Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Onbrez Breezhaler (indacaterol maleate) – Zāļu apraksts - R03AC18

Updated on site: 08-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOnbrez Breezhaler
ATĶ kodsR03AC18
Vielaindacaterol maleate
RažotājsNovartis Europharm Ltd.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Onbrez Breezhaler 150 mikrogrami inhalācijas pulveris cietās kapsulās

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur indakaterola maleātu, kura daudzums atbilst 150 mikrogramiem indakaterola (Indacaterolum).

Caur inhalatora iemutni uzņemtā indakaterola maleāta deva atbilst 120 mikrogramiem indakaterola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 24,8 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris cietā kapsulā

Caurspīdīgas (bezkrāsainas) kapsulas, kas satur baltu pulveri, ar uzdruku “IDL 150” melnā krāsā virs melnas joslas un uzņēmuma logotipu melnā krāsā uzdrukātu () zem melnās joslas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Onbrez Breezhaler ir indicēts uzturošai bronhodilatējošai terapijai, ārstējot elpceļu obstrukciju pieaugušajiem pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir vienas 150 mikrogramu kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru. Devu drīkst palielināt tikai pēc ārsta ieteikuma.

Ir pierādīts, ka vienas 300 mikrogramu kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru, rada papildu klīnisko ieguvumu attiecībā uz elpas trūkumu, jo īpaši pacientiem ar smagu HOPS. Maksimālā deva ir 300 mikrogrami vienu reizi dienā.

Onbrez Breezhaler katru dienu jālieto vienā un tajā pašā laikā.

Izlaižot devu, nākamā deva jālieto ierastajā laikā nākamajā dienā.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam, pieaug maksimālā koncentrācija plazmā un vispārējā sistēmiskā iedarbība, taču devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Onbrez Breezhaler lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Onbrez Breezhaler nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem).

Lietošanas veids

Tikai inhalācijām. Onbrez Breezhaler kapsulas nedrīkst norīt.

Kapsula jāizņem no blistera tieši pirms lietošanas.

Kapsulas drīkst lietot vienīgi, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Jālieto Onbrez Breezhaler inhalators, kas tiek izsniegts uz katru jauno recepti.

Pacienti jāapmāca pareizi lietot šīs zāles. Pacientiem, kuriem nav novērota elpošanas funkciju uzlabošanās, jāpavaicā, vai viņi norij zāles, nevis inhalē tās.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Astma

Onbrez Breezhaler ir ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskais agonists, kas indicēts tikai HOPS ārstēšanai, un nedrīkst lietot pacientiem ar astmu, jo nav datu par ilgtermiņa rezultātu, lietojot šīs zāles bronhiālās astmas gadījumā.

Ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskie agonisti var palielināt ar astmu saistītu būtisku blakusparādību risku, tai skaitā ar astmu saistītu nāvi, ja lietoti astmas ārstēšanai.

Paaugstinātas jutība

Pēc Onbrez Breezhaler lietošanas ziņots par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām. Ja attīstās simptomi, kas liecina par alerģiskām reakcijām (it īpaši apgrūtināta elpošana vai rīšana, mēles, lūpu un sejas pietūkums, nātrene, izsitumi uz ādas), Onbrez Breezhaler lietošana nekavējoties jāpatrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana.

Paradoksālas bronhu spazmas

Tāpat kā citu inhalatoru gadījumā, Onbrez Breezhaler lietošana var izraisīt paradoksālas bronhu spazmas, kas var būt bīstamas dzīvībai. Rodoties paradoksālām bronhu spazmām, Onbrez Breezhaler lietošana nekavējoties jāpārtrauc un tā vietā jāizvēlas alternatīva terapija.

Slimības paasinājums

Onbrez Breezhaler nav indicēts akūtu bronhu spazmu ārstēšanai kā neatliekamās terapijas līdzeklis. Ja ārstēšanas ar Onbrez Breezhaler laikā rodas HOPS paasinājums, atkārtoti jāizvērtē pacienta stāvoklis un HOPS ārstēšanas shēma. Onbrez Breezhaler dienas devas palielināšana, pārsniedzot maksimālo devu — 300 mikrogramus, nav piemērojama.

Sistēmiskā ietekme

Lai gan pēc Onbrez Breezhaler lietošanas ieteiktajās devās klīniski nozīmīga ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu nav novērota, indakaterols, tāpat kā citi bēta2 adrenoreceptoru agonisti, piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds un asinsvadu darbības traucējumiem (koronārā sirds slimība, akūts miokarda infarkts, sirds aritmija, arteriālā hipertensija), pacientiem ar konvulsīviem traucējumiem vai tireotoksikozi, kā arī pacientiem, kam ir neparasti izteikta reakcija pret bēta2 adrenoreceptoru agonistiem.

Kardiovaskulārā iedarbība

Tāpat kā citi bēta2 adrenoreceptoru agonisti, indakaterols dažiem pacientiem var radīt klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, ko nosaka pēc pulsa paātrināšanās, asinsspiediena paaugstināšanās un/vai citiem simptomiem. Ja rodas šāda iedarbība, ārstēšana var būt jāpārtrauc. Turklāt ir ziņots, ka bēta adrenoreceptoru agonisti bija par iemeslu izmaiņām elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, T zoba noplakumam, QT intervāla pagarinājumam un ST segmenta depresijai, tomēr šo novērojumu klīniskā nozīmē nav zināma. Tāpēc ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskos agonistus, piemēram, Onbrez Breezhaler, jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu vai iespējamu QT intervāla pagarinājumu vai tiem, kuri lieto zāles, kas ietekmē QT intervālu.

Onbrez Breezhaler klīniskajos pētījumos, lietojot ieteiktās terapeitiskās devas, nav novērota klīniski nozīmīga ietekme uz QTc intervāla pagarinājumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hipokaliēmija

Bēta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var izraisīt vērā ņemamu hipokaliēmiju, kas varētu būt par iemeslu nevēlamām kardiovaskulārām reakcijām. Pazemināts kālija līmenis serumā parasti ir pārejošs, un kālija papildu lietošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu HOPS hipokaliēmiju var veicināt hipoksija un vienlaikus saņemtā ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas var palielināt sirds aritmijas draudus.

Hiperglikēmija

Lielu bēta2 adrenoreceptoru agonistu devu inhalācijas var paaugstināt glikozes koncentrāciju plazmā. Uzsākot ārstēšanu ar Onbrez Breezhaler, pacientiem ar diabētu rūpīgāk jākontrolē glikozes līmenis asins plazmā.

Klīniskajos pētījumos klīniski pamanāmas glikozes koncentrācijas plazmā izmaiņas ar ieteiktajās devās lietotu Onbrez Breezhaler novēroja kopumā par 1-2% biežāk nekā ar placebo. Onbrez Breezhaler nav pētīts pacientiem, kam cukura diabēts netiek pienācīgi kontrolēts.

Palīgvielas

Kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Simpatomimētiskās zāles

Citu simpatomimētisko zāļu vienlaicīga lietošana (monoterapijā vai kā kombinētās terapijas daļa) var veicināt ar Onbrez Breezhaler saistīto nevēlamo blakusparādību rašanos.

Onbrez Breezhaler nedrīkst lietot kopā ar ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonistiem vai zālēm, kuru sastāvā ietilpst ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonisti.

Hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana

Vienlaicīga hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana ar metilksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai kāliju neaizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem var potencēt bēta2 adrenoreceptoru agonistiem piemītošo iespējamo hipokaliēmisko efektu, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bēta adrenoreceptoru blokatori

Bēta adrenoreceptoru blokatori vai bēta2 adrenoreceptoru agonisti var pavājināt vai antagonizēt viens otra iedarbību, ja tiek lietoti vienlaicīgi. Tādēļ indakaterolu nedrīkst lietot kopā ar bēta adrenoreceptoru blokatoriem (tostarp acu pilieniem), ja vien to lietošana nav absolūti nepieciešama. Ja tā ir nepieciešama, priekšroka dodama kardioselektīvajiem bēta adrenoreceptoru blokatoriem, lai gan tie lietojami piesardzīgi.

Mijiedarbība saistībā ar metabolismu un transportētājiem

Inhibējot svarīgākās vielas, kas iesaistītas indakaterola klīrensā, proti, CYP3A4 un P-glikoproteīnu (P- gp), indakaterola sistēmiskā iedarbība palielinās līdz divām reizēm. Iedarbības palielināšanās mijiedarbības dēļ nedod nekādu pamatu bažām par drošumu, ņemot vērā drošu terapeitisko pieredzi ar Onbrez Breezhaler klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam un kuros devas līdz divām reizēm pārsniedza maksimālo ieteikto terapeitisko devu.

Nav pierādīta indakaterola mijiedarbība ar citām vienlaikus lietotām zālēm. Pētījumi in vitro liecina, ka indakaterolam ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kāds novērots klīniskajā praksē, ir niecīga iespēja izraisīt metabolisku mijiedarbību ar citām zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par indakaterola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar klīniskās iedarbības izraisītu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi citiem bēta2 adrenoreceptorus agonistiem, indakaterols var aizkavēt dzemdības atslābinošās iedarbības uz dzemdes gludo muskulatūru dēļ. Onbrez Breezhaler atļauts lietot grūtniecības laikā vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai indakaterols/metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakokinētiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par indakaterola/metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar mātes pienu barotam bērnam. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Onbrez Breezhaler, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām novēroja grūtniecības gadījumu skaita samazināšanos. Tomēr ir maz ticams, ka pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas indakaterols varētu ietekmēt cilvēku reproduktīvo funkciju vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onbrez Breezhaler neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot ieteiktās devas, bija nazofaringīts (14,3%), augšējo elpceļu infekcija (14,2%), klepus (8,2%), galvassāpes (3,7%) un muskuļu spazmas (3,5%). Vairumā gadījumu tās bija viegli vai mēreni izteiktas un, turpinot ārstēšanu, kļuva retākas.

Lietojot ieteiktās devas, Onbrez Breezhaler nevēlamo blakusparādību profils pacientiem ar HOPS norāda uz klīniski nenozīmīgas bēta2 adrenoreceptoru stimulācijas sistēmisko ietekmi. Vidējās sirdsdarbības ātruma izmaiņas bija mazāk par vienu sitienu minūtē, tahikardiju novēroja reti, un ziņojumu biežums par to bija līdzīgs kā placebo terapijas gadījumā. Netika konstatēts vērā ņemams QTcF pagarinājums salīdzinājumā ar placebo. Vērā ņemama QTcF intervāla [tas ir, >450 ms (vīriešiem) un >470 ms (sievietēm)] biežums un ziņojumi par hipokaliēmiju bija līdzīgi kā placebo gadījumā. Glikozes līmeņa asinīs maksimālās izmaiņas Onbrez Breezhaler un placebo grupā vidēji bija līdzīgas.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Onbrez Breezhaler III fāzes klīniskās izstrādes programmā tika iesaistīti pacienti ar vidēji smagu līdz smagu HOPS klīnisko diagnozi. 4 764 pacienti līdz vienu gadu saņēma indakaterolu devās, kas līdz divām reizēm pārsniedza maksimālo ieteikto devu. 2 611 no šiem pacientiem saņēma ārstēšanu ar

150 mikrogramiem vienu reizi dienā, bet 1 157 — ar 300 mikrogramiem vienu reizi dienā. Aptuveni

41% pacientu bija smaga HOPS. Pacientu vidējais vecums bija 64 gadi, un 48% pacientu bija 65 gadus veci vai vecāki, un vairums (80%) bija baltās rases pārstāvji.

Nevēlamās blakusparādības 1. tabulā ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA sistēmas orgānu klasēm HOPS drošuma datubāzē. Katrā sistēmas orgānu klasē nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas to biežuma samazinājuma secībā saskaņā ar šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežuma kategorija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Nazofaringīts

Bieži

Sinusīts

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstinātas jutības reakcijas1

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Cukura diabēts un hiperglikēmija

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Bieži

Parestēzija

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

 

Koronārā sirds slimība

Retāk

Priekškambaru mirdzaritmija

Retāk

Sirdsklauves

Retāk

Tahikardija

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Klepus

Bieži

Mutes dobuma un rīkles sāpes, tai skaitā rīkles kairinājums

Bieži

Rinoreja

Bieži

Paradoksālas bronhu spazmas

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze/izsitumi

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Muskuļu spazmas

Bieži

Miaļģija

Retāk

Sāpes skeleta muskuļos

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Sāpes krūtīs

Bieži

Perifēra tūska

Bieži

1 Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar Onbrez Breezhaler lietošanu saņemti ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām. Par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nezināma lieluma pacientu grupas, tādēļ ne vienmēr ir iespējams precīzi novērtēt to biežumu vai atrast cēloņsakarību ar zāļu lietošanu. Tādēļ biežums aprēķināts ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi.

Lietojot 600 mikrogramus vienu reizi dienā, Onbrez Breezhaler drošuma profils kopumā bija līdzīgs kā lietojot ieteikto devu. Papildu nevēlama blakusparādība bija trīce (bieži).

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

III fāzes klīniskajos pētījumos veselības aprūpes speciālisti klīnikas apmeklējumos novēroja, ka vidēji 17-20% pacientu radās sporādisks klepus, kas parasti parādījās 15 sekunžu laikā pēc inhalācijas un parasti ilga 5 sekundes (aptuveni 10 sekundes smēķētājiem). Sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem un smēķētājiem salīdzinājumā ar smēķēšanu atmetušajiem cilvēkiem to novēroja biežāk. Šāds klepus, kas radās pēc ieteikto devu inhalācijas, kopumā bija labi panesams un nevienam pacientam nebija par iemeslu, lai pārtrauktu pētījumus (klepus ir HOPS simptoms, un par klepu kā nevēlamo blakusparādību ziņojuši tikai 8,2% pacientu). Nav pierādījumu, ka klepus pēc inhalācijām būtu saistīts ar bronhu spazmām, slimības paasinājumu vai gaitas pasliktināšanos vai efektivitātes trūkumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem ar HOPS vienreizējās devas veidā lietots zāļu daudzums, kas 10 reižu pārsniedza maksimālo ieteikto terapeitisko devu, bija saistīts ar mērenu pulsa paātrinājumu, sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanos un QTc intervāla pagarināšanos.

Indakaterola pārdozēšana varētu izraisīt izteiktu tipisku bēta2 adrenoreceptoru stimulantu iedarbību, tas ir, tahikardija, trīce, sirdsklauves, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, miegainība, ventrikulāra aritmija, metaboliskā acidoze, hipokaliēmija un hiperglikēmija.

Indicēta atbalstoša un simptomātiska ārstēšana. Smagākos gadījumos pacients jāhospitalizē. Var apsvērt kardioselektīvu bēta blokatoru lietošanu, bet tikai ārsta uzraudzībā un ievērojot ārkārtēju piesardzību, jo bēta adrenoreceptoru blokatoru lietošana var veicināt bronhu spazmu rašanos.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvām elpceļu slimībām, selektīvi bēta-2-adrenoreceptoru agonisti, ATĶ kods: R03AC18.

Darbības mehānisms

Bēta2 adrenoreceptoru agonistu farmakoloģiskā darbība vismaz daļēji ir saistīta ar intracelulārās adenilciklāzes, enzīma, kas katalizē adenozīna trifosfāta (ATF) pārvēršanu cikliskajā 3’, 5’-adenozīna monofosfātā (cikliskajā monofosfātā), stimulāciju. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras atslābināšanos. Pētījumos in vitro ir pierādīts, ka indakaterolam, ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonistam, piemīt vairāk nekā 24 reizes izteiktāka agonista aktivitāte pret bēta2 receptoriem nekā pret bēta1 receptoriem un 20 reizes lielāka agonista aktivitāte nekā pret bēta3 receptoriem.

Pēc inhalēšanas indakaterols darbojas vietēji plaušās kā bronhodilatators. Indakaterols ir daļējs cilvēka bēta2 adrenoreceptoru agonists ar nanomolāru potenci. Izolētos cilvēka bronhos indakaterolam ir ātrs darbības sākums un ilgs darbības laiks.

Lai gan bēta2 receptori ir dominējošie adrenoreceptori bronhu gludajā muskulatūrā un bēta1 receptori ir dominējošie receptori cilvēka sirdī, bēta2 adrenoreceptori ir arī cilvēka sirdī, kur veido 10-50% no visiem adrenoreceptoriem. Precīza bēta2 adrenoreceptoru funkcija sirdī nav zināma, taču to klātbūtne ļauj domāt, ka pat izteikti selektīviem bēta2 adrenoreceptoru agonistiem varētu piemist kardiāla iedarbība.

Farmakodinamiskā iedarbība

Virknē klīniskās farmakodinamikas un efektivitātes klīnisko pētījumu Onbrez Breezhaler, lietots vienu reizi dienā 150 vai 300 mikrogramu devā, konsekventi nodrošināja klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabojumu (ko noteica pēc forsētas izelpas tilpuma vienā sekundē, FEV1) 24 stundu laikā. Tika novērots ātrs darbības sākums 5 minūšu laikā pēc inhalācijas un FEV1 palielināšanās par 110-160 ml, salīdzinot ar sākotnējo līmeni; šis rādītājs ir salīdzināms ar ātras darbības bēta2 agonistu salbutamolu 200 mikrogramu devā un statistiski nozīmīgi labāks salīdzinājumā ar salmeterolu/flutikazonu 50/500 mikrogramu devā. Līdzsvara stāvoklī vidējais FEV1 pieaugums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija 250-330 ml.

Bronhodilatatora efekts nebija atkarīgs no zāļu lietošanas laika no rīta vai vakarā.

Onbrez Breezhaler samazina plaušu hiperinflāciju, tā rezultātā palielinot ieelpas tilpumu slodzes un bezslodzes apstākļos salīdzinājumā ar placebo.

Ietekme uz sirds elektrofizioloģiju

Dubultmaskētā, placebo un aktīvi (lietojot moksifloksacīnu) kontrolētā 2 nedēļu pētījumā

404 veseliem brīvprātīgajiem konstatēja maksimālo vidējo (90% ticamības intervāls) QTcF intervāla pagarinājumu (milisekundēs) par attiecīgi par 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) un 3,34 (0,86; 5,82) pēc 150 mikrogramu, 300 mikrogramu un 600 mikrogramu atkārtotas lietošanas. Tādējādi ir iegūts pierādījums tam, ka, lietojot ieteiktās terapeitiskās devas vai devu, kas divas reizes pārsniedz maksimālo ieteikto devu, nav pamata bažām par proaritmisko potenciālu saistībā ar QT intervāla pagarinājumu. Novērtēto devu diapazonā netika konstatēti pierādījumi par sakarību starp koncentrāciju un delta QTc.

Kā dubultmaskētā, placebo kontrolētā 26 nedēļu III fāzes pētījumā pierādīts ar 605 HOPS pacientiem, netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz aritmijas gadījumu rašanos, ko monitorēja 24 stundas pētījuma sākumā un līdz 3 reizes 26 nedēļu ārstēšanas periodā, starp pacientiem, kuri saņēma ieteiktās Onbrez Breezhaler devas, un pacientiem, kuri saņēma placebo vai ārstēšanu ar tiotropiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskās attīstības programma ietvēra vienu 12 nedēļu pētījumu, divus sešu mēnešu pētījumus (no kuriem viens tika pagarināts līdz vienam gadam, lai novērtētu drošumu un panesamību) un vienu gadu ilgu nejaušinātu un kontrolētu pētījumu; minētajos pētījumos piedalījās pacienti ar klīniski diagnosticētu HOPS. Šie pētījumi ietvēra plaušu funkcijas un veselības iznākuma, piemēram, dispnojas, slimības paasinājumu un ar veselību saistītās dzīves kvalitātes, mērījumus.

Plaušu funkcija

Onbrez Breezhaler, lietots vienu reizi dienā 150 mikrogramu vai 300 mikrogramu devā, deva klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabojumu. Pēc 12 nedēļām novērtējot primāro kritēriju (24 stundu vidējais FEV1), tika konstatēts, ka 150 mikrogramu deva salīdzinājumā ar placebo bija devusi uzlabojumu par 130-180 ml (p<0,001), bet salīdzinājumā ar 50 mikrogramiem salmeterola divas reizes dienā — uzlabojumu par 60 ml (p<0,001). 300 mikrogramu deva salīdzinājumā ar placebo bija devusi uzlabojumu par 170-180 ml (p<0,001), bet salīdzinājumā ar 12 mikrogramiem formoterola divas reizes dienā — par 100 ml (p<0,001). Abas devas salīdzinājumā ar atklāti lietotu tiotropiju

18 mikrogramu devā vienu reizi dienā deva uzlabojumu par 40-50 ml (150 mikrogrami, p=0,004; 300 mikrogrami, p=0,01). Onbrez Breezhaler 24 stundu bronhodilatatora iedarbība saglabājās no pirmās devas visā viena gada ārstēšanas periodā bez efektivitātes samazināšanās pazīmēm

(tahiflakses).

Simptomātiskie ieguvumi

Abas devas salīdzinājumā ar placebo deva statistiski labāku simptomu atvieglojumu attiecībā uz aizdusu un veselības stāvokli (attiecīgi vērtējot pēc pārejošas dispnojas indeksa (Transitional Dyspnoea Index, TDI) un Sv. Džordža Elpceļu anketas (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ). Kopumā atbildreakcija bija izteiktāka nekā lietojot salīdzinošos līdzekļus (2. tabula). Turklāt ar Onbrez Breezhaler ārstētajiem pacientiem bija mazāka nepieciešamība lietot “glābšanas” medikamentu, salīdzinājumā ar placebo viņiem bija lielāks tādu dienu skaits, kad nebija nepieciešama “glābšanas” medikamenta lietošana, un viņiem bija būtiski lielāks tādu dienu procentuālais daudzums, kad nebija simptomu dienas laikā.

6 mēnešu ārstēšanas efektivitātes datu analīze liecina, ka HOPS paasinājumu skaits bija statistiski ievērojami zemāks, salīdzinot ar placebo. Salīdzinot ārstēšanu ar placebo, lietojot 150 mikrogramus un 300 mikrogramus, rādītāji bija attiecīgi 0,68 (95% TI [ 0,47; 0,98]; p-vērtība 0,036) un 0,74 (95% TI [0,56; 0,96]; p- vērtība 0,026).

Ārstēšanas pieredze pacientiem ar melnu ādas krāsu ir ierobežota.

2. tabula. Simptomu atvieglošana pēc 6 mēnešus ilgas ārstēšanas

Terapijas

Indakaterols

Indakaterols

Tiotropijs

Salmeterols Formoterols

Placebo

deva

 

 

 

(mikrogrami)

 

 

 

 

vienu reizi

vienu reizi

vienu reizi

divas reizes

divas reizes

 

 

 

 

 

 

dienā

 

 

 

dienā

dienā

dienā

dienā

 

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums, kas

62 b

71 b

57 b

 

 

 

 

47 b

sasniedza MCID

 

 

c

 

 

 

c

c

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums, kas

58 b

53 b

47 b

 

 

 

 

46 b

sasniedza MCID

 

 

c

 

 

 

c

c

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Glābšanas”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medikamenta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

devu/lietošanas

1,3

a

 

 

 

1,2

a

 

 

0,3

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dienu

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/n

0,4 b

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnējiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dienu, kad netika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietots

60 a

 

 

 

55 a

 

 

42 a

“glābšanas”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medikaments,

57 b

58 b

46 b

 

 

n/n

42 b

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma plānojums ar a: indakaterolu 150 mikrogramu devā, salmeterolu un placebo; b: indakaterolu 150 un 300 mikrogramu devā, tiotropiju un placebo; c: indakaterolu 300 mikrogramu devā, formoterolu un placebo

MCID = minimālā klīniski nozīmīgā atšķirība (TDI izmaiņas par ≥1 punktu, SGRQ izmaiņas ≥4 punktiem)

n/n= nav novērtēts pēc sešiem mēnešiem

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Onbrez Breezhaler visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Indakaterolam ir hirāla molekula ar R-konfigurāciju.

Farmakokinētikas dati tika iegūti no virknes klīnisko pētījumu, kuros piedalījušies veseli brīvprātīgie un pacienti ar HOPS.

Uzsūkšanās

Vidējais laiks, lai sasniegtu maksimālo indakaterola koncentrāciju plazmā, bija aptuveni 15 min pēc vienreizējas vai atkārtotām inhalētām devām. Palielinot indakaterola devu (no 150 mikrogramiem līdz 600 mikrogramiem), devai proporcionāli pieauga tā sistēmiskā iedarbība. Indakaterola absolūtā biopieejamība pēc inhalētas devas bija vidēji 43 līdz 45%. Sistēmiskā iedarbība ir rezultāts, ko nodrošina plaušās un kuņģa-zarnu traktā notiekošā uzsūkšanās; aptuveni 75% sistēmiskās iedarbības nodrošina uzsūkšanās plaušās un aptuveni 25% - uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā.

Indakaterola koncentrācija serumā palielinājās, atkārtoti lietojot zāles vienu reizi dienā. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 12-14 dienu laikā. Vidējā indakaterola uzkrāšanās attiecība, tas ir, AUC 14. dienā salīdzinājumā ar 1. dienu ar zāļu lietošanas intervālu 24 h, vienu reizi dienā inhalējamām 150-600 mikrogramu devām bija robežās no 2,9 līdz 3,5.

Izkliede

Pēc intravenozas infūzijas indakaterola izkliedes tilpums terminālās eliminācijas fāzē bija 2 557 litri, kas liecina par plašu izkliedi. In vitro spēja saistīties ar cilvēka seruma un plazmas olbaltumvielām bija attiecīgi 94,1-95,3% un 95,1-96,2%.

Biotransformācija

Pēc radioloģiski iezīmēta indakaterola perorālas lietošanas cilvēkiem pētījumā ADME (uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās pētījumā) nemainīts indakaterols bija galvenais komponents serumā, kas veidoja aptuveni vienu trešo daļu no kopējā ar zālēm saistītā AUC 24 stundu laikā. Nozīmīgākais metabolīts serumā bija hidroksilētais atvasinājums. Nākamie pamanāmākie metabolīti bija indakaterola fenola O-glikuronīdi un hidroksilētais indakaterols. Citi identificētie metabolīti bija hidroksilētā atvasinājuma diastereomērs, indakaterola N-glikuronīds un C- un N-dealkilētie produkti.

Pētījumi in vitro liecināja, ka UGT1A1 ir vienīgā UGT izoforma, kas metabolizē indakaterolu līdz fenola O-glikuronīdam. Oksidatīvie metabolīti tika konstatēti inkubācijās ar rekombinantiem

CYP1A1, CYP2D6 un CYP3A4. Ir konstatēts, ka CYP3A4 ir galvenais par indakaterola hidroksilāciju atbildīgais izoenzīms. Pētījumi in vitro liecināja arī par to, ka indakaterols ir substrāts ar zemu afinitāti pret izplūdes sūkni P-gp.

Eliminācija

Klīniskajos pētījumos, kas ietvēra urīna paraugu savākšanu, nemainītā veidā ar urīnu izdalītā indakaterola apjoms kopumā bija mazāks par 2% no devas. Indakaterola renālais klīrenss vidēji bija robežās no 0,46 līdz 1,20 litriem stundā. Salīdzinot šo rādītāju ar indakaterola seruma klīrensu, kas ir 23,3 litri stundā, ir redzams, ka renālajam klīrensam sistēmiski pieejamā indakaterola eliminācijā ir niecīga loma (aptuveni 2-5% no sistēmiskā klīrensa).

ADME pētījumā, kurā indakaterols cilvēkiem tika lietots perorāli, izdalīšanās ar fēcēm dominēja pār izdalīšanos ar urīnu. Indakaterols ar fēcēm tika izvadīts galvenokārt neizmainīta pamatsavienojuma veidā (54% no devas) un — mazākā apjomā — hidroksilēto indakaterola metabolītu veidā (23% no devas). Masas līdzsvars bija pilnīgs, un ≥90% devas bija atgūstama izdalījumos.

Indakaterola koncentrācija serumā pazeminājās vairākās fāzēs, un tā terminālais eliminācijas pusperiods variē no 45,5 līdz 126 stundām. Efektīvais eliminācijas pusperiods, ko aprēķina pēc indakaterola uzkrāšanās pēc atkārtotu devu lietošanas, bija 40-52 stundas, un šis rādītājs atbilst novērotajam laikam līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kas ir aptuveni 12-14 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka indakaterola farmakokinētiku būtisku neietekmē vecums (pieaugušie līdz 88 gadu vecumam), dzimums, ķermeņa masa (32-168 kg) vai rase. Tās neliecināja ne par kādām atšķirībām starp etniskajām apakšgrupām šajā populācijā.

Pacientiem ar viegli līdz vidēji smagi pavājinātu aknu darbību netika konstatētas būtiskas indakaterola Cmax vai AUC izmaiņas, un tāpat indivīdiem ar viegli līdz vidēji smagi pavājinātu aknu darbību un veselajiem kontroles grupas dalībniekiem netika novērotas atšķirības attiecībā uz zāļu spēju saistīties ar olbaltumvielām. Nav veikti pētījumi ar indivīdiem, kam ir izteikti pavājināta aknu darbība.

Tā kā izdalīšanās ar urīnu veido tikai nelielu daļa no kopējās izvades no organisma, pētījums ar indivīdiem, kam ir pavājināta nieru darbība, nav veikts.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Suņiem ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, kas saistīta ar indakaterola bēta2 agonista īpašībām, ietvēra tahikardiju, aritmiju un miokarda bojājumus. Grauzējiem novēroja vieglu deguna dobuma un balsenes kairinājumu. Visas šīs atrades novēroja pie iedarbības, kas pietiekamā apjomā pārsniedza cilvēkiem paredzamo iedarbību.

Lai gan pētījumā ar žurkām indakaterols neietekmēja vispārējo reproduktīvo funkciju vai auglību, peri- un post-attīstības pētījumā ar žurkām, lietojot devu kas 14 reizes bija augstāka nekā cilvēkiem, kuri tiek ārstēti ar Onbrez Breezhaler, F1 paaudzes pēcnācējiem novēroja grūtniecības gadījumu skaita samazināšanos. Indakaterols nebija embriotoksisks vai teratogēns žurkām vai trušiem.

Genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagēnas vai klastogēnas iedarbības potenciāls. Kancerogenitāti novērtēja divu gadu pētījumā ar žurkām un sešu mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm. Palielināts labdabīgas olnīcu leiomiomas un olnīcu gludās muskulatūras perēkļveida hiperplāzijas biežums žurkām atbilst līdzīgām atradēm, par ko ziņots saistībā ar citiem bēta2 adrenoreceptoru agonistiem. Pētījumos ar pelēm netika konstatēta kancerogēna darbība. Sistēmiskā iedarbība (AUC) žurkām un pelēm, pie kuras nenovēroja nevēlamu iedarbību, šajos pētījumos bija attiecīgi vismaz 7 un 49 reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas tiek ārstēti ar Onbrez Breezhaler vienu reizi dienā, lietojot 300 mikrogramu devu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt kapsulas blisterī, lai pasargātu no mitruma, un izņemt tikai tieši pirms lietošanas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Onbrez Breezhaler ir vienas devas inhalācijas ierīce. Inhalatora korpuss un vāciņš izgatavoti no akrilnitrilbutadiēna stirēna, pogas izgatavotas no metilmetakrilāta akrilnitrila butadiēna stirēna. Adatas un atsperes ir izgatavotas no nerūsējošā tērauda.

PA/Al/PVH - Al blisteris ar 10 cietajām kapsulām.

Iepakojums, kas satur 10 kapsulas un vienu Onbrez Breezhaler inhalatoru.

Iepakojums, kas satur 30 kapsulas un vienu Onbrez Breezhaler inhalatoru.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 2 iepakojumus (katrā pa 30 kapsulām un 1 inhalatoram). Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 3 iepakojumus (katrā pa 30 kapsulām un 1 inhalatoram). Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 30 iepakojumus (katrā pa 10 kapsulām un 1 inhalatoram).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs inhalators jāiznicina pēc 30 dienu lietošanas.

Lietošanas norādījumi

Noņemiet vāciņu.

Atveriet inhalatoru:

stingri turiet inhalatora pamatni un nolieciet iemutni. Tādējādi tiek atvērts inhalators.

Sagatavojiet kapsulu:

tieši pirms lietošanas ar sausām rokām izņemiet no blistera vienu kapsulu.

Ievietojiet kapsulu:

ievietojiet kapsulu kapsulas kamerā.

Nekādā gadījumā neievietojiet kapsulu tieši iemutnī.

Aizveriet inhalatoru:

aizveriet inhalatoru, līdz sadzirdat “klikšķi”.

Pārduriet kapsulu:

turiet inhalatoru vertikāli ar iemutni uz augšu.

Pārduriet kapsulu, vienlaicīgi un stingri saspiežot kopā abas sānu pogas. Dariet to tikai vienu reizi.

Pārdurot kapsulu, Jums jāsadzird “klikšķis”.

Pilnībā atlaidiet sānu pogas.

Veiciet izelpu:

pirms iemutņa ievietošanas mutē veiciet dziļu izelpu.

Nepūtiet gaisu iemutnī.

Inhalējiet zāles

Lai ieelpotu zāles dziļi elpceļos, rīkojieties šādi.

Turiet inhalatoru, kā parādīts šajā attēlā. Sānu pogām jābūt vērstām uz kreiso un labo pusi. Nespiediet sānu pogas.

Ievietojiet iemutni mutē un cieši aptveriet to ar lūpām.

Veiciet strauju, taču nepārtrauktu un maksimāli dziļu ieelpu.

Piezīme.

Veicot ieelpu caur inhalatoru, kapsula kamerā griežas, un Jums jādzird švīkstoša skaņa. Zālēm nokļūstot Jūsu plaušās, Jūs jutīsiet saldu garšu.

Papildu informācija

Dažkārt ļoti nelielas kapsulas daļiņas var šķērsot filtru un nonākt Jūsu mutē. Tādā gadījumā Jūs, iespējams, jutīsiet šīs daļiņas uz mēles. Šo daļiņu norīšana vai ieelpošana nav kaitīga. Kapsulas saplīšanas risks ir lielāks, ja kapsulu nejauši pārdur vairāk nekā vienu reizi (6. solis).

Ja Jūs nedzirdat švīkstošu skaņu:

kapsula var būt iesprūdusi kapsulas kamerā. Ja tā notiek:

atveriet inhalatoru un uzmanīgi atbrīvojiet kapsulu, uzsitot pa inhalatora pamatni.

Nespiediet sānu pogas.

Vēlreiz veiciet zāļu inhalāciju, atkārtojot 8. un 9. soli.

Aizturiet elpu:

pēc zāļu inhalācijas:

vismaz uz 5-10 sekundēm vai tik ilgi, cik spējat justies ērti, aizturiet elpu, kamēr izņemat inhalatoru no mutes.

Pēc tam izdariet izelpu.

Atveriet inhalatoru, lai redzētu, vai kapsulā nav palicis pulveris.

Ja kapsulā ir palicis pulveris:

aizveriet inhalatoru.

Atkārtojiet 8., 9., 10. un 11. soli.

Lielākā daļa cilvēku spēj iztukšot kapsulu vienā vai divās inhalācijās.

Papildu informācija

Dažiem cilvēkiem neilgi pēc zāļu inhalācijas dažkārt var rasties klepus. Ja tā notiek ar Jums, neuztraucieties. Ja vien kapsula ir tukša, Jūs esat saņēmis pietiekamu daudzumu Jūsu zāļu.

Pēc zāļu lietošanas beigām:

vēlreiz atveriet iemutni un izņemiet tukšo kapsulu, izmetot to no kapsulas kameras.

Ievietojiet tukšo kapsulu sadzīves atkritumu tvertnē.

Aizveriet inhalatoru un no jauna uzlieciet vāciņu.

Neglabājiet kapsulas Onbrez Breezhaler inhalatorā.

Izdariet atzīmi dienas devu dienasgrāmatā: iepakojumā atrodas dienas devu dienasgrāmata. Izdariet atzīmi šai dienai paredzētajā lodziņā, ja tas palīdz Jums atcerēties, kad jālieto nākamā deva.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/593/001-005

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 30. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Onbrez Breezhaler 300 mikrogrami inhalācijas pulveris cietās kapsulās

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur indakaterola maleātu, kura daudzums atbilst 300 mikrogramiem indakaterola (Indacaterolum).

Caur inhalatora iemutni uzņemtā indakaterola maleāta deva atbilst 240 mikrogramiem indakaterola.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra kapsula satur 24,6 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris cietā kapsulā

Caurspīdīgas (bezkrāsainas) kapsulas, kas satur baltu pulveri, ar uzdruku “IDL 300” zilā krāsā virs zilās joslas un uzņēmuma logotipu zilā krāsā uzdrukātu () zem zilās joslas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Onbrez Breezhaler ir indicēts uzturošai bronhodilatējošai terapijai, ārstējot elpceļu obstrukciju pieaugušajiem pacientiem ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir vienas 150 mikrogramu kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru. Devu drīkst palielināt tikai pēc ārsta ieteikuma.

Ir pierādīts, ka vienas 300 mikrogramu kapsulas satura inhalācija vienu reizi dienā, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru, rada papildu klīnisko ieguvumu attiecībā uz elpas trūkumu, jo īpaši pacientiem ar smagu HOPS. Maksimālā deva ir 300 mikrogrami vienu reizi dienā.

Onbrez Breezhaler katru dienu jālieto vienā un tajā pašā laikā.

Izlaižot devu, nākamā deva jālieto ierastajā laikā nākamajā dienā.

Īpašas pacientu grupas Gados vecāki pacienti

Palielinoties vecumam, pieaug maksimālā koncentrācija plazmā un vispārējā sistēmiskā iedarbība, taču devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav pieejami dati par Onbrez Breezhaler lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Nieru darbības traucējumi

Devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Onbrez Breezhaler nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā (vecumā līdz 18 gadiem).

Lietošanas veids

Tikai inhalācijām. Onbrez Breezhaler kapsulas nedrīkst norīt.

Kapsula jāizņem no blistera tieši pirms lietošanas.

Kapsulas drīkst lietot vienīgi, izmantojot Onbrez Breezhaler inhalatoru (skatīt 6.6. apakšpunktu). Jālieto Onbrez Breezhaler inhalators, kas tiek izsniegts uz katru jauno recepti.

Pacienti jāapmāca pareizi lietot šīs zāles. Pacientiem, kuriem nav novērota elpošanas funkciju uzlabošanās, jāpavaicā, vai viņi norij zāles, nevis inhalē tās.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Astma

Onbrez Breezhaler ir ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskais agonists, kas indicēts tikai HOPS ārstēšanai, un nedrīkst lietot pacientiem ar astmu, jo nav datu par ilgtermiņa rezultātu, lietojot šīs zāles bronhiālās astmas gadījumā.

Ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskie agonisti var palielināt ar astmu saistītu būtisku blakusparādību risku, tai skaitā ar astmu saistītu nāvi, ja lietoti astmas ārstēšanai.

Paaugstinātas jutība

Pēc Onbrez Breezhaler lietošanas ziņots par akūtām paaugstinātas jutības reakcijām. Ja attīstās simptomi, kas liecina par alerģiskām reakcijām (it īpaši apgrūtināta elpošana vai rīšana, mēles, lūpu un sejas pietūkums, nātrene, izsitumi uz ādas), Onbrez Breezhaler lietošana nekavējoties jāpatrauc un jāuzsāk alternatīva ārstēšana.

Paradoksālas bronhu spazmas

Tāpat kā citu inhalatoru gadījumā, Onbrez Breezhaler lietošana var izraisīt paradoksālas bronhu spazmas, kas var būt bīstamas dzīvībai. Rodoties paradoksālām bronhu spazmām, Onbrez Breezhaler lietošana nekavējoties jāpārtrauc un tā vietā jāizvēlas alternatīva terapija.

Slimības paasinājums

Onbrez Breezhaler nav indicēts akūtu bronhu spazmu ārstēšanai kā neatliekamās terapijas līdzeklis. Ja ārstēšanas ar Onbrez Breezhaler laikā rodas HOPS paasinājums, atkārtoti jāizvērtē pacienta stāvoklis un HOPS ārstēšanas shēma. Onbrez Breezhaler dienas devas palielināšana, pārsniedzot maksimālo devu — 300 mikrogramus, nav piemērojama.

Sistēmiskā ietekme

Lai gan pēc Onbrez Breezhaler lietošanas ieteiktajās devās klīniski nozīmīga ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu nav novērota, indakaterols, tāpat kā citi bēta2 adrenoreceptoru agonisti, piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds un asinsvadu darbības traucējumiem (koronārā sirds slimība, akūts miokarda infarkts, sirds aritmija, arteriālā hipertensija), pacientiem ar konvulsīviem traucējumiem vai tireotoksikozi, kā arī pacientiem, kam ir neparasti izteikta reakcija pret bēta2 adrenoreceptoru agonistiem.

Kardiovaskulārā iedarbība

Tāpat kā citi bēta2 adrenoreceptoru agonisti, indakaterols dažiem pacientiem var radīt klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirds un asinsvadu sistēmu, ko nosaka pēc pulsa paātrināšanās, asinsspiediena paaugstināšanās un/vai citiem simptomiem. Ja rodas šāda iedarbība, ārstēšana var būt jāpārtrauc. Turklāt ir ziņots, ka bēta adrenoreceptoru agonisti bija par iemeslu izmaiņām elektrokardiogrammā (EKG), piemēram, T zoba noplakumam, QT intervāla pagarinājumam un ST segmenta depresijai, tomēr šo novērojumu klīniskā nozīmē nav zināma. Tāpēc ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskos agonistus, piemēram, Onbrez Breezhaler, jālieto piesardzīgi pacientiem ar zināmu vai iespējamu QT intervāla pagarinājumu vai tiem, kuri lieto zāles, kas ietekmē QT intervālu.

Onbrez Breezhaler klīniskajos pētījumos, lietojot ieteiktās terapeitiskās devas, nav novērota klīniski nozīmīga ietekme uz QTc intervāla pagarinājumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Hipokaliēmija

Bēta2 adrenoreceptoru agonisti dažiem pacientiem var izraisīt vērā ņemamu hipokaliēmiju, kas varētu būt par iemeslu nevēlamām kardiovaskulārām reakcijām. Pazemināts kālija līmenis serumā parasti ir pārejošs, un kālija papildu lietošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagu HOPS hipokaliēmiju var veicināt hipoksija un vienlaikus saņemtā ārstēšana (skatīt 4.5. apakšpunktu), kas var palielināt sirds aritmijas draudus.

Hiperglikēmija

Lielu bēta2 adrenoreceptoru agonistu devu inhalācijas var paaugstināt glikozes koncentrāciju plazmā. Uzsākot ārstēšanu ar Onbrez Breezhaler, pacientiem ar diabētu rūpīgāk jākontrolē glikozes līmenis asins plazmā.

Klīniskajos pētījumos klīniski pamanāmas glikozes koncentrācijas plazmā izmaiņas ar ieteiktajās devās lietotu Onbrez Breezhaler novēroja kopumā par 1-2% biežāk nekā ar placebo. Onbrez Breezhaler nav pētīts pacientiem, kam cukura diabēts netiek pienācīgi kontrolēts.

Palīgvielas

Kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Simpatomimētiskās zāles

Citu simpatomimētisko zāļu vienlaicīga lietošana (monoterapijā vai kā kombinētās terapijas daļa) var veicināt ar Onbrez Breezhaler saistīto nevēlamo blakusparādību rašanos.

Onbrez Breezhaler nedrīkst lietot kopā ar ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonistiem vai zālēm, kuru sastāvā ietilpst ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonisti.

Hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana

Vienlaicīga hipokaliēmiju veicinoša ārstēšana ar metilksantīna atvasinājumiem, steroīdiem vai kāliju neaizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem var potencēt bēta2 adrenoreceptoru agonistiem piemītošo iespējamo hipokaliēmisko efektu, tāpēc jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bēta adrenoreceptoru blokatori

Bēta adrenoreceptoru blokatori vai bēta2 adrenoreceptoru agonisti var pavājināt vai antagonizēt viens otra iedarbību, ja tiek lietoti vienlaicīgi. Tādēļ indakaterolu nedrīkst lietot kopā ar bēta adrenoreceptoru blokatoriem (tostarp acu pilieniem), ja vien to lietošana nav absolūti nepieciešama. Ja tā ir nepieciešama, priekšroka dodama kardioselektīvajiem bēta adrenoreceptoru blokatoriem, lai gan tie lietojami piesardzīgi.

Mijiedarbība saistībā ar metabolismu un transportētājiem

Inhibējot svarīgākās vielas, kas iesaistītas indakaterola klīrensā, proti, CYP3A4 un P-glikoproteīnu (P- gp), indakaterola sistēmiskā iedarbība palielinās līdz divām reizēm. Iedarbības palielināšanās mijiedarbības dēļ nedod nekādu pamatu bažām par drošumu, ņemot vērā drošu terapeitisko pieredzi ar Onbrez Breezhaler klīniskajos pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam un kuros devas līdz divām reizēm pārsniedza maksimālo ieteikto terapeitisko devu.

Nav pierādīta indakaterola mijiedarbība ar citām vienlaikus lietotām zālēm. Pētījumi in vitro liecina, ka indakaterolam ar tādu sistēmiskās iedarbības līmeni, kāds novērots klīniskajā praksē, ir niecīga iespēja izraisīt metabolisku mijiedarbību ar citām zālēm.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par indakaterola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar klīniskās iedarbības izraisītu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi citiem bēta2 adrenoreceptorus agonistiem, indakaterols var aizkavēt dzemdības atslābinošās iedarbības uz dzemdes gludo muskulatūru dēļ. Onbrez Breezhaler atļauts lietot grūtniecības laikā vienīgi tad, ja sagaidāmais ieguvums pārsniedz iespējamo risku.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai indakaterols/metabolīti izdalās mātes pienā. Pieejamie farmakokinētiskie/toksikoloģiskie dati dzīvniekiem liecina par indakaterola/metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku ar mātes pienu barotam bērnam. Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Onbrez Breezhaler, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Pētījumos ar žurkām novēroja grūtniecības gadījumu skaita samazināšanos. Tomēr ir maz ticams, ka pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas indakaterols varētu ietekmēt cilvēku reproduktīvo funkciju vai auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onbrez Breezhaler neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot ieteiktās devas, bija nazofaringīts (14,3%), augšējo elpceļu infekcija (14,2%), klepus (8,2%), galvassāpes (3,7%) un muskuļu spazmas (3,5%). Vairumā gadījumu tās bija viegli vai mēreni izteiktas un, turpinot ārstēšanu, kļuva retākas.

Lietojot ieteiktās devas, Onbrez Breezhaler nevēlamo blakusparādību profils pacientiem ar HOPS norāda uz klīniski nenozīmīgas bēta2 adrenoreceptoru stimulācijas sistēmisko ietekmi. Vidējās sirdsdarbības ātruma izmaiņas bija mazāk par vienu sitienu minūtē, tahikardiju novēroja reti, un ziņojumu biežums par to bija līdzīgs kā placebo terapijas gadījumā. Netika konstatēts vērā ņemams QTcF pagarinājums salīdzinājumā ar placebo. Vērā ņemama QTcF intervāla [tas ir, >450 ms (vīriešiem) un >470 ms (sievietēm)] biežums un ziņojumi par hipokaliēmiju bija līdzīgi kā placebo gadījumā. Glikozes līmeņa asinīs maksimālās izmaiņas Onbrez Breezhaler un placebo grupā vidēji bija līdzīgas.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Onbrez Breezhaler III fāzes klīniskās izstrādes programmā tika iesaistīti pacienti ar vidēji smagu līdz smagu HOPS klīnisko diagnozi. 4 764 pacienti līdz vienu gadu saņēma indakaterolu devās, kas līdz divām reizēm pārsniedza maksimālo ieteikto devu. 2 611 no šiem pacientiem saņēma ārstēšanu ar 150 mikrogramiem vienu reizi dienā, bet 1 157 — ar 300 mikrogramiem vienu reizi dienā. Aptuveni 41% pacientu bija smaga HOPS. Pacientu vidējais vecums bija 64 gadi, un 48% pacientu bija

65 gadus veci vai vecāki, un vairums (80%) bija baltās rases pārstāvji.

Nevēlamās blakusparādības 1. tabulā ir uzskaitītas saskaņā ar MedDRA sistēmas orgānu klasēm HOPS drošuma datubāzē. Katrā sistēmas orgānu klasē nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas to biežuma samazinājuma secībā saskaņā ar šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības

Biežuma kategorija

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Nazofaringīts

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcija

Ļoti bieži

Sinusīts

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstinātas jutības reakcijas1

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Cukura diabēts un hiperglikēmija

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

 

Galvassāpes

Bieži

Reibonis

Bieži

Parestēzija

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

 

Koronārā sirds slimība

Bieži

Sirdsklauves

Bieži

Priekškambaru mirdzaritmija

Retāk

Tahikardija

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Klepus

Bieži

Mutes dobuma un rīkles sāpes, tai skaitā rīkles kairinājums

Bieži

Rinoreja

Bieži

Paradoksālas bronhu spazmas

Retāk

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Nieze/izsitumi

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

Muskuļu spazmas

Bieži

Sāpes skeleta muskuļos

Bieži

Miaļģija

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

Sāpes krūtīs

Bieži

Perifēra tūska

Bieži

1 Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar Onbrez Breezhaler lietošanu saņemti ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām. Par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nezināma lieluma pacientu grupas, tādēļ ne vienmēr ir iespējams precīzi novērtēt to biežumu vai atrast cēloņsakarību ar zāļu lietošanu. Tādēļ biežums aprēķināts ņemot vērā klīnisko pētījumu pieredzi.

Lietojot 600 mikrogramus vienu reizi dienā Onbrez Breezhaler drošuma profils kopumā bija līdzīgs kā lietojot ieteikto devu. Papildu nevēlama blakusparādība bija trīce (bieži).

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

III fāzes klīniskajos pētījumos veselības aprūpes speciālisti klīnikas apmeklējumos novēroja, ka vidēji 17-20% pacientu radās sporādisks klepus, kas parasti parādījās 15 sekunžu laikā pēc inhalācijas un parasti ilga 5 sekundes (aptuveni 10 sekundes smēķētājiem). Sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem un smēķētājiem salīdzinājumā ar smēķēšanu atmetušajiem cilvēkiem to novēroja biežāk. Šāds klepus, kas radās pēc ieteikto devu inhalācijas, kopumā bija labi panesams un nevienam pacientam nebija par iemeslu, lai pārtrauktu pētījumus (klepus ir HOPS simptoms, un par klepu kā nevēlamo blakusparādību ziņojuši tikai 8,2% pacientu). Nav pierādījumu, ka klepus pēc inhalācijām būtu saistīts ar bronhu spazmām, slimības paasinājumu vai gaitas pasliktināšanos vai efektivitātes trūkumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem ar HOPS vienreizējās devas veidā lietots zāļu daudzums, kas 10 reižu pārsniedza maksimālo ieteikto terapeitisko devu, bija saistīts ar mērenu pulsa paātrinājumu, sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanos un QTc intervāla pagarināšanos.

Indakaterola pārdozēšana varētu izraisīt izteiktu tipisku bēta2 adrenoreceptoru stimulantu iedarbību, tas ir, tahikardija, trīce, sirdsklauves, galvassāpes, slikta dūša, vemšana, miegainība, ventrikulāra aritmija, metaboliskā acidoze, hipokaliēmija un hiperglikēmija.

Indicēta atbalstoša un simptomātiska ārstēšana. Smagākos gadījumos pacients jāhospitalizē. Var apsvērt kardioselektīvu bēta blokatoru lietošanu, bet tikai ārsta uzraudzībā un ievērojot ārkārtēju piesardzību, jo bēta adrenoreceptoru blokatoru lietošana var veicināt bronhu spazmu rašanos.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvām elpceļu slimībām, selektīvi bēta-2-adrenoreceptoru agonisti, ATĶ kods: R03AC18.

Darbības mehānisms

Bēta2 adrenoreceptoru agonistu farmakoloģiskā darbība vismaz daļēji ir saistīta ar intracelulārās adenilciklāzes, enzīma, kas katalizē adenozīna trifosfāta (ATF) pārvēršanu cikliskajā 3’, 5’-adenozīna monofosfātā (cikliskajā monofosfātā), stimulāciju. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras atslābināšanos. Pētījumos in vitro ir pierādīts, ka indakaterolam, ilgstošas darbības bēta2 adrenoreceptoru agonistam, piemīt vairāk nekā 24 reizes izteiktāka agonista aktivitāte pret bēta2 receptoriem nekā pret bēta1 receptoriem un 20 reizes lielāka agonista aktivitāte nekā pret bēta3 receptoriem.

Pēc inhalēšanas indakaterols darbojas vietēji plaušās kā bronhodilatators. Indakaterols ir daļējs cilvēka bēta2 adrenoreceptoru agonists ar nanomolāru potenci. Izolētos cilvēka bronhos indakaterolam ir ātrs darbības sākums un ilgs darbības laiks.

Lai gan bēta2 receptori ir dominējošie adrenoreceptori bronhu gludajā muskulatūrā un bēta1 receptori ir dominējošie receptori cilvēka sirdī, bēta2 adrenoreceptori ir arī cilvēka sirdī, kur veido 10-50% no visiem adrenoreceptoriem. Precīza bēta2 adrenoreceptoru funkcija sirdī nav zināma, taču to klātbūtne ļauj domāt, ka pat izteikti selektīviem bēta2 adrenoreceptoru agonistiem varētu piemist kardiāla iedarbība.

Farmakodinamiskā iedarbība

Virknē klīniskās farmakodinamikas un efektivitātes klīnisko pētījumu Onbrez Breezhaler, lietots vienu reizi dienā 150 vai 300 mikrogramu devā, konsekventi nodrošināja klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabojumu (ko noteica pēc forsētas izelpas tilpuma vienā sekundē, FEV1) 24 stundu laikā. Tika novērots ātrs darbības sākums 5 minūšu laikā pēc inhalācijas un FEV1 palielināšanās par 110-160 ml, salīdzinot ar sākotnējo līmeni; šis rādītājs ir salīdzināms ar ātras darbības bēta2 agonistu salbutamolu 200 mikrogramu devā un statistiski nozīmīgi labāks salīdzinājumā ar salmeterolu/flutikazonu 50/500 mikrogramu devā. Līdzsvara stāvoklī vidējais FEV1 pieaugums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, bija 250-330 ml.

Bronhodilatatora efekts nebija atkarīgs no zāļu lietošanas laika no rīta vai vakarā.

Onbrez Breezhaler samazina plaušu hiperinflāciju, tā rezultātā palielinot ieelpas tilpumu slodzes un bezslodzes apstākļos salīdzinājumā ar placebo.

Ietekme uz sirds elektrofizioloģiju

Dubultmaskētā, placebo un aktīvi (lietojot moksifloksacīnu) kontrolētā 2 nedēļu pētījumā

404 veseliem brīvprātīgajiem konstatēja maksimālo vidējo (90% ticamības intervāls) QTcF intervāla pagarinājumu (milisekundēs) par attiecīgi par 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) un 3,34 (0,86; 5,82) pēc 150 mikrogramu, 300 mikrogramu un 600 mikrogramu atkārtotas lietošanas. Tādējādi ir iegūts pierādījums tam, ka, lietojot ieteiktās terapeitiskās devas vai devu, kas divas reizes pārsniedz maksimālo ieteikto devu, nav pamata bažām par proaritmisko potenciālu saistībā ar QT intervāla pagarinājumu. Novērtēto devu diapazonā netika konstatēti pierādījumi par sakarību starp koncentrāciju un delta QTc.

Kā dubultmaskētā, placebo kontrolētā 26 nedēļu III fāzes pētījumā pierādīts ar 605 HOPS pacientiem, netika novērotas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz aritmijas gadījumu rašanos, ko monitorēja 24 stundas pētījuma sākumā un līdz 3 reizes 26 nedēļu ārstēšanas periodā, starp pacientiem, kuri saņēma ieteiktās Onbrez Breezhaler devas, un pacientiem, kuri saņēma placebo vai ārstēšanu ar tiotropiju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskās attīstības programma ietvēra vienu 12 nedēļu pētījumu, divus sešu mēnešu pētījumus (no kuriem viens tika pagarināts līdz vienam gadam, lai novērtētu drošumu un panesamību) un vienu gadu ilgu nejaušinātu un kontrolētu pētījumu; minētajos pētījumos piedalījās pacienti ar klīniski diagnosticētu HOPS. Šie pētījumi ietvēra plaušu funkcijas un veselības iznākuma, piemēram, dispnojas, slimības paasinājumu un ar veselību saistītās dzīves kvalitātes, mērījumus.

Plaušu funkcija

Onbrez Breezhaler, lietots vienu reizi dienā 150 mikrogramu vai 300 mikrogramu devā, deva klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabojumu. Pēc 12 nedēļām novērtējot primāro kritēriju (24 stundu vidējais FEV1), tika konstatēts, ka 150 mikrogramu deva salīdzinājumā ar placebo bija devusi uzlabojumu par 130-180 ml (p<0,001), bet salīdzinājumā ar 50 mikrogramiem salmeterola divas reizes dienā — uzlabojumu par 60 ml (p<0,001). 300 mikrogramu deva salīdzinājumā ar placebo bija devusi uzlabojumu par 170-180 ml (p<0,001), bet salīdzinājumā ar 12 mikrogramiem formoterola divas reizes dienā — par 100 ml (p<0,001). Abas devas salīdzinājumā ar atklāti lietotu tiotropiju

18 mikrogramu devā vienu reizi dienā deva uzlabojumu par 40-50 ml (150 mikrogrami, p=0,004; 300 mikrogrami, p=0,01). Onbrez Breezhaler 24 stundu bronhodilatatora iedarbība saglabājās no pirmās devas visā viena gada ārstēšanas periodā bez efektivitātes samazināšanās pazīmēm

(tahiflakses).

Simptomātiskie ieguvumi

Abas devas salīdzinājumā ar placebo deva statistiski labāku simptomu atvieglojumu attiecībā uz aizdusu un veselības stāvokli (attiecīgi vērtējot pēc pārejošas dispnojas indeksa (Transitional Dyspnoea Index, TDI) un Sv. Džordža Elpceļu anketas (St. George’s Respiratory Questionnaire,

SGRQ). Kopumā atbildreakcija bija izteiktāka nekā lietojot salīdzinošos līdzekļus (2. tabula). Turklāt ar Onbrez Breezhaler ārstētajiem pacientiem bija mazāka nepieciešamība lietot “glābšanas” medikamentu, salīdzinājumā ar placebo viņiem bija lielāks tādu dienu skaits, kad nebija nepieciešama “glābšanas” medikamenta lietošana, un viņiem bija būtiski lielāks tādu dienu procentuālais daudzums, kad nebija simptomu dienas laikā.

6 mēnešu ārstēšanas efektivitātes datu analīze liecina, ka HOPS paasinājumu skaits bija statistiski ievērojami zemāks, salīdzinot ar placebo. Salīdzinot ārstēšanu ar placebo, lietojot 150 mikrogramus un 300 mikrogramus, rādītāji bija attiecīgi 0,68 (95% TI [ 0,47; 0,98]; p-vērtība 0,036) un 0,74 (95%

TI [0,56; 0,96]; p- vērtība 0,026).

Ārstēšanas pieredze pacientiem ar melnu ādas krāsu ir ierobežota.

2. tabula. Simptomu atvieglošana pēc 6 mēnešus ilgas ārstēšanas

Terapijas

Indakaterols

Indakaterols

Tiotropijs

Salmeterols Formoterols

Placebo

deva

 

 

 

(mikrogrami)

 

 

 

 

vienu reizi

vienu reizi

vienu reizi

divas reizes

divas reizes

 

 

 

 

 

 

dienā

 

 

 

dienā

dienā

dienā

dienā

 

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu

57 a

 

 

 

54 a

 

 

45 a

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums, kas

62 b

71 b

57 b

 

 

 

 

47 b

sasniedza MCID

 

 

c

 

 

 

c

c

TDI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tādu pacientu

53 a

 

 

 

49 a

 

 

38 a

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums, kas

58 b

53 b

47 b

 

 

 

 

46 b

sasniedza MCID

 

 

c

 

 

 

c

c

SGRQ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

“Glābšanas”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medikamenta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

devu/lietošanas

1,3

a

 

 

 

1,2

a

 

 

0,3

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dienu

1,5 b

1,6 b

1,0 b

 

 

n/n

0,4 b

samazinājums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sākotnējiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rādītājiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dienu, kad netika

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lietots

60 a

 

 

 

55 a

 

 

42 a

“glābšanas”

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medikaments,

57 b

58 b

46 b

 

 

n/n

42 b

procentuālais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daudzums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pētījuma plānojums ar a: indakaterolu 150 mikrogramu devā, salmeterolu un placebo; b: indakaterolu 150 un 300 mikrogramu devā, tiotropiju un placebo; c: indakaterolu 300 mikrogramu devā, formoterolu un placebo

MCID = minimālā klīniski nozīmīgā atšķirība (TDI izmaiņas par ≥1 punktu, SGRQ izmaiņas ≥4 punktiem)

n/n= nav novērtēts pēc sešiem mēnešiem

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Onbrez Breezhaler visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku obstruktīvu plaušu slimību (HOPS) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Indakaterolam ir hirāla molekula ar R-konfigurāciju.

Farmakokinētikas dati tika iegūti no virknes klīnisko pētījumu, kuros piedalījušies veseli brīvprātīgie un pacienti ar HOPS.

Uzsūkšanās

Vidējais laiks, lai sasniegtu maksimālo indakaterola koncentrāciju plazmā, bija aptuveni 15 min pēc vienreizējas vai atkārtotām inhalētām devām. Palielinot indakaterola devu (no 150 mikrogramiem līdz 600 mikrogramiem), devai proporcionāli pieauga tā sistēmiskā iedarbība. Indakaterola absolūtā biopieejamība pēc inhalētas devas bija vidēji 43 līdz 45%. Sistēmiskā iedarbība ir rezultāts, ko nodrošina plaušās un kuņģa-zarnu traktā notiekošā uzsūkšanās; aptuveni 75% sistēmiskās iedarbības nodrošina uzsūkšanās plaušās un aptuveni 25% - uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā.

Indakaterola koncentrācija serumā palielinājās, atkārtoti lietojot zāles vienu reizi dienā. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 12-14 dienu laikā. Vidējā indakaterola uzkrāšanās attiecība, tas ir, AUC 14. dienā salīdzinājumā ar 1. dienu ar zāļu lietošanas intervālu 24 h, vienu reizi dienā inhalējamām 150-600 mikrogramu devām bija robežās no 2,9 līdz 3,5.

Izkliede

Pēc intravenozas infūzijas indakaterola izkliedes tilpums terminālās eliminācijas fāzē bija 2 557 litri, kas liecina par plašu izkliedi. In vitro spēja saistīties ar cilvēka seruma un plazmas olbaltumvielām bija attiecīgi 94,1-95,3% un 95,1-96,2%.

Biotransformācija

Pēc radioloģiski iezīmēta indakaterola perorālas lietošanas cilvēkiem pētījumā ADME (uzsūkšanās, izkliedes, metabolisma un izdalīšanās pētījumā) nemainīts indakaterols bija galvenais komponents serumā, kas veidoja aptuveni vienu trešo daļu no kopējā ar zālēm saistītā AUC 24 stundu laikā. Nozīmīgākais metabolīts serumā bija hidroksilētais atvasinājums. Nākamie pamanāmākie metabolīti bija indakaterola fenola O-glikuronīdi un hidroksilētais indakaterols. Citi identificētie metabolīti bija hidroksilētā atvasinājuma diastereomērs, indakaterola N-glikuronīds un C- un N-dealkilētie produkti.

Pētījumi in vitro liecināja, ka UGT1A1 ir vienīgā UGT izoforma, kas metabolizē indakaterolu līdz fenola O-glikuronīdam. Oksidatīvie metabolīti tika konstatēti inkubācijās ar rekombinantiem

CYP1A1, CYP2D6 un CYP3A4. Ir konstatēts, ka CYP3A4 ir galvenais par indakaterola hidroksilāciju atbildīgais izoenzīms. Pētījumi in vitro liecināja arī par to, ka indakaterols ir substrāts ar zemu afinitāti pret izplūdes sūkni P-gp.

Eliminācija

Klīniskajos pētījumos, kas ietvēra urīna paraugu savākšanu, nemainītā veidā ar urīnu izdalītā indakaterola apjoms kopumā bija mazāks par 2% no devas. Indakaterola renālais klīrenss vidēji bija robežās no 0,46 līdz 1,20 litriem stundā. Salīdzinot šo rādītāju ar indakaterola seruma klīrensu, kas ir 23,3 litri stundā, ir redzams, ka renālajam klīrensam sistēmiski pieejamā indakaterola eliminācijā ir niecīga loma (aptuveni 2-5% no sistēmiskā klīrensa).

ADME pētījumā, kurā indakaterols cilvēkiem tika lietots perorāli, izdalīšanās ar fēcēm dominēja pār izdalīšanos ar urīnu. Indakaterols ar fēcēm tika izvadīts galvenokārt neizmainīta pamatsavienojuma veidā (54% no devas) un — mazākā apjomā — hidroksilēto indakaterola metabolītu veidā (23% no devas). Masas līdzsvars bija pilnīgs, un ≥90% devas bija atgūstama izdalījumos.

Indakaterola koncentrācija serumā pazeminājās vairākās fāzēs, un tā terminālais eliminācijas pusperiods variē no 45,5 līdz 126 stundām. Efektīvais eliminācijas pusperiods, ko aprēķina pēc indakaterola uzkrāšanās pēc atkārtotu devu lietošanas, bija 40-52 stundas, un šis rādītājs atbilst novērotajam laikam līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, kas ir aptuveni 12-14 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīzē tika konstatēts, ka indakaterola farmakokinētiku būtisku neietekmē vecums (pieaugušie līdz 88 gadu vecumam), dzimums, ķermeņa masa (32-168 kg) vai rase. Tās neliecināja ne par kādām atšķirībām starp etniskajām apakšgrupām šajā populācijā.

Pacientiem ar viegli līdz vidēji smagi pavājinātu aknu darbību netika konstatētas būtiskas indakaterola Cmax vai AUC izmaiņas, un tāpat indivīdiem ar viegli līdz vidēji smagi pavājinātu aknu darbību un veselajiem kontroles grupas dalībniekiem netika novērotas atšķirības attiecībā uz zāļu spēju saistīties ar olbaltumvielām. Nav veikti pētījumi ar indivīdiem, kam ir izteikti pavājināta aknu darbība.

Tā kā izdalīšanās ar urīnu veido tikai nelielu daļa no kopējās izvades no organisma, pētījums ar indivīdiem, kam ir pavājināta nieru darbība, nav veikts.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Suņiem ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, kas saistīta ar indakaterola bēta2 agonista īpašībām, ietvēra tahikardiju, aritmiju un miokarda bojājumus. Grauzējiem novēroja vieglu deguna dobuma un balsenes kairinājumu. Visas šīs atrades novēroja pie iedarbības, kas pietiekamā apjomā pārsniedza cilvēkiem paredzamo iedarbību.

Lai gan pētījumā ar žurkām indakaterols neietekmēja vispārējo reproduktīvo funkciju vai auglību, peri- un post-attīstības pētījumā ar žurkām, lietojot devu kas 14 reizes bija augstāka nekā cilvēkiem, kuri tiek ārstēti ar Onbrez Breezhaler, F1 paaudzes pēcnācējiem novēroja grūtniecības gadījumu skaita samazināšanos. Indakaterols nebija embriotoksisks vai teratogēns žurkām vai trušiem.

Genotoksicitātes pētījumos netika atklāts nekāds mutagēnas vai klastogēnas iedarbības potenciāls. Kancerogenitāti novērtēja divu gadu pētījumā ar žurkām un sešu mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm. Palielināts labdabīgas olnīcu leiomiomas un olnīcu gludās muskulatūras perēkļveida hiperplāzijas biežums žurkām atbilst līdzīgām atradēm, par ko ziņots saistībā ar citiem bēta2 adrenoreceptoru agonistiem. Pētījumos ar pelēm netika konstatēta kancerogēna darbība. Sistēmiskā iedarbība (AUC) žurkām un pelēm, pie kuras nenovēroja nevēlamu iedarbību, šajos pētījumos bija attiecīgi vismaz 7 un 49 reizes augstāka nekā cilvēkiem, kas tiek ārstēti ar Onbrez Breezhaler vienu reizi dienā, lietojot 300 mikrogramu devu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt kapsulas blisterī, lai pasargātu no mitruma, un izņemt tikai tieši pirms lietošanas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Onbrez Breezhaler ir vienas devas inhalācijas ierīce. Inhalatora korpuss un vāciņš izgatavoti no akrilnitrilbutadiēna stirēna, pogas izgatavotas no metilmetakrilāta akrilnitrila butadiēna stirēna. Adatas un atsperes ir izgatavotas no nerūsējošā tērauda.

PA/Al/PVH - Al blisteris ar 10 cietajām kapsulām.

Iepakojums, kas satur 10 kapsulas un vienu Onbrez Breezhaler inhalatoru.

Iepakojums, kas satur 30 kapsulas un vienu Onbrez Breezhaler inhalatoru.

Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 2 iepakojumus (katrā pa 30 kapsulām un 1 inhalatoram). Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 3 iepakojumus (katrā pa 30 kapsulām un 1 inhalatoram). Vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 30 iepakojumus (katrā pa 10 kapsulām un 1 inhalatoram).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Katrs inhalators jāiznicina pēc 30 dienu lietošanas.

Lietošanas norādījumi

Noņemiet vāciņu.

Atveriet inhalatoru:

stingri turiet inhalatora pamatni un nolieciet iemutni. Tādējādi tiek atvērts inhalators.

Sagatavojiet kapsulu:

tieši pirms lietošanas ar sausām rokām izņemiet no blistera vienu kapsulu.

Ievietojiet kapsulu:

ievietojiet kapsulu kapsulas kamerā.

Nekādā gadījumā neievietojiet kapsulu tieši iemutnī.

Aizveriet inhalatoru:

aizveriet inhalatoru, līdz sadzirdat “klikšķi”.

Pārduriet kapsulu:

turiet inhalatoru vertikāli ar iemutni uz augšu.

Pārduriet kapsulu, vienlaicīgi un stingri saspiežot kopā abas sānu pogas. Dariet to tikai vienu reizi.

Pārdurot kapsulu, Jums jāsadzird “klikšķis”.

Pilnībā atlaidiet sānu pogas.

Veiciet izelpu:

pirms iemutņa ievietošanas mutē veiciet dziļu izelpu.

Nepūtiet gaisu iemutnī.

Inhalējiet zāles

Lai ieelpotu zāles dziļi elpceļos, rīkojieties šādi.

Turiet inhalatoru, kā parādīts šajā attēlā. Sānu pogām jābūt vērstām uz kreiso un labo pusi. Nespiediet sānu pogas.

Ievietojiet iemutni mutē un cieši aptveriet to ar lūpām.

Veiciet strauju, taču nepārtrauktu un maksimāli dziļu ieelpu.

Piezīme.

Veicot ieelpu caur inhalatoru, kapsula kamerā griežas, un Jums jādzird švīkstoša skaņa. Zālēm nokļūstot Jūsu plaušās, Jūs jutīsiet saldu garšu.

Papildu informācija

Dažkārt ļoti nelielas kapsulas daļiņas var šķērsot filtru un nonākt Jūsu mutē. Tādā gadījumā Jūs, iespējams, jutīsiet šīs daļiņas uz mēles. Šo daļiņu norīšana vai ieelpošana nav kaitīga. Kapsulas saplīšanas risks ir lielāks, ja kapsulu nejauši pārdur vairāk nekā vienu reizi (6. solis).

Ja Jūs nedzirdat švīkstošu skaņu:

kapsula var būt iesprūdusi kapsulas kamerā. Ja tā notiek:

atveriet inhalatoru un uzmanīgi atbrīvojiet kapsulu, uzsitot pa inhalatora pamatni.

Nespiediet sānu pogas.

Vēlreiz veiciet zāļu inhalāciju, atkārtojot 8. un 9. soli.

Aizturiet elpu:

pēc zāļu inhalācijas:

vismaz uz 5-10 sekundēm vai tik ilgi, cik spējat justies ērti, aizturiet elpu, kamēr izņemat inhalatoru no mutes.

Pēc tam izdariet izelpu.

Atveriet inhalatoru, lai redzētu, vai kapsulā nav palicis pulveris.

Ja kapsulā ir palicis pulveris:

aizveriet inhalatoru.

Atkārtojiet 8., 9., 10. un 11. soli.

Lielākā daļa cilvēku spēj iztukšot kapsulu vienā vai divās inhalācijās.

Papildu informācija

Dažiem cilvēkiem neilgi pēc zāļu inhalācijas dažkārt var rasties klepus. Ja tā notiek ar Jums, neuztraucieties. Ja vien kapsula ir tukša, Jūs esat saņēmis pietiekamu daudzumu Jūsu zāļu.

Pēc zāļu lietošanas beigām:

vēlreiz atveriet iemutni un izņemiet tukšo kapsulu, izmetot to no kapsulas kameras.

Ievietojiet tukšo kapsulu sadzīves atkritumu tvertnē.

Aizveriet inhalatoru un no jauna uzlieciet vāciņu.

Neglabājiet kapsulas Onbrez Breezhaler inhalatorā.

Izdariet atzīmi dienas devu dienasgrāmatā: iepakojumā atrodas dienas devu dienasgrāmata. Izdariet atzīmi šai dienai paredzētajā lodziņā, ja tas palīdz Jums atcerēties, kad jālieto nākamā deva.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/593/006-010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 30. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 2. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas