Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ongentys (opicapone) – Zāļu apraksts - N04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOngentys
ATĶ kodsN04
Vielaopicapone
RažotājsBial - Portela

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ongentys 25 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 25 mg opikapona (opicapone).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 171,9 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Gaiši zila kapsula, 1. izmērs, aptuveni 19 mm, uz vāciņa uzdrukāts „OPC 25” un uz korpusa – „Bial”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ongentys ir paredzēts kā papildterapija levodopas/DOPA dekarboksilāzes inhibitoru preparātiem pieaugušajiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas darbības beigās, kuru stāvokli nevar stabilizēt ar šīm kombinācijām.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā opikapona deva ir 50 mg.

Ongentys jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas, vismaz vienu stundu pirms vai pēc levodopas kombinācijām.

Pretparkinsonisma terapijas devas pielāgošana

Opikapons pastiprina levodopas iedarbību. Tādēļ bieži ir nepieciešams pielāgot levodopas devu pirmajās dienās un pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas ar opikaponu uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaistā deva

Ja ir izlaista viena deva, nākošā deva ir jālieto kā plānots. Pacients nedrīkst lietot papildu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem vecumā > 85 gadiem ir jāievēro piesardzība, jo pieredze par lietošanu šajā vecuma grupā ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, jo opikapons neizdalās caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo.

Klīniskā pieredze par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Šiem pacientiem ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskās pieredzes par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav, tādēļ Ongentys lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ongentys nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības un motoriskās fluktuācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām.

Feohromocitoma, paraganglioma vai citi kateholamīnus izdaloši audzēji.

Neiroleptisks ļaundabīgs sindroms un/vai netraumatiska rabdomiolīze anamnēzē.

Vienlaicīga lietošana ar monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piem., fenelzīnu, tranilcipromīnu un moklobemīdu), izņemot tos, ko lieto Parkinsona slimības ārstēšanai (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pretparkinsonisma terapijas devas pielāgošana

Ongentys jānozīmē kā papildinājums ārstēšanai ar levodopu. Tādēļ, lietojot Ongentys, ir jāņem vērā arī piesardzības pasākumi, kas attiecas uz ārstēšanu ar levodopu. Opikapons pastiprina levodopas iedarbību. Lai samazinātu ar levodopu saistītās dopamīnerģiskās nevēlamās blakusparādības (piem., diskinēziju, halucinācijas, sliktu dūšu, vemšanu un ortostatisku hipotensiju), bieži ir nepieciešams pielāgot levodopas dienas devu, pagarinot devas lietošanas intervālus un/vai samazinot levodopas daudzumu devā pirmajās dienās un pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas ar Ongentys uzsākšanas saskaņā ar pacienta klīnisko stāvokli (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja Ongentys lietošana tiek pārtraukta, ir nepieciešams pielāgot citu pretparkinsona zāļu, īpaši levodopas, devas, lai panāktu pietiekamu simptomu kontroles līmeni.

Psihiskie traucējumi

Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, var rasties impulsu kontroles traucējumi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, paaugstināta dzimumtieksme, nekontrolējama naudas tērēšana vai iepirkšanās, impulsīva pārēšanās un nekontrolējama ēšana. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas impulsu kontroles traucējumi, un, ja šādi simptomi rodas, ieteicama ārstēšanas pārskatīšana.

Citi

Katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) nitrokateholinhibitoru pētījumos ziņots par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un ķermeņa masas samazināšanos relatīvi īsā laikā ir jāapsver vispārēja medicīniska, tajā skaitā aknu darbības, izvērtēšana.

Palīgvielu nepanesamība

Ongentys satur laktozi. Ongentys nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoaminooksidāzes (MAO) inhibitori

Opikapona un MAO inhibitoru kombinācija var izraisīt lielākās daļas par kateholamīnu metabolismu atbildīgo ceļu inhibīciju. Tādēļ opikapona un MAO inhibitoru (piem., fenelzīna, tranilcipromīna un moklobemīda) vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, izņemot, ja to lieto Parkinsona slimības ārstēšanai.

Opikapona un MAO inhibitoru vienlaicīga lietošana Parkinsona slimības ārstēšanai, piem., rasagilīna (līdz 1 mg/dienā) un selegilīna (līdz 10 mg/dienā iekšķīgi lietojamā zāļu formā vai 1,25 mg/dienā zāļu formā, kas uzsūcas caur vaiga gļotādu) lietošana ir atļauta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pieredzes par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar MAO inhibitoru safinamīdu nav. Tādēļ to vienlaicīga lietošana jāapsver, ievērojot pienācīgu piesardzību.

KOMT metabolizētās zāles

Opikapons var traucēt katehola grupu saturošu zāļu, ko metabolizē KOMT, piem., rimiterola, izoprenalīna, adrenalīna, noradrenalīna, dopamīna, dopeksamīna vai dobutamīna metabolismu, izraisot šo zāļu iedarbības pastiprināšanos. Lietojot opikaponu, ieteicama pacientu, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, rūpīga kontrole.

Tricikliskie antidepresanti un noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitori

Pieredze par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar tricikliskajiem antidepresantiem un noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem (piem., venlafaksīnu, maprotilīnu un desipramīnu) ir ierobežota. Tādēļ to vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ievērojot pienācīgu piesardzību.

Repaglinīds

Opikapons ir vājš CYP2C8 inhibitors. Veselu pētāmo personu pētījumā, lietojot 25 mg devu un mazāku nekā optimālu zāļu formu, konstatēja repaglinīda iedarbības ātruma, bet ne apmēra, palielināšanos vidēji par 30%, nozīmējot to vienlaicīgi (t.i., lietojot tajā pašā laikā) ar opikaponu, ko visdrīzāk izraisīja CYP2C8 inhibīcija. Tādēļ īpaši jāņem vērā zāles, ko metabolizē CYP2C8, un no to vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās.

OATP1B1 substrāti

Opikapons ir vājš OATP1B1 inhibitors. Pieredzes par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar OATP1B1 substrātiem nav. Tādēļ īpaša uzmanība ir jāpievērš OATP1B1 transportētajām zālēm, un to vienlaicīga lietošana ir jāapsver, ievērojot atbilstošu piesardzību.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par opikapona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ongentys lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai opikapons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Ongentys bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Opikapona ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Opikapona pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Opikapons saistībā ar levodopu var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Opikapons kopā ar levodopu var izraisīt reiboni, simptomātisku ortostatismu un miegainību. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija nervu sistēmas traucējumi. Diskinēzija bija visbiežākā ziņotā ārstēšanas izraisītā nevēlamā blakusparādība (17,7%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk (1. tabula) visas nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma.

Biežuma grupas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula – Nevēlamo blakusparādību biežums (MedDRA) placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

Samazināta ēstgriba,

traucējumi

 

 

hipertrigliceridēmija

Psihiskie traucējumi

 

Patoloģiski sapņi,

Nemiers, depresija,

 

 

halucinācijas, redzes

dzirdes halucinācijas,

 

 

halucinācijas,

nakts murgi, miega

 

 

bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas

Diskinēzija

Reibonis, galvassāpes,

Disgeizija,

traucējumi

 

miegainība

hiperkinēzija, sinkope

Acu bojājumi

 

 

Acu sausums

Ausu un labirinta

 

 

Aizliktas ausis

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Ortostatiska

Hipertensija,

traucējumi

 

hipotensija

hipotensija

Elpošanas sistēmas

 

 

Aizdusa

traucējumi, krūšu

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums, sausa

Vēdera uzpūšanās,

traucējumi

 

mute, vemšana

sāpes vēderā, sāpes

 

 

 

vēdera augšdaļā,

 

 

 

gremošanas traucējumi

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas

Muskuļu raustīšanās,

saistaudu sistēmas

 

 

skeleta-muskuļu

bojājumi

 

 

stīvums, mialģija,

 

 

 

sāpes ekstremitātē

Nieru un urīnizvades

 

 

Hromatūrija, niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts kreatīna

Ķermeņa masas

 

 

fosfokināzes līmenis

samazināšanās

 

 

asinīs

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamajām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Specifisks antidots nav zināms. Jānozīmē simptomātiska un atbalstoša ārstēšana, ja piemērota. Jāapsver opikapona izvadīšana ar kuņģa skalošanu un/vai inaktivēšana, nozīmējot aktivēto ogli.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzekļi, citi dopamīnerģiskie līdzekļi, ATĶ kods: [vēl nav piešķirts]

Darbības mehānisms

Opikapons ir perifērs, selektīvs un atgriezenisks katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) inhibitors, kuram piemīt augsta saistīšanās afinitāte (subpikomolāra), kas pārvēršas lēnā, kompleksā disociācijas ātruma konstantē un ilgā darbībā (> 24 stundas) in vivo.

DOPA dekarboksilāzes inhibitora klātbūtnē KOMT kļūst par galveno levodopu metabolizējošo enzīmu, katalizējot tās pārvēršanos 3-O-metildopā (3-OMD) smadzenēs un perifērijā. Pacientiem, kuri lieto levodopu un tādu perifēro DOPA dekarboksilāzes inhibitoru kā karbidopa vai benserazīds, opikapons paaugstina levodopas līmeni plazmā, tādējādi uzlabojot klīnisko atbildes reakciju uz levodopu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Veselām pētāmām personām pēc 50 mg opikapona lietošanas opikapons uzrādīja izteiktu (> 90%) un ilgstošu (> 24 stundas) KOMT inhibīciju.

Līdzsvara stāvoklī opikapons 50 mg nozīmīgi palielināja levodopas sistēmiskās iedarbības apmēru aptuveni 2 reizes, salīdzinot ar placebo, pēc vienas 100/25 mg levodopas/karbidopas vai 100/25 mg levodopas/benserazīda devas iekšķīgas lietošanas 12 stundas pēc opikapona devas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Opikapona efektivitāte un drošums pierādīti divos 3. fāzes dubultaklos, placebo un aktīvi (tikai 1. pētījums) kontrolētos pētījumos 1 027 randomizētiem pieaugušajiem pacientiem ar Parkinsona

slimību, kas ārstēti līdz 15 nedēļām ar levodopu/DOPA dekarboksilāzes inhibitoru (monoterapijā vai kombinācijā ar citām pretparkinsonisma zālēm) un motorisku fluktuāciju devas darbības beigās. Skrīninga laikā vidējais vecums visās ārstēšanas grupās abos pētījumos bija līdzīgs, robežās no 61,5 līdz 65,3 gadiem. Pacientiem bija slimības 1.-3. smaguma pakāpe (modificēta Hoehn un Yahr pēc „ieslēgšanās (ON)), tie bija ārstēti ar 3-8 levodopas/DOPA dekarboksilāzes inhibitora devām, un vidējais „izslēgšanās” (OFF) laiks dienā bija vismaz 1,5 stundas. Abos pētījumos 783 pacientus ārstēja ar 25 mg vai 50 mg opikapona vai placebo. 1. pētījumā 122 pacienti tika ārstēti ar 5 mg opikapona un 122 pacienti tika ārstēti ar 200 mg entakapona (aktīvās salīdzinājuma zāles). Vairums ārstēto pacientu abos pivotālajos pētījumos tika ārstēti ar ātras darbības levodopu/DDCI. Kombinētos 3. fāzes pētījumos bija 60 pacienti, kuri pārsvarā lietoja kontrolētas darbības levodopu (t.i., > 50% no viņu levodopas/DDCI zāļu formas), 48 no tiem tika ārstēti tikai ar kontrolētas darbības levodopas zāļu formu. Lai gan nav pierādījumu par to, ka kontrolētas darbības levodopas preparāti varētu ietekmēt opikapona efektivitāti vai drošumu, pieredze par šādu preparātu lietošanu ir ierobežota.

Opikaponam bija par placebo pārāka klīniskā efektivitāte dubultaklā ārstēšanas perioda laikā gan attiecībā uz abos pivotālajos pētījumos izmantoto primāro efektivitātes mainīgo lielumu, t.i., „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās (2. tabula), pacientu ar „izslēgšanās” (OFF) laika atbildes reakciju īpatsvars (t.i., pētāmā persona, kurai „izslēgšanās” (OFF) laiks beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saīsinājās vismaz par 1 stundu) (3. tabula) un attiecībā uz lielāko daļu no dienasgrāmatas atvasināto sekundāro mērķa kritēriju.

Pēc mazāko kvadrātu metodes vidējā absolūtā „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar beigām, entakapona grupā bija -78,7 minūtes. „Izslēgšanās” (OFF) laika vidējo pēc mazāko kvadrātu metodes izmaiņu atšķirība entakaponam un placebo 1. pētījumā

bija -30,5 minūtes. Pēc mazāko kvadrātu metodes vidējā „izslēgšanās” (OFF) laika izmaiņas opikapona 50 mg salīdzinājumā ar entakaponu bija -24,8 minūtes, un tika pierādīta opikapona 50 mg līdzvērtība ar entakaponu (95% ticamības intervāls: -61,4; 11,8).

2. tabula – Absolūtā „izslēgšanās” (OFF) un „ieslēgšanās (ON) laika izmaiņas (minūtes) no sākotnējā stāvokļa līdz beigām

Ārstēšana

N

Mazāko kvadrātu

95% TI

p vērtība

 

 

vidējais

 

 

1. pētījums

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF) laika

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

Placebo

-48,3

--

--

OPC 5 mg

-77,6

--

--

OPC 25 mg

-73,2

--

--

OPC 50 mg

-103,6

--

--

OPC 5 mg – Placebo

--

-29,3

-65,5; 6,8

0,0558

OPC 25 mg – Placebo

--

-25,0

-61,5; 11,6

0,0902

OPC 50 mg – Placebo

--

-55,3

-92,0; -18,6

0,0016

Ārstēšana

N

Mazāko kvadrātu

95% TI

p vērtība

 

 

vidējais

 

 

Kopējā „ieslēgšanās” (ON) laika izmaiņas bez traucējošas diskinēzijasa

 

Placebo

40,0

--

--

OPC 5 mg

75,6

--

--

OPC 25 mg

78,6

--

--

OPC 50 mg

100,8

--

--

OPC 5 mg – Placebo

--

35,6

-2,5; 73,7

0,0670

OPC 25 mg – Placebo

--

38,6

0,2; 77,0

0,0489

OPC 50 mg – Placebo

--

60,8

22,1; 99,6

0,0021

2. pētījums

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF) laika

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

Placebo

-54,6

--

--

OPC 25 mg

-93,2

--

--

OPC 50 mg

-107,0

--

--

OPC 25 mg – placebo

--

-38,5

-77,0, -0,1

0,0900

OPC 50 mg – placebo

--

-52,4

-89,1; -15,7

0,0101

Kopējā „ieslēgšanās” (ON) laika izmaiņas bez traucējošas diskinēzijasa

 

Placebo

37,9

--

--

OPC 25 mg

79,7

--

--

OPC 50 mg

77,6

--

--

OPC 25 mg – placebo

--

41,8

0,7; 82,9

0,0839

OPC 50 mg – placebo

--

39,7

0,5; 78,8

0,0852

TI = ticamības intervāls; mazāko kvadrātu vidējais = pēc mazāko kvadrātu (least square) metodes aprēķinātais vidējais rādītājs; N = netrūkstošo vērtību skaits; OPC = opikapons.

a. „Ieslēgšanās” (ON) laiks bez traucējošas diskinēzijas =„ieslēgšanās” (ON) laiks ar netraucējošu diskinēziju + ieslēgšanās” (ON) laiks bez diskinēzijas.

3. tabula – Pacientu ar atbildes reakciju izslēgšanās” (OFF) laika rādītāji beigās

Atbildes reakcijas

Placebo

Entakapons

OPC 5 mg

OPC 25 mg

OPC 50 mg

veids

(N=121)

(N=122)

(N=122)

(N=119)

(N=115)

1. pētījums

 

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF)

 

 

 

 

 

laika saīsināšanās

 

 

 

 

 

Pacienti ar atbildes

55 (45,5)

66 (54,1)

64 (52,5)

66 (55,5)

75 (65,2)

reakciju, n (%)

 

 

 

 

 

Atšķirība no placebo

 

 

 

 

 

p vērtība

--

0,1845

0,2851

0,1176

0,0036

(95% TI)

 

(-0,039; 0,209)

(-0,056; 0,193)

(-0,025; 0,229)

(0,065; 0,316)

2. pētījums

 

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF)

 

 

 

 

 

laika saīsināšanās

 

 

 

 

 

Pacienti ar atbildes

65 (47,8)

NP

NP

74 (59,2)

89 (59,3)

reakciju, n (%)

 

 

 

 

 

Atšķirība no placebo

 

 

 

 

 

p vērtība

--

--

--

0,0506

0,0470

(95% TI)

 

 

 

(0,001; 0,242)

(0,003; 0,232)

TI = ticamības intervāls; N = kopējais pacientu skaits; n = pacientu skaits ar pieejamu informāciju; NP = nav piemērojams; OPC = opikapons.

Piezīme: pacients ar atbildes reakciju bija pacients, kuram bija absolūtā „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās vismaz par 1 stundu (pacients ar OFF laika atbildes reakciju).

Atklāto (open label – OL) 1 gada pētījumu pagarinājumu rezultāti 862 pacientiem, kuri turpināja ārstēšanu pēc dubultaklajiem pētījumiem (1. pētījums-OL un 2. pētījums-OL) apliecināja dubultaklā

pētījuma periodā panāktās iedarbības saglabāšanos. OL pētījumos visi pacienti, neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas dubultaklajā periodā, uzsāka opikapona lietošanu 25 mg devā pirmajā nedēļā (7 dienas). Ja motoriskās fluktuācijas devas darbības beigās nebija pietiekami kontrolētas un zāļu panesamība to atļāva, opikapona devu varēja paaugstināt līdz 50 mg. Ja novēroja nepieņemamas dopamīnerģiskas nevēlamās blakusparādības, levodopas deva bija jāpielāgo. Ja tas nebija pietiekami, lai novērstu nevēlamās blakusparādības, opikapona devu varēja titrējot samazināt. Citu nevēlamo blakusparādību gadījumā levodopa un/vai opikapona devu varēja pielāgot.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus opikaponam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Parkinsona slimības un kustību fluktuāciju indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Opikaponam ir maza uzsūkšanās (~20%). Farmakokinētikas rezultāti liecina, ka pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā opikapons ātri uzsūcas ar tmax no 1,0 stundas līdz

2,5 stundām.

Izkliede

In vitro pētījumi opikapona koncentrācijas diapazonā no 0,3 līdz 30 mikrogrami/ml liecināja, ka 14C-opikapona saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir augsta (99,9%) un atkarīga no koncentrācijas. 14C – opikapona saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām neietekmēja varfarīna, diazepāma, digoksīna un tolbutamīda klātbūtne, un 14C-varfarīna, 2-14C-diazepāma, 3H-digoksīna un 14C-tolbutamīda saistīšanos neietekmēja opikapona un opikapona sulfāta, galvenā cilvēka metabolīta, klātbūtne.

Pēc iekšķīgas 50 mg devas lietošanas opikapona šķietamais izkliedes tilpums bija 29 l un starppersonu mainība – 36%.

Biotransformācija

Opikapona sulfācija ir galvenais metabolisma ceļš cilvēkam, kura rezultātā rodas neaktīvais metabolīts

– opikapona sulfāts. Citi metabolisma ceļi ietver glikuronidāciju, metilāciju un redukciju.

Izteiktākos maksimālos līmeņus plazmā pēc vienas 100 mg ar 14C iezīmētas opikapona devas lietošanas izraisa metabolīts BIA 9-1103 (sulfāts) un BIA 9-1104 (metilēts), attiecīgi 67,1 un

20,5% radioaktīvā AUC. Lielākajā daļā klīniskajā masas līdzsvara pētījuma laikā savāktajos plazmas paraugos citi metabolīti netika atklāti kvantitatīvi nosakāmā koncentrācijā.

Opikapona reducētais metabolīts (neklīniskajos pētījumos atklāts kā aktīvs) ir maznozīmīgs metabolīts cilvēka plazmā un veido mazāk nekā 10% no opikapona kopējās sistēmiskās iedarbības.

In vitro pētījumos cilvēku aknu mikrosomās novēroja nelielu CYP1A2 un CYP2B6 inhibīciju. Visa aktivitātes samazināšanās pamatā notika augstākās opikapona koncentrācijas (10 mikrogrami/ml) gadījumā.

Opikapons inhibēja CYP2C8 aktivitāti ar aprēķināto Ki – 0,9 mikrogrami/ml. Pētījumā veselām pētāmām personām novēroja repaglidīna, CYP2C8 substrāta, iedarbības ātruma, bet ne iedarbības apmēra palielināšanos vidēji par 30% (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Opikapons samazināja CYP2C9 aktivitāti ar konkurējošas/jauktas inhibīcijas mehānisma palīdzību. Taču ar varfarīnu veiktie klīniskās mijiedarbības pētījumi neliecināja par opikapona ietekmi uz varfarīna, CYP2C9 substrāta, farmakodinamiku.

Eliminācija

Veselām pētāmām personām opikapona eliminācijas pusperiods (t1/2) bija no 0,7 stundām līdz 3,2 stundām pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā.

Pēc vairāku opikapona devu diapazonā no 5 līdz 50 mg iekšķīgas lietošanas vienu reizi dienā opikapona sulfātam bija ilga terminālā fāze ar eliminācijas pusperioda vērtībām diapazonā no 94 stundām līdz 122 stundām, kā rezultātā opikapona sulfātam bija augsta uzkrāšanās attiecība plazmā, kuras vērtības bija tuvu 6,6.

Pēc iekšķīgas 50 mg devas lietošanas opikapona šķietamais kopējais organisma klīrenss bija 22 l/stundā un starppersonu mainība – 45%.

Pēc vienas 14C-opikapona devas iekšķīgas lietošanas galvenais opikapona un tā metabolītu eliminācijas ceļš bija izkārnījumi, kas veidoja 58,5% – 76,8% no lietotās radioaktivitātes (vidējais 67,2%). Atlikusī radioaktivitāte izdalījās urīnā (vidējais 12,8%) un ar izelpoto gaisu (vidējais 15,9%). Urīnā galvenais metabolīts bija opikapona glikuronīda metabolīts, kamēr pamatzāles un citi metabolīti parasti bija kvantitatīvi nenosakāmā daudzumā. Kopumā var secināt, ka nieres nav galvenais eliminācijas ceļš. Tādēļ var pieņemt, ka opikapons un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar izkārnījumiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Opikapona iedarbība palielinājās proporcionāli devai pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā.

Transportētāji

In vitro pētījumi liecināja, ka opikaponu netransportē OATP1B1, bet transportē OATP1B3 un izplūdes transportvielas P-gp un BCRP. Tā galveno metabolītu BIA 9-1103 transportēja OATP1B1 un OATP1B3, un izplūdes transportviela BCRP, bet tas nav P-gp/MDR1 izplūdes transportvielu substrāts.

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos noteiktās opikapona un BIA 9-1103 brīvās frakcijas plazmā, mijiedarbība ar OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 un MATE2-K transportvielām nav sagaidāma. OATP1B1 inhibīciju nevar izslēgt, un tā nav pētīta.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Opikapona farmakokinētiku novērtēja gados vecākiem cilvēkiem (65-78 gadu vecumā) pēc 7 dienu ilgas vairāku 30 mg devu lietošanas. Gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar gados jaunākiem cilvēkiem, novēroja gan sistēmiskās iedarbības ātruma, gan apjoma palielināšanos. Gados vecākiem cilvēkiem bija nozīmīgi palielināta S-KOMT aktivitātes inhibīcija. Šīs ietekmes lielums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

Ķermeņa masa

Savstarpējās saistības starp opikapona iedarbību un ķermeņa masu diapazonā 40-100 kg nav.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskā pieredze par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Opikapona farmakokinētiku izvērtēja veselām pētāmām personām un pacientiem ar vidēji smagiem, hroniskiem aknu darbības traucējumiem pēc vienas 50 mg devas lietošanas. Opikapona biopieejamība bija nozīmīgi augstāka pacientiem ar vidēji smagiem,

hroniskiem aknu darbības traucējumiem, un ar drošumu saistītas problēmas nenovēroja. Taču tā kā opikaponu lietos kā papildinājumu levodopas terapijai, pamatojoties uz iespējami pastiprinātu levodopas dopamīnerģisko atbildes reakciju un ar to saistīto panesamību, var apsvērt devas pielāgošanu. Klīniskās pieredzes par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Opikapona farmakokinētika pētāmām personām ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem nav tieši novērtēta. Taču 50 mg opikaponu izvērtēja abos 3. fāzes pētījumos iekļautajām pētāmajām personām ar GFĀ/1,73 m2 <60 ml/min (t.i., vidēji samazināta renālās eliminācijas spēja), un izmantojot apvienotos BIA 9-1103 (opikapona galvenais metabolīts) datus. Hroniski nieru darbības traucējumi neietekmēja pacientu BIA 9-1103 līmeni plazmā, tādēļ nav nepieciešama devas pielāgošana.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām opikapons neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti, iedarbības līmenī, kas 22 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkam. Grūsniem trušiem opikapona panesamība bija mazāka, izraisot maksimālo sistēmiskās iedarbības līmeni ap vai zem terapeitisko devu diapazona. Lai gan nebija negatīvas ietekmes uz embriofetālo attīstību trušiem, pētījums nav uzskatāms par izmantojamu paredzamā riska cilvēkam izvērtēšanai.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

A tipa cietes nātrija glikolāts

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Eritrozīns (E127)

Titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte

Šellaka, propilēnglikols, amonjaks, indigokarmīna alumīnijs (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

ABPE pudeles: 3 gadi

Blisteri: 3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Blisteri: uzglabāt oriģinālā blisterī, lai pasargātu no mitruma.

ABPE pudeles: uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Baltas, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar polipropilēna (PP), bērniem neatveramu vāciņu. Pudele satur 10 vai 30 kapsulas.

OPA/Al/PVH//Al blisteri, kas satur 10 vai 30 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bial - Portela & Cª, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugāle

Tālr.:+351 22 986 61 00

Fakss +351 22 986 61 90 e-pasts: info@bial.com

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1066/001

EU/1/15/1066/008-010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Ongentys 50 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 50 mg opikapona (opicapone).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību

Katra cietā kapsula satur 148,2 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Tumši zila kapsula, 1. izmērs, aptuveni 19 mm, uz vāciņa uzdrukāts „OPC 50” un uz korpusa – „Bial”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Ongentys ir paredzēts kā papildterapija levodopas/DOPA dekarboksilāzes inhibitoru preparātiem pieaugušajiem pacientiem ar Parkinsona slimību un motorisku fluktuāciju devas darbības beigās, kuru stāvokli nevar stabilizēt ar šīm kombinācijām.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā opikapona deva ir 50 mg.

Ongentys jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas, vismaz vienu stundu pirms vai pēc levodopas kombinācijām.

Pretparkinsonisma terapijas devas pielāgošana

Opikapons pastiprina levodopas iedarbību. Tādēļ bieži ir nepieciešams pielāgot levodopas devu pirmajās dienās un pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas ar opikaponu uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izlaistā deva

Ja ir izlaista viena deva, nākošā deva ir jālieto kā plānots. Pacients nedrīkst lietot papildu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem vecumā > 85 gadiem ir jāievēro piesardzība, jo pieredze par lietošanu šajā vecuma grupā ir ierobežota.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo, jo opikapons neizdalās caur nierēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) deva nav jāpielāgo.

Klīniskā pieredze par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Šiem pacientiem ir jāievēro piesardzība, un var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Klīniskās pieredzes par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav, tādēļ Ongentys lietošana šiem pacientiem nav ieteicama (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ongentys nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Parkinsona slimības un motoriskās fluktuācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām.

Feohromocitoma, paraganglioma vai citi kateholamīnus izdaloši audzēji.

Neiroleptisks ļaundabīgs sindroms un/vai netraumatiska rabdomiolīze anamnēzē.

Vienlaicīga lietošana ar monoaminooksidāzes (MAO-A un MAO-B) inhibitoriem (piem., fenelzīnu, tranilcipromīnu un moklobemīdu), izņemot tos, ko lieto Parkinsona slimības ārstēšanai (skatīt

4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pretparkinsonisma terapijas devas pielāgošana

Ongentys jānozīmē kā papildinājums ārstēšanai ar levodopu. Tādēļ, lietojot Ongentys, ir jāņem vērā arī piesardzības pasākumi, kas attiecas uz ārstēšanu ar levodopu. Opikapons pastiprina levodopas iedarbību. Lai samazinātu ar levodopu saistītās dopamīnerģiskās nevēlamās blakusparādības (piem., diskinēziju, halucinācijas, sliktu dūšu, vemšanu un ortostatisku hipotensiju), bieži ir nepieciešams pielāgot levodopas dienas devu, pagarinot devas lietošanas intervālus un/vai samazinot levodopas daudzumu devā pirmajās dienās un pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas ar Ongentys uzsākšanas saskaņā ar pacienta klīnisko stāvokli (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja Ongentys lietošana tiek pārtraukta, ir nepieciešams pielāgot citu pretparkinsona zāļu, īpaši levodopas, devas, lai panāktu pietiekamu simptomu kontroles līmeni.

Psihiskie traucējumi

Pacienti un aprūpētāji jāinformē, ka pacientiem, kuri tiek ārstēti ar dopamīna agonistiem un/vai citiem dopamīnerģiskiem līdzekļiem, var rasties impulsu kontroles traucējumi, tajā skaitā patoloģiska tieksme uz azartspēlēm, paaugstināta dzimumtieksme, nekontrolējama naudas tērēšana vai iepirkšanās, impulsīva pārēšanās un nekontrolējama ēšana. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas impulsu kontroles traucējumi, un, ja šādi simptomi rodas, ieteicama ārstēšanas pārskatīšana.

Citi

Katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) nitrokateholinhibitoru pētījumos ziņots par aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Pacientiem ar progresējošu anoreksiju, astēniju un ķermeņa masas samazināšanos relatīvi īsā laikā ir jāapsver vispārēja medicīniska, tajā skaitā aknu darbības, izvērtēšana.

Palīgvielu nepanesamība

Ongentys satur laktozi. Ongentys nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Monoaminooksidāzes (MAO) inhibitori

Opikapona un MAO inhibitoru kombinācija var izraisīt lielākās daļas par kateholamīnu metabolismu atbildīgo ceļu inhibīciju. Tādēļ opikapona un MAO inhibitoru (piem., fenelzīna, tranilcipromīna un moklobemīda) vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta, izņemot, ja to lieto Parkinsona slimības ārstēšanai.

Opikapona un MAO inhibitoru vienlaicīga lietošana Parkinsona slimības ārstēšanai, piem., rasagilīna (līdz 1 mg/dienā) un selegilīna (līdz 10 mg/dienā iekšķīgi lietojamā zāļu formā vai 1,25 mg/dienā zāļu formā, kas uzsūcas caur vaiga gļotādu) lietošana ir atļauta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pieredzes par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar MAO inhibitoru safinamīdu nav. Tādēļ to vienlaicīga lietošana jāapsver, ievērojot pienācīgu piesardzību.

KOMT metabolizētās zāles

Opikapons var traucēt katehola grupu saturošu zāļu, ko metabolizē KOMT, piem., rimiterola, izoprenalīna, adrenalīna, noradrenalīna, dopamīna, dopeksamīna vai dobutamīna metabolismu, izraisot šo zāļu iedarbības pastiprināšanos. Lietojot opikaponu, ieteicama pacientu, kuri tiek ārstēti ar šīm zālēm, rūpīga kontrole.

Tricikliskie antidepresanti un noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitori

Pieredze par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar tricikliskajiem antidepresantiem un noradrenalīna atpakaļsaistīšanās inhibitoriem (piem., venlafaksīnu, maprotilīnu un desipramīnu) ir ierobežota. Tādēļ to vienlaicīgu lietošanu var apsvērt, ievērojot pienācīgu piesardzību.

Repaglinīds

Opikapons ir vājš CYP2C8 inhibitors. Veselu pētāmo personu pētījumā, lietojot 25 mg devu un mazāku nekā optimālu zāļu formu, konstatēja repaglinīda iedarbības ātruma, bet ne apmēra, palielināšanos vidēji par 30%, nozīmējot to vienlaicīgi (t.i., lietojot tajā pašā laikā) ar opikaponu, ko visdrīzāk izraisīja CYP2C8 inhibīcija. Tādēļ īpaši jāņem vērā zāles, ko metabolizē CYP2C8, un no to vienlaicīgas lietošanas ir jāizvairās.

OATP1B1 substrāti

Opikapons ir vājš OATP1B1 inhibitors. Pieredzes par opikapona lietošanu vienlaicīgi ar OATP1B1 substrātiem nav. Tādēļ īpaša uzmanība ir jāpievērš OATP1B1 transportētajām zālēm, un to vienlaicīga lietošana ir jāapsver, ievērojot atbilstošu piesardzību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par opikapona lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem, kas pierāda reproduktīvo toksicitāti, nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ongentys lietošana nav ieteicama grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai opikapons vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Terapijas laikā ar Ongentys bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Opikapona ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav pētīta. Opikapona pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu ietekmi saistītu ar fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Opikapons saistībā ar levodopu var būtiski ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Opikapons kopā ar levodopu var izraisīt reiboni, simptomātisku ortostatismu un miegainību. Tādēļ, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, ir jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības bija nervu sistēmas traucējumi. Diskinēzija bija visbiežākā ziņotā ārstēšanas izraisītā nevēlamā blakusparādība (17,7%).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā turpmāk (1. tabula) visas nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma.

Biežuma grupas ir definētas šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula – Nevēlamo blakusparādību biežums (MedDRA) placebo kontrolētos 3. fāzes pētījumos

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

klasifikācija

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

 

 

Samazināta ēstgriba,

traucējumi

 

 

hipertrigliceridēmija

Psihiskie traucējumi

 

Patoloģiski sapņi,

Nemiers, depresija,

 

 

halucinācijas, redzes

dzirdes halucinācijas,

 

 

halucinācijas,

nakts murgi, miega

 

 

bezmiegs

traucējumi

Nervu sistēmas

Diskinēzija

Reibonis, galvassāpes,

Disgeizija,

traucējumi

 

miegainība

hiperkinēzija, sinkope

Acu bojājumi

 

 

Acu sausums

Ausu un labirinta

 

 

Aizliktas ausis

bojājumi

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

Sirdsklauves

traucējumi

 

 

 

Asinsvadu sistēmas

 

Ortostatiska

Hipertensija,

traucējumi

 

hipotensija

hipotensija

Elpošanas sistēmas

 

 

Aizdusa

traucējumi, krūšu

 

 

 

kurvja un videnes

 

 

 

slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Aizcietējums, sausa

Vēdera uzpūšanās,

traucējumi

 

mute, vemšana

sāpes vēderā, sāpes

 

 

 

vēdera augšdaļā,

 

 

 

gremošanas traucējumi

Skeleta-muskuļu un

 

Muskuļu spazmas

Muskuļu raustīšanās,

saistaudu sistēmas

 

 

skeleta-muskuļu

bojājumi

 

 

stīvums, mialģija,

 

 

 

sāpes ekstremitātē

Nieru un urīnizvades

 

 

Hromatūrija, niktūrija

sistēmas traucējumi

 

 

 

Izmeklējumi

 

Paaugstināts kreatīna

Ķermeņa masas

 

 

fosfokināzes līmenis

samazināšanās

 

 

asinīs

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamajām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Specifisks antidots nav zināms. Jānozīmē simptomātiska un atbalstoša ārstēšana, ja piemērota. Jāapsver opikapona izvadīšana ar kuņģa skalošanu un/vai inaktivēšana, nozīmējot aktivēto ogli.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretparkinsonisma līdzekļi, citi dopamīnerģiskie līdzekļi, ATĶ kods: [vēl nav piešķirts]

Darbības mehānisms

Opikapons ir perifērs, selektīvs un atgriezenisks katehol-O-metiltransferāzes (KOMT) inhibitors, kuram piemīt augsta saistīšanās afinitāte (subpikomolāra), kas pārvēršas lēnā, kompleksā disociācijas ātruma konstantē un ilgā darbībā (> 24 stundas) in vivo.

DOPA dekarboksilāzes inhibitora klātbūtnē KOMT kļūst par galveno levodopu metabolizējošo enzīmu, katalizējot tās pārvēršanos 3-O-metildopā (3-OMD) smadzenēs un perifērijā. Pacientiem, kuri lieto levodopu un tādu perifēro DOPA dekarboksilāzes inhibitoru kā karbidopa vai benserazīds, opikapons paaugstina levodopas līmeni plazmā, tādējādi uzlabojot klīnisko atbildes reakciju uz levodopu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Veselām pētāmām personām pēc 50 mg opikapona lietošanas opikapons uzrādīja izteiktu (> 90%) un ilgstošu (> 24 stundas) KOMT inhibīciju.

Līdzsvara stāvoklī opikapons 50 mg nozīmīgi palielināja levodopas sistēmiskās iedarbības apmēru aptuveni 2 reizes, salīdzinot ar placebo, pēc vienas 100/25 mg levodopas/karbidopas vai 100/25 mg levodopas/benserazīda devas iekšķīgas lietošanas 12 stundas pēc opikapona devas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Opikapona efektivitāte un drošums pierādīti divos 3. fāzes dubultaklos, placebo un aktīvi (tikai 1. pētījums) kontrolētos pētījumos 1 027 randomizētiem pieaugušajiem pacientiem ar Parkinsona

slimību, kas ārstēti līdz 15 nedēļām ar levodopu/DOPA dekarboksilāzes inhibitoru (monoterapijā vai kombinācijā ar citām pretparkinsonisma zālēm) un motorisku fluktuāciju devas darbības beigās. Skrīninga laikā vidējais vecums visās ārstēšanas grupās abos pētījumos bija līdzīgs, robežās no 61,5 līdz 65,3 gadiem. Pacientiem bija slimības 1.-3. smaguma pakāpe (modificēta Hoehn un Yahr pēc „ieslēgšanās (ON)), tie bija ārstēti ar 3-8 levodopas/DOPA dekarboksilāzes inhibitora devām, un vidējais „izslēgšanās” (OFF) laiks dienā bija vismaz 1,5 stundas. Abos pētījumos 783 pacientus ārstēja ar 25 mg vai 50 mg opikapona vai placebo. 1. pētījumā 122 pacienti tika ārstēti ar 5 mg opikapona un 122 pacienti tika ārstēti ar 200 mg entakapona (aktīvās salīdzinājuma zāles). Vairums ārstēto pacientu abos pivotālajos pētījumos tika ārstēti ar ātras darbības levodopu/DDCI. Kombinētos 3. fāzes pētījumos bija 60 pacienti, kuri pārsvarā lietoja kontrolētas darbības levodopu (t.i., > 50% no viņu levodopas/DDCI zāļu formas), 48 no tiem tika ārstēti tikai ar kontrolētas darbības levodopas zāļu formu. Lai gan nav pierādījumu par to, ka kontrolētas darbības levodopas preparāti varētu ietekmēt opikapona efektivitāti vai drošumu, pieredze par šādu preparātu lietošanu ir ierobežota.

Opikaponam bija par placebo pārāka klīniskā efektivitāte dubultaklā ārstēšanas perioda laikā gan attiecībā uz abos pivotālajos pētījumos izmantoto primāro efektivitātes mainīgo lielumu, t.i., „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās (2. tabula), pacientu ar „izslēgšanās” (OFF) laika atbildes reakciju īpatsvars (t.i., pētāmā persona, kurai „izslēgšanās” (OFF) laiks beigās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, saīsinājās vismaz par 1 stundu) (3. tabula) un attiecībā uz lielāko daļu no dienasgrāmatas atvasināto sekundāro mērķa kritēriju.

Pēc mazāko kvadrātu metodes vidējā absolūtā „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās, salīdzinot sākotnējo stāvokli ar beigām, entakapona grupā bija -78,7 minūtes. „Izslēgšanās” (OFF) laika vidējo pēc mazāko kvadrātu metodes izmaiņu atšķirība entakaponam un placebo 1. pētījumā

bija -30,5 minūtes. Pēc mazāko kvadrātu metodes vidējā „izslēgšanās” (OFF) laika izmaiņas opikapona 50 mg salīdzinājumā ar entakaponu bija -24,8 minūtes, un tika pierādīta opikapona 50 mg līdzvērtība ar entakaponu (95% ticamības intervāls: -61,4; 11,8).

2. tabula – Absolūtā „izslēgšanās” (OFF) un „ieslēgšanās (ON) laika izmaiņas (minūtes) no sākotnējā stāvokļa līdz beigām

Ārstēšana

N

Mazāko kvadrātu

95% TI

p vērtība

 

 

vidējais

 

 

1. pētījums

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF) laika

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

Placebo

-48,3

--

--

OPC 5 mg

-77,6

--

--

OPC 25 mg

-73,2

--

--

OPC 50 mg

-103,6

--

--

OPC 5 mg – Placebo

--

-29,3

-65,5; 6,8

0,0558

OPC 25 mg – Placebo

--

-25,0

-61,5; 11,6

0,0902

OPC 50 mg – Placebo

--

-55,3

-92,0; -18,6

0,0016

Ārstēšana

N

Mazāko kvadrātu

95% TI

p vērtība

 

 

vidējais

 

 

Kopējā „ieslēgšanās” (ON) laika izmaiņas bez traucējošas diskinēzijasa

 

Placebo

40,0

--

--

OPC 5 mg

75,6

--

--

OPC 25 mg

78,6

--

--

OPC 50 mg

100,8

--

--

OPC 5 mg – Placebo

--

35,6

-2,5; 73,7

0,0670

OPC 25 mg – Placebo

--

38,6

0,2; 77,0

0,0489

OPC 50 mg – Placebo

--

60,8

22,1; 99,6

0,0021

2. pētījums

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF) laika

 

 

 

 

izmaiņas

 

 

 

 

Placebo

-54,6

--

--

OPC 25 mg

-93,2

--

--

OPC 50 mg

-107,0

--

--

OPC 25 mg – placebo

--

-38,5

-77,0, -0,1

0,0900

OPC 50 mg – placebo

--

-52,4

-89,1; -15,7

0,0101

Kopējā „ieslēgšanās” (ON) laika izmaiņas bez traucējošas diskinēzijasa

 

Placebo

37,9

--

--

OPC 25 mg

79,7

--

--

OPC 50 mg

77,6

--

--

OPC 25 mg – placebo

--

41,8

0,7; 82,9

0,0839

OPC 50 mg – placebo

--

39,7

0,5; 78,8

0,0852

TI = ticamības intervāls; mazāko kvadrātu vidējais = pēc mazāko kvadrātu (least square) metodes aprēķinātais vidējais rādītājs; N = netrūkstošo vērtību skaits; OPC = opikapons.

a. „Ieslēgšanās” (ON) laiks bez traucējošas diskinēzijas =„ieslēgšanās” (ON) laiks ar netraucējošu diskinēziju + ieslēgšanās” (ON) laiks bez diskinēzijas.

3. tabula – Pacientu ar atbildes reakciju izslēgšanās” (OFF) laika rādītāji beigās

Atbildes reakcijas

Placebo

Entakapons

OPC 5 mg

OPC 25 mg

OPC 50 mg

veids

(N=121)

(N=122)

(N=122)

(N=119)

(N=115)

1. pētījums

 

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF)

 

 

 

 

 

laika saīsināšanās

 

 

 

 

 

Pacienti ar atbildes

55 (45,5)

66 (54,1)

64 (52,5)

66 (55,5)

75 (65,2)

reakciju, n (%)

 

 

 

 

 

Atšķirība no placebo

 

 

 

 

 

p vērtība

--

0,1845

0,2851

0,1176

0,0036

(95% TI)

 

(-0,039; 0,209)

(-0,056; 0,193)

(-0,025; 0,229)

(0,065; 0,316)

2. pētījums

 

 

 

 

 

„Izslēgšanās” (OFF)

 

 

 

 

 

laika saīsināšanās

 

 

 

 

 

Pacienti ar atbildes

65 (47,8)

NP

NP

74 (59,2)

89 (59,3)

reakciju, n (%)

 

 

 

 

 

Atšķirība no placebo

 

 

 

 

 

p vērtība

--

--

--

0,0506

0,0470

(95% TI)

 

 

 

(0,001; 0,242)

(0,003; 0,232)

TI = ticamības intervāls; N = kopējais pacientu skaits; n = pacientu skaits ar pieejamu informāciju; NP = nav piemērojams; OPC = opikapons.

Piezīme: pacients ar atbildes reakciju bija pacients, kuram bija absolūtā „izslēgšanās” (OFF) laika saīsināšanās vismaz par 1 stundu (pacients ar OFF laika atbildes reakciju).

Atklāto (open label – OL) 1 gada pētījumu pagarinājumu rezultāti 862 pacientiem, kuri turpināja ārstēšanu pēc dubultaklajiem pētījumiem (1. pētījums-OL un 2. pētījums-OL) apliecināja dubultaklā

pētījuma periodā panāktās iedarbības saglabāšanos. OL pētījumos visi pacienti, neatkarīgi no iepriekšējās ārstēšanas dubultaklajā periodā, uzsāka opikapona lietošanu 25 mg devā pirmajā nedēļā (7 dienas). Ja motoriskās fluktuācijas devas darbības beigās nebija pietiekami kontrolētas un zāļu panesamība to atļāva, opikapona devu varēja paaugstināt līdz 50 mg. Ja novēroja nepieņemamas dopamīnerģiskas nevēlamās blakusparādības, levodopas deva bija jāpielāgo. Ja tas nebija pietiekami, lai novērstu nevēlamās blakusparādības, opikapona devu varēja titrējot samazināt. Citu nevēlamo blakusparādību gadījumā levodopa un/vai opikapona devu varēja pielāgot.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus opikaponam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Parkinsona slimības un kustību fluktuāciju indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Opikaponam ir maza uzsūkšanās (~20%). Farmakokinētikas rezultāti liecina, ka pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā opikapons ātri uzsūcas ar tmax no 1,0 stundas līdz

2,5 stundām.

Izkliede

In vitro pētījumi opikapona koncentrācijas diapazonā no 0,3 līdz 30 mikrogrami/ml liecināja, ka 14C-opikapona saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumvielām ir augsta (99,9%) un atkarīga no koncentrācijas. 14C – opikapona saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām neietekmēja varfarīna, diazepāma, digoksīna un tolbutamīda klātbūtne, un 14C-varfarīna, 2-14C-diazepāma, 3H-digoksīna un 14C-tolbutamīda saistīšanos neietekmēja opikapona un opikapona sulfāta, galvenā cilvēka metabolīta, klātbūtne.

Pēc iekšķīgas 50 mg devas lietošanas opikapona šķietamais izkliedes tilpums bija 29 l un starppersonu mainība – 36%.

Biotransformācija

Opikapona sulfācija ir galvenais metabolisma ceļš cilvēkam, kura rezultātā rodas neaktīvais metabolīts

– opikapona sulfāts. Citi metabolisma ceļi ietver glikuronidāciju, metilāciju un redukciju.

Izteiktākos maksimālos līmeņus plazmā pēc vienas 100 mg ar 14C iezīmētas opikapona devas lietošanas izraisa metabolīts BIA 9-1103 (sulfāts) un BIA 9-1104 (metilēts), attiecīgi 67,1 un

20,5% radioaktīvā AUC. Lielākajā daļā klīniskajā masas līdzsvara pētījuma laikā savāktajos plazmas paraugos citi metabolīti netika atklāti kvantitatīvi nosakāmā koncentrācijā.

Opikapona reducētais metabolīts (neklīniskajos pētījumos atklāts kā aktīvs) ir maznozīmīgs metabolīts cilvēka plazmā un veido mazāk nekā 10% no opikapona kopējās sistēmiskās iedarbības.

In vitro pētījumos cilvēku aknu mikrosomās novēroja nelielu CYP1A2 un CYP2B6 inhibīciju. Visa aktivitātes samazināšanās pamatā notika augstākās opikapona koncentrācijas (10 mikrogrami/ml) gadījumā.

Opikapons inhibēja CYP2C8 aktivitāti ar aprēķināto Ki – 0,9 mikrogrami/ml. Pētījumā veselām pētāmām personām novēroja repaglidīna, CYP2C8 substrāta, iedarbības ātruma, bet ne iedarbības apmēra palielināšanos vidēji par 30% (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Opikapons samazināja CYP2C9 aktivitāti ar konkurējošas/jauktas inhibīcijas mehānisma palīdzību. Taču ar varfarīnu veiktie klīniskās mijiedarbības pētījumi neliecināja par opikapona ietekmi uz varfarīna, CYP2C9 substrāta, farmakodinamiku.

Eliminācija

Veselām pētāmām personām opikapona eliminācijas pusperiods (t1/2) bija no 0,7 stundām līdz 3,2 stundām pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā.

Pēc vairāku opikapona devu diapazonā no 5 līdz 50 mg iekšķīgas lietošanas vienu reizi dienā opikapona sulfātam bija ilga terminālā fāze ar eliminācijas pusperioda vērtībām diapazonā no 94 stundām līdz 122 stundām, kā rezultātā opikapona sulfātam bija augsta uzkrāšanās attiecība plazmā, kuras vērtības bija tuvu 6,6.

Pēc iekšķīgas 50 mg devas lietošanas opikapona šķietamais kopējais organisma klīrenss bija 22 l/stundā un starppersonu mainība – 45%.

Pēc vienas 14C-opikapona devas iekšķīgas lietošanas galvenais opikapona un tā metabolītu eliminācijas ceļš bija izkārnījumi, kas veidoja 58,5% – 76,8% no lietotās radioaktivitātes (vidējais 67,2%). Atlikusī radioaktivitāte izdalījās urīnā (vidējais 12,8%) un ar izelpoto gaisu (vidējais 15,9%). Urīnā galvenais metabolīts bija opikapona glikuronīda metabolīts, kamēr pamatzāles un citi metabolīti parasti bija kvantitatīvi nenosakāmā daudzumā. Kopumā var secināt, ka nieres nav galvenais eliminācijas ceļš. Tādēļ var pieņemt, ka opikapons un tā metabolīti galvenokārt izdalās ar izkārnījumiem.

Linearitāte/nelinearitāte

Opikapona iedarbība palielinājās proporcionāli devai pēc vairāku devu līdz 50 mg opikapona lietošanas vienu reizi dienā.

Transportētāji

In vitro pētījumi liecināja, ka opikaponu netransportē OATP1B1, bet transportē OATP1B3 un izplūdes transportvielas P-gp un BCRP. Tā galveno metabolītu BIA 9-1103 transportēja OATP1B1 un OATP1B3, un izplūdes transportviela BCRP, bet tas nav P-gp/MDR1 izplūdes transportvielu substrāts.

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos noteiktās opikapona un BIA 9-1103 brīvās frakcijas plazmā, mijiedarbība ar OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 un MATE2-K transportvielām nav sagaidāma. OATP1B1 inhibīciju nevar izslēgt, un tā nav pētīta.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Opikapona farmakokinētiku novērtēja gados vecākiem cilvēkiem (65-78 gadu vecumā) pēc 7 dienu ilgas vairāku 30 mg devu lietošanas. Gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar gados jaunākiem cilvēkiem, novēroja gan sistēmiskās iedarbības ātruma, gan apjoma palielināšanos. Gados vecākiem cilvēkiem bija nozīmīgi palielināta S-KOMT aktivitātes inhibīcija. Šīs ietekmes lielums netiek uzskatīts par klīniski nozīmīgu.

Ķermeņa masa

Savstarpējās saistības starp opikapona iedarbību un ķermeņa masu diapazonā 40-100 kg nav.

Aknu darbības traucējumi

Klīniskā pieredze par lietošanu pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir ierobežota. Opikapona farmakokinētiku izvērtēja veselām pētāmām personām un pacientiem ar vidēji smagiem, hroniskiem aknu darbības traucējumiem pēc vienas 50 mg devas lietošanas. Opikapona biopieejamība bija nozīmīgi augstāka pacientiem ar vidēji smagiem,

hroniskiem aknu darbības traucējumiem, un ar drošumu saistītas problēmas nenovēroja. Taču tā kā opikaponu lietos kā papildinājumu levodopas terapijai, pamatojoties uz iespējami pastiprinātu levodopas dopamīnerģisko atbildes reakciju un ar to saistīto panesamību, var apsvērt devas pielāgošanu. Klīniskās pieredzes par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) nav (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Opikapona farmakokinētika pētāmām personām ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem nav tieši novērtēta. Taču 50 mg opikaponu izvērtēja abos 3. fāzes pētījumos iekļautajām pētāmajām personām ar GFĀ/1,73 m2 <60 ml/min (t.i., vidēji samazināta renālās eliminācijas spēja), un izmantojot apvienotos BIA 9-1103 (opikapona galvenais metabolīts) datus. Hroniski nieru darbības traucējumi neietekmēja pacientu BIA 9-1103 līmeni plazmā, tādēļ nav nepieciešama devas pielāgošana.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Žurkām opikapons neietekmēja tēviņu un mātīšu fertilitāti, iedarbības līmenī, kas 22 reizes pārsniedza terapeitisko iedarbību cilvēkam. Grūsniem trušiem opikapona panesamība bija mazāka, izraisot maksimālo sistēmiskās iedarbības līmeni ap vai zem terapeitisko devu diapazona. Lai gan nebija negatīvas ietekmes uz embriofetālo attīstību trušiem, pētījums nav uzskatāms par izmantojamu paredzamā riska cilvēkam izvērtēšanai.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

A tipa cietes nātrija glikolāts

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks

Želatīns

Indigokarmīna alumīnija laka (E132) Eritrozīns (E127)

Titāna dioksīds (E171)

Apdrukas tinte

Šellaka, titāna dioksīds (E171), propilēnglikols, amonjaks, simetikons

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

ABPE pudeles: 3 gadi

Blisteri: 3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Blisteri: uzglabāt oriģinālā blisterī, lai pasargātu no mitruma.

ABPE pudeles: uzglabāt pudeli cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Baltas, augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudeles ar polipropilēna (PP), bērniem neatveramu vāciņu. Pudele satur 10, 30 vai 90 kapsulas.

OPA/Al/PVH//Al blisteri, kas satur 10, 30 vai 90 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bial - Portela & Cª, S.A.

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado

Portugāle

Tālr.:+351 22 986 61 00

Fakss +351 22 986 61 90 e-pasts: info@bial.com

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1066/002-007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas