Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onglyza (saxagliptin) – Zāļu apraksts - A10BH03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOnglyza
ATĶ kodsA10BH03
Vielasaxagliptin
RažotājsAstraZeneca AB

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Onglyza 2,5 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 2,5 mg saksagliptīna (hidrohlorīda veidā) (saxagliptin).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 99 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Onglyza 2,5 mg tabletes ir bāli līdz gaiši dzeltenas, abpusēji izliektas, apaļas, apvalkotas tabletes, ar zilas krāsas uzdruku “2,5” vienā pusē un “4214”otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Onglyza ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildinājums diētai un fiziskai aktivitātei glikēmijas kontroles uzlabošanai:

monoterapijā, ja metformīns nav piemērots nepanesības vai kontrindikāciju dēļ;

kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, arī ar insulīnu, ja tie nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu, lai iepazītos ar pieejamiem datiem par dažādām kombinācijām).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Onglyza deva ir 5 mg vienu reizi dienā. Lietojot Onglyza kombinācijā ar insulīnu vai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saksagliptīna drošums un efektivitāte trīskāršā perorālā terapijā kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndiona grupas līdzekli nav noskaidrota.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki ( ≥ 65 gadiem)

Devas pielāgošana, pamatojoties tikai uz vecumu, nav nepieciešama. (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem jāsamazina deva līdz 2,5 mg vienu reizi dienā.

Onglyza nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešams veikt hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms terapijas uzsākšanas būtu jānovērtē nieru darbība un atkarībā no tās jāsamazina deva līdz 2,5 mg, turpmāk, ikdienas praksē, jāiekļauj periodiskas nieru darbības pārbaudes (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Saksagliptīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lietošana nav ieteicama

(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Onglyza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem jaunākiem par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā jebkurā dienas laikā. Tabletes nedrīkst dalīt vai griezt.

Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot divkāršu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Onglyza nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.

Onglyza neaizvieto insulīnu pacientiem, kuriem nepieciešams insulīns.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgiem simptomiem: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Onglyza lietošana jāpārtrauc; ja tiek diagnosticēts aktīvs pankreatīts, Onglyza lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē zāles jālieto piesardzīgi.

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā spontāni ticis ziņots par blakusparādībām - akūta pankreatīta gadījumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāpielāgo vienreizējā deva. Saksagliptīns nav ieteicams pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešams veikt hemodialīzi. Pirms Onglyza terapijas uzsākšanas būtu jānovērtē nieru darbība, un turpmāk, ikdienas praksē, jāiekļauj periodiskas nieru darbības pārbaudes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Saksagliptīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju

Zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi un insulīns izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar Onglyza, var būt nepieciešama mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna deva.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Onglyza nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija pret dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, ieskaitot spontānos ziņojumus un klīniskos pētījumus, lietojot saksagliptīnu, ziņots par šādām blakusparādībām: paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Onglyza lietošana ir jāpārtrauc, jānovērtē gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Neklīniskos toksikoloģijas pētījumos ziņots par čūlainiem un nekrotiskiem pērtiķu ekstremitāšu ādas bojājumiem (skatīt 5.3 apakšpunktu). Klīniskos pētījumos palielinātu ādas bojājumu sastopamības biežumu nenovēroja. DPP4 inhibitora klasei ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par izsitumiem. Izsitumi ir norādīti arī kā Onglyza izraisīta nevēlama reakcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, veicot standarta diabēta slimnieku aprūpi, ieteicams novērot, vai nerodas ādas pārmaiņas, piemēram, pūšļi, čūlas vai izsitumi.

Sirds mazspēja

Pieredze par pacientiem, kam ir III–IV pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas), joprojām ir ierobežota. Pētījumā SAVOR salīdzinājumā ar placebo lietotājiem ir novērota nedaudz biežāka ar saksagliptīnu ārstēto pacientu stacionēšana sirds mazspējas dēļ, lai gan tieša cēloņsakarība nav konstatēta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildanalīzes rezultāti neuzrāda atšķirīgu ietekmi uz pacientiem ar dažāda smaguma sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas). Piesardzība jāievēro ja Onglyza lieto pacientiem, kuriem ir zināmi sirds mazspējas hospitalizācijas riska faktori, tādi kā sirds mazspēja slimības vēsturē vai vidēji smagi līdz smagi nieru darbības bojājumi. Pacientiem jāsniedz norādījumi par raksturīgākajiem sirds mazspējas simptomiem un nepieciešamību nekavējoties ziņot, ja tādi parādās.

Artraļģija

DPP-4 inhibitoru lietošana pēcreģistrācijas ziņojumos ir bijusi saistīta ar locītavu sāpēm, kas var būt izteikti spēcīgas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas novērota simptomu izzušana un dažiem pacientiem novērota simptomu atkārtošanās pēc šī vai cita DPP-4 inhibitora lietošanas atsākšanas. Simptomu parādīšanās pēc zāļu lietošanas uzsākšanas var būt ļoti strauja vai paradīties ilgākā laika periodā pēc terapijas uzsākšanas. Ja pacientam novēro spēcīgas locītavu sāpes, terapijas turpināšana ir individuāli jāizvērtē.

Pacienti ar nomāktu imūnsistēmu

Onglyza klīniskajā programmā nav piedalījušies pacienti ar nomāktu imūnsistēmu, piemēram, pacienti, kuriem veikta orgāna transplantēšana, vai pacienti, kuriem noteikta cilvēka imūndeficīta sindroma diagnoze. Tādēļ saksagliptīna lietošanas efektivitāte un drošums šādiem pacientiem nav noskaidrota.

Mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus kā karbamazepīns, deksametazons, fenobarbitāls, fenitoīns un rifampicīns, Onglyza hipoglikēmiskā iedarbība var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Tabletes satur laktozes monohidrātu. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbcijas sindromu nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.

Saksagliptīna metabolismu, galvenokārt, mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Saksagliptīna un CYP3A4/5 induktoru (ne rifampicīna), piemēram, karbamazepīna, deksametazona, fenobarbitāla, fenitoīna vienlaikus lietošana nav pētīta un var izraisīt saksagliptīna koncentrācijas samazināšanos plazmā un palielinātu tā galvenā metabolīta koncentrāciju. Lietojot saksagliptīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, rūpīgi jākontrolē glikēmija.

Vienlaicīga saksagliptīna un mērena CYP3A4/5 inhibitora diltiazema lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 63% un 2,1-reizes, un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 44% un 34%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 inhibitora ketokonazola lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 62% un 2,5-reizes, un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 95% un 88%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 induktora rifampicīna lietošana samazināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 53% un 76%. Rifampicīns neietekmēja aktīvā metabolīta iedarbību un plazmas DPP4 aktivitātes inhibīciju devu intervālā (skatīt 4.4, apakšpunktu).

In vitro pētījumos ne saksagliptīns, ne tā galvenais metabolīts neinhibēja CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 un neinducēja CYP1A2, 2B6, 2C9 vai 3A4. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem metformīns, glibenklamīds, pioglitazons, digoksīns, simvastatīns, omeprazols, antacīdi un famotidīns nozīmīgi neietekmēja ne saksagliptīna, ne tā galvenā metabolīta farmakokinētiku. Turklāt saksagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, glibenklamīda, pioglitazona, digoksīna, simvastatīna, perorālo kontracepcijas līdzekļu aktīvās vielas (etinilestradiola un norgestimāta), diltiazēma un ketokonazola farmakokinētiku.

Smēķēšanas, diētas, augu preparātu un alkohola lietošanas ietekme uz saksagliptīna farmakokinētiku nav specifiski pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Saksagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz reproduktivitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Onglyza nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai saksagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka saksagliptīns un/vai metabolīts izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Izvērtējot zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju.

Fertilitāte

Saksagliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lielas devas žurku tēviņiem un mātītēm, novērota toksiska ietekme uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onglyza var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Vadot transportlīdzekli vai lietojot mehānismus, jāņem vērā, ka pētījumos ziņots par reiboni lietojot saksagliptīnu. Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Onglyza lieto kopā ar citiem

pretdiabēta līdzekļiem, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju (piem., insulīns, sulfonilurīnvielas atvasinājumi).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar placebo kontrolētos petījumos ≥ 5% pacientu, kuri ārstēti ar Onglyza 5 mg, un biežāk nekā pacientiem, kuri ārstēti ar placebo, ir augšējo elpceļu infekcijas(7,7%), urīnceļu infekcija (6,8%) un galvassāpes(6,5%).

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās drošuma un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar Onglyza. Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar Onglyza ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija

2. tipa cukura diabēts.

Apkopotā pētījumu analīzē par 1681 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts, arī 882 ar 5 mg lielām Onglyza devām ārstētiem pacientiem, kuri tika nejaušināti piecos dubultmaskētos ar placebo kontrolētos drošuma un efektivitātes pētījumos, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, kopējā blakusparādību sastopamība ar saksagliptīnu 5 mg ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā placebo grupā. Salīdzinot ar placebo, terapija blakusparādību dēļ biežāk tika pārtraukta pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīnu (3,3% salīdzinājumā ar 1,8%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ≥ 5% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem un blakusparādības, kas novērotas ≥ 2% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un par ≥ 1% biežāk nekā placebo lietotājiem (rezultāti ir iegūti, apkopojot datus no pieciem glikēmijas kontroles

pētījumiem, kā arī datus, kas iegūti ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā par sākotnēju lietošanu kombinācijā ar metformīnu), ir parādītas 1. tabulā.

Blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānus sistēmām un absolūtās sastopamības biežuma. Biežumam izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100, < 1/10), retāk ( 1/1000, < 1/100), reti ( 1/10 000, < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000),vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums dažādās orgānu sistēmu klasēs no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas uzraudzības

Orgānu sistēmu

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu gadījumā

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

Saksagliptīna

Saksagliptīns

Saksagliptīns un

Saksagliptīns un

Saksagliptīna un

 

monoterapija

un

sulfonilurīnvielas

tiazolidīndiona

metformīna

 

 

metformīns1

atvasinājums

grupas līdzeklis

kombinācija

 

 

 

(glibenklamīds)

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

un metformīna

 

 

 

 

 

kombinēto

 

 

 

 

 

terapiju

Infekcijas un

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

infekcija

 

 

 

 

 

Urīnceļu

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

infekcija

 

 

 

 

 

Gastroenterīts

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Sinusīts

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Nazofaringīts

 

Bieži2

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstinātas

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

jutības

 

 

 

 

 

reakcijas†‡

 

 

 

 

 

Anafilaktiskās

Reti

Reti

Reti

Reti

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

ieskaitot

 

 

 

 

 

anafilaktisko

 

 

 

 

 

šoku†‡

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija

 

 

Ļoti bieži3

 

 

Dislipidēmija

 

 

Retāk

 

 

Hipertrigliceridē

 

 

Retāk

 

 

mija

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reiboņi

Bieži

 

 

 

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā†

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Caureja4

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Dispepsija

 

Bieži

 

 

 

Flatulence

 

 

 

 

Bieži

Gastrīts

 

Bieži

 

 

 

Slikta dūša†

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Orgānu sistēmu

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu gadījumā

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

Saksagliptīna

Saksagliptīns

Saksagliptīns un

Saksagliptīns un

Saksagliptīna un

 

monoterapija

un

sulfonilurīnvielas

tiazolidīndiona

metformīna

 

 

metformīns1

atvasinājums

grupas līdzeklis

kombinācija

 

 

 

(glibenklamīds)

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

un metformīna

 

 

 

 

 

kombinēto

 

 

 

 

 

terapiju

Vemšana

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Pankreatīts

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

Aizcietējums†

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Ādas un

 

 

 

 

 

zemādas audu

 

 

 

 

 

kopsakara

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Izsitumi†

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

Dermatīts†

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

Nieze†

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

Nātrene†

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

Angioedēma†‡

Reti

Reti

Reti

Reti

 

Muskuļu-

 

 

 

 

 

skeletālie un

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Artralģija

 

Retāk

 

 

 

Mialģija5

 

Retāk

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

sistēmas un

 

 

 

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Erektīlā

 

 

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Nogurums

Bieži

 

Retāk

 

Bieži

Perifēra tūska

 

 

 

Bieži

 

1Tai skaitā saksagliptīns pēc pievienošanas metformīna terapijai un kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma. 2Tikai kombinētā terapijā jau no terapijas sākuma.

3Nebija statistiski nozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar placebo. Pierādīta hipoglikēmija bija retāka Onglyza 5 mg (0,8%) un placebo (0,7%) lietotājiem.

4Caurejas sastopamība saksagliptīna 5 mg grupā bija 4.1 %(36/882) un placebo grupā 6.1%(49/799). 5 Kā sākotnējā kombinācija ar metformīnu, mialģija tika ziņota kā retāk sastopama.

Blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas uzraudzības ietvaros.

Skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus

*Saņemti ziņojumi arī pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pētījumā SAVOR iegūtie rezultāti

Pētījumā SAVOR bija iekļauti 8240 pacientu, kas tika ārstēti ar 5 vai 2,5 mg lielām Onglyza devām vienu reizi dienā, un 8173 pacienti, kas saņēma placebo. Šajā pētījumā ar Onglyza ārstētajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija līdzīga tai, kas novērota pēc placebo lietošanas (attiecīgi 72,5 pret 72,2 % gadījumu).

Apstiprināta pankreatīta gadījumu sastopamība ārstētajā populācijā gan ar Onglyza ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem bija 0,3 %.

Gan ar Onglyza ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem paaugstinātas jutības reakciju sastopamība bija 1,1 %.

Katru dienu aizpildāmās pacientu dienasgrāmatās aprakstītas hipoglikēmijas sastopamība ar Onglyza ārstētajiem pacientiem bija 17,1 % un placebo saņēmējiem – 14,8 %. Saksagliptīna grupā to pacientu procentuālā daļa, kuriem ārstēšanas laikā aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi (definēti kā tādi, kuru dēļ nepieciešama cita cilvēka palīdzība), bija lielāka nekā placebo grupā (2,1 pret 1,6 % gadījumu). Ar saksagliptīnu ārstētajā grupā novērotais palielinātais hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt bija tiem pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti ar sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumiem, bet ne pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti, izmantojot insulīna vai metformīna monoterapiju. Lielāks hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt tika novērots pacientiem, kam sākotnējais HbA1c līmenis bija < 7 %.

0,5 % ar Onglyza ārstēto un 0,4 % placebo saņēmušo pacientu ir aprakstīts samazināts limfocītu skaits.

Saksagliptīna grupā pacienti sirds mazspējas dēļ tika stacionēti biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51;

p = 0,007). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Hipoglikēmiju blakusparādības pamatojās uz visiem hipoglikēmiju ziņojumiem, netika pieprasīts veikt vienlaicīgus glikozes mērījumus.

Pievienojot kā kombinēto terapiju kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība Onglyza grupā bija 10,1% un placebo grupā - 6,3%.

Pievienojot insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība Onglyza grupā bija 18,4% un placebo grupā - 19,9%.

Izmeklējumi

Klīniskos pētījumos ar 5 mg saksagliptīnu ārstētiem pacientiem laboratorisko blakusparādību sastopamība bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika novērota neliela absolūtā limfocītu skaita samazināšanās. Placebo kontrolētu klīnisko pētījumu apkopotā analīzē, relatīvi salīdzinot ar placebo, tika konstatēta sākotnējā vidējā absolūtā limfocītu skaita (aptuveni 2200 šūnas/µl) samazināšanās vidēji par aptuveni 100 šūnām/µl. Lietojot zāles katru dienu līdz 102 nedēļām ilgi, vidējais absolūtais limfocītu skaits saglabājās stabils. Limfocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar klīniski nozīmīgām blakusparādībām. Šīs, relatīvi ar placebo salīdzinot, konstatētās limfocītu skaita samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā.

4.9.Pārdozēšana

Pierādīts, ka lietojot Onglyza iekšķīgi līdz 400 mg lielas dienas devas 2 nedēļas (80 reizes lielāka deva par ieteicamo devu), tas ir līdzeklis bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu vai sirdsdarbību. Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturoša terapija. Saksagliptīnu un tā galveno metabolītu var izvadīt ar hemodialīzi (23% no devas 4 stundu laikā).

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta līdzekļi. Dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors, ATĶ kods: A10BH03

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Saksagliptīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 1,3 nM), selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP-4 inhibitors. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saksagliptīna lietošana izraisīja DPP-4 enzīma aktivitātes nomākumu 24 stundas. Pēc perorālas glikozes slodzes šīs DPP-4 inhibīcijas rezultātā 2 – 3 reizes palielinājās aktīvo inkretīno hormonu, to vidū glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmenis, samazinājās glikagona koncentrācija un palielinājās no glikozes atkarīgo beta šūnu spēja atbildēt, kas, savukārt, izraisīja insulīna un c-peptīda koncentrācijas palielināšanos. No aizkuņģa dziedzera beta šūnām izdalītā insulīna daudzuma palielināšanās un no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām izdalītā glikagona daudzuma samazināšanās bija saistīta ar zemāku glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un samazinātām glikozes līmeņa svārstībām pēc perorālas glikozes slodzes vai maltītes. Saksagliptīns uzlabo glikēmijas kontroli, samazinot glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un pēc ēšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts.

Glikēmijas kontrole

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskos drošuma un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti kopumā 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar saksagliptīnu. Terapija ar saksagliptīnu pa 5 mg vienu reizi dienā radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu hemoglobīna A1c (HbA1c) līmeņa, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (GPTD) un pēcmaltītes glikozes līmeņa (PMG) uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, gan monoterapijā, gan kombinācijā ar metformīnu (jau no terapijas sākuma un pēc pievienošanas esošai terapijai), gan kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, gan kombinācijā ar tiazolidīndiona grupas līdzekli (skatīt 2. tabulu). Ar saksagliptīna lietošanu nebija saistītas acīmredzamas ķermeņa masas pārmaiņas. HbA1c mazināšanās tika novērota visās apakšgrupās, tai skaitā pēc dzimuma, vecuma, rases un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pētījuma sākumā, un lielāks HbA1c pētījuma sākumā saksagliptīna terapijas grupā bija saistīts ar lielāku koriģēto vidējo izmaiņu, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Saksagliptīns monoterapijā

Tika veikti divi dubultmaskēti, placebo kontrolēti 24 nedēļas ilgi pētījumi, lai novērtētu saksagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Abos pētījumos ārstēšana ar saksagliptīnu reizi dienā nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (skatīt 3.tabulā). Šo pētījumu dati tika apstiprināti ar diviem, sekojošiem 24 nedēļas ilgiem reģionāliem monoterapijas pētījumiem (Āzijā), kuros salīdzināja 5 mg saksagliptīna terapiju ar placebo.

Saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7% - 10%), lietojot tikai metformīnu. Saksagliptīns (n=186) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=175). Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu

HbA1c, PMG un GPTD koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 102. nedēļai. 102. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=31), salīdzinot ar placebo un metformīna grupu (n=15), bija -0,8%.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un metformīna kombinēto terapiju

52-nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 858 pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 6,5%- 10%) lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (428 pacienti) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas (5 mg glipizīda deva titrēta pēc vajadzības līdz 20 mg, vidējā deva – 15 mg) un metformīna kombināciju (430 pacienti). Vidējā metformīna deva aptuveni 1900 mg katrā terapijas grupā. Analizējot atbilstoši protokolam, pēc 52 nedēļām vidējais HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija līdzīgs gan saksaglipīna, gan glipizīda terapijas grupās (-0,7% pret -0,8%, attiecīgi vidējais sākotnējais HbA1c abās terapijas grupās sākot no 7,5%). Ārstēšanai paredzētās populācijas (intent-to-treat ITT) analīze uzrādīja konsekventus rezultātus. Saksagliptīna terapijas grupā bija nedaudz mazāks GPTD mazinājums un lielāks skaits pacientu, kuri pārtrauca terapiju (3,5% pret 1,2%), jo pētījuma pirmajās 24 nedēļās nenovēroja efektivitāti, nosakot pēc GPTD. Saksagliptīna terapijas grupā novēro mazāku pacientu skaitu ar hipoglikēmijas attīstību, t.i., 3% (19 gadījumi 13 pacientiem) pret 36,3% (750 gadījumi 156 pacientiem) glipizīda terapijas grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar saksagliptīnu, ievērojami samazinājās sākotnējā ķermeņa masa, salīdzinot ar svara pieaugumu pacientiem glipizīda terapijas grupā (-1,1 pret +1,1 kg).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sitagliptīna un metformīna kombinēto terapiju 18 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 801 pacientam ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (403 pacienti) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar 100 mg sitagliptīna un metfortmīna terapijas kombināciju (398 pacienti). Pēc 18 nedēļām, izvērtējot atbilstoši protokolam un visu pilnās analīzes grupu, var secināt, ka saksagliptīna

iedarbība ir līdzvērtīga sitagliptīna iedarbībai, nosakot pēc vidējā HbA1c mazinājuma. Pēc primāro atbilstoši protokolam vērtēto analīžu datiem, sākotnējais HbA1c mazinājums saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās attiecīgi bija -0,5% (vidējais un mediānais) un -0,6% (vidējais un mediānais). Pēc pilnās analīzes grupas datiem secina, ka vidējais samazinājums bija -0,4% un -0,6% attiecīgi saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās ar mediāno mazinājumu no -0,5% abās grupās.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija kā sākotnēja terapija

24-nedēļas ilgs pētījums tika veikts, lai novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas kā sākotnējās kombinētās terapijas efektivitāti un drošumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 8-12%). Sākotnējā terapija ar 5 mg saksagliptīna un metformīna kombināciju (n=306) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, GPTD un PPG uzlabošanos salīdzinot ar sākotnēju saksagliptīna (n=317) vai metformīna monoterapiju (n=313). HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu,

24. nedēļā bija novērojams visās vērtētajās grupās pēc HbA1c vērtības pētījuma sākumā, turklāt lielākā mērā tas bija mazinājies pacientiem, kuriem pētījuma sākumā HbA1c ≥10% (skatīt 3. tabulu). Pēc sākotnējās terapijas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=177), salīdzinot ar metformīna un placebo grupu (n=147), bija -0,5%.

Saksagliptīnu pievienojot glibenklamīda terapijai

24-nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un glibenklamīda kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli pētījuma iekļaušanas brīdī (HbA1c 7,5 - 10%), lietojot submaksimālu glibenklamīda devu monoterapijā. Saksagliptīns kombinācijā ar fiksētu, vidēji lielu sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu (7,5 mg glibenklamīda) tika salīdzināta ar titrēšanu līdz lielākai sulfonilurīnvielas devai (aptuveni 92% pacientu placebo un glibenklamīda grupā deva tika palielināta līdz beigu kopējai dienas devai 15 mg). Saksagliptīns (n=250) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos salīdzinājumā ar titrējot palielinātu glibenklamīda devu. Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām HbA1c un PPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna grupā (n=56), salīdzinot ar grupu, kas saņēma pakāpeniski palielinātas glibenklamīda devas un placebo (n=27), bija -0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā)

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 455 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna un stabilas insulīna devas kombinācijas (sākotnēji vidēji 54,2 vienības) efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7,5%

un ≤ 11%), lietojot tikai insulīnu (n=141) vai insulīnu kombinācijā ar stabilu metformīna devu (n=314). Pievienojot 5 mg saksagliptīna insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā, pēc 24 nedēļām nozīmīgi uzlabojās HbA1c un PPG rādītāji, salīdzinot ar

placebo pievienošanu insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā. Līdzīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo, novēroja pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna papildus insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas (-0,4% abām apakšgrupām). 52. nedēļā HbA1c uzlabojums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pēc saksagliptīna pievienošanas insulīnam saglabājās, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam, neatkarīgi no metformīna lietošanas. HbA1c izmaiņas 52. nedēļā saksagliptīna grupā (n=244), salīdzinot ar placebo grupu (n=124) bija -0,4%.

Saksagliptīnu pievienojot tiazolidīndiona terapijai

24-nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un tiazolidīndiona (TZD) kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7-10,5%), lietojot tikai TZD. Saksagliptīns (n=183) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=180). Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām HbA1c, PPG un

FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna grupā (n=82), salīdzinot ar TZD un placebo grupu (n=53), bija -0,9%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 257 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna (5 mg vienu reizi dienā) un metformīna plus sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinētās terapijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7% un ≤ 10%). Saksagliptīns (n=127) nodrošināja nozīmīgu HbA1c un PPG uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu (n=128). 24. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas saksagliptīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija –0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot dapagliflozīna un metformīna terapijai

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, salīdzināja 5 mg saksagliptīna un placebo papildterapijā indivīdiem ar HbA1c 7-10,5%, kuri tika ārstēti ar dapagliflozīnu (SGLT2 inhibtoru) un metformīnu. Pacienti, kas pabeidza 24 nedēļu sākotnējo pētījuma periodu, varēja iesaistīties 28 nedēļu kontrolētā pētījuma pagarinājumā (52 nedēļas).

Ar dapagliflozīnam un metformīnam pievienotu saksagliptīnu ārstētie indivīdi (n=153) 24. nedēļā sasniedza statistiski nozīmīgi (p vērtība < 0,0001) lielāku HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar grupu, kurā dapagliflozīnam un metformīnam bija pievienots placebo (n=162) (skatīt 2. tabulu). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā. Dapagliflozīnam un metformīnam pievienotā saksagliptīna drošuma profils ilgtermiņa terapijas periodā atbilda tam, kas bija novērots 24 nedēļu terapijas periodā šajā pētījumā, kā arī pētījumā, kurā saksagliptīns un dapagliflozīns tika ordinēti vienlaicīgi papildterapijā pacientiem, kas tika ārstēti ar metformīnu (skatīt tālāk tekstā).

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Pacientu daļa, kas 24. nedēļā sasniedza HbA1c līmeni <7 %, bija lielāka 5 mg saksagliptīna ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 35,3 % (95 % TI [28,2; 42,4]), nekā placebo ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 23,1 % (95 % TI [16,9; 29,3]). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā.

2. tabula. Onglyza 5 mg dienā galvenie efektivitātes rezultāti ar placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos un klīniskos pētījumos, kur līdzeklis pievienots kombinētai terapijai

 

 

Vidējais

Vidējā HbA1c

Pēc placebo

 

 

HbA1c

pārmaiņa 24. nedēļā2,

koriģēta vidējā

 

 

pētījuma

salīdzinot ar pētījuma

HbA1c pārmaiņa

 

 

sākumu (%)

 

 

sākumā (%)

(%) 24. nedēļā

 

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

MONOTERAPIJAS PĒTĪJUMI

 

 

-0,6 (-0,9, -0,4)3

 

Pētījums CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

 

Pētījums CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (no rīta)

-0,4 (-0,7, -0,1) 4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (vakarā)

-0,4 (-0,6, -0,1) 5

PIEVIENOTĀS/KOMBINĒTĀS

 

 

 

TERAPIJAS PĒTĪJUMI

 

 

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

Pētījums CV181014: pievienošana

8,1

-0,7

 

metformīna terapijai (n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Pētījums CV181040: pievienošana SUA

8,5

-0,6

 

terapijai1 (n=250)

 

 

 

Pētījums D1680L00006: pievienošana

8,4

-0.7

-0,7 (-0,9, -0,5)

 

metformīna plus SUA terapijai (257)

 

 

-0,6 (-0,8, -0,4)3

Pētījums CV181013: pievienošana TZD

8,4

-0,9

 

grupas līdzekļa terapijai (n=183)

 

 

 

Pētījums CV181039: kombinācija ar metformīnu no terapijas sākuma6

Visi pētījuma dalībnieki (n=306)

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4) 7

Grupa, kurā pētījuma sākumā HbA1c ≥10%

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 8

(n=107)

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)9

Pētījums CV181168: secīga pievienošana

7,9

-0,5

dapagliflozīnam + metformīnam (n=315)

 

 

 

Pētījums CV181057: kombinācijā ar

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2)3

insulīnu (+/-metformīns)

 

 

 

Visi pētījuma dalībnieki (n=300)

 

 

 

n=Nejaušināti iekļauti pacienti (primārā efektivitātes analīze pēc ārstēt paredzēto pacientu skaita) ar pieejamajiem datiem. 12Placebo grupā glibenklamīda kopējā dienas deva tika titrēta no 7,5 līdz 15 mg.

3 Koriģētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar terapijas sākumu un koriģējot pēc vērtības pētījuma sākumā (ANCOVA). 4p<0,0001, salīdzinot ar placebo.

p=0,0059, salīdzinot ar placebo. 5p=0,0157, salīdzinot ar placebo.

6Metformīna dienas deva tika titrēta no 500 līdz 2000 mg dienā atkarībā no tā panesamības.

7Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība (p<0,0001).

8Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība.

9Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+dapagliflozīna+metformīna un dapagliflozīna+metformīna grupu vērtības starpība (p< 0,0001).

Saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana metformīna terapijai

Kopā 534 pieauguši slimnieki ar 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu (HbA1c 8 %-12%), piedalījās šajā 24 nedēļu dubultmaskētā nejaušinātā, ar aktīvo salīdzināmo vielu kontrolētā pētījumā, lai saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas pievienošanu metformīnam salīdzinātu ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu metformīnam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trijām dubultmaskētas terapijas grupām, lai papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna, papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un placebo vai papildus metformīnam saņemtu 10 mg dapagliflozīna un placebo.

Salīdzinājumā ar saksagliptīna vai dapagliflozīna grupu saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 24. nedēļā bija sasniegta ievērojami lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās (skatīt 3. tabulu).

3. tabula HbA1c 24. nedēļā ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam tika salīdzināta ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu vienlaikus lietotam metformīnam

 

Saksagliptīns

 

 

 

5 mg

 

 

Efektivitāti raksturojošie

+ dapagliflozīns

Saksagliptīns

Dapagliflozīns

parametri

10 mg

5 mg

10 mg

 

+ metformīns

+ metformīns

+ metformīns

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) 24. nedēļā1

 

 

 

 

 

 

 

Sākumā (vidēji)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Sākotnējā līmeņa izmaiņas

 

 

 

(koriģēta vidējā vērtība3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % ticamības intervāls [TI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Atšķirība no saksagliptīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0.594

 

 

(95 % TI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

2Randomizētie un ārstētie pacienti ar sākuma vērtību un vismaz 1 efektivitātes mērījumu pēc terapijas sākuma.

3Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai.

4p vērtība ir < 0,0001.

5p vērtība = 0,0166.

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 41,4 % (95 % TI [34,5; 48,2]) pacientu sasniedza HbA1c līmeni <7 %, salīdzinot ar 18,3 % (95 % TI [13,0; 23,5]) pacientu saksagliptīna grupā un 22,2 % (95 % TI [16,1; 28,3]) pacientu dapagliflozīna grupā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

12 nedēļas ilgs, daudzcentru, nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu 2,5 mg 1 reizi dienā lietota saksagliptīna terapijas efektivitāti, salīdzinot ar placebo 170 pacientiem (85 pacienti lietoja saksagliptīnu un 85 placebo) ar 2. tipa cukura diabētu (HbA1c 7,0-11 %) un nieru darbības traucējumiem (vidēji smagiem [n=90]; smagiem [n=41]; vai NSBS [n=39]). Pētījumā 98,2 % saņēma antihiperglikēmiskās zāles (75,3 % saņēma insulīnu un 31,2 % saņēma antihiperglikēmiskās zāles iekšķīgi; daži saņēma abas). Saksagliptīns būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo; 12. nedēļā HbA1c izmaiņas saksagliptīna grupā bija –0,9 % (-0,4 % izmaiņas HbA1c placebo grupā). Pēc ārstēšanās ar 2,5 mg saksagliptīna devām HbA1c koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 52. nedēļai, kaut arī pacientu skaits, kuriem līdz 52. nedēļai nebija veiktas izmaiņas citā antihiperglikēmiskā terapijā bija neliels

(26 pacienti saksagliptīna grupā un 34 placebo grupā). Apstiprināto hipoglikēmisko gadījumu skaits bija nedaudz lielāks saksagliptīna grupā (9,4 %), salīdzinot ar placebo (4,7 %), kaut gan pacientu skaits ar jebkādu hipoglikēmisku gadījumu abās grupās neatšķīrās. 12. un 52. nedēļā netika novērotas ar nieru darbību saistītas blakusparādības, nosakot glomerulāro filtrāciju vai CrCL.

Pētījums SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) – trombolīze pacientiem pēc miokarda infarkta

SAVOR bija pētījums par sirds-asinsvadu sistēmas jeb SAS patoloģiju iznākumiem 16 492 pacientiem ar HbA1c līmeni ≥ 6,5–< 12 % (12 959 pacientiem bija diagnosticēta SAS slimība, un 3533 pacientiem bija tikai vairāki riska faktori). Šiem pacientiem tika nejaušināti nozīmēts saksagliptīns (n = 8280) vai placebo (n = 8212) papildus reģionā izmantotajiem ar HbA1c līmeni vai SAS riska faktoriem saistītajiem aprūpes

līdzekļiem. Pētījuma populācijā bija 8561 vismaz 65 gveci un vecāki pacienti un 2330 vismaz 75 veci un vecāki pacienti ar normālu nieru darbību vai viegliem tās traucējumiem (n = 13 916), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 2240) un smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 336).

Primārais drošuma (vismaz līdzvērtība) un efektivitātes (pārākuma) vērtēšanas kritērijs bija apvienots mērķa kritērijs jeb laiks līdz jebkurai no šādām smagām ar SAS saistītajām blakusparādībām (MACE):

SAS patoloģijas izraisītai nāvei, neletālam miokarda infarktam vai neletālam išēmiskam insultam.

Pēc vidēji divus gadus ilgas novērošanas pētījumā tika sasniegts primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – pierādījumi tam, ka saksagliptīns pēc pievienošanas izmantotajai fona terapijas shēmai salīdzinājumā ar placebo nepalielina risku 2. tipa diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai.

Primārais efektivitāti raksturojošais mērķa kritērijs netika sasniegts.

Ieguvumu MACE vai jebkāda cēloņa mirstības ziņā nekonstatēja.

4. tabula. Primārie un sekundārie klīniskie mērķa kritēriji pētījumā SAVOR atkarībā no terapijas grupas*

 

Saksagliptīns

 

Placebo

 

 

(n = 8280)

 

(n = 8212)

 

 

Pacienti,

Gadījumu

Pacienti,

 

 

Riska

Mērķa kritērijs

kam novēroti

sastopamība

kam

 

Gadījumu

attiecība

gadījumi

100 pacientgados

novēroti

 

sastopamība

(95 % TI)†

 

n (%)

 

gadījumi

 

100 pacientgados

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

Primārais

3,76

 

3,77

1,00

apvienotais mērķa

(7,4)

 

(7,4)

 

 

(0,89,

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

1,12)‡, §, #

Sekundārais

6,72

 

6,60

1,02

apvienotais mērķa

(12,8)

 

(12,6)

 

 

(0,94, 1,11)

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Jebkāda cēloņa

2,50

 

2,26

1,11

mirstība

(5,1)

 

(4,6)

 

 

(0,96, 1,27)

* Ārstētā populācija.

Riska attiecība ir koriģēta pēc sākotnējās nieru darbības un sākotnējā SAS slimību riska.

‡ p vērtība ir < 0,001 saistībā ar vismaz līdzvērtību (ja RA < 1,3) salīdzinājumā ar placebo. § p vērtība ir = 0,99 saistībā ar pārākumu (ja RA < 1,0) salīdzinājumā ar placebo.

# Ar laiku kopējais gadījumu skaits palielinājās, un to sastopamība pēc Onglyza vai placebo lietošanas laika gaitā īpaši neatšķīrās. ¶ Nozīmība nav pārbaudīta.

Viens sekundārā apvienotā mērķa kritērijs – stacionēšana sirds mazspējas dēļ – saksagliptīna grupā bija biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Saistībā ar saksagliptīna terapiju nebija iespējams identificēt klīniski nozīmīgus, nepārprotamus, prognostiskus relatīvā riska palielināšanās faktorus. Pacientus, kam neatkarīgi no terapijas veida ir lielāks risks tikt stacionētiem sirds mazspējas dēļ, iespējams, varētu identificēt, izmantojot zināmos sirds mazspējas riska faktorus, piemēram, sirds mazspēju anamnēzē pirms pētījuma sākuma vai nieru darbības traucējumus. Tomēr saksagliptīnu lietojušajiem pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē vai nieru darbības traucējumiem pētījuma sākumā salīdzinājumā ar placebo lietotājiem nebija lielāks risks saistībā ar apvienotajiem primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem vai jebkura iemesla izraisītu nāvi.

Cits sekundārais mērķa kritērijs, jebkāda cēloņa mirstība, radās 5,1% saksagliptīna grupas pacientu un 4,6% placebo grupas pacientu (skatīt 3. tabulu). KV nāves gadījumu skaits bija vienmērīgi sadalīts starp terapijas grupām. Ne-KV nāves gadījumiem bija vērojama skaitliska nevienmērība – saksagliptīna grupā (1,8%) gadījumu bija vairāk nekā placebo grupā (1,4%) [RA = 1,27; (95% TI 1,00, 1,62); P = 0,051]; tomēr detalizēta analīze neliecināja par cēlonisku saistību.

Pētnieciskās analīzes laikā tika novērots, ka pēc saksagliptīna lietošanas HbA1c līmenis bija zemāks nekā pēc placebo lietošanas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Onglyza vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā.

Gados vecāku pacientu populācija

Pētījumā SAVOR par 65 un 75 gadiem vecāku pacientu apakšgrupās zāļu efektivitāte un drošums atbilda tam, kas novērots kopējā populācijā.

GENERATION bija 52 nedēļas ilgs glikēmijas kontroles pētījums ar 720 gados vecākiem pacientiem. Viņu vidējais vecums bija 72,6 gadi. 433 pacienti (60,1 %) bija jaunāki par 75 gadiem, un 287 pacienti (39,9 %) bija vismaz 75 gadus veci un vecāki. Primārais vērtēšanas kritērijs bija pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c

līmeni < 7 % bez apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas. Uz terapiju reaģējošo pacientu procentuālā daļa neatšķīrās – primāro mērķa kritēriju sasniedza 37,9 % (saksagliptīns) un grupā – 38,2 % (glimepirīds) pacientu. Saksagliptīna grupā HbA1c mērķa līmeni (7,0 %) sasniegušo pacientu daļa (44,7 %) bija mazāka nekā glimepirīda grupā (54,7 %). Saksagliptīna grupā to pacientu daļa (1,1%), kuriem novērots apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas gadījums, bija mazāka nekā glimepirīda grupā (15,3%).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Uzsūkšanās

Saksagliptīns pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā uzsūcās ātri, maksimālā saksagliptīna un galvenā metabolīta koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta attiecīgi 2 un 4 stundu laikā (Tmax). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC vērtības palielinājās proporcionāli pieaugošajai saksagliptīna devai; šī devu proporcionalitāte tika novērota līdz pat 400 mg . Pēc 5 mg vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējais AUC plazmā bija attiecīgi 78 ng·h/ml un 214 ng·h/ml. Atbilstošās Cmax vērtības plazmā bija attiecīgi 24 ng/ml un 47 ng/ml. Saksagliptīna Cmax un AUC mainības koeficients vienam cilvēkam bija mazāks nekā 12%.

Saksagliptīna izraisītais plazmas DPP-4 aktivitātes nomākums vismaz 24 stundas pēc perorālas saksagliptīna lietošanas ir saistīts ar lielu iedarbības spēku, augstu afinitāti un plašu saistīšanos ar aktīvo vietu.

Mijiedarbība ar uzturu

Ēdiens relatīvi mēreni ietekmēja saksagliptīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Lietojot treknas maltītes laikā, saksagliptīna Cmax nemainījās un par 27% palielinājās AUC, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietojot ēšanas laikā, laiks līdz saksagliptīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai Cmax (Tmax) palielinājās par aptuveni 0,5 stundām, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Izkliede

In vitro saksagliptīna un tā galvenā metabolīta saistīšanās ar cilvēka seruma olbaltumvielām ir niecīga. Tādējādi nav paredzams, ka olbaltumvielu līmeņa izmaiņas asinīs dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā) ietekmēs saksagliptīna izkliedi.

Biotransformācija

Saksagliptīna biotransformāciju galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Galvenais saksagliptīna metabolīts arī ir selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP-4 inhibitors, divreiz mazāk iedarbīgs nekā saksagliptīns.

Eliminācija

Vidējais saksagliptīna un tā galvenā metabolīta terminālais pusperiods (t1/2) ir attiecīgi 2,5 stundas un

3,1 stunda, bet vidējā t1/2 vērtība DPP-4 inhibēšanai plazmā bija 26,9 stundas. Saksagliptīns izdalās gan caur nierēm, gan caur aknām. Pēc vienreizējas 14C-saksagliptīna 50 mg devas lietošanas, 24%, 36% un 75% devas izdalījās ar urīnu attiecīgi saksagliptīna, tā galvenā metabolīta un kopējās radioaktivitātes veidā. Saksagliptīna vidējais nieru klīrenss ( 230 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ( 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm. Galvenajam metabolītam nieru klīrensa vērtības bija līdzīgas aprēķinātajam glomerulārās filtrācijas ātrumam. Kopumā 22% no lietotās radioaktīvās vielas konstatēja izkārnījumos, kas atspoguļo saksagliptīna devas daļu, kas izdalās žultī un/vai neabsorbētu zāļu veidā no kuņģa-zarnu trakta.

Linearitāte

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC palielinājās proporcionāli saksagliptīna devai. Pēc atkārtotas devas lietošanas reizi dienā nevienā devu grupā netika novērota ievērojama saksagliptīna vai tā

galvenā metabolīta akumulēšanās. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta klīrenss 14 dienu laikā, kad saksagliptīns tika lietots reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 400 mg, nebija atkarīgs no devas vai laika.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklāts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna 10 mg iekšķīgas devas farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar viegliem (> 50 līdz ≤ 80 ml/min), vidēji smagiem (≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) vai smagiem (≤ 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, nosakot pēc kreatinīna klīrensa (saskaņā ar Cockcroft-Gault formulu), kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Nieru darbības traucējumu pakāpe neietekmēja saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta Cmax. Indivīdiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējās AUC vērtības bija 1,2- un 1,7- reizes lielākas, attiecīgi kā AUC vērtības pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu šo palielinājumu, tāpēc nav nepieciešams veikt devas pielāgošanu. Indivīdiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem tiek veikta hemodialīze, saksagliptīna un tā galvenā metabolīta plazmas AUC bija 2,1- un 4,5- reizes lielāks, nekā novēroja indivīdiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Onglyza deva ir jāsamazina līdz

2,5 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2 un 4.4 apakakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,1-, 1,4- un 1,8- reizes spēcīgāka un BMS-510849 iedarbība bija par attiecīgi 22%, 7%, un 33% vājāka nekā veseliem cilvēkiem.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem (65 – 80 g.v.) saksagliptīna AUC bija par aptuveni 60% lielāks, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem (18 – 40 g.v.). Tam nav klīniskas nozīmes, tādēļ tikai vecuma dēļ Onglyza devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pēc mazu devu ievadīšanas makaka sugas mērkaķiem saksagliptīns izraisīja atgriezeniskus ādas bojājumus (kreveles, čūlas un nekrozes) uz ekstremitātēm (astes, pirkstiem, sēklinieku maisiņiem un/vai deguna) pie devām ≥ 3 mg/kg/dienā. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta līmenis, kurā nerodas bojājumi (NOEL – no effect level) attiecīgi ir 1 un 2 reizes augstāks nekā iedarbības līmenis cilvēkam, lietojot cilvēka ieteicamo devu 5 mg/dienā (CID).

Ādas bojājumu klīniskā nozīme nav zināma, taču saksagliptīna klīniskos pētījumos cilvēkiem nav novērotas pērtiķu ādas bojājumiem atbilstošas klīniskās pārmaiņas.

Imunoloģiskas atrades, kas izpaužas kā minimāla, neprogresējoša, limfoīda liesas, limfmezglu un kaulu smadzeņu hiperplāzija bez nelabvēlīgām sekām, novērota visām pārbaudītajām sugām, ja zāļu iedarbība cilvēkam ieteicamo devu (CID) pārsniedza vismaz 7 reizes.

Suņiem saksagliptīns radīja toksiskas izpausmes kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā asiņainus/gļotainus izkārnījumus un enteropātiju, lietojot lielas devas, un NOEL 4 un 2 reizes pārsniedza saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID.

Parastajos genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo saksagliptīns nebija genotoksisks. Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos pelēm un žurkām netika novērots kancerogēns potenciāls.

Ievadot lielas devas, žurku tēviņiem un mātītēm novēroja ietekmi uz auglību, izraisot acīmredzamu toksicitati. Saksagliptīns nebija teratogēns nevienā žurkām un trušiem vērtētā devā. Pēc lielu devu

ievadīšanas žurkām, saksagliptīns mazināja augļa iegurņa kaulu pārkaulošanos (attīstības aizkavēšanās) un mazināja augļa ķermeņa masu (pie toksiskas ietekmes uz māti) un NOEL saksagliptīna un tā galvenajam metabolītam 303 un 30 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot CID. Trušiem saksagliptīns izraisīja tikai niecīgas skeleta pārmaiņas, kas radās lietojot tikai mātītei toksiskas devas (saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 158 un 224 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID). Pre- un postanatālās attīstības pētījumā ar žurkām, saksagliptīns izraisīja samazinātu mazuļu ķermeņa masu, lietojot mātei toksiskas devas, kad saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 488 un 45 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID. Ietekme uz mazuļu ķermeņa masu sievišķā un vīrišķā dzimuma dzīvniekiem bija novērojama līdz atbilstoši 92. un 120. dienai pēc dzimšanas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460i)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Makrogols/ 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte: Šellaka

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri.

Iepakojumi pa 14, 28 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendārveida blisteros. Iepakojumi pa 30x1 un 90x1 apvalkotām tabletēm perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/545/011-015

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās pārreģistrācijas datums: 2009.gada 01. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 18. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Onglyza 5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 5 mg saksagliptīna (hidrohlorīda veidā) (saxagliptin).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 99 mg laktozes monohidrāta veidā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Onglyza 5 mg tabletes ir sārtas, abpusēji izliektas apvalkotas tabletes ar zilas krāsas uzdruku “5” vienā pusē un “4215” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Onglyza ir indicēta pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kā papildinājums diētai un fiziskai aktivitātei glikēmijas kontroles uzlabošanai:

monoterapijā, ja metformīns nav piemērots nepanesības vai kontrindikāciju dēļ;

kombinācijā ar citām zālēm diabēta ārstēšanai, arī ar insulīnu, ja tie nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli (skatīt 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktu, lai iepazītos ar pieejamiem datiem par dažādām

kombinācijām).

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Onglyza deva ir 5 mg vienu reizi dienā. Lietojot Onglyza kombinācijā ar insulīnu vai ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt nepieciešama mazāka insulīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saksagliptīna drošums un efektivitāte trīskāršā perorālā terapijā kombinācijā ar metformīnu un tiazolidīndiona grupas līdzekli nav noskaidrota.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadiem)

Devas pielāgošana, pamatojoties tikai uz vecumu, nav nepieciešama (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem jāsamazina deva līdz 2,5 mg vienu reizi dienā.

Pieredze pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ir ļoti ierobežota. Tādēļ šajā populācijā saksagliptīns būtu jālieto piesardzīgi. Onglyza nav ieteicams lietot pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešams veikt hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pirms terapijas uzsākšanas būtu jānovērtē nieru darbība un atkarībā no tās jāsamazina deva līdz 2,5 mg, turpmāk, ikdienas praksē, jāiekļauj periodiskas nieru darbības pārbaudes (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Saksagliptīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lietošana nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Onglyza drošums un efektivitāte, lietojot bērniem jaunākiem par 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tabletes var lietot gan ēšanas laikā, gan tukšā dūšā jebkurā dienas laikā. Tabletes nedrīkst dalīt vai griezt. Ja aizmirsts lietot devu, pacientam tā jālieto, tiklīdz viņš par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot divkāršu devu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Onglyza nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.

Onglyza neaizvieto insulīnu pacientiem, kuriem nepieciešams insulīns.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgiem simptomiem: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Onglyza lietošana jāpārtrauc; ja tiek diagnosticēts aktīvs pankreatīts, Onglyza lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem ar pankreatītu anamnēzē zāles jālieto piesardzīgi.

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā spontāni ticis ziņots par blakusparādībām - akūta pankreatīta gadījumiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir jāpielāgo vienreizējā deva. Saksagliptīns nav ieteicams pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešams veikt hemodialīzi. Pirms Onglyza terapijas uzsākšanas būtu jānovērtē nieru darbība, un turpmāk, ikdienas praksē, jāiekļauj periodiskas nieru darbības pārbaudes (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Saksagliptīns jālieto piesardzīgi pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, bet pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar zālēm, kas, kā zināms, ka izraisa hipoglikēmiju

Zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi un insulīns izraisa hipoglikēmiju. Tādēļ, lai mazinātu hipoglikēmijas risku, lietojot kombinācijā ar Onglyza, var būt nepieciešama mazāka sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna deva.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Onglyza nedrīkst lietot pacientiem, kuriem ir bijusi nopietna paaugstinātas jutības reakcija pret dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitoru (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā, ieskaitot spontānos ziņojumus un klīniskos pētījumus, lietojot saksagliptīnu, ziņots par šādām blakusparādībām: paaugstinātas jutības reakcijas, ieskaitot anafilaktisku reakciju, anafilaktisku šoku un angioneirotisko tūsku. Ja šķiet, ka varētu rasties paaugstinātas jutības reakcijas, Onglyza lietošana jāpārtrauc, jānovērtē gadījuma iespējamie cēloņi un jāuzsāk alternatīva diabēta terapija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ādas bojājumi

Neklīniskos toksikoloģijas pētījumos ziņots par čūlainiem un nekrotiskiem pērtiķu ekstremitāšu ādas bojājumiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskos pētījumos palielinātu ādas bojājumu sastopamības biežumu nenovēroja.

DPP4 inhibitora klasei ir saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par izsitumiem. Izsitumi ir norādīti arī kā Onglyza izraisīta nevēlama reakcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ, veicot standarta diabēta slimnieku aprūpi, ieteicams novērot, vai nerodas ādas pārmaiņas, piemēram, pūšļi, čūlas vai izsitumi.

Sirds mazspēja

Pieredze par pacientiem, kam ir III–IV pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas), joprojām ir ierobežota. Pētījumā SAVOR salīdzinājumā ar placebo lietotājiem ir novērota nedaudz biežāka ar saksagliptīnu ārstēto pacientu stacionēšana sirds mazspējas dēļ, lai gan tieša cēloņsakarība nav konstatēta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildanalīzes rezultāti neuzrāda atšķirīgu ietekmi uz pacientiem ar dažāda smaguma sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas). Piesardzība jāievēro, ja Onglyza lieto pacientiem, kuriem ir zināmi sirds mazspējas hospitalizācijas riska faktori, tādi kā sirds mazspēja slimības vēsturē vai vidēji smagi līdz smagi nieru darbības bojājumi. Pacientiem jāsniedz norādījumi par raksturīgākajiem sirds mazspējas simptomiem un nepieciešamību nekavējoties ziņot, ja tādi parādās.

Artraļģija

DPP-4 inhibitoru lietošana pēcreģistrācijas ziņojumos ir bijusi saistīta ar locītavu sāpēm, kas var būt izteikti spēcīgas (skatīt 4.8 apakšpunktu). Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas novērota simptomu izzušana un dažiem pacientiem novērota simptomu atkārtošanās pēc šī vai cita DPP-4 inhibitora lietošanas atsākšanas .

Simptomu parādīšanās pēc zāļu lietošanas uzsākšanas var būt ļoti strauja vai paradīties ilgākā laika periodā pēc terapijas uzsākšanas. Ja pacientam novēro spēcīgas locītavu sāpes, terapijas turpināšana ir individuāli jāizvērtē.

Pacienti ar nomāktu imūnsistēmu

Onglyza klīniskajā programmā nav piedalījušies pacienti ar nomāktu imūnsistēmu, piemēram, pacienti, kuriem veikta orgāna transplantēšana, vai pacienti, kuriem noteikta cilvēka imūndeficīta sindroma diagnoze. Tādēļ saksagliptīna lietošanas efektivitāte un drošums šādiem pacientiem nav noskaidrota.

Mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Pacientiem, kuri vienlaikus lieto spēcīgus CYP3A4 induktorus kā karbamazepīns, deksametazons, fenobarbitāls, fenitoīns un rifampicīns, Onglyza hipoglikēmiskā iedarbība var būt samazināta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Tabletes satur laktozes monohidrātu. Pacienti ar reti sastopamu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbcijas sindromu nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaikus lietotām zālēm ir neliels.

Saksagliptīna metabolismu galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Saksagliptīna un CYP3A4/5 induktoru (ne rifampicīna), piemēram, karbamazepīna, deksametazona, fenobarbitāla, fenitoīna vienlaikus lietošana nav pētīta un var izraisīt saksagliptīna koncentrācijas samazināšanos plazmā un palielinātu tā galvenā metabolīta koncentrāciju. Lietojot saksagliptīnu vienlaikus ar spēcīgu CYP3A4 induktoru, rūpīgi jākontrolē glikēmija.

Vienlaicīga saksagliptīna un mērena CYP3A4/5 inhibitora diltiazema lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 63%, un 2,1--reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 44% un 34%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 inhibitora ketokonazona lietošana palielināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 62% un 2,5-reizes un atbilstošie aktīvā metabolīta rādītāji samazinājās attiecīgi par 95% un 88%.

Vienlaicīga saksagliptīna un spēcīga CYP3A4/5 induktora rifampicīna lietošana samazināja saksagliptīna Cmax un AUC attiecīgi par 53% un 76%. Rifampicīns neietekmēja aktīvā metabolīta iedarbību un plazmas DPP4 aktivitātes inhibīciju devu intervālā (skatīt 4.4 apakšpunktu).

In vitro pētījumos ne saksagliptīns, ne tā galvenais metabolīts neinhibēja CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 un neinducēja CYP1A2, 2B6, 2C9 vai 3A4. Pētījumos ar veseliem cilvēkiem metformīns, glibenklamīds, pioglitazons, digoksīns, simvastatīns, omeprazols, antacīdi un famotidīns nozīmīgi neietekmēja ne saksagliptīna, ne tā galvenā metabolīta farmakokinētiku. Turklāt saksagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, glibenklamīda, pioglitazona, digoksīna, simvastatīna, perorālo kontracepcijas līdzekļu aktīvās vielas (etinilestradiola un norgestimāta), diltiazēma un ketokonazola farmakokinētiku.

Smēķēšanas, diētas, augu preparātu un alkohola lietošanas ietekme uz saksagliptīna farmakokinētiku nav specifiski pētīta.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Saksagliptīna lietošana grūtniecēm nav pētīta. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta toksiska ietekme uz reproduktivitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkiem nav zināms. Onglyza nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja tas nav absolūti nepieciešams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai saksagliptīns izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka saksagliptīns un/vai metabolīts izdalās mātes pienā. Nevar izslēgt risku zīdainim. Izvērtējot zīdīšanas sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei, jāpieņem lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt terapiju.

Fertilitāte

Saksagliptīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Lietojot lielas devas žurku tēviņiem un mātītēm, novērota toksiska ietekme uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Onglyza var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Vadot transportlīdzekli vai lietojot mehānismus, jāņem vērā, ka pētījumos ziņots par reiboni lietojot saksagliptīnu. Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Onglyza lieto kopā ar citiem

pretdiabēta līdzekļiem, kas, kā zināms, izraisa hipoglikēmiju (piem., insulīns, sulfonilurīnvielas atvasinājumi).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības ar placebo kontrolētos petījumos ≥ 5% pacientiem, kuri ārstēti ar Onglyza 5 mg un biežāk nekā pacientiem, kuri ārstēti ar placebo, ir augšējo elpceļu infekcijas(7.7%), urīnceļu infekcija(6.8%) un galvassāpes(6.5%).

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskās drošuma un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar Onglyza. Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar Onglyza ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija

2. tipa cukura diabēts.

Apkopotā pētījumu analīzē par 1681 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts, arī 882 ar 5 mg lielām Onglyza devām ārstētiem pacientiem, kuri tika nejaušināti piecos dubultmaskētos ar placebo kontrolētos drošuma un efektivitātes pētījumos, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, kopējā blakusparādību sastopamība ar saksagliptīnu 5 mg ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā placebo grupā. Salīdzinot ar placebo, terapija blakusparādību dēļ biežāk tika pārtraukta pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīnu (3,3% salīdzinājumā ar 1,8%).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Blakusparādības, kas novērotas ≥ 5% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem un blakusparādības, kas novērotas ≥ 2% ar 5 mg saksagliptīna ārstēto pacientu un par ≥ 1% biežāk nekā placebo lietotājiem, (rezultāti ir iegūti, apkopojot datus no pieciem glikēmijas kontroles

pētījumiem, kā arī datus, kas iegūti ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā par sākotnēju lietošanu kombinācijā ar metformīnu) ir parādītas 1. tabulā.

Blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānus sistēmām un absolūtās sastopamības biežuma. Biežumam izmantota šāda klasifikācija: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100, < 1/10), retāk ( 1/1000, < 1/100), reti ( 1/10 000, < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000), vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums dažādās orgānu sistēmu klasēs no klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas uzraudzības

Orgānu sistēmu

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu gadījumā

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

Saksagliptīna

Saksagliptīns

Saksagliptīns un

Saksagliptīns un

Saksagliptīna un

 

monoterapija

un

sulfonilurīnvielas

tiazolidīndiona

metformīna

 

 

metformīns1

atvasinājums

grupas līdzeklis

kombinācija

 

 

 

(glibenklamīds)

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

un metformīna

 

 

 

 

 

kombinēto

 

 

 

 

 

terapiju

Infekcijas un

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

Augšējo elpceļu

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

infekcija

 

 

 

 

 

Urīnceļu

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

infekcija

 

 

 

 

 

Gastroenterīts

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Sinusīts

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Nazofaringīts

 

Bieži2

 

 

 

Imūnās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstinātas

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

jutības reakcijas

 

 

 

 

 

†‡

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiskās

Reti

Reti

Reti

Reti

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

ieskaitot

 

 

 

 

 

anafilaktisko

 

 

 

 

 

šoku †‡

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Hipoglikēmija

 

 

Ļoti bieži3

 

 

Dislipidēmija

 

 

Retāk

 

 

Hipertrigliceridē

 

 

Retāk

 

 

mija

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Reiboņi

Bieži

 

 

 

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Sāpes vēderā †

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Caureja 4

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Dispepsija

 

Bieži

 

 

 

Flatulence

 

 

 

 

Bieži

Gastrīts

 

Bieži

 

 

 

Slikta dūša †

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

Orgānu sistēmu

Blakusparādību biežums dažādu terapijas shēmu gadījumā

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

 

 

 

 

 

Saksagliptīna

Saksagliptīns

Saksagliptīns un

Saksagliptīns un

Saksagliptīna un

 

monoterapija

un

sulfonilurīnvielas

tiazolidīndiona

metformīna

 

 

metformīns1

atvasinājums

grupas līdzeklis

kombinācija

 

 

 

(glibenklamīds)

 

salīdzinājumā ar

 

 

 

 

 

sulfonilurīnvielas

 

 

 

 

 

un metformīna

 

 

 

 

 

kombinēto

 

 

 

 

 

terapiju

Vemšana

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

Pankreatīts †

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

 

Aizcietējums†

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Ādas un

 

 

 

 

 

 

zemādas audu

 

 

 

 

 

 

kopsakara

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Izsitumi †

Bieži

Bieži

Bieži

 

 

 

Dermatīts †

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

 

Nieze †

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

 

Nātrene †

Retāk

Retāk

Retāk

Retāk

 

 

Angioedēma †‡

Reti

Reti

Reti

Reti

 

 

Muskuļu-

 

 

 

 

 

 

skeletālie un

 

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Artralģija

 

Retāk

 

 

 

 

Mialģija 5

 

Retāk

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

 

sistēmas un

 

 

 

 

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Erektīlā

 

 

 

 

 

 

disfunkcija

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

Nogurums

Bieži

 

Retāk

 

Bieži

Perifēra tūska

 

 

 

Bieži

 

 

1Tai skaitā saksagliptīns pēc pievienošanas metformīna terapijai un kombinācijā ar metformīnu jau no terapijas sākuma. 2Tikai kombinētā terapijā jau no terapijas sākuma.

3Nebija statistiski nozīmīgas atšķirības, salīdzinot ar placebo. Pierādīta hipoglikēmija bija retāka Onglyza 5 mg (0,8%) un placebo (0,7%) lietotājiem.

4Caurejas sastopamība saksagliptīna 5 mg grupā bija 4.1 %(36/882) un placebo grupā 6.1%(49/799). 5 Kā sākotnējā kombinācija ar metformīnu, mialģija tika ziņota kā retāk sastopama.

Blakusparādības tika identificētas pēcreģistrācijas uzraudzības ietvaros.

Skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktus .

*Saņemti ziņojumi arī pēcreģistrācijas uzraudzības laikā (skatīt 4.4 apakšpunktu)

Pētījumā SAVOR iegūtie rezultāti

Pētījumā SAVOR bija iekļauti 8240 pacientu, kas tika ārstēti ar 5 vai 2,5 mg lielām Onglyza devām vienu reizi dienā, un 8173 pacienti, kas saņēma placebo. Šajā pētījumā ar Onglyza ārstētajiem pacientiem nevēlamo blakusparādību kopējā sastopamība bija līdzīga tai, kas novērota pēc placebo lietošanas (attiecīgi 72,5 pret 72,2 % gadījumu).

Apstiprināta pankreatīta gadījumu sastopamība ārstētajā populācijā gan ar Onglyza ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem bija 0,3 %.

Gan ar Onglyza ārstētajiem pacientiem, gan placebo saņēmējiem paaugstinātas jutības reakciju sastopamība bija 1,1 %.

Katru dienu aizpildāmās pacientu dienasgrāmatās aprakstītas hipoglikēmijas sastopamība ar Onglyza ārstētajiem pacientiem bija 17,1 % un placebo saņēmējiem – 14,8 %. Saksagliptīna grupā to pacientu procentuālā daļa, kuriem ārstēšanas laikā aprakstīti smagas hipoglikēmijas gadījumi (definēti kā tādi, kuru dēļ nepieciešama cita cilvēka palīdzība), bija lielāka nekā placebo grupā (2,1 pret 1,6 % gadījumu). Ar saksagliptīnu ārstētajā grupā novērotais palielinātais hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt bija tiem pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti ar sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumiem, bet ne pacientiem, kas sākotnēji bija ārstēti, izmantojot insulīna vai metformīna monoterapiju. Lielāks hipoglikēmijas un smagas hipoglikēmijas risks galvenokārt tika novērots pacientiem, kam sākotnējais HbA1c līmenis bija < 7 %.

0,5 % ar Onglyza ārstēto un 0,4 % placebo saņēmušo pacientu ir aprakstīts samazināts limfocītu skaits. Saksagliptīna grupā pacienti sirds mazspējas dēļ tika stacionēti biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51;

p = 0,007). Skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Hipoglikēmiju blakusparādības pamatojās uz visiem hipoglikēmiju ziņojumiem, netika pieprasīts veikt vienlaicīgus glikozes mērījumus.

Pievienojot kā kombinētu terapiju kopā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība Onglyza grupā bija 10,2% un placebo grupā - 6,3%.

Pievienojot insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ziņoto hipoglikēmiju kopējā sastopamība Onglyza grupā bija 18,4% un placebo grupā - 19,9%.

Izmeklējumi

Klīniskos pētījumos ar 5 mg saksagliptīnu ārstētiem pacientiem laboratorisko blakusparādību sastopamība bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika novērota neliela absolūtā limfocītu skaita samazināšanās. Placebo kontrolētu klīnisko pētījumu apkopotā analīzē, relatīvi salīdzinot ar placebo, tika konstatēta sākotnējā vidējā absolūtā limfocītu skaita (aptuveni 2200 šūnas/μl) samazināšanās vidēji par aptuveni 100 šūnām/μl. Lietojot zāles katru dienu līdz 102 nedēļām ilgi, vidējais absolūtais limfocītu skaits saglabājās stabils. Limfocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar klīniski nozīmīgām blakusparādībām. Šīs, relatīvi ar placebo salīdzinot, konstatētās limfocītu skaita samazināšanās klīniskā nozīme nav zināma.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot nacionālo ziņošanas sistēmu, kas norādīta V pielikumā.

4.9.Pārdozēšana

Pierādīts, ka lietojot Onglyza iekšķīgi līdz 400 mg lielas dienas devas 2 nedēļas (80 reizes lielāka deva par ieteicamo devu), tas ir līdzeklis bez klīniski nozīmīgas ietekmes uz QTc intervālu vai sirdsdarbību. Pārdozēšanas gadījumā atbilstoši pacienta klīniskajam stāvoklim jāsāk piemērota uzturoša terapija. Saksagliptīnu un tā galveno metabolītu var izvadīt ar hemodialīzi (23% no devas 4 stundu laikā).

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretdiabēta Dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitors, ATĶ kods: A10BH03

Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība

Saksagliptīns ir ļoti spēcīgs (Ki: 1,3 nM), selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP-4 inhibitors. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saksagliptīna lietošana izraisīja DPP-4 enzīma aktivitātes nomākumu 24 stundas. Pēc perorālas glikozes slodzes šīs DPP-4 inhibīcijas rezultātā 2 – 3 reizes palielinājās aktīvo inkretīno hormonu, to vidū glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda (GIP) līmenis, samazinājās glikagona koncentrācija un palielinājās no glikozes atkarīgo beta šūnu spēja atbildēt, kas, savukārt, izraisīja insulīna un c-peptīda koncentrācijas palielināšanos. No aizkuņģa dziedzera beta šūnām izdalītā insulīna daudzuma palielināšanās un no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām izdalītā glikagona daudzuma samazināšanās bija saistīta ar zemāku glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un samazinātām glikozes līmeņa svārstībām pēc perorālas glikozes slodzes vai maltītes. Saksagliptīns uzlabo glikēmijas kontroli, samazinot glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un pēc ēšanas pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Nejaušinātos, kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos (arī zāļu izstrādes un pēcreģistrācijas periodā) ar saksagliptīnu ir ārstēti vairāk nekā 17 000 pacientu, kam bija 2. tipa cukura diabēts.

Glikēmijas kontrole

Sešos dubultmaskētos, kontrolētos klīniskos drošuma un efektivitātes pētījumos, kas tika veikti, lai novērtētu saksagliptīna ietekmi uz glikēmijas kontroli, tika nejaušināti iekļauti kopumā 4148 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, tostarp 3021 pacients, kas ārstēts ar saksagliptīnu. Terapija ar saksagliptīnu pa 5 mg vienu reizi dienā radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu hemoglobīna A1c (HbA1c) līmeņa, glikozes līmeņa plazmā tukšā dūšā (GPTD) un pēcmaltītes glikozes līmeņa (PMG) uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, gan monoterapijā, gan kombinācijā ar metformīnu (jau no terapijas sākuma un pēc pievienošanas esošai terapijai), gan kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, gan kombinācijā ar tiazolidīndiona grupas līdzekli (skatīt 2. tabulu). Ar saksagliptīna lietošanu nebija saistītas acīmredzamas ķermeņa masas pārmaiņas. HbA1c mazināšanās tika novērota visās apakšgrupās, tai skaitā pēc dzimuma, vecuma, rases un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pētījuma sākumā, un lielāks HbA1c pētījuma sākumā saksagliptīna terapijas grupā bija saistīts ar lielāku koriģēto vidējo izmaiņu, salīdzinot ar pētījuma sākumu.

Saksagliptīns monoterapijā

Tika veikti divi dubultmaskēti, placebo kontrolēti 24 nedēļas ilgi pētījumi, lai novērtētu saksagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. Abos pētījumos ārstēšana ar saksagliptīnu reizi dienā nodrošināja nozīmīgu HbA1c uzlabošanos (skatīt 3.tabulā). Šo pētījumu dati tika apstiprināti ar diviem, sekojošiem 24 nedēļas ilgiem reģionāliem monoterapijas pētījumiem (Āzijā), kuros salīdzināja 5 mg saksagliptīna terapiju ar placebo.

Saksagliptīnu pievienojot metformīna terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un metformīna kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7% - 10%), lietojot tikai metformīnu. Saksagliptīns (n=186) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=175).

Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PMG un

GPTD koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 102. nedēļai. 102. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas

5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=31), salīdzinot ar placebo un metformīna grupu (n=15), bija - 0,8%.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas un metformīna kombinēto terapiju

52 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 858 pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 6,5%- 10%) lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (428 pacienti) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar sulfonilurīnvielas (5 mg glipizīda deva titrēta pēc vajadzības līdz 20 mg, vidējā deva – 15 mg) un metformīna kombināciju (430 pacienti). Vidējā metformīna deva aptuveni 1900 mg katrā terapijas grupā. Analizējot atbilstoši protokolam, pēc 52 nedēļām vidējais HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu, bija līdzīgs gan saksaglipīna, gan glipizīda terapijas grupās (- 0,7% pret -0,8%, attiecīgi vidējais sākotnējais HbA1c abās terapijas grupās sākot no 7,5%). Ārstēšanai paredzētās populācijas (intent-to-treat ITT) analīze uzrādīja konsekventus rezultātus. Saksagliptīna terapijas grupā bija nedaudz mazāks GPTD mazinājums un lielāks skaits pacientu, kuri pārtrauca terapiju (3,5% pret 1,2%), jo pētījuma pirmajās 24 nedēļās nenovēroja efektivitāti, nosakot pēc GPTD. Saksagliptīna terapijas grupā novēro mazāku pacientu skaitu ar hipoglikēmijas attīstību, t.i., 3% (19 gadījumi 13 pacientiem) pret 36,3% (750 gadījumi 156 pacientiem) glipizīda terapijas grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar saksagliptīnu, ievērojami samazinājās sākotnējā ķermeņa masa, salīdzinot ar svara pieaugumu pacientiem glipizīda terapijas grupā (-1,1 pret +1,1kg).

Saksagliptīna un metformīna kombinācija salīdzinājumā ar sitagliptīna un metformīna kombinēto terapiju 18 nedēļu ilgs pētījums tika veikts, lai 801 pacientam ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu, novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas (403 pacienti) efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar 100 mg sitagliptīna un metfortmīna terapijas kombināciju (398 pacienti). Pēc 18 nedēļām, izvērtējot atbilstoši protokolam un visu pilnās analīzes grupu, var secināt, ka saksagliptīna

iedarbība ir līdzvērtīga sitagliptīna iedarbībai, nosakot pēc vidējā HbA1c mazinājuma. Pēc primāro atbilstoši protokolam vērtēto analīžu datiem, sākotnējais HbA1c mazinājums saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās attiecīgi bija -0,5% (vidējais un mediānais) un -0,6% (vidējais un mediānais). Pēc pilnās analīzes grupas datiem secina, ka vidējais samazinājums bija -0,4% un -0,6% attiecīgi saksagliptīna un sitagliptīna terapijas grupās ar mediāno mazinājumu no -0,5% abās grupās.

Saksagliptīna un metformīna kombinācija kā sākotnēja terapija

24 nedēļas ilgs pētījums tika veikts, lai novērtētu 5 mg saksagliptīna un metformīna kombinācijas kā sākotnējās kombinētās terapijas efektivitāti un drošumu iepriekš neārstētiem pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 8-12%). Sākotnējā terapija ar 5 mg saksagliptīna un metformīna kombināciju (n=306) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, GPTD un PPG uzlabošanos salīdzinot ar sākotnēju saksagliptīna (n=317) vai metformīna monoterapiju (n=313). HbA1c mazinājums, salīdzinot ar pētījuma sākumu,

24. nedēļā bija novērojams visās vērtētajās grupās pēc HbA1c vērtības pētījuma sākumā, turklāt lielākā mērā tas bija mazinājies pacientiem, kuriem pētījuma sākumā HbA1c ≥10% (skatīt 3. tabulu). Pēc sākotnējās terapijas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām kopā ar metformīnu HbA1c, PPG un FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna un metformīna grupā (n=177), salīdzinot ar metformīna un placebo grupu (n=147), bija -0,5%.

Saksagliptīnu pievienojot glibenklamīda terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un glibenklamīda kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli pētījuma iekļaušanas brīdī (HbA1c 7,5 - 10%), lietojot submaksimālu glibenklamīda devu monoterapijā. Saksagliptīns kombinācijā ar fiksētu, vidēji lielu sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu (7,5 mg glibenklamīda) tika salīdzināta ar titrēšanu līdz lielākai sulfonilurīnvielas devai (aptuveni 92% pacientu placebo un glibenklamīda grupā deva tika palielināta līdz beigu kopējai dienas devai 15 mg). Saksagliptīns (n=250) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos salīdzinājumā ar titrējot palielinātu glibenklamīda devu. Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām HbA1c un PPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna grupā (n=56), salīdzinot ar grupu, kas saņēma pakāpeniski palielinātas glibenklamīda devas un placebo (n=27), bija -0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā)

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 455 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna un stabilas insulīna devas kombinācijas (sākotnēji vidēji 54,2 vienības) efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7,5%

un ≤ 11%), lietojot tikai insulīnu (n=141) vai insulīnu kombinācijā ar stabilu metformīna devu (n=314). Pievienojot 5 mg saksagliptīna insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā, pēc 24 nedēļām nozīmīgi uzlabojās HbA1c un PPG rādītāji, salīdzinot ar

placebo pievienošanu insulīnam, kas lietots kombinācijā ar metformīnu vai bez tā. Līdzīgu HbA1c samazinājumu, salīdzinot ar placebo, novēroja pacientiem, kuri saņēma 5 mg saksagliptīna papildus insulīnam neatkarīgi no metformīna lietošanas (-0,4% abām apakšgrupām). 52. nedēļā HbA1c uzlabojums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, pēc saksagliptīna pievienošanas insulīnam saglabājās, salīdzinot ar placebo pievienošanu insulīnam, neatkarīgi no metformīna lietošanas. HbA1c izmaiņas 52. nedēļā saksagliptīna grupā (n=244), salīdzinot ar placebo grupu (n=124) bija -0,4%.

Saksagliptīnu pievienojot tiazolidīndiona terapijai

24 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna un tiazolidīndiona (TZD) kombinācijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c 7-10,5%), lietojot tikai TZD. Saksagliptīns (n=183) nodrošināja nozīmīgu HbA1c, PPG un GPTD uzlabošanos, salīdzinot ar placebo (n=180). Pēc ārstēšanas ar 5 mg lielām saksagliptīna devām HbA1c, PPG un

FPG koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 76. nedēļai. 76. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas 5 mg saksagliptīna grupā (n=82), salīdzinot ar TZD un placebo grupu (n=53), bija -0,9%.

Saksagliptīnu pievienojot kombinētai terapijai ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā kopumā piedalījās 257 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, lai novērtētu saksagliptīna (5 mg vienu reizi dienā) un metformīna plus sulfonilurīnvielas atvasinājuma kombinētās terapijas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 7% un ≤ 10%). Saksagliptīns (n=127) nodrošināja nozīmīgu HbA1c un PPG uzlabošanos, salīdzinot ar placebo grupu (n=128). 24. nedēļā HbA1c koncentrācijas izmaiņas saksagliptīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, bija –0,7%.

Saksagliptīnu pievienojot dapagliflozīna un metformīna terapijai

24 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā, ko veica pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, salīdzināja 5 mg saksagliptīna un placebo papildterapijā indivīdiem ar HbA1c 7-10,5%, kuri tika ārstēti ar dapagliflozīnu (SGLT2 inhibtoru) un metformīnu. Pacienti, kas pabeidza 24 nedēļu sākotnējo pētījuma periodu, varēja iesaistīties 28 nedēļu kontrolētā pētījuma pagarinājumā (52 nedēļas).

Ar dapagliflozīnam un metformīnam pievienotu saksagliptīnu ārstētie indivīdi (n=153) 24. nedēļā sasniedza statistiski nozīmīgi (p vērtība < 0,0001) lielāku HbA1c samazināšanos, salīdzinot ar grupu, kurā dapagliflozīnam un metformīnam bija pievienots placebo (n=162) (skatīt 2. tabulu). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā. Dapagliflozīnam un metformīnam pievienotā saksagliptīna drošuma profils ilgtermiņa terapijas periodā atbilda tam, kas bija novērots 24 nedēļu terapijas periodā šajā pētījumā, kā arī pētījumā, kurā saksagliptīns un dapagliflozīns tika ordinēti vienlaicīgi papildterapijā pacientiem, kas tika ārstēti ar metformīnu (skatīt tālāk tekstā).

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Pacientu daļa, kas 24. nedēļā sasniedza HbA1c līmeni <7 %, bija lielāka 5 mg saksagliptīna ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 35,3 % (95 % TI [28,2; 42,4]), nekā placebo ar dapagliflozīnu un metformīnu grupā: 23,1 % (95 % TI [16,9; 29,3]). 24. nedēļā novērotā iedarbība uz HbA1c bija saglabājusies 52. nedēļā.

2. tabula. Onglyza 5 mg dienā galvenie efektivitātes rezultāti ar placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos un klīniskos pētījumos, kur līdzeklis pievienots kombinētai terapijai

Vidējais

Vidējā HbA1c

Pēc placebo

HbA1c

pārmaiņa 24. nedēļā2,

koriģēta vidējā

pētījuma

salīdzinot ar pētījuma

HbA1c pārmaiņa

sākumu (%)

sākumā (%)

(%) 24. nedēļā

 

 

 

(95% TI)

MONOTERAPIJAS PĒTĪJUMI

 

Pētījums CV181011 (n=103)

8,0

-0,5

-0,6 (-0,9, -0,4)3

 

Pētījums CV181038 (n=69)

7,9

-0,7 (no rīta)

-0,4 (-0,7, -0,1) 4

 

(n=70)

7,9

-0,6 (vakarā)

-0,4 (-0,6, -0,1) 5

PIEVIENOTĀS/KOMBINĒTĀS

 

 

 

TERAPIJAS PĒTĪJUMI

 

 

-0,8 (-1,0, -0,6)3

 

Pētījums CV181014: pievienošana

8,1

-0,7

 

metformīna terapijai (n=186)

 

 

-0,7 (-0,9, -0,6)3

Pētījums CV181040: pievienošana SUA

8,5

-0,6

 

terapijai1 (n=250)

 

 

 

Pētījums D1680L00006 pievienošana

8,4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5)

 

metformīna plus SUA terapijai (257)

 

 

-0,6 (-0,8, -0,4)3

Pētījums CV181013: pievienošana TZD

8,4

-0,9

 

grupas līdzekļa terapijai (n=183)

 

 

 

Pētījums CV181039: kombinācija ar

 

 

 

 

metformīnu no terapijas sākuma6

 

 

 

 

Visi pētījuma dalībnieki (n=306)

9,4

-2,5

-0,5 (-0,7, -0,4) 7

 

Grupa, kurā pētījuma sākumā HbA1c ≥10%

10,8

-3,3

-0,6 (-0,9, -0,3) 8

(n=107)

 

 

-0,4 (-0,5, -0,2)9

Pētījums CV181168: secīga pievienošana

7,9

-0,5

 

dapagliflozīnam + metformīnam (n=315)

 

 

 

Pētījums CV181057: kombinācijā ar

8,7

-0,7

-0,4 (-0,6, 0,2)3

 

insulīnu (+/-metformīns)

 

 

 

 

Visi pētījuma dalībnieki (n=300)

 

 

 

n=Nejaušināti iekļauti pacienti (primārā efektivitātes analīze pēc ārstēt paredzēto pacientu skaita) ar pieejamajiem datiem. 12Placebo grupā glibenklamīda kopējā dienas deva tika titrēta no 7,5 līdz 15 mg.

3 Koriģētā vidējā izmaiņa, salīdzinot ar terapijas sākumu un koriģējot pēc vērtības pētījuma sākumā (ANCOVA). 4 p<0,0001, salīdzinot ar placebo.

p=0,0059, salīdzinot ar placebo. 5p=0,0157, salīdzinot ar placebo.

6Metformīna dienas deva tika titrēta no 500 līdz 2000 mg dienā atkarībā no tā panesamības.

7Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība (p<0,0001).

8Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+metformīna un metformīna monoterapijas grupu vērtības starpība.

9Vidējā HbA1c izmaiņa ir saksagliptīna+dapagliflozīna+metformīna un dapagliflozīna+metformīna grupu vērtības starpība (p< 0,0001).

Saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana metformīna terapijai

Kopā 534 pieauguši slimnieki ar 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot tikai metformīnu (HbA1c 8 %-12%), piedalījās šajā 24 nedēļu dubultmaskētā nejaušinātā, ar aktīvo salīdzināmo vielu kontrolētā pētījumā, lai saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas pievienošanu metformīnam salīdzinātu ar saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu metformīnam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti vienā no trijām dubultmaskētas terapijas grupām, lai papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna, papildus metformīnam saņemtu 5 mg saksagliptīna un placebo vai papildus metformīnam saņemtu 10 mg dapagliflozīna un placebo.

Salīdzinājumā ar saksagliptīna vai dapagliflozīna grupu saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 24. nedēļā bija sasniegta ievērojami lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās (skatīt 3. tabulu).

3. tabula

HbA1c 24. nedēļā ar aktīvo vielu kontrolētā pētījumā, kurā saksagliptīna un

 

dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam tika salīdzināta ar

 

saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošanu vienlaikus lietotam metformīnam

 

 

 

 

 

 

 

 

Saksagliptīns

 

 

 

 

 

5 mg

 

 

 

Efektivitāti raksturojošie

+ dapagliflozīns

Saksagliptīns

Dapagliflozīns

 

parametri

 

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

 

+ metformīns

+ metformīns

+ metformīns

 

 

 

N=1792

N=1762

N=1792

 

HbA1c (%) 24. nedēļā1

Sākumā (vidēji)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Sākotnējā līmeņa izmaiņas

 

 

 

(koriģēta vidējā vērtība3)

−1,47

−0,88

−1,20

(95 % ticamības intervāls [TI])

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Atšķirība no saksagliptīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0.594

 

 

(95 % TI)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

 

 

 

 

Atšķirība no dapagliflozīna +

 

 

 

metformīna (koriģēta vidējā

 

 

 

vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48; −0,05)

-

-

1LRM = longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

2Randomizētie un ārstētie pacienti ar sākuma vērtību un vismaz 1 efektivitātes mērījumu pēc terapijas sākuma.

3Mazāko kvadrātu vidējā vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai.

4p vērtība ir < 0,0001.

5p vērtība = 0,0166.

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni <7 %

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 41,4 % (95 % TI [34,5; 48,2]) pacientu sasniedza HbA1c līmeni <7 %, salīdzinot ar 18,3 % (95 % TI [13,0; 23,5]) pacientu saksagliptīna grupā un 22,2 % (95 % TI [16,1; 28,3]) pacientu dapagliflozīna grupā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

12 nedēļas ilgs, daudzcentru, nejaušināts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts, lai novērtētu 2,5 mg 1 reizi dienā lietota saksagliptīna terapijas efektivitāti, salīdzinot ar placebo 170 pacientiem (85 pacienti lietoja saksagliptīnu un 85 placebo) ar 2. tipa cukura diabētu (HbA1c 7,0-11 %) un nieru darbības traucējumiem (vidēji smagiem [n=90]; smagiem [n=41]; vai NSBS [n=39]). Pētījumā 98,2 % saņēma antihiperglikēmiskās zāles (75,3 % saņēma insulīnu un 31,2 % saņēma antihiperglikēmiskās zāles iekšķīgi; daži saņēma abas). Saksagliptīns būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo; 12. nedēļā HbA1c izmaiņas saksagliptīna grupā bija –0,9 % (-0,4 % izmaiņas HbA1c placebo grupā). Pēc ārstēšanās ar 2,5 mg saksagliptīna devām HbA1c koncentrācijas uzlabošanās saglabājās līdz 52. nedēļai, kaut arī pacientu skaits, kuriem līdz 52. nedēļai nebija veiktas izmaiņas citā antihiperglikēmiskā terapijā bija neliels

(26 pacienti saksagliptīna grupā un 34 placebo grupā). Apstiprināto hipoglikēmisko gadījumu skaits bija nedaudz lielāks saksagliptīna grupā (9,4 %), salīdzinot ar placebo (4,7 %), kaut gan pacientu skaits ar jebkādu hipoglikēmisku gadījumu abās grupās neatšķīrās. 12. un 52. nedēļā netika novērotas ar nieru darbību saistītas blakusparādības, nosakot glomerulāro filtrāciju vai CrCL.

Pētījums SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) – trombolīze pacientiem pēc miokarda infarkta

SAVOR bija pētījums par sirds-asinsvadu sistēmas jeb SAS patoloģiju iznākumiem 16 492 pacientiem ar HbA1c līmeni ≥ 6,5–< 12 % (12 959 pacientiem bija diagnosticēta SAS slimība, un 3533 pacientiem bija tikai vairāki riska faktori). Šiem pacientiem tika nejaušināti nozīmēts saksagliptīns (n = 8280) vai placebo (n = 8212) papildus reģionā izmantotajiem ar HbA1c līmeni vai SAS riska faktoriem saistītajiem aprūpes līdzekļiem. Pētījuma populācijā bija 8561 vismaz 65 gadus veci un vecāki pacienti un 2330 vismaz 75 gadus veci un vecāki pacienti ar normālu nieru darbību vai viegliem tās traucējumiem (n = 13 916), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 2240) un smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 336).

Primārais drošuma (vismaz līdzvērtība) un efektivitātes (pārākuma) vērtēšanas kritērijs bija apvienots mērķa kritērijs jeb laiks līdz jebkurai no šādām smagām ar SAS saistītajām blakusparādībām (MACE):

SAS patoloģijas izraisītai nāvei, neletālam miokarda infarktam vai neletālam išēmiskam insultam.

Pēc vidēji divus gadus ilgas novērošanas pētījumā tika sasniegts primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – pierādījumi tam, ka saksagliptīns pēc pievienošanas izmantotajai fona terapijas shēmai salīdzinājumā ar placebo nepalielina risku 2. tipa diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai.

Ieguvumu MACE vai jebkāda cēloņa mirstības ziņā nekonstatēja.

4. tabula. Primārie un sekundārie klīniskie mērķa kritēriji pētījumā SAVOR atkarībā no terapijas grupas*

 

Saksagliptīns

 

Placebo

 

 

(n = 8280)

 

(n = 8212)

 

 

Pacienti,

Gadījumu

Pacienti,

 

 

Riska

Mērķa kritērijs

kam novēroti

sastopamība

kam

 

Gadījumu

attiecība

gadījumi

100 pacientgados

novēroti

 

sastopamība

(95 % TI)†

 

n (%)

 

gadījumi

 

100 pacientgados

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

Primārais

3,76

 

3,77

1,00

apvienotais mērķa

(7,4)

 

(7,4)

 

 

(0,89,

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

1,12)‡, §, #

Sekundārais

6,72

 

6,60

1,02

apvienotais mērķa

(12,8)

 

(12,6)

 

 

(0,94, 1,11)

kritērijs – MACE

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Jebkāda cēloņa

2,50

 

2,26

1,11

mirstība

(5,1)

 

(4,6)

 

 

(0,96, 1,27)

* Ārstētā populācija.

Riska attiecība ir koriģēta pēc sākotnējās nieru darbības un sākotnējā SAS slimību riska.

‡ p vērtība ir < 0,001 saistībā ar vismaz līdzvērtību (ja RA < 1,3) salīdzinājumā ar placebo. § p vērtība ir = 0,99 saistībā ar pārākumu (ja RA < 1,0) salīdzinājumā ar placebo.

# Ar laiku kopējais gadījumu skaits palielinājās, un to sastopamība pēc Onglyza vai placebo lietošanas laika gaitā īpaši neatšķīrās. ¶ Nozīmība nav pārbaudīta.

Viens sekundārā apvienotā mērķa kritērijs – stacionēšana sirds mazspējas dēļ – saksagliptīna grupā bija biežāk (3,5 % gadījumu) nekā placebo grupā (2,8 % gadījumu), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Saistībā ar saksagliptīna terapiju nebija iespējams identificēt klīniski nozīmīgus, nepārprotamus, prognostiskus relatīvā riska palielināšanās faktorus. Pacientus, kam neatkarīgi no terapijas veida ir lielāks risks tikt stacionētiem sirds mazspējas dēļ, iespējams, varētu identificēt, izmantojot zināmos sirds mazspējas riska faktorus, piemēram, sirds mazspēju anamnēzē pirms pētījuma sākuma vai nieru darbības traucējumus. Tomēr saksagliptīnu lietojušajiem pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē vai nieru darbības traucējumiem pētījuma sākumā salīdzinājumā ar placebo lietotājiem nebija lielāks risks saistībā ar apvienotajiem primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem vai jebkura iemesla izraisītu nāvi.

Cits sekundārais mērķa kritērijs, jebkāda cēloņa mirstība, radās 5,1% saksagliptīna grupas pacientu un 4,6% placebo grupas pacientu (skatīt 3. tabulu). KV nāves gadījumu skaits bija vienmērīgi sadalīts starp terapijas grupām. Ne-KV nāves gadījumiem bija vērojama skaitliska nevienmērība – saksagliptīna grupā (1,8%) gadījumu bija vairāk nekā placebo grupā (1,4%) [RA = 1,27; (95% TI 1,00, 1,62); P = 0,051]; tomēr detalizēta analīze neliecināja par cēlonisku saistību.

Pētnieciskās analīzes laikā tika novērots, ka pēc saksagliptīna lietošanas HbA1c līmenis bija zemāks nekā pēc placebo lietošanas.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Onglyza vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktu).

Gados vecāku pacientu populācija

Pētījumā SAVOR par 65 un 75 gadiem vecāku pacientu apakšgrupās zāļu efektivitāte un drošums atbilda tam, kas novērots kopējā populācijā.

GENERATION bija 52 nedēļas ilgs glikēmijas kontroles pētījums ar 720 gados vecākiem pacientiem. Viņu vidējais vecums bija 72,6 gadi. 433 pacienti (60,1 %) bija jaunāki par 75 gadiem, un 287 pacienti (39,9 %) bija vismaz 75 gadus veci un vecāki. Primārais vērtēšanas kritērijs bija pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni < 7 % bez apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas. Uz terapiju reaģējošo pacientu procentuālā daļa neatšķīrās – primāro mērķa kritēriju grupā sasniedza 37,9 % (saksagliptīns) un grupā – 38,2 % (glimepirīds) pacientu. Saksagliptīna grupā HbA1c mērķa līmeni (7,0 %) sasniegušo pacientu daļa (44,7 %) bija mazāka nekā glimepirīda grupā (54,7 %). Saksagliptīna grupā to pacientu daļa (1,1%), kuriem novērots apstiprinātas vai smagas hipoglikēmijas gadījums, bija mazāka nekā glimepirīda grupā (15,3%).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta farmakokinētika bija līdzīga veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Uzsūkšanās

Saksagliptīns pēc perorālas lietošanas tukšā dūšā uzsūcās ātri, maksimālā saksagliptīna un galvenā metabolīta koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta attiecīgi 2 un 4 stundu laikā (Tmax). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC vērtības palielinājās proporcionāli pieaugošajai saksagliptīna devai; šī devu proporcionalitāte tika novērota līdz pat 400 mg . Pēc 5 mg vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējais AUC plazmā bija attiecīgi 78 ng·h/ml un 214 ng·h/ml. Atbilstošās Cmax vērtības plazmā bija attiecīgi 24 ng/ml un 47 ng/ml. Saksagliptīna Cmax un AUC mainības koeficients vienam cilvēkam bija mazāks nekā 12%.

Saksagliptīna izraisītais plazmas DPP-4 aktivitātes nomākums vismaz 24 stundas pēc perorālas saksagliptīna lietošanas ir saistīts ar lielu iedarbības spēku, augstu afinitāti un plašu saistīšanos ar aktīvo vietu.

Mijiedarbība ar uzturu

Ēdiens relatīvi mēreni ietekmēja saksagliptīna farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Lietojot treknas maltītes laikā, saksagliptīna Cmax nemainījās un par 27% palielinājās AUC, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Lietojot ēšanas laikā, laiks līdz saksagliptīna maksimālās koncentrācijas sasniegšanai Cmax (Tmax) palielinājās par aptuveni 0,5 stundām, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šīs pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Izkliede

In vitro saksagliptīna un tā galvenā metabolīta saistīšanās ar cilvēka seruma olbaltumvielām ir niecīga. Tādējādi nav paredzams, ka olbaltumvielu līmeņa izmaiņas asinīs dažādu slimību gadījumā (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumu gadījumā) ietekmēs saksagliptīna izkliedi.

Biotransformācija

Saksagliptīna biotransformāciju galvenokārt mediē citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Galvenais saksagliptīna metabolīts arī ir selektīvs, atgriezenisks, konkurējošs DPP-4 inhibitors, divreiz mazāk iedarbīgs nekā saksagliptīns.

Eliminācija

Vidējais saksagliptīna un tā galvenā metabolīta terminālais pusperiods (t1/2) ir attiecīgi 2,5 stundas un

3,1 stunda, bet vidējā t1/2 vērtība DPP-4 inhibēšanai plazmā bija 26,9 stundas. Saksagliptīns izdalās gan caur nierēm, gan caur aknām. Pēc vienreizējas 14C-saksagliptīna 50 mg devas lietošanas, 24%, 36% un 75%

devas izdalījās ar urīnu attiecīgi saksagliptīna, tā galvenā metabolīta un kopējās radioaktivitātes veidā. Saksagliptīna vidējais nieru klīrenss ( 230 ml/min) bija lielāks nekā vidējais aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums ( 120 ml/min), kas liecina par zināmu aktīvu izdalīšanos caur nierēm. Galvenajam metabolītam nieru klīrensa vērtības bija līdzīgas aprēķinātajam glomerulārās filtrācijas ātrumam. Kopumā 22% no lietotās radioaktīvās vielas konstatēja izkārnījumos, kas atspoguļo saksagliptīna devas daļu, kas izdalās žultī un/vai neabsorbētu zāļu veidā no kuņģa-zarnu trakta.

Linearitāte

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC palielinājās proporcionāli saksagliptīna devai. Pēc atkārtotas devas lietošanas reizi dienā nevienā devu grupā netika novērota ievērojama saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta akumulēšanās. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta klīrenss 14 dienu laikā, kad saksagliptīns tika lietots reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 400 mg, nebija atkarīgs no devas vai laika.

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklāts pētījums tika veikts, lai novērtētu saksagliptīna 10 mg iekšķīgas devas farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu nieru darbību. Pētījumā tika iekļauti pacienti ar viegliem (> 50 līdz ≤ 80 ml/min), vidēji smagiem (≥ 30 līdz ≤ 50 ml/min) vai smagiem (≤ 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem, nosakot pēc kreatinīna klīrensa (saskaņā ar Cockcroft-Gault formulu), kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem tiek veikta hemodialīze.

Nieru darbības traucējumu pakāpe neietekmēja saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta Cmax. Indivīdiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējās AUC vērtības bija 1,2- un 1,7- reizes lielākas, attiecīgi kā AUC vērtības pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu šo palielinājumu, tāpēc nav nepieciešams veikt devas pielāgošanu. Indivīdiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem tiek veikta hemodialīze, saksagliptīna un tā galvenā metabolīta plazmas AUC bija 2,1- un 4,5- reizes lielāks, nekā novēroja indivīdiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem Onglyza deva ir jāsamazina līdz

2,5 mg vienu reizi dienā (skatīt 4.2 un 4.4 apakakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem (A klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), vidēji smagiem (B klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) vai smagiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem saksagliptīna iedarbība bija attiecīgi 1,1-, 1,4- un 1,8- reizes spēcīgāka un BMS-510849 iedarbība bija par attiecīgi 22%, 7%, un 33% vājāka nekā veseliem cilvēkiem.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem (65 – 80 g.v.) saksagliptīna AUC bija par aptuveni 60% lielāks, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem (18 – 40 g.v.). Tam nav klīniskas nozīmes, tādēļ tikai vecuma dēļ Onglyza devas pielāgošana nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pēc mazu devu ievadīšanas makaka sugas mērkaķiem saksagliptīns izraisīja atgriezeniskus ādas bojājumus (kreveles, čūlas un nekrozes) uz ekstremitātēm (astes, pirkstiem, sēklinieku maisiņiem un/vai deguna) pie devām ≥ 3 mg/kg/dienā. Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta līmenis, kurā nerodas bojājumi (NOEL – no effect level) attiecīgi ir 1 un 2 reizes augstāks nekā iedarbības līmenis cilvēkam, lietojot cilvēka ieteicamo devu 5 mg/dienā (CID).

Ādas bojājumu klīniskā nozīme nav zināma, taču saksagliptīna klīniskos pētījumos cilvēkiem nav novērotas pērtiķu ādas bojājumiem atbilstošas klīniskās pārmaiņas.

Imunoloģiskas atrades, kas izpaužas kā minimāla, neprogresējoša, limfoīda liesas, limfmezglu un kaulu smadzeņu hiperplāzija bez nelabvēlīgām sekām, novērota visām pārbaudītajām sugām, ja zāļu iedarbība cilvēkam ieteicamo devu (CID) pārsniedza vismaz 7 reizes.

Suņiem saksagliptīns radīja toksiskas izpausmes kuņģa un zarnu traktā, tai skaitā asiņainus/gļotainus izkārnījumus un enteropātiju, lietojot lielas devas, un NOEL 4 un 2 reizes pārsniedza saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID.

Parastajos genotoksicitātes pētījumos in vitro un in vivo saksagliptīns nebija genotoksisks. Divus gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos pelēm un žurkām netika novērots kancerogēns potenciāls.

Ievadot lielas devas, žurku tēviņiem un mātītēm novēroja ietekmi uz auglību, izraisot acīmredzamu toksicitati. Saksagliptīns nebija teratogēns nevienā žurkām un trušiem vērtētā devā. Pēc lielu devu ievadīšanas žurkām, saksagliptīns mazināja augļa iegurņa kaulu pārkaulošanos (attīstības aizkavēšanās) un mazināja augļa ķermeņa masu (pie toksiskas ietekmes uz māti) un NOEL saksagliptīna un tā galvenajam metabolītam 303 un 30 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot CID. Trušiem saksagliptīns izraisīja tikai niecīgas skeleta pārmaiņas, kas radās lietojot tikai mātītei toksiskas devas (saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 158 un 224 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID). Pre- un postanatālās attīstības pētījumā ar žurkām, saksagliptīns izraisīja samazinātu mazuļu ķermeņa masu, lietojot mātei toksiskas devas, kad saksagliptīna un tā galvenā metabolīta NOEL 488 un 45 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, lietojot CID. Ietekme uz mazuļu ķermeņa masu sievišķā un vīrišķā dzimuma dzīvniekiem bija novērojama līdz atbilstoši 92. un 120. dienai pēc dzimšanas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460i)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Polivinilspirts

Makrogols/ 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Apdrukas tinte: Šellaka

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Al/Al blisteri.

Iepakojumi pa 14, 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos blisteros.

Iepakojumi pa 14, 28, 56 un 98 apvalkotām tabletēm neperforētos kalendārveida blisteros. Iepakojumi pa 30x1 un 90x1 tabletēm perforētos blisteros ar vienu devu kontūrligzdā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/09/545/001-010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās pārreģistrācijas datums: 2009.gada 01.oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 18. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas