivitāte kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu ar 1.a genotipa C hepatītu inficētiem pacientiem ar NS3 Q80K polimorfismu pētījuma sākumā ir būtiski samazināta, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir 1.a genotipa C hepatīts bez Q80K polimorfisma (skatīt 5.1. apakšpunktu). Apsverot ārstēšanu ar OLYSIO kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem stingri ieteicams pārbaudīt Q80K polimorfisma esamību. Ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem ar Q80K polimorfismu, kā arī gadījumos, kad šādu pārbaudi nav iespējams veikt, jāapsver alternatīva terapija.

Lietošana vienlaicīgi ar citām tiešas darbības pret CHV vērstām pretvīrusu zālēm

OLYSIO vienlaicīgi ar citām tiešas darbības pretvīrusu zālēm drīkst lietot vienīgi tad, ja, ņemot vērā pieejamos datus, uzskata, ka to ieguvumi pārsniedz risku. Datu, kas atbalstītu OLYSIO lietošanu vienlaicīgi ar telaprevīru vai boceprevīru, nav. Uzskata, ka šie CHV proteāzes inhibitori ir krusteniski rezistenti, un to vienlaicīga lietošana nav ieteicama (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

OLYSIO kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Klīniskos pētījumos pacienti, kuri randomizēti ārstēšanai ar simeprevīru kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu, sasniedza skaitliski mazākus SVR12 rādītājus, kā arī vīrusu uzliesmojumu un vīrusu recidīvu piedzīvoja biežāk nekā pacienti, kurus ārstēja ar simeprevīru kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu un ribavirīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Grūtniecība un kontracepcija

OLYSIO grūtniecības laikā vai reproduktīvā vecuma sievietēm drīkst lietot vienīgi tad, ja iespējamais ieguvums attaisno risku. Reproduktīvā vecuma pacientēm jālieto efektīva kontracepcija (skatīt

4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietotajām zālēm noteiktās kontrindikācijas un brīdinājumi par lietošanu grūtniecības laikā, kā arī kontracepcijas prasības attiecas arī uz to lietošanu kombinācijā ar OLYSIO.

Ribavirīns tā iedarbībai pakļautajiem augļiem var izraisīt iedzimtus defektus un/vai nāvi. Tādēļ jāievēro liela piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm un vīriešu dzimuma pacientu partnerēm (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Fotosensitivitāte

OLYSIO kombinētas terapijas gadījumā ir novērotas fotosensitivitātes reakcijas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Pacientiem jābūt informētiem par fotosensitivitātes reakciju risku un to, cik svarīgi ir ārstēšanas laikā ar OLYSIO lietot aizsarglīdzekļus pret sauli. Ārstēšanas laikā ar OLYSIO jāizvairās no pārmērīgas saules iedarbības un sauļošanās ierīču izmantošanas. Ja rodas fotosensitivitātes reakcijas, jāapsver OLYSIO lietošanas pārtraukšana un pacienti jānovēro, līdz reakcija ir izzudusi.

Izsitumi

OLYSIO kombinētas terapijas gadījumā ir novēroti izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jānovēro, vai pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem izsitumiem tie neprogresē, vai netiek skartas gļotādas un vai nerodas sistēmiski simptomi. Smagu izsitumu gadījumā OLYSIO un citu HCH ārstēšanai vienlaicīgi lietoto zāļu lietošana ir jāpārtrauc un pacienti jānovēro līdz simptomu izzušanai.

Laboratoriskās pārbaudes ārstēšanas laikā ar OLYSIO, alfa peginterferonu un ribavirīnu

CHV RNS līmenis jākontrolē 4. un 12. nedēļā un atbilstoši klīniskām indikācijām (skatīt arī vadlīnijas par ārstēšanas ilgumu un lietošanas pārtraukšanas noteikumus; 4.2. apakšpunkts). Ārstēšanas laikā CHV RNS līmeņa uzraudzībai ieteicams izmantot jutīgu kvantitatīvu CHV RNS pārbaudi.

Prasības par tām laboratoriskajām pārbaudēm, kas jāveic pirms terapijas, tās laikā un pēc terapijas pabeigšanas, tai skaitā hematoloģiskajām, bioķīmiskajām (kas ietver aknu enzīmus un bilirubīnu) un grūtniecības pārbaudēm, skatīt alfa peginterferona un ribavirīna zāļu aprakstā.

Mijiedarbība ar zālēm

OLYSIO lietošana vienlaicīgi ar vielām, kas mēreni vai spēcīgi inducē vai inhibē citohromu P450 3A (CYP3A4), nav ieteicama, jo tā var attiecīgi būtiski samazināt vai palielināt simeprevīra iedarbību. Informāciju par mijiedarbību ar zālēm, lūdzu, skatīt 4.5. apakšpunktā.

B hepatīta vīrusa (BHV) vienlaicīga infekcija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Pacienti, kuriem veikta orgānu transplantācija

OLYSIO nav ieteicams lietot vienlaikus ar ciklosporīnu, jo būtiski pastiprinās simeprevīra iedarbība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

OLYSIO kapsulu palīgviela

OLYSIO kapsulas satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zāles, kas ietekmē simeprevīra iedarbību

Galvenais simeprevīra biotransformācijā iesaistītais enzīms ir CYP3A4 (skatīt 5.2. apakšpunktu), un ir iespējama klīniski nozīmīga citu zāļu ietekme uz simeprevīra farmakokinētiku ar CYP3A4

starpniecību. OLYSIO lietošana vienlaicīgi ar mēreniem vai spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var nozīmīgi palielināt simeprevīra ekspozīciju plazmā, bet lietošana vienlaicīgi ar mēreniem vai spēcīgiem CYP3A4 induktoriem var nozīmīgi samazināt simeprevīra ekspozīciju plazmā un izraisīt efektivitātes zudumu (skatīt 4. tabulu). Tādēļ OLYSIO lietošana vienlaicīgi ar vielām, kas mēreni vai spēcīgi inhibē vai inducē CYP3A4, nav ieteicama.

Simeprevīra saistīšanos aknās mediē OATP1B1/3. OATP1B1/3 inhibitori, piemēram, eltrombopags vai gemfibrozils, var paaugstināt simeprevīra koncentrāciju plazmā.

Zāles, kuras ietekmē simeprevīra lietošana

Simeprevīrs nedaudz inhibē CYP1A2 un zarnās esošā CYP3A4 darbību, bet tas neietekmē aknās esošā CYP3A4 darbību. OLYSIO lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kuras galvenokārt metabolizē CYP3A4, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4. tabulu). Simeprevīrs in vivo neietekmē CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6.

Simeprevīrs inhibē OATP1B1/3, P-gp un BCRP transportvielas. OLYSIO lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir OATP1B1/3, P-gp un BCRP transportvielu substrāti, var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā (skatīt 4. tabulu).

Pacienti, kas tiek ārstēti ar K vitamīna antagonistiem

Tā kā ārstēšanas laikā ar OLYSIO var izmainīties aknu darbība, ieteicama rūpīga starptautiskās normalizētās attiecības (INR) rādītāju uzraudzība.

Mijiedarbības tabula

Informācija par pierādītu un teorētisku mijiedarbību starp simeprevīru un atsevišķām zālēm ir sniegta 4. tabulā (vidējo rādītāju attiecība pēc mazāko kvadrātu metodes ar 90% ticamības intervāliem (90% TI), palielināšanās ir apzīmēta ar “↑”, samazināšanās ar “↓”, izmaiņu neesamība ar “↔”). Ja nav norādīts citādi, mijiedarbības pētījumi ir veikti veseliem pieaugušajiem, lietojot ieteicamo devu - 150 mg simeprevīra vienreiz dienā.

4. tabula. Mijiedarbība ar citām zālēm un ieteikumi par devām

Zāles atbilstoši

Ietekme uz zāļu līmeni

Ieteikums vienlaicīgas

terapeitiskajām

Vidējo rādītāju attiecība, mazāko kvadrātu

lietošanas gadījumā

jomām

metode (90%TI)

 

ANALEPTISKIE LĪDZEKĻI

 

Kofeīns

kofeīna AUC 1,26 (1,21-1,32)

Deva nav jāpielāgo.

150 mg

kofeīna Cmax 1,12 (1,06-1,19)

 

 

kofeīna Cmin nav pētīta

 

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

 

Digoksīns

digoksīna AUC 1,39 (1,16-1,67)

Jākontrolē digoksīna

0,25 mg

digoksīna Cmax 1,31 (1,14-1,51)

koncentrācija un tā

 

digoksīna Cmin nav pētīta

jāizmanto digoksīna

 

 

devas titrēšanai, lai iegūtu

 

(P-gp transportvielas inhibīcija)

vēlamo klīnisko efektu.

Amiodarons

Nav pētīta. Lietojot amiodaronu iekšķīgi,

Terapijas shēma bez

 

iespējama neliela amiodarona koncentrācijas

sofosbuvīra:

 

paaugstināšanās.

Ja amiodarons tiek lietots

 

 

iekšķīgi, jāievēro

 

(zarnā esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

piesardzība un ieteicama

 

 

amiodarona terapeitiskā

 

Amiodarons inhibē CYP3A4, tādēļ simeprevīra

līmeņa uzraudzība plazmā

 

koncentrācija var nedaudz paaugstināties.

un/vai klīniska

 

 

uzraudzība (EKG u.c.).

 

 

Terapijas shēma ar

 

 

sofosbuvīru:

 

 

Lietot tikai tad, ja

 

 

alternatīva terapija nav

 

 

pieejama. Ja šīs zāles tiek

 

 

lietotas kopā ar OLYSIO

 

 

un sofosbuvīra

 

 

kombināciju, ieteicama

 

 

stingra uzraudzība (skatīt

 

 

4.4. apakšpunktu).

Dizopiramīds

Nav pētīta. Lietojot šīs zāles iekšķīgi,

Jāievēro piesardzība un,

Flekainīds

iespējama neliela šo antiaritmisko līdzekļu

lietojot iekšķīgi,

Meksiletīns

koncentrācijas paaugstināšanās.

ieteicams veikt šo

Propafenons

 

antiaritmisko līdzekļu

Hinidīns

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

terapeitisku uzraudzību

 

 

un/vai klīnisku

 

 

uzraudzību (EKG u.c.).

ANTIKOAGULANTI

 

 

Varfarīns un citi

Varfarīns 10 mg:

Lai arī nav sagaidāmas

K vitamīna

S-varfarīna AUC 1,04 (1,00-1,07)

izmaiņas varfarīna

antagonisti

S-varfarīna Cmax 1,00 (0,94-1,06)

farmakokinētikā, lietojot

 

S-varfarīna Cmin nav pētīta

visus K vitamīna

 

 

antagonistus, ieteicams

 

 

veikt rūpīgu INR

 

 

uzraudzību. Tas ir saistīts

 

 

ar iespējamām aknu

 

 

darbības izmaiņām

 

 

ārstēšanas laikā ar

 

 

OLYSIO.

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

 

Karbamazepīns

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

Okskarbazepīns

koncentrācijas plazmā pazemināšanās.

lietot vienlaicīgi ar šiem

Fenobarbitāls

 

pretkrampju līdzekļiem,

Fenitoīns

(spēcīga CYP3A4 indukcija)

jo vienlaicīgas lietošanas

 

 

gadījumā var zust

 

 

OLYSIO terapeitiskā

 

 

ietekme.

ANTIDEPRESANTI

 

 

Escitaloprāms

escitaloprāma AUC 1,00 (0,97-1,03)

Deva nav jāpielāgo.

10 mg vienreiz dienā

escitaloprāma Cmax 1,03 (0,99-1,07)

 

 

escitaloprāma Cmin 1,00 (0,95-1,05)

 

 

simeprevīra AUC 0,75 (0,68-0,83)

 

 

simeprevīra Cmax 0,80 (0,71-0,89)

 

 

simeprevīra Cmin 0,68 (0,59-0,79)

 

PRETHISTAMĪNA LĪDZEKĻI

Astemizols

Nav pētīta. Astemizols un terfenadīns var

OLYSIO nav ieteicams

Terfenadīns

izraisīt sirds ritma traucējumus. Iespējama

lietot vienlaicīgi ar

 

neliela šo prethistamīna līdzekļu koncentrācijas

astemizolu vai

 

paaugstināšanās.

terfenadīnu.

 

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

 

PRETINFEKCIJAS LĪDZEKĻI

 

Antibiotikas — makrolīdi (sistēmiski lietojamas)

 

Azitromicīns

Nav pētīta. Ņemot vērā azitromicīna

Deva nav jāpielāgo.

 

eliminācijas ceļu, zāļu mijiedarbība starp

 

 

azitromicīnu un simeprevīru nav paredzama.

 

Eritromicīns

eritromicīna AUC 1,90 (1,53-2,36)

OLYSIO nav ieteicams

500 mg trīsreiz dienā

eritromicīna Cmax 1,59 (1,23-2,05)

lietot vienlaicīgi ar

 

eritromicīna Cmin 3,08 (2,54-3,73)

sistēmiski lietotu

 

simeprevīra AUC 7,47 (6,41-8,70)

eritromicīnu.

 

simeprevīra Cmax 4,53 (3,91-5,25)

 

 

simeprevīra Cmin 12,74 (10,19-15,93)

 

 

(gan eritromicīns, gan simeprevīrs inhibē

 

 

CYP3A4 enzīmus un P-gp transportvielu)

 

Klaritromicīns

Nav pētīta. Iespējama simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

Telitromicīns

koncentrācijas paaugstināšanās plazmā.

lietot vienlaicīgi ar

 

 

klaritromicīnu vai

 

(spēcīga CYP3A4 enzīma inhibīcija)

telitromicīnu.

Pretsēnīšu līdzekļi (sistēmiski lietojami)

 

Itrakonazols

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

Ketokonazols*

koncentrācijas plazmā paaugstināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

Posakonazols

 

sistēmiski lietotu

 

(spēcīga CYP3A4 enzīma inhibīcija)

itrakonazolu,

 

 

ketokonazolu vai

 

 

posakonazolu.

Flukonazols

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

Vorikonazols

koncentrācijas plazmā paaugstināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

 

 

sistēmiski lietotu

 

(viegla līdz mērena CYP3A4 enzīma

flukonazolu vai

 

inhibīcija)

vorikonazolu.

Pretmikobaktēriju līdzekļi

 

Bedahilīns

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Rifampicīns1

rifampicīna AUC 1,00 (0,93-1,08)

OLYSIO nav ieteicams

600 mg vienreiz

rifampicīna Cmax 0,92 (0,80-1,07)

lietot vienlaicīgi ar

dienā

rifampicīna Cmin nav pētīta

rifampicīnu, jo

 

25-dezacetil-rifampicīna AUC 1,24 (1,13-1,36)

vienlaicīgas lietošanas

 

gadījumā var zust

 

25-dezacetil-rifampicīna Cmax 1,08 (0,98-1,19)

OLYSIO terapeitiskā

 

ietekme.

 

25-dezacetil-rifampicīna Cmin nav pētīta

 

 

simeprevīra AUC 0,52 (0,41-0,67)

 

 

simeprevīra Cmax 1,31 (1,03-1,66)

 

 

simeprevīra Cmin 0,08 (0,06-0,11)

 

 

(CYP3A4 enzīma indukcija)

 

Rifabutīns

 

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

Rifapentīns

 

koncentrācijas plazmā pazemināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

 

 

 

rifabutīnu vai rifapentīnu,

 

 

(CYP3A4 enzīma indukcija)

jo vienlaicīgas lietošanas

 

 

 

gadījumā var zust

 

 

 

OLYSIO terapeitiskā

 

 

 

ietekme.

PRETKLEPUS LĪDZEKĻI

 

Dekstrometorfāns

 

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35)

Deva nav jāpielāgo.

(DXM)

 

DXM Cmax 1,21 (0,93-1,57)

 

30 mg

 

DXM Cmin nav pētīta

 

 

 

dekstrorfāna AUC 1,09 (1,03-1,15)

 

 

 

dekstrorfāna Cmax 1,03 (0,93-1,15)

 

 

 

dekstrorfāna Cmin nav pētīta

 

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI (lietoti iekšķīgi)

 

Amlodipīns

 

Nav pētīta. Iespējama iekšķīgi lietotu kalcija

Jāievēro piesardzība un,

Bepridils

 

kanālu blokatoru koncentrācijas

lietojot šos kalcija kanālu

Diltiazems

 

paaugstināšanās plazmā.

blokatorus iekšķīgi,

Felodipīns

 

 

ieteicama pacientu

Nikardipīns

 

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma un P-gp

klīniska uzraudzība.

Nifedipīns

 

transportvielas inhibīcija)

 

Nizoldipīns

 

 

 

Verapamils

 

Amlodipīns CYP3A4 inhibē nedaudz, bet

 

 

 

diltiazems un verapamils mēreni, tādēļ var

 

 

 

paaugstināties simeprevīra koncentrācija.

 

GLIKOKORTIKOĪDI

 

 

Deksametazons

 

Nav pētīta. Paredzama pazemināta simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

(sistēmiski)

 

koncentrācija plazmā.

lietot vienlaicīgi ar

 

 

 

sistēmiski lietotu

 

 

(mērena CYP3A4 enzīma indukcija)

deksametazonu, jo

 

 

 

vienlaicīgas lietošanas

 

 

 

rezultātā var zust

 

 

 

OLYSIO terapeitiskā

 

 

 

ietekme.

Budezonīds

 

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

Flutikazons

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Metilprednizolons

 

 

 

Prednizons

 

 

 

KUŅĢA-ZARNU TRAKTA LĪDZEKĻI

 

Antacīdi

 

 

Alumīnija vai

 

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

magnija hidroksīds

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Kalcija karbonāts

 

 

 

H2-receptoru antagonisti

 

Cimetidīns

 

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

Nizatidīns

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Ranitidīns

 

 

 

Propulsīvie līdzekļi

 

 

Cisaprīds

 

Nav pētīta. Cisaprīds var izraisīt sirdsdarbības

OLYSIO nav ieteicams

 

 

ritma traucējumus. Iespējama cisaprīda

lietot vienlaicīgi ar

 

 

koncentrācijas paaugstināšanās.

cisaprīdu.

 

 

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

 

Protonu sūkņa inhibitori

Omeprazols

omeprazola AUC 1,21 (1,00-1,46)

Deva nav jāpielāgo.

40 mg

omeprazola Cmax 1,14 (0,93-1,39)

 

 

omeprazola Cmin nav pētīta

 

Dekslansoprazols

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

Esomeprazols

mijiedarbība nav paredzama.

 

Lansoprazols

 

 

Pantoprazols

 

 

Rabeprazols

 

 

ZĀLES CHV INFEKCIJAS ĀRSTĒŠANAI

 

Pretvīrusu līdzekļi

 

 

Daklatazvīrs

daklatazvīra AUC 1,96 (1,84–2,10)

Daklatazvīra vai OLYSIO

60 mg vienreiz dienā

daklatazvīra Cmax 1,50 (1,39–1,62)

deva nav jāpielāgo.

 

daklatazvīra Cmin 2,68 (2,42–2,98)

 

 

simeprevīra AUC 1,44 (1,32–1,56)

 

 

simeprevīra Cmax 1,39 (1,27–1,52)

 

 

simeprevīra Cmin 1,49 (1,33–1,67)

 

Ledipasvīrs2

ledipasvīra AUC 1,75 (1,56-1,96)

OLYSIO lietošana

90 mg vienreiz dienā

ledipasvīra Cmax 1,64 (1,45-1,86)

vienlaicīgi ar ledipasvīru

 

ledipasvīra Cmin 1,74 (1,55-1,97)

saturošām zālēm nav

 

simeprevīra AUC 3,05 (2,43-3,84)

ieteicama.

 

simeprevīra Cmax 2,34 (1,95-2,81)

 

 

simeprevīra Cmin 4,69 (3,40-6,47)

 

Sofosbuvīrs3

sofosbuvīra AUC 3,16 (2,25-4,44)

Farmakokinētikas

400 mg vienreiz

sofosbuvīra Cmax 1,91 (1,26-2,90)

papildpētījumā novērotā

dienā

sofosbuvīra Cmin nav pētīta

sofosbuvīra iedarbības

 

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37)

palielināšanās nav

 

GS-331007 Cmax 0,69 (0,52-0,93)

klīniski nozīmīga.

 

GS-331007 Cmin nav pētīta

 

 

simeprevīra AUC 0,94 (0,67-1,33)

 

 

simeprevīra Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 

 

simeprevīra Cmin nav pētīta

 

ĀRSTNIECĪBAS AUGU LĪDZEKĻI

 

Mārdadzis (Silybum

Nav pētīta. Paredzama simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

marianum)

koncentrācijas plazmā paaugstināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

 

(CYP3A4 enzīma inhibīcija)

mārdadzi.

 

 

Divšķautņu asinszāle

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

(Hypericum

koncentrācijas plazmā pazemināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

perforatum)

 

divšķautņu asinszāli

 

(CYP3A4 enzīma indukcija)

saturošiem preparātiem,

 

 

jo vienlaicīgas lietošanas

 

 

rezultātā var zust

 

 

OLYSIO terapeitiskā

 

 

ietekme.

ZĀLES HIV INFEKCIJAS ĀRSTĒŠANAI

 

Pretretrovīrusu līdzekļi – CCR5 antagonists

 

Maraviroks

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Lietojot OLYSIO

 

mijiedarbība nav paredzama.

vienlaicīgi ar maraviroku,

 

 

ne vienu, ne otru zāļu

 

 

deva nav jāpielāgo.

Pretretrovīrusu līdzekļi – integrāzes inhibitors

Raltegravīrs

raltegravīra AUC 1,08 (0,85-1,38)

Deva nav jāpielāgo.

400 mg divreiz dienā

raltegravīra Cmax 1,03 (0,78-1,36)

 

 

raltegravīra Cmin 1,14 (0,97-1,36)

 

 

simeprevīra AUC 0,89 (0,81-0,98)

 

 

simeprevīra Cmax 0,93 (0,85-1,02)

 

 

simeprevīra Cmin 0,86 (0,75-0,98)

 

Dolutegravīrs

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Pretretrovīrusu līdzekļi – nenukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitori (NNRTI)

Efavirenzs

efavirenza AUC 0,90 (0,85-0,95)

OLYSIO nav ieteicams

600 mg vienreiz

efavirenza Cmax 0,97 (0,89-1,06)

lietot vienlaicīgi ar

dienā

efavirenza Cmin 0,87 (0,81-0,93)

efavirenzu, jo

 

simeprevīra AUC 0,29 (0,26-0,33)

vienlaicīgas lietošanas

 

simeprevīra Cmax 0,49 (0,44-0,54)

rezultātā var zust

 

simeprevīra Cmin 0,09 (0,08-0,12)

OLYSIO terapeitiskā

 

(CYP3A4 enzīma indukcija)

ietekme.

 

 

Rilpivirīns

rilpivirīna AUC 1,12 (1,05-1,19)

Deva nav jāpielāgo.

25 mg vienreiz dienā

rilpivirīna Cmax 1,04 (0,95-1,13)

 

 

rilpivirīna Cmin 1,25 (1,16-1,35)

 

 

simeprevīra AUC 1,06 (0,94-1,19)

 

 

simeprevīra Cmax 1,10 (0,97-1,26)

 

 

simeprevīra Cmin 0,96 (0,83-1,11)

 

Citi NNRTI

Nav pētīta. Paredzama izmainīta simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

(delavirdīns,

koncentrācija plazmā.

lietot vienlaicīgi ar

etravirīns, nevirapīns)

 

delavirdīnu, etravirīnu vai

 

(CYP3A4 enzīma indukcija [etravirīns vai

nevirapīnu.

 

nevirapīns] vai inhibīcija [delavirdīns])

 

Pretretrovīrusu līdzekļi – nukleozīdu vai nukleotīdu reversās transkriptāzes inhibitori

(N(t)RTI)

 

 

Tenofovīra

tenofovīra AUC 1,18 (1,13-1,24)

Deva nav jāpielāgo.

dizoproksila fumarāts

tenofovīra Cmax 1,19 (1,10-1,30)

 

300 mg vienreiz

tenofovīra Cmin 1,24 (1,15-1,33)

 

dienā

simeprevīra AUC 0,86 (0,76-0,98)

 

 

simeprevīra Cmax 0,85 (0,73-0,99)

 

 

simeprevīra Cmin 0,93 (0,78-1,11)

 

Citi NRTI

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

(abakavīrs,

mijiedarbība nav paredzama.

 

didanozīns,

 

 

emtricitabīns,

 

 

lamivudīns,

 

 

stavudīns,

 

 

zidovudīns)

 

 

Pretretrovīrusu līdzekļi – proteāzes inhibitori (PI)

Darunavīrs/ritonavīrs

darunavīra AUC 1,18 (1,11-1,25)

OLYSIO nav ieteicams

darunavīra Cmax 1,04 (0,99-1,10)

lietot vienlaicīgi ar

 

800/100 mg vienreiz

darunavīra Cmin 1,31 (1,13-1,52)

darunavīru/ritonavīru.

dienā

ritonavīra AUC 1,32 (1,25-1,40)

 

 

ritonavīra Cmax 1,23 (1,14-1,32)

 

 

ritonavīra Cmin 1,44 (1,30-1,61)

 

 

simeprevīra AUC 2,59 (2,15-3,11) ↑*

 

 

simeprevīra Cmax 1,79 (1,55-2,06) ↑*

 

 

simeprevīra Cmin 4,58 (3,54-5,92) ↑*

 

 

* darunavīrs/ritonavīrs + 50 mg simeprevīra

 

 

salīdzinājumā ar 150 mg simeprevīra monoterapijā.

 

 

(spēcīga CYP3A4 enzīma inhibīcija)

 

Ritonavīrs1

simeprevīra AUC 7,18 (5,63-9,15)

OLYSIO nav ieteicams

100 mg divreiz dienā

simeprevīra Cmax 4,70 (3,84-5,76)

lietot vienlaicīgi ar

 

simeprevīra Cmin 14,35 (10,29-20,01)

ritonavīru.

 

(spēcīga CYP3A4 enzīma inhibīcija)

 

Citi kopā ar

Nav pētīta. Paredzama izmainīta simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

ritonavīru vai bez tā

koncentrācija plazmā.

lietot vienlaicīgi ar HIV

lietoti HIV PI

 

PI kopā ar ritonavīru vai

(atazanavīrs,

(CYP3A4 enzīma indukcija vai inhibīcija)

bez tā.

(fos)amprenavīrs,

 

 

lopinavīrs, indinavīrs,

 

 

nelfinavīrs,

 

 

sahinavīrs,

 

 

tipranavīrs)

 

 

Kobicistatu saturošas

Nav pētīta. Paredzama nozīmīga simeprevīra

OLYSIO nav ieteicams

zāles

koncentrācijas plazmā paaugstināšanās.

lietot vienlaicīgi ar

 

 

kobicistatu saturošām

 

(spēcīga CYP3A4 enzīma inhibīcija)

zālēm.

HMG CO-A REDUKTĀZES INHIBITORI

 

Rosuvastatīns

rosuvastatīna AUC 2,81 (2,34-3,37)

Titrējiet rosuvastatīna

10 mg

rosuvastatīna Cmax 3,17 (2,57-3,91)

devu rūpīgi un vienlaicīgi

 

rosuvastatīna Cmin nav pētīta

ar OLYSIO lietojiet

 

 

mazāko nepieciešamo

 

(OATP1B1/3, BCRP transportvielas inhibīcija)

devu, uzraugot drošumu.

Pitavastatīns

Nav pētīta. Paredzama pitavastatīna un

Titrējiet pitavastatīna un

Pravastatīns

pravastatīna koncentrācijas plazmā

pravastatīna devu rūpīgi

 

paaugstināšanās.

un vienlaicīgi ar OLYSIO

 

 

lietojiet mazāko

 

(OATP1B1/3 transportvielas inhibīcija)

nepieciešamo devu,

 

 

uzraugot drošumu.

Atorvastatīns

atorvastatīna AUC 2,12 (1,72-2,62)

Titrējiet atorvastatīna

40 mg

atorvastatīna Cmax 1,70 (1,42-2,04)

devu rūpīgi un vienlaicīgi

 

atorvastatīna Cmin nav pētīta

ar OLYSIO lietojiet

 

2-OH-atorvastatīna AUC 2,29 (2,08-2,52)

mazāko nepieciešamo

 

2-OH-atorvastatīna Cmax 1,98 (1,70-2,31)

devu, uzraugot drošumu.

 

2-OH-atorvastatīna Cmin nav pētīta

 

 

(OATP1B1/3 transportvielas un/vai CYP3A4

 

 

enzīma inhibīcija)

 

 

Atorvastatīns inhibē OATP1B1, tādēļ var

 

 

paaugstināties simeprevīra koncentrācija.

 

Simvastatīns

simvastatīna AUC 1,51 (1,32-1,73)

Titrējiet simvastatīna

40 mg

simvastatīna Cmax 1,46 (1,17-1,82)

devu rūpīgi un vienlaicīgi

 

simvastatīna Cmin nav pētīta

ar OLYSIO lietojiet

 

simvastatīna skābes AUC 1,88 (1,63-2,17)

mazāko nepieciešamo

 

simvastatīna skābes Cmax 3,03 (2,49-3,69)

devu, uzraugot drošumu.

 

simvastatīna skābes Cmin nav pētīta

 

 

(OATP1B1 transportvielas un/vai CYP3A4

 

 

enzīma inhibīcija)

 

Lovastatīns

Nav pētīta. Paredzama lovastatīna

Titrējiet lovastatīna devu

 

koncentrācijas plazmā paaugstināšanās.

rūpīgi un vienlaicīgi ar

 

 

OLYSIO lietojiet mazāko

 

(OATP1B1 transportvielas un/vai CYP3A4

nepieciešamo devu,

 

enzīma inhibīcija)

uzraugot drošumu.

Fluvastatīns

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

HORMONĀLIE KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

 

Etinilestradiols un

etinilestradiola AUC 1,12 (1,05-1,20)

Deva nav jāpielāgo.

noretindrons

etinilestradiola Cmax 1,18 (1,09-1,27)

 

0,035 mg vienreiz

etinilestradiola Cmin 1,00 (0,89-1,13)

 

dienā/

noretindrona AUC 1,15 (1,08-1,22)

 

1 mg vienreiz dienā

noretindrona Cmax 1,06 (0,99-1,14)

 

 

noretindrona Cmin 1,24 (1,13-1,35)

 

IMŪNSUPRESANTI

 

 

Ciklosporīns

ciklosporīna AUC 1,19 (1,13-1,26)

OLYSIO un ciklosporīna

100 mg

ciklosporīna Cmax 1,16 (1,07-1,26)

vienlaicīga lietošana nav

individualizēta deva

ciklosporīna Cmin nav pētīta

ieteicama.

simeprevīra AUC 5,68 (3,58-9,00)6

 

noteiktam pacientam5

simeprevīra Cmax 4,53 (3,05-6,74)6

 

 

simeprevīra Cmin nav pētīta6

 

 

(Ciklosporīns inhibē OATP1B1/3, P-gp un

 

 

CYP3A)

 

Takrolims

takrolima AUC 0,83 (0,59-1,16)

OLYSIO lietojot

2 mg

takrolima Cmax 0,76 (0,65-0,90)

vienlaicīgi ar takrolimu,

individualizēta deva

takrolima Cmin nav pētīta

nevienu zāļu deva nav

simeprevīra AUC 1,90 (1,37-2,63)7

jāpielāgo. Ieteicams

noteiktam pacientam5

simeprevīra Cmax 1,85 (1,40-2,46)7

kontrolēt takrolima

 

simeprevīra Cmin nav pētīta7

koncentrāciju asinīs.

 

(Takrolims inhibē OATP1B1)

 

Sirolims

Nav pētīta. Iespējama nedaudz paaugstināta vai

Ieteicams kontrolēt

 

pazemināta sirolima koncentrācija plazmā.

sirolima koncentrāciju

 

 

asinīs.

NARKOTISKIE PRETSĀPJU LĪDZEKĻI

 

Metadons8

R(-) metadona AUC 0,99 (0,91-1,09)

Deva nav jāpielāgo.

30-150 mg vienreiz

R(-)metadona Cmax 1,03 (0,97-1,09)

 

dienā, individuāli

R(-)metadona Cmin 1,02 (0,93-1,12)

 

pielāgota deva

 

 

Buprenorfīns

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

Naloksons

mijiedarbība nav paredzama.

 

5. TIPA FOSFODIESTERĀZES INHIBITORI

Sildenafils

Nav pētīta. Iespējama neliela FDE-5 inhibitoru

Lietojot OLYSIO

Tadalafils

koncentrācijas paaugstināšanās.

vienlaicīgi ar sildenafila,

Vardenafils

 

vardenafila vai tadalafila

 

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

devām, kas indicētas

 

 

erektilās disfunkcijas

 

Sildenafils nedaudz inhibē OATP1B1, tādēļ

ārstēšanai, deva nav

 

nedaudz var paaugstināties simeprevīra

jāpielāgo.

 

koncentrācija.

FDE-5 inhibitora deva

 

 

 

 

var būt jāpielāgo, lietojot

 

 

OLYSIO vienlaicīgi ar

 

 

ilgstoši, pulmonālas

 

 

arteriālas hipertensijas

 

 

ārstēšanai nepieciešamām

 

 

sildenafila vai tadalafila

 

 

devām. Apsveriet

 

 

terapijas uzsākšanu ar

 

 

mazāko FDE-5 inhibitora

 

 

devu un palieliniet to pēc

 

 

nepieciešamības, veicot

 

 

atbilstošu klīnisku

 

 

uzraudzību.

SEDATĪVIE/ANKSIOLĪTISKIE LĪDZEKĻI

 

Midazolāms

Iekšķīgi:

Ievadot intravenozi,

Iekšķīgi: 0,075 mg/kg

midazolāma AUC 1,45 (1,35-1,57)

midazolāma

Intravenozi:

midazolāma Cmax 1,31 (1,19-1,45)

koncentrācija plazmā

0,025 mg/kg

midazolāma Cmin nav pētīta

nemainījās, jo

 

Intravenozi:

simeprevīrs neinhibē

 

aknās esošo CYP3A4.

 

midazolāma AUC 1,10 (0,95-1,26)

Lietojot šīs zāles ar šauru

 

midazolāma Cmax 0,78 (0,52-1,17)

terapeitisko indeksu

 

midazolāma Cmin nav pētīta

vienlaicīgi ar OLYSIO

 

 

iekšķīgi, jāievēro

 

(viegla zarnās esošā CYP3A4 enzīma

piesardzība.

 

inhibīcija)

 

Triazolāms (iekšķīgi)

Nav pētīta. Paredzama neliela triazolāma

Lietojot šīs zāles ar šauru

 

koncentrācijas paaugstināšanās.

terapeitisko indeksu

 

 

vienlaicīgi ar OLYSIO

 

(zarnās esošā CYP3A4 enzīma inhibīcija)

iekšķīgi, jāievēro

 

 

piesardzība.

STIMULĒJOŠI LĪDZEKĻI

 

Metilfenidāts

Nav pētīta. Klīniski nozīmīga zāļu savstarpējā

Deva nav jāpielāgo.

 

mijiedarbība nav paredzama.

 

Bultiņas virziens (↑ = pieaugums, ↓ = samazinājums, ↔ = izmaiņu nav) katram farmakokinētikas rādītājam ir norādīts, ņemot vērā, vai ģeometriski vidējās attiecības 90% ticamības intervāls ir 0,80 – 1,25 diapazonā (↔), mazāks (↓) vai lielāks

(↑).

1Šis mijiedarbības pētījums ir veikts ar lielāku devu par ieteicamo simeprevīra devu, vērtējot maksimālo ietekmi uz vienlaicīgi lietotām zālēm. Ieteikumi par dozēšanu attiecas uz ieteicamo simeprevīra devu 150 mg vienreiz dienā.

2Simeprevīra un šo zāļu mijiedarbība ir vērtēta 2. fāzes pētījumā par farmakokinētiku, iesaistot 20 pacientus ar CHV infekciju.

3Salīdzinājums, pamatojoties uz vēsturiskiem kontroles datiem. Mijiedarbību starp simeprevīru un zālēm vērtēja farmakokinētikas papildpētījumā 2. fāzes pētījuma ietvaros 22 ar CHV inficētiem pacientiem.

4Simeprevīra deva šajā mijiedarbības pētījumā bija 50 mg, lietojot kombinācijā ar darunavīru/ritonavīru, salīdzinot ar 150 mg simeprevīra monoterapijas grupā.

5Individualizēta deva noteiktam pacientam pēc ārsta ieskatiem, atbilstoši vietējai klīniskai praksei.

6Salīdzinājums balstīts uz vēsturiskām kontroles grupām. Dati no 2. fāzes pētījuma ar 9 pacientiem ar CVH infekciju un veiktu aknu transplantāciju.

7Salīdzinājums balstīts uz vēsturiskām kontroles grupām. Dati no 2. fāzes pētījuma ar 11 pacientiem ar CVH infekciju pēc aknu transplantācijas.

8Mijiedarbību starp simeprevīru un zālēm vērtēja farmakokinētikas pētījumā no opioīdiem atkarīgiem pieaugušajiem, kuriem veic stabilu metadona balstterapiju.

* Ketokonazols: precīzāks ATĶ klasifikācijas kods tiks piešķirts.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Atbilstoši un labi kontrolēti pētījumi ar simeprevīru grūtniecēm nav veikti. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). OLYSIO grūtniecības laikā vai reproduktīvā vecuma sievietēm drīkst lietot tikai tad, ja ieguvums attaisno risku. Reproduktīvā vecuma pacientēm jālieto efektīva kontracepcija.

OLYSIO ir jālieto vienlaicīgi ar citām HCH ārstēšanai paredzētām zālēm, tādēļ šīm zālēm piemērojamās kontrindikācijas un brīdinājumi attiecas arī uz to lietošanu kombinācijā ar OLYSIO (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Visām dzīvnieku sugām, kuras pakļautas ribavirīna iedarbībai, konstatēja nozīmīgu teratogēnu un/vai embriocīdu ietekmi. Jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm un vīriešu dzimuma pacientu partnerēm. Reproduktīvā vecuma pacientēm un vīriešu dzimuma pacientu partnerēm ārstēšanas laikā ar ribavirīnu un pēc ribavirīna terapijas pabeigšanas ribavirīna zāļu aprakstā norādīto laiku ir jālieto efektīva kontracepcija.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai simeprevīrs vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Lietojot žurkām zīdīšanas periodā, simeprevīru konstatēja ar mātītes pienu barotu žurkulēnu plazmā, iespējams tādēļ, ka simeprevīrs izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar OLYSIO, jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Datu par simeprevīra ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Pētījumos ar dzīvniekiem ietekmi uz fertilitāti nekonstatēja (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

OLYSIO neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Kombinēta OLYSIO un citu zāļu terapija HCH ārstēšanai var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Informāciju par iespējamo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus skatīt šo vienlaicīgi lietoto zāļu aprakstos.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Simeprevīra kopējās drošuma īpašības pamato dati par 580 pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri saņēma simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju kopā ar ribavirīnu vai bez tā (2. fāzes klīniskā pētījumā HPC2002 un 3. fāzes klīniskajos pētījumos HPC3017 un HPC3018 iegūtie apvienotie dati) un 1486 pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri saņēma simeprevīra vai placebo kombināciju ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (2. fāzes klīniskajos pētījumos C205 un C206 un 3. fāzes klīniskajos pētījumos C208, C216 un HPC3007 iegūtie apvienotie dati).

Kombinācijā ar sofosbuvīru vai kombinācijā alfa peginterferonu un ribavirīnu lietota simeprevīra drošuma īpašības pacientiem ar 4. genotipa CHV infekciju un 1. genotipa CHV infekciju ir līdzīgas.

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru

Simeprevīra un sofosbuvīra kombinācijas drošuma īpašības pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju un cirozi (vai bez tās) pamato 2. fāzes pētījumā HPC2002 un 3. fāzes pētījumos HPC3017 un HPC3018 iegūtie apvienotie dati par iekļautajiem 472 pacientiem, kas saņēma simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju, nelietojot ribavirīnu (155, 286 un 31 pacients tika ārstēts attiecīgi 8, 12 vai 24 nedēļas), un 108 pacientiem, kas saņēma simeprevīra, sofosbuvīra un ribavirīna kombināciju (katrs no 54 pacientiem tika ārstēts 12 vai 24 nedēļas).

Vairumā gadījumu ir ziņots par 1. smaguma pakāpes nevēlamajām blakusparādībām. 2. un

3.smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības tika novērotas attiecīgi 3,5% (n = 10) un 0,3% (n = 1) pacientu, kas 12 nedēļas pēc kārtas bija saņēmuši simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju. Par

4.smaguma pakāpes blakusparādībām nav ziņots. Tiem pacientiem, kas 24 nedēļas saņēma simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju, 2. un 3. smaguma pakāpes nevēlamās blakusparādības netika novērotas, bet vienam pacientam (3,2%) bija 4. smaguma pakāpes nevēlama blakusparādība (paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs). Nopietnas nevēlamas blakusparādības netika novērotas.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (to sastopamība 12 vai 24 nedēļas ilgas ārstēšanas laikā bija ≥ 5%) bija izsitumi, nieze, aizcietējums un fotosensitivitātes reakcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamu blakusparādību dēļ terapija tika pārtraukta vienam pacientam (0,3%) no 12 nedēļu terapijas grupas, bet nevienam pacientam no 24 nedēļu terapijas grupas.

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Simeprevīra, alfa peginterferona un ribavirīna kombinācijas drošuma īpašības pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju pamato 2. un 3. fāzes pētījumos C205, C206, C208, C216 un

HPC3007 iegūtie apvienotie dati par iekļautajiem 924 pacientiem, kas 12 nedēļas pēc kārtas vienreiz dienā saņēma pa 150 mg simeprevīra, un 540 pacientiem, kas saņēma placebo, alfa peginterferona un ribavirīna kombināciju.

Starp apvienotiem 3. fāzes drošuma datiem lielākā daļa nevēlamo blakusparādību, par kurām ziņots 12 nedēļu ilgās ārstēšanas ar simeprevīru laikā, bija 1. – 2. smaguma pakāpes. Par 3. vai 4. pakāpes nevēlamām blakusparādībām ziņots 3,1% pacientu, kuri saņēma simeprevīru kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, salīdzinot ar 0,5% pacientu, kuri saņēma placebo kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu. Par nopietnām nevēlamām blakusparādībām ziņots 0,3% ar simeprevīru ārstēto pacientu (divi fotosensitivitātes gadījumi, kuru dēļ nepieciešama hospitalizācija) un nevienam pacientam, kurš saņēma placebo kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Pirmajās 12 ārstēšanas nedēļās biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (sastopamība ≥ 5%) bija slikta dūša, izsitumi, nieze, dispnoja, paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs un fotosensitivitātes reakcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Simeprevīra lietošanu nevēlamo blakusparādību dēļ pārtrauca 0,9% pacientu, kuri saņēma simeprevīru kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības, ko pieaugušiem pacientiem, kam ir 1. genotipa CHV infekcija, ir izraisījusi simeprevīra kombinācija ar sofosbuvīru vai kombinācija ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, norādītas 5. tabulā. Nevēlamās blakusparādības ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai (SOC; system organ class) un biežumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000).

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēc simeprevīra un sofosbuvīra vai simeprevīra, alfa peginterferona un ribavirīna kombinācijas lietošanas1

Orgānu

simeprevīrs + sofosbuvīrs

simeprevīrs + alfa

sistēmu

12 nedēļas

24 nedēļas

peginterferons +

klasifikācija

N = 286

N = 31

ribavirīns

Sastopamības

 

 

N = 781

grupa

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības:

 

ļoti bieži

 

 

elpas trūkums*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi:

 

 

ļoti bieži

 

 

slikta dūša

bieži

aizcietējums

aizcietējums

aizcietējums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi:

 

bieži

paaugstināts bilirubīna

paaugstināts bilirubīna

paaugstināts bilirubīna

 

 

līmenis asinīs*

līmenis asinīs*

līmenis asinīs*

Ādas un zemādas audu bojājumi:

 

 

ļoti bieži

 

izsitumi*

izsitumi*, nieze*

bieži

izsitumi*, nieze*,

nieze*, fotosensitivitātes

fotosensitivitātes

 

 

fotosensitivitātes reakcija*

reakcija*

reakcija*

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru: apvienotie pētījuma HPC2002, HPC3017 un HPC3018 rezultāti (pēc

 

12 nedēļām) vai HPC2002, HPC3017 un HPC2002 rezultāti (pēc 24 nedēļām); simeprevīrs kombinācijā ar

alfa peginterferonu un ribavirīnu: apvienotie 3. fāzes pētījuma C208, C216 un HPC3007 rezultāti par terapijas pirmajām

12nedēļām.

*sīkāku informāciju skatīt nākamā sadaļā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Izsitumi un nieze

Vairumā gadījumu ar simeprevīru ārstētajiem pacientiem izsitumi un nieze bija viegla vai vidēji smaga (1. vai 2. smaguma pakāpes).

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru: jebkuras smaguma pakāpes izsitumi un nieze ir novērota attiecīgi 8,0% un 8,4% 12 nedēļas ārstēto pacientu salīdzinājumā ar attiecīgi 12,9% un 3,2%

24 nedēļas ārstēto pacientu. 3. smaguma pakāpes izsitumi, kuru dēļ bija jāpārtrauc terapija, tika novēroti vienam 12 nedēļu terapijas grupas pacientam (0,3%), bet 4. smaguma pakāpes izsitumi netika novēroti nevienam pacientam. Nevienam pacientam netika novērota 3. vai 4. smaguma pakāpes nieze; niezes dēļ nevienam pacientam netika pārtraukta terapija.

Pētījumā HPC2002 par izsitumiem (grupēts termins) ziņoja 10,7% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru bez ribavirīna 12 nedēļas, salīdzinot ar 20,4% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru ar ribavirīnu 12 nedēļas.

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu: 12 nedēļas ilgas ārstēšanas ar simeprevīru laikā par izsitumiem un niezi ziņoja attiecīgi 21,8% un 21,9% ar simeprevīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar attiecīgi 16,6% un 14,6% placebo saņēmušo pacientu (visas pakāpes; apvienoti 3. fāzes pētījumi). Trešās pakāpes izsitumi vai nieze radās attiecīgi 0,5% un 0,1% ar simeprevīru ārstēto pacientu. Simeprevīra lietošanu izsitumu vai niezes dēļ pārtrauca attiecīgi 0,8% un 0,1% ar simeprevīru ārstēto pacientu salīdzinājumā ar attiecīgi 0,3% un nevienu pacientu, kurš saņēma placebo.

Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

Ziņots, ka ar simeprevīru ārstētajiem pacientiem ir novērota tiešā un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās un ka vairumā gadījumu tā ir bijusi viegla vai mērena. Parasti bilirubīna līmeņa paaugstināšanās nav bijusi saistīta ar aknu transamināžu un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos un pēc terapijas pabeigšanas ir pārgājusi.

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru: paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (jebkuras smaguma pakāpes) ir novērots 1,0% 12 nedēļas ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 3,2% 24 nedēļas ārstēto pacientu. Ziņots, ka vienam 12 nedēļas ārstētajam pacientam (0,3%) ir bijusi asinīs esošā bilirubīna līmeņa 2. smaguma pakāpes paaugstināšanās. Par 3. smaguma pakāpes gadījumiem nav ziņots. Vienam 24 nedēļas ārstētam pacientam (3,2%) bija asinīs esošā bilirubīna līmeņa 4. smaguma pakāpes paaugstināšanās gadījums. Paaugstināta asinīs esošā bilirubīna līmeņa dēļ terapija netika pārtraukta nevienam pacientam.

Pētījumā HPC2002 par paaugstinātu bilirubīna līmeni ziņoja 0% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru bez ribavirīna 12 nedēļas, salīdzinot ar 9,3% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru ar ribavirīnu 12 nedēļas.

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu: 12 nedēļas ilgās ārstēšanas ar simeprevīru laikā par paaugstinātu bilirubīna līmeni asinīs ziņots 7,4% ar simeprevīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 2,8% placebo saņēmušo pacientu (visas pakāpes; apvienoti 3. fāzes pētījumi). Par 3. vai 4. pakāpes bilirubīna līmeņa paaugstināšanos asinīs ziņots attiecīgi 2% un 0,3% ar simeprevīru ārstēto pacientu (apvienoti 3. fāzes pētījumi). Simeprevīra lietošanas pārtraukšanas gadījumi paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs dēļ bija reti (0,1%; n = 1).

Fotosensitivitātes reakcijas

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru: jebkuras smaguma pakāpes fotosensitivitātes reakcijas ir novērotas 3,1% ar simeprevīru 12 nedēļas ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 6,5% ar simeprevīru

24 nedēļas ārstēto pacientu. Vairums fotosensitivitātes reakciju bija vieglas (1. smaguma pakāpes), un 2. smaguma pakāpes fotosensitivitātes reakcijas tika novērotas diviem 12 nedēļas ārstētajiem pacientiem (0,7%). Par 3. vai 4. smaguma pakāpes fotosensitivitātes reakcijām nav ziņots, un nevienam pacientam to dēļ terapija netika pārtraukta.

Pētījumā HPC2002 par fotosensitivitātes reakcijām ziņoja 7,1% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru bez ribavirīna 12 nedēļas, salīdzinot ar 5,6% pacientu, kas saņēma simeprevīru un sofosbuvīru ar ribavirīnu 12 nedēļas.

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu: 12 nedēļas ilgas ārstēšanas ar simeprevīru laikā par fotosensitivitātes reakcijām ziņots 4,7% ar simeprevīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 0,8% placebo saņēmušo pacientu (visas pakāpes; apvienoti 3. fāzes pētījumi). Lielākā daļa fotosensitivitātes reakciju ar simeprevīru ārstētiem pacientiem bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe); 0,3% ar simeprevīru ārstēto pacientu radās nopietnas fotosensitivitātes reakcijas, kuru dēļ bija nepieciešama hospitalizācija (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dispnoja

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu: pirmo 12 simeprevīru terapijas nedēļu laikā par dispnoju ziņots 11,8% ar simeprevīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 7,6% placebo saņēmušo pacientu (visas pakāpes; apvienoti 3. fāzes pētījumi). Ziņots tikai par 1. un 2. pakāpes gadījumiem, un nebija neviena gadījuma, kura dēļ būtu jāpārtrauc kādu pētījuma zāļu lietošana. Par 45 gadiem vecākiem pacientiem par dispnoju ziņots 16,4% ar simeprevīru ārstēto pacientu, salīdzinot ar 9,1% placebo saņēmušo pacientu (visas pakāpes, apvienoti 3. fāzes pētījumi).

Sirds aritmija

OLYSIO lietojot kombinācijā ar sofosbuvīru un vienlaikus ar amiodaronu, novēroti bradikardijas gadījumi (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Laboratoriskās novirzes

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru

Ar simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju ārstētiem pacientiem novērotas terapijas izraisītas ar amilāzes un lipāzes līmeni saistītas laboratorisko parametru novirzes no normas (6. tabula). Amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās bija pārejoša un galvenokārt viegla vai mērena. Amilāzes un lipāzes līmeņa paaugstināšanās nebija saistīta ar pankreatītu.

6. tabula. Ar simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju 12 vai 24 nedēļas ārstētajiem pacientiem novērotās terapijas izraisītās ar amilāzes un lipāzes līmeni saistītās laboratorisko parametru novirzes no normas (apvienotie 12 nedēļu pētījumu HPC2002, HPC3017 un HPC3018 rezultāti; 24 nedēļu pētījuma

HPC2002 rezultāti)

Laboratoriskie

PVO definētais

12 nedēļas simeprevīrs

24 nedēļas simeprevīra

parametri

toksicitātes diapazons1

+ sofosbuvīrs

+ sofosbuvīrs

 

 

n = 286

n = 31

 

 

 

n (%)

n (%)

Asiņu ķīmiskais sastāvs

 

 

 

 

Amilāzes līmenis

 

 

 

 

1. smaguma pakāpe

≥ 1,1 līdz ≤ 1,5 x NAR

(11,9%)

8 (25,8%)

2. smaguma pakāpe

> 1,5 līdz ≤ 2,0 x NAR

15 (5,2%)

2 (6,5%)

3. smaguma pakāpe

> 2,0 līdz ≤ 5,0 x NAR

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lipāzes līmenis

 

 

 

 

1. smaguma pakāpe

≥ 1,1 līdz ≤ 1,5 x NAR

13 (4,5%)

1 (3,2%)

2. smaguma pakāpe

> 1,5 līdz ≤ 3,0 x NAR

22 (7,7%)

3 (9,7%)

3. smaguma pakāpe

> 3,0 līdz ≤ 5,0 x NAR

(0,3%)

1 (3,2%)

4. smaguma pakāpe

> 5,0 x NAR

(0,3%)

1 (3,2%)

1 PVO 1.-4. smagākās toksicitātes pakāpe. NAR – normas augšējā robeža.

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Hemoglobīna, neitrofilo leikocītu vai trombocītu rādītāji starp abām terapijas grupām neatšķīrās. Ar ārstēšanu saistītās laboratoriskās novirzes, kuru sastopamība ar simeprevīru ārstētiem pacientiem bija lielāka nekā pacientiem, kuri ārstēti ar placebo, alfa peginterferonu un ribavirīnu, ir norādītas 7. tabulā.

7. tabula. Ar ārstēšanu saistītas laboratoriskas novirzes, kuru sastopamība simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu saņēmušiem pacientiem bija lielāka (apvienoti 3. fāzes pētījumi C208, C216 un HPC3007; pirmās 12 ārstēšanas nedēļas)

 

Laboratoriskais

PVO toksicitātes diapazons1

simeprevīrs +

 

rādītājs

 

alfa peginterferons + ribavirīns

 

 

 

N = 781

 

 

 

n (%)

Ķīmiskās analīzes

 

 

 

Sārmainā fosfatāze

 

 

 

 

1. pakāpe

no ≥ 1,25 līdz ≤ 2,50 x NAR

(3,3%)

 

2. pakāpe

no > 2,50 līdz ≤ 5,00 x NAR

1 (0,1%)

Hiperbilirubinēmija

 

 

 

 

1. pakāpe

no ≥ 1,1 līdz ≤ 1,5 x NAR

(26,7%)

 

2. pakāpe

no > 1,5 līdz ≤ 2,5 x NAR

(18,3%)

 

3. pakāpe

no > 2,5 līdz ≤ 5,0 x NAR

(4,1%)

 

4. pakāpe

> 5,0 x NAR

3 (0,4%)

PVO 1. – 4. smagākās toksicitātes pakāpe

 

 

 

 

 

NAR = normas augšējā robeža

Citas īpašas pacientu grupas

Ar HIV-1 vienlaicīgi inficēti pacienti

Kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu lietota simeprevīra drošuma profils ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju un bez tās, ir salīdzināms.

Aziātu izcelsmes pacienti

Kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu lietota OLYSIO 150 mg drošuma raksturojums 3. fāzes pētījumā, kas veikts aziātu izcelsmes pacientiem Ķīnā un Dienvidkorejā, ir līdzīgs apkopotiem datiem par neaziātu izcelsmes pacientiem 3. fāzes populācijā visā pasaulē veiktos pētījumos, izņemot lielāku paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs gadījumu sastopamību (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Paaugstināta bilirubīna līmeņa asinīs gadījumi, kas novēroti aziātu izcelsmes pacientiem 3. fāzes pētījumā HPC3005, salīdzinot ar apkopotiem 3. fāzes pētījumu C208, C216 un HPC3007 datiem par pacientiem, kas saņēmuši simeprevīru vai placebo kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (pirmās 12 ārstēšanas nedēļas)

Paaugstināts

3. fāzes pētījums aziātu izcelsmes

Apkopoti 3. fāzes pētījumi

bilirubīna

pacientiem

 

 

līmenis asinīs

simeprevīrs +

placebo + alfa

simeprevīrs +

placebo + alfa

 

alfa

peginterferons +

alfa

peginterferons +

 

peginterferons +

ribavirīns

peginterferons +

ribavirīns

 

ribavirīns

 

ribavirīns

 

 

 

N = 152

N = 781

N = 397

 

N = 152

n (%)

n (%)

n (%)

 

n (%)

 

 

 

Visas pakāpes

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

3. pakāpe

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

4. pakāpe

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Saistīti lietošanas

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

pārtraukšanas

 

 

 

 

gadījumi

 

 

 

 

Lietojot simeprevīru kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, tiešā un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās parasti nebija saistīta ar aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos un pēc ārstēšanas beigām normalizējās.

Aknu darbības traucējumi

Simeprevīra iedarbība pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir nozīmīgi palielināta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Līdz ar simeprevīra ekspozīcijas plazmā palielināšanos novēroja noslieci uz lielāku paaugstināta bilirubīna līmeņa sastopamību. Šī bilirubīna līmeņa paaugstināšanās nebija saistīta ar nelabvēlīgu ietekmi uz aknu drošumu. Tomēr pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju kombinētas OLYSIO terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots, ka simeprevīra, alfa peginterferona un ribavirīna kombināciju saņēmušajiem pacientiem ar progresējušu fibrozi biežāk ir novērota anēmija.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par simeprevīra pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežota. Veselām pieaugušām pētāmām personām, kuras saņem vienreizējas devas līdz 600 mg vai līdz 400 mg vienreiz dienā piecas dienas, un ar CHV inficētiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņem 200 mg vienreiz dienā četras nedēļas,

nevēlamās blakusparādības bija tādas pašas, kā novērots klīniskos pētījumos, lietojot ieteicamo devu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Specifiska antidota OLYSIO pārdozēšanas gadījumā nav. OLYSIO pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt parastos uzturošos pasākumus un novērot pacienta klīnisko stāvokli.

Simeprevīrs izteikti saistās ar proteīniem, tādēļ maz ticams, ka ar dialīzi būs iespējams izvadīt nozīmīgu daudzumu simeprevīra (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AE14.

Darbības mehānisms

Simeprevīrs ir specifisks CHV NS3/4A serīna proteāzes inhibitors. Šī proteāze ir nozīmīga vīrusu replikācijas procesā. Bioķīmiskā testā simeprevīrs inhibēja rekombinanta 1.a un 1.b genotipa CHV NS3/4A proteāzes ar vidējām Ki vērtībām attiecīgi 0,5 nM un 1,4 nM.

Pretvīrusu aktivitāte in vitro

Simeprevīra mediānās EC50 un EC90 vērtības pret 1.b genotipa CHV replikonu bija attiecīgi 9,4 nM (7,05 ng/ml) un 19 nM (14,25 ng/ml). Himēriskiem replikoniem, kas satur NS3 sekvences, kas iegūtas no pacientiem ar 1.a un 1.b genotipa CHV infekciju, kuri iepriekš nav ārstēti ar PI, konstatēja mediānās simeprevīra EC50 vērtību kārtas pārmaiņas (FC; fold change) attiecīgi par 1,4 (N = 78) un 0,4 (N = 59), salīdzinot ar atsauces 1.b genotipa replikonu. 1.a un 1.b genotipa izolātiem ar sākotnēju Q80K polimorfismu simeprevīra EC50 mediānā FC bija attiecīgi 11 (N = 33) un 8,4 (N = 2). Simeprevīra mediānās FC vērtības pret pārbaudītajiem 2. un 3. genotipa sākotnējiem izolātiem bija attiecīgi 25 (N = 4) un 1014 (N = 2). Simeprevīra FC vērtību mediānas salīdzinājumā ar sākotnējiem 4.a, 4.d un citu 4. veida genotipu izolātiem bija attiecīgi 0,5 (n = 38), 0,4 (n = 24) un 0,8 (n = 29). 50% cilvēka seruma klātbūtne samazināja simeprevīra replikona aktivitāti 2,4 reizes. In vitro simeprevīra kombinācija ar interferonu, ribavirīnu, NS5A vai NS5B inhibitoriem radīja aditīvu vai sinerģisku ietekmi.

Pretvīrusu aktivitāte in vivo

Īstermiņa simeprevīra monoterapijas dati no pētījumiem C201 (1. genotips) un C202 (2., 3., 4., 5. un 6. genotips) pacientiem, kuri saņem 200 mg simeprevīra vienreiz dienā 7 dienas, ir iekļauti 9. tabulā.

9. tabula. Simeprevīra 200 mg monoterapijas pretvīrusu aktivitāte (C201 un C202 pētījumi)

Genotips

HCV RNS vidējās (SK) izmaiņas 7./8. dienā

 

(log10 SV/ml)

1. genotips (N = 9)

-4,18 (0,158)

2. genotips (N = 6)

-2,73 (0,71)

3. genotips (N = 8)

-0,04 (0,23)

4. genotips (N = 8)

-3,52 (0,43)

5. genotips (N = 7)

-2,19 (0,39)

6. genotips (N = 8)

-4,35 (0,29)

Rezistence

Šūnu kultūras rezistence

Rezistenci pret simeprevīru raksturoja 1.a un 1.b genotipa CHV replikonu saturošās šūnās. Deviņdesmit sešiem procentiem ar simeprevīru atlasīto 1. genotipa replikonu bija viena vai vairākas aminoskābju substitūcijas NS3 proteāzes 43., 80., 155., 156. un/vai 168. pozīcijā, visbiežāk novēroja substitūcijas NS3 pozīcijā D168 (78%). Papildus rezistenci pret simeprevīru vērtēja 1.a un 1.b

genotipa CHV replikonu testos, izmantojot uz konkrētu vietu vērstus mutantus un himēriskos replikonus, kas satur no klīniskiem izolātiem iegūtas NS3 sekvences. Aminoskābju substitūcijas NS3 43., 80., 122., 155., 156. un 168. pozīcijā samazināja simeprevīra aktivitāti in vitro. Tādas substitūcijas kā D168V vai A un R155K parasti bija saistītas ar izteiktu jutības pret simeprevīru samazinājumu in vitro (EC50 FC > 50), bet citas substitūcijas, piemēram, Q80K vai R, S122R un D168E in vitro uzrādīja zema līmeņa rezistenci (EC50 FC 2 - 50). Citas substitūcijas, piemēram, Q80G vai L, S122G, N vai T nemazināja simeprevīra aktivitāti (EC50 FC ≤ 2). Aminoskābju substitūcijas NS3 80., 122., 155. un/vai 168. pozīcijā, kas saistītas ar zema līmeņa rezistenci in vitro, ja rodas pa vienai, samazināja simeprevīra aktivitāti vairāk nekā 50 reižu, ja radās kombinācijā.

Rezistence klīniskos pētījumos

Apvienotā analīzē pacientiem, kuri ārstēti ar 150 mg simeprevīra kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu un kuri nesasniedza SVR kontrolētos 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos (pētījumi C205, C206, C208, C216, HPC3007), aminoskābju substitūcijas NS3 80., 122., 155. un/vai 168. pozīcijā novēroja 180 no 197 (91%) pacientiem. Substitūcijas D168V un R155K atsevišķi vai kombinācijā ar citām mutācijām šajās pozīcijās radās visbiežāk (10. tabula). Pierādīts, ka lielākā daļa šo substitūciju samazina simeprevīra anti-CHV aktivitāti šūnu kultūras replikonu testos.

1. genotipa CHV apakštipam specifisku ar simeprevīra terapiju saistītu aminoskābju substitūciju veidu novēroja pacientiem, kuri nesasniedz SVR. Ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem galvenokārt bija R155K substitūcija viena pati vai kombinācijā ar aminoskābju substitūcijām NS3 80., 122. un/vai 168. pozīcijā, bet ar 1.b genotipa CHV inficētiem pacientiem visbiežāk bija D168V substitūcija

(10. tabula). Pacientiem, kuri inficēti ar 1.a genotipa CHV un kuriem sākotnēji bija Q80K aminoskābju substitūcija, neveiksmīgas terapijas gadījumā visbiežāk novēroja R155K substitūciju.

10. tabula. Ārstēšanas laikā radušās aminoskābju substitūcijas apvienotos 2. un 3. fāzes pētījumos: pacienti, kuri nesasniedza SVR, lietojot 150 mg simeprevīra kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Radušās aminoskābju

Visi CHV genotipi

1.a genotips1

1.b genotips

substitūcijas NS3

N = 197

N = 116

N = 81

 

% (n)

% (n)

% (n)

Jebkāda substitūcija

91,4%

(180)

94,8% (110)

86,4%

(70)

NS3 43., 80., 122.,

 

 

 

 

 

 

155., 156. vai 168.

 

 

 

 

 

 

pozīcijā2

 

 

 

 

 

 

D168E

15,7% (31)

14,7%

(17)

17,3%

(14)

D168V

31,0% (61)

10,3%

(12)

60,5%

(49)

Q80R3

7,6%

(15)

4,3%

(5)

12,3%

(10)

R155K

45,2% (89)

76,7%

(89)

0% (0)

Q80X+D168X4

8,1%

(16)

4,3%

(5)

13,6%

(11)

R155X+ D168X4

9,1%

(18)

12,9%

(15)

3,7%

(3)

Q80K3, S122A/G/I/T3,

 

 

 

 

 

 

S122R, R155Q3,

Mazāk nekā 10%

Mazāk nekā 10%

Mazāk nekā 10%

D168A, D168F3,

D168H, D168T, I170T5

 

 

 

 

 

 

1Var ietvert dažus pacientus, kuri inficēti ar cita, nevis 1.a/1.b genotipa CHV.

2Atsevišķi vai kombinācijā ar citām substitūcijām (ietver jauktas formas).

3Substitūcijas novērotas tikai kombinācijā ar citām substitūcijām vienā vai vairākās NS3 pozīcijās – 80., 122., 155. un/vai 168.

4Pacienti ar šīm kombinācijām ir iekļauti arī citās rindās, kurās raksturotas atsevišķas substitūcijas. X apzīmē vairākas aminoskābes. Citas divkāršas vai trīskāršas mutācijas novēroja retāk.

5Diviem pacientiem radās viena substitūcija I170T.

Jāņem vērā, ka substitūcijas NS3 43. un 156. pozīcijā, kas saistītas ar samazinātu simeprevīra aktivitāti in vitro, neveiksmīgas terapijas laikā nenovēroja.

HPC3011 pētījumā ar 4. genotipa CHV inficētiem pacientiem 28 no 32 pacientiem (88%), kuri nesasniedza SVR, radās aminoskābju substitūcijas NS3 80., 122., 155., 156. un/vai 168. pozīcijā

(galvenokārt substitūcijas 168. pozīcijā; 24 no 32 pacientiem [75%]), līdzīgi kā aminoskābju substitūcijas, kas novērotas ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem.

Vairumam to ar simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju (vienlaikus lietojot vai nelietojot ribavirīnu) 12 vai 24 nedēļas ārstēto pacientu, kam bija 1. genotipa CHV infekcija un kas viroloģisku iemeslu dēļ nesasniedza SVR, par kuriem bija pieejami ar sekvencēšanu saistītie dati, 168. pozīcijā radās

NS3 aminoskābju substitūcijas un/vai R155K – minētais tika novērots pieciem no sešiem pētījuma HPC2002 dalībniekiem, vienam no trijiem pētījuma HPC3017 dalībniekiem un 11 no 13 pētījuma HPC3018 dalībniekiem. Radušās NS3 aminoskābju substitūcijas bija līdzīgas tām, kas novērotas tiem pacientiem, kuri pēc ārstēšanas ar simeprevīra, alfa peginterferona un ribavirīna kombināciju nebija sasnieguši SVR. Pacientiem, kas pēc 12 vai 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar simeprevīra un sofosbuvīra kombināciju (kopā ar ribavirīnu vai bez tā) nebija sasnieguši SVR, ar rezistenci pret sofosbuvīru saistītas NS5B aminoskābju substitūcijas nav novērotas.

Ar rezistenci saistītu substitūciju saglabāšanās

Ar rezistenci pret simeprevīru saistītu NS3 aminoskābju substitūciju saglabāšanos vērtēja pēc ārstēšanas neveiksmes.

Veicot apvienotu analīzi pacientiem, kuri saņēma 150 mg simeprevīra kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos, terapijas laikā radušies ar rezistenci pret simeprevīru saistīti varianti 90 no 180 pacientiem (50%) pētījumu beigās pēc mediāni 28 nedēļas (0 – 70 nedēļas) ilgas novērošanas nebija konstatējami. 32 no 48 pacientiem (67%), kuriem bija radusies tikai D168V substitūcija, un 34 no 66 pacientiem (52%), kuriem bija radusies tikai R155K substitūcija, atbilstošos variantus pētījumu beigās vairs nekonstatēja.

Dati no 3 gadus ilga novērojuma pacientiem, kuri nesasniedza SVR, izmantojot simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu iepriekšējā 2. vai 3. fāzes pētījumā, liecināja, ka 86% (37/43) šo pacientu iepriekšējā pētījumā konstatētās terapijas neveiksmes laikā radušās mutācijas pēc mediāni 180 nedēļas (47 – 230 nedēļas) ilgas novērošanas vairs netika konstatētas (pētījums HPC3002).

Ar rezistenci pret simeprevīru saistīto substitūciju rašanās vai saglabāšanās ilgtermiņa klīniskā ietekme nav zināma.

Sākotnējo CHV polimorfismu ietekme uz atbildes reakciju pret ārstēšanu

Veica analīzes, lai noskaidrotu saistību starp dabīgām sākotnējām NS3/4A aminoskābju substitūcijām (polimorfismiem) un ārstēšanas iznākumu.

Sākotnējie polimorfismi NS3 43., 80., 122., 155., 156. un/vai 168. pozīcijā, kas saistīti ar samazinātu simeprevīra aktivitāti in vitro, parasti pacientiem, kuri inficēti ar 1. genotipa CHV, kontrolētos 2. un 3. fāzes pētījumos (n = 2007; apvienoti 2. un 3. fāzes pētījumi par simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu) bija sastopamas retāk (1,3%), izņemot Q80K substitūciju ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem, kas novērotas 30% ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem un 0,5% ar 1.b genotipa CHV inficētiem pacientiem. Eiropā izplatība bija mazāka, 19% (73/377) ar 1.a genotipa CHV un 0,3% (3/877) ar 1.b genotipa CHV inficētiem pacientiem.

Q80K polimorfismu nenovēroja ar 4. genotipa CHV inficētiem pacientiem.

Q80K esamība pētījuma sākumā bija saistīta ar sliktākiem SVR rādītājiem ar 1.a genotipa CHV inficētiem pacientiem, kuri ārstēti ar simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu (19., 21., 22. tabula).

Krusteniskā rezistence

Pierādīts, ka dažas ārstēšanas laikā radušās NS3 aminoskābju substitūcijas, kas konstatētas klīniskos pētījumos ar simeprevīru ārstētiem pacientiem, kuri nesasniedza SVR (piemēram, R155K), mazina telaprevīra, boceprevīra un citu NS3/4A PI pret-CHV aktivitāti. Iepriekšējas simeprevīra iedarbības ietekme uz turpmāku uz CHV NS3/4A PI balstītu shēmu efektivitāti pacientiem, kuri nesasniedz SVR,

nav pierādīta. Klīnisku datu pat simeprevīra efektivitāti pacientiem, kuri anamnēzē ir pakļauti NS3/4A PI telaprevīra vai boceprevīra iedarbībai, nav.

Krusteniskā rezistence starp tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekļiem, kam raksturīgs atšķirīgs darbības mehānisms, nav paredzama. Pētītie pret simeprevīru rezistentie varianti saglabāja jutību pret atsevišķiem CHV nukleozīdu un nenukleozīdu polimerāzes inhibitoriem un NS5A inhibitoriem. Variantiem ar aminoskābju substitūcijām bija samazināta jutība pret NS5A inhibitoriem (L31F/V, Y93C/H), nukleozīdu polimerāzes inhibitoriem (S282T) un nenukleozīdu polimerāzes inhibitoriem (C316N, M414I/L, P495A), bet tie saglabāja jutību pret simeprevīru in vitro.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Noturīga viroloģiska atbildes reakcija (SVR) bija primārais analīzes rezultāts visos pētījumos, un tas definēts kā CHV RNS līmenis zem kvantitatīvās noteikšanas līmeņa (LLOQ), kas atklāts vai nav atklājams 12 nedēļas (SVR12) vai 24 nedēļas (SVR24) pēc terapijas plānotās pabeigšanas (pētījumā C206, C208, C212, C216, HPC2002, HPC3007 un HPC3011) vai reālās pabeigšanas (pētījumā HPC2014, HPC3017, HPC3018 un HPC3021) (LLOQ – 25 SV/ml un noteikšanas robežvērtība – 15 SV/ml, izņemot pētījumos HPC2014 un HPC3021, kur LLOQ un noteikšanas robežvērtība bija 15 SV/ml).

Pacientiem bija kompensēta aknu slimība (tai skaitā ciroze), CHV RNS līmenis vismaz 10 000 SV/ml un aknu histopatoloģiskā atrade, kas atbilst HCH (ja pieejama).

Simeprevīrs kombinācijā ar sofosbuvīru

Simeprevīra (150 mg reizi dienā) efektivitāti interferonu nesaturošas shēmas ietvaros (sofosbuvīrs 400 mg reizi dienā) vērtēja pacientiem ar 1. vai 4. genotipa CHV infekciju, kas iepriekš vai nu bija saņēmuši terapiju, vai nebija (pēc iepriekš veiktas ārstēšanas ar interferonu) (11. tabula).

11. tabula. Ar simeprevīru + sofosbuvīru veikti pētījumi: populācija un pētījuma plānojuma kopsavilkums

Pētījums1

Populācija

Iekļauto

Pētījuma plānojuma

 

 

pacientu

kopsavilkums

 

 

skaits

 

HPC3017

1.genotips, iepriekš neārstēti vai

8 vai 12 nedēļas SMV +

(OPTIMIST-1;

ārstēti2, bez cirozes

 

sofosbuvīrs

3. fāze)

 

 

 

HPC3018

1.genotips, iepriekš neārstēti vai

12 nedēļas SMV + sofosbuvīrs

(OPTIMIST-2;

ārstēti2, ar kompensētu cirozi

 

 

3. fāze)

 

 

 

HPC2002

1.genotips, iepriekš neārstēti vai

12 vai 24 nedēļas SMV +

(COSMOS; 2.

ārstēti3, ar kompensētu cirozi vai

 

sofosbuvīrs ar ribavirīnu vai

fāze)

bez cirozes

 

bez tā4

HPC2014

4.genotips, iepriekš neārstēti vai

pacienti bez cirozes: 8 vai

(OSIRIS; 2.

ārstēti2, ar kompensētu cirozi vai

 

12 nedēļas SMV +

fāze)

bez cirozes

 

sofosbuvīrs;

 

 

 

pacienti ar cirozi: 12 nedēļas

 

 

 

SMV + sofosbuvīrs

HPC3021

4.genotips, iepriekš neārstēti vai

12 nedēļas SMV + sofosbuvīrs

(PLUTO; 3.

ārstēti2, ar kompensētu cirozi vai

 

 

fāze)

bez cirozes

 

 

SMV = simeprevīrs.

1Nemaskēti, randomizēti, izņemot pētījumus HPC3018 un HPC3021, kas bija vienas grupas, un pētījumu HPC2014, kas bija daļēji randomizēts.

2Ietver pacientus, kam bijis recidīvs, daļēja atbildes reakcija, vai pacienti bez atbildes reakcijas pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar interferonu (pegilētu vai nepegilētu) ar ribavirīnu vai bez tā.

3Pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.

4Ribavirīna lietošana divreiz dienā atbilstoši ķermeņa masai un saskaņā ar ribavirīna zāļu aprakstu.

Efektivitāte pacientiem ar 1. genotipa CHV OPTIMIST-1 un OPTIMIST-2

Pētījumos HPC3017 (OPTIMIST-1) un HPC3018 (OPTIMIST-2) pacienti ar 1. genotipa CHV infekciju, kas iepriekš nebija ārstēti vai bija ārstēti (ieskaitot pacientus, kam bijuši recidīvi vai kas nav reaģējuši uz terapiju, kā arī pacientus, kas nepanes interferonu) saņēma simeprevīru + sofosbuvīru

8 nedēļas (tikai HPC3017) vai 12 nedēļas (HPC3017 un HPC3018) (skatīt 11. tabulu).

Pētījumā HPC3017 bija iekļauti pacienti bez cirozes; pētījumā HPC3018 bija iekļauti pacienti ar cirozi (12. tabula).

12. tabula. Demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi (pētījumi HPC3017 un HPC3018)

 

HPC3017

 

HPC3018

 

N = 310

 

N = 103

Vecums (gadi)

 

 

 

mediāna (robežas)

56 (19-70)

 

58 (29-69)

Vecāki par 65 g. (%)

6%

 

6%

Vīriešu dzimums

55%

 

81%

Rase

 

 

 

Baltā

80%

 

81%

Melnā/Afroamerikāņi

18%

 

19%

Spāņu

16%

 

16%

ĶMI ≥ 30 kg/m2

34%

 

40%

CHV RNS līmeņa mediāna (log10 SV/ml)

6.8

 

6.8

Cirozes esamība

 

 

 

nav cirozes

100%

 

0%

ir ciroze

0%

 

100%

Iepriekšējās ārstēšanas anamnēze

 

 

 

Iepriekš neārstēti

70%

 

49%

Iepriekš ārstēti1

30%

 

51%

IL28B genotips

 

 

 

CC

27%

 

28%

ne-CC

73%

 

72%

CHV geno/apakštips un Q80K polimorfisma esamība sākotnēji CHV 1.a genotipam

 

CHV 1.a genotips

75%

 

70%

ar Q80K

41%

 

47%

CHV 1.b genotips

25%

 

30%

1Ieskaitot pacientus, kam bijis recidīvs, daļēja atbildes reakcija, vai pacienti bez atbildes reakcijas pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar interferonu (pegilētu vai nepegilētu) ar ribavirīnu vai bez tā un pacientus, kas nepanes interferonu.

Kopējais SVR12 biežums pacientiem bez cirozes, kas 8 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru, bija 83% (128/155); visiem pacientiem, kas nesasniedza SVR12, bija vīrusu recidīvs (17%; 27/155). Atbildes reakcijas biežums pacientiem ar cirozi vai bez tās, kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru, parādīts 13. tabulā.

13. tabula. Ārstēšanas iznākums ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem, kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru (pētījumi HPC3017 un HPC3018)

Ārstēšanas iznākums

 

Pacienti bez cirozes

Pacienti ar cirozi

 

 

N = 155

N = 103

 

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

 

97% (150/155) 1

83% (86/103)1

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

Neveiksmīga ārstēšana2

 

0% (0/155)

3% (3/103)

Vīrusu recidīvs3

 

3% (4/154)

13% (13/99)

SVR12 biežums izvēlētām apakšgrupām

 

Iepriekšējas ārstēšanas anamnēze

 

 

iepriekš neārstēti

 

97% (112/115)

88% (44/50)

iepriekš ārstēti4

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV geno/apakštips un Q80K polimorfisma esamība sākotnēji HCV 1.a genotipam

1.a genotips

97% (112/116)

83% (60/72)

ar Q80K

96% (44/46)

74% (25/34)

bez Q80K

97% (68/70)

92% (35/38)

1.b genotips

97% (38/39)

84% (26/31)

1Labāks salīdzinājumā ar vēsturisku kontrolbiežumu (vēsturiskais SVR biežums apstiprinātas kombinētas terapijas gadījumā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu).

2No 3 pacientiem, kam ārstēšana bija neveiksmīga, 2 pacientiem bija vīrusu uzliesmojums un viens pacients pārtrauca ārstēšanu priekšlaikus blakusparādības dēļ.

3Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis reālā EOT brīdī ir nenosakāms (nosakāms, bet neapstiprināts).

4Ieskaitot pacientus, kam bijis recidīvs, daļēja atbildes reakcija, vai pacientus bez atbildes reakcijas pret iepriekš veiktu ārstēšanu ar interferonu (pegilētu vai nepegilētu) ar ribavirīnu vai bez tā.

COSMOS

Pētījumā HPC2002 (COSMOS) pacienti bez iepriekšējas atbildes reakcijas un ar METAVIR fibrozes rādītāju F0–F2 vai iepriekš neārstēti pacienti un pacienti, kuriem iepriekš atbildes reakcija nav bijusi, ar METAVIR fibrozes rādītāju F3-F4 un kompensētu aknu slimību saņēma simeprevīru + sofosbuvīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā 12 vai 24 nedēļas (skatīt 11. tabulu). 167 iekļautajiem pacientiem vecuma mediāna bija 57 gadi (robežās no 27 līdz 70 gadiem; 5% vairāk par 65 gadiem); 64% bija vīrieši; 81% baltādaini, 19% melnādaini vai afroamerikāņi un 21% bija spāņu izcelsmes; 37% ĶMI bija

≥ 30 kg/m2; sākotnējā CHV RNS līmeņa mediāna bija 6,7 log10 SV/ml; 75% nebija cirozes (fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas F0-3) un 25% bija ciroze (fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas F4); 78% bija CHV 1.a genotipa infekcija, no kuriem 45% pētījuma sākumā bija Q80K polimorfisms, un 22% bija CHV 1.b genotipa infekcija; 86% bija neCC IL28B alēles (CT vai TT); 76% pacientu nebija reaģējuši uz jau saņemto terapiju ar alfa peginterferona un ribavirīna kombināciju, bet 24% pacientu vēl nebija ārstēti.

14. tabulā parādīts atbildes reakcijas biežums pacientiem bez cirozes (fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas F0-3), kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru +sofosbuvīru ar ribavirīnu vai bez tā; ārstēšanas paildzināšana līdz 24 nedēļām nepalielināja atbildes reakcijas biežumu, salīdzinot ar 12 nedēļu ārstēšanu. Ribavirīna lietošana un iepriekšējās terapijas statuss (iepriekš neārstēti un iepriekš bez atbildes reakcijas) neietekmēja ārstēšanas iznākumu. Kopējais SVR12 biežums pacientiem, kas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru ar ribavirīnu vai bez tā, bija vienāds. Atbildes reakcijas biežums pacientiem ar cirozi (fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas F4), kas 12 vai 24 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru, parādīts 15. tabulā.

14. tabula. Ārstēšanas iznākums ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem bez cirozes, kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru ar ribavirīnu vai bez tā (pētījums HPC2002)

Ārstēšanas

simeprevīrs + sofosbuvīrs

simeprevīrs + sofosbuvīrs +

iznākums

N = 21

ribavirīns

 

% (n/N)

N = 43

 

 

 

% (n/N)

SVR12

95%

(20/21)

95% (41/43)

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

Neveiksmīga

0%

(0/21)

0% (0/43)

ārstēšana

 

 

 

Vīrusu recidīvs1

5%

(1/21)

5%(2/43)

1Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis EOT ir nenosakāms un kuriem ir veikts vismaz viens novērošanas CHV RNS novērtējums.

15. tabula. Ārstēšanas iznākums ar 1. genotipa CHV inficētiem pacientiem ar cirozi, kas 12 vai 24 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru ar ribavirīnu vai bez tā (pētījums HPC2002)

Ārstēšanas

12 nedēļas

24 nedēļas

iznākums

simeprevīrs +

simeprevīrs +

simeprevīrs +

simeprevīrs +

 

sofosbuvīrs

sofosbuvīrs

sofosbuvīrs

sofosbuvīrs

 

 

+ ribavirīns

 

+

 

N = 7

N = 11

N = 10

ribaviriīnsN =

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

 

 

 

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91% (10/11)

100% (10/10)

92% (12/13)

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

 

Neveiksmīga

 

 

 

 

ārstēšana1

0% (0/7)

0% (0/11)

0% (0/10)

8% (1/13)

Vīrusu recidīvs2

14% (1/7)

9% (1/11)

0% (0/10)

0% (0/12)

1Viens pacients, kam bija neveiksmīga ārstēšana, ārstēšanu pārtrauca priekšlaikus blakusparādības dēļ.

2Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis EOT ir nenosakāms un kuriem ir veikts vismaz viens novērošanas CHV RNS novērtējums.

Efektivitāte pieaugušajiem ar 4. genotipa CHV infekciju

Pētījumā HPC2014 (OSIRIS) pacienti saņēma simeprevīru + sofosbuvīru 8 nedēļas (pacienti bez cirozes) vai 12 nedēļas (pacienti ar cirozi vai bez tās) (skatīt 11. tabulu). 63 iekļautajiem pacientiem vecuma mediāna bija 51 gads (robežās no 24 līdz 68 gadiem; 2% bija vecāki par 65 gadiem); 54% bija vīrieši; 43% ĶMI bija ≥ 30 kg/m2; sākotnējā CHV RNS līmeņa mediāna bija 6,01 log10 SV/ml; 37% bija ciroze; 30% bija CHV 4.a genotipa infekcija; 56% bija CHV 4.c vai 4.d genotipa infekcija; 79% bija neCC IL28B alēles (CT vai TT); 52% vēl nebija ārstēti, bet 48% jau bija ārstēti.

Pētījumā HPC3021 (PLUTO) pacienti 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru (skatīt 11. tabulu). 40 iekļautajiem pacientiem vecuma mediāna bija 51 gads (robežās no 29 līdz 69 gadiem; 5% bija vecāki par 65 gadiem), 73% bija vīrieši; 18% ĶMI bija ≥ 30 kg/m2; sākotnējā CHV RNS līmeņa mediāna bija 6,35 log10 SV/ml; 18% bija ciroze; 25% bija CHV 4.a genotipa infekcija; 73% bija

CHV 4.d genotipa infekcija; 85% bija neCC IL28B alēles (CT vai TT); 33% vēl nebija ārstēti, bet 68% jau bija ārstēti.

Kopējais SVR12 biežums pacientiem bez cirozes, kas 8 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru, bija 75% (15/20); visiem pacientiem, kas nesasniedza SVR12, bija vīrusu recidīvs (25%; 5/20). Visi pacienti ar cirozi vai bez tās, kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru, sasniedza SVR12 (skatīt 16. tabulu).

16. tabula. Ārstēšanas iznākums ar 4. genotipa CHV inficētiem pacientiem, kas 12 nedēļas saņēma simeprevīru + sofosbuvīru (pētījumi HPC2014 un HPC3021)

Ārstēšanas

Pētījums HPC2014

Pētījums HPC3021

iznākums

N = 43

N = 40

 

% (n/N)

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

ar cirozi

100% (20/20)

100% (33/33)

bez cirozes

100% (23/23)

100% (7/7)

Simeprevīrs kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu

Simeprevīra efektivitāti kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu vērtēja pacientiem ar 1. vai 4. genotipa CHV infekciju un HIV-1 blakusinfekciju vai bez tās, kas vai nu vēl nebija ārstēti vai jau bija ārstēti (pēc iepriekšējas terapijas ar interferonu) (17. un 18. tabula).

17. tabula. Ar simeprevīru + alfa peginterferonu + ribavirīnu veikti pētījumi: populācija un pētījuma plānojuma kopsavilkums

Pētījums1

Populācija

Iekļauto

Pētījuma plānojuma kopsavilkums

 

 

pacientu

 

 

 

skaits

 

C208 - C216

1. genotips, iepriekš

12 nedēļas SMV + peg-IFN-alfa +

(QUEST-1 un

neārstēti pacienti ar

 

RBV, pēc tam 12 vai 36 nedēļas

QUEST-2; 3.

kompensētu cirozi vai bez

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

fāze)

cirozes

 

kontrolgrupa: 48 nedēļas placebo +

HPC3007

1. genotips, iepriekš

peg-IFN-alfa + RBV

(PROMISE;

recidīvs2 ar kompensētu

 

 

3. fāze)

cirozi vai bez cirozes

 

 

C206

1. genotips, iepriekš ārstēti4

12, 24 vai 48 nedēļas SMV

(ASPIRE; 2.

pacienti ar kompensētu

 

kombinācijā ar 48 nedēļas

fāze)

cirozi vai bez cirozes

 

peg-IFN-alfa + RBV;

 

 

 

kontrolgrupa: 48 nedēļas placebo +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV

C212

1. genotips, iepriekš

iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti

(3. fāze)

neārstēti vai jau ārstēti4

 

ar iepriekšēju recidīvu bez cirozes: 12

 

pacienti, CHV/HIV-1

 

nedēļas SMV + peg-IFN-alfa + RBV,

 

blakusinfekcija ar

 

pēc tam 12 vai 36 nedēļas

 

kompensētu cirozi vai bez

 

peg-IFN-alfa + RBV3;

 

cirozes

 

pacienti bez iepriekšējas atbildes

 

 

 

reakcijas (daļēja atbildes reakcija un

 

 

 

bez atbildes reakcijas) bez cirozes un

 

 

 

visi iepriekš neārstētie un jau ārstētie

 

 

 

pacienti ar cirozi: 12 nedēļas SMV +

 

 

 

peg-IFN-alfa + RBV, pēc tam 36

 

 

 

nedēļas peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

4. genotips, iepriekš

iepriekš neārstēti pacienti vai pacienti

(RESTORE;

neārstēti vai jau ārstēti4

 

ar iepriekšēju recidīvu: 12 nedēļas

3. fāze)

pacienti ar kompensētu

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV, pēc tam

 

cirozi vai bez cirozes

 

12 vai 36 nedēļas peg-IFN-alfa +

 

 

 

RBV3;

 

 

 

pacienti bez iepriekšējas atbildes

 

 

 

reakcijas (daļēja atbildes reakcija un

 

 

 

bez atbildes reakcijas): 12 nedēļas

 

 

 

SMV + peg-IFN-alfa + RBV, pēc tam

 

 

 

36 nedēļas peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = alfa peginterferons; RBV = ribavirīns (deva divreiz dienā atkarībā no ķermeņa masas saskaņā ar ribavirīna zāļu aprakstu); SMV = simeprevīrs.

1Dubultmaskēti, randomizēti, placebo kontrolēti, izņemot pētījumus C212 un HPC3011, kas bija nemaskēti, vienas grupas pētījumi.

2Recidīvs pēc iepriekšējas terapijas ar interferonu.

3Kopējo ārstēšanas ilgumu ar peg-IFN-alfa un RBV noteica atbildes reakcija. Plānotais kopējais CHV ārstēšanas ilgums bija 24 nedēļas, ja atbilda šādiem protokolā definētiem kritērijiem terapijas laikā, ko noteica atbildes reakcija: CHV RNS < 25 SV/ml nosakāmas vai nenosakāmas 4. nedēļā UN nenosakāmas CHV RNS 12. nedēļā. Lai nodrošinātu, ka pacienti ar nepietiekamu viroloģisko atbildes reakciju ārstēšanas laikā laikus pārtrauktu terapiju, izmantoja noteikumus par CHV terapijas pārtraukšanu.

4Ietver pacientus ar recidīvu, daļēju atbildes reakciju vai bez atbildes reakcijas pret iepriekšēju ārstēšanu ar peginterferonu un ribavirīnu.

18. tabula. Ar simeprevīru + alfa peginterferonu + ribavirīnu veikti pētījumi: demogrāfiskie un sākotnējie raksturlielumi

 

Apkopoti

HPC3007

C206

C2121

HPC3011

 

C208 un

 

 

 

 

 

C216

N = 393

N = 462

N = 106

N = 107

 

N = 785

 

 

 

 

 

Vecums (gadi)

 

 

 

 

 

mediāna (robežas)

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

vairāk par 65 g. (%)

2%

3%

3%

2%

5%

Vīriešu dzimums

56%

66%

67%

85%

79%

Rase

 

 

 

 

 

Baltā

91%

94%

93%

82%

72%

Melnā/Afroamerikāņu

7%

3%

5%

14%

28%

Aziāti

1%

2%

2%

1%

-

Spāņu

17%

7%

-

6%

7%

ĶMI ≥ 30 kg/m2

23%

26%

25%

12%

14%

Sākotnējais CHV RNS

78%

84%

86%

86%

60%

līmenis > 800 000 SV/ml

 

 

 

 

 

Fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas

 

 

 

 

74%

69%

63%

67%

57%

F3

16%

15%

19%

19%

14%

F4

10%

15%

18%

13%

29%

IL28B genotips

 

 

 

 

 

CC

29%

24%

18%

27%

8%

CT

56%

64%

65%

56%

58%

TT

15%

12%

18%

17%

35%

CHV geno/apakštips un Q80K polimorfisma sākotnēja esamība CHV 1.a genotipa gadījumā

CHV 1.a genotips

48%

42%

41%

82%

-

ar Q80K

34%

31%

27%

34%

-

CHV 1.b genotips

51%

58%

58%

17%

-

CHV 4.a – 4.d genotips

-

-

-

-

42% - 24%

Iepriekšējās ārstēšanas anamnēze

 

 

 

 

iepriekš neārstēti

100%

-

-

50%

33%

iepriekš ārstēti2

-

 

 

 

 

iepriekš recidīvs

 

100%

40%

14%

21%

iepriekš daļēja

 

-

35%

9%

9%

atbildes reakcija

 

-

25%

26%

37%

iepriekš nav atbildes

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

1Pacienti ar CHV/HIV-1 blakusinfekciju.

2Iepriekš ārstēti ar peginterferonu un ribavirīnu.

Efektivitāte iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju

C208 pētījumā (QUEST 1) un C216 pētījumā (QUEST 2 iepriekš neārstēti pacienti 12 nedēļas saņēma simeprevīru (vienreiz dienā 150 mg) + alfa peginterferonu + ribavirīnu, pēc tam vēl 12 vai 36 nedēļas alfa peginterferonu + ribavirīnu (skatīt 17. un 18. tabulu). Pētījumā C208 visi pacienti saņēma alfa-2a peginterferonu; pētījumā C216 69% pacientu saņēma alfa-2a peginterferonu un 31% saņēma alfa-2b peginterferonu.

19. tabulā redzami atbildes reakcijas rādītāji iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju.

19. tabula. Ārstēšanas iznākums iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju (apvienoti dati no C208 un C216 pētījumiem)

Ārstēšanas iznākums

simeprevīrs + peginterferons

placebo + peginterferons +

 

+ ribavirīns

ribavirīns

 

N = 521

N = 264

 

% (n/N)

% (n/N)

Vispārējais SVR12 rādītājs

80% (419/521)1

50% (132/264)

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

Neveiksmīgs iznākums

8%

(42/521)

33% (87/264)

ārstēšanas laikā

 

 

 

Vīrusu recidīvs2

11% (51/470)

23% (39/172)

SVR12 biežums izvēlētām apakšgrupām

 

 

Fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas

 

 

84%

(317/378)

55% (106/192)

68% (89/130)

36% (26/72)

F4

60% (29/48)

34% (11/32)

IL28B genotips

 

 

 

CC

95%

(144/152)

80% (63/79)

CT

78%

(228/292)

41% (61/147)

TT

61% (47/77)

21% (8/38)

CHV geno/apakštips un Q80K polimorfisma esamība CHV 1.a genotipa gadījumā

1.a genotips

75%

(191/254)

47% (62/131)

ar Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

bez Q80K

84%

(138/165)

43% (36/83)

1.b genotips

85%

(228/267)

53% (70/133)

1p < 0,001.

2Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis reālā EOT brīdī ir nenosakāms. Ietver četrus ar simeprevīru ārstētus pacientus, kuriem bijis recidīvs pēc SVR12.

Astoņdesmit astoņi procenti (459/521) ar simeprevīru ārstēto pacientu bija piemēroti kopumā 24 nedēļas ilgai ārstēšanai; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 88%.

Septiņdesmit deviņiem procentiem (404/509) ar simeprevīru ārstēto pacientu bija nenosakāms CHV RNS līmenis 4. nedēļā; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 90%. Ar simeprevīru ārstēto pacientu, kuriem CHV RNS līmenis 4. nedēļā bija nosakāms < 25 SV/ml, īpatsvars bija 14% (70/509); 67% sasniedza SVR12.

Apvienotā C208 un C216 pētījumu analīzē 69% (58/84) ar 1.a genotipa CHV inficēto pacientu ar Q80K polimorfismu pētījuma sākumā, kurus ārstēja ar simeprevīru, bija piemēroti visa 24 nedēļu ārstēšanas kursa veikšanai; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 78%. Sešdesmit pieciem procentiem (53/81) ar 1.a genotipa CHV inficēto pacientu, kuri ārstēti ar simeprevīru un kuriem ir Q80K polimorfisms, CHV RNS līmenis 4. nedēļā nebija nenosakāms; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 79%.

SVR12 rādītāji pacientiem, kuri saņēma simeprevīru kopā ar alfa-2a peginterferonu vai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (attiecīgi 88% un 78%) bija statistiski nozīmīgi lielāki nekā pacientiem, kuri saņēma placebo kopā ar alfa-2a peginterferonu vai alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu (attiecīgi 62% un 42%) (C216 pētījums).

Efektivitāte iepriekš ārstētiem pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju

HPC3007 pētījumā (PROMISE) pacienti, kuriem bija recidīvs pēc iepriekš veiktas terapijas uz IFN bāzes, 12 nedēļas saņēma simeprevīru (150 mg dienā) + alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu, pēc tam 12 vai 36 nedēļas alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu (skatīt 17. un 18. tabulu).

C206 pētījumā (ASPIRE) pacientiem, kuriem iepriekšējā terapija ar peg-INF/RBV bijusi neveiksmīga, 12, 24 vai 48 nedēļas saņēma simeprevīru (100 mg vai 150 mg reizi dienā) kombinācijā ar 48 nedēļas ilgu alfa-2a peginterferona + ribavirīna terapiju (skatīt 17. un 18. tabulu).

20. tabulā redzami atbildes reakcijas rādītāji iepriekš ārstētiem pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju. 21. tabulā redzami SVR rādītāji izvēlētām apakšgrupām HPC3007 pētījumā.

20. tabula. Ārstēšanas iznākums iepriekš ārstētiem1 pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju (pētījumi HPC3007 un C206)

Ārstēšanas iznākums

Pētījums HPC3007

Pētījums C206

 

simeprevīrs

placebo

150 mg

placebo

 

% (n/N)

% (n/N)

simeprevīra

% (n/N)

 

 

 

12 nedēļas

 

 

 

 

% (n/N)

 

SVR2

 

 

 

 

Iepriekš bijis recidīvs

79%

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

 

(206/260)3

 

 

 

Iepriekš bijusi daļēja

-

-

65% (15/23)

9% (2/23)

atbildes reakcija

 

 

 

 

Iepriekš nav bijis

-

-

53% (9/17)

19% (3/16)

atbildes reakcijas

 

 

 

 

Iznākums pacientiem bez SVR

 

 

 

Neveiksmīga ārstēšana

 

 

 

 

Iepriekš bijis recidīvs

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

Iepriekš bijusi daļēja

-

-

22% (5/23)

78% (18/23)

atbildes reakcija

 

 

 

 

Iepriekš nav bijusi

-

-

35% (6/17)

75% (12/16)

atbildes reakcija

 

 

 

 

Vīrusu recidīvs4

 

 

 

 

Iepriekš bijis recidīvs

19%

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

 

(46/249)

 

 

 

Iepriekš bijusi daļēja

-

-

6% (1/17)

50% (2/4)

atbildes reakcija

 

 

 

 

Iepriekš nav bijusi

-

-

18% (2/11)

25% (1/4)

atbildes reakcija

 

 

 

 

1Iepriekš ārstēti ar peginterferonu un ribavirīnu.

2SVR: SVR12 pētījumam HPC3007 un SVR24 pētījumam C206.

3p < 0,001.

4Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis EOT ir nenosakāms un kuriem ir veikts vismaz viens novērošanas CHV RNS novērtējums. Pētījums HPC3007: ietver 5 ar simeprevīru ārstētus pacientus, kam pēc SVR12 bija recidīvs.

21.tabula. SVR12 biežums izvēlētām apakšgrupām (pētījums HPC3007)

Apakšgrupa

simeprevīrs + peginterferons

placebo + peginterferons +

 

+ ribavirīns

ribavirīns

 

% (n/N)

% (n/N)

Fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas

 

82% (137/167)

41% (40/98)

73% (61/83)

24% (8/34)

F4

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B genotips

 

 

CC

89% (55/62)

53% (18/34)

CT

78% (131/167)

34% (28/83)

TT

65% (20/31)

19% (3/16)

CHV geno/apakštips un Q80K polimorfisma esamība CHV 1.a genotipa gadījumā

1.a genotips

70% (78/111)

28% (15/54)

ar Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

bez Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

1.b genotips

86% (128/149)

43% (34/79)

HPC3007 pētījumā 93% (241/260) ar simeprevīru ārstēto pacientu bija piemērota kopumā 24 nedēļas ilga ārstēšana; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 83%. Septiņdesmit septiņiem procentiem (200/259) ar simeprevīru ārstēto pacientu 4. nedēļā CHV RNS līmenis bija nenosakāms; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 87%. Tādu ar simeprevīru ārstēto pacientu īpatsvars, kuriem CHV RNS līmenis 4. nedēļā bija nosakāms < 25 SV/ml, bija 18% (47/259); 60% sasniedza SVR12.

HPC3007 pētījumā 80% (24/30) ar simeprevīru ārstēto pacientu, kam bija CHV 1.a genotipa infekcija un sākotnēji Q80K polimorfisms, bija piemērota kopumā 24 nedēļas ilga ārstēšana; šiem pacientiem SVR12 rādītājs 58%. Četrdesmit pieciem (13/29) ar simeprevīru ārstēto pacientu, kam bija CHV 1.a genotipa infekcija un Q80K polimorfisms, 4. nedēļā bija nenosakāmas CHV RNS; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 77%.

Efektivitāte pacientiem ar vienlaicīgu 1. genotipa CHV un HIV-1 infekciju

C212 pētījumā pacienti, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV-1 un iepriekš nav ārstēti vai iepriekšējā CHV infekcijas terapija ar peg-IFN/RBV bijusi neveiksmīga, 12 nedēļas saņēma simeprevīru (150 mg vienreiz dienā) + alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu, pēc tam vēl 12 vai 36 nedēļas alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu (skatīt 17. un 18. tabulu).

Astoņdesmit astoņi procenti (n = 93) pacientu saņēma terapiju pret HIV, visbiežāk 2 NRTI + raltegravīru. Mediānais sākotnējais CD4+ šūnu skaits pacientiem, kuri lietoja ļoti aktīvu pretretrovīrusu terapiju (HAART, higly active antiretroviral therapy), bija 561 x 106 šūnas/ml (diapazonā no 275 līdz 1047 x 106 šūnām/ml).

22. tabulā norādīti atbildes reakcijas rādītāji ar CHV 1. genotipu un HIV-1 vienlaikus inficētiem pacientiem.

22. tabula. Ārstēšanas iznākums pacientiem ar vienlaicīgu 1. genotipa CHV un HIV-1 infekciju (C212 pētījums)

Ārstēšanas iznākums

Iepriekš

Pacienti,

Pacienti,

Pacienti,

 

neārstēti

kuriem

kuriem

kuriem iepriekš

 

pacienti

iepriekš

iepriekš bijusi

atbildes

 

 

bijis

daļēja

reakcija nav

 

 

recidīvs

atbildes

bijusi

 

 

 

reakcija

N = 28

 

N = 53

 

 

% (n/N)

 

% (n/N)

N = 15

N = 10

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR12

79% (42/53)1

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)1

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

 

Neveiksmīgs iznākums

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

Vīrusu recidīvs2

10% (5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

SVR12 rādītājs atsevišķām apakšgrupām

 

 

 

Fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas

 

 

 

89% (24/27)

78% (7/9)

50% (1/2)

57% (4/7)

57% (4/7)

100% (2/2)

67% (2/3)

60% (6/10)

F4

100% (2/2)

100% (1/1)

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B genotips

 

 

 

 

CC

100% (15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

CT

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

TT

80% (8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

CHV geno/apakštips un Q80K polimorfisma esamība CHV 1.a genotipa gadījumā

1.a genotips

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

ar Q80K

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)

bez Q80K

72% (21/29)

100% (9/9)

63% (5/8)

58% (7/12)

1.b genotips

90% (9/10)

100% (3/3)

100% (1/1)

75% (3/4)

1p < 0,001, salīdzinot ar vēsturiskiem alfa peginterferona un ribavirīna kontroles datiem.

2Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis reālā EOT brīdī ir nenosakāms un kuriem ir veikts vismaz viens novērošanas CHV RNS novērtējums. Ietver vienu pacientu, kuram iepriekš nebija bijusi atbildes reakcija, kuram radās recidīvs pēc SVR12 un kuram bija atkārtota HCV infekcija (pamatojoties uz filoģenētiskajām analīzēm).

Astoņdesmit deviņiem procentiem (54/61) ar simeprevīru ārstēto pacientu bez cirozes, kuriem iepriekš nebija veikta ārstēšana vai bija bijis recidīvs, bija piemērota 24 nedēļas ilga ārstēšana; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 87%.

Septiņdesmit vienam procentam (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) un 36% (10/28) ar simeprevīru ārstēto pacientu, kuri iepriekš attiecīgi nebija ārstēti, kuriem iepriekš bija bijis recidīvs, daļēja atbildes reakcija vai atbildes reakcijas nebija bijis, CHV RNS līmenis 4. nedēļā bija nenosakāms. Šiem pacientiem SVR12 rādītāji bija attiecīgi 89%, 93%, 75% un 90%.

Diviem pacientiem bija HIV viroloģiska neveiksme, kas definēta kā apstiprināts HIV-1 RNS līmenis ≥ 200 kopijas/ml, ja iepriekš tas bijis < 50 kopijas/ml; šīs neveiksmes konstatēja 36 un 48 nedēļas pēc ārstēšanas ar simeprevīru pabeigšanas.

Efektivitāte pacientiem ar 4. genotipa CHV infekciju

HPC3011 pētījumā (RESTORE) pacienti, kuri iepriekš nav ārstēti vai kuriem iepriekš veiktā ārstēšana ar peg-IFN/RBV bijusi neveiksmīga, 12 nedēļas saņēma simeprevīru (150 mg vienreiz dienā) + alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu, pēc tam 12 vai 36 nedēļas alfa-2a peginterferonu + ribavirīnu (skatīt 17. un 18. tabulu).

23.tabulā parādīts atbildes reakcijas biežums ar 4. genotipa CHV inficētiem pacientiem.

23.tabula. Ārstēšanas iznākums pacientiem ar 4. genotipa CHV infekciju (HPC3011

pētījums)

Ārstēšanas iznākums

Iepriekš

Pacienti,

Pacienti,

Pacienti,

 

neārstēti

kuriem

kuriem bijusi

kuriem iepriekš

 

pacienti

iepriekš

daļēja

atbildes

 

 

 

bijis

atbildes

reakcija nav

 

 

 

recidīvs

reakcija

bijusi

 

 

 

 

 

 

N = 40

 

N = 35

N = 22

N = 10

% (n/N)

 

 

 

% (n/N)

% (n/N)

% (n/N)

 

SVR12

83%

(29/35)

86%

(19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Iznākums pacientiem bez SVR12

 

 

 

 

 

Neveiksmīgs iznākums

9%

(3/35)

9%

(2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

ārstēšanas laikā

 

 

 

 

 

 

Vīrusu recidīvs1

9%

(3/35)

5%

(1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

SVR12 rādītājs atsevišķām apakšgrupām

 

 

 

 

Fibrozes novērtējums pēc METAVIR skalas

 

 

 

 

85%

(22/26)

91%

(10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

F4

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B genotips

 

 

 

 

 

 

CC

100% (7/7)

100% (1/1)

-

-

CT

82%

(14/17)

82%

(14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

TT

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

1Vīrusu recidīva rādītājus aprēķina, kā saucēju izmantojot tādu pacientu skaitu, kuriem CHV RNS līmenis reālā EOT brīdī ir nenosakāms (nosakāms, bet neapstiprināts).

Astoņdesmit deviņiem procentiem (51/57) ar simeprevīru ārstēto pacientu, kuriem iepriekš nebija veikta ārstēšana vai bija bijis recidīvs, bija piemērota kopumā 24 nedēļas ilga ārstēšana; šiem pacientiem SVR12 rādītājs bija 94%. Astoņdesmit procentiem (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) un 49% (19/39) ar simeprevīru ārstēto pacientu, kuri attiecīgi iepriekš nebija ārstēti, kuriem iepriekš bija bijis recidīvs, kuriem iepriekš bija daļēja atbildes reakcija vai kuriem atbildes reakcijas nebija bijis, 4. nedēļā CHV RNS līmenis bija nenosakāms. Šiem pacientiem SVR12 rādītāji bija attiecīgi 96%, 94%, 100% un 68%.

Vīrusu uzliesmojuma rādītāji pacientiem ar 4.a, 4.d un citu 4. genotipa apakštipu bija attiecīgi 24% (11/45), 20% (5/25) un 11% (4/36). Vīrusu uzliesmojumu rādītāju atšķirību klīniskā nozīme nav zināma.

Klīniskais pētījums, kurā vērtēts QT intervāls

Simeprevīra ietekmi uz QT intervālu, lietojot pa 150 mg vienreiz dienā un pa 350 mg vienreiz dienā septiņas dienas, vērtēja randomizētā, dubultmaskētā, ar placebo un pozitīvu kontroles līdzekli (400 mg moksifloksacīna vienreiz dienā) kontrolētā četru virzienu krusteniskā pētījumā 60 veselām pētāmām personām. Nozīmīgas QTc intervāla pārmaiņas nenovēroja, ne lietojot ieteicamo 150 mg devu vienreiz dienā, ne supraterapeitisko 350 mg devu vienreiz dienā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus simeprevīru vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās vecumā no 3 līdz 18 gadiem hroniska C vīrushepatīta ārstēšanā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Simeprevīra farmakokinētiskās īpašības vērtēja veselām pieaugušām pētāmām personām un ar CHV inficētiem pieaugušiem pacientiem. Simeprevīra ekspozīcija plazmā (AUC) ar CHV inficētiem pacientiem bija aptuveni 2 – 3 reizes lielāka nekā veselām pētāmām personām novērotā. Simeprevīra plazmas Cmax un AUC, lietojot simeprevīru kopā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, bija līdzīgi kā simeprevīra monoterapijas gadījumā.

Uzsūkšanās

Simeprevīra vidējā absolūtā biopieejamība pēc vienreizējas perorālas simeprevīra 150 mg devas lietošanas pēc ēšanas ir 62%. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta 4 – 6 stundas pēc devas lietošanas.

In vitro eksperimenti ar cilvēka Caco-2 šūnām liecināja, ka simeprevīrs ir P-gp substrāts.

Uztura ietekme uz uzsūkšanos

Salīdzinot ar lietošanu bez uztura, lietojot simeprevīru kopā ar uzturu veselām pētāmām personām, AUC pēc treknas, kalorijām bagātas maltītes (928 kcal) palielinājās par 61% un pēc normālas kalorāžas (533 kcal) brokastīm par 69% un uzsūkšanās aizkavējās attiecīgi par 1 stundu un 1,5 stundu.

Simeprevīrs jālieto kopā ar uzturu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Uztura veids neietekmē simeprevīra iedarbību.

Izkliede

Simeprevīrs plaši saistās ar plazmas proteīniem (> 99,9%), galvenokārt ar albumīnu un mazākā mērā ar alfa-1-skābes glikoproteīnu. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem saistīšanās ar plazmas proteīniem būtiski nemainās.

Biotransformācija

Simeprevīrs metabolizējas aknās. In vitro eksperimenti ar cilvēka aknu mikrosomām liecināja, ka simeprevīrs galvenokārt tiek pakļauts oksidatīvam metabolismam aknu CYP3A4 sistēmas ietekmē. CYP2C8 un CYP2C19 iesaistīšanos nevar izslēgt. Mēreni un spēcīgi CYP3A4 inhibitori nozīmīgi palielina simeprevīra ekspozīciju plazmā un mēreni vai spēcīgi CYP3A4 induktori nozīmīgi samazina simeprevīra ekspozīciju plazmā. Simeprevīrs neinducē CYP1A2 vai CYP3A4 in vitro. Simeprevīrs nav klīniski nozīmīgs katepsīna A enzīma aktivitātes inhibitors.

In vitro eksperimenti liecina, ka simeprevīrs ir zāļu transportvielu P-glikoproteīna (P-gp), MRP2, OATP1B1/3 un OATP2B1 substrāts. Simeprevīrs inhibē saistīšanos ar transportvielām OATP1B1/3 un NTCP un izplūdes transportvielas P-gp/MDR1, MRP2, BCRP un BSEP. OATP1B1/3 un MRP2 ir iesaistītas bilirubīna transportēšanā hepatocītos un ārā no tiem. Simeprevīrs in vitro neinhibē OCT2

Pēc vienreizējas perorālas 200 mg 14C-simeprevīra lietošanas veselām pētāmām personām lielāko daļu plazmā esošās radioaktivitātes (līdz 98%) veidoja neizmainītas zāles, un neliela daļa plazmā esošās radioaktivitātes bija saistīta ar metabolītiem (neviens no tiem nebija būtisks metabolīts). Izkārnījumos konstatētie metabolīti bija veidojušies makrocikliskās vai aromātiskās daļas vai abu oksidācijas rezultātā un notiekot O-demetilēšanai, kam seko oksidācija.

Eliminācija

Simeprevīra eliminācija notiek ekskrēcijas veidā ar žulti. Nieru klīrensam eliminācijas nodrošināšanā ir nenozīmīga loma. Pēc vienreizējas perorālas 200 mg 14C-simeprevīra lietošanas veselām pētāmām personām vidēji 91% kopējās radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos. Mazāk nekā 1% lietotās devas konstatēja urīnā. Nemainīts simeprevīrs izkārnījumos veidoja vidēji 31% no lietotās devas.

Simeprevīra terminālais eliminācijas pusperiods bija 10 – 13 stundas veselām pētāmām personām un 41 stunda ar CHV inficētiem pacientiem, kuri saņem 200 mg simeprevīra.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc vairāku 75 – 200 mg devu lietošanas vienreiz dienā Cmax plazmā un laukums zem koncentrācijas plazmā un laika līknes (AUC) palielinājās vairāk nekā devai proporcionālā veidā, un pēc atkārtotas lietošanas notika zāļu uzkrāšanās. Līdzsvara stāvoklis tika sasniegts pēc zāļu lietošanas vienreiz dienā 7 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Dati par simeprevīra lietošanu par 65 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti. Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi (n = 21, vecums lielāks par 65 gadiem) ar CHV inficētiem un ar simeprevīru ārstētiem pacientiem, vecums (18 – 73 gadi) neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz simeprevīra farmakokinētiku. Gados vecākiem pacientiem simeprevīra deva nav jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Simeprevīra eliminācija caur nierēm ir nebūtiska. Tādēļ nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi radīs klīniski nozīmīgu ietekmi uz simeprevīra iedarbību.

Salīdzinot ar veselām pētāmām personām ar normālu nieru darbību (klasifikācijai izmantojot Modificētas diētas nieru slimības gadījumā (Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) eGFR aprēķināšanas formulu; eGFR ≥ 80 ml/min), pētāmām personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (eGFR < 30 ml/min) vidējais simeprevīra AUC līdzsvara apstākļos bija 1,62 reizes lielāks (90% ticamības intervāls 0,73–3,6). Tā kā ar CHV inficētiem pacientiem, kuriem ir smagi nieru darbības traucējumi, ekspozīcija var būt palielināta, parakstot simeprevīru šiem pacientiem, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Simeprevīrs izteikti saistās ar plazmas proteīniem, tādēļ maz ticams, ka to nozīmīgā daudzumā varēs izvadīt ar dialīzi.

Informāciju par lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt attiecīgos kombinācijā ar simeprevīru lietoto zāļu aprakstos.

Aknu darbības traucējumi

Simeprevīrs metabolizējas galvenokārt aknās.

Simeprevīra ekspozīcija plazmā ar CHV inficētiem pacientiem bija aptuveni 2 – 3 reizes lielāka nekā veselām pētāmām personām.

Salīdzinot ar veselām pētāmām personām ar normālu aknu darbību, vidējais simeprevīra AUC līdzsvara apstākļos ar CHV neinficētām pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh) bija 2,4 reizes lielāks un ar CHV neinficētām pētāmām personām ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh) – 5,2 reizes lielāks.

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem simeprevīra deva nav jāpielāgo. Simeprevīra drošums un efektivitāte ar CHV inficētiem pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C klase pēc Child-Pugh) nav noskaidrota. OLYSIO nav ieteicams pacientiem, kuriem ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (B vai C klase pēc Child-Pugh) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Informāciju par lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem skatīt attiecīgos kombinācijā ar simeprevīru lietoto zāļu aprakstos.

Dzimums

Dzimuma dēļ deva nav jāpielāgo. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi ar CHV inficētiem pacientiem, kuri ārstēti ar simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, dzimums neradīja klīniski nozīmīgu ietekmi uz simeprevīra farmakokinētiku.

Ķermeņa masa

Pamatojoties uz ķermeņa masu vai ķermeņa masas indeksu, deva nav jāpielāgo. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi ar CHV inficētiem pacientiem, kuri ārstēti ar simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu, šiem rādītājiem nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz simeprevīra farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas aprēķini par simeprevīra ekspozīciju bija salīdzināmi starp baltās rases un melnādainiem/afroamerikāņu izcelsmes ar CHV inficētiem pacientiem, kurus ārstēja ar simeprevīru kombinācijā ar alfa peginterferonu un ribavirīnu.

Trešās fāzes pētījumā, kas veikts Ķīnā un Dienvidkorejā, apkopoti dati no visā pasaulē veiktiem 3. fāzes pētījumiem liecina, ka simeprevīra vidējā kopējā iedarbība aziātu izcelsmes pacientiem ar HCV infekciju ir 2,1 reizi lielāka nekā neaziātu izcelsmes pacientiem ar HCV infekciju.

Rases dēļ deva nav jāpielāgo.

Pacienti ar vienlaicīgu HIV-1 infekciju

Simeprevīra farmakokinētiskie rādītāji pacientiem ar 1. genotipa CHV infekciju un vienlaicīgu HIV-1 infekciju vai bez tās bija salīdzināmi.

Pediatriskā populācija

Simeprevīra farmakokinētika par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem simeprevīrs radīja toksisku ietekmi uz aknām, aizkuņģa dziedzeri un kuņģa-zarnu traktu. Lietošana dzīvniekiem radīja līdzīgu (suņiem) vai mazāku (žurkām) iedarbību nekā novērots cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu pa 150 mg vienreiz dienā. Suņiem simeprevīrs bija saistīts ar

atgriezenisku multifokālu hepatocelulāru nekrozi un ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes un/vai bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Šo ietekmi novēroja pie augstākas sistēmiskās iedarbības (11 reizes) nekā cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu 150 mg vienreiz dienā.

In vitro apstākļos simeprevīrs ļoti nedaudz kairināja acis. In vitro simeprevīrs inducēja fototoksisku BALB/c 3T3 fibroblastu atbildes reakciju pēc UVA iedarbības proteīnu piedevu klātbūtnē un bez tām. Simeprevīrs nekairināja trušu ādu, un tas neizraisa ādas sensibilizāciju.

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja nelabvēlīgu simeprevīra ietekmi uz organisma galvenajām funkcijām (sirdi, elpošanas un centrālo nervu sistēmu).

Kancerogenitāte un mutagenitāte

Simeprevīrs nebija genotoksisks in vitro un in vivo pārbaužu sērijās. Kancerogenitātes pētījumi ar simeprevīru nav veikti.

Reproduktīvā toksikoloģija

Ar žurkām veiktos pētījumos nevienai no pārbaudītajām devām (sistēmiskā iedarbība žurkām ir līdzīga vai mazāka nekā novērots cilvēkiem, lietojot ieteicamo devu 150 mg vienreiz dienā) nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz fertilitāti, embrija-augļa attīstību vai pre- un postnatālo attīstību. Pie četrreiz lielākas iedarbības nekā novērots cilvēkam, lietojot ieteicamo devu 150 mg vienreiz dienā, ziņots par papildu ribām un aizkavētu pārkaulošanos.

Grūsnām žurkām simeprevīra koncentrācija placentā, augļa aknās un augļa organismā bija zemāka nekā asinīs. Lietojot žurkām zīdīšanas periodā, simeprevīru konstatēja ar mātītes pienu barotu žurkulēnu plazmā, jo simeprevīrs izdalās ar pienu.

Vides riska novērtējums (VRN)

Simeprevīrs ir klasificēta kā PBT (noturīga, bioakumulatīva un toksiska) viela (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Nātrija laurilsulfāts

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Kroskarmelozes nātrija sāls

Laktozes monohidrāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds (E171)

Melna apdrukas tinte Šellaka (E904)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgas polivinilhlorīda/polietilēna/polivinilidēnhlorīda (PVH/PE/PVDH) alumīnija izspiežamas blisterplāksnītes pa 7 kapsulām.

Iepakojuma lielums: 7 vai 28 kapsulas.

Visa iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Šīs zāles var radīt risku apkārtējai videi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Beļģija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/924/001 (7 kapsulas)

EU/1/14/924/002 (28 kapsulas)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 14. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas