Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onduarp (telmisartan /amlodipine besilate) – Zāļu apraksts - C09DB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOnduarp
ATĶ kodsC09DB04
Vielatelmisartan /amlodipine besilate
RažotājsBoehringer Ingelheim International GmbH

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Onduarp 40 mg/5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (telmisartan) un 5 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna bezilāta veidā).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
katra tablete satur 168,64 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tabletes

Zila un balta ovālas formas divslāņu tablete ar iegravētu preparāta kodu A1 vienā pusē un uzņēmuma

logo otrā pusē.

 

 

 

tas

 

 

 

 

ē

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

ğ

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

Papildterapija

nav

 

 

 

 

 

 

 

Onduarp indicēts pieaugušiem pacient em, kuriem asinsspiediens nav pietiekami kontrolēts, lietojot amlodipīnu.

Aizstājterapija

 

 

Pieauguši pacienti, kuri lieto telmivairsartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā var lietot

Onduarp, kas satur tādas pašas sastāvdaļu devas vienā tabletē.

 

 

les

4.2 Devas un lietošanas veids

 

ā

 

Z

 

Devas

Onduarp tablešu ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Maksimālā ieteicamā deva ir viena Onduarp 80 mg/10 mg tablete dienā. Onduarp paredzēts ilgstošai ārstēšanai.

Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama sakarā ar iespējamu biopieejamības paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas var palielināt asinsspiediena pazeminošo efektu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Papildterapija

Onduarp 40 mg/5 mg tabletes var lietot pacientiem, kam asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts, lietojot tikai 5 mg amlodipīna.

Pirms terapijas nomaiņas uz fiksētas devas kombināciju ir ieteicama atsevišķu komponentu (telmisartāna un amplodipīna ) individuālu devu titrēšana. Ja tas ir klīniski pieņemams, var apsvērt tiešu monoterapijas aizstāšanu ar fiksētu kombināciju.

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar 10 mg amlodipīna un kam rodas kādas devu ierobežojošas blakusparādības, piemēram, tūska, terapiju var nomainīt uz Onduarp 40 mg/5 mg vienreiz dienā, samazinot amlodipīna devu, bet nesamazinot kopējo paredzamo antihipertensīvo atbildes reakciju.

Aizstājterapija

Pacienti, kas lieto telmisartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā vienreiz dienā var lietot Onduarp tabletes, kas satur tādas pašas atsevišķo vielu devas vienā tabletē, piemēram, lai uzlabotu lietošanas ērtumu vai pacienta līdzestību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par ļoti veciem pacientiem pieejams maz informācijas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

 

 

ē

 

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav

nepieciešama. Pieredze pacientiem ar smagu nieru darbības mazspēju vai hemodialtas

īzi ir ierobežota.

 

 

 

istr

 

Šādiem pacientiem, lietojot Onduarp, ieteicams ievērot piesardzību, jo amlodipīnu un telmisartānu

nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

 

 

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicğēta pacientiem ar nieru darbības

traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu).

 

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

nav

re

 

 

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu d rbības traucējumiem Onduarp jālieto piesardzīgi.

Telmisartāna deva nedrīkst pārsniegt 40 mg vie reiz dienā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Onduarp ir

kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

 

vairs

 

 

Onduarp drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Informācija nav

pieejama.

 

les

 

Lietošanas veids

 

 

ā

 

Onduarp var lietot ēšanas aikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Onduarp ieteicams lietot, uzdzerot

šķidrumu.

Z

 

 

 

 

 

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

Žultsceļu nosprostojums un smagi aknu darbības traucējumi.

Šoks (arī kardiogēns šoks).

Smaga hipotensija.

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.2, 4.4, 4.5 apakšpunktus).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu nedrīkst sākt grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas turpināšana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Telmisartāns tiek izvadīts galvenokārt ar žulti. Pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu vai aknu mazspēju var būt samazināts klīrenss. Turklāt, tāpat kā lietojot citus kalcija antagonistus, amlodipīna eliminācijas pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un rekomendējamās devas nav noteiktas.

Tādēļ šiem pacientiem Onduarp jālieto piesardzīgi.

Renovaskulāra hipertensija

tas

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošā nieres artērijas stenozi

ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ir palielinā s sm gas hipotensijas un

nieru mazspējas risks.

ē

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

istr

 

Lietojot Onduarp pacientiem a nieru darbības traucējumiem, iete cams periodiski kontrolēt kālija un

kreatinīna līmeni serumā. Nav pieredzes par Onduarp lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru

 

 

re

transplantācija.

 

ğ

Telmisartānu un amlodipīnu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Intravaskulāra hipovolēmija

nav

 

 

 

Simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas, var rasties pacientiem, kuriem ir

vairs

 

cirkulējošā šķidruma apjoma un/vai nātrija

amazināšanās, piemēram, spēcīgas diurētiskās terapijas,

samazināta sāls patēriņa uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ. Šie traucējumi jānovērš pirms telmisartāna lietošanas. Ja, lietojot Onduarp, rod s h potensija, pacients jānovieto guļus un, ja nepieciešams, intravenozā infūzijā jāievada fizioloģisk is šķīdums. Ārstēšanu var turpināt, kad asinsspiediens ir stabilizējies.

Divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde

Vienlaicīga telmisart na un a iskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai

 

les

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m ) (skatīt 4.3 apakšpunktu).

ā

 

Z

 

 

Nomācot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ziņots par hipotensiju, ģīboni, hiperkaliēmiju un nieru darbības pārmaiņām (arī akūtu nieru mazspēju) jutīgiem cilvēkiem, īpaši, kombinējot šo sistēmu ietekmējošās zāles. Tādēļ divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde (piemēram, cita renīna- angiotenzīna-aldesterona sistēmas inhibitora pievienošana telmisartānam) nav ieteicama. Ir jānodrošina stingra nieru funkcijas darbības kontrole, ja vienlaicīga lietošana tomēr ir nepieciešama.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimību, arī nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar tādām zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārs aldosteronisms

Pacienti ar primāru aldosteronismu parasti nereaģēs pret antihipertensīvām zālēm, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ telmisartāna lietošana nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrāla vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.

Nestabila stenokardija, akūts miokarda infarkts

Nav datu, kas atbalstītu Onduarp lietošanu nestabilas stenokardijas gadījumā un miokarda infarkta laikā vai vienu mēnesi pēc tā.

Sirds mazspēja

Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV klases neišēmiskas etioloģijas sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, lietojot amlodipīnu, biežāk ziņots par plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sastopamības atšķirību salīdzinājumā ar placebo (skatīt 5.1 apakšpunktu).

Cukura diabēta pacienti, kuri tiek ārstēti ar insulīnu vai antidiabētiskām zālēm

Šiem pacientiem telmisartāna lietošanas laikā var rasties hipoglikēmija. Tādēļ šiem pacientiem būtu apsverama atbilstoša glikozes līmeņa asinīs monitorēšana; insulīna un antidiabētisko zāļu devas pielāgošana var būt nepieciešama.

Hiperkaliēmija

ē

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošana var izraistasīt hiperkaliēmiju.

Hiperkaliēmija var būt letāla gados vecākiem cilvēkiem, pacientiem ar nieru mazspēju, diabēta

slimniekiem, pacientiem, kas vienlaicīgi tiek ārstēti ar citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni,

un/vai pacientiem ar interkurentiem notikumiem.

 

istr

 

 

 

 

ğ

Pirms apsvērt vienlaikus renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu,

jānovērtē ieguvuma un riska attiecība.

 

re

 

Galvenie hiperkaliēmijas riska faktori, kas jāņem vērā, ir šādi:

 

-

cukura diabēts, nieru darbības traucējumi, vecums (> 70 gadi);

-

kombinācija ar vienu vai vairākām zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu,

 

 

 

nav

 

 

 

un/vai kāliju saturošiem līdzekļ em. Zāles vai zāļu grupas, kas var izraisīt hiperkaliēmiju, ir

 

kāliju saturoši sāls aizstājēji, kāl ju a zturoši diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotenzīna II

 

receptoru antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, arī selektīvie COX-2 inhibitori),

 

heparīns, imūnsupresanti (ciklosporīns vai takrolīms) un trimetoprims;

-

interkurenti notikumi, īpaši vairsdehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliskā acidoze,

 

nieru darbības pas iktināšanās, pēkšņa nieru stāvokļa pasliktināšanās (piemēram, infekcijas

 

slimības), šūnu sabrukšana (piemēram, akūta ekstremitātes išēmija, rabdomiolīze, plaša trauma).

 

 

les

 

 

 

 

ā

 

 

 

Šiem pacientiem stingri jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

 

Z

 

 

 

 

Sorbīts

Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti, kuriem ir reti sastopama iedzimta fruktozes nepanesība, nedrīkst lietot Onduarp.

Citi brīdinājumi

Tāpat kā lietojot citas antihipertensīvas zāles, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos pētījumos mijiedarbība starp abām šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām nav novērota.

Kombinācijai raksturīgas mijiedarbības

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā

Citas antihipertensīvas zāles

Onduarp asinsspiedienu pazeminošo ietekmi var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu vienlaikus lietošana.

Zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu

Ņemot vērā farmakoloģiskās īpašības, paredzams, ka šādas zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo līdzekļu, arī Onduarp, hipotensīvo iedarbību, piemēram, baklofēns, amifostīns, neiroleptiskie līdzekļi vai antidepresanti. Turklāt alkohols var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Kortikosteroīdi (sistēmiski)

 

tas

Antihipertensīvās ietekmes pavājināšanās.

 

 

ē

Ar telmisartānu saistīta mijiedarbība

istr

 

Kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu)

 

ğ

 

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS)reblokāde

 

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietoša

nav

 

a ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) un nav rekomendējama citiem pacientiem (skatīt 4.3, 4.4 apakšpunktu)vairs.

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturoši līdzekļi

Angiotenzīna II receptoru antagonisti, piemēram, telmisartāns, vājina diurētisko līdzekļu izraisīto

kālija zudumu. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, spirinolaktons, eplerenons, trimaterēns

 

les

vai amilorīds, kāliju saturoši līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji var izraisīt nozīmīgu kālija

ā

līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja indicēta vienlaikus lietošana dokumentētas hipokaliēmijas dēļ, tie

Z

 

jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā.

Litijs

Lietojot litija preparātus vienlaikus ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem, arī telmisartānu, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas paaugstināšanos serumā un toksicitātes palielināšanos Ja šādas kombinācijas lietošana ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi uzraudzīt litija līmeni serumā.

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (t.i., acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var vājināt angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem), angiotenzīna II receptoru antagonistu un zāļu, kas nomāc ciklooksigenāzi, vienlaikus lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, arī akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi
vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina atbilstoša hidratācija un jāapsver nieru darbības uzraudzība pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.
Ramiprils
Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaikus lietošana izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos 2,5 reizes. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.
Vienlaikus lietošana, kam jāpievērš uzmanība Digoksīns
Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.
Ar amlodipīnu saistīta mijiedarbība

CYP3A4 inhibitori

ē

Lietojot vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoru eritromicīnu jauniem pacientiem un r diltiazēmu gados

vecākiem pacientiem, amlodipīna koncentrācija plazmā palielinājās attiecīgitaspar 22% un 50%. Tomēr

 

istr

šī novērojuma klīniskā nozīme nav skaidra. Nevar izslēgt, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs) var palielināt amlodipīna koncentrāciju plazmā vairāk nekā diltiazems. Amlodipīns kopā ar CYP3A4 inhibitoriem jālietoğpiesardzīgi. Tomēr nav saņemti ziņojumi par blakusparādībām, kas būtu saistāmas ar šādu mijiedarbību.

CYP3A4 induktori

nav

re

Nav pieejama informācija par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. Vienlaicīga CYP3A4 induktoru (t.i., rifampicīna, divšķautņu asinszāles) lietošana var izraisīt zemāku amlodipīna koncentrāciju plazmā.

Greipfrūti un greipfrūtu sula

240 ml greipfrūtu sulas lietošana ienl icīgi ar 10 mg vienas devas iekšķīgi lietojamu amlopidīnu 20

veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja amlodipīna farmakokinētiskās īpašības. Vienlaicīga

 

 

les

amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrvairsūtu sulas lietošana tomēr nav rekomendējama pacientiem, jo

amlodipīna biopieejamība daži m var palielināties un līdz ar to var palielināties amlodipīna

hipotensīvais efekts.

ā

Z

 

Kombinācijas, kam jāpievērš uzmanība

Simvastatīns

Vienlaicīga daudzkārtīgu amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana paaugstināja simvastatīna iedarbību līdz pat 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Tādēļ pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, jāsamazina simvastatīna deva līdz 20 mg dienā.

Citi līdzekļi

Amlodipīns ir droši lietots vienlaikus ar digoksīnu, varfarīnu, atorvastatīnu, sildenafilu, pretskābes līdzekļiem (alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu, simetikonu), cimetidīnu, ciklosporīnu, antibiotikām un perorālām hipoglikēmiskām zālēm. Lietojot amlodipīnu kombinācijā ar sildenafilu, katrs līdzeklis neatkarīgi viens no otra darbojās hipotensīvi.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Onduarp lietošanu grūtniecēm. Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Onduarp nav veikti.

Telmisartāns

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana pirmajā grūtniecības trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Telmisartāna pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbība pirmajā grūtniecības trimestrī nav viennozīmīgi; tomēr nevar izslēgt nelielu riska palielināšanos. Lai gan nav

pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par angiotenzīna II receptoru antagonistu radīto risku, šai zāļu grupai var būt raksturīgs līdzīgs risks. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru

antagonistu lietošana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija

jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošēībastasīpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk al e natīva ārstēšana.

Zināms, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu terapijas ietekmeğistrotrajā un trešajā trimestrī toksiski ietekmē cilvēka augli (pavājināta nieru darbība, oligohid amnijs, galvaskausa pārkaulošanās

aizkavēšanās) un jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija,rehiperkaliēmija) (skatīt 5.3 apakšpunktu). Ja angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbība bijusi no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar ultraskaņu pārbaudīt nieru darbību un galvaskausu.

Rūpīgi jānovēro, vai zīdaiņiem, kas dzimuši sievietnavēm, kuras lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, nerodas hipotensija (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Dati par nelielu skaitu šo zāļu iedarbvairsībai pakļauto grūtniecību neliecina, ka amlodipīnam vai citiem kalcija receptoru antagonistiem būtu raksturīga nelabvēlīga ietekme uz augļa veselību. Tomēr pastāv

Amlodipīns

ilgāku dzemdību risks.

Barošana ar krūti

 

les

ā

 

Tā kā nav pieejama informācija par telmisartāna un/vai amlodipīna lietošanu barošanas ar krūti laikā,

 

Z

 

Onduarp lietošana nav ieteicama un vēlams izvēlēties alternatīvus ārstēšanas līdzekļus ar labāk noteiktām drošības īpašībām barošanas ar krūti periodā, īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Nav pieejami kontrolētu klīnisko pētījumu dati ar fiksētas devas kombināciju vai individuālām sastāvdaļām.

Telmisartānam un amlodipīnam atsevišķi reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav veikti. Preklīniskajos telmisartāna pētījumos netika novērota ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību. Tāpat, netika novērota amlodipīna ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatoriem preklīniskos un in vitro pētījumos novērota atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas spermatozoīdu galviņā, kas var negatīvi ietekmēt apaugļošanos. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noteikta.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onduarp mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jānorāda, ka viņiem ārstēšanas laikā var rasties tādas blakusparādības kā ģībonis, miegainība, reibonis vai vertigo (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību. Ja pacientiem rodas šādas blakusparādības, viņiem jāizvairās no iespējami bīstamu uzdevumu izpildes, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

Visbiežākās blakusparādības ir reibonis un perifēra tūska. Reti var rasties nopietns ģībonis (retāk kā 1 no 1000 pacientiem).

Onduarp drošību un panesamību novērtēja piecos kontrolētos klīniskos pētījumos ar vairāk kā 3500 pacientiem, vairāk kā 2500 pacientu saņēma telmisartānu kombinācijā ar amlodipīnu.

Tabulārs blakusparādību apkopojumstas Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši sastopamības biežumam, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100);ē reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības akārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

Bieži

 

 

 

Retāk

Reti

grupa

 

 

 

 

 

 

re

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cistīts

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

nav

 

 

 

depresija;

 

 

 

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

Nervu sistēmas

 

 

reibonis

 

miegainība,

ģībonis,

traucējumi

 

 

les

vairs

 

migrēna,

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

galvassāpes,

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

parestēzija

 

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

trīce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ausu un labirinta

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

bojājumi

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

 

Bradikardija,

 

traucējumi

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

 

 

hipotensija,

 

traucējumi

 

 

 

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

 

 

 

 

pietvīkums

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

 

 

klepus

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

sāpes vēderā, caureja

vemšana

traucējumi

 

 

 

 

 

slikta dūša

 

smaganu hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sausums mutē

Ādas un zemādas audu

 

 

 

 

 

 

nieze

 

 

ekzēma, eritēma,

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un

 

 

 

 

 

 

 

artralģija,

 

 

sāpes mugurā,

saistaudu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

muskuļu spazmas

 

sāpes ekstremitātēs

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

(krampji kājās),

 

(sāpes kājās)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mialģija

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

 

 

 

 

 

erektilā disfunkcija

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

 

 

perifēra tūska

 

 

astēnija,

 

 

nespēks

reakcijas ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

sāpes krūtīs, nespēks,

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

palielināts aknu

 

palielināts urīnskābes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

enzīmu līmenis

 

līmenis asinīs

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot kādu no atsevišķajām sastāvdaļām (telmisartānu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

vai amlodipīnu), var rasties arī lietojot Onduarp, pat ja tās nav novēro as klīniskos pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Telmisartāns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu infekcijas, arī faringīts un sinusīts, urīnceļu

 

 

 

 

 

 

infekcija, arī cistīts

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

Sepse, arī ar letālu iznākumu1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

 

Anēmija

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

Trombocitopēnija, eozinofīlija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

les

Paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

Z

 

 

 

Hiperkaliēmija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija (diabēta pacientiem)

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Retāk:

 

 

 

 

 

Elpas trūkums

 

 

 

 

 

2 : visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbīb s tr ucējumi novēroti pēc- mārketinga pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

Retāk:

Meteorisms

 

 

Reti:

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

Reti:

Aknu darbības izmaiņas, aknu bojājums2

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

Retāk:

Hiperhidroze

 

 

Reti:

Angioneirotiska tūska (fatāla), zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas

 

izsitumi, nātrene

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

Reti:

Cīpslu sāpes (tendinītam līdzīgi simptomi)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Retāk:

Nieru bojājums, arī akūta nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

tas

Reti:

Gripai līdzīga slimība

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

ē

 

 

 

Retāk:

Paaugstināts kreatinīna līmen a nīs

 

Reti:

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, samazināts hemoglobīna

 

līmenis asinīs

istr

 

 

ğ

 

1: blakusparādībai var būt gadījuma raksturs vai saistība arrevēl nezināmu mehānismu

 

nav

 

 

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

 

 

 

Leikocitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

vairs

Ļoti reti:

 

 

les

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

 

 

ā

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti reti:

Z

 

Hiperglikēmija

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Garastāvokļa izmaiņas

Reti:

 

 

 

Apjukums

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

 

 

Ekstrapiramidāls sindroms

Acu bojājumi

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

 

Retāk:

 

 

 

Tinnīts

Izmeklējumi Retāk:

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti reti:Miokarda infarkts, aritmija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru fibrillācija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Ļoti reti:

Vaskulīts

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Elpas trūkums, rinīts

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

Izmaiņas resnās zarnas darbībā

Ļoti reti:

Pankreatīts, gastrīts

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

Ļoti reti:

Hepatīts, dzelte, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (pārsvarā

 

saistīta ar holestāzi)

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

ē

Retāk:

Alopēcija, apsārtums, ādas izbalēšana, hiperhidroze

Ļoti reti:

Angioneirotiska tūska, erythema mul iformetas, nātrene, eksfoliatīvs

 

dermatīts, Stīvensa-Džonsona ind oms, fotosensibilizācija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

istr

Retāk:

Niktūrija, bieža urinēšana ğ

 

 

nav

re

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

Retāk:

Ginekomastija

 

 

 

vairs

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk:

Sāpes

 

 

 

S ara pieaugums, svara samazinājums

4.9Pārdozēšana

 

 

les

 

ā

Simptomi

Z

 

 

 

Paredzams, ka pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbildīs pastiprinātai farmakoloģiskai iedarbībai. Paredzams, ka izteiktākās telmisartāna pārdozēšanas izpausmes būs hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Pacients rūpīgi jāuzrauga, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika kopš zāļu ieņemšanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Aktivētā ogle var būt noderīgs ārstēšanas līdzeklis gan telmisartāna, gan amlodipīna pārdozēšanas gadījumā.

Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus ar paceltām kājām, ātri ievadot sāls un šķidruma aizstājlīdzekļus. Jāsāk atbalstoša ārstēšana. Kalcija kanālu blokādes novēršanai labvēlīga var būt kalcija glikonāta intravenoza ievade. Telmisartānu un amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, kas darbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, angiotenzīna II antagonisti un kalcija kanālu blokatori; ATĶ kods: C09DB04.

Onduarp sastāvā ir divas antihipertensīvās vielas ar komplementāru darbības mehānismu asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: angiotenzīna II receptoru antagonists telmisartāns un dihidropiridīnu tipa kalcija kanālu blokators amlodipīns.

Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā iedarbība, pazeminot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra atsevišķa sastāvdaļa.

Lietojot Onduarp vienreiz dienā, asinsspiediens visā 24 stundu terapeitiskās devas darbības diapazonā pazeminās efektīvi un stabili.

Telmisartāns

antagonists. Telmisartāns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tasā s istīšanās vietas pie AT1 receptoru paveida, kas nodrošina zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartē ānam nepiemīt daļēja agonistiska iedarbība uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīviistrsaistās pie AT1 receptoriem.

Telmisartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru (AT1 tipa)

Saistīšanās ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem eceptoriem, tostarp AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, tāpat nav zināms,

telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmğā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu

kāda ietekme ir to iespējamai pārmērīgai stimulācijai ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina

 

nav

(kinināzi II) – enzīmu, kas sadala arī bradikinīnu. Tādēļ navreparedzams, ka tas pastiprinās bradikardīna

mediētas blakusparādības.

 

Cilvēkiem telmisartāna 80 mg deva gandrīz pilnībā nomāc angiotenzīna II izraisītu asinsspiediena

paaugstināšanos. Šī nomācošā ietekme saglabājas 24 stundas un ir izmērāma līdz 48 stundām ilgi.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā ietekme kļūst redzama pakāpeniski 3 stundu laikā.

Maksimālā asinsspiediena pazeminvairsāšanās parasti tiek sasniegta 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas un saglabājas ilgstošas terapijas laikā.

Antihipertensīvā ietekme sag abājas stabila 24 stundas pēc devas ieņemšanas un ietver pēdējās 4

 

les

stundas pirms nākam s devas lietošanas, ko apliecina ambulatoriski asinsspiediena mērījumi. To

ā

apstiprina arī minimālās un maksimālās koncentrācijas attiecība, kas pastāvīgi ir virs 80% pēc 40 un

Z

 

80 mg telmisartāna devu lietošanas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos. Redzama tendence, kas

liecina par devas saistību ar laiku līdz sākotnējā sistoliskā asinsspiediena (SAS) atjaunošanās brīdim. No šāda viedokļa dati par diastolisko asinsspiedienu (DAS) nav viennozīmīgi.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns pazemina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa ātrumu. Vēl jānosaka, kāda loma hipotensīvā iedarbībā ir zāļu diurētiskai un nātrijurētiskai ietekmei. Telmisartāna antihipertensīvā efektivitāte ir līdzīga kā citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (pierādīts klīniskos pētījumos, kuros telmisartāns salīdzināts ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lisinoprilu).

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas ar telmisartānu asinsspiediens vairāku dienu laikā pakāpeniski atjaunojas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas bez norādēm par atsitiena hipertensiju.

Sausa klepus sastopamība ar telmisartānu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem, kas saņēma angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus klīniskos pētījumos, kuros tieši salīdzināti abi antihipertensīvie līdzekļi.

Amlodipīns

Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija jonu antagonists) un nomāc kalcija jonu transmembrānas ieplūdi sirds un asinsvadu gludās muskulatūras šūnās. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša atslābinoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, kas izraisa perifērās asinsvadu pretestības mazināšanos un asinsspiediena pazemināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan pie dihidropiridīna, gan ne-dihidropiridīna saistīšanās vietām. Amlodipīns ir relatīvi selektīvs pret asinsvadiem ar izteiktāku ietekmi uz gludās muskulatūras šūnām nekā uz sirds muskuļu šūnām.

Pacientiem ar hipertensiju vienreiz dienā lietota deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos gan guļus, gan stāvus visā 24 stundu periodā. Lēnā darbības sākuma dēļ akūta hipotensija nav amlodipīna lietošanai raksturīga ietekme.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību amlodipīna terapeitiskās devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārā filtrācijas ātruma palielināšanos un efektīvu plazmas plūsmu nierēs, nemainoties filtrācijas frakcijai vai proteinūrijai.

Amlodipīna lietošana nav bijusi saistīta ar nelabvēlīgu metabolisku ietekmi vai lipīdu līmeņa pārmaiņām plazmā un tas ir piemērots pacientiem ar astmu, cukura diabētu un podagru.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

 

Hemodinamiskos pētījumos un uz fizisku slodzi balstītos kontrolētos klīniskostaspētījumos pacientiem

 

ē

ar II—IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas pierādīts, ka amlodipīns

neizraisīja klīnisku pasliktināšanos, vērtējot slodzes panesamību, kreisā kambara izsviedes frakciju un

klīniskos simptomus.

istr

 

 

ğ

Placebo kontrolēta pētījumā (PRAISE), kura mērķis bija novērtēt pacientus ar III – IV funkcionālās

 

nav

klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kas saņemredigoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE

inhibitorus, pierādīja, ka amlodipīns nepalielina mirstības no sirds mazspējas vai mirstības un

saslimstības risku ar sirds mazspēju.

 

Novērošanas rakstura ilgstošā, placebo kont olētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām

atradnēm, kas liecina par išēmisku p m tslimību, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu

un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā

populācijā amlodipīna lietošana bijavairssaistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku, neraugoties uz

nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sastopamības atšķirību, salīdzinot ar placebo.

 

les

Telmisartāns/amlodipīns

ā

8 nedēļu daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu faktoriāla

Z

 

plānojumā 1461 pacientam ar vieglu līdz smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens

sēdus stāvoklī ≥95 un ≤119 mmHg), ārstēšana ar katru Onduarp kombinācijas devu izraisīja nozīmīgi lielāku diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos un biežāk nodrošināja kontroli nekā atbilstošās monoterapijas sastāvdaļas.

Onduarp terapeitisko devu diapazonā konstatēja no devas atkarīgu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos −21,8/−16,5 mmHg (40 mg/5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

−24,7/−20,2 mmHg (40 mg/10 mg) un −26,4/−20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos līdz <90 mmHg sasniedz attiecīgi 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% pacientu. Vērtības ir pielāgotas sākotnējam mērījumam un valstij.

Izteiktāko antihipertensīvo ietekmi sasniedza 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

1050 pacientu ar mērenu vai smagu hipertensiju (DAS ≥100 mmHg) apakšgrupā 32,7 – 51,8% uz monoterapiju ar telmisartānu vai amlodipīnu reaģēja pietiekami. Novērotās vidējās sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas, lietojot 5 mg amlodipīna saturošu kombinētu terapiju (−22,2/−17,2 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg; −22,5/−19,1 mmHg, lietojot 80 mg/5 mg), bija līdzīgas vai

izteiktākas nekā lietojot 10 mg amlodipīna (−21,0/−17,6 mmHg) un nozīmīgi retāk izraisīja tūsku (1,4%, lietojot 40 mg/5 mg; 0,5%, lietojot 80 mg/5 mg; 17,6%, lietojot 10 mg amlodipīna).

Automātiska ambulatora asinsspiediena uzraudzība (Automated ambulatory blood pressure monitoring; ABPM), ko veica 562 pacientiem, apstiprināja klīnikā novērotos sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās rezultātus stabili visā 24 stundu lietošanas periodā.

Turpmākā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 1097 pacienti ar vieglu līdz smagu hipertensiju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot

5 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/5 mg vai 80 mg/5 mg) vai tikai amlodipīnu (5 mg vai

10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām labāk nekā amlodipīna monoterapijas devas pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu (−13,6/−9,4 mmHg, −15,0/−10,6 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar −6,2/−5,7 mmHg, −11,1/−8,0 mmHg, lietojot 5 mg un

10 mg amlodipīna) un arī diastoliskais asinsspiediens tika kontrolēts biežāk nekā lietojot attiecīgo monoterapiju (56,7%, 63,8%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar 42%, 56,7%, lietojot 5 mg un 10 mg amlodipīna). Lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, tūska radās nozīmīgi retāk nekā lietojot 10 mg amlodipīna (attiecīgi 4,4% salīdzinājumā ar 24,9%).

Citā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu gruputaspētījumā kopumā 947

pacienti ar vieglu līdz smagu hipertensiju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot 10 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/10 mg vai 80 mg/10 g) vai tikai ēamlodipīnu (10 mg). Pēc 8

40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar −7,4/−6,5 mmHg,ğistrl etojot 10 mg amlodipīna) un biežāk tika panākta diastoliskā asinsspiediena normalizēšanās nekā lietojot monoterapiju (63,7%, 66,5%,

ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām statistiski nozīmīgi labāk nekā amlodipīna monoterapija pazemināja diastolisko un sistolisko asinsspiedienu (−11,1/−9,2 mmHg, −11,3/ −9,3 mmHg, lietojot

lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar 51,1%,reli tojot 10 mg amlodipīna).

Divos atbilstošos atklātos ilgtermiņa novērojumos, kas eikti vēl 6 mēnešus, Onduarp ietekme pētījuma periodā saglabājās. Turklāt tika pierādīts, ka dažiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar Onduarp 40 mg/10 mg, palielinot Onduarp devu līdz 80 mg/10 mg, novēroja

vairs

nav

papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Kopējā blakusparādību sastopamīb , l etojot Onduarp klīnisko pētījumu programmā bija neliela – tikai 12,7% pacientu ārstēšanas laikā radās bl kusparādības. Biežākās blakusparādības bija perifēra tūska

un reibonis, skatīt arī 4.8 apakšpunktu. Ziņotās blakusparādības atbilda tām, kādas bija paredzamas, ņemot vērā telmisartāna unlesamlodipīna drošības īpašības. Jaunas vai smagākas blakusparādības nenovēroja. Ar tūsku saistītie traucējumi (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska un tūska) pacientiem, kuri saņēma Onduarp, rad ās nozīmīgi retāk nekā pacientiem, kuri saņēma 10 mg amlodipīna. Faktoriāla plānojuma pētījumZā tūskas biežums bija 1,3%, lietojot Onduarp 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, 8,8%, lietojot Onduarp 40 mg/10 mg un 80 mg/10 mg un 18,4%, lietojot 10 mg amlodipīna. Pacientiem, kuri stāvokli neizdevās kontrolēt ar 5 mg amlodipīna, tūskas biežums bija 4,4%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, un 24,9%, lietojot 10 mg amlodipīna.

Onduarp antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga pacientiem, kuri slimo ar cukura diabētu, un pacientiem, kuri neslimo ar cukura diabētu, kā arī neatkarīgi no vecuma un dzimuma.

Onduarp ir pētīts vienīgi hipertensijas ārstēšanai. Telmisartāns ir pētīts lielā iznākuma pētījumā 25 620 pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku (ONTARGET). Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski dokumentētu koronāro artēriju slimību.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Onduarp visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Fiksētas devas kombinācijas farmakokinētika

Onduarp uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgs telmisartāna un amlodipīna biopieejamībai, lietojot tos atsevišķu tablešu veidā.

Uzsūkšanās

Telmisartāna uzsūkšanās notiek ātri, lai gan daudzums, kas uzsūcas, ir dažāds. Telmisartāna vidējā absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%. Lietojot telmisartānu kopā ar uzturu, telmisartāna laukuma zem plazmas koncentrācija laika līknes (AUC0-∞) ir robežās no aptuveni 6% (40 mg devai) līdz aptuveni 19% (160 mg devai). Trīs stundas pēc lietošanas koncentrācija plazmā ir līdzīga neatkarīgi no tā, vai telmisartāns tiek lietots tukšā dūša vai ēšanas laikā.

 

 

tas

Pēc terapeitisku devu iekšķīgas lietošanas amlodipīns uzsūcas labi, maksimālā koncentrācija asinīs tiek

sasniegta 6 – 12 stundas pēc devas lietošanas. Aprēķināts, ka absolūtā biopieej mība ir 64 – 80%.

Uzturs neietekmē amlodipīna biopieejamību.

ē

Izkliede

istr

 

 

 

Telmisartāns lielākoties ir saistīts ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un

alfa-1 skābo glikoproteīnu. Vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos (Vdss) ir aptuveni

500 l.

 

 

 

nav

ğ

Amlodipīna izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In itrorepētījumos pierādīts, ka hipertensijas

slimniekiem aptuveni 97,5% cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

 

 

vairs

 

 

Telmisartāns metabolizējas, pamatsav enojumam konjugējoties ar glikuronīdu. Konjugātam

farmakoloģiska aktivitāte nav pierādīta.

 

 

Amlodipīns plaši (aptuveni 90%) metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija

 

les

 

 

 

 

ā

 

 

 

Telmisartānam ir raksturīga bieksponenciāla samazināšanās farmakokinētika ar terminālo eliminācijas

 

Z

 

 

 

(Cmax) un mazākā mērā laukums zem

pusperiodu > 20 stundas. Maksimālā koncentrācija plazmā

plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinās neproporcionāli devai. Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu ieteicamā devā lietota telmisartāna uzkrāšanos. Koncentrācija plazmā sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, kas būtiski neietekmēja efektivitāti.

Pēc iekšķīgas (un intravenozas) lietošanas telmisartāns gandrīz pilnībā izdalās ar izkārnījumiem, galvenokārt nemainīta savienojuma veidā. Kumulatīvā izdalīšanās ar urīnu ir < 1% devas. Kopējais

plazmas klīrenss (CltoDivos t) ir augsts (aptuveni 1000 ml/min), salīdzinot ar asins plūsmu aknās (aptuveni 1500 ml/min).

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 30 – 50 stundas, kas atbilst lietošanai vienreiz dienā. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc nepārtrauktas preparāta lietošanas 7 – 8 dienas. Desmit procenti oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Nav paredzams, ka nelielais telmisartāna AUC samazinājums izraisīs terapeitiskās efektivitātes

mazināšanos. Lineāra saistība starp devām un koncentrāciju plazmā nepastāv. Cmax un mazākā mērā AUC, lietojot par 40 mg lielāku devu, palielinās neproporcionāli.

Amlodipīnam piemit lineāra farmakokinētika.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadu vecumam)

Farmakokinētikas dati pediatriskai populācijai nav pieejami.

Dzimums

Novēroja atšķirīgu telmisartāna koncentrāciju plazmā, sievietēm Cmax un AUC bija aptuveni attiecīgi 3 un 2 reizes lielāki nekā vīriešiem.

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika jaunākiem un gados vecākiem pacientiem neatšķiras.

 

tas

Nieru darbības traucējumi

ē

 

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja

Laiks līdz amlodipīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā gados vecākiem un jaunākiem pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir endence mazināties, kā rezultātā palielinās AUC un eliminācijas pusperiods.

telmisartāna koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Taču pacientiemğistrar nieru mazspēju, kam veic dialīzi, novēroja zemāku koncentrāciju plazmā. Telmisartāns pacientiem ar nieru mazspēju izteikti

saistās ar plazmas proteīniem un to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības

 

 

nav

traucējumiem eliminācijas pusperiods nemainās. Nieru darbreības traucējumi amlodipīna

farmakokinētiku būtiski neietekmē.

 

Aknu darbības traucējumi

vairs

 

Farmakokinētikas pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumiem konstatēta absolūtās

telmisartāna biopieejamības palielināš nās par gandrīz 100%. Pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem telmisartāna eliminācij s pusperiods nemainās. Pacientiem ar aknu mazspēju ir

samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40 – 60%.

 

les

5.3 Preklīniskie dati par drošību

ā

Z

 

Tā kā telmisartāna un amlodipīna neklīniskās toksicitātes īpašības nepārklājas, lietojot kombināciju, toksicitātes pastiprināšanās nav gaidāma. To iespējams apstiprināt subhroniskā (13 nedēļu)

toksikoloģijas pētījumā ar žurkām, kurām pārbaudīja šādas telmisartāna un amlodipīna devas: 3,2/0,8, 10/2,5 un 40/10 mg/kg.

Tālāk sniegti preklīniskie dati, kas pieejami šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām:

Telmisartāns

Preklīniskajos drošības pētījumos devas, kas rada klīniskai terapeitiskai iedarbībai līdzīgu iedarbību, samazināja sarkano asins šūnu raksturlielumus (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrits), nieru hemodinamikas pārmaiņas (palielināts atlieku slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs), kā arī kālija līmeņa palielināšanos serumā normotensīviem dzīvniekiem. Suņiem novēroja nieru kanāliņu paplašināšanos un atrofiju. Žurkām un suņiem novēroja arī kuņģa gļotādas bojājumu (erozijas, čūlas vai iekaisumu). Šīs farmakoloģiski noteiktās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas preklīniskos pētījumos gan angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, gan angiotenzīna II receptoru antagonistiem, varēja novērst, perorāli lietojot sāls papildterapiju.

Abām sugām novēroja palielinātu renīna aktivitāti plazmā un nieru jukstagromerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju. Šīs pārmaiņas, arī angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupai un citiem angiotenzīna II receptoru antagonistiem raksturīga ietekme, šķiet, nav klīniski nozīmīga. Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr, pēc telmisartāna toksiskas devas lietošanas

tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz pēcnācēju attīstību pēc dzimšanas, piemēram, mazāka ķermeņa masa, aizkavēta acu atvēršanās un lielāka mirstība.

Nav pierādījumu par mutagēnisku un nozīmīgu klastogēnisku ietekmi in vitro pētījumos un par kancerogenitāti žurkām un pelēm.

Amlodipīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos žurkām, lietojot lielas devas, novēroja aizkavētu atnešanos, grūtas dzemdības un augļa un mazuļa dzīvildzes traucējumus. Ietekmi uz auglību žurkām, kuras iekšķīgi ārstēja ar amlodipīna maleātu (tēviņus 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās),

lietojot devas līdz 10 mg amlodipīna/kg dienā (aptuveni 10 reizes lielāka deva par maksimālo

cilvēkam ieteicamo devu 10 mg dienā, nosakot mg/m2

 

 

tas

veidā), nekonstatēja.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

6.1 Palīgvielu saraksts

 

 

 

 

istr

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

 

 

ğ

Briljantzilais FCF (E133)

 

 

nav

re

 

Melnais dzelzs oksīds (E172)

 

 

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

 

 

 

 

 

Magnija stearāts

 

 

 

 

 

 

 

Kukurūzas ciete

 

 

vairs

 

 

 

 

Nātrija hidroksīds

 

 

 

 

 

 

Meglumīns

 

 

 

 

 

 

 

Mikrokristāliskā celuloze

 

 

 

 

 

 

Povidons K25

 

 

 

 

 

 

 

Preželatinizēta ciete

les

 

 

 

 

 

Sorbīts (E420)

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.2

Nesaderība

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas un mitruma. Tabletes drīkst izņemt no blistera tikai pirms pašas lietošanas.

āles Z

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 28 tabletēm.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

 

tas

EU/1/11/729/001 (28 tabletes)

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

9.

 

 

istr

 

REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. novembris

re

 

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

ğ

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

nav

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā

http://www.ema.europa.eu/.

vairs

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Onduarp 40 mg/10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 40 mg telmisartāna (telmisartan) un 10 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna bezilāta veidā).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
katra tablete satur 168,64 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA

Tabletes

Zila un balta ovālas formas divslāņu tablete ar iegravētu preparāta kodu A2 vienā pusē un uzņēmuma

logo otrā pusē.

 

 

 

tas

 

 

 

 

ē

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

ğ

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

Papildterapija

nav

 

 

 

 

 

 

 

Onduarp indicēts pieaugušiem pacient em, kuriem asinsspiediens nav pietiekami kontrolēts, lietojot amlodipīnu.

Aizstājterapija

 

 

Pieauguši pacienti, kuri lieto telmivairsartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā var lietot

Onduarp, kas satur tādas pašas sastāvdaļu devas vienā tabletē.

 

 

les

4.2 Devas un lietošanas veids

 

ā

 

Z

 

Devas

Onduarp tablešu ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Maksimālā ieteicamā deva ir viena Onduarp 80 mg/10 mg tablete dienā. Onduarp paredzēts ilgstošai ārstēšanai.

Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama sakarā ar iespējamu biopieejamības paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas var palielināt asinsspiediena pazeminošo efektu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Papildterapija

Onduarp 40 mg/10 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts, lietojot tikai 10 mg amlodipīna.

Pirms terapijas nomaiņas uz fiksētas devas kombināciju ir ieteicama atsevišķu komponentu (telmisartāna un amplodipīna ) individuālu devu titrēšana. Ja tas ir klīniski pieņemams, var apsvērt tiešu monoterapijas aizstāšanu ar fiksētu kombināciju.

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar 10 mg amlodipīna un kam rodas kādas devu ierobežojošas blakusparādības, piemēram, tūska, terapiju var nomainīt uz Onduarp 40 mg/5 mg vienreiz dienā, samazinot amlodipīna devu, bet nesamazinot kopējo paredzamo antihipertensīvo atbildes reakciju.

Aizstājterapija

Pacienti, kas lieto telmisartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā vienreiz dienā var lietot Onduarp tabletes, kas satur tādas pašas atsevišķo vielu devas vienā tabletē, piemēram, lai uzlabotu lietošanas ērtumu vai pacienta līdzestību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par ļoti veciem pacientiem pieejams maz informācijas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

ē

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devastaspielāgošana nav

 

istr

nepieciešama. Pieredze pacientiem ar smagu nieru darbības maz pēju vai hemodialīzi ir ierobežota.

Šādiem pacientiem, lietojot Onduarp, ieteicams ievērot piesardzību, jo amlodipīnu un telmisartānu

ğ

 

nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

 

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kont indicēta pacientiem ar nieru darbības

nav

 

traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu)re

.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem ak u darbības traucējumiem Onduarp jālieto piesardzīgi. Telmisartāna deva nedrīkst pārsniegtvairs40 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Onduarp ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem knu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Onduarp drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Informācija nav pieejama.

Lietošanas veidi

 

les

ā

 

Onduarp var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Onduarp ieteicams lietot, uzdzerot

šķidrumu.

Z

 

 

 

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktu).

Žultsceļu nosprostojums un smagi aknu darbības traucējumi.

Šoks (arī kardiogēns šoks).

Smaga hipotensija.

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.2, 4.4, 4.5 apakšpunktus).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu nedrīkst sākt grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas turpināšana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Telmisartāns tiek izvadīts galvenokārt ar žulti. Pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu vai aknu

mazspēju var būt samazināts klīrenss. Turklāt, tāpat kā lietojot citus kalcija antagonistus, amlodipīna

 

 

tas

eliminācijas pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un rekomendējamās

devas nav noteiktas.

ē

Tādēļ šiem pacientiem Onduarp jālieto piesardzīgi.

istr

 

Renovaskulāra hipertensija

 

 

 

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgā funkcionējošās nieres artērijas stenozi

ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un

nieru mazspējas risks.

ğ

nav

re

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Lietojot Onduarp pacientiem a nieru darbības tr ucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav pieredzes par O du rp lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru

transplantācija.

Telmisartānu un amlodipīnu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Intravaskulāra hipovolēmija vairs

Simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas, var rasties pacientiem, kuriem ir cirkulējošā šķidruma apjoma un/vai nātrija samazināšanās, piemēram, spēcīgas diurētiskās terapijas,

intravenozā infūzijā j ievada fizioloģiskais šķīdums. Ārstēšanu var turpināt, kad asinsspiediens ir stabilizējies.

samazināta sāls patēriņa uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ. Šie traucējumi jānovērš pirms telmisartāna

lietošanas. Ja, lietojot Onduarp, rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus un, ja nepieciešams,

 

les

ā

Z

 

Divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nomācot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ziņots par hipotensiju, ģīboni, hiperkaliēmiju un nieru darbības pārmaiņām (arī akūtu nieru mazspēju) jutīgiem cilvēkiem, īpaši, kombinējot šo sistēmu ietekmējošās zāles. Tādēļ divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde (piemēram, cita renīna- angiotenzīna-aldesterona sistēmas inhibitora pievienošana telmisartānam) nav ieteicama. Ir jānodrošina stingra nieru funkcijas darbības kontrole, ja vienlaicīga lietošana tomēr ir nepieciešama.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimību, arī nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar tādām zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārs aldosteronisms

Pacienti ar primāru aldosteronismu parasti nereaģēs pret antihipertensīvām zālēm, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ telmisartāna lietošana nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrāla vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.

Nestabila stenokardija, akūts miokarda infarkts

Nav datu, kas atbalstītu Onduarp lietošanu nestabilas stenokardijas gadījumā un miokarda infarkta laikā vai vienu mēnesi pēc tā.

Sirds mazspēja

ē

Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV klases

neišēmiskas etioloģijas sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, lietojot amlodiptasīnu, biežāk ziņots par

 

istr

plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanā sastopamības atšķirību

salīdzinājumā ar placebo (skatīt 5.1 apakšpunktu).

 

Cukura diabēta pacienti, kuri tiek ārstēti ar insulīnu vai antidiabğētiskām zālēm

Šiem pacientiem telmisartāna lietošanas laikā var rasties hipoglikēmija. Tādēļ šiem pacientiem būtu

 

 

nav

apsverama atbilstoša glikozes līmeņa asinīs monitorēšana;reinsulīna un antidiabētisko zāļu devas

pielāgošana var būt nepieciešama.

 

Hiperkaliēmija

vairs

 

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu etekmējošu zāļu lietošana var izraisīt hiperkaliēmiju. Hiperkaliēmija var būt letāla gados vecāk em cilvēkiem, pacientiem ar nieru mazspēju, diabēta

slimniekiem, pacientiem, kas vienl icīgi tiek ārstēti ar citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni,

un/vai pacientiem ar interkurentiem notikumiem.

 

 

les

Pirms apsvērt vienlaikus r nīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu,

 

ā

jānovērtē ieguvuma un riska attiecība.

 

Z

 

Galvenie hiperkaliēmijas riska faktori, kas jāņem vērā, ir šādi:

-

cukura diabēts, nieru darbības traucējumi, vecums (> 70 gadi);

-

kombinācija ar vienu vai vairākām zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu,

 

un/vai kāliju saturošiem līdzekļiem. Zāles vai zāļu grupas, kas var izraisīt hiperkaliēmiju, ir

 

kāliju saturoši sāls aizstājēji, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotenzīna II

 

receptoru antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, arī selektīvie COX-2 inhibitori),

 

heparīns, imūnsupresanti (ciklosporīns vai takrolīms) un trimetoprims;

-

interkurenti notikumi, īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliskā acidoze,

 

nieru darbības pasliktināšanās, pēkšņa nieru stāvokļa pasliktināšanās (piemēram, infekcijas

 

slimības), šūnu sabrukšana (piemēram, akūta ekstremitātes išēmija, rabdomiolīze, plaša trauma).

Šiem pacientiem stingri jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts

Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti, kuriem ir reti sastopama iedzimta fruktozes nepanesība, nedrīkst lietot Onduarp.

Citi brīdinājumi

Tāpat kā lietojot citas antihipertensīvas zāles, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos pētījumos mijiedarbība starp abām šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām nav novērota.

Kombinācijai raksturīgas mijiedarbības

 

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

 

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā

ē

Citas antihipertensīvas zāles

Onduarp asinsspiedienu pazeminošo ietekmi var pastiprināt citu antihipe tenstasīvo līdzekļu vienlaikus

lietošana.

istr

Zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu

Ņemot vērā farmakoloģiskās īpašības, paredzams, ka šādas zğāl s var pastiprināt visu antihipertensīvo

līdzekļu, arī Onduarp, hipotensīvo iedarbību, piemēram,rebaklofēns, amifostīns, neiroleptiskie līdzekļi vai antidepresanti. Turklāt alkohols var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Kortikosteroīdi (sistēmiski)

 

nav

Antihipertensīvās ietekmes pavājināšanā .

 

 

 

Ar telmisartānu saistīta mijiedarbība

 

Kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu)

 

 

 

vairs

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

 

les

 

Vienlaicīga telmisart na un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai

ā

 

 

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) un nav rekomendējama citiem

Z

 

 

 

pacientiem (skatīt 4.3, 4.4 apakšpunktu).

 

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturoši līdzekļi

Angiotenzīna II receptoru antagonisti, piemēram, telmisartāns, vājina diurētisko līdzekļu izraisīto kālija zudumu. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, spirinolaktons, eplerenons, trimaterēns vai amilorīds, kāliju saturoši līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja indicēta vienlaikus lietošana dokumentētas hipokaliēmijas dēļ, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā.

Litijs

Lietojot litija preparātus vienlaikus ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem, arī telmisartānu, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas paaugstināšanos serumā un toksicitātes palielināšanos Ja šādas kombinācijas lietošana ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi uzraudzīt litija līmeni serumā.

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (t.i., acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var vājināt angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem), angiotenzīna II receptoru antagonistu un zāļu, kas nomāc ciklooksigenāzi, vienlaikus lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, arī akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina atbilstoša hidratācija un jāapsver nieru darbības uzraudzība pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Ramiprils

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaikus lietošana izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos 2,5 reizes. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.

Vienlaikus lietošana, kam jāpievērš uzmanība

 

 

 

Digoksīns

 

 

 

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digokstasīna maksimālās (49%) un

 

 

 

ē

minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna

lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeit kā diapazonā.

 

 

 

istr

Ar amlodipīnu saistīta mijiedarbība

 

ğ

nav

re

 

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi

 

 

 

CYP3A4 inhibitori

 

 

 

 

 

Lietojot vienlaikus ar CYP3A4 inhibito u e itromicīnu jauniem pacientiem un ar diltiazēmu gados

diltiazems. Amlodipīns kopā ar CYP3A4vairsinhibitoriem jālieto piesardzīgi. Tomēr nav saņemti ziņojumi

vecākiem pacientiem, amlodipīna koncentrācija plazmā palielinājās attiecīgi par 22% un 50%. Tomēr

šī novērojuma klīniskā nozīme nav sk idra. Nevar izslēgt, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i.,

ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs) var palielināt amlodipīna koncentrāciju plazmā vairāk nekā

par blakusparādībām, kas būtu saistāmas ar šādu mijiedarbību.

 

ā

CYP3A4 induktori

Z

les

 

Nav pieejama informācija par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. Vienlaicīga CYP3A4 induktoru (t.i., rifampicīna, divšķautņu asinszāles) lietošana var izraisīt zemāku amlodipīna koncentrāciju plazmā.

Greipfrūti un greipfrūtu sula

240 ml greipfrūtu sulas lietošana vienlaicīgi ar 10 mg vienas devas iekšķīgi lietojamu amlopidīnu 20 veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja amlodipīna farmakokinētiskās īpašības. Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana tomēr nav rekomendējama pacientiem, jo amlodipīna biopieejamība dažiem var palielināties un līdz ar to var palielināties amlodipīna hipotensīvais efekts.

Kombinācijas, kam jāpievērš uzmanība

Simvastatīns

Vienlaicīga daudzkārtīgu amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana paaugstināja simvastatīna iedarbību līdz pat 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Tādēļ pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, jāsamazina simvastatīna deva līdz 20 mg dienā.

Citi līdzekļi

Amlodipīns ir droši lietots vienlaikus ar digoksīnu, varfarīnu, atorvastatīnu, sildenafilu, pretskābes līdzekļiem (alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu, simetikonu), cimetidīnu, ciklosporīnu, antibiotikām un perorālām hipoglikēmiskām zālēm. Lietojot amlodipīnu kombinācijā ar sildenafilu, katrs līdzeklis neatkarīgi viens no otra darbojās hipotensīvi.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Onduarp lietošanu grūtniecēm. Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Onduarp nav veikti.

Telmisartāns

 

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana pirmajā grūtniecības t imestrtasī nav ieteicama (skatīt 4.4

 

ē

apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana otrajā un t ešajā grūtniecības trimestrī ir

kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

istr

 

Telmisartāna pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvğā toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pērec AKE inhibitoru iedarbība pirmajā

 

nav

grūtniecības trimestrī nav viennozīmīgi; tomēr nev r izslēgt nelielu riska palielināšanos. Lai gan nav

pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par a giotenzīna II receptoru antagonistu radīto risku, šai zāļu grupai var būt raksturīgs līdzīgs risks. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru

antagonistu lietošana tiek uzskatīta par nea z tājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija

jānomaina uz alternatīvu antihipertensvairsīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru

antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana.

Zināms, ka angiotenzīna II r c ptoru antagonistu terapijas ietekme otrajā un trešajā trimestrī toksiski

ietekmē cilvēka augli (pav jināta nieru darbība, oligohidramnijs, galvaskausa pārkaulošanās

 

les

aizkavēšanās) un jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3 apakšpunktu).

ā

Z

 

Ja angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbība bijusi no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar ultraskaņu pārbaudīt nieru darbību un galvaskausu.

Rūpīgi jānovēro, vai zīdaiņiem, kas dzimuši sievietēm, kuras lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, nerodas hipotensija (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Amlodipīns

Dati par nelielu skaitu šo zāļu iedarbībai pakļauto grūtniecību neliecina, ka amlodipīnam vai citiem kalcija receptoru antagonistiem būtu raksturīga nelabvēlīga ietekme uz augļa veselību. Tomēr pastāv ilgāku dzemdību risks.

Barošana ar krūti

Tā kā nav pieejama informācija par telmisartāna un/vai amlodipīna lietošanu barošanas ar krūti laikā, Onduarp lietošana nav ieteicama un vēlams izvēlēties alternatīvus ārstēšanas līdzekļus ar labāk noteiktām drošības īpašībām barošanas ar krūti periodā, īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Nav pieejami kontrolētu klīnisko pētījumu dati ar fiksētas devas kombināciju vai individuālām sastāvdaļām.

Telmisartānam un amlodipīnam atsevišķi reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav veikti. Preklīniskajos telmisartāna pētījumos netika novērota ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību. Tāpat, netika novērota amlodipīna ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatoriem preklīniskos un in vitro pētījumos novērota atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas spermatozoīdu galviņā, kas var negatīvi ietekmēt apaugļošanos. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noteikta.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onduarp mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jānorāda, ka viņiem ārstēšanas laikā var rasties tādas blakusparādības kā ģībonis, miegainība, reibonis vai

vertigo (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ieteicams

 

tas

ievērot piesardzību. Ja pacientiem rodas šādas blakusparādības, viņiem jāizvairā no iespējami bīstamu

uzdevumu izpildes, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu pk lpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

ē

SDrošības datu apkopojums

istr

 

Visbiežākās blakusparādības ir reibonis un perifēra tūska. Reti var rasties nopietns ģībonis (retāk kā 1

no 1000 pacientiem).

ğ

 

nav

Onduarp drošību un panesamību novērtēja piecos kontrolreētos klīniskos pētījumos ar vairāk kā 3500

pacientiem, vairāk kā 2500 pacientu saņēma telmis rtānu kombinācijā ar amlodipīnu.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstošivairssa topamības biežumam, izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

 

 

 

les

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

ā

 

Bieži

Retāk

Reti

grupa

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

cistīts

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

depresija;

 

 

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

Nervu sistēmas

 

 

 

reibonis

 

miegainība,

ģībonis,

traucējumi

 

 

 

 

 

migrēna,

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

 

 

galvassāpes,

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

parestēzija

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

trīce

Ausu un labirinta

 

 

 

 

vertigo

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Sirds funkcijas

 

Bradikardija,

 

 

 

traucējumi

 

sirdsklauves

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

hipotensija,

 

 

 

traucējumi

 

ortostatiska

 

 

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

 

 

pietvīkums

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

klepus

 

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

sāpes vēderā, caureja

vemšana

traucējumi

 

slikta dūša

 

 

 

smaganu hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

sausums mutē

Ādas un zemādas audu

 

nieze

 

 

 

ekzēma, eritēma,

bojājumi

 

 

 

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un

 

artralģija,

 

 

 

sāpes mugurā,

saistaudu sistēmas

 

muskuļu spazmas

 

sāpes ekstremitātēs

bojājumi

 

(krampji kājās),

 

 

(sāpes kājās)

 

 

mialģija

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

 

niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

tas

 

 

 

ē

 

Reproduktīvās sistēmas

 

erektilā di funkcija

 

 

traucējumi un krūts

 

 

istr

 

 

slimības

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

perifēra tūska

ğ

 

 

nespēks

astēnija,

 

 

 

reakcijas ievadīšanas

 

sāpes krūtīs, nespēks,

 

vietā

 

re

 

 

 

 

 

tūska

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

palielināts aknu

 

 

palielināts urīnskābes

 

 

navenzīmu līmenis

 

 

līmenis asinīs

Papildu informācija par atsevišķām s stāvdaļām

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot kādu no atsevišķajām sastāvdaļām (telmisartānu

Telmisartāns

 

les

ā

 

Z

 

Infekcijas un infestācijas

 

Retāk:

 

Augšējo elpceļu infekcijas, arī faringīts un sinusīts, urīnceļu

 

 

infekcija, arī cistīts

Reti:

 

Sepse, arī ar letālu iznākumu1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

 

Anēmija

Reti:

 

Trombocitopēnija, eozinofīlija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

 

Paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija

vai amlodipīnu), var rasti s arī lietojot Onduarp, pat ja tās nav novērotas klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas laikā.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Hiperkaliēmija

 

 

 

Reti:

 

 

Hipoglikēmija (diabēta pacientiem)

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

 

 

Tahikardija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

 

 

Elpas trūkums

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Meteorisms

 

 

 

Reti:

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

Aknu darbības izmaiņas, aknu bojājums2

Reti:

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

ē

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Hiperhidroze

 

 

 

Reti:

 

 

Angioneirotiska tūska (fatāla), zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas

 

 

 

izsitumi, nātrene

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

re

 

 

Reti:

 

 

Cīpslu sāpes (tendinītam līdzīgi simptomi)

Nieru un urīnizvades sistēmas

nav

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Nieru bojājums, arī akūta nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ie adīšanas vietā

 

 

 

Reti:

 

les

Gripaivairslīdzīga slimība

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

 

ā

 

Reti:

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, samazināts hemoglobīna

Z

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1: blakusparādībai var būt gadījuma raksturs vai saistība ar vēl nezināmu mehānismu

2 : visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēc- mārketinga pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

Leikocitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Garastāvokļa izmaiņas

 

 

 

Reti:

 

 

 

Apjukums

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

Ekstrapiramidāls sindroms

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Tinnīts

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Miokarda infarkts, aritmija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru

 

 

 

 

fibrillācija

 

 

 

 

tas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Vaskulīts

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

 

 

 

Elpas trūkums, rinīts

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

re

 

 

Retāk:

 

 

 

Izmaiņas resnās z rnas darbībā

 

Ļoti reti:

 

 

 

Pankreatīts, gastrīts

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Hep tīts, dzelte, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (pārsvarā

 

 

 

 

saistīta ar holestāzi)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

vairs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

les

Alopēcija, apsārtums, ādas izbalēšana, hiperhidroze

Ļoti reti:

 

 

Angioneirotiska tūska, erythema multiforme, nātrene, eksfoliatīvs

 

ā

 

 

dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, fotosensibilizācija

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Niktūrija, bieža urinēšana

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Ginekomastija

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Svara pieaugums, svara samazinājums

 

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Paredzams, ka pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbildīs pastiprinātai farmakoloģiskai iedarbībai. Paredzams, ka izteiktākās telmisartāna pārdozēšanas izpausmes būs hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Pacients rūpīgi jāuzrauga, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika kopš zāļu ieņemšanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Aktivētā ogle var būt noderīgs ārstēšanas līdzeklis gan telmisartāna, gan amlodipīna pārdozēšanas gadījumā.

Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus ar paceltām kājām, ātri ievadot sāls un šķidruma aizstājlīdzekļus. Jāsāk atbalstoša ārstēšana. Kalcija

kanālu blokādes novēršanai labvēlīga var būt kalcija glikonāta intravenoza ievade. Telmisartānu un

amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

tas

 

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ē

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

re

istr

 

 

īna sistēmu, angiotenzīna II

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, kas darbojas uz renīna-angiotenzğ

antagonisti un kalcija kanālu blokatori; ATĶ kods: C09DB04.

 

 

nav

 

 

 

Onduarp sastāvā ir divas antihipertensīvās vielas r komplementāru darbības mehānismu

asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: angiotenzīna II receptoru antagonists telmisartāns un dihidropiridīnu tipa kalcija kanālu blokators amlodipīns.

Telmisartāns

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Telmisartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru (AT1 tipa)

 

 

les

 

 

antagonists. Telmisart ns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas pie AT1

 

ā

 

 

receptoru paveida, kas nodrošina zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja

 

Z

 

 

receptoriem.

agonistiska iedarbība uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās pie AT1

Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā iedarbība, pazeminot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra atsevišķa sastāvdaļ .

Lietojot Onduarp vienreiz dienā, asinsspiediens visā 24 stundu terapeitiskās devas darbības diapazonā pazeminās efektīvi un stabili.

Saistīšanās ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, tostarp AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, tāpat nav zināms, kāda ietekme ir to iespējamai pārmērīgai stimulācijai ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) – enzīmu, kas sadala arī bradikinīnu. Tādēļ nav paredzams, ka tas pastiprinās bradikardīna mediētas blakusparādības.

Cilvēkiem telmisartāna 80 mg deva gandrīz pilnībā nomāc angiotenzīna II izraisītu asinsspiediena paaugstināšanos. Šī nomācošā ietekme saglabājas 24 stundas un ir izmērāma līdz 48 stundām ilgi.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā ietekme kļūst redzama pakāpeniski 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas un saglabājas ilgstošas terapijas laikā.

Antihipertensīvā ietekme saglabājas stabila 24 stundas pēc devas ieņemšanas un ietver pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas lietošanas, ko apliecina ambulatoriski asinsspiediena mērījumi. To apstiprina arī minimālās un maksimālās koncentrācijas attiecība, kas pastāvīgi ir virs 80% pēc 40 un 80 mg telmisartāna devu lietošanas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos. Redzama tendence, kas liecina par devas saistību ar laiku līdz sākotnējā sistoliskā asinsspiediena (SAS) atjaunošanās brīdim. No šāda viedokļa dati par diastolisko asinsspiedienu (DAS) nav viennozīmīgi.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns pazemina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa ātrumu. Vēl jānosaka, kāda loma hipotensīvā iedarbībā ir zāļu diurētiskai un nātrijurētiskai ietekmei. Telmisartāna antihipertensīvā efektivitāte ir līdzīga kā citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (pierādīts klīniskos pētījumos, kuros telmisartāns salīdzināts ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lisinoprilu).

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas ar telmisartānu asinsspiediens vairāku dienu laikā pakāpeniski atjaunojas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas bez norādēm par atsitiena hipertensiju.

Sausa klepus sastopamība ar telmisartānu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem,

 

 

tas

kas saņēma angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus klīniskos pētījumo , kuros tieši salīdzināti

abi antihipertensīvie līdzekļi.

ē

Amlodipīns

istr

 

Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija

jonu antagonists) un nomāc kalcija jonu transmembrānas ieplūdi rds un asinsvadu gludās

muskulatūras šūnās. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša atslābinoša

ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, kas izraisa pe ifē āğs asinsvadu pretestības mazināšanos un

asinsspiediena pazemināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan pie

 

nav

 

dihidropiridīna, gan ne-dihidropiridīna saistīšanās ietām.reAmlodipīns ir relatīvi selektīvs pret asinsvadiem ar izteiktāku ietekmi uz gludās muskul tūras šūnām nekā uz sirds muskuļu šūnām.

Pacientiem ar hipertensiju vienreiz dienā lietota deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos gan guļus, gan stāvus v ā 24 tundu periodā. Lēnā darbības sākuma dēļ akūta hipotensija nav amlodipīna lietošan i r ksturīga ietekme.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību amlodipīna terapeitiskās devas izraisīja nieru

asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārā filtrācijas ātruma palielināšanos un efektīvu

 

les

plazmas plūsmu nierēs, nemainotiesvairsfiltrācijas frakcijai vai proteinūrijai.

ā

Amlodipīna lietošana nav bijusi saistīta ar nelabvēlīgu metabolisku ietekmi vai lipīdu līmeņa

Z

 

pārmaiņām plazmā un tas ir piemērots pacientiem ar astmu, cukura diabētu un podagru.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Hemodinamiskos pētījumos un uz fizisku slodzi balstītos kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar II—IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas pierādīts, ka amlodipīns neizraisīja klīnisku pasliktināšanos, vērtējot slodzes panesamību, kreisā kambara izsviedes frakciju un klīniskos simptomus.

Placebo kontrolēta pētījumā (PRAISE), kura mērķis bija novērtēt pacientus ar III – IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kas saņem digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, pierādīja, ka amlodipīns nepalielina mirstības no sirds mazspējas vai mirstības un saslimstības risku ar sirds mazspēju.

Novērošanas rakstura ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradnēm, kas liecina par išēmisku pamatslimību, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā populācijā amlodipīna lietošana bija saistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sastopamības atšķirību, salīdzinot ar placebo.

Telmisartāns/amlodipīns

8 nedēļu daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu faktoriāla plānojumā 1461 pacientam ar vieglu līdz smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥95 un ≤119 mmHg), ārstēšana ar katru Onduarp kombinācijas devu izraisīja nozīmīgi lielāku diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos un biežāk nodrošināja kontroli nekā atbilstošās monoterapijas sastāvdaļas.

Onduarp terapeitisko devu diapazonā konstatēja no devas atkarīgu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos −21,8/−16,5 mmHg (40 mg/5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

−24,7/−20,2 mmHg (40 mg/10 mg) un −26,4/−20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos līdz <90 mmHg sasniedz attiecīgi 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% pacientu. Vērtības ir pielāgotas sākotnējam mērījumam un valstij.

Izteiktāko antihipertensīvo ietekmi sasniedza 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

1050 pacientu ar mērenu vai smagu hipertensiju (DAS ≥100 mmHg) apakšgrupā 32,7 – 51,8% uz monoterapiju ar telmisartānu vai amlodipīnu reaģēja pietiekami. Novērotās vidējās

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas, lietojot 5 mg amlodipīna saturošu kombinētu terapiju

 

 

tas

(−22,2/−17,2 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg; −22,5/−19,1 mmHg, lietojot 80 mg/5 mg), bija līdzīgas vai

izteiktākas nekā lietojot 10 mg amlodipīna (−21,0/−17,6 mmHg) un nozīmīgi retāk izraisīja tūsku

 

ē

(1,4%, lietojot 40 mg/5 mg; 0,5%, lietojot 80 mg/5 mg; 17,6%, lietojot 10 mg amlodipīna).

 

istr

 

Automātiska ambulatora asinsspiediena uzraudzība (Automated ambula ory blood pressure

ğ

 

monitoring; ABPM), ko veica 562 pacientiem, apstiprināja klīn kā novērotos sistoliskā un diastoliskā

asinsspiediena pazemināšanās rezultātus stabili visā 24 stundu lietošanas periodā.

re

 

 

Turpmākā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 1097 pacienti ar vieglu līdz smagu hipertensiju,navkuru stā oklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot

5 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/5 mg v i 80 mg/5 mg) vai tikai amlodipīnu (5 mg vai

10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām labāk nekā amlodipīna monoterapijas devas pazemināja sistolisko un diastoliskovairsasin piedienu (−13,6/−9,4 mmHg, −15,0/−10,6 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar −6,2/−5,7 mmHg, −11,1/−8,0 mmHg, lietojot 5 mg un

10 mg amlodipīna) un arī diastolisk is s nsspiediens tika kontrolēts biežāk nekā lietojot attiecīgo monoterapiju (56,7%, 63,8%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar 42%, 56,7%, lietojot 5 mg un 10 mg amlodipīna). Lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, tūska radās nozīmīgi retāk nekā lietojot 10 mg amlodiplesīna (attiecīgi 4,4% salīdzinājumā ar 24,9%).

Citā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 947 pacienti ar vieglu līZdz smagu hipertensiju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot 10 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/10 mg vai 80 mg/10 g) vai tikai amlodipīnu (10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām statistiski nozīmīgi labāk nekā amlodipīna monoterapija pazemināja diastolisko un sistolisko asinsspiedienu (−11,1/−9,2 mmHg, −11,3/ −9,3 mmHg, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar −7,4/−6,5 mmHg, lietojot 10 mg amlodipīna) un biežāk tika panākta diastoliskā asinsspiediena normalizēšanās nekā lietojot monoterapiju (63,7%, 66,5%, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar 51,1%, lietojot 10 mg amlodipīna).

Divos atbilstošos atklātos ilgtermiņa novērojumos, kas veikti vēl 6 mēnešus, Onduarp ietekme pētījuma periodā saglabājās. Turklāt tika pierādīts, ka dažiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar Onduarp 40 mg/10 mg, palielinot Onduarp devu līdz 80 mg/10 mg, novēroja papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Kopējā blakusparādību sastopamība, lietojot Onduarp klīnisko pētījumu programmā bija neliela – tikai 12,7% pacientu ārstēšanas laikā radās blakusparādības. Biežākās blakusparādības bija perifēra tūska un reibonis, skatīt arī 4.8 apakšpunktu. Ziņotās blakusparādības atbilda tām, kādas bija paredzamas, ņemot vērā telmisartāna un amlodipīna drošības īpašības. Jaunas vai smagākas blakusparādības nenovēroja. Ar tūsku saistītie traucējumi (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska un tūska) pacientiem, kuri saņēma Onduarp, radās nozīmīgi retāk nekā pacientiem, kuri saņēma 10 mg amlodipīna. Faktoriāla plānojuma pētījumā tūskas biežums bija 1,3%, lietojot Onduarp 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, 8,8%, lietojot Onduarp 40 mg/10 mg un 80 mg/10 mg un 18,4%, lietojot 10 mg amlodipīna. Pacientiem, kuri stāvokli neizdevās kontrolēt ar 5 mg amlodipīna, tūskas biežums bija 4,4%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, un 24,9%, lietojot 10 mg amlodipīna.

Onduarp antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga pacientiem, kuri slimo ar cukura diabētu, un pacientiem, kuri neslimo ar cukura diabētu, kā arī neatkarīgi no vecuma un dzimuma.

Onduarp ir pētīts vienīgi hipertensijas ārstēšanai. Telmisartāns ir pētīts lielā iznākuma pētījumā 25 620 pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku (ONTARGET). Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski dokumentētu koronāro artēriju slimību.

Pediatriskā populācija

ē

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultā us Onduarp visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju partaslietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

istr

 

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Fiksētas devas kombinācijas farmakokinētika

ğ

nav

Onduarp uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgs telmisartreāna un amlodipīna biopieejamībai,

lietojot tos atsevišķu tablešu veidā.

 

Uzsūkšanās

aptuveni 19% (160 mg devai). Trīsvairsstundas pēc lietošanas koncentrācija plazmā ir līdzīga neatkarīgi no tā, vai telmisartāns tiek lietots tukšā dūša vai ēšanas laikā.

Telmisartāna uzsūkšanās notiek ātri, lai gan daudzums, kas uzsūcas, ir dažāds. Telmisartāna vidējā

absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%. L etojot telmisartānu kopā ar uzturu, telmisartāna laukuma

zem plazmas koncentrācija laika līknes (AUC0-∞) ir robežās no aptuveni 6% (40 mg devai) līdz

Pēc terapeitisku devu iekšķīgas lietošanas amlodipīns uzsūcas labi, maksimālā koncentrācija asinīs tiek

 

les

sasniegta 6 – 12 stundas pēc devas lietošanas. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64 – 80%.

ā

Uzturs neietekmē amlodipīna biopieejamību.

Z

 

Izkliede

Telmisartāns lielākoties ir saistīts ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos (Vdss) ir aptuveni 500 l.

Amlodipīna izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos pierādīts, ka hipertensijas slimniekiem aptuveni 97,5% cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Telmisartāns metabolizējas, pamatsavienojumam konjugējoties ar glikuronīdu. Konjugātam farmakoloģiska aktivitāte nav pierādīta.

Amlodipīns plaši (aptuveni 90%) metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija

Telmisartānam ir raksturīga bieksponenciāla samazināšanās farmakokinētika ar terminālo eliminācijas pusperiodu > 20 stundas. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un mazākā mērā laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinās neproporcionāli devai. Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu ieteicamā devā lietota telmisartāna uzkrāšanos. Koncentrācija plazmā sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, kas būtiski neietekmēja efektivitāti.

Pēc iekšķīgas (un intravenozas) lietošanas telmisartāns gandrīz pilnībā izdalās ar izkārnījumiem, galvenokārt nemainīta savienojuma veidā. Kumulatīvā izdalīšanās ar urīnu ir < 1% devas. Kopējais

plazmas klīrenss (CltoDivos t) ir augsts (aptuveni 1000 ml/min), salīdzinot ar asins plūsmu aknās (aptuveni 1500 ml/min).

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 30 – 50 stundas, kas atbilst lietošanai vienreiz dienā. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc nepārtrauktas preparāta lietošanas 7 – 8 dienas. Desmit procenti oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Nav paredzams, ka nelielais telmisartāna AUC samazinājums izraisīs terapei iskās efektivitātes

mazināšanos. Lineāra saistība starp devām un koncentrāciju plazmā nepastāv. Cmax un mazākā mērā

AUC, lietojot par 40 mg lielāku devu, palielinās neproporcionāli.

 

tas

 

 

 

 

ē

Amlodipīnam piemit lineāra farmakokinētika.

 

 

istr

 

Īpašas pacientu grupas

 

 

 

 

ğ

 

 

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadu vecumam)

re

 

 

 

Farmakokinētikas dati pediatriskai populācijai n v pieejami.

 

 

 

Dzimums

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novēroja atšķirīgu telmisartāna koncentrāciju plazmā, sievietēm Cmax un AUC bija aptuveni attiecīgi 3 un 2 reizes lielāki nekā vīriešiem.

Gados vecāki pacienti vairs

Telmisartāna farmakokinētika jaunākiem un gados vecākiem pacientiem neatšķiras.

Laiks līdz amlodipīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā gados vecākiem un jaunākiem

pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, kā

 

les

rezultātā palielinās AUC un eliminācijas pusperiods.

ā

Z

 

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja telmisartāna koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Taču pacientiem ar nieru mazspēju, kam veic dialīzi, novēroja zemāku koncentrāciju plazmā. Telmisartāns pacientiem ar nieru mazspēju izteikti saistās ar plazmas proteīniem un to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem eliminācijas pusperiods nemainās. Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku būtiski neietekmē.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumiem konstatēta absolūtās telmisartāna biopieejamības palielināšanās par gandrīz 100%. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem telmisartāna eliminācijas pusperiods nemainās. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40 – 60%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Tā kā telmisartāna un amlodipīna neklīniskās toksicitātes īpašības nepārklājas, lietojot kombināciju, toksicitātes pastiprināšanās nav gaidāma. To iespējams apstiprināt subhroniskā (13 nedēļu) toksikoloģijas pētījumā ar žurkām, kurām pārbaudīja šādas telmisartāna un amlodipīna devas: 3,2/0,8, 10/2,5 un 40/10 mg/kg.

Tālāk sniegti preklīniskie dati, kas pieejami šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām:

Telmisartāns

Preklīniskajos drošības pētījumos devas, kas rada klīniskai terapeitiskai iedarbībai līdzīgu iedarbību, samazināja sarkano asins šūnu raksturlielumus (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrits), nieru hemodinamikas pārmaiņas (palielināts atlieku slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs), kā arī kālija līmeņa palielināšanos serumā normotensīviem dzīvniekiem. Suņiem novēroja nieru kanāliņu paplašināšanos un atrofiju. Žurkām un suņiem novēroja arī kuņģa gļotādas bojājumu (erozijas, čūlas vai iekaisumu). Šīs farmakoloģiski noteiktās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas preklīniskos

pētījumos gan angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, gan angiotenzīna II receptoru

antagonistiem, varēja novērst, perorāli lietojot sāls papildterapiju.

Abām sugām novēroja palielinātu renīna aktivitāti plazmā un nieru juks agromerulāro šūnu

 

ē

hipertrofiju/hiperplāziju. Šīs pārmaiņas, arī angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupai un

masa, aizkavēta acu atvēršanās un lielāka mirstība.

istr

citiem angiotenzīna II receptoru antagonistiem raksturīga ietekme, šķie , navtasklīniski nozīmīga.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr, pēc telmi a āna toksiskas devas lietošanas tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz pēcnācēju attīstību pēc dz mšanas, piemēram, mazāka ķermeņa

 

 

re

Nav pierādījumu par mutagēnisku un nozīmīgu klastogēniskuği tekmi in vitro pētījumos un par

kancerogenitāti žurkām un pelēm.

nav

 

Amlodipīns

 

 

 

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par f rm koloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti eliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos žu kām, lietojot lielas devas, novēroja aizkavētu atnešanos, grūtas dzemdības un augļa un mazuļ dzīv ldzes traucējumus. Ietekmi uz auglību žurkām, kuras iekšķīgi ārstēja ar amlodipīna maleātu (tēviņus 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās),

lietojot devas līdz 10 mg amlodipīna/kg dienā (aptuveni 10 reizes lielāka deva par maksimālo

cilvēkam ieteicamo devu 10 mg dienvairsā, nosakot mg/m2

veidā), nekonstatēja.

 

les

 

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

ā

 

Z

 

 

6.1 Palīgvielu saraksts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Briljantzilais FCF (E133)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Meglumīns

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K25

Preželatinizēta ciete

Nātrija hidroksīds

Sorbīts (E420)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas un mitruma. Tabletes drīkst izņemt no blistera tikai pirms pašas lietošanas.

6.5

Iepakojuma veids un saturs

 

Alumīnija/alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 28 tabletēm.

tas

6.6

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

ē

Nav īpašu prasību.

 

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Boehringer Ingelheim International GmbH

 

 

istr

 

ğ

Binger Str. 173

 

 

nav

re

 

D-55216 Ingelheim am Rhein

 

 

Vācija

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

 

EU/1/11/729/002 (28 tabletes)

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. novembris

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Onduarp 80 mg/5 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (telmisartan) un 5 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna bezilāta veidā).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
katra tablete satur 337,28 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA

Tabletes

Zila un balta ovālas formas divslāņu tablete ar iegravētu preparāta kodu A3 vienā pusē un uzņēmuma

logo otrā pusē.

 

 

 

tas

 

 

 

 

ē

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

ğ

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

Papildterapija

nav

 

 

 

 

 

 

 

Onduarp indicēts pieaugušiem pacient em, kuriem asinsspiediens nav pietiekami kontrolēts, lietojot amlodipīnu.

Aizstājterapija

 

 

Pieauguši pacienti, kuri lieto telmivairsartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā var lietot

Onduarp, kas satur tādas pašas sastāvdaļu devas vienā tabletē.

 

 

les

4.2 Devas un lietošanas veids

 

ā

 

Z

 

Devas

Onduarp tablešu ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Maksimālā ieteicamā deva ir viena Onduarp 80 mg/10 mg tablete dienā. Onduarp paredzēts ilgstošai ārstēšanai.

Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama sakarā ar iespējamu biopieejamības paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas var palielināt asinsspiediena pazeminošo efektu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Papildterapija

Onduarp 80 mg/5 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts, lietojot Onduarp 40 mg/5 mg.

Pirms terapijas nomaiņas uz fiksētas devas kombināciju ir ieteicama atsevišķu komponentu (telmisartāna un amplodipīna ) individuālu devu titrēšana. Ja tas ir klīniski pieņemams, var apsvērt tiešu monoterapijas aizstāšanu ar fiksētu kombināciju.

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar 10 mg amlodipīna un kam rodas kādas devu ierobežojošas blakusparādības, piemēram, tūska, terapiju var nomainīt uz Onduarp 40 mg/5 mg vienreiz dienā, samazinot amlodipīna devu, bet nesamazinot kopējo paredzamo antihipertensīvo atbildes reakciju.

Aizstājterapija

Pacienti, kas lieto telmisartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā vienreiz dienā var lietot Onduarp tabletes, kas satur tādas pašas atsevišķo vielu devas vienā tabletē, piemēram, lai uzlabotu lietošanas ērtumu vai pacienta līdzestību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par ļoti veciem pacientiem pieejams maz informācijas.

Pavienti ar nieru darbības traucējumiem

ē

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devastaspielāgošana nav

 

istr

nepieciešama. Pieredze pacientiem ar smagu nieru darbības maz pēju vai hemodialīzi ir ierobežota.

Šādiem pacientiem, lietojot Onduarp, ieteicams ievērot piesardzību, jo amlodipīnu un telmisartānu

ğ

 

nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

 

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kont indicēta pacientiem ar nieru darbības

nav

 

traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu)re

.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem ak u darbības traucējumiem Onduarp jālieto piesardzīgi. Telmisartāna deva nedrīkst pārsniegtvairs40 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Onduarp ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem knu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lietošanas veids

 

les

ā

 

Onduarp var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Onduarp ieteicams lietot, uzdzerot

šķidrumu.

Z

 

Onduarp drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Informācija nav pieejama.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

Žultsceļu nosprostojums un smagi aknu darbības traucējumi.

Šoks (arī kardiogēns šoks).

Smaga hipotensija.

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.2, 4.4, 4.5 apakšpunktus).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu nedrīkst sākt grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas turpināšana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Telmisartāns tiek izvadīts galvenokārt ar žulti. Pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu vai aknu

mazspēju var būt samazināts klīrenss. Turklāt, tāpat kā lietojot citus kalcija antagonistus, amlodipīna

 

 

tas

eliminācijas pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un rekomendējamās

devas nav noteiktas.

ē

Tādēļ šiem pacientiem Onduarp jālieto piesardzīgi.

istr

 

Renovaskulāra hipertensija

 

 

 

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgā funkcionējošās nieres artērijas stenozi

ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un

nieru mazspējas risks.

ğ

nav

re

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Lietojot Onduarp pacientiem a nieru darbības tr ucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav pieredzes par O du rp lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru

transplantācija.

Telmisartānu un amlodipīnu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Intravaskulāra hipovolēmija vairs

Simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas, var rasties pacientiem, kuriem ir cirkulējošā šķidruma apjoma un/vai nātrija samazināšanās, piemēram, spēcīgas diurētiskās terapijas,

intravenozā infūzijā j ievada fizioloģiskais šķīdums. Ārstēšanu var turpināt, kad asinsspiediens ir stabilizējies.

samazināta sāls patēriņa uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ. Šie traucējumi jānovērš pirms telmisartāna

lietošanas. Ja, lietojot Onduarp, rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus un, ja nepieciešams,

 

les

ā

Z

 

Divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nomācot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ziņots par hipotensiju, ģīboni, hiperkaliēmiju un nieru darbības pārmaiņām (arī akūtu nieru mazspēju) jutīgiem cilvēkiem, īpaši, kombinējot šo sistēmu ietekmējošās zāles. Tādēļ divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde (piemēram, cita renīna- angiotenzīna-aldesterona sistēmas inhibitora pievienošana telmisartānam) nav ieteicama. Ir jānodrošina stingra nieru funkcijas darbības kontrole, ja vienlaicīga lietošana tomēr ir nepieciešama.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimību, arī nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar tādām zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārs aldosteronisms

Pacienti ar primāru aldosteronismu parasti nereaģēs pret antihipertensīvām zālēm, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ telmisartāna lietošana nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrāla vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.

Nestabila stenokardija, akūts miokarda infarkts

Nav datu, kas atbalstītu Onduarp lietošanu nestabilas stenokardijas gadījumā un miokarda infarkta laikā vai vienu mēnesi pēc tā.

Sirds mazspēja

ē

Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV klases

neišēmiskas etioloģijas sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, lietojot amlodiptasīnu, biežāk ziņots par

 

istr

plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanā sastopamības atšķirību

salīdzinājumā ar placebo (skatīt 5.1 apakšpunktu).

 

Cukura diabēta pacienti, kuri tiek ārstēti ar insulīnu vai antidiabğētiskām zālēm

Šiem pacientiem telmisartāna lietošanas laikā var rasties hipoglikēmija. Tādēļ, šiem pacientiem būtu

 

 

nav

apsverama atbilstoša glikozes līmeņa asinīs monitorēšana;reinsulīna un antidiabētisko zāļu devas

pielāgošana var būt nepieciešama.

 

Hiperkaliēmija

vairs

 

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu etekmējošu zāļu lietošana var izraisīt hiperkaliēmiju. Hiperkaliēmija var būt letāla gados vecāk em cilvēkiem, pacientiem ar nieru mazspēju, diabēta

slimniekiem, pacientiem, kas vienl icīgi tiek ārstēti ar citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni,

un/vai pacientiem ar interkurentiem notikumiem.

 

 

les

Pirms apsvērt vienlaikus r nīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu,

 

ā

jānovērtē ieguvuma un riska attiecība.

 

Z

 

Galvenie hiperkaliēmijas riska faktori, kas jāņem vērā, ir šādi:

-

cukura diabēts, nieru darbības traucējumi, vecums (> 70 gadi);

-

kombinācija ar vienu vai vairākām zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu,

 

un/vai kāliju saturošiem līdzekļiem. Zāles vai zāļu grupas, kas var izraisīt hiperkaliēmiju, ir

 

kāliju saturoši sāls aizstājēji, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotenzīna II

 

receptoru antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, arī selektīvie COX-2 inhibitori),

 

heparīns, imūnsupresanti (ciklosporīns vai takrolīms) un trimetoprims;

-

interkurenti notikumi, īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliskā acidoze,

 

nieru darbības pasliktināšanās, pēkšņa nieru stāvokļa pasliktināšanās (piemēram, infekcijas

 

slimības), šūnu sabrukšana (piemēram, akūta ekstremitātes išēmija, rabdomiolīze, plaša trauma).

Šiem pacientiem stingri jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts

Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti, kuriem ir reti sastopama iedzimta fruktozes nepanesība, nedrīkst lietot Onduarp.

Citi brīdinājumi

Tāpat kā lietojot citas antihipertensīvas išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku insultu.

zāles, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos pētījumos mijiedarbība starp abām šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām nav novērota.

Kombinācijai raksturīgas mijiedarbības

 

 

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

 

 

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā

 

 

Citas antihipertensīvas zāles

 

tas

Onduarp asinsspiedienu pazeminošo ietekmi var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu vienlaikus

lietošana.

ē

Zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu

istr

 

Ņemot vērā farmakoloģiskās īpašības, paredzams, ka šādas zāles var pastiprināt visu antihipertensīvo

līdzekļu, arī Onduarp, hipotensīvo iedarbību, piemēram, baklofēn , amifostīns, neiroleptiskie līdzekļi

vai antidepresanti. Turklāt alkohols var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Kortikosteroīdi (sistēmiski)

 

ğ

nav

re

Antihipertensīvās ietekmes pavājināšanās.

Ar telmisartānu saistīta mijiedarbība

 

Kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu)

 

 

 

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

Vienlaicīga telmisartāna un ali kirvairsēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai

pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) un nav rekomendējama citiem

pacientiem (skatīt 4.3, 4.4 apakšpunktu).

 

les

ā

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

Z

 

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturoši līdzekļi

Angiotenzīna II receptoru antagonisti, piemēram, telmisartāns, vājina diurētisko līdzekļu izraisīto kālija zudumu. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, spirinolaktons, eplerenons, trimaterēns vai amilorīds, kāliju saturoši līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja indicēta vienlaikus lietošana dokumentētas hipokaliēmijas dēļ, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā.

Litijs

Lietojot litija preparātus vienlaikus ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem, arī telmisartānu, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas paaugstināšanos serumā un toksicitātes palielināšanos Ja šādas kombinācijas lietošana ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi uzraudzīt litija līmeni serumā.

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi
NPL (t.i., acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var vājināt angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību.
Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem), angiotenzīna II receptoru antagonistu un zāļu, kas nomāc ciklooksigenāzi, vienlaikus lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, arī akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina atbilstoša hidratācija un jāapsver nieru darbības uzraudzība pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.
Ramiprils
Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaikus lietošana izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos 2,5 reizes. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.
Vienlaikus lietošana, kam jāpievērš uzmanība

Digoksīns

Lietojot vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoru eritromicīnu jauniem pacientiem un ar diltiazēmu gados

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un

minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot untaspārtraucot telmisartāna

 

 

 

ē

lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Ar amlodipīnu saistīta mijiedarbība

 

 

istr

 

 

 

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi

 

ğ

nav

re

 

CYP3A4 inhibitori

 

 

 

 

 

 

vecākiem pacientiem, amlodipīna koncentrācija plazmā palielinājās attiecīgi par 22% un 50%. Tomēr šī novērojuma klīniskā nozīme nav ska d a. Nevar izslēgt, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i.,

ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs) v palielināt amlodipīna koncentrāciju plazmā vairāk nekā

diltiazems. Amlodipīns kopā ar CYP3A4 inhibitoriem jālieto piesardzīgi. Tomēr nav saņemti ziņojumi

par blakusparādībām, kas būtu saistāmas ar šādu mijiedarbību.

CYP3A4 induktori

vairs

 

Nav pieejama inform cija par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. Vienlaicīga CYP3A4

induktoru (t.i., rifampicīna,lesdivšķautņu asinszāles) lietošana var izraisīt zemāku amlodipīna

 

ā

koncentrāciju plazmā.

 

Z

Greipfrūti un greipfrūtu sula

240 ml greipfrūtu sulas lietošana vienlaicīgi ar 10 mg vienas devas iekšķīgi lietojamu amlopidīnu 20 veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja amlodipīna farmakokinētiskās īpašības. Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana tomēr nav rekomendējama pacientiem, jo amlodipīna biopieejamība dažiem var palielināties un līdz ar to var palielināties amlodipīna hipotensīvais efekts.

Kombinācijas, kam jāpievērš uzmanība

Simvastatīns

Vienlaicīga daudzkārtīgu amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana paaugstināja simvastatīna iedarbību līdz pat 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Tādēļ pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, jāsamazina simvastatīna deva līdz 20 mg dienā.

Citi līdzekļi

Amlodipīns ir droši lietots vienlaikus ar digoksīnu, varfarīnu, atorvastatīnu, sildenafilu, pretskābes līdzekļiem (alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu, simetikonu), cimetidīnu, ciklosporīnu, antibiotikām un perorālām hipoglikēmiskām zālēm. Lietojot amlodipīnu kombinācijā ar sildenafilu, katrs līdzeklis neatkarīgi viens no otra darbojās hipotensīvi.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Onduarp lietošanu grūtniecēm. Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Onduarp nav veikti.

Telmisartāns

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana pirmajā grūtniecības trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Telmisartāna pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoruētasiedarbība pirmajā grūtniecības trimestrī nav viennozīmīgi; tomēr nevar izslēgt nelielu iska palielināšanos. Lai gan nav

pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par angiotenzīna II recepistro u antagonistu radīto risku, šai zāļu grupai var būt raksturīgs līdzīgs risks. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientğēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam irrepi rādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams,nav jāsāk alternatīva ārstēšana.

Zināms, ka angiotenzīna II receptoru antago istu ter pijas ietekme otrajā un trešajā trimestrī toksiski ietekmē cilvēka augli (pavājināta nieru darbība, oligohidramnijs, galvaskausa pārkaulošanās

aizkavēšanās) un jaundzimušo (nieru maz pēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Ja angiotenzīna II receptoru antagonistu edarbība bijusi no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar

ultraskaņu pārbaudīt nieru darbību un g lvaskausu.

Rūpīgi jānovēro, vai zīdaiņiem, kasvairsdzimuši sievietēm, kuras lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, nerodas hipoten ija ( katīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Amlodipīns

 

les

 

 

 

ā

Dati par nelielu skaitu šo zāļu iedarbībai pakļauto grūtniecību neliecina, ka amlodipīnam vai citiem

 

Z

 

kalcija receptoru antagonistiem būtu raksturīga nelabvēlīga ietekme uz augļa veselību. Tomēr pastāv ilgāku dzemdību risks.

Barošana ar krūti

Tā kā nav pieejama informācija par telmisartāna un/vai amlodipīna lietošanu barošanas ar krūti laikā, Onduarp lietošana nav ieteicama un vēlams izvēlēties alternatīvus ārstēšanas līdzekļus ar labāk noteiktām drošības īpašībām barošanas ar krūti periodā, īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Nav pieejami kontrolētu klīnisko pētījumu dati ar fiksētas devas kombināciju vai individuālām sastāvdaļām.

Telmisartānam un amlodipīnam atsevišķi reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav veikti. Preklīniskajos telmisartāna pētījumos netika novērota ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību. Tāpat, netika novērota amlodipīna ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatoriem preklīniskos un in vitro pētījumos novērota atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas spermatozoīdu galviņā, kas var negatīvi ietekmēt apaugļošanos. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noteikta.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onduarp mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jānorāda, ka viņiem ārstēšanas laikā var rasties tādas blakusparādības kā ģībonis, miegainība, reibonis vai vertigo (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību. Ja pacientiem rodas šādas blakusparādības, viņiem jāizvairās no iespējami bīstamu uzdevumu izpildes, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

 

 

Visbiežākās blakusparādības ir reibonis un perifēra tūska. Reti var as ies nopietnstas ģībonis (retāk kā 1

no 1000 pacientiem).

 

ē

Onduarp drošību un panesamību novērtēja piecos kontrolētos klistrīniskos pētījumos ar vairāk kā 3500

pacientiem, vairāk kā 2500 pacientu saņēma telmisartānu kombinğācijā ar amlodipīnu.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

 

re

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši sastopamīb s biežumam, izmantojot šādu klasifikāciju:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) nav zināmi (

evar oteikt pēc pieejamiem datiem).

 

nav

 

 

 

 

 

vairs

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

 

Bieži

Retāk

Reti

grupa

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

ā

les

 

 

cistīts

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

depresija;

 

Z

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

Nervu sistēmas

 

 

reibonis

miegainība,

ģībonis,

traucējumi

 

 

 

 

migrēna,

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

 

galvassāpes,

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

parestēzija

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

trīce

Ausu un labirinta

 

 

 

vertigo

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

Bradikardija,

 

traucējumi

 

 

 

 

sirdsklauves

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēl mās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asinsvadu sistēmas

 

hipotensija,

 

 

traucējumi

 

ortostatiska

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

pietvīkums

 

 

Elpošanas sistēmas

 

klepus

 

 

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

sāpes vēderā, caureja

 

vemšana

traucējumi

 

slikta dūša

 

smaganu hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

sausums mutē

Ādas un zemādas audu

 

nieze

 

 

ekzēma, eritēma,

bojājumi

 

 

 

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un

 

artralģija,

 

sāpes mugurā,

saistaudu sistēmas

 

muskuļu spazmas

 

sāpes ekstremitātēs

bojājumi

 

(krampji kājās),

 

(sāpes kājās)

 

 

mialģija

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas

 

 

 

ē

 

erektilā disfunkcija

 

 

reakcijas ievadīšanas

 

sāpes krūtīs,istrnespēks,

 

 

traucējumi un krūts

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

perifēra tūska

 

 

ğ

 

nespēks

astēnija,

 

vietā

 

 

re

 

 

 

tūska

 

 

 

Izmeklējumi

 

palielināts aknu

 

palielināts urīnskābes

 

 

enzīmu līmenis

 

līmenis asinīs

 

vairs

 

 

 

 

 

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļāmnav

 

 

 

 

Blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot kādu no atsevišķajām sastāvdaļām (telmisartānu vai amlodipīnu), var rasties arī lietojot Onduarp, pat ja tās nav novērotas klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas laikā.

Telmisartāns

 

les

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijasā

 

Retāk:

Z

 

Augšējo elpceļu infekcijas, arī faringīts un sinusīts, urīnceļu

 

 

 

infekcija, arī cistīts

Reti:

 

 

Sepse, arī ar letālu iznākumu1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

 

 

Anēmija

Reti:

 

 

Trombocitopēnija, eozinofīlija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

 

 

Paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Retāk:

 

 

Hiperkaliēmija

Reti:

 

 

Hipoglikēmija (diabēta pacientiem)

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Retāk:

 

 

Elpas trūkums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Meteorisms

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

Aknu darbības izmaiņas, aknu bojājums2

 

Reti:

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Hiperhidroze

 

 

ē

 

Reti:

 

 

Angioneirotiska tūska (fatāla), zāļu izraisī i izsitumi, toksiski ādas

 

 

 

 

izsitumi, nātrene

 

 

istr

tas

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

ğ

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

 

 

 

Cīpslu sāpes (tendinītam līdzīgi simptomi)

Nieru un urīnizvades sistēmas

nav

re

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Nieru bojājums, rī

kūta nieru mazspēja

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Gripai līdzīga slimība

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

les

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

 

 

Reti:

 

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, samazināts hemoglobīna

 

 

 

 

 

ā

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

: blakusparādībai var būt gadījuma raksturs vai saistība ar vēl nezināmu mehānismu

2 : visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēc- mārketinga pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

Leikocitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti reti:

Hiperglikēmija

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Garastāvokļa izmaiņas

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

Apjukums

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Ekstrapiramidāls sindroms

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Tinnīts

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

 

Miokarda infarkts, aritmija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru

 

 

 

 

 

fibrillācija

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

 

Vaskulīts

 

 

ē

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

tas

Retāk:

 

 

 

 

Elpas trūkums, rinīts

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

re

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Izmaiņas resnās zarnas da ğbībā

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

 

Pankreatīts, gastrīts

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

vairs

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

 

Hepatīt , dzelte, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (pārsvarā

 

 

 

 

 

saistīta ar holestāzi)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

les

Alopēcija, apsārtums, ādas izbalēšana, hiperhidroze

Ļoti reti:

 

 

Angioneirotiska tūska, erythema multiforme, nātrene, eksfoliatīvs

 

 

 

 

 

 

ā

 

dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, fotosensibilizācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Niktūrija, bieža urinēšana

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Ginekomastija

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

Svara pieaugums, svara samazinājums

 

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Paredzams, ka pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbildīs pastiprinātai farmakoloģiskai iedarbībai. Paredzams, ka izteiktākās telmisartāna pārdozēšanas izpausmes būs hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Pacients rūpīgi jāuzrauga, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika kopš zāļu ieņemšanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Aktivētā ogle var būt noderīgs ārstēšanas līdzeklis gan telmisartāna, gan amlodipīna pārdozēšanas gadījumā.

Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus ar paceltām kājām, ātri ievadot sāls un šķidruma aizstājlīdzekļus. Jāsāk atbalstoša ārstēšana. Kalcija

kanālu blokādes novēršanai labvēlīga var būt kalcija glikonāta intravenoza ievade. Telmisartānu un

amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

tas

 

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ē

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

re

istr

 

 

īna sistēmu, angiotenzīna II

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, kas darbojas uz renīna-angiotenzğ

antagonisti un kalcija kanālu blokatori; ATĶ kods: C09DB04.

 

 

nav

 

 

 

Onduarp sastāvā ir divas antihipertensīvās vielas r komplementāru darbības mehānismu

asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: angiotenzīna II receptoru antagonists telmisartāns un dihidropiridīnu tipa kalcija kanālu blokators amlodipīns.

Telmisartāns

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Telmisartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru (AT1 tipa)

 

 

les

 

 

antagonists. Telmisart ns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas pie AT1

 

ā

 

 

receptoru paveida, kas nodrošina zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja

 

Z

 

 

receptoriem.

agonistiska iedarbība uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās pie AT1

Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā iedarbība, pazeminot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra atsevišķa sastāvdaļ .

Lietojot Onduarp vienreiz dienā, asinsspiediens visā 24 stundu terapeitiskās devas darbības diapazonā pazeminās efektīvi un stabili.

Saistīšanās ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, tostarp AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, tāpat nav zināms, kāda ietekme ir to iespējamai pārmērīgai stimulācijai ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) – enzīmu, kas sadala arī bradikinīnu. Tādēļ nav paredzams, ka tas pastiprinās bradikardīna mediētas blakusparādības.

Cilvēkiem telmisartāna 80 mg deva gandrīz pilnībā nomāc angiotenzīna II izraisītu asinsspiediena paaugstināšanos. Šī nomācošā ietekme saglabājas 24 stundas un ir izmērāma līdz 48 stundām ilgi.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā ietekme kļūst redzama pakāpeniski 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas un saglabājas ilgstošas terapijas laikā.

Antihipertensīvā ietekme saglabājas stabila 24 stundas pēc devas ieņemšanas un ietver pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas lietošanas, ko apliecina ambulatoriski asinsspiediena mērījumi. To apstiprina arī minimālās un maksimālās koncentrācijas attiecība, kas pastāvīgi ir virs 80% pēc 40 un 80 mg telmisartāna devu lietošanas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos. Redzama tendence, kas liecina par devas saistību ar laiku līdz sākotnējā sistoliskā asinsspiediena (SAS) atjaunošanās brīdim. No šāda viedokļa dati par diastolisko asinsspiedienu (DAS) nav viennozīmīgi.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns pazemina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa ātrumu. Vēl jānosaka, kāda loma hipotensīvā iedarbībā ir zāļu diurētiskai un nātrijurētiskai ietekmei. Telmisartāna antihipertensīvā efektivitāte ir līdzīga kā citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (pierādīts klīniskos pētījumos, kuros telmisartāns salīdzināts ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lisinoprilu).

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas ar telmisartānu asinsspiediens vairāku dienu laikā pakāpeniski atjaunojas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas bez norādēm par atsitiena hipertensiju.

Sausa klepus sastopamība ar telmisartānu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem,

 

 

tas

kas saņēma angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus klīniskos pētījumo , kuros tieši salīdzināti

abi antihipertensīvie līdzekļi.

ē

Amlodipīns

istr

 

Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija

jonu antagonists) un nomāc kalcija jonu transmembrānas ieplūdi rds un asinsvadu gludās

muskulatūras šūnās. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša atslābinoša

ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, kas izraisa pe ifē āğs asinsvadu pretestības mazināšanos un

asinsspiediena pazemināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan pie

 

nav

 

dihidropiridīna, gan ne-dihidropiridīna saistīšanās ietām.reAmlodipīns ir relatīvi selektīvs pret asinsvadiem ar izteiktāku ietekmi uz gludās muskul tūras šūnām nekā uz sirds muskuļu šūnām.

Pacientiem ar hipertensiju vienreiz dienā lietota deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos gan guļus, gan stāvus v ā 24 tundu periodā. Lēnā darbības sākuma dēļ akūta hipotensija nav amlodipīna lietošan i r ksturīga ietekme.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību amlodipīna terapeitiskās devas izraisīja nieru

asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārā filtrācijas ātruma palielināšanos un efektīvu

 

les

plazmas plūsmu nierēs, nemainotiesvairsfiltrācijas frakcijai vai proteinūrijai.

ā

Amlodipīna lietošana nav bijusi saistīta ar nelabvēlīgu metabolisku ietekmi vai lipīdu līmeņa

Z

 

pārmaiņām plazmā un tas ir piemērots pacientiem ar astmu, cukura diabētu un podagru.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Hemodinamiskos pētījumos un uz fizisku slodzi balstītos kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar II—IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas pierādīts, ka amlodipīns neizraisīja klīnisku pasliktināšanos, vērtējot slodzes panesamību, kreisā kambara izsviedes frakciju un klīniskos simptomus.

Placebo kontrolēta pētījumā (PRAISE), kura mērķis bija novērtēt pacientus ar III – IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kas saņem digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, pierādīja, ka amlodipīns nepalielina mirstības no sirds mazspējas vai mirstības un saslimstības risku ar sirds mazspēju.

Novērošanas rakstura ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradnēm, kas liecina par išēmisku pamatslimību, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā populācijā amlodipīna lietošana bija saistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sastopamības atšķirību, salīdzinot ar placebo.

Telmisartāns/amlodipīns

8 nedēļu daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu faktoriāla plānojumā 1461 pacientam ar vieglu līdz smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥95 un ≤119 mmHg), ārstēšana ar katru Onduarp kombinācijas devu izraisīja nozīmīgi lielāku diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos un biežāk nodrošināja kontroli nekā atbilstošās monoterapijas sastāvdaļas.

Onduarp terapeitisko devu diapazonā konstatēja no devas atkarīgu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos −21,8/−16,5 mmHg (40 mg/5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

−24,7/−20,2 mmHg (40 mg/10 mg) un −26,4/−20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos līdz <90 mmHg sasniedz attiecīgi 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% pacientu. Vērtības ir pielāgotas sākotnējam mērījumam un valstij.

Izteiktāko antihipertensīvo ietekmi sasniedza 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

1050 pacientu ar mērenu vai smagu hipertensiju (DAS ≥100 mmHg) apakšgrupā 32,7 – 51,8% uz monoterapiju ar telmisartānu vai amlodipīnu reaģēja pietiekami. Novērotās vidējās

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas, lietojot 5 mg amlodipīna saturošu kombinētu terapiju

 

 

tas

(−22,2/−17,2 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg; −22,5/−19,1 mmHg, lietojot 80 mg/5 mg), bija līdzīgas vai

izteiktākas nekā lietojot 10 mg amlodipīna (−21,0/−17,6 mmHg) un nozīmīgi retāk izraisīja tūsku

 

ē

(1,4%, lietojot 40 mg/5 mg; 0,5%, lietojot 80 mg/5 mg; 17,6%, lietojot 10 mg amlodipīna).

 

istr

 

Automātiska ambulatora asinsspiediena uzraudzība (Automated ambula ory blood pressure

ğ

 

monitoring; ABPM), ko veica 562 pacientiem, apstiprināja klīn kā novērotos sistoliskā un diastoliskā

asinsspiediena pazemināšanās rezultātus stabili visā 24 stundu lietošanas periodā.

re

 

 

Turpmākā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 1097 pacienti ar vieglu līdz smagu hipertensiju,navkuru stā oklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot

5 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/5 mg v i 80 mg/5 mg) vai tikai amlodipīnu (5 mg vai

10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām labāk nekā amlodipīna monoterapijas devas pazemināja sistolisko un diastoliskovairsasin piedienu (−13,6/−9,4 mmHg, −15,0/−10,6 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar −6,2/−5,7 mmHg, −11,1/−8,0 mmHg, lietojot 5 mg un

10 mg amlodipīna) un arī diastolisk is s nsspiediens tika kontrolēts biežāk nekā lietojot attiecīgo monoterapiju (56,7%, 63,8%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar 42%, 56,7%, lietojot 5 mg un 10 mg amlodipīna). Lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, tūska radās nozīmīgi retāk nekā lietojot 10 mg amlodiplesīna (attiecīgi 4,4% salīdzinājumā ar 24,9%).

Citā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 947 pacienti ar vieglu līZdz smagu hipertensiju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot 10 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/10 mg vai 80 mg/10 g) vai tikai amlodipīnu (10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām statistiski nozīmīgi labāk nekā amlodipīna monoterapija pazemināja diastolisko un sistolisko asinsspiedienu (−11,1/−9,2 mmHg, −11,3/ −9,3 mmHg, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar −7,4/−6,5 mmHg, lietojot 10 mg amlodipīna) un biežāk tika panākta diastoliskā asinsspiediena normalizēšanās nekā lietojot monoterapiju (63,7%, 66,5%, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar 51,1%, lietojot 10 mg amlodipīna).

Divos atbilstošos atklātos ilgtermiņa novērojumos, kas veikti vēl 6 mēnešus, Onduarp ietekme pētījuma periodā saglabājās. Turklāt tika pierādīts, ka dažiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar Onduarp 40 mg/10 mg, palielinot Onduarp devu līdz 80 mg/10 mg, novēroja papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Kopējā blakusparādību sastopamība, lietojot Onduarp klīnisko pētījumu programmā bija neliela – tikai 12,7% pacientu ārstēšanas laikā radās blakusparādības. Biežākās blakusparādības bija perifēra tūska un reibonis, skatīt arī 4.8 apakšpunktu. Ziņotās blakusparādības atbilda tām, kādas bija paredzamas, ņemot vērā telmisartāna un amlodipīna drošības īpašības. Jaunas vai smagākas blakusparādības nenovēroja. Ar tūsku saistītie traucējumi (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska un tūska) pacientiem, kuri saņēma Onduarp, radās nozīmīgi retāk nekā pacientiem, kuri saņēma 10 mg amlodipīna. Faktoriāla plānojuma pētījumā tūskas biežums bija 1,3%, lietojot Onduarp 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, 8,8%, lietojot Onduarp 40 mg/10 mg un 80 mg/10 mg un 18,4%, lietojot 10 mg amlodipīna. Pacientiem, kuri stāvokli neizdevās kontrolēt ar 5 mg amlodipīna, tūskas biežums bija 4,4%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, un 24,9%, lietojot 10 mg amlodipīna.

Onduarp antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga pacientiem, kuri slimo ar cukura diabētu, un pacientiem, kuri neslimo ar cukura diabētu, kā arī neatkarīgi no vecuma un dzimuma.

Onduarp ir pētīts vienīgi hipertensijas ārstēšanai. Telmisartāns ir pētīts lielā iznākuma pētījumā 25 620 pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku (ONTARGET). Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski dokumentētu koronāro artēriju slimību.

Pediatriskā populācija

ē

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultā us Onduarp visās

pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju partaslietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

istr

 

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Fiksētas devas kombinācijas farmakokinētika

ğ

nav

Onduarp uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgs telmisartreāna un amlodipīna biopieejamībai,

lietojot tos atsevišķu tablešu veidā.

 

Uzsūkšanās

aptuveni 19% (160 mg devai). Trīsvairsstundas pēc lietošanas koncentrācija plazmā ir līdzīga neatkarīgi no tā, vai telmisartāns tiek lietots tukšā dūša vai ēšanas laikā.

Telmisartāna uzsūkšanās notiek ātri, lai gan daudzums, kas uzsūcas, ir dažāds. Telmisartāna vidējā

absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%. L etojot telmisartānu kopā ar uzturu, telmisartāna laukuma

zem plazmas koncentrācija laika līknes (AUC0-∞) ir robežās no aptuveni 6% (40 mg devai) līdz

Pēc terapeitisku devu iekšķīgas lietošanas amlodipīns uzsūcas labi, maksimālā koncentrācija asinīs tiek

 

les

sasniegta 6 – 12 stundas pēc devas lietošanas. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64 – 80%.

ā

Uzturs neietekmē amlodipīna biopieejamību.

Z

 

Izkliede

Telmisartāns lielākoties ir saistīts ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos (Vdss) ir aptuveni 500 l.

Amlodipīna izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos pierādīts, ka hipertensijas slimniekiem aptuveni 97,5% cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām

Biotransformācija

Telmisartāns metabolizējas, pamatsavienojumam konjugējoties ar glikuronīdu. Konjugātam farmakoloģiska aktivitāte nav pierādīta.

Amlodipīns plaši (aptuveni 90%) metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija

Telmisartānam ir raksturīga bieksponenciāla samazināšanās farmakokinētika ar terminālo eliminācijas pusperiodu > 20 stundas. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un mazākā mērā laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinās neproporcionāli devai. Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu ieteicamā devā lietota telmisartāna uzkrāšanos. Koncentrācija plazmā sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, kas būtiski neietekmēja efektivitāti.

Pēc iekšķīgas (un intravenozas) lietošanas telmisartāns gandrīz pilnībā izdalās ar izkārnījumiem, galvenokārt nemainīta savienojuma veidā. Kumulatīvā izdalīšanās ar urīnu ir < 1% devas. Kopējais

plazmas klīrenss (CltoDivos t) ir augsts (aptuveni 1000 ml/min), salīdzinot ar asins plūsmu aknās (aptuveni 1500 ml/min).

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 30 – 50 stundas, kas atbilst lietošanai vienreiz dienā. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc nepārtrauktas preparāta lietošanas 7 – 8 dienas. Desmit procenti oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Nav paredzams, ka nelielais telmisartāna AUC samazinājums izraisīs terapei iskās efektivitātes

mazināšanos. Lineāra saistība starp devām un koncentrāciju plazmā nepastāv. Cmax un mazākā mērā

AUC, lietojot par 40 mg lielāku devu, palielinās neproporcionāli.

 

tas

 

 

 

 

ē

Amlodipīnam piemit lineāra farmakokinētika.

 

 

istr

 

Īpašas pacientu grupas

 

 

 

 

ğ

 

 

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadu vecumam)

re

 

 

 

Farmakokinētikas dati pediatriskai populācijai n v pieejami.

 

 

 

Dzimums

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novēroja atšķirīgu telmisartāna koncentrāciju plazmā, sievietēm Cmax un AUC bija aptuveni attiecīgi 3 un 2 reizes lielāki nekā vīriešiem.

Gados vecāki pacienti vairs

Telmisartāna farmakokinētika jaunākiem un gados vecākiem pacientiem neatšķiras.

Laiks līdz amlodipīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā gados vecākiem un jaunākiem

pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, kā

 

les

rezultātā palielinās AUC un eliminācijas pusperiods.

ā

Z

 

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja telmisartāna koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Taču pacientiem ar nieru mazspēju, kam veic dialīzi, novēroja zemāku koncentrāciju plazmā. Telmisartāns pacientiem ar nieru mazspēju izteikti saistās ar plazmas proteīniem un to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem eliminācijas pusperiods nemainās. Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku būtiski neietekmē.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumiem konstatēta absolūtās telmisartāna biopieejamības palielināšanās par gandrīz 100%. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem telmisartāna eliminācijas pusperiods nemainās. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40 – 60%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Tā kā telmisartāna un amlodipīna neklīniskās toksicitātes īpašības nepārklājas, lietojot kombināciju, toksicitātes pastiprināšanās nav gaidāma. To iespējams apstiprināt subhroniskā (13 nedēļu) toksikoloģijas pētījumā ar žurkām, kurām pārbaudīja šādas telmisartāna un amlodipīna devas: 3,2/0,8, 10/2,5 un 40/10 mg/kg.

Tālāk sniegti preklīniskie dati, kas pieejami šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām:

Telmisartāns

Preklīniskajos drošības pētījumos devas, kas rada klīniskai terapeitiskai iedarbībai līdzīgu iedarbību, samazināja sarkano asins šūnu raksturlielumus (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrits), nieru hemodinamikas pārmaiņas (palielināts atlieku slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs), kā arī kālija līmeņa palielināšanos serumā normotensīviem dzīvniekiem. Suņiem novēroja nieru kanāliņu paplašināšanos un atrofiju. Žurkām un suņiem novēroja arī kuņģa gļotādas bojājumu (erozijas, čūlas vai iekaisumu). Šīs farmakoloģiski noteiktās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas preklīniskos

pētījumos gan angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, gan angiotenzīna II receptoru

antagonistiem, varēja novērst, perorāli lietojot sāls papildterapiju.

Abām sugām novēroja palielinātu renīna aktivitāti plazmā un nieru juks agromerulāro šūnu

 

ē

hipertrofiju/hiperplāziju. Šīs pārmaiņas, arī angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupai un

masa, aizkavēta acu atvēršanās un lielāka mirstība.

istr

citiem angiotenzīna II receptoru antagonistiem raksturīga ietekme, šķie , navtasklīniski nozīmīga.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr, pēc telmi a āna toksiskas devas lietošanas tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz pēcnācēju attīstību pēc dz mšanas, piemēram, mazāka ķermeņa

 

 

re

Nav pierādījumu par mutagēnisku un nozīmīgu klastogēniskuği tekmi in vitro pētījumos un par

kancerogenitāti žurkām un pelēm.

nav

 

Amlodipīns

 

 

 

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par f rm koloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti eliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos žu kām, lietojot lielas devas, novēroja aizkavētu atnešanos, grūtas dzemdības un augļa un mazuļ dzīv ldzes traucējumus. Ietekmi uz auglību žurkām, kuras iekšķīgi ārstēja ar amlodipīna maleātu (tēviņus 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās),

lietojot devas līdz 10 mg amlodipīna/kg dienā (aptuveni 10 reizes lielāka deva par maksimālo

cilvēkam ieteicamo devu 10 mg dienvairsā, nosakot mg/m2

veidā), nekonstatēja.

 

les

 

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

ā

 

Z

 

 

6.1 Palīgvielu saraksts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Briljantzilais FCF (E133)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Meglumīns

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K25

Preželatinizēta ciete

Nātrija hidroksīds

Sorbīts (E420)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas un mitruma. Tabletes drīkst izņemt no blistera tikai pirms pašas lietošanas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 28 tabletēm vai alumīnija/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā (PA/Al/PVH/Al) kastītē multi-iepakojumos pa 360 (4 iepakojumi pa 90 x 1) tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi var nebūt tirgū pieejami.

tas

 

 

ē

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

istr

Nav īpašu prasību.

 

 

ğ

7.

 

 

 

nav

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKSre

 

Boehringer Ingelheim International GmbH

 

 

Binger Str. 173

 

vairs

 

 

D-55216 Ingelheim am Rhein

 

 

 

 

 

Vācija

les

 

 

 

8.

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

 

ā

 

 

 

EU/1/11/729/003 (28 tab etes)

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

EU/1/11/729/004 (360 (4 x 90 x 1) tabletes)

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:2011. gada 24. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Onduarp 80 mg/10 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (telmisartan) un 10 mg amlodipīna (amlodipine) (amlodipīna bezilāta veidā).
Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:
katra tablete satur 337,28 mg sorbīta (E420). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA

Tabletes

Zila un balta ovālas formas divslāņu tablete ar iegravētu preparāta kodu A4 vienā pusē un uzņēmuma

logo otrā pusē.

 

 

tas

 

 

 

ē

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

istr

 

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

ğ

 

re

 

 

 

 

 

 

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

 

 

 

 

nav

 

 

 

Papildterapija

Onduarp indicēts pieaugušiem pacient em, kuriem asinsspiediens nav pietiekami kontrolēts, lietojot amlodipīnu.

Aizstājterapija

 

les

Pieauguši pacienti, kuris lieto telmisartvairsānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā var lietot

Onduarp, kas satur tādas pašas sastāvdaļu devas vienā tabletē.

 

ā

 

Z

 

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Onduarp tablešu ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Maksimālā ieteicamā deva ir viena Onduarp 80 mg/10 mg tablete dienā. Onduarp paredzēts ilgstošai ārstēšanai.

Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama sakarā ar iespējamu biopieejamības paaugstināšanos dažiem pacientiem, kas var palielināt asinsspiediena pazeminošo efektu (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Papildterapija

Onduarp 80 mg/10 mg var lietot pacientiem, kam asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts, lietojot Onduarp 40 mg/10 mg vai Onduarp 80 mg/5 mg devas.

Pirms terapijas nomaiņas uz fiksētas devas kombināciju ir ieteicama atsevišķu komponentu (telmisartāna un amplodipīna ) individuālu devu titrēšana. Ja tas ir klīniski pieņemams, var apsvērt tiešu monoterapijas aizstāšanu ar fiksētu kombināciju.

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar 10 mg amlodipīna un kam rodas kādas devu ierobežojošas blakusparādības, piemēram, tūska, terapiju var nomainīt uz Onduarp 40 mg/5 mg vienreiz dienā, samazinot amlodipīna devu, bet nesamazinot kopējo paredzamo antihipertensīvo atbildes reakciju.

Aizstājterapija

Pacienti, kas lieto telmisartānu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, to vietā vienreiz dienā var lietot Onduarp tabletes, kas satur tādas pašas atsevišķo vielu devas vienā tabletē, piemēram, lai uzlabotu lietošanas ērtumu vai pacienta līdzestību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Par ļoti veciem pacientiem pieejams maz informācijas.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

ē

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devastaspielāgošana nav

 

istr

nepieciešama. Pieredze pacientiem ar smagu nieru darbības maz pēju vai hemodialīzi ir ierobežota.

Šādiem pacientiem, lietojot Onduarp, ieteicams ievērot piesardzību, jo amlodipīnu un telmisartānu

ğ

 

nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību (skatīt arī 4.4 apakšpunktu).

 

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kont indicēta pacientiem ar nieru darbības

nav

 

traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu)re

.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem ak u darbības traucējumiem Onduarp jālieto piesardzīgi. Telmisartāna deva nedrīkst pārsniegtvairs40 mg vienreiz dienā (skatīt 4.4 apakšpunktu). Onduarp ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem knu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lietošanas veids

 

les

ā

 

Onduarp var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm. Onduarp ieteicams lietot, uzdzerot

šķidrumu.

Z

 

Onduarp drošība un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Informācija nav pieejama.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem un/vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.4 un 4.6 apakšpunktus).

Žultsceļu nosprostojums un smagi aknu darbības traucējumi.

Šoks (arī kardiogēns šoks).

Smaga hipotensija.

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.2, 4.4, 4.5 apakšpunktus).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu nedrīkst sākt grūtniecības laikā. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas turpināšana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam ir pierādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva ārstēšana (skatīt 4.3 un 4.6 apakšpunktus).

Aknu darbības traucējumi

Telmisartāns tiek izvadīts galvenokārt ar žulti. Pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu vai aknu

mazspēju var būt samazināts klīrenss. Turklāt, tāpat kā lietojot citus kalcija antagonistus, amlodipīna

 

 

tas

eliminācijas pusperiods ir pagarināts pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un rekomendējamās

devas nav noteiktas.

ē

Tādēļ šiem pacientiem Onduarp jālieto piesardzīgi.

istr

 

Renovaskulāra hipertensija

 

 

 

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgā funkcionējošās nieres artērijas stenozi

ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un

nieru mazspējas risks.

ğ

nav

re

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Lietojot Onduarp pacientiem a nieru darbības tr ucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Nav pieredzes par O du rp lietošanu pacientiem, kam nesen veikta nieru

transplantācija.

Telmisartānu un amlodipīnu nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību.

Intravaskulāra hipovolēmija vairs

Simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas, var rasties pacientiem, kuriem ir cirkulējošā šķidruma apjoma un/vai nātrija samazināšanās, piemēram, spēcīgas diurētiskās terapijas,

intravenozā infūzijā j ievada fizioloģiskais šķīdums. Ārstēšanu var turpināt, kad asinsspiediens ir stabilizējies.

samazināta sāls patēriņa uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ. Šie traucējumi jānovērš pirms telmisartāna

lietošanas. Ja, lietojot Onduarp, rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus un, ja nepieciešams,

 

les

ā

Z

 

Divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Nomācot renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ziņots par hipotensiju, ģīboni, hiperkaliēmiju un nieru darbības pārmaiņām (arī akūtu nieru mazspēju) jutīgiem cilvēkiem, īpaši, kombinējot šo sistēmu ietekmējošās zāles. Tādēļ divkārša renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas blokāde (piemēram, cita renīna- angiotenzīna-aldesterona sistēmas inhibitora pievienošana telmisartānam) nav ieteicama. Ir jānodrošina stingra nieru funkcijas darbības kontrole, ja vienlaicīga lietošana tomēr ir nepieciešama.

Citi stāvokļi, kas stimulē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kam asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotenzīna- aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru

slimību, arī nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar tādām zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir bijusi saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos ar akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārs aldosteronisms

Pacienti ar primāru aldosteronismu parasti nereaģēs pret antihipertensīvām zālēm, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ telmisartāna lietošana nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir aortas atveres vai mitrāla vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.

Nestabila stenokardija, akūts miokarda infarkts

Nav datu, kas atbalstītu Onduarp lietošanu nestabilas stenokardijas gadījumā un miokarda infarkta laikā vai vienu mēnesi pēc tā.

Sirds mazspēja

 

 

Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV klases

 

 

tas

neišēmiskas etioloģijas sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, lietojot amlodipīnu, biežāk ziņots par

plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sas op mības atšķirību

salīdzinājumā ar placebo (skatīt 5.1 apakšpunktu).

ē

 

istr

 

Cukura diabēta pacienti, kuri tiek ārstēti ar insulīnu vai antidiabēti kām zālēm

Šiem pacientiem telmisartāna lietošanas laikā var rasties hipogl kēmija. Tādēļ šiem pacientiem būtu

apsverama atbilstoša glikozes līmeņa asinīs monitorēšana; insulīna un antidiabētisko zāļu devas

pielāgošana var būt nepieciešama.

nav

ğ

Hiperkaliēmija

re

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošana var izraisīt hiperkaliēmiju.

Hiperkaliēmija var būt letāla gados vecākiem cilvēkiem, pacientiem ar nieru mazspēju, diabēta slimniekiem, pacientiem, kas vienlaicvairsīgi tiek ār tēti ar citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni, un/vai pacientiem ar interkurentiem not kumiem.

Pirms apsvērt vienlaikus renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu ietekmējošu zāļu lietošanu,

-cukura diabēts, ni rulesdarbības traucējumi, vecums (> 70 gadi);

-kombinācija ar āvienu vai vairākām zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, un/vai kālijuZsaturošiem līdzekļiem. Zāles vai zāļu grupas, kas var izraisīt hiperkaliēmiju, ir kāliju saturoši sāls aizstājēji, kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru antagonisti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL, arī selektīvie COX-2 inhibitori), heparīns, imūnsupresanti (ciklosporīns vai takrolīms) un trimetoprims;

-interkurenti notikumi, īpaši dehidratācija, akūta sirds dekompensācija, metaboliskā acidoze,

nieru darbības pasliktināšanās, pēkšņa nieru stāvokļa pasliktināšanās (piemēram, infekcijas slimības), šūnu sabrukšana (piemēram, akūta ekstremitātes išēmija, rabdomiolīze, plaša trauma).jānovērtē ieguvuma un riska attiecība.

Šiem pacientiem stingri jākontrolē kālija līmenis serumā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Sorbīts

Šīs zāles satur sorbītu (E420). Pacienti, kuriem ir reti sastopama iedzimta fruktozes nepanesība, nedrīkst lietot Onduarp.

Citi brīdinājumi

Tāpat kā lietojot citas antihipertensīvas išēmisku kardiomiopātiju vai išēmisku insultu.

zāles, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar kardiovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniskos pētījumos mijiedarbība starp abām šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām nav novērota.

Kombinācijai raksturīgas mijiedarbības

Zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Jāņem vērā vienlaikus lietošanas gadījumā

Citas antihipertensīvas zāles

Onduarp asinsspiedienu pazeminošo ietekmi var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu vienlaikus lietošana.

Zāles, kas var pazemināt asinsspiedienu

ē

 

istr

Ņemot vērā farmakoloģiskās īpašības, paredzams, ka šādas zāles var pastiprintasāt visu antihipertensīvo

līdzekļu, arī Onduarp, hipotensīvo iedarbību, piemēram, baklofēn , amifostīns, neiroleptiskie līdzekļi

vai antidepresanti. Turklāt alkohols var pastiprināt ortostatisko h potensiju.

Kortikosteroīdi (sistēmiski)

 

ğ

Antihipertensīvās ietekmes pavājināšanās.

nav

re

Ar telmisartānu saistīta mijiedarbība

 

Kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu)

 

 

 

Dubulta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) blokāde

Vienlaicīga telmisartāna un aliskirēna lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai

pacientiem ar nieru darbības traucēvairsjumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) un nav rekomendējama citiem

pacientiem (skatīt 4.3, 4.4 apakšpunktu).

 

les

Vienlaikus lietošana nav ieteicama

ā

Z

 

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi vai kāliju saturoši līdzekļi

Angiotenzīna II receptoru antagonisti, piemēram, telmisartāns, vājina diurētisko līdzekļu izraisīto kālija zudumu. Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi, piemēram, spirinolaktons, eplerenons, trimaterēns vai amilorīds, kāliju saturoši līdzekļi vai kāliju saturoši sāls aizstājēji var izraisīt nozīmīgu kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Ja indicēta vienlaikus lietošana dokumentētas hipokaliēmijas dēļ, tie jālieto piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni serumā.

Litijs

Lietojot litija preparātus vienlaikus ar angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru antagonistiem, arī telmisartānu, ziņots par atgriezenisku litija koncentrācijas paaugstināšanos serumā un toksicitātes palielināšanos Ja šādas kombinācijas lietošana ir nepieciešama, ieteicams rūpīgi uzraudzīt litija līmeni serumā.

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi
Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi
NPL (t.i., acetilsalicilskābe pretiekaisuma devās, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var vājināt angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo iedarbību.
Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem), angiotenzīna II receptoru antagonistu un zāļu, kas nomāc ciklooksigenāzi, vienlaikus lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pasliktināšanos, arī akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ šī kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina atbilstoša hidratācija un jāapsver nieru darbības uzraudzība pēc vienlaikus terapijas uzsākšanas un periodiski pēc tam.
Ramiprils
Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaikus lietošana izraisīja ramiprila un ramiprilāta AUC0-24 un Cmax palielināšanos 2,5 reizes. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma.
Vienlaikus lietošana, kam jāpievērš uzmanība

Digoksīns

Lietojot vienlaikus ar CYP3A4 inhibitoru eritromicīnu jauniem pacientiem un ar diltiazēmu gados

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērots digoksīna maksimālās (49%) un

minimālās (20%) plazmas koncentrācijas pieaugums. Uzsākot, pielāgojot untaspārtraucot telmisartāna

 

 

 

ē

lietošanu, jākontrolē digoksīna līmenis, lai to noturētu terapeitiskā diapazonā.

Ar amlodipīnu saistīta mijiedarbība

 

 

istr

 

 

 

Vienlaikus lietošana jāveic piesardzīgi

 

ğ

nav

re

 

CYP3A4 inhibitori

 

 

 

 

 

 

vecākiem pacientiem, amlodipīna koncentrācija plazmā palielinājās attiecīgi par 22% un 50%. Tomēr šī novērojuma klīniskā nozīme nav ska d a. Nevar izslēgt, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i.,

ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs) v palielināt amlodipīna koncentrāciju plazmā vairāk nekā

diltiazems. Amlodipīns kopā ar CYP3A4 inhibitoriem jālieto piesardzīgi. Tomēr nav saņemti ziņojumi

par blakusparādībām, kas būtu saistāmas ar šādu mijiedarbību.

CYP3A4 induktori

vairs

 

Nav pieejama inform cija par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. Vienlaicīga CYP3A4

induktoru (t.i., rifampicīna,lesdivšķautņu asinszāles) lietošana var izraisīt zemāku amlodipīna

 

ā

koncentrāciju plazmā.

 

Z

Greipfrūti un greipfrūtu sula

240 ml greipfrūtu sulas lietošana vienlaicīgi ar 10 mg vienas devas iekšķīgi lietojamu amlopidīnu 20 veseliem brīvprātīgajiem nozīmīgi neietekmēja amlodipīna farmakokinētiskās īpašības. Vienlaicīga amlodipīna un greipfrūtu vai greipfrūtu sulas lietošana tomēr nav rekomendējama pacientiem, jo amlodipīna biopieejamība dažiem var palielināties un līdz ar to var palielināties amlodipīna hipotensīvais efekts.

Kombinācijas, kam jāpievērš uzmanība

Simvastatīns

Vienlaicīga daudzkārtīgu amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana paaugstināja simvastatīna iedarbību līdz pat 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Tādēļ pacientiem, kuri lieto amlodipīnu, jāsamazina simvastatīna deva līdz 20 mg dienā.

Citi līdzekļi

Amlodipīns ir droši lietots vienlaikus ar digoksīnu, varfarīnu, atorvastatīnu, sildenafilu, pretskābes līdzekļiem (alumīnija hidroksīdu, magnija hidroksīdu, simetikonu), cimetidīnu, ciklosporīnu, antibiotikām un perorālām hipoglikēmiskām zālēm. Lietojot amlodipīnu kombinācijā ar sildenafilu, katrs līdzeklis neatkarīgi viens no otra darbojās hipotensīvi.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Nav atbilstošu datu par Onduarp lietošanu grūtniecēm. Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Onduarp nav veikti.

Telmisartāns

Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana pirmajā grūtniecības trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Telmisartāna pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoruētasiedarbība pirmajā grūtniecības trimestrī nav viennozīmīgi; tomēr nevar izslēgt nelielu iska palielināšanos. Lai gan nav

pieejami kontrolēti epidemioloģiskie dati par angiotenzīna II recepistro u antagonistu radīto risku, šai zāļu grupai var būt raksturīgs līdzīgs risks. Izņemot gadījumus, kad angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana tiek uzskatīta par neaizstājamu, pacientğēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz alternatīvu antihipertensīvu līdzekli, kam irrepi rādītas drošības īpašības, lietojot grūtniecības laikā. Ja tiek diagnosticēta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams,nav jāsāk alternatīva ārstēšana.

Zināms, ka angiotenzīna II receptoru antago istu ter pijas ietekme otrajā un trešajā trimestrī toksiski ietekmē cilvēka augli (pavājināta nieru darbība, oligohidramnijs, galvaskausa pārkaulošanās

aizkavēšanās) un jaundzimušo (nieru maz pēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Ja angiotenzīna II receptoru antagonistu edarbība bijusi no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams ar

ultraskaņu pārbaudīt nieru darbību un g lvaskausu.

Rūpīgi jānovēro, vai zīdaiņiem, kasvairsdzimuši sievietēm, kuras lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, nerodas hipoten ija ( katīt 4.3 un 4.4 apakšpunktus).

Amlodipīns

 

les

 

 

 

ā

Dati par nelielu skaitu šo zāļu iedarbībai pakļauto grūtniecību neliecina, ka amlodipīnam vai citiem

 

Z

 

kalcija receptoru antagonistiem būtu raksturīga nelabvēlīga ietekme uz augļa veselību. Tomēr pastāv ilgāku dzemdību risks.

Barošana ar krūti

Tā kā nav pieejama informācija par telmisartāna un/vai amlodipīna lietošanu barošanas ar krūti laikā, Onduarp lietošana nav ieteicama un vēlams izvēlēties alternatīvus ārstēšanas līdzekļus ar labāk noteiktām drošības īpašībām barošanas ar krūti periodā, īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu zīdaini.

Fertilitāte

Nav pieejami kontrolētu klīnisko pētījumu dati ar fiksētas devas kombināciju vai individuālām sastāvdaļām.

Telmisartānam un amlodipīnam atsevišķi reproduktīvās toksicitātes pētījumi nav veikti. Preklīniskajos telmisartāna pētījumos netika novērota ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību. Tāpat, netika novērota amlodipīna ietekme uz sieviešu vai vīriešu auglību (skatīt 5.3 apakšpunktu).

Kalcija kanālu blokatoriem preklīniskos un in vitro pētījumos novērota atgriezeniskas bioķīmiskas pārmaiņas spermatozoīdu galviņā, kas var negatīvi ietekmēt apaugļošanos. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noteikta.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onduarp mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem jānorāda, ka viņiem ārstēšanas laikā var rasties tādas blakusparādības kā ģībonis, miegainība, reibonis vai vertigo (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, ieteicams ievērot piesardzību. Ja pacientiem rodas šādas blakusparādības, viņiem jāizvairās no iespējami bīstamu uzdevumu izpildes, piemēram, transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

 

 

 

 

 

ē

Visbiežākās blakusparādības ir reibonis un perifēra tūska. Reti var rasties nopietns ģībonis (retāk kā 1

no 1000 pacientiem).

 

 

 

 

 

istr

tas

Onduarp drošību un panesamību novērtēja piecos kontrolētos klīn

kos pētījumos ar vairāk kā 3500

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

pacientiem, vairāk kā 2500 pacientu saņēma telmisartānu kombinācijā ar amlodipīnu.

Tabulārs blakusparādību apkopojums

nav

izmantojot šādu klasifikāciju:

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši sastopamības biežumam,re

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz

< 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000) nav zināmi (

evar oteikt pēc pieejamiem datiem).

grupa

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma

secībā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu

 

 

les

Bieži

 

Retāk

 

 

Reti

Infekcijas un

 

ā

 

 

 

 

 

 

cistīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

depresija;

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trauksme,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

Nervu sistēmas

 

 

 

reibonis

 

miegainība,

 

 

 

ģībonis,

traucējumi

 

 

 

 

 

 

migrēna,

 

 

 

perifēra neiropātija,

 

 

 

 

 

 

 

galvassāpes,

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija

 

 

 

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trīce

Ausu un labirinta

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

 

 

Bradikardija,

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

 

hipotensija,

 

 

traucējumi

 

 

ortostatiska

 

 

 

 

 

 

hipotensija,

 

 

 

 

 

 

pietvīkums

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

 

klepus

 

 

 

traucējumi, krūšu

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

sāpes vēderā, caureja

 

vemšana

traucējumi

 

 

slikta dūša

 

 

smaganu hipertrofija,

 

 

 

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

 

 

 

sausums mutē

Ādas un zemādas audu

 

 

nieze

 

 

ekzēma, eritēma,

bojājumi

 

 

 

 

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un

 

 

artralģija,

 

 

sāpes mugurā,

saistaudu sistēmas

 

 

muskuļu spazmas

 

sāpes ekstremitātēs

bojājumi

 

 

(krampji kājās),

 

(sāpes kājās)

 

 

 

mialģija

 

tas

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

 

 

 

 

ē

niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

perifēra tūska

 

astēnija,

istr

 

nespēks

Reproduktīvās

 

 

erektilā disfunkcija

 

 

sistēmas traucējumi un

 

 

 

ğ

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

re

 

 

 

 

 

sāp s krūtīs, nespēks,

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

tūska

 

 

 

Izmeklējumi

 

nav

 

 

 

palielināts urīnskābes

 

 

p lielināts aknu

 

 

 

 

enzīmu līmenis

 

līmenis asinīs

 

vairs

 

 

 

 

 

 

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

 

 

 

 

Blakusparādības, par kurām iepriekš ziņots, lietojot kādu no atsevišķajām sastāvdaļām (telmisartānu

vai amlodipīnu), var rasties arī lietojot Onduarp, pat ja tās nav novērotas klīniskos pētījumos vai

pēcreģistrācijas laikā.

les

 

 

 

Telmisartāns

ā

 

 

Z

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

Retāk:

 

 

Augšējo elpceļu infekcijas, arī faringīts un sinusīts, urīnceļu

 

 

 

infekcija, arī cistīts

Reti:

 

 

Sepse, arī ar letālu iznākumu1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk:

 

 

Anēmija

Reti:

 

 

Trombocitopēnija, eozinofīlija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti:

 

 

Paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Hiperkaliēmija

 

 

 

Reti:

 

 

Hipoglikēmija (diabēta pacientiem)

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

Reti:

 

 

Tahikardija

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

 

 

Elpas trūkums

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Meteorisms

 

 

 

Reti:

 

 

Nepatīkama sajūta vēderā

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

Aknu darbības izmaiņas, aknu bojājums2

Reti:

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

ē

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Hiperhidroze

 

 

 

Reti:

 

 

Angioneirotiska tūska (fatāla), zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas

 

 

 

izsitumi, nātrene

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

re

 

 

Reti:

 

 

Cīpslu sāpes (tendinītam līdzīgi simptomi)

Nieru un urīnizvades sistēmas

nav

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

Nieru bojājums, arī akūta nieru mazspēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ie adīšanas vietā

 

 

 

Reti:

 

les

Gripaivairslīdzīga slimība

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

Retāk:

 

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

 

ā

 

Reti:

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis, samazināts hemoglobīna

Z

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1: blakusparādībai var būt gadījuma raksturs vai saistība ar vēl nezināmu mehānismu

2 : visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēc- mārketinga pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rast šīs blakusparādības.

Amlodipīns

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti:

Leikocitopēnija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti:

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Hiperglikēmija

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Garastāvokļa izmaiņas

 

 

 

Reti:

 

 

 

Apjukums

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

Ekstrapiramidāls sindroms

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Redzes traucējumi

 

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Tinnīts

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Miokarda infarkts, aritmija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru

 

 

 

 

fibrillācija

 

 

 

 

tas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Vaskulīts

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Retāk:

 

 

 

Elpas trūkums, rinīts

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

re

 

 

Retāk:

 

 

 

Izmaiņas resnās z rnas darbībā

 

Ļoti reti:

 

 

 

Pankreatīts, gastrīts

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

 

 

 

Hep tīts, dzelte, aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās (pārsvarā

 

 

 

 

saistīta ar holestāzi)

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

vairs

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

les

Alopēcija, apsārtums, ādas izbalēšana, hiperhidroze

Ļoti reti:

 

 

Angioneirotiska tūska, erythema multiforme, nātrene, eksfoliatīvs

 

ā

 

 

dermatīts, Stīvensa-Džonsona sindroms, fotosensibilizācija

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Niktūrija, bieža urinēšana

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Ginekomastija

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Sāpes

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

Svara pieaugums, svara samazinājums

 

4.9 Pārdozēšana

Simptomi

Paredzams, ka pārdozēšanas pazīmes un simptomi atbildīs pastiprinātai farmakoloģiskai iedarbībai. Paredzams, ka izteiktākās telmisartāna pārdozēšanas izpausmes būs hipotensija un tahikardija; ziņots arī par bradikardiju, reiboni, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju. Amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un, iespējams, ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Pacients rūpīgi jāuzrauga, un ārstēšanai jābūt simptomātiskai un atbalstošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika kopš zāļu ieņemšanas un simptomu smaguma pakāpes. Ieteicamie pasākumi ir vemšanas izraisīšana un/vai kuņģa skalošana. Aktivētā ogle var būt noderīgs ārstēšanas līdzeklis gan telmisartāna, gan amlodipīna pārdozēšanas gadījumā.

Bieži jākontrolē elektrolītu un kreatinīna līmenis serumā. Ja rodas hipotensija, pacients jānovieto guļus ar paceltām kājām, ātri ievadot sāls un šķidruma aizstājlīdzekļus. Jāsāk atbalstoša ārstēšana. Kalcija

kanālu blokādes novēršanai labvēlīga var būt kalcija glikonāta intravenoza ievade. Telmisartānu un

amlodipīnu nevar izvadīt ar hemodialīzes palīdzību.

tas

 

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ē

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

 

re

istr

 

 

īna sistēmu, angiotenzīna II

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles, kas darbojas uz renīna-angiotenzğ

antagonisti un kalcija kanālu blokatori; ATĶ kods: C09DB04.

 

 

nav

 

 

 

Onduarp sastāvā ir divas antihipertensīvās vielas r komplementāru darbības mehānismu

asinsspiediena kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: angiotenzīna II receptoru antagonists telmisartāns un dihidropiridīnu tipa kalcija kanālu blokators amlodipīns.

Telmisartāns

 

 

vairs

 

 

 

 

 

Telmisartāns ir pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs un specifisks angiotenzīna II receptoru (AT1 tipa)

 

 

les

 

 

antagonists. Telmisart ns ar ļoti augstu afinitāti izspiež angiotenzīnu II no tā saistīšanās vietas pie AT1

 

ā

 

 

receptoru paveida, kas nodrošina zināmo angiotenzīna II iedarbību. Telmisartānam nepiemīt daļēja

 

Z

 

 

receptoriem.

agonistiska iedarbība uz AT1 receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās pie AT1

Šo vielu kombinācijai piemīt papildinoša antihipertensīvā iedarbība, pazeminot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra atsevišķa sastāvdaļ .

Lietojot Onduarp vienreiz dienā, asinsspiediens visā 24 stundu terapeitiskās devas darbības diapazonā pazeminās efektīvi un stabili.

Saistīšanās ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, tostarp AT2 un citiem mazāk aprakstītiem AT receptoriem. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, tāpat nav zināms, kāda ietekme ir to iespējamai pārmērīgai stimulācijai ar angiotenzīnu II, kura līmeni palielina telmisartāns. Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns nenomāc cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns nenomāc angiotenzīnu konvertējošo enzīmu (kinināzi II) – enzīmu, kas sadala arī bradikinīnu. Tādēļ nav paredzams, ka tas pastiprinās bradikardīna mediētas blakusparādības.

Cilvēkiem telmisartāna 80 mg deva gandrīz pilnībā nomāc angiotenzīna II izraisītu asinsspiediena paaugstināšanos. Šī nomācošā ietekme saglabājas 24 stundas un ir izmērāma līdz 48 stundām ilgi.

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā ietekme kļūst redzama pakāpeniski 3 stundu laikā. Maksimālā asinsspiediena pazemināšanās parasti tiek sasniegta 4 – 8 nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas un saglabājas ilgstošas terapijas laikā.

Antihipertensīvā ietekme saglabājas stabila 24 stundas pēc devas ieņemšanas un ietver pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas lietošanas, ko apliecina ambulatoriski asinsspiediena mērījumi. To apstiprina arī minimālās un maksimālās koncentrācijas attiecība, kas pastāvīgi ir virs 80% pēc 40 un 80 mg telmisartāna devu lietošanas placebo kontrolētos klīniskos pētījumos. Redzama tendence, kas liecina par devas saistību ar laiku līdz sākotnējā sistoliskā asinsspiediena (SAS) atjaunošanās brīdim. No šāda viedokļa dati par diastolisko asinsspiedienu (DAS) nav viennozīmīgi.

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns pazemina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa ātrumu. Vēl jānosaka, kāda loma hipotensīvā iedarbībā ir zāļu diurētiskai un nātrijurētiskai ietekmei. Telmisartāna antihipertensīvā efektivitāte ir līdzīga kā citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (pierādīts klīniskos pētījumos, kuros telmisartāns salīdzināts ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lisinoprilu).

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas ar telmisartānu asinsspiediens vairāku dienu laikā pakāpeniski atjaunojas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas bez norādēm par atsitiena hipertensiju.

Sausa klepus sastopamība ar telmisartānu ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi mazāka nekā pacientiem,

 

 

tas

kas saņēma angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus klīniskos pētījumo , kuros tieši salīdzināti

abi antihipertensīvie līdzekļi.

ē

Amlodipīns

istr

 

Amlodipīns ir dihidropiridīna grupas kalcija jonu ieplūdes inhibitors (lēno kanālu blokators jeb kalcija

jonu antagonists) un nomāc kalcija jonu transmembrānas ieplūdi rds un asinsvadu gludās

muskulatūras šūnās. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša atslābinoša

ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, kas izraisa pe ifē āğs asinsvadu pretestības mazināšanos un

asinsspiediena pazemināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan pie

 

nav

 

dihidropiridīna, gan ne-dihidropiridīna saistīšanās ietām.reAmlodipīns ir relatīvi selektīvs pret asinsvadiem ar izteiktāku ietekmi uz gludās muskul tūras šūnām nekā uz sirds muskuļu šūnām.

Pacientiem ar hipertensiju vienreiz dienā lietota deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos gan guļus, gan stāvus v ā 24 tundu periodā. Lēnā darbības sākuma dēļ akūta hipotensija nav amlodipīna lietošan i r ksturīga ietekme.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību amlodipīna terapeitiskās devas izraisīja nieru

asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārā filtrācijas ātruma palielināšanos un efektīvu

 

les

plazmas plūsmu nierēs, nemainotiesvairsfiltrācijas frakcijai vai proteinūrijai.

ā

Amlodipīna lietošana nav bijusi saistīta ar nelabvēlīgu metabolisku ietekmi vai lipīdu līmeņa

Z

 

pārmaiņām plazmā un tas ir piemērots pacientiem ar astmu, cukura diabētu un podagru.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Hemodinamiskos pētījumos un uz fizisku slodzi balstītos kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar II—IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas pierādīts, ka amlodipīns neizraisīja klīnisku pasliktināšanos, vērtējot slodzes panesamību, kreisā kambara izsviedes frakciju un klīniskos simptomus.

Placebo kontrolēta pētījumā (PRAISE), kura mērķis bija novērtēt pacientus ar III – IV funkcionālās klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kas saņem digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, pierādīja, ka amlodipīns nepalielina mirstības no sirds mazspējas vai mirstības un saslimstības risku ar sirds mazspēju.

Novērošanas rakstura ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV pakāpes sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradnēm, kas liecina par išēmisku pamatslimību, kuri saņem stabilas AKE inhibitoru, sirds glikozīdu

un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā populācijā amlodipīna lietošana bija saistīta ar biežākiem ziņojumiem par plaušu tūsku, neraugoties uz nozīmīgu sirds mazspējas pasliktināšanās sastopamības atšķirību, salīdzinot ar placebo.

Telmisartāns/amlodipīns

8 nedēļu daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā paralēlu grupu faktoriāla plānojumā 1461 pacientam ar vieglu līdz smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī ≥95 un ≤119 mmHg), ārstēšana ar katru Onduarp kombinācijas devu izraisīja nozīmīgi lielāku diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos un biežāk nodrošināja kontroli nekā atbilstošās monoterapijas sastāvdaļas.

Onduarp terapeitisko devu diapazonā konstatēja no devas atkarīgu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos −21,8/−16,5 mmHg (40 mg/5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

−24,7/−20,2 mmHg (40 mg/10 mg) un −26,4/−20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos līdz <90 mmHg sasniedz attiecīgi 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3% pacientu. Vērtības ir pielāgotas sākotnējam mērījumam un valstij.

Izteiktāko antihipertensīvo ietekmi sasniedza 2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

 

tas

1050 pacientu ar mērenu vai smagu hipertensiju (DAS ≥100 mmHg) apakšgrupā 32,7 – 51,8% uz

monoterapiju ar telmisartānu vai amlodipīnu reaģēja pietiekami. Novērotās vidējās

ē

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pārmaiņas, lietojot 5 mg amlodipīna sa urošu kombinētu terapiju

istr

 

(−22,2/−17,2 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg; −22,5/−19,1 mmHg, lie ojot 80 mg/5 mg), bija līdzīgas vai

izteiktākas nekā lietojot 10 mg amlodipīna (−21,0/−17,6 mmHg) un nozīmīgi retāk izraisīja tūsku (1,4%, lietojot 40 mg/5 mg; 0,5%, lietojot 80 mg/5 mg; 17,6%,ğl etojot 10 mg amlodipīna).

Automātiska ambulatora asinsspiediena uzraudzība (Automatred ambulatory blood pressure

Turpmākā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 1097 pacienti ar vieglu līdz smaguvairshiperten iju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot

monitoring; ABPM), ko veica 562 pacientiem, apstiprināja klīnikā novērotos sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās rezultātus stabilinavvisā 24 stundu lietošanas periodā.

5 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/5 mg vai 80 mg/5 mg) vai tikai amlodipīnu (5 mg vai

10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām k tra no kombinācijām labāk nekā amlodipīna monoterapijas devas pazemināja sistolisko un diastolisko sinsspiedienu (−13,6/−9,4 mmHg, −15,0/−10,6 mmHg, lietojot 40 mg/5 mg, 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar −6,2/−5,7 mmHg, −11,1/−8,0 mmHg, lietojot 5 mg un

10 mg amlodipīna) un arī lesdia toli kais asinsspiediens tika kontrolēts biežāk nekā lietojot attiecīgo

monoterapiju (56,7%, 63,8%, li tojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, salīdzinājumā ar 42%, 56,7%, lietojot 5 mg un 10 mgāamlodipīna). Lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, tūska radās nozīmīgi retāk nekā lietojot 10 mgZamlodipīna (attiecīgi 4,4% salīdzinājumā ar 24,9%).

Citā daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā, paralēlu grupu pētījumā kopumā 947 pacienti ar vieglu līdz smagu hipertensiju, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts, lietojot 10 mg amlodipīna, saņēma Onduarp (40 mg/10 mg vai 80 mg/10 g) vai tikai amlodipīnu (10 mg). Pēc 8 ārstēšanas nedēļām katra no kombinācijām statistiski nozīmīgi labāk nekā amlodipīna monoterapija pazemināja diastolisko un sistolisko asinsspiedienu (−11,1/−9,2 mmHg, −11,3/ −9,3 mmHg, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar −7,4/−6,5 mmHg, lietojot 10 mg amlodipīna) un biežāk tika panākta diastoliskā asinsspiediena normalizēšanās nekā lietojot monoterapiju (63,7%, 66,5%, lietojot 40 mg/10 mg, 80 mg/10 mg, salīdzinājumā ar 51,1%, lietojot 10 mg amlodipīna).

Divos atbilstošos atklātos ilgtermiņa novērojumos, kas veikti vēl 6 mēnešus, Onduarp ietekme pētījuma periodā saglabājās. Turklāt tika pierādīts, ka dažiem pacientiem, kuru stāvoklis nebija pietiekami kontrolēts ar Onduarp 40 mg/10 mg, palielinot Onduarp devu līdz 80 mg/10 mg, novēroja papildu asinsspiediena pazemināšanos.

Kopējā blakusparādību sastopamība, lietojot Onduarp klīnisko pētījumu programmā bija neliela – tikai 12,7% pacientu ārstēšanas laikā radās blakusparādības. Biežākās blakusparādības bija perifēra tūska un reibonis, skatīt arī 4.8 apakšpunktu. Ziņotās blakusparādības atbilda tām, kādas bija paredzamas, ņemot vērā telmisartāna un amlodipīna drošības īpašības. Jaunas vai smagākas blakusparādības nenovēroja. Ar tūsku saistītie traucējumi (perifēra tūska, ģeneralizēta tūska un tūska) pacientiem, kuri saņēma Onduarp, radās nozīmīgi retāk nekā pacientiem, kuri saņēma 10 mg amlodipīna. Faktoriāla plānojuma pētījumā tūskas biežums bija 1,3%, lietojot Onduarp 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, 8,8%, lietojot Onduarp 40 mg/10 mg un 80 mg/10 mg un 18,4%, lietojot 10 mg amlodipīna. Pacientiem, kuri stāvokli neizdevās kontrolēt ar 5 mg amlodipīna, tūskas biežums bija 4,4%, lietojot 40 mg/5 mg un 80 mg/5 mg, un 24,9%, lietojot 10 mg amlodipīna.

Onduarp antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga pacientiem, kuri slimo ar cukura diabētu, un pacientiem, kuri neslimo ar cukura diabētu, kā arī neatkarīgi no vecuma un dzimuma.

Onduarp ir pētīts vienīgi hipertensijas ārstēšanai. Telmisartāns ir pētīts lielā iznākuma pētījumā 25 620 pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku (ONTARGET). Amlodipīns ir pētīts pacientiem ar hronisku stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski dokumentētu koronāro artēriju slimību.

Pediatriskā populācija

 

ē

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātustasOnduarp visās

 

 

ğistr

pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

 

 

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

nav

re

Fiksētas devas kombinācijas farmakokinētika

Onduarp uzsūkšanās ātrums un apjoms ir līdzvērtīgs telmisartāna un amlodipīna biopieejamībai,

lietojot tos atsevišķu tablešu veidā.

 

 

Uzsūkšanās

Telmisartāna uzsūkšanās notiek ātri, l g n daudzums, kas uzsūcas, ir dažāds. Telmisartāna vidējā

absolūtā biopieejamība ir aptuveni 50%. Lietojot telmisartānu kopā ar uzturu, telmisartāna laukuma

zem plazmas koncentrācija laika līknes (AUC0-∞) ir robežās no aptuveni 6% (40 mg devai) līdz

aptuveni 19% (160 mg devai). Trīvairsstundas pēc lietošanas koncentrācija plazmā ir līdzīga neatkarīgi no

tā, vai telmisartāns tiek i tots tukšā dūša vai ēšanas laikā.

 

les

Pēc terapeitisku devu iekšķīgas lietošanas amlodipīns uzsūcas labi, maksimālā koncentrācija asinīs tiek

ā

sasniegta 6 – 12 stundas pēc devas lietošanas. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64 – 80%.

Z

 

Uzturs neietekmē amlodipīna biopieejamību.

Izkliede

Telmisartāns lielākoties ir saistīts ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Vidējais šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos (Vdss) ir aptuveni 500 l.

Amlodipīna izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos pierādīts, ka hipertensijas slimniekiem aptuveni 97,5% cirkulējošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Telmisartāns metabolizējas, pamatsavienojumam konjugējoties ar glikuronīdu. Konjugātam farmakoloģiska aktivitāte nav pierādīta.

Amlodipīns plaši (aptuveni 90%) metabolizējas aknās par neaktīviem metabolītiem.

Eliminācija

Telmisartānam ir raksturīga bieksponenciāla samazināšanās farmakokinētika ar terminālo eliminācijas pusperiodu > 20 stundas. Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) un mazākā mērā laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC) palielinās neproporcionāli devai. Nav pierādījumu par klīniski nozīmīgu ieteicamā devā lietota telmisartāna uzkrāšanos. Koncentrācija plazmā sievietēm bija augstāka nekā vīriešiem, kas būtiski neietekmēja efektivitāti.

Pēc iekšķīgas (un intravenozas) lietošanas telmisartāns gandrīz pilnībā izdalās ar izkārnījumiem, galvenokārt nemainīta savienojuma veidā. Kumulatīvā izdalīšanās ar urīnu ir < 1% devas. Kopējais

plazmas klīrenss (CltoDivos t) ir augsts (aptuveni 1000 ml/min), salīdzinot ar asins plūsmu aknās (aptuveni 1500 ml/min).

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, ar terminālo eliminācijas pusperiodu aptuveni 30 – 50 stundas, kas atbilst lietošanai vienreiz dienā. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc nepārtrauktas preparāta lietošanas 7 – 8 dienas. Desmit procenti oriģinālā amlodipīna un 60% amlodipīna metabolītu izdalās ar urīnu.

Linearitāte/nelinearitāte

Nav paredzams, ka nelielais telmisartāna AUC samazinājums izraisīs terapei iskās efektivitātes

mazināšanos. Lineāra saistība starp devām un koncentrāciju plazmā nepastāv. Cmax un mazākā mērā

AUC, lietojot par 40 mg lielāku devu, palielinās neproporcionāli.

 

tas

 

 

 

 

ē

Amlodipīnam piemit lineāra farmakokinētika.

 

 

istr

 

Īpašas pacientu grupas

 

 

 

 

ğ

 

 

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadu vecumam)

re

 

 

 

Farmakokinētikas dati pediatriskai populācijai n v pieejami.

 

 

 

Dzimums

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Novēroja atšķirīgu telmisartāna koncentrāciju plazmā, sievietēm Cmax un AUC bija aptuveni attiecīgi 3 un 2 reizes lielāki nekā vīriešiem.

Gados vecāki pacienti vairs

Telmisartāna farmakokinētika jaunākiem un gados vecākiem pacientiem neatšķiras.

Laiks līdz amlodipīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā gados vecākiem un jaunākiem

pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, kā

 

les

rezultātā palielinās AUC un eliminācijas pusperiods.

ā

Z

 

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem novēroja telmisartāna koncentrācijas divkāršošanos plazmā. Taču pacientiem ar nieru mazspēju, kam veic dialīzi, novēroja zemāku koncentrāciju plazmā. Telmisartāns pacientiem ar nieru mazspēju izteikti saistās ar plazmas proteīniem un to nevar izvadīt ar dialīzes palīdzību. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem eliminācijas pusperiods nemainās. Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku būtiski neietekmē.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētikas pētījumos pacientiem ar aknu darbības traucējumiem konstatēta absolūtās telmisartāna biopieejamības palielināšanās par gandrīz 100%. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem telmisartāna eliminācijas pusperiods nemainās. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40 – 60%.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Tā kā telmisartāna un amlodipīna neklīniskās toksicitātes īpašības nepārklājas, lietojot kombināciju, toksicitātes pastiprināšanās nav gaidāma. To iespējams apstiprināt subhroniskā (13 nedēļu) toksikoloģijas pētījumā ar žurkām, kurām pārbaudīja šādas telmisartāna un amlodipīna devas: 3,2/0,8, 10/2,5 un 40/10 mg/kg.

Tālāk sniegti preklīniskie dati, kas pieejami šīs fiksētās devas kombinācijas sastāvdaļām:

Telmisartāns

Preklīniskajos drošības pētījumos devas, kas rada klīniskai terapeitiskai iedarbībai līdzīgu iedarbību, samazināja sarkano asins šūnu raksturlielumus (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrits), nieru hemodinamikas pārmaiņas (palielināts atlieku slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs), kā arī kālija līmeņa palielināšanos serumā normotensīviem dzīvniekiem. Suņiem novēroja nieru kanāliņu paplašināšanos un atrofiju. Žurkām un suņiem novēroja arī kuņģa gļotādas bojājumu (erozijas, čūlas vai iekaisumu). Šīs farmakoloģiski noteiktās nevēlamās blakusparādības, kas novērotas preklīniskos

pētījumos gan angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, gan angiotenzīna II receptoru

antagonistiem, varēja novērst, perorāli lietojot sāls papildterapiju.

Abām sugām novēroja palielinātu renīna aktivitāti plazmā un nieru juks agromerulāro šūnu

 

ē

hipertrofiju/hiperplāziju. Šīs pārmaiņas, arī angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru grupai un

masa, aizkavēta acu atvēršanās un lielāka mirstība.

istr

citiem angiotenzīna II receptoru antagonistiem raksturīga ietekme, šķie , navtasklīniski nozīmīga.

Nav tiešu teratogēniskas iedarbības pierādījumu, tomēr, pēc telmi a āna toksiskas devas lietošanas tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz pēcnācēju attīstību pēc dz mšanas, piemēram, mazāka ķermeņa

 

 

re

Nav pierādījumu par mutagēnisku un nozīmīgu klastogēniskuği tekmi in vitro pētījumos un par

kancerogenitāti žurkām un pelēm.

nav

 

Amlodipīns

 

 

 

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par f rm koloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti eliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos žu kām, lietojot lielas devas, novēroja aizkavētu atnešanos, grūtas dzemdības un augļa un mazuļ dzīv ldzes traucējumus. Ietekmi uz auglību žurkām, kuras iekšķīgi ārstēja ar amlodipīna maleātu (tēviņus 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās),

lietojot devas līdz 10 mg amlodipīna/kg dienā (aptuveni 10 reizes lielāka deva par maksimālo

cilvēkam ieteicamo devu 10 mg dienvairsā, nosakot mg/m2

veidā), nekonstatēja.

 

les

 

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

ā

 

Z

 

 

6.1 Palīgvielu saraksts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Briljantzilais FCF (E133)

Melnais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Magnija stearāts

Kukurūzas ciete

Meglumīns

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K25

Preželatinizēta ciete

Nātrija hidroksīds

Sorbīts (E420)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai sargātu no gaismas un mitruma. Tabletes drīkst izņemt no blistera tikai pirms pašas lietošanas.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija blisteri (PA/Al/PVH/Al) kastītē pa 28 tabletēm vai alumīnija/alumīnija perforēti blisteri ar vienu devu kontūrligzdā (PA/Al/PVH/Al) kastītē multi-iepakojumos pa 360 (4 iepakojumi pa 90 x 1) tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi var nebūt tirgū pieejami.

tas

 

 

ē

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

istr

Nav īpašu prasību.

 

 

ğ

7.

 

 

 

nav

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKSre

 

Boehringer Ingelheim International GmbH

 

 

Binger Str. 173

 

vairs

 

 

D-55216 Ingelheim am Rhein

 

 

 

 

 

Vācija

les

 

 

 

8.

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS NUMURI

 

 

 

ā

 

 

 

EU/1/11/729/005 (28 tab etes)

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

EU/1/11/729/006 (360 (4 x 90 x 1) tabletes)

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 24. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas