Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Onsenal (celecoxib) – Zāļu apraksts - L01X X33

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOnsenal
ATĶ kodsL01X X33
Vielacelecoxib
RažotājsPfizer Limited
Nav pierādīts, ka Onsenal, reducējot polipu apakšpunktus 4.4 un 5.1).

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Onsenal 200 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 200 mg celekoksiba (celecoxib).

Palīgvielas: laktozes monohidrāts 49,8 mg. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

 

 

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas ar divām zeltītām joslām, uz tām ir marķējumi 7767 un 200 .

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

ētas

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

Onsenal indicēts pacientiem ar ģimenes adematozo polipozi (FAP – fam l a adenomatous polyposis)

 

 

re

 

adenomatozo polipu skaita samazināšanai zarnās kā papildu t rapijas līdzeklis, ko lieto līdztekus operatīvai terapijai un turpmākai endoskopiskai novērošanai pēc op rācijas (skatīt apakšpunktu 4.4).

skaitu, samazinātu isku saslimt ar zarnu vēzi (skatīt

4.2Devas un lietošanas veids

Ieteicamā perorālā deva ir divas 200 mg kapsulas divas reizes dienā, kas jālieto ēšanas laikā (skatīt apakšpunktu 5.2).

nav

Lietojot celekoksibu, jāturpvairsna pa a tā FAP pacientiem indicētā terapija. Maksimālā ieteicamā deva ir 800 mg dienā.

Aknu mazspēja: pacientiem mērenas pakāpes aknu mazspēju (albumīnu daudzums serumā 25−35 g/l) celekoksiba ieteic mā dien s deva jāsamazina par 50% (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2). Ārstēšana jāveic piesardzīgi, jo pagaidām nav pieredzes šādu pacientu ārstēšanā ar devām, lielākām par 200 mg.

Nieru mazlespēja: pieredze celekoksiba lietošanā pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru funkcijas traucējumiem ir ierobežota, tādēļ šādi pacienti ārstējami piesardzīgi. (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Pediatriskieā pacienti: par celekoksiba lietošanu līdz 18 gadus veciem FAP pacientiem pieejams tikai Zviens neliels pilotpētījums ar ļoti mazu populāciju, kurā pacientus ārstēja ar celekoksiba devām līdz 16

mg/kg ķermeņa masas dienā, kas atbilst pieaugušajiem ieteiktajai FAP devai 800 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.1).

Pavājināta CYP 2C9 aktivitāte: pacientiem, kuriem pēc genotipēšanas datiem vai pēc anamnēzes/citu CYP2C9 substrātu lietošanas pieredzes, varētu būt pavājināta CYP 2C9 aktivitāte, celekoksibs jālieto piesardzīgi, jo viņiem ir paaugstināts no devas atkarīgo blakusparādību risks.

Pacientiem ar CYP2C9*3 allēli, īpaši tiem, kuriem ir CYP2C9*3*3 homozigotas genotips,celekoksiba ekspozīcijas līmenis var būt augstāks, nekā tiem pacientiem, kuru drošības dati tika pētīti klīniskos pētījumos. Tādēļ ārstējot FAP pacientus, jāņem vērā paaugstinātas celekoksiba ekspozīcijas risks. Ieteicams ārstēšanu sākt ar samazinātu devu (skatīt apakšpunktu 5.2).

Gados vecāki cilvēki: devas gados vecākiem FAP pacientiem nav precizētas. Šādi pacienti jāārstē piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.3 Kontrindikācijas

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1).

 

Novērota paaugstināta jutība pret sulfonamīdiem.

 

 

 

 

Aktīva peptiska čūla vai kuņģa-zarnu trakta asiņošana.

 

 

 

 

Pacienti, kuriem bijusi astma, akūts rinīts, deguna polipi, angioneirotiskā tūska, nātrene vai cita

 

veida alerģiska reakcija pēc acetilsalicilskābes vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL),

 

tostarp COX-2 (ciklooksigenāzes 2) selektīvo inhibitoru lietošanas.

 

 

Grūtniecība un sievietes fertilā vecumā, izņemot tās, kuras izmanto efektīvu kontr cepciju

 

(skatīt apakšpunktus 4.5, 4.6 un 5.3).

 

 

 

Bērna zīdīšana (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3).

 

 

 

 

Smagas pakāpes aknu disfunkcija (serumā albumīns <25 g/l vai Child-Pugh

ādītājs ≥10; C

 

klase).

 

 

tas

 

Pacienti ar nieru mazspēju, ja konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min.ē

 

Iekaisīga zarnu slimība.

 

 

 

 

Sastrēguma sirds mazspēja (II−IV klase pēc NYHA).

 

 

 

 

Zināma sirds išēmiskā slimība, perifēro artēriju slimība un/vai cerebrovaskulārā slimība.

 

 

istr

 

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

ğ

 

 

FAP ārstēšana ar celekoksibu pētījumos novērota līdz 6 mēnešiemreilgā laikposmā, un nav konstatēts, ka tā samazinātu risku saslimt ar kuņģa-zarnu trakta ēzi ai cita veida vēzi vai nepieciešamību pēc operatīvas terapijas. Nedrīkst mainīt FAP pacientu aprūpes parasto norisi tāpēc, ka vienlaicīgi tiek lietots celekoksibs. Sevišķi svarīgi nesamazināt endoskopiskās kontroles biežumu un neatlikt FAP ķirurģisko terapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

nav

komplikāciju risks - gadosvairsvecāki c lvēki, pacienti, kuri vienlaikus lieto kādus citus NSPL vai acetilsalicilskābi, kā arī p c enti r kuņģa-zarnu trakta čūlu un asiņošanu anamnēzē.

Ar celekoksibu ārstētiem pacientiem novērotas kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas komplikācijas [perforācija, čūla vai asiņošana (PUA)], daži gadījumi beigušies ar fatālu iznākumu. Jāievēro

piesardzība, ārstējot pacientus, ku em evišķi augsts NSPL izraisītu kuņģa-zarnu trakta

Ja celekoksibu lieto ienlaicīgi ar acetilsalicilskābi (pat mazās devās), tiek veicināts kuņģa-zarnu traktalesblaku parādību paaugstināts risks (kuņģa-zarnu trakta čūla vai citas kuņģa-zarnu trakta komplikācija ). Ilgtermiņa klīniskos pētījumos nav pierādīts, ka, lietojot selektīvos COX-2 inhibitorus + acetilsalicil kābi vai NSPL + acetilsalicilskābi, būtiski mainītos gastrointestinālā drošība (skatīt apakšpunktu 5.1). Jāizvairās lietot celekoksibu kopā ar citiem NSPL, izņemot aspirīnu.

FAPāpacientiem ar pastāvīgu ileorektālu anastomozi vai ileuma gala un tūpļa daļas anastomozi var Zizveidoties čūlas anastomozes apvidū. Ja pacientam ir anastomozes čūla, tad viņam nedrīkst vienlaicīgi

ordinēt antikoagulantus vai acetilsalicilskābi.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi / sirds funkcijas traucējumi

Ilgtermiņa placebo kontrolētā pētījumā sporādiskas adenomatozas polipozes pacientiem, lietojot celekoksibu 200 mg divas reizes dienā un 400 mg divas reizes dienā, konstatēja paaugstinātu nopietnu kardiovaskulāro parādību, galvenokārt miokarda infarktu, skaitu salīdzinājumā ar placebo (skatīt apakšpunktu 5.1).

APC pētījumā novērots, ka, lietojot 400 mg celekoksiba divas reizes dienā, pieaug kardiovaskulārais risks (skatīt apakšpunktu 5.1), tādēļ regulāri jānovērtē FAP pacienta reakcija uz celekoksibu, lai

nevajadzīgi nepakļautu celekoksiba iedarbībai tos FAP pacientus, kuriem celekoksibs nav efektīvs (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3, 4.8 un 5.1).

Pacientiem ar nozīmīgiem kardiovaskulāriem riska faktoriem (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana) celekoksibu var ordinēt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas (skatīt apakšpunktu 5.1).

COX-2 selektīvos inhibitorus nevar izmantot acetilsalicilskābes vietā kardiovaskulāras trombembolijas profilaksei, jo tiem nepiemīt antitrombotiskais efekts. Tādēļ antitrombotiska terapija nav jāpārtrauc (skatīt apakšpunktu 5.1).

Celekoksibs tāpat kā citi medikamenti, kuri inhibē prostaglandīnu sintēzi, mēdz izraisīt šķidruma aizturi organismā un tūsku. Tāpēc celekoksibs piesardzīgi lietojams pacientiem ar sirds m zspēju, kreisā kambara disfunkciju vai hipertensiju anamnēzē, kā arī pacientiem ar jebkādas ci as izcelsmes

tūsku, jo prostaglandīnu inhibīcijas rezultātā var pavājināties nieru funkcija un notikt šķidruma izture.

Piesardzība nepieciešama arī tad, ja pacients diurētiskas terapijas vai cita iemesla d ļ pakļau

hipovolēmijas riskam.

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Celekoksibs, tāpat kā citi NSPL, var izraisīt hipertensiju vai pasliktināt hiper en ijas no isi, kas var būt

viens no iemesliem palielinātajam kardiovaskulāro notikumu skaitam. Tādēļ, ākot ārstēšanu ar

celekoksibu, kā arī tās gaitā rūpīgi jāseko asinsspiediena līmenim.

ğ

 

 

 

 

 

re

 

 

Ja tiek ārstēts gados vecāks pacients ar vieglas vai mērenas pakāp s sirds mazspēju, kuras dēļ

nepieciešama attiecīga terapija, tad ir nepieciešama īpaša pi sa dzība un regulāra pacienta stāvokļa

kontrole. Gados vecākiem pacientiem ir biežāk sastopami ni u vai aknu funkcijas traucējumi, bet it

īpaši – sirds funkcijas traucējumi, tādēļ viņiem jānodrošina stāvoklim atbilstoša novērošana.

Nieru un aknu darbības traucējumi

nav

 

NSPL, arī celekoksibs, var būt toksiski nierēm. Klīniskos pētījumos celekoksibam novērota tāda pati ietekme uz nierēm kā kontrolei izmantotajam NSPL. Vislielākais nieru toksicitātes risks ir pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, sirds mazspēju, ak u funkciju traucējumiem un gados vecākiem pacientiem. Šie pacienti rūpīgi jānovēro celekoksiba lietošanas laikā.

Pieredze celekoksiba lietošanāvairspac entiem ar viegli vai mēreni izteiktu nieru vai aknu mazspēju ir ierobežota, tādēļ šādi pacienti jāā tē pie ardzīgi (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.2).

Ja ārstēšanas laikā pacient m novēro jebkuras augstāk minētās orgānu sistēmas funkcijas pasliktināšanos, tad ir ttiecīgi jārīkojas un jāapsver iespēja pārtraukt terapiju ar celekoksibu.

Ādas reakcijasles

Saņemti ļoti reti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām, dažas no tām fatālas, tostarp eksfoliatīvu dermatītu, Stīv n a−Džonsona sindromu un toksisko epidermālo nekrolīzi pacientiem, kuri lietoja celekoksibu (skatīt apakšpunktu 4.8). Paaugstinātu šo reakciju risku pacientiem parasti novēro terapijasākursa sākumā: lielākajā daļā gadījumu reakcijas sākās terapijas pirmajā mēnesī. Lietojot celekoksibu, ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (anafilaksi un angioneirotisko tūsku)

Z(skatīt apakšpunktu 4.8). Lielāks nopietnu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības risks ir pacientiem, kuriem anamnēzē ir alerģija pret sulfonamīdiem vai jebkurām citām zālēm (skatīt apakšpunktu 4.3). Celekoksiba lietošana jāpārtrauc tiklīdz uz ādas parādās pirmie izsitumi, gļotādas bojājumi vai jebkādas citas paaugstinātas jutības pazīmes.

Pārējie

Pacienti, kuriem ir pavājināta CYP2C9 aktivitāte, jāārstē sevišķi piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 5.2).

Celekoksibs var neļaut izpausties drudzim un citām iekaisuma pazīmēm.

Saņemti ziņojumi, ka pacientiem, kuri vienlaikus saņēmuši terapiju ar varfarīnu, bijušas smagas asiņošanas. Kombinējot celekoksibu ar varfarīnu vai citiem perorāliem antikoagulantiem, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.5).

Onsenal 200 mg kapsulas satur laktozi (49,8 mg). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

 

tas

Vairākumā mijiedarbības pētījumu izmantotas celekoksiba devas 200 mg 2 reizes dienā (t.i., deva ,

kādas lieto osteoartrīta/reimatoīdā artrīta ārstēšanai). Šī iemesla dēļ nevar izslēgt, ka celekoksiba

iedarbība ir spēcīgāka, ja to lieto 2 reizes dienā pa 400 mg.

ē

 

Ja pacients lieto varfarīnu vai citus antikoagulantus, jāseko to antikoagulējošai darbībai, sevišķi

pirmajās dienās pēc celekoksiba terapijas uzsākšanas vai devas maiņas, jo šādiem pacien iem ir

 

istr

 

paaugstināts hemorāģisku komplikāciju risks. Šī iemesla dēļ pacientiem, kas lie o pe o ālos antikoagulantus, bieži jāpārbauda protrombīna laika starptautiskais standartizē ais ādī ājs. Saņemti ziņojumi par asiņošanas gadījumiem sakarā ar protrombīna laika pagarināšano , kas novēroti artrīta

pacientiem (galvenokārt gados vecākiem cilvēkiem), kuri celekoksibu saņēmuši līdztekus varfarīnam;

daži gadījumi bijuši fatāli (skatīt apakšpunktu 4.4).

ğ

 

NSPL var mazināt diurētisku un antihipertensīvo zāļu efektivitāti.reDaži m pacientiem ar traucētu nieru funkciju (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem paci nti m), li tojot NSPL, tai skaitā celekoksibu, kombinācijā ar AKE inhibitoriem vai angiotenzīna c ptoru antagonistiem, var būt paaugstināts akūtas nieru mazspējas risks, kas parasti ir atg iezenisks. Tāpēc šī kombinācija ir ordinējama piesardzīgi, īpaši gados vecākiemnavpacientiem. Uzsākot vienlaicīgu terapiju, kā arī periodiski tās gaitā, pacientiem ir jāsaņem adekvāta hidr tācija un jāapsver nieru funkciju kontrole.

28 dienas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem r lizi oprila kontrolētu I un II stadijas hipertensiju

200 mg celekoksiba lietošana divas reizes die ā, pēc ambulatoras asinsspiediena diennakts kontroles datiem, salīdzinot ar placebo, būtiski nepaaugsti āja dienas vidējo sistolisko un diastolisko asinsspiedienu. Klīnikasvairspēdējā apmeklējum laikā 48% pacientu, kuri lietoja 200 mg celekoksiba divas reizes dienā, tika konstatēts atb ldes reakcijas trūkums uz lizinoprilu (definēts kā diastoliskais asinsspiediens >90 mmHg, mē ot ar manšeti, vai šādi izmērīta diastoliskā asinsspiediena pieaugums >10% salīdzinājumā ar izej līmeni), turpretim placebo grupā bija 27% šādu pacientu; šī atšķirība bija statistiski nozīmīga.

Ir norādījumi, ka NSPL lietošana kopā ar ciklosporīna D atvasinājumiem vai takrolimu pastiprina to nefrotoksiskolesiedarbību. Ja celekoksibs tiek kombinēts ar kādu no šiem preparātiem, jāseko nieru funkcijai.

Celekoksibu var li tot kopā ar mazām acetilsalicilskābes devām, taču to nevar uzskatīt par acetiāsa ici skābi aizvietojošu līdzekli kardiovaskulārai profilaksei. Tāpat kā tas raksturīgi citiem NSPL, novērots, ka tad, ja celekoksibu lieto kombinācijā ar mazām acetilsalicilskābes devām, kuņģa-

Zzarnu trakta čūlas un citu kuņģa-zarnu trakta komplikāciju risks ir augstāks nekā tad, ja celekoksibu lieto vienu pašu (skatīt apakšpunktu 5.1).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Celekoksiba ietekme uz citām zālēm

Celekoksibs ir vājš CYP 2D6 inhibitors. Celekoksiba terapijas laikā CYP 2D6 substrāta dekstrometorfāna vidējā koncentrācija plazmā pieauga līdz 136%. Ja celekoksibs tiek lietots līdztekus zālēm, kuras ir šī enzīma substrāti, tad var pieaugt to koncentrācija plazmā. Pie zālēm, kuras metabolizē CYP 2D6, pieder, piemēram, antidepresanti (tricikliskie antidepresanti un selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori jeb SSASI), neiroleptiskie līdzekļi, antiaritmiskie preparāti u.c.

Iespējams, ka individuāli pielāgoto CYP2D6 substrāta devu ir jāsamazina, uzsākot ārstēšanu ar celekoksibu, vai jāpalielina, pārtraucot ārstēšanu ar celekoksibu.

Pētījumos in vitro konstatēts, ka celekoksibam piemīt zināma spēja inhibēt CYP 2D19 katalizēto metabolismu. Šīs in vitro atrades klīniskā nozīme nav zināma. Preparāti, kurus metabolizē CYP 2D19, ir, piemēram, diazepāms, citaloprāms un imipramīns.

Zāļu mijiedarbības pētījumā konstatēts, ka celekoksibs būtiski neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu (1 mg noretisterona/35 mkg etinilestradiola) farmakokinētiku.

Celekoksibs klīniski būtiski neietekmē tolbutamīda (CYP 2C9) vai glibenklamīda farmakokinētiku.

Reimatoīdā artrīta pacientiem celekoksibs neizraisīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz metotrek āta (lietota reimatoloģijā pieņemtās devās) farmakokinētiku (plazmas vai nieru klīrensu). Tomēr, kombinējot šos līdzekļus, nepieciešama adekvāta ar metotreksātu saistītās toksicitātes kon role.

Veseliem subjektiem, kuri saņēma celekoksibu pa 200 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 450 mg

 

 

tas

litija divas reizes dienā, litija Cmax pieauga vidēji par 16% un AUC par 18%. Tādēļ pacientiem, kuri

 

ē

lieto litiju, uzsākot celekoksiba terapiju vai pārtraucot celekoksiba lietošanu, li ija līmenis jākontrolē

sevišķi rūpīgi.

istr

 

Citu zāļu ietekme uz celekoksibu

 

 

 

Pacientiem, kuriem ir pavājināta CYP 2C9 aktivitāte un ku i m i paaugstināta celekoksiba sistēmiskā

 

ğ

 

ekspozīcija, CYP 2C9 inhibitoru (piemēram, flukonazola, amioda ona) līdztekus lietošana var vēl

vairāk paaugstināt šo ekspozīciju. Pacientiem ar pavājinātu CYP 2C9 aktivitāti jāizvairās parakstīt

šādas kombinācijas (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.2).

re

nav

Tā kā celekoksibu galvenokārt metabolizē CYP 2D9, t d pacientiem, kuri vienlaikus saņem flukonazolu, jāordinē puse no celekoksiba rekome dētās devas. Pēc atsevišķas, 200 mg lielas

celekoksiba devas lietošanas līdztekus fluko azolam, spēcīgam CYP 2D9 inhibitoram, kurš tika lietots pa 200 mg vienu reizi dienā, celekoksiba Cmax bija palielināta vidēji par 60% un AUC par 130%

cilvēkam nav zināms. vairsCelekoksibs tāpat kā citas prostaglandīnu sintēzi kavējošas zāles var izraisīt dzemdību darbības vājumu un ductus arteriosus priekšlaicīgu slēgšanos grūtniecības pēdējā trimestrī.

(līdzīgi pētījumi ar amiodaronu citiem zināmiem CYP2C9 inhibitoriem nav veikti). CYP 2D9

induktori, kā rifampicīns, karbamazepīns un barbiturāti, lietoti līdztekus celekoksibam, var pazemināt celekoksiba koncentrāciju plazmā.

4.6 Grūtniecība un zīdīš na

Klīnisku datu par celekoksiba ietekmi uz grūtniecību nav. Pētījumos ar dzīvniekiem (žurkām un trušiem) kon tatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.3). Potenciālais risks

Celekoksibsleskontrindicēts grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot tās, kuras izmanto efektīvuākontrac pciju (skatīt apakšpunktu 4.3). Ja sievietei terapijas laikā iestājas grūtniecība,

j p rtrauc celekoksiba lietošana.

ZCelekoksibs izdalās žurku mātīšu pienā tādā pašā koncentrācijā kā plazmā. Ierobežotam sieviešu skaitam, kuras bija lietojušas celekoksibu bērna zīdīšanas laikā, krūts pienā konstatēta ļoti zema celekoksiba koncentrācija. Sievietes, kas lieto celekoksibu, nedrīkst zīdīt bērnu.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuriem celekoksiba lietošanas laikā ir līdzsvara traucējumi, reibonis vai miegainība, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

1.tabulā

pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma norādītās blakusparādības atspoguļo datus no

 

 

šādiem avotiem:

 

 

 

 

 

 

-

 

blakusparādības, kas novērotas osteoartrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem biežāk nekā 0,01%

 

 

 

 

un biežāk nekā placebo grupā, veicot 12 placebo un/vai aktīvi kontrolētus klīniskos pētījumos,

 

 

 

 

kuri ilga līdz 12 nedēļām ar celekoksiba dienas devu no 100 līdz 800 mg. Bez tam dažādos

 

 

 

 

pētījumos, par kontrolpreparātiem izmantojot neselektīvus NSPL, ar celekoksibu līdz 800 mg

 

 

 

 

dienā ārstēts ap 7400 pacientu, apmēram 2300 no viņiem ārstējās 1 gadu vai ilgāk. Šajos papildu

 

 

 

 

pētījumos novērotas tādas pašas celekoksiba blakusparādības kā 1.tabulā minētās

 

 

 

 

 

blakusparādības osteoartrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem;

 

 

 

-

 

pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās blakusparādības, par kurām saņemti spontāni

 

 

 

 

ziņojumi laikposmā, kurā, pēc aplēsēm, ar celekoksibu ārstēti >70 miljoni pacientu (d žād

 

 

 

 

devas, lietošanas ilgums un indikācijas). Tā kā ne visas blakusparādības tiek ziņo s un nonāk

 

 

 

 

zāļu drošuma datubāzē, šo blakusparādību biežumu nav iespējams precīzi noteikt.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.TABULA

Bieži

Retāk

 

Reti

Biežums nav

 

 

 

 

 

(>1/100 līdz

(>1/1000 līdz

(>1/10.000 līdz

 

tas

 

 

 

 

 

 

zināms

 

 

 

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

ē

 

 

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dati)1

 

 

Infekcijas un

Sinusīts, augšējo

 

 

istr

 

 

 

 

infestācijas

elpceļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnceļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Leikopēnija,

Pancitopēnija

 

 

limfātiskās

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

 

sistēmas

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Alerģijas

nav

 

 

Smagas alerģiskas

 

 

traucējumi

paasināšanās

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktisks šoks,

 

 

 

 

 

 

 

 

anafilakse

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Nemiers,

Apjukums

Halucinācijas

 

 

traucējumi

 

depresija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nogurums

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiperkaliēmija

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Parestēzija,

Ataksija, garšas

Galvas sāpes,

 

 

traucējumi

hipertonijavairs

miegainība

sajūtas izmaiņas

epilepsijas

 

 

 

 

les

 

 

 

 

pasliktināšanās,

 

 

 

 

 

 

 

 

aseptisks

 

 

 

 

 

 

 

 

meningīts,

 

 

 

 

 

 

 

 

ageizija, anosmija,

 

 

 

 

 

 

 

 

fatāla intrakraniāla

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorāģija

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

 

 

Konjunktivīts,

Z

 

 

 

 

 

okulāra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorāģija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tīklenes artērijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vai vēnas oklūzija

 

 

Ausu un

 

Džinkstoņa ausīs

 

 

Dzirdes

 

 

labirinta

 

 

 

 

pasliktināšanās

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja,

Miokarda infarkts2

Aritmija

 

traucējumi

 

sirdsklauves,

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipertensija,

 

 

Pietvīkums,

 

sistēmas

 

hipertensijas

 

 

vaskulīts, plaušu

 

traucējumi

 

pasliktināšanās

 

 

embolija

 

Elpošanas

Faringīts, rinīts,

Elpas trūkums

 

 

Bronhospazma

 

sistēmas

klepus

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Sāpes vēderā,

Aizcietējums,

Duodēna, kuņģa,

Slikta dūša,

 

trakta

 

caureja,

atraugas, gastrīts,

barības vada, tievās

pankre tīt , kuņģa-

 

traucējumi

dispepsija,

stomatīts,

vai resnās zarnas

zarnu r k

 

 

 

meteorisms

vemšana, kuņģa-

čūlas veidošanās;

asiņoš n ,

 

 

 

 

zarnu iekaisuma

disfāgija, zarnu

kolī s/kolī

 

 

 

 

saasināšanās

perforācija;

 

paasināšanās

 

 

 

 

 

ezofagīts, melēna;

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

pankreatīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Aknu funkcijas

Aknu enzīmu

Hepatīts, aknu

 

žults izvades

 

traucējumi, ALAT

līmeņa

 

mazspēja, dzelte

 

sistēmas

 

un ASAT līmeņa

paaugstināšanās

 

 

 

traucējumi

 

paaugstināšanās

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Ādas un

Izsitumi, nieze

Nātrene

Alopēcija,

Ekhimozes, bulozi

 

zemādas audu

 

 

fotos nsitivitāte

izsitumi,

 

bojājumi

 

nav

re

 

eksfoliatīvs

 

 

 

 

 

dermatīts,

 

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritēma, Stīvensa-

 

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

 

sindroms, toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

 

 

angioneirotiskā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Krampji kāju

 

 

Artralģija, miozīts

 

un saistaudu

 

muskuļos

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Paaugstināts

 

 

Akūta nieru

 

urīnizvades

vairskreatinīna līmenis,

 

 

mazspēja,

 

sistēmas

 

paaugstināts

 

 

intersticiāls nefrīts,

 

traucējumi

 

urīnvielas slāpekļa

 

 

hiponatriēmija

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

Menstruālā cikla

 

 

les

 

 

 

 

traucējumi

 

sistēmas

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Gripai līdzīgi

 

 

 

Sāpes krūtīs

 

traucējumi un

simptomi,

 

 

 

 

 

 

reakcijas

perifēra tūska/

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture

 

 

 

 

 

1Zāļu drošuma novērošanas datubāzei spontāni ziņotās blakusparādības laikposmā, kurā, pēc aplēsēm, ar celekoksibu (dažādas devas, ilgums un indikācijas) varētu būt ārstēti >70 miljoni pacientu. Šī iemesla dēļ nav iespējams pietiekami droši noteikt šo blakusparādību biežumu. No pēcreģistrācijas populācijā novērotām blakusparādībām šeit norādītas tikai tās, kuras nav jau minētas pēc artrīta pētījumu (1.tabula) vai polipu profilakses pētījumu (2.tabula) datiem.

Hemoroidāla asiņošana, bieža vēdera izeja, čūlas mutē, stomatīts
Alerģisks dermatīts
Ganglijs (fibrozs mezgls)

220 placebo kontrolētos, vairāk nekā 2 nedēļas un līdz 1 gadam ilgušos pētījumos ar OA un RA pacientiem iegūto datu kopējā analīzē konstatēts, ka 200 mg/dienā vai 400 mg/dienā celekoksibu saņēmušo pacientu grupā miokarda infarkta gadījumu skaits salīdzinājumā ar placebo grupu bija par 0,7 atgadījumiem uz 1000 pacientiem (reti) lielāks, bet insultu skaita ziņā pārsvara nebija.

2.tabulā

pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma sakārtotas vēl citas blakusparādības, kas biežāk nekā placebo grupā novērotas pacientiem, kuri ilgtermiņa polipu profilakses pētījumos līdz 3 gadiem lietojuši no 400 mg līdz 800 mg celekoksiba dienā (APC un PreSAP pētījumi; skatīt apakšpunktu 5.1, Farmakodinamiskās īpašības: Kardiovaskulārais drošums – ilgtermiņa pētījumi ar pacientiem ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem).

2.TABULA

Ļoti bieži

 

(>1/10)

Infekcijas un

 

infestācijas

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Psihiskie traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Acu bojājumi

Ausu un labirinta bojājumi

Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu

i tēmas

traucējumi

 

Elpošanas

i tēmas

ā

 

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

Z

 

slimībasles

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

vairsHipertensija*

Caureja*

 

Bieži

 

Retāk

 

(>1/100 līdz <1/10)

(>1/1000 līdz <1/100)

Auss infekcija,

 

Helicobac er infekcij

,

sēnīšinfekcija

 

herpes zos er, erysipel

,

(sēnīšinfekcijas bija

b ūču infekcija, smaganu

galvenokārt

 

infekcija, labirintīts,

 

nesistēmiskas)

 

 

tas

 

bak e iāla infekcija

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

Lipoma

 

 

 

 

istr

 

 

 

ğ Miega traucējumi

 

 

re

 

Cerebrāls infarkts

 

 

 

Stiklķermeņa

 

 

 

 

apduļķojumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

 

konjunktīvā

 

 

 

 

 

Dzirdes pavājināšanās

 

Stenokardija,

 

Nestabilā stenokardija,

nav

 

 

aortālā vārstuļa

 

miokarda infarkts

 

 

 

 

 

nepietiekamība,

 

 

 

 

vainagartēriju

 

 

 

 

ateroskleroze, sinusa

 

 

 

 

bradikardija, sirds

 

 

 

 

kambaru hipertrofija

 

 

 

 

Dziļo vēnu tromboze,

 

 

 

 

hematoma

 

 

Elpas trūkums

 

Disfonija

 

 

Slikta dūša, gastroezofageālā refluksa slimība, divertikuls, vemšana*, disfāgija, kairināto zarnu sindroms

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Nefrolitiāze,

Niktūrija

 

sistēmas traucējumi

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Reproduktīvās

Prostatas labdabīga

Asiņošana no maksts,

sistēmas un krūts

hiperplāzija, prostatīts,

krūts dziedzeru sāpīgums,

slimības

palielināts prostatas

dismenoreja, olnīcas

 

specifiskā antigēna

cista, menopauzāli

 

daudzums

simptomi

 

Vispārēji traucējumi

Tūska

 

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Pieņemšanās svarā

Asinīs paaugstināt :

 

 

kālija, nātrij

līmenis,

 

 

hemoglobīn

d udzums

 

 

Asinīs pazeminā s:

 

 

hematok ī s,

es os eron

 

 

līmenis

tas

Traumas,

 

Pēdas lūzums, Apakšējās

saindēšanās un ar

 

ē

 

ek remi ātes,epikondilīts,

manipulācijām

 

cīp las plīsums, lūzums

saistītas

istr

 

komplikācijas

 

*Hipertensija, vemšana un caureja ietvertas 2.tabulā tādēļ, ka šajos,ğ3 gadus ilgušajos pētījumos par to ziņots biežāk nekā tas redzams 1.tabulā, kurā iekļautas blakuspa ādības pēc 12 nedēļu ilgu pētījumu datiem.

celekoksiba dienā, konstatēts, ka viņiem salīdzinājumā r placebo grupu bijis miokarda infarkta biežuma pārsvars 11 gadījumi uz 1000 pacientiem (bieži), bet insulta pārsvars – 5 gadījumi uz 1000 pacientiem (retāk; insulta veids nav difere cēts).

Analizējot galīgos datus, kas iegūti APC pētījumā ar pacientiem, kuri līdz 3 gadiem lietojuši 800 mg

nav

re

4.9Pārdozēšana

Par pārdozēšanu klīniskosvairspētījumos nav datu. Veseliem cilvēkiem ievadītas atsevišķas, līdz 1200 mg lielas devas, kā arī vairākas, līdz 1200 mg lielas devas divas reizes dienā deviņas dienas pēc kārtas bez jebkādām klīniski nozīmīgām bl kusparādībām. Ja rodas aizdomas par pārdozēšanu, jāveic atbilstoši pasākumi, t. i., jāizskalo kuņģis, jānovēro klīniskais stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāordinē simptomātiska terapija. Tā kā celekoksibs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, tad dialīze nebūs efektīva metode šī preparāta izvadīšanai.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ā

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskāles grupa: pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX33

Celekoksibs ir pirazola atvasinājums, kas ķīmiski līdzīgs citiem nearilaminētiem sulfanilamīdiem

Z(piem., tiazīdiem, furosemīdam), bet atšķirīgs no arilamīna grupu saturošiem sulfanilamīdiem (piem.,

sulfametoksizola un citiem sulfanilamīdiem ar antibakteriālu darbību).

Celekoksibs ir perorāli lietojams selektīvs ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitors. Veseliem brīvprātīgiem, kas saņēma FAP ārstēšanai ieteiktās devas, proti, 400 mg divas reizes dienā, netika konstatēts, ka šis preparāts izraisītu statistiski nozīmīgu COX-1 inhibīciju (kas vērtēta pēc tromboksāna B2 [TxB2] veidošanās ex vivo).

Ciklooksigenāze ir enzīms, kas nepieciešams prostaglandīnu sintēzes procesā. Izšķir divas izoformas COX-1 un COX-2. COX-2 ir enzīma izoforma, kuru inducē iekaisumu veicinošie faktori, un pieņemts, ka tā ir primāri atbildīga par sāpju, iekaisuma, drudža prostanoīdo mediatoru sintēzi. Paaugstinātu COX-2 līmeni atrod pacientiem ar dažādiem priekšvēža stāvokļiem, kā arī epiteliālo vēžu gadījumos. Ģimenes adenomatozā polipoze (FAP) ir iedzimta slimība, kas tiek pārmantota autosomāli dominantā ceļā, un tās pamatā ir viena no tumora supresijas gēniem − zarnu adenomatozās polipozes (ZAP) gēna defekts. Polipos ar ZAP gēnu izdalās liels daudzums COX-2, un, ja šo stāvokli neārstē, tad polipi resnajā vai taisnajā zarnā turpina augt un vairoties, rezultātā gandrīz 100% gadījumu attīstās kolorektāls vēzis. COX-2 iesaistās arī ovulācijas, implantācijas un ductus arteriosus slēgšanās procesos, tā piedalās nieru darbības kontrolē un centrālās nervu sistēmas funkcijās (inducē drudzi, nodrošina sāpju uztveri un kognitīvo funkciju). Tai varētu būt nozīme arī čūlas sadzīšanastasproce ā. Cilvēkiem COX-2 konstatēta audos ap kuņģa čūlām, taču tās saistība ar čūlu dzīšanu nav pierādīta.

Atšķirības dažu COX-1 inhibējošo NSPL un selektīvo COX-2 inhibitoru antitromboci ārā k ivi ātē var būt klīniski svarīgas pacientiem ar trombembolisku komplikāciju risku. COX-2 ēinhibi ori nomāc

sistēmiskā (un tādējādi, iespējams, arī endoteliālā) prostaciklīna veidošanos, neietekm jot rombocītos

esošo tromboksānu.

istr

 

Pēc lielām celekoksiba devām novērota no devas atkarīga ietekme uz TxB2 veidošanos. Tomēr dažos

nelielos vairāku devu pētījumos veseliem subjektiem 600 mg celekoks ba d vas reizes dienā

 

ğ

salīdzinājumā ar placebo neietekmēja ne trombocītu agregāciju, ne as ņošanas laiku.

 

re

Pēc eksperimentāliem datiem mehānisms, ar kādu celekoksibs izraisa audzēja bojāeju, var būt saistīts

ar apoptozes ierosināšanu un angioģenēzes inhibīciju. COX-2 inhibīcija var ierobežot audzēja

dzīvotspēju, kas nav atkarīga no iekaisuma.

 

nav

 

Celekoksibs kavē audzēja veidošanos resnās zarnas ēža modeļos, kuros ķīmiskas (žurkām) vai ģenētiskas (pelēm) mutācijas rezultātā ir izteikta COX-2 ekspresija.

Pierādīts, ka celekoksibs samazina ade omatozo kolorektālo polipu skaitu un lielumu. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts ar 83 FAP pacientiem. Pētāmā kopā bija

iekļauti 58 pacienti, kuriem bija izdarīta subtotāla vai totāla kolektomija, un 25 pacienti ar intaktu resno zarnu. Trīspadsmitvairspacientiem bija izteikts FAP fenotips. Pēc sešus mēnešus ilgas ārstēšanas

pacientu grupā, kuri saņēma celekok ibu pa 400 mg divas reizes dienā, kolorektālo polipu skaits bija samazinājies par 28% (SD ± 24%), kas statistiski bija labāks rādītājs nekā placebo grupā (vidēji 5%, SD ± 16%). Salīdzinājumā pl cebo novērota arī būtiska duodenālās adenomas laukuma samazināšanās (14,5% p cientu grupā, kuri saņēma 400 mg celekoksiba divas reizes dienā, pretstatā 1,4% placebo grupā), tomēr šī st rpība nebija statistiski nozīmīga.

Pilotpētījumslesar bērniem, FAP pacientiem: kopumā 18 bērni vecumā no 10 līdz 14 gadiem, kuriem bija genotipa vai fenotipa pozitīva FAP tika ārstēti ar celekoksibu 4 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo) vai ar celekoksibu 8 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo), vai ar celekoksibu 16 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo). Pētījuma rezultāti liecina par polipu skaita

Zstatistiski nozīmīgu samazināšanos visās celekoksibu saņēmušo grupās salīdzinājumā ar attiecīgām placebo grupām. Visizteiktākais samazinājums novērots pacientiem, kuri saņēma celekoksibu

16 mg/kg dienā, kas atbilst ieteicamajai devai pieaugušajiem ar FAP, proti, 800 mg dienā. Drošuma datus analizēja Datu drošuma monitorēšanas komiteja, kura secināja, ka celekoksiba deva 16 mg/kg dienā ir droša un ieteicama lietošanai turpmākos pētījumos ar bērniem, FAP pacientiem.

Ilgtermiņa kardiovaskulārā toksicitāte bērniem, kas lieto celekoksibu, nav pētīta, un nav zināms, vai ilgstošas lietošanas risks varētu būt tāds pats kā pieaugušajiem, kas lieto celekoksibu vai citus COX-2 selektīvos vai neselektīvos NSPL (skatīt apakšpunktā 4.4 sirds funkcijas traucējumi).

Kardiovaskulārais drošums – ilgtermiņa pētījumi ar pacientiem ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem: divos pētījumos, kuros bija iekļauti pacienti ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem, izmantots celekoksibs, proti, APC pētījums (adenomas profilakse ar celekoksibu) un PreSAP pētījums

(spontāno adenomatozo polipu profilakse). APC pētījumā 3 gadus ilgas ārstēšanas laikā celekoksibu saņēmušo grupā pretstatā placebo grupai novēroja no devas atkarīgu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, miokarda infarkta un insulta (pierādīta) – pieaugumu. Savukārt PreSAP pētījumā tāda paša kombinētā mērķa kritērija statistiski nozīmīgs pieaugums netika konstatēts. APC pētījumā kombinētā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, miokarda infarkts vai insults)

relatīvais risks salīdzinājumā ar placebo bija 3,4 (95% ticamības intervāls 1,4–8,5) celekoksiba devai 400 mg divas reizes dienā un 2,8 (95% ticamības intervāls 1,1–7,2) celekoksiba devai 200 mg divas reizes dienā. Šī kombinētā mērķa kritērija kumulatīvais rādītājs 3 gadu laikposmā bija attiecīgi, 3,0% (20/671 subjekti) un 2,5% (17/685 subjekti) salīdzinājumā ar 0,9% (6/679 subjekti) placebo grupā. Abās celekoksiba grupās pretstatā placebo grupai šāds pieaugums bija saistīts galvenokārt ar miokarda

infarkta gadījumu skaita pieaugumu.

tas

 

PreSAP pētījumā tāda paša kombinētā mērķa kritērija (pierādīta) relatīvais risks celekoksiba dev i 400 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar placebo bija 1,2 (95% ticamības intervāls 0,6–2,4). Kombinētā mērķa kritērija kumulatīvais rādītājs 3 gadu laikposmā bija attiecīgi, 2,3% (21/933 subjekēi) un 1,9% (12/685 subjekti). Miokarda infarkta (pierādīta) biežums bija 1,0% (9/933 subjekti) grupā, kas saņēma 400 mg celekoksiba vienu reizi dienā, un 0,6% (4/628 subjekti) placebo grupā.

Trešajā ilgtermiņa pētījumā ADAPT (Alcheimera slimības pretiekaisuma profilak es pētījumā) celekoksiba lietošana 200 mg divas reizes dienā būtiski nepaaugstināja kard ova kulāro risku salīdzinājumā ar placebo. Tāda paša kombinētā mērķa kritērija (kardiova kulāra nāve, miokarda

infarkts vai insults) relatīvais risks, lietojot 200 mg celekoksiba divas re zes d enā, salīdzinājumā ar

Kontrolētos, randomizētos pētījumos iegūto datu kopējā analīzerearī liecina, ka celekoksiba lietošana, ja salīdzina ar placebo, var būt saistīta ar kardiov skulāru risku, pie kam risks atšķiras atkarībā no celekoksiba devas.

placebo bija 1,14% (95% ticamības intervāls 0,61–2,12). Miokarda infarkta biežums bija 1,1% (8/717

 

istr

subjekti) grupā, kas saņēma 200 mg celekoksiba divas reiz s di nā, un 1,2% (13/1070 subjekti)

placebo grupā.

ğ

 

Šīs zāles reģistrētas „ārkārtas apstākļos”. Tas ozīmē, ka reti sastopamās slimības dēļ nav iespējams iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Celekoksibs ātri absorbēj s, pēc ptuveni 2-3 stundām sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā. Ja preparātu lieto ēšanas laikā (ar treknu ēdienu), absorbcija palēninās par aptuveni 1 stundu un kopējā absorbcijales(AUC) pieaug par 10% līdz 20%.

Eiropas Zāļu aģentūra (EMA) katru gadu pārskatīs visu pieejamo jaunāko informāciju par zālēm un, ja

nepieciešams, papildinās šo zāļu ap ak tu.

nav

 

5.2

Farmakokinētiskās īp šības

 

 

vairs

 

Celekoksibs pār varā metabolizējas. Nepārveidotā formā urīnā izdalās mazāk nekā 1% no lietotās devas. C koksiba iedarbība ir individuāli atšķirīga, un tā var atšķirties apmēram 10 reizes. plazmāTerap itisko d vu robežās celekoksiba farmakokinētika nav atkarīga no devas un laika. Terapeitiskā koncentr cijā ap 97% preparāta saistās ar plazmas proteīniem, celekoksibs pārsvarā netiek piesaistīts

Zpie eritrocītiem. Tā eliminācijas pusperiods ir apmēram 8-12 stundas. Stabilu koncentrāciju līmenis tiek sasniegts 5 dienu laikā. Farmakoloģiskā aktivitāte piemīt pamatsavienojumam.

Galvenajiem asinīs atrodamiem metabolītiem nav konstatēta aktivitāte ne attiecībā uz COX-1, ne COX-2.

Celekoksiba metabolismu nodrošina galvenokārt citohroma P450 CYP 2C9 izoenzīmi. Cilvēka plazmā identificēti trīs metabolīti bez COX-1 un COX-2 inhibējošas aktivitātes, proti, primārs spirts, attiecīgā karboksilskābe un tās glikuronīda konjugāts. Citohroma P450 CYP 2C9 aktivitāte ir pavājināta cilvēkiem ar ģenētiskiem polimorfismiem, kas izraisa enzīmu vājāku aktivitāti, piemēram, cilvēkiem, kas ir homozigoti attiecībā uz CYP 2C9*3 polimorfismu.

Farmakokinētikas pētījumā, kurā veseli brīvprātīgie ar genotipu CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 vai CYP 2C9*3/*3 saņēma 200 mg celekoksiba dienā, pētījuma 7.dienā subjektiem ar CYP 2C9*3/*3 genotipu celekoksiba vidējā Cmax un AUC0-24 bija aptuveni 4 un 7 reizes lielāka nekā pārējiem genotipiem. Trīs citos vienas devas pētījumos, kuros kopā piedalījās 5 dalībnieki ar genotipu CYP 2C9*3/*3, vienas devas AUC0-24 bija apmēram 3 reizes lielāka nekā cilvēkiem ar normālu CYP 2C9 aktivitāti. Tiek lēsts, ka homozigotā *3/*3 genotipa biežums dažādās etniskās grupās ir 0,3 1,0%.

Pacientiem, kuriem pēc anamnēzes/citu CYP 2C9 substrātu lietošanas pieredzes varētu būt pavājināta CYP 2C9 aktivitāte, celekoksibs jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Pacientiem ar viegli izteiktu aknu mazspēju celekoksiba Cmax bija vidēji par 53% un AUCtas− p r 26% lielāks nekā pacientiem, kuru aknu funkcija ir normāla. Kad pacienti ar mērenas pakāpes aknu mazspēju saņēma 200 mg celekoksiba dienā, minētie rādītāji viņiem bija paaugs inā par attiecīgi 41%

Pēc klīniskiem novērojumiem celekoksiba farmakokinētiskie parametri afroamerikāņiem un baltās

rases cilvēkiem būtiski neatšķiras. Gados vecākām sievietēm (>65 gadiem) celekoksiba koncentrācija plazmā ir par aptuveni 100% augstāka.

un 146%. Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu mazspēju metaboliskā kapacitāteēvislabāk korelē ar albumīnu daudzumu. FAP pacientiem ar mērenas pakāpes aknu maz pēju (albumīnu daudzums serumā 25−35 g/l) par 50% jāsamazina celekoksiba deva.

Pētījumi ar pacientiem, kuriem ir smagas pakāpes aknu mazspēja (albumīni serumā < 25 g/l), nav

veikti, un šai pacientu grupai celekoksibs ir kontrindicēts.

 

istr

 

ğ

 

re

 

Celekoksiba farmakokinētika pacientiem ar nieru mazspēju nav pētīta, taču tai nevajadzētu būt stipri atšķirīgai, jo preparāta eliminācija galvenokārt notiek, tam metabolizējoties aknās. Par celekoksiba lietošanu nieru mazspējas gadījumā nav lielas pieredzes, tādēļ tas pacientiem ar nieru mazspēju lietojams piesardzīgi. Smagas pakāpes nieru m zspēj s g dījumā celekoksibs ir kontrindicēts.

5.3

Preklīniskie dati par drošību

 

nav

Tradicionālajos embriotoksicitātes un fetotoksicitātes pētījumos novērota no devas atkarīga diafragmālās trūces veidošanāsvairsžurkām augļa attīstības periodā un kardiovaskulāras anomālijas trušiem celekoksiba sistēm skas eda bības gadījumā, kas apmēram 3 reizes (žurkām) un 2 reizes (trušiem) pārsniedza iedarbību, kāda odas cilvēkam, lietojot ieteikto dienas devu (800 mg). Diafragmālās trūces veidoš nās novē ota arī perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos žurkām, kuras tika pakļautas ied rbīb org noģenēzes perioda laikā. Šajā pētījumā sistēmiskās iedarbības viszemākais robežlīmenis, pie kura šī anomālija vēl radās vienam dzīvniekam, bija 2 reizes lielāks nekā iedarbība, kāda panākama ar cilvēkam ieteicamo dienas devu (800 mg). Dzīvniekiem,leskuri aņēma celekoksibu agrīnā embrionālās attīstības stadijā, novērota embriju bojāeja kā pirms, tā pēc implantācijas. Šie efekti bija sagaidāmi kā rezultāts prostaglandīnu sintēzes inhibīcijai.

Celekoksibsā izdalās žurku mātīšu pienā. Perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām Zkonstatēta toksiska iedarbība uz žurku mazuļiem.

Divus gadus ilgos toksicitātes pētījumos novērots, ka lielas devas žurku tēviņiem izraisa ar virsnierēm nesaistītu trombozes gadījumu skaita pieaugumu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kapsulas satur: laktozes monohidrātu, nātrija laurilsulfātu,

povidonu K30, nātrija kroskarmelozi, magnija stearātu.
Kapsulas apvalks satur: želatīnu,
titāna dioksīdu (E171).

Uzrakstu tinte satur: šellaku, propilēnglikolu, dzelzs oksīdu (E172).

6.2

Nesaderība

 

 

 

 

tas

Nav zināma

 

 

 

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

3 gadi.

 

 

 

 

istr

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

6.5

Iepakojuma veids un saturs

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Caurspīdīgi vai necaurspīdīgi PVH/aklara /alumīnija folijas blisteri.

 

 

Iepakojumi ar 10 vai 60 kapsulām.

 

 

 

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieej mi.

 

 

 

6.6

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēša ai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai

Nav īpašu prasību.

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

Pfizer Limited

vairs

 

 

 

 

Ramsgate Road

 

 

 

 

Sandwich

 

 

 

 

Kent CT13 9NJ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lie britānija

 

 

 

 

 

8.

lesREĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

EU/1/03/259/001−004

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2003. gada 17. oktobris/ 2008. gada 17. oktobris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Nav pierādīts, ka Onsenal, reducējot polipu apakšpunktus 4.4 un 5.1).

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Onsenal 400 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur 400 mg celekoksiba (celecoxib).

Palīgvielas: laktozes monohidrāts 99,6 mg. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

 

 

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas ar divām zaļām joslām, uz tām ir marķējumi 7767 un 400.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

ētas

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

Onsenal indicēts pacientiem ar ģimenes adematozo polipozi (FAP – fam l a adenomatous polyposis)

 

 

re

 

adenomatozo polipu skaita samazināšanai zarnās kā papildu t rapijas līdzeklis, ko lieto līdztekus operatīvai terapijai un turpmākai endoskopiskai novērošanai pēc op rācijas (skatīt apakšpunktu 4.4).

skaitu, samazinātu isku saslimt ar zarnu vēzi (skatīt

4.2Devas un lietošanas veids

Ieteicamā perorālā deva ir viena 400 mg kapsula divas reizes dienā, kas jālieto ēšanas laikā (skatīt apakšpunktu 5.2).

nav

Lietojot celekoksibu, jāturpvairsna pa a tā FAP pacientiem indicētā terapija. Maksimālā ieteicamā deva ir 800 mg dienā.

Aknu mazspēja: pacientiem mērenas pakāpes aknu mazspēju (albumīnu daudzums serumā 25−35 g/l) celekoksiba ieteic mā dien s deva jāsamazina par 50% (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.2). Ārstēšana jāveic piesardzīgi, jo pagaidām nav pieredzes šādu pacientu ārstēšanā ar devām, lielākām par 200 mg.

Nieru mazlespēja: pieredze celekoksiba lietošanā pacientiem ar viegli vai mēreni izteiktiem nieru funkcijas traucējumiem ir ierobežota, tādēļ šādi pacienti ārstējami piesardzīgi. (skatīt apakšpunktus 4.3, 4.4 un 5.2).

Pediatriskieā pacienti: par celekoksiba lietošanu līdz 18 gadus veciem FAP pacientiem pieejams tikai Zviens neliels pilotpētījums ar ļoti mazu populāciju, kurā pacientus ārstēja ar celekoksiba devām līdz 16

mg /kg ķermeņa masas dienā, kas atbilst pieaugušajiem ieteiktajai FAP devai 800 mg dienā (skatīt apakšpunktu 5.1).

Pavājināta CYP 2C9 aktivitāte: pacientiem, kuriem pēc genotipēšanas datiem vai pēc anamnēzes/citu CYP2C9 substrātu lietošanas pieredzes, varētu būt pavājināta CYP 2C9 aktivitāte, celekoksibs jālieto piesardzīgi, jo viņiem ir paaugstināts no devas atkarīgo blakusparādību risks.

Pacientiem ar CYP2C9*3 allēli, īpaši tiem, kuriem ir CYP2C9*3*3 homozigotas genotips,celekoksiba ekspozīcijas līmenis var būt augstāks, nekā tiem pacientiem, kuru drošības dati tika pētīti klīniskos pētījumos. Tādēļ ārstējot FAP pacientus, jāņem vērā paaugstinātas celekoksiba ekspozīcijas risks. Ieteicams ārstēšanu sākt ar samazinātu devu (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Gados vecāki cilvēki: devas gados vecākiem FAP pacientiem nav precizētas. Šādi pacienti jāārstē piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 5.2).

4.3 Kontrindikācijas

 

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām (skatīt apakšpunktu 6.1).

 

Novērota paaugstināta jutība pret sulfonamīdiem.

 

 

 

Aktīva peptiska čūla vai kuņģa-zarnu trakta asiņošana.

 

 

 

Pacienti, kuriem bijusi astma, akūts rinīts, deguna polipi, angioneirotiskā tūska, nātrene vai cita

 

veida alerģiska reakcija pēc acetilsalicilskābes vai nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NSPL),

 

tostarp COX-2 (ciklooksigenāzes 2) selektīvo inhibitoru lietošanas.

 

Grūtniecība un sievietes fertilā vecumā, izņemot tās, kuras izmanto efektīvu kontracepciju

 

(skatīt apakšpunktus 4.5, 4.6 un 5.3).

 

 

Bērna zīdīšana (skatīt apakšpunktus 4.6 un 5.3).

 

 

 

Smagas pakāpes aknu disfunkcija (serumā albumīns <25 g/l vai Child-Pugh rādī ājs >10; C

 

klase).

istr

tas

Pacienti ar nieru mazspēju, ja konstatēts, ka kreatinīna klīrenss ir <30 ml/min.

 

Iekaisīga zarnu slimība.

ē

 

Sastrēguma sirds mazspēja (II−IV klase pēc NYHA).

ğ

 

 

 

 

Zināma sirds išēmiskā slimība, perifēro artēriju slimība un/vai cerebrova kulāra slimība.

FAP ārstēšana ar celekoksibu pētījumos novērota līdz 6 mēnreši m ilgā laikposmā, un nav konstatēts, ka tā samazinātu risku saslimt ar kuņģa-zarnu trakta vēzi vai cita veida vēzi vai nepieciešamību pēc operatīvas terapijas. Nedrīkst mainīt FAP pacientu aprūpes parasto norisi tāpēc, ka vienlaicīgi tiek lietots celekoksibs. Sevišķi svarīgi nesamazināt endoskopiskās kontroles biežumu un neatlikt FAP ķirurģisko terapiju.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ar celekoksibu ārstētiem pacientiem novērotas kuņģa-zarnu trakta augšējās daļas komplikācijas

 

 

 

vairs

[perforācija, čūla vai asiņošana (PUA)], daži gadījumi beigušies ar fatālu iznākumu. Jāievēro

piesardzība, ārstējot pacientus, ku iem ir evišķinavaugsts NSPL izraisītu kuņģa-zarnu trakta

komplikāciju risks - gados vecāki c lvēki, pacienti, kuri vienlaikus lieto kādus citus NSPL vai

acetilsalicilskābi, kā arī p c enti

kuņģa-zarnu trakta čūlu un asiņošanu anamnēzē.

Ja celekoksibu lieto ienl icīgi

cetilsalicilskābi (pat mazās devās), tiek veicināts kuņģa-zarnu

trakta blakusparādību paaugstināts risks (kuņģa-zarnu trakta čūla vai citas kuņģa-zarnu trakta

 

les

 

komplikācija ). Ilgtermiņa klīniskos pētījumos nav pierādīts, ka, lietojot selektīvos COX-2 inhibitorus

+ acetilsalicil kābi vai NSPL + acetilsalicilskābi, būtiski mainītos gastrointestinālā drošība (skatīt

apakšpunktu 5.1).

 

 

Jāizvairās

i tot c lekoksibu kopā ar citiem NSPL, izņemot aspirīnu.

Z

 

 

 

 

FAP pacientiem ar pastāvīgu ileorektālu anastomozi vai ileuma gala un tūpļa daļas anastomozi var izveidoties čūlas anastomozes apvidū. Ja pacientam ir anastomozes čūla, tad viņam nedrīkst vienlaicīgi ordinēt antikoagulantus vai acetilsalicilskābi.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi/sirds funkcijas traucējumi

Ilgtermiņa placebo kontrolētā pētījumā sporādiskas adenomatozas polipozes pacientiem, lietojot celekoksibu 200 mg divas reizes dienā un 400 mg divas reizes dienā, konstatēja paaugstinātu nopietnu kardiovaskulāro parādību, galvenokārt miokarda infarktu, skaitu salīdzinājumā ar placebo (skatīt apakšpunktu 5.1).

APC pētījumā novērots, ka, lietojot 400 mg celekoksiba divas reizes dienā, pieaug kardiovaskulārais risks (skatīt apakšpunktu 5.1), tādēļ regulāri jānovērtē FAP pacienta reakcija uz celekoksibu, lai

nevajadzīgi nepakļautu celekoksiba iedarbībai tos FAP pacientus, kuriem celekoksibs nav efektīvs (skatīt apakšpunktus 4.2, 4.3, 4.8 un 5.1).

Pacientiem ar nozīmīgiem kardiovaskulāriem riska faktoriem (piemēram, hipertensija, hiperlipidēmija, cukura diabēts, smēķēšana) celekoksibu var ordinēt tikai pēc rūpīgas apsvēršanas (skatīt apakšpunktu 5.1).

COX-2 selektīvos inhibitorus nevar izmantot acetilsalicilskābes vietā kardiovaskulāras trombembolijas profilaksei, jo tiem nepiemīt antitrombotiskais efekts. Tādēļ antitrombotiskā terapija nav jāpārtrauc (skatīt apakšpunktu 5.1).

Celekoksibs tāpat kā citi medikamenti, kuri inhibē prostaglandīnu sintēzi, mēdz izraisīt šķidruma aizturi organismā un tūsku. Tāpēc celekoksibs piesardzīgi lietojams pacientiem ar sirds m zspēju, kreisā kambara disfunkciju vai hipertensiju anamnēzē, kā arī pacientiem ar jebkādas ci as izcelsmes

tūsku, jo prostaglandīnu inhibīcijas rezultātā var pavājināties nieru funkcija un notikt šķidruma izture.

Piesardzība nepieciešama arī tad, ja pacients diurētiskas terapijas vai cita iemesla d ļ pakļau

hipovolēmijas riskam.

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Celekoksibs, tāpat kā citi NSPL, var izraisīt hipertensiju vai pasliktināt hiper en ijas no isi, kas var būt

viens no iemesliem palielinātajam kardiovaskulāro notikumu skaitam. Tādēļ, ākot ārstēšanu ar

celekoksibu, kā arī tās gaitā rūpīgi jāseko asinsspiediena līmenim.

ğ

 

 

 

 

 

re

 

 

Ja tiek ārstēts gados vecāks pacients ar vieglas vai mērenas pakāp s sirds mazspēju, kuras dēļ

nepieciešama attiecīga terapija, tad ir nepieciešama īpaša pi sa dzība un regulāra pacienta stāvokļa

kontrole. Gados vecākiem pacientiem ir biežāk sastopami ni u vai aknu funkcijas traucējumi, bet it

īpaši – sirds funkcijas traucējumi, tādēļ viņiem jānodrošina stāvoklim atbilstoša novērošana.

Nieru un aknu darbības traucējumi

nav

 

NSPL, arī celekoksibs, var būt toksiski nierēm. Klīniskos pētījumos celekoksibam novērota tāda pati ietekme uz nierēm kā kontrolei izmantotajam NSPL. Vislielākais nieru toksicitātes risks ir pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem, sirds mazspēju, ak u funkciju traucējumiem un gados vecākiem pacientiem. Šie pacienti rūpīgi jānovēro celekoksiba lietošanas laikā.

Pieredze celekoksiba lietošanāvairspac entiem ar viegli vai mēreni izteiktas nieru vai aknu mazspēju, tādēļ šādi pacienti jāārstē piesardzīgi ( katīt apakšpunktus 4.2 un 5.2).

Ja ārstēšanas laikā pacient m novēro jebkuras augstāk minētās orgānu sistēmas funkcijas pasliktināšanos, tad ir ttiecīgi jārīkojas un jāapsver iespēja pārtraukt terapiju ar celekoksibu.

Ādas reakcijasles

Saņemti ļoti reti ziņojumi par nopietnām ādas reakcijām, dažas no tām fatālas, tostarp eksfoliatīvu dermatītu, Stīv n a−Džonsona sindromu un toksisko epidermālo nekrolīzi pacientiem, kuri lietoja celekoksibu (skatīt apakšpunktu 4.8). Paaugstinātu šo reakciju risku pacientiem parasti novēro terapijasākursa sākumā: lielākajā daļā gadījumu reakcijas sākās terapijas pirmajā mēnesī. Lietojot celekoksibu tika ziņots par smagām paaugstinātas jutības reakcijām (anafilaksi un angioneirotisko

Ztūsku) (skatīt apakšpunktu 4.8). Lielāks nopietnu ādas reakciju vai paaugstinātas jutības risks ir pacientiem, kuru anamnēzē ir alerģija pret sulfonamīdiem vai jebkurām citām zālēm (skatīt apakšpunktu 4.3). Celekoksiba lietošana jāpārtrauc tiklīdz uz ādas parādās pirmie izsitumi, gļotādas bojājumi vai jebkādas citas paaugstinātas jutības pazīmes.

Pārējie

Pacienti, kuriem ir pavājināta CYP 2C9 aktivitāte, jāārstē sevišķi piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 5.2).

Celekoksibs var neļaut izpausties drudzim un citām iekaisuma pazīmēm.

Saņemti ziņojumi, ka pacientiem, kuri vienlaikus saņēmuši terapiju ar varfarīnu, bijušas smagas asiņošanas. Kombinējot celekoksibu ar varfarīnu vai citiem perorāliem antikoagulantiem, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.5).

Onsenal 400 mg kapsulas satur laktozi (99,6 mg). Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

 

tas

Vairākumā mijiedarbības pētījumu izmantotas celekoksiba devas pa 200 mg 2 reizes dienā (t.i., deva ,

kādas lieto osteoartrīta/reimatoīdā artrīta ārstēšanai). Šī iemesla dēļ nevar izslēgt, ka celekoksiba

iedarbība ir spēcīgāka, ja to lieto 2 reizes dienā pa 400 mg.

ē

 

Ja pacients lieto varfarīnu vai citus antikoagulantus, jāseko to antikoagulējošai darbībai, sevišķi

pirmajās dienās pēc celekoksiba terapijas uzsākšanas vai devas maiņas, jo šādiem pacien iem ir

 

istr

 

paaugstināts hemorāģisku komplikāciju risks. Šī iemesla dēļ pacientiem, kas lie o pe o ālos antikoagulantus, bieži jāpārbauda protrombīna laika starptautiskais standartizē ais ādī ājs. Saņemti ziņojumi par asiņošanas gadījumiem sakarā ar protrombīna laika pagarināšano , kas novēroti artrīta

pacientiem (galvenokārt gados vecākiem cilvēkiem), kuri celekoksibu saņēmuši līdztekus varfarīnam;

daži gadījumi bijuši fatāli (skatīt apakšpunktu 4.4).

ğ

 

NSPL var mazināt diurētisku un antihipertensīvo zāļu efektivitāti.reDaži m pacientiem ar traucētu nieru funkciju (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem paci nti m), li tojot NSPL, tai skaitā celekoksibu, kombinācijā ar AKE inhibitoriem vai angiotenzīna c ptoru antagonistiem, var būt paaugstināts akūtas nieru mazspējas risks, kas parasti ir atg iezenisks. Tāpēc šī kombinācija ir ordinējama piesardzīgi, īpaši gados vecākiemnavpacientiem. Uzsākot vienlaicīgu terapiju, kā arī periodiski tās gaitā, pacientiem ir jāsaņem adekvāta hidr tācija un jāapsver nieru funkciju kontrole.

28 dienas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem r lizi oprila kontrolētu I un II stadijas hipertensiju

200 mg celekoksiba lietošana divas reizes die ā, pēc ambulatoras asinsspiediena diennakts kontroles datiem, salīdzinot ar placebo, būtiski nepaaugsti āja dienas vidējo sistolisko un diastolisko asinsspiedienu. Klīnikasvairspēdējā apmeklējuma laikā 48% pacientu, kuri lietoja 200 mg celekoksiba divas reizes dienā, tika konstatēts atb ldes reakcijas trūkums uz lizinoprilu (definēts kā diastoliskais asinsspiediens >90 mmHg, mē ot ar manšeti, vai šādi izmērīta diastoliskā asinsspiediena pieaugums >10% salīdzinājumā ar izej līmeni), turpretim placebo grupā bija 27% šādu pacientu; šī atšķirība bija statistiski nozīmīga.

Ir norādījumi, ka NSPL līdzekļu lietošana kopā ar ciklosporīna D atvasinājumiem vai takrolimu pastiprinalesto nefrotok ko iedarbību. Ja celekoksibs tiek kombinēts ar kādu no šiem preparātiem, jāseko nieru funkcijai.

Celekoksibu var li tot kopā ar mazām acetilsalicilskābes devām, taču to nevar uzskatīt par acetiāsa ici skābi aizvietojošu līdzekli kardiovaskulārai profilaksei. Tāpat kā tas raksturīgi citiem NSPL, novērots, ka tad, ja celekoksibu lieto kombinācijā ar mazām acetilsalicilskābes devām, kuņģa-

Zzarnu trakta čūlas un citu gastrointestinālo komplikāciju risks ir augstāks nekā tad, ja celekoksibu lieto vienu pašu (skatīt apakšpunktu 5.1).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Celekoksiba ietekme uz citām zālēm

Celekoksibs ir vājš CYP 2D6 inhibitors. Celekoksiba terapijas laikā CYP 2D6 substrāta dekstrometorfāna vidējā koncentrācija plazmā pieauga līdz 136%. Ja celekoksibs tiek lietots līdztekus zālēm, kuras ir šī enzīma substrāti, tad var pieaugt to koncentrācija plazmā. Pie zālēm, kuras metabolizē CYP 2D6, pieder, piemēram, antidepresanti (tricikliskie antidepresanti un selektīvie serotonīna atpakaļsaistīšanas inhibitori jeb SSASI), neiroleptiskie līdzekļi, antiaritmiskie preparāti u.c.

Iespējams, ka individuāli pielāgoto CYP2D6 substrāta devu ir jāsamazina, uzsākot ārstēšanu ar celekoksibu, vai jāpalielina, pārtraucot ārstēšanu ar celekoksibu.

Pētījumos in vitro konstatēts, ka celekoksibam piemīt zināma spēja inhibēt CYP 2D19 katalizēto metabolismu. Šīs in vitro atrades klīniskā nozīme nav zināma. Preparāti, kurus metabolizē CYP 2D19, ir, piemēram, diazepāms, citaloprāms un imipramīns.

Zāļu mijiedarbības pētījumā konstatēts, ka celekoksibs būtiski neietekmē perorālo kontracepcijas līdzekļu (1 mg noretisterona/35 mkg etinilestradiola) farmakokinētiku.

Celekoksibs klīniski būtiski neietekmē tolbutamīda (CYP 2C9) vai glibenklamīda farmakokinētiku.

Reimatoīdā artrīta pacientiem celekoksibs neizraisīja statistiski nozīmīgu ietekmi uz metotrek āta (lietota reimatoloģijā pieņemtās devās) farmakokinētiku (plazmas vai nieru klīrensu). Tomēr, kombinējot šos līdzekļus, nepieciešama adekvāta ar metotreksātu saistītās toksicitātes kon role.

Veseliem subjektiem, kuri saņēma celekoksibu pa 200 mg divas reizes dienā kombinācijā ar 450 mg

 

 

tas

litija divas reizes dienā, litija Cmax pieauga vidēji par 16% un AUC par 18%. Tādēļ pacientiem, kuri

 

ē

lieto litiju, uzsākot celekoksiba terapiju vai pārtraucot celekoksiba lietošanu, li ija līmenis jākontrolē

sevišķi rūpīgi.

istr

 

Citu zāļu ietekme uz celekoksibu

 

 

 

Pacientiem, kuriem ir pavājināta CYP 2C9 aktivitāte un ku i m ir paaugstināta celekoksiba sistēmiskā

 

ğ

 

ekspozīcija, CYP 2C9 inhibitoru (piemēram, flukonazola, amioda ona) līdztekus lietošana var vēl

vairāk paaugstināt šo ekspozīciju. Pacientiem ar pavājinātu CYP 2C9 aktivitāti jāizvairās parakstīt

šādas kombinācijas (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.2).

re

nav

Tā kā celekoksibu galvenokārt metabolizē CYP 2D9, t d pacientiem, kuri vienlaikus saņem flukonazolu, jāordinē puse no celekoksiba rekome dētās devas. Pēc atsevišķas, 200 mg lielas

celekoksiba devas lietošanas līdztekus fluko azolam, spēcīgam CYP 2D9 inhibitoram, kurš tika lietots pa 200 mg vienu reizi dienā, celekoksiba Cmax bija palielināta vidēji par 60% un AUC par 130%

cilvēkam nav zināms. vairsCelekoksibs tāpat kā citas prostaglandīnu sintēzi kavējošas zāles var izraisīt dzemdību darbības vājumu un ductus arteriosus priekšlaicīgu slēgšanos grūtniecības pēdējā trimestrī.

(līdzīgi pētījumi ar amiodaronu citiem zināmiem CYP2C9 inhibitoriem nav veikti). CYP 2D9

induktori, kā rifampicīns, karbamazepīns un barbiturāti, lietoti līdztekus celekoksibam, var pazemināt celekoksiba koncentrāciju plazmā.

4.6 Grūtniecība un zīdīš na

Klīnisku datu par celekoksiba ietekmi uz grūtniecību nav. Pētījumos ar dzīvniekiem (žurkām un trušiem) kon tatēta reproduktīva toksicitāte (skatīt apakšpunktus 4.3 un 5.3). Potenciālais risks

Celekoksibsleskontrindicēts grūtniecēm un sievietēm reproduktīvā vecumā, izņemot tās, kuras izmanto efektīvuākontrac pciju (skatīt apakšpunktu 4.3). Ja sievietei terapijas laikā iestājas grūtniecība,

j p rtrauc celekoksiba lietošana.

ZCelekoksibs izdalās žurku mātīšu pienā tādā pašā koncentrācijā kā plazmā. Ierobežotam sieviešu skaitam, kuras bija lietojušas celekoksibu bērna zīdīšanas laikā, krūts pienā konstatēta ļoti zema celekoksiba koncentrācija. Sievietes, kas lieto celekoksibu, nedrīkst zīdīt bērnu.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuriem celekoksiba lietošanas laikā ir līdzsvara traucējumi, reibonis vai miegainība, jāatturas no transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

1.tabulā pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma norādītās blakusparādības atspoguļo datus no šādiem avotiem:

-blakusparādības, kas novērotas osteoartrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem biežāk nekā 0,01% un biežāk nekā placebo grupā, veicot 12 placebo un/vai aktīvi kontrolētus klīniskos pētījumos, kuri ilga līdz 12 nedēļām ar celekoksiba dienas devu no 100 līdz 800 mg. Bez tam dažādos pētījumos, par kontrolpreparātiem izmantojot neselektīvus NSPL, ar celekoksibu līdz

800 mg dienā ārstēts ap 7400 pacientu, apmēram 2300 no viņiem ārstējās 1 gadu vai ilgāk. Šajos papildu pētījumos novērotas tādas pašas celekoksiba blakusparādības kā 1.tabulā minētās blakusparādības osteoartrīta un reimatoīdā artrīta pacientiem;

- pēcreģistrācijas uzraudzības laikā novērotās blakusparādības, par kurām saņemti spontāni ziņojumi laikposmā, kurā, pēc aplēsēm, ar celekoksibu ārstēti >70 miljoni pacientu (d žād devas, lietošanas ilgums un indikācijas). Tā kā ne visas blakusparādības tiek ziņo un nonāk zāļu drošuma datubāzē, šo blakusparādību biežumu nav iespējams precīzi noteikt.

 

 

1.TABULA

Bieži

Retāk

 

Reti

Biežums nav

 

 

 

 

(>1/100 līdz

(>1/1000 līdz

(>1/10.000 līdz

tas

 

 

 

 

zināms

 

 

 

 

<1/10)

<1/100)

<1/1000)

ē

 

 

 

 

(pēcreģistrācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

dati)1

 

 

Infekcijas un

Sinusīts, augšējo

 

 

istr

 

 

 

infestācijas

elpceļu

 

 

 

 

 

 

 

infekcija,

 

 

 

 

 

 

 

urīnceļu

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

infekcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Anēmija

Leikopēnija,

Pancitopēnija

 

 

limfātiskās

 

 

trombocitopēnija

 

 

 

sistēmas

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

Alerģijas

nav

 

 

Smagas alerģiskas

 

 

traucējumi

paasināšanās

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

 

 

 

anafilaktisks šoks,

 

 

 

 

 

 

 

anafilakse

 

 

Psihiskie

Bezmiegs

Nemiers,

Apjukums

Halucinācijas

 

 

traucējumi

 

depresija,

 

 

 

 

 

 

 

 

nogurums

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Hiperkaliēmija

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis,

Parestēzija,

Ataksija, garšas

Galvas sāpes,

 

 

traucējumi

hipertonijavairs

miegainība

sajūtas izmaiņas

epilepsijas

 

 

 

les

 

 

 

 

pasliktināšanās,

 

 

 

 

 

 

 

aseptisks

 

 

 

 

 

 

 

meningīts,

 

 

 

 

 

 

 

ageizija, anosmija,

 

 

 

 

 

 

 

fatāla intrakraniāla

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorāģija

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze

 

 

Konjunktivīts,

Z

 

 

 

 

 

okulāra

 

 

 

 

 

 

 

 

hemorāģija,

 

 

 

 

 

 

 

 

tīklenes artērijas

 

 

 

 

 

 

 

 

vai vēnas oklūzija

 

 

Ausu un

 

Džinkstoņa ausīs

 

 

Dzirdes

 

 

labirinta

 

 

 

 

pasliktināšanās

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Sirds mazspēja,

Miokarda infarkts2

Aritmija

 

traucējumi

 

sirdsklauves,

 

 

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

 

 

 

Asinsvadu

 

Hipertensija,

 

 

Pietvīkums,

 

sistēmas

 

hipertensijas

 

 

vaskulīts , plaušu

 

traucējumi

 

pasliktināšanās

 

 

embolija

 

Elpošanas

Faringīts, rinīts,

Elpas trūkums

 

 

Bronhospazma

 

sistēmas

klepus

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un

 

 

 

 

 

 

 

videnes slimības

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Sāpes vēderā,

Aizcietējums,

Duodēna, kuņģa,

Slikta dūša,

 

trakta

 

caureja,

atraugas, gastrīts,

barības vada, tievās

pankre tīt , kuņģa-

 

traucējumi

dispepsija,

stomatīts,

vai resnās zarnas

zarnu r k

 

 

 

meteorisms

vemšana, kuņģa-

čūlas veidošanās;

asiņoš n , kolīts/

 

 

 

 

zarnu iekaisuma

disfāgija, zarnu

kolī a paasināšanās

 

 

 

 

saasināšanās

perforācija;

 

 

tas

 

 

 

 

 

ezofagīts, melēna;

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

pankreatīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

Aknu funkcijas

Aknu enzīmu

Hepatīts, aknu

 

žults izvades

 

traucējumi, ALAT

līmeņa

 

mazspēja, dzelte

 

sistēmas

 

un ASAT līmeņa

paaugstināšanās

 

 

 

traucējumi

 

paaugstināšanās

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Ādas un

Izsitumi, nieze

Nātrene

Alopēcija,

Ekhimozes, bulozi

 

zemādas audu

 

 

fotos nsitivitāte

izsitumi,

 

bojājumi

 

nav

re

 

eksfoliatīvs

 

 

 

 

 

dermatīts,

 

 

 

 

 

multiformā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritēma, Stīvensa-

 

 

 

 

 

 

Džonsona

 

 

 

 

 

 

sindroms, toksiska

 

 

 

 

 

 

epidermas

 

 

 

 

 

 

nekrolīze,

 

 

 

 

 

 

angioneirotiskā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

Skeleta-muskuļu

 

Krampji kāju

 

 

Artralģija, miozīts

 

un saistaudu

 

muskuļos

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Paaugstināts

 

 

Akūta nieru

 

urīnizvades

vairskreatinīna līmenis,

 

 

mazspēja,

 

sistēmas

 

paaugstināts

 

 

intersticiāls nefrīts,

 

traucējumi

 

urīnvielas slāpekļa

 

 

hiponatriēmija

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

Menstruālā cikla

 

 

les

 

 

 

 

traucējumi

 

sistēmas

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Gripai līdzīgi

 

 

 

Sāpes krūtīs

 

traucējumi un

simptomi,

 

 

 

 

 

 

reakcijas

perifēra tūska/

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

šķidruma aizture

 

 

 

 

 

1Zāļu drošuma novērošanas datubāzei spontāni ziņotās blakusparādības laikposmā, kurā, pēc aplēsēm, ar celekoksibu (dažādas devas, ilgums un indikācijas) varētu būt ārstēti >70 miljoni pacientu. Šī iemesla dēļ nav iespējams pietiekami droši noteikt šo blakusparādību biežumu. No pēcreģistrācijas populācijā novērotām blakusparādībām šeit norādītas tikai tās, kuras nav jau minētas pēc artrīta pētījumu (1.tabula) vai polipu profilakses pētījumu (2.tabula) datiem.

Hemoroidāla asiņošana, bieža vēdera izeja, čūlas mutē, stomatīts
Alerģisks dermatīts
Ganglijs (fibrozs mezgls)

220 placebo kontrolētos, vairāk nekā 2 nedēļas un līdz 1 gadam ilgušos pētījumos ar OA un RA pacientiem iegūto datu kopējā analīzē konstatēts, ka 200 mg/dienā vai 400 mg/dienā celekoksibu saņēmušo pacientu grupā miokarda infarkta gadījumu skaits salīdzinājumā ar placebo grupu bija par 0,7 atgadījumiem uz 1000 pacientiem (reti) lielāks, bet insultu skaita ziņā pārsvara nebija.

2.tabulā pēc orgānu sistēmām un sastopamības biežuma sakārtotas vēl citas blakusparādības, kas biežāk nekā placebo grupā novērotas pacientiem, kuri ilgtermiņa polipu profilakses pētījumos līdz 3 gadiem lietojuši no 400 mg līdz 800 mg celekoksiba dienā (APC un PreSAP pētījumi; skatīt apakšpunktu 5.1, Farmakodinamiskās īpašības: Kardiovaskulārais drošums – ilgtermiņa pētījumi ar pacientiem ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem).

2.TABULA

Ļoti bieži

 

(>1/10)

Infekcijas un

 

infestācijas

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Psihiski traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Acu bojājumi

Ausu un labirinta bojājumi

Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu

i tēmas

traucējumi

 

Elpošanas

i tēmas

ā

 

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

Z

 

slimībasles

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

vairsHipertensija*

Caureja*

 

Bieži

 

Retāk

 

(>1/100 līdz <1/10)

(>1/1000 līdz <1/100)

Auss infekcija,

 

Helicobac er infekcij

,

sēnīšinfekcija

 

herpes zos er, erysipel

,

(sēnīšinfekcijas bija

b ūču infekcija, smaganu

galvenokārt

 

infekcija, labirintīts,

 

nesistēmiskas)

 

 

tas

 

bak e iāla infekcija

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

Lipoma

 

 

 

 

istr

 

 

 

ğ Miega traucējumi

 

 

re

 

Cerebrāls infarkts

 

 

 

Stiklķermeņa

 

 

 

 

apduļķojumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

asinsizplūdums

 

 

 

 

konjunktīvā

 

 

 

 

 

Dzirdes pavājināšanās

 

Stenokardija,

 

Nestabilā stenokardija,

nav

 

 

aortālā vārstuļa

 

miokarda infarkts

 

 

 

 

 

nepietiekamība,

 

 

 

 

vainagartēriju

 

 

 

 

ateroskleroze, sinusa

 

 

 

 

bradikardija, sirds

 

 

 

 

kambaru hipertrofija

 

 

 

 

Dziļo vēnu tromboze,

 

 

 

 

hematoma

 

 

Elpas trūkums

 

Disfonija

 

 

Slikta dūša, gastroezofageālā refluksa slimība, divertikuls, vemšana*, disfāgija, kairināto zarnu sindroms

Muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades

Nefrolitiāze,

Niktūrija

 

sistēmas traucējumi

paaugstināts kreatinīna

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

Reproduktīvās

Prostatas labdabīga

Asiņošana no maksts,

sistēmas un krūts

hiperplāzija, prostatīts,

krūts dziedzeru sāpīgums,

slimības

palielināts prostatas

dismenoreja, olnīcas

 

specifiskā antigēna

cista, menopauzāli

 

daudzums

simptomi

 

Vispārēji traucējumi

Tūska

 

 

un reakcijas

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

Izmeklējumi

Pieņemšanās svarā

Asinīs paaugstināt :

 

 

kālija, nātrija līmenis,

 

 

hemoglobīna d udzums.

 

 

Asinīs pazeminā s:

 

 

hematok ī s,

es os erona

 

 

līmenis

tas

Traumas,

 

Pēdas lūzums, Apakšējās

saindēšanās un ar

 

ē

 

ek remi ātes,epikondilīts,

manipulācijām

 

cīp las plīsums, lūzums

saistītas

istr

 

komplikācijas

 

*Hipertensija, vemšana un caureja ietvertas 2.tabulā tādēļ, ka šajos,ğ3 gadus ilgušajos pētījumos par to ziņots biežāk nekā tas redzams 1.tabulā, kurā iekļautas blakuspa ādības pēc 12 nedēļu ilgu pētījumu datiem.

celekoksiba dienā, konstatēts, ka viņiem salīdzinājumā r placebo grupu bijis miokarda infarkta biežuma pārsvars 11 gadījumi uz 1000 pacientiem (bieži), bet insulta pārsvars – 5 gadījumi uz 1000 pacientiem (retāk; insulta veids nav difere cēts).

Analizējot galīgos datus, kas iegūti APC pētījumā ar pacientiem, kuri līdz 3 gadiem lietojuši 800 mg

nav

re

4.9Pārdozēšana

Par pārdozēšanu klīniskosvairspētījumos nav datu. Veseliem cilvēkiem ievadītas atsevišķas, līdz 1200 mg lielas devas, kā arī vairākas, līdz 1200 mg lielas devas divas reizes dienā deviņas dienas pēc kārtas bez jebkādām klīniski nozīmīgām bl kusparādībām. Ja rodas aizdomas par pārdozēšanu, jāveic atbilstoši pasākumi, t. i., jāizskalo kuņģis, jānovēro klīniskais stāvoklis un nepieciešamības gadījumā jāordinē simptomātiska terapija. Tā kā celekoksibs lielā mērā saistās ar olbaltumvielām, tad dialīze nebūs efektīva metode šī preparāta izvadīšan .

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ā

5.1

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskāles grupa: pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX33

Celekoksibs ir pirazola atvasinājums, kas ķīmiski līdzīgs citiem nearilaminētiem sulfanilamīdiem

Z(piem., tiazīdiem, furosemīdam), bet atšķirīgs no arilamīna grupu saturošiem sulfanilamīdiem (piem.,

sulfametoksizola un citiem sulfanilamīdiem ar antibakteriālu darbību).

Celekoksibs ir perorāli lietojams selektīvs ciklooksigenāzes-2 (COX-2) inhibitors. Veseliem brīvprātīgiem, kas saņēma FAP ārstēšanai ieteiktās devas, proti, 400 mg divas reizes dienā, netika konstatēts, ka šis preparāts izraisītu statistiski nozīmīgu COX-1 inhibīciju (kas vērtēta pēc tromboksāna B2 [TxB2] veidošanās ex vivo).

Ciklooksigenāze ir enzīms, kas nepieciešams prostaglandīnu sintēzes procesā. Izšķir divas izoformas COX-1 un COX-2. COX-2 ir enzīma izoforma, kuru inducē iekaisumu veicinošie faktori, un pieņemts, ka tā ir primāri atbildīga par sāpju, iekaisuma, drudža prostanoīdo mediatoru sintēzi. Paaugstinātu COX-2 līmeni atrod pacientiem ar dažādiem priekšvēža stāvokļiem, kā arī epiteliālo vēžu gadījumos. Ģimenes adenomatozā polipoze (FAP) ir iedzimta slimība, kas tiek pārmantota autosomāli dominantā ceļā, un tās pamatā ir viena no tumora supresijas gēniem − zarnu adenomatozās polipozes (ZAP) gēna defekts. Polipos ar ZAP gēnu izdalās liels daudzums COX-2, un, ja šo stāvokli neārstē, tad polipi resnajā vai taisnajā zarnā turpina augt un vairoties, rezultātā gandrīz 100% gadījumu attīstās kolorektāls vēzis. COX-2 iesaistās arī ovulācijas, implantācijas un ductus arteriosus slēgšanās procesos, tā piedalās nieru darbības kontrolē un centrālās nervu sistēmas funkcijās (inducē drudzi, nodrošina sāpju uztveri un kognitīvo funkciju). Tai varētu būt nozīme arī čūlas sadzīšanastasproce ā. Cilvēkiem COX-2 konstatēta audos ap kuņģa čūlām, taču tās saistība ar čūlu dzīšanu nav pierādīta.

Atšķirības dažu COX-1 inhibējošo NSPL un selektīvo COX-2 inhibitoru antitromboci ārā k ivi ātē var būt klīniski svarīgas pacientiem ar trombembolisku komplikāciju risku. COX-2 ēinhibi ori nomāc

sistēmiskā (un tādējādi, iespējams, arī endoteliālā) prostaciklīna veidošanos, neietekm jot rombocītos

esošo tromboksānu.

istr

 

Pēc lielām celekoksiba devām novērota no devas atkarīga ietekme uz TxB2 veidošanos. Tomēr dažos

nelielos vairāku devu pētījumos veseliem subjektiem 600 mg celekoks ba d vas reizes dienā

 

ğ

salīdzinājumā ar placebo neietekmēja ne trombocītu agregāciju, ne as ņošanas laiku.

 

re

Pēc eksperimentāliem datiem mehānisms, ar kādu celekoksibs izraisa audzēja bojāeju, var būt saistīts

ar apoptozes ierosināšanu un angioģenēzes inhibīciju. COX-2 inhibīcija var ierobežot audzēja

dzīvotspēju, kas nav atkarīga no iekaisuma.

 

nav

 

Celekoksibs kavē audzēja veidošanos resnās zarnas ēža modeļos, kuros ķīmiskas (žurkām) vai ģenētiskas (pelēm) mutācijas rezultātā ir izteikta COX-2 ekspresija.

Pierādīts, ka celekoksibs samazina ade omatozo kolorektālo polipu skaitu un lielumu. Randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums tika veikts ar 83 FAP pacientiem. Pētāmā kopā bija

iekļauti 58 pacienti, kuriem bija izdarīta subtotāla vai totāla kolektomija, un 25 pacienti ar intaktu resno zarnu. Trīspadsmitvairspacientiem bija izteikts FAP fenotips. Pēc sešus mēnešus ilgas ārstēšanas

pacientu grupā, kuri saņēma celekok ibu pa 400 mg divas reizes dienā, kolorektālo polipu skaits bija samazinājies par 28% (SD ± 24%), kas statistiski bija labāks rādītājs nekā placebo grupā (vidēji 5%, SD ± 16%). Salīdzinājumā pl cebo novērota arī būtiska duodenālās adenomas laukuma samazināšanās (14,5% p cientu grupā, kuri saņēma 400 mg celekoksiba divas reizes dienā, pretstatā 1,4% placebo grupā), tomēr šī st rpība nebija statistiski nozīmīga.

Pilotpētījumslesar bērniem, FAP pacientiem: kopumā 18 bērni vecumā no 10 līdz 14 gadiem, kuriem bija genotipa vai fenotipa pozitīva FAP tika ārstēti ar celekoksibu 4 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo) vai ar celekoksibu 8 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo), vai ar celekoksibu 16 mg/kg dienā (4 pacienti salīdzinājumā ar 2 pacientiem, kas saņēma placebo). Pētījuma rezultāti liecina par polipu skaita

Zstatistiski nozīmīgu samazināšanos visās celekoksibu saņēmušo grupās salīdzinājumā ar attiecīgām placebo grupām. Visizteiktākais samazinājums novērots pacientiem, kuri saņēma celekoksibu

16 mg/kg dienā, kas atbilst ieteicamajai devai pieaugušajiem ar FAP, proti, 800 mg dienā. Drošuma datus analizēja Datu drošuma monitorēšanas komiteja, kura secināja, ka celekoksiba deva 16 mg/kg dienā ir droša un ieteicama lietošanai turpmākos pētījumos ar bērniem, FAP pacientiem.

Ilgtermiņa kardiovaskulārā toksicitāte bērniem, kas lieto celekoksibu, nav pētīta, un nav zināms, vai ilgstošas lietošanas risks varētu būt tāds pats kā pieaugušajiem, kas lieto celekoksibu vai citus COX-2 selektīvos vai neselektīvos NSPL (skatīt apakšpunktā 4.4 sirds funkcijas traucējumi).

Kardiovaskulārais drošums –ilgtermiņa pētījumi ar pacientiem ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem: divos pētījumos, kuros bija iekļauti pacienti ar sporādiskiem adenomatoziem polipiem, izmantots celekoksibs, proti, APC pētījums (adenomas profilakse ar celekoksibu) un PreSAP pētījums

(spontāno adenomatozo polipu profilakse). APC pētījumā 3 gadus ilgas ārstēšanas laikā celekoksibu saņēmušo grupā pretstatā placebo grupai novēroja no devas atkarīgu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulāras nāves, miokarda infarkta un insulta (pierādīta) – pieaugumu. Savukārt PreSAP pētījumā tāda paša kombinētā mērķa kritērija statistiski nozīmīgs pieaugums netika konstatēts. APC pētījumā kombinētā mērķa kritērija (kardiovaskulāra nāve, miokarda infarkts vai insults)

relatīvais risks salīdzinājumā ar placebo bija 3,4 (95% ticamības intervāls 1,4–8,5) celekoksiba devai 400 mg divas reizes dienā un 2,8 (95% ticamības intervāls 1,1–7,2) celekoksiba devai 200 mg divas reizes dienā. Šī kombinētā mērķa kritērija kumulatīvais rādītājs 3 gadu laikposmā bija attiecīgi, 3,0% (20/671 subjekti) un 2,5% (17/685 subjekti) salīdzinājumā ar 0,9% (6/679 subjekti) placebo grupā. Abās celekoksiba grupās pretstatā placebo grupai šāds pieaugums bija saistīts galvenokārt ar miokarda

infarkta gadījumu skaita pieaugumu.

tas

 

PreSAP pētījumā tāda paša kombinētā mērķa kritērija (pierādīta) relatīvais risks celekoksiba dev i 400 mg vienu reizi dienā salīdzinājumā ar placebo bija 1,2 (95% ticamības intervāls 0,6–2,4). Kombinētā mērķa kritērija kumulatīvais rādītājs 3 gadu laikposmā bija attiecīgi 2,3% (21/933 subjekēi) un 1,9% (12/685 subjekti). Miokarda infarkta (pierādīta) biežums bija 1,0% (9/933 subjekti) grupā, kas saņēma 400 mg celekoksiba vienu reizi dienā, un 0,6% (4/628 subjekti) placebo grupā.

Trešajā ilgtermiņa pētījumā ADAPT (Alcheimera slimības pretiekaisuma profilak es pētījumā) celekoksiba lietošana 200 mg divas reizes dienā būtiski nepaaugstināja kard ova kulāro risku salīdzinājumā ar placebo. Tāda paša kombinētā mērķa kritērija (kardiova kulāra nāve, miokarda infarkts vai insults) relatīvais risks, lietojot 200 mg celekoksiba divas re zes d enā, alīdzinājumā ar

placebo bija 1,14% (95% ticamības intervāls 0,61–2,12). Miokarda infarkta biežums bija 1,1% (8/717

 

istr

subjekti) grupā, kas saņēma 200 mg celekoksiba divas reiz s di nā, un 1,2% (13/1070 subjekti)

placebo grupā.

ğ

 

Šīs zāles reģistrētas „ārkārtas apstākļos”. Tas ozīmē, ka reti sastopamās slimības dēļ nav iespējams

Kontrolētos, randomizētos pētījumos iegūto datu kopējā analīze arī liecina, ka celekoksiba lietošana, ja

 

 

re

salīdzina ar placebo, var būt saistīta ar kardiov skulāru risku, pie kam risks atšķiras atkarībā no

celekoksiba devas.

nav

 

 

 

iegūt pilnīgu informāciju par šīm zālēm.

Eiropas Zāļu aģentūravairs(EMA) katru gadu pārskatīs visu pieejamo jaunāko informāciju par zālēm un, ja nepieciešams, papildinās šo zāļu ap ak tu.

5.2 Farmakokinētiskās īp šība

Celekoksibs ātri absorbēj s, pēc ptuveni 2-3 stundām sasniedzot maksimālo koncentrāciju plazmā. Ja preparātu lieto ēšanas laikā (ar treknu ēdienu), absorbcija palēninās par aptuveni 1 stundu un kopējā absorbcijales(AUC) pieaug par 10% līdz 20%.

Celekoksibs pār varā metabolizējas. Nepārveidotā formā urīnā izdalās mazāk nekā 1% no lietotās devas. C koksiba iedarbība ir individuāli atšķirīga, un tā var atšķirties apmēram 10 reizes. plazmāTerap itisko d vu robežās celekoksiba farmakokinētika nav atkarīga no devas un laika. Terapeitiskā koncentr cijā ap 97% preparāta saistās ar plazmas proteīniem, celekoksibs pārsvarā netiek piesaistīts

Zpie eritrocītiem. Tā eliminācijas pusperiods ir apmēram 8-12 stundas. Stabilu koncentrāciju līmenis tiek sasniegts 5 dienu laikā. Farmakoloģiskā aktivitāte piemīt pamatsavienojumam.

Galvenajiem asinīs atrodamiem metabolītiem nav konstatēta aktivitāte ne attiecībā uz COX-1, ne COX-2.

Celekoksiba metabolismu nodrošina galvenokārt citohroma P450 CYP 2C9 izoenzīmi. Cilvēka plazmā identificēti trīs metabolīti bez COX-1 un COX-2 inhibējošas aktivitātes, proti, primārs spirts, attiecīgā karboksilskābe un tās glikuronīda konjugāts. Citohroma P450 CYP 2C9 aktivitāte ir pavājināta cilvēkiem ar ģenētiskiem polimorfismiem, kas izraisa enzīmu vājāku aktivitāti, piemēram, cilvēkiem, kas ir homozigoti attiecībā uz CYP 2C9*3 polimorfismu.

Farmakokinētikas pētījumā, kurā veseli brīvprātīgie ar genotipu CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 vai CYP 2C9*3/*3 saņēma 200 mg celekoksiba dienā, pētījuma 7.dienā subjektiem ar CYP 2C9*3/*3 genotipu celekoksiba vidējā Cmax un AUC0-24 bija aptuveni 4 un 7 reizes lielāka nekā pārējiem genotipiem. Trīs citos vienas devas pētījumos, kuros kopā piedalījās 5 dalībnieki ar genotipu CYP 2C9*3/*3, vienas devas AUC0-24 bija apmēram 3 reizes lielāka nekā cilvēkiem ar normālu CYP 2C9 aktivitāti. Tiek lēsts, ka homozigotā *3/*3 genotipa biežums dažādās etniskās grupās ir 0,3 1,0%.

Pacientiem, kuriem pēc anamnēzes/citu CYP 2C9 substrātu lietošanas pieredzes varētu būt pavājināta CYP 2C9 aktivitāte, celekoksibs jālieto piesardzīgi (skatīt apakšpunktu 4.2).

Celekoksibs metabolizējas aknās hidroksilācijas, oksidācijas un daļēji glikuronidācijas ceļā.tasI fāzes metabolismu katalizē galvenokārt CYP 2C9. Šim enzīmam piemīt ģenētisks polimorfisms. Mazāk nekā 1% populācijas ir t.s. vājie metabolizētāji: viņiem ir enzīms ar pazeminātu aktivitāti. Celekok iba koncentrācija plazmā šiem pacientiem, jādomā, ir ievērojami augstāka. Pacienti, kuriem ir p vājināta CYP 2C9 aktivitāte un metabolisms noris lēni, jāārstē piesardzīgi.

Pēc klīniskiem novērojumiem celekoksiba farmakokinētiskie parametri afroame ikāņiem un baltās

rases cilvēkiem būtiski neatšķiras. Gados vecākām sievietēm (>65 gadiem) celekoksiba koncentrācija

plazmā ir par aptuveni 100% augstāka.

ē

 

Pacientiem ar viegli izteiktu aknu mazspēju celekoksiba Cmax bija v dēji par 53% un AUC − par 26%

lielāks nekā pacientiem, kuru aknu funkcija ir normāla. Kad pacienti ar mērenas pakāpes aknu

 

istr

mazspēju saņēma 200 mg celekoksiba dienā, minētie rādītāji viņi m bija paaugstināti par attiecīgi 41%

ğ

re

 

un 146%. Pacientiem ar vieglas vai mērenas pakāpes aknu mazspēju m taboliskā kapacitāte vislabāk

korelē ar albumīnu daudzumu. FAP pacientiem ar mērenas pakāp s aknu mazspēju (albumīnu

daudzums serumā 25−35 g/l) par 50% jāsamazina celekoksiba deva.

 

Pētījumi ar pacientiem, kuriem ir smagas pakāpes knu mazspēja (albumīni serumā < 25 g/l), nav

veikti, un šai pacientu grupai celekoksibs ir kontrindicēts.

 

Celekoksiba farmakokinētika pacientiem ar ieru mazspēju nav pētīta, taču tai nevajadzētu būt stipri atšķirīgai, jo preparāta eliminācija galve okārt otiek, tam metabolizējoties aknās. Par celekoksiba

lietošanu nieru mazspējas gadījumā nav lielas pieredzes, tādēļ tas pacientiem ar nieru mazspēju

 

 

nav

lietojams piesardzīgi. Smagas pakāpes nieru mazspējas gadījumā celekoksibs ir kontrindicēts.

5.3

Preklīniskie d ti p drošību

 

 

vairs

 

Tradicionālajos embriotoksicitātes un fetotoksicitātes pētījumos novērota no devas atkarīga diafragmālās trūces eidošanās žurkām augļa attīstības periodā un kardiovaskulāras anomālijas trušiemlessistēmi kas iedarbības gadījumā, kas apmēram 3 reizes (žurkām) un 2 reizes (trušiem) pārsniedza iedarbību, kāda rodas cilvēkam, lietojot ieteikto dienas devu (800 mg). Diafragmālās trūces veidošanās novērota arī perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos žurkām, kuras tika pakļautas iedarbībai organoģenēzes perioda laikā. Šajā pētījumā sistēmiskās iedarbības viszemākais robežāīm nis, pie kura šī anomālija vēl radās vienam dzīvniekam, bija 2 reizes lielāks nekā iedarbība,

Zk da pan kama ar cilvēkam ieteicamo dienas devu (800 mg).

Dzīvniekiem, kuri saņēma celekoksibu agrīnā embrionālās attīstības stadijā, novērota embriju bojāeja kā pirms, tā pēc implantācijas. Šie efekti bija sagaidāmi kā rezultāts prostaglandīnu sintēzes inhibīcijai.

Celekoksibs izdalās žurku mātīšu pienā. Perinatālās un postnatālās toksicitātes pētījumos ar žurkām konstatēta toksiska iedarbība uz žurku mazuļiem.

Divus gadus ilgos toksicitātes pētījumos novērots, ka lielas devas žurku tēviņiem izraisa ar virsnierēm nesaistītu trombozes gadījumu skaita pieaugumu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kapsulas satur:

 

 

 

 

 

 

laktozes monohidrātu,

 

 

 

 

 

nātrija laurilsulfātu,

 

 

 

 

 

 

povidonu K30,

 

 

 

 

 

 

nātrija kroskarmelozi,

 

 

 

 

 

 

magnija stearātu.

 

 

 

 

 

tas

Kapsulas apvalks satur:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

želatīnu,

 

 

 

 

 

 

titāna dioksīdu (E171).

 

 

 

ē

Uzrakstu tinte satur:

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

šellaku,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

propilēnglikolu,

 

 

 

 

 

 

dzelzs oksīdu (E172),

 

 

 

 

 

 

briljantzilo FCF (E133).

 

 

ğ

 

6.2

Nesaderība

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

Nav zināma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

nav

 

 

 

3 gadi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

 

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

 

 

 

 

 

6.5

 

vairs

 

 

 

 

Iepakojuma veids un satu

 

 

 

 

Necaurspīdīgi PVH/alumīn ja fol j blisteri.

 

 

 

Iepakojumi ar 10 vai 60 k psulām.

 

 

 

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū

nebūt pieejami.

 

 

 

6.6

les

 

 

 

 

 

 

Norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu

 

 

Nav īpašu pra ību.

 

 

 

 

 

 

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

PfizerāLimited

 

 

 

 

 

 

Ramsgate Road

 

 

 

 

 

 

ZSandwich

 

 

 

 

 

 

Kent CT13 9NJ

 

 

 

 

 

 

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/03/259/005−006

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2003. gada 17. oktobris/ 2008. gada 17. oktobris.

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas