Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Opsumit (macitentan) – Zāļu apraksts - C02KX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOpsumit
ATĶ kodsC02KX04
Vielamacitentan
RažotājsActelion Registration Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Opsumit 10 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg macitentāna (macitentan).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

katra apvalkotā tablete satur aptuveni 37 mg laktozes (monohidrāta veidā) un aptuveni 0,06 mg lecitīna (sojas) (E322).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

5,5 mm lielas, apaļas, abpusēji izliektas, baltas līdz pelēkbaltas apvalkotās tabletes ar iespiedumu „10” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Opsumit ir paredzēts lietošanai pieaugušiem pacientiem pulmonālās arteriālās hipertensijas (PAH) II-III funkcionālās klases pēc PVO klasifikācijas ilgstošai ārstēšanai, monoterapijā vai kombinācijā.

Efektivitāte ir pierādīta PAH pacientu populācijai, tai skaitā pacientiem ar idiopātisku un

iedzimtu PAH, saistaudu slimību izraisītu PAH un PAH pēc koriģētas vienkāršas (izolētas) iedzimtas sirdskaites (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst uzsākt un uzraudzīt tikai ārsts ar pieredzi PAH ārstēšanā.

Devas

Opsumit jālieto iekšķīgi, 10 mg vienu reizi dienā kopā ar uzturu vai tukšā dūšā. Apvalkotās tabletes nav paredzēts salauzt, tās ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Opsumit jālieto katru dienu apmēram vienā laikā. Ja pacients izlaiž Opsumit devu, viņam jānorāda, ka tā jālieto cik drīz vien iespējams, un tad jālieto nākamā deva ieplānotajā laikā. Pacientam jānorāda, ka nedrīkst lietot divas devas vienā reizē, ja deva ir izlaista.

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem pēc 75 gadu vecuma klīniskā pieredze ir ierobežota. Tādēļ Opsumit šai populācijā jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz farmakokinētikas (FK) datiem, pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tomēr PAH pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējiem klīniskā pieredze par macitentāna lietošanu nav iegūta. Opsumit lietošanu nedrīkst uzsākt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai klīniski nozīmīgi paaugstinātu aknu aminotransferāžu līmeni (vairāk nekā 3 reizes virs normas augšējās robežas (> 3 × NAR); skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Ņemot vērā FK datus, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. PAH pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējiem klīniskā pieredze par macitentāna lietošanu nav iegūta. Pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, Opsumit lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Macitentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, līdz šim nav pierādīta.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Grūtniecība (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Sievietes reproduktīvā vecumā, kas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Smagi aknu darbības traucējumi (ar cirozi vai bez tās) (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sākotnējās aknu aminotransferāžu (aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un/vai alanīna aminotransferāzes (ALAT) vērtības > 3 × NAR) (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacientiem ar I funkcionālās klases pulmonālo arteriālo hipertensiju pēc PVO klasifikācijas macitentāna ieguvuma/riska attiecība nav noteikta.

Aknu darbība

PAH un endotelīna receptoru antagonistu (ERA) lietošana ir saistīta ar aknu aminotransferāžu (ASAT, ALAT) koncentrācijas paaugstināšanos. Opsumit nedrīkst nozīmēt pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai paaugstinātu aminotransferāžu koncentrāciju (> 3 × NAR) (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu), un lietošana nav ieteicama pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pirms Opsumit terapijas uzsākšanas jāveic aknu enzīmu analīzes.

Pacienti jānovēro, lai konstatētu, vai nerodas aknu bojājuma pazīmes, un ieteicams reizi mēnesī kontrolēt ALAT un ASAT līmeni. Ja rodas ilgstoša, neizskaidrojama, klīniski būtiska aminotransferāžu koncentrācijas paaugstināšanās vai ja aminotransferāžu koncentrācijas paaugstināšanās noris vienlaicīgi ar bilirubīna koncentrācijas paaugstināšanos, kas

> 2 × pārsniedz NAR, vai aknu bojājuma klīniskiem simptomiem (piem., dzelti), Opsumit terapija jāpārtrauc.

Opsumit terapiju var atsākt pēc aknu enzīmu koncentrācijas normalizēšanās pacientiem, kuriem nav bijuši aknu bojājuma klīniskie simptomi. Ieteicams konsultēties ar hepatologu.

Hemoglobīna koncentrācija

Tāpat kā lietojot citus ERA, macitentāna terapija ir saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Placebo kontrolētos pētījumos ar macitentāna lietošanu saistītā hemoglobīna koncentrācijas samazināšanās nebija progresējoša – tā stabilizējās pēc pirmajām 4-12 ārstēšanas nedēļām un saglabājās tādā līmenī ilgstošas ārstēšanas laikā. Lietojot macitentānu un citus ERA, ziņots par anēmijas gadījumiem, kuru ārstēšanai bija nepieciešama asins formelementu transfūzija. Opsumit terapiju neiesaka uzsākt pacientiem ar smagu anēmiju. Hemoglobīna koncentrāciju ieteicams noteikt pirms terapijas uzsākšanas un analīzi atkārtot ārstēšanas laikā atbilstoši klīniskajām indikācijām.

Pulmonāla venookluzīva slimība

Pacientiem ar pulmonālu venookluzīvu slimību lietojot vazodilatatorus (galvenokārt prostaciklīnus), ir ziņots par plaušu tūskas gadījumiem. Tātad, ja macitentāna lietošanas laikā pacientiem ar PAH novēro plaušu tūskas pazīmes, jāapsver pulmonālas venookluzīvas slimības iespējamība.

Lietošana sievietēm reproduktīvā vecumā

Opsumit terapiju sievietēm reproduktīvā vecumā drīkst uzsākt tikai pēc grūtniecības izslēgšanas, pēc konsultācijas par atbilstošu kontracepciju un tad, kad uzsākta efektīva kontracepcijas pielietošana (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu). Sievietēm nedrīkst pieļaut grūtniecības iestāšanos 1 mēnesi pēc Opsumit lietošanas pārtraukšanas. Opsumit terapijas laikā ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu, lai varētu agrīni noteikt grūtniecību.

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Lietojot kopā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem, var samazināties macitentāna efektivitāte. Jāizvairās no macitentāna lietošanas kombinācijā ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem (piem., rifampicīnu, asinszāli, karbamazepīnu un fenitoīnu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem

Lietojot macitentānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piem., itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu, ritonavīru un sakvinavīru), jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem macitentāna terapijas laikā var būt lielāks hipotensijas un anēmijas risks. Tāpēc jāapsver asinsspiediena un hemoglobīna koncentrācijas uzraudzība.

PAH pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējiem klīniskā pieredze par macitentāna lietošanu nav iegūta. Šai pacientu grupai ieteicams ievērot piesardzību. Pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, nav iegūta pieredze par macitentāna lietošanu, tādēļ šai pacientu grupai Opsumit lietošana nav ieteicama (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem pēc 75 gadu vecuma klīniskā pieredze ir ierobežota, tādēļ macitentānu šai pacientu grupai jālieto piesardzīgi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas

Opsumit tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Opsumit tabletes satur no sojas iegūtu lecitīnu. Ja pacientam ir paaugstināta jutība pret soju, Opsumit nedrīkst lietot (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

In vitro pētījumi

Macitentāna metabolismā un metabolītu veidošanā ir iesaistīti citohroma P450 enzīmi CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19 (skatīt 5.2. apakšpunktu). Macitentānam un tā aktīvajam metabolītam nepiemīt klīniski būtiska inhibējoša vai inducējoša iedarbība uz citohroma P450 enzīmiem.

Macitentāns un tā aktīvais metabolīts klīniski būtiskās koncentrācijās neinhibē hepātiskās vai renālās ieplūdes transportsistēmas, tas attiecas arī uz organiskajiem anjonu transporta polipeptīdiem (OATP1B1 un OATP1B3). Macitentāns un tā aktīvais metabolīts nav būtiski OATP1B1 un OATP1B3 substrāti, tie iekļūst aknās pasīvās difūzijas ceļā.

Macitentāns un tā aktīvais metabolīts klīniski būtiskās koncentrācijā neinhibē hepātiskos vai renālos izplūdes sūkņus, tai skaitā pret vairākām zālēm rezistento proteīnu (P-gp, MDR-1) un vairāku zāļu un toksīnu izdalīšanas transportsistēmas (MATE1 un MATE2-K). Macitentāns klīniski būtiskās koncentrācijās inhibē krūts vēža rezistences proteīnu (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP). Macitentāns nav P-gp/MDR-1 substrāts.

Macitentānam un tā aktīvajam metabolītam klīniski būtiskās koncentrācijās nenovēro mijiedarbību ar aknu žultsskābju sāļu transportā iesaistītajiem proteīniem, t.i., žultsskābju sāļu izdalīšanas sūkni (Bile Salt Export Pump – BSEP) un no nātrija joniem atkarīgo tauroholāta līdztransporta polipeptīdu

(Sodium-Dependent Taurocholate Co-Transporting Polypeptide – NTCP).

In vivo pētījumi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Varfarīns: lietojot 10 mg macitentāna vienu reizi dienā vairākas dienas pēc kārtas un vienreizēju 25 mg varfarīna devu, netika konstatēta ietekme uz S-varfarīnu (CYP2C9 substrāts) vai R-varfarīnu (CYP3A4 substrāts). Macitentāna lietošana neietekmēja varfarīna farmakodinamisko iedarbību un

starptautisko standartizēto koeficientu (International Normalized Ratio – INR). Varfarīns neietekmēja macitentāna un tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku.

Sildenafils: līdzsvara koncentrācijas apstākļos sildenafila iedarbība palielinājās par 15%, ja vienlaicīgi ar 20 mg sildenafila trīs reizes dienā tika lietots 10 mg macitentāna vienu reizi dienā.

Sildenafils - CYP3A4 substrāts, neietekmēja macitentāna farmakokinētiku, bet par 15% samazināja macitentāna aktīvā metabolīta iedarbību. Šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski būtiskām. Placebo kontrolētā pētījumā pacientiem ar PAH tika pierādīta macitentāna efektivitāte un drošums, lietojot to kombinācijā ar sildenafilu.

Ketokonazols: divas reizes dienā lietojot 400 mg ketokonazola (spēcīgs CYP3A4 inhibitors), macitentāna iedarbība palielinājās aptuveni 2 reizes. Izmantojot fizioloģiski pamatotu farmakokinētisko (Physiologically Based Pharmacokinetic – PBPK) modelēšanu, tika prognozēta iedarbības palielināšanās par aptuveni 3 reizēm, ja vienlaicīgi tiek lietots 200 mg ketokonazola divas reizes dienā. Jāņem vērā šādas modelēšanas nenoteiktība. Macitentāna aktīvā metabolīta iedarbība samazinājās par 26%. Lietojot macitentānu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns A: vienlaicīgi divas reizes dienā lietojot 100 mg ciklosporīna A (kombinēts CYP3A4 un OATP inhibitors), macitentāna un tā aktīvā metabolīta iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos klīniski būtiski nemainījās.

Spēcīgi CYP3A4 induktori: vienlaicīgi lietojot 600 mg rifampicīna dienā (spēcīgs CYP3A4 induktors), macitentāna iedarbība līdzsvara koncentrācijas apstākļos samazinājās par 79%, bet ietekmi uz aktīvā metabolīta iedarbību nenovēroja. Jāņem vērā samazinātā macitentāna iedarbība, lietojot spēcīgus CYP3A4 induktorus, piemēram, rifampicīnu. Jāizvairās kombinēt macitentānu ar spēcīgiem

CYP3A4 induktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hormonālās kontracepcijas līdzekļi: 10 mg macitentāna lietošana vienu reizi dienā neietekmēja perorālo kontracepcijas līdzekļu (1 mg noretisterona un 35 µg etinilestradiola) farmakokinētiku.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par macitentāna lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam joprojām nav zināms. Opsumit ir kontrindicēts grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošana sievietēm reproduktīvā vecumā

Opsumit terapiju sievietēm reproduktīvā vecumā drīkst uzsākt tikai pēc grūtniecības izslēgšanas, pēc konsultācijas par atbilstošu kontracepciju un tad, kad uzsākta efektīvas kontracepcijas pielietošana (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Sievietes nedrīkst pieļaut grūtniecības iestāšanos 1 mēnesi pēc Opsumit lietošanas pārtraukšanas. Opsumit terapijas laikā ieteicams reizi mēnesī veikt grūtniecības testu, lai varētu agrīni noteikt grūtniecību.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai macitentāns izdalās cilvēka pienā. Žurkām laktācijas periodā macitentāns un tā metabolīti izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nevar izslēgt risku bērnam, kas tiek barots ar krūti. Opsumit ir kontrindicēts zīdīšanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vīriešu fertilitāte

Pēc ārstēšanas ar macitentānu dzīvnieku tēviņiem novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šīs atradnes nozīme cilvēkiem nav zināma, bet nevar izslēgt spermatoģenēzes pasliktināšanos.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Macitentāns maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Izvērtējot pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis un macitentāna nevēlamo blakusparādību profils (piemēram, galvassāpes, hipotensija).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām: nazofaringītu (14,0%),

galvassāpēm (13,6%) un anēmiju (13,2%, skatīt 4.4. apakšpunktu). Vairums nevēlamo blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Macitentāna drošums tika izvērtēts ilgstošā placebo kontrolētā pētījumā 742 pacientiem ar simptomātisku PAH. Vidējais ārstēšanas ilgums 10 mg macitentāna grupā bija 103,9 nedēļas un placebo grupā – 85,3 nedēļas. Ar macitentāna lietošanu saistītās blakusparādības, kuras novēroja šajā klīniskajā pētījumā, ir apkopotas tabulā zemāk.

Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Nazofaringīts

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bronhīts

 

 

 

 

Bieži

Faringīts

 

 

 

 

Bieži

Gripa

 

 

 

 

Bieži

Urīnceļu infekcija

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti bieži

Anēmija

traucējumi

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstinātas jutības reakcijas

 

 

(piem., angioedēma, nieze,

 

 

izsitumi)*

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija**

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

Bieži

Aizlikts deguns*

krūšu kurvja un videnes

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Ļoti bieži

Tūska, šķidruma aizture***

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

* Dati iegūti no placebo kontrolētu pētījumu apkopojuma.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

** Hipotensija ir saistīta ar ERA lietošanu. Ilgstošā dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH par hipotensiju ziņoja 7,0% un 4,4% pacientu attiecīgi 10 mg macitentāna grupā un placebo grupā. Tas atbilst 3,5 notikumiem uz 100 pacientu gadiem 10 mg macitentāna grupā salīdzinājumā ar

2,7 notikumiem uz 100 pacientu gadiem placebo grupā.

***Tūska/šķidruma aizture bija saistīta ar ERA lietošanu. Ilgstošā dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH tūskas kā nevēlama notikuma (NN) sastopamība 10 mg macitentāna grupā un placebo grupā bija attiecīgi 21,9% un 20,5%. Dubultaklā pētījumā pacientiem ar idiopātisku plaušu fibrozi perifērās tūskas kā NN sastopamība macitentāna grupā un placebo grupā bija attiecīgi 11,8% un 6,8%. Divos dubultaklos klīniskos pētījumos pacientiem ar sistēmiskās sklerozes izraisītu pirkstu čūlu, perifērās tūskas kā NN sastopamība bija robežās no 13,4% līdz 16,1% macitentāna 10 mg grupā un no 6,2% līdz 4,5% placebo grupā.

Izmaiņas laboratoriskajos rādītājos

Aknu aminotransferāzes

Dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH aminotransferāžu (ASAT/ALAT) koncentrācijas palielināšanos, kas > 3 × pārsniedza NAR, novēroja 3,4% 10 mg macitentāna grupā un 4,5% placebo grupā. Palielināšanos, kas > 5 × pārsniedza NAR, novēroja 2,5% pacientu grupā, kuri saņēma

10 mg macitentāna, salīdzinājumā ar 2% pacientu placebo grupā.

Hemoglobīns

Dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH 10 mg macitentāna lietošana bija saistīta ar hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos vidēji par 1 g/dl salīdzinājumā ar placebo. Par sākotnējās hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos zemāk par 10 g/dl ziņoja 8,7% pacientu grupā, kuri saņēma

10 mg macitentāna, un 3,4% pacientu placebo grupā.

Leikocīti

Dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH 10 mg macitentāna lietošana bija saistīta ar sākotnējā leikocītu skaita samazināšanos vidēji par 0,7 × 109/l salīdzinājumā ar neizmainītu leikocītu skaitu placebo grupā.

Trombocīti

Dubultaklā pētījumā pacientiem ar PAH 10 mg macitentāna lietošana bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos vidēji par 17 × 109/l salīdzinājumā ar samazināšanos vidēji par 11 × 109/l placebo grupā.

Pediatriskā populācija

Macitentāna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, līdz šim nav pierādīta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Veselas personas saņēmušas vienreizējas, līdz 600 mg lielas macitentāna devas. Tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: galvassāpes, slikta dūša un vemšana. Pārdozēšanas gadījumā jāizmanto standarta simptomātiska terapija atbilstoši nepieciešamībai. Tā kā macitentāns izteikti saistās ar olbaltumvielām, dialīze visdrīzāk būs neefektīva.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi antihipertensīvi līdzekļi, ATĶ kods: C02KX04.

Darbības mehānisms

Endotelīns (ET)-1 un tā receptori (ETA un ETB) atbild par dažādiem procesiem, piemēram, vazokonstrikciju, fibrozi, proliferāciju, hipertrofiju un iekaisumu. Tādu slimību kā PAH gadījumā lokālā ET sistēma ir pārāk aktīva un iesaistās asinsvadu hipertrofijā un orgānu bojājumā.

Macitentāns ir iekšķīgi lietojams aktīvs, spēcīgs endotelīna receptoru antagonists, kas darbojas gan ETA gan ETB receptoriem, un ir aptuveni 100 reižu selektīvāks ETA, salīdzinot ar ETB in vitro.

Macitentāns izteikti saistās ar ET receptoriem cilvēka plaušu artēriju gludās muskulatūras šūnās un ilgstoši tos nobloķē. Tas novērš endotelīna mediēto sekundārās signālsistēmas aktivāciju, kas rada vazokonstrikciju un gludās muskulatūras šūnu proliferāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Efektivitāte pacientiem ar pulmonālu arteriālo hipertensiju

Lai izvērtētu ietekmi uz saslimstību un mirstību ilgtermiņā, veica daudzcentru, dubultaklu, placebo kontrolētu, paralēlu grupu, iepriekš definētu iznākumu/gadījumu 3. fāzes pētījumu

(AC 055 302/SERAPHIN), iesaistot 742 pacientus ar simptomātisku PAH, kas tika randominizēti trīs ārstēšanas grupās (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] vai 10 mg [N = 242] macitentāna vienu reizi dienā).

Pētījuma sākumā vairākums iekļauto pacientu (64%) saņēma stabilu PAH specifiskās terapijas devu - vai nu iekšķīgu fosfodiesterāzes inhibitoru (61%), vai inhalējamus/iekšķīgi lietojamus prostanoīdus (6%).

Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam slimības vai nāves gadījumam līdz dubultaklās ārstēšanas perioda beigām, kas tika definēts kā nāve vai priekškambara septostomija, vai plaušu transplantācija, vai intravenozas (i.v.) vai subkutānas (s.c.) prostanoīdu terapijas uzsākšana, vai PAH pasliktināšanās. Cita veida PAH pasliktināšanās tika definēta kā visu trīs sekojošo komponentu

kombinācija: 6 minūšu iešanas attāluma (6-minute walk distance - 6MWD) ilgstoša samazināšanās par vismaz 15% salīdzinājumā ar sākuma stāvokli, PAH simptomu pasliktināšanās (funkcionālās klases pēc PVO klasifikācijas vai labās sirds puses mazspējas pasliktināšanās) un nepieciešamība pēc

PAH jaunas ārstēšanas. Visus notikumus apstiprināja neatkarīga konsultantu komiteja, kurai netika atklāts iedalījums ārstēšanas grupās.

Visiem pacientiem līdz pētījuma beigām (PB) tika uzraudzīts vitālo rādītāju stāvoklis. Par

PB paziņoja, kad tika sasniegts iepriekš noteiktais primāro mērķa kritēriju notikumu skaits. Laika periodā no ārstēšanas beigām (ĀB) līdz PB pacienti varēja saņemt nemaskētu ārstēšanu ar

10 mg macitentāna vai alternatīvu PAH terapiju. Kopējais vidējais dubultaklās ārstēšanas perioda ilgums bija 115 nedēļas (maksimālais macitentāna terapijas ilgums bija līdz 188 nedēļām).

Vidējais pacientu vecums bija 46 gadi (vecuma diapazons no 12-85 gadiem, tai skaitā 20 pacienti jaunāki par 18 gadiem, 706 pacienti vecumā no 18-74 gadiem un 16 pacienti, kas bija 75 gadus veci vai vecāki), vairums personu bija kaukāziešu rases (55%) un sieviešu dzimuma (77%). Aptuveni 52%, 46% un 2% pacientu slimība atbilda attiecīgi II, III un IV funkcionālai klasei pēc PVO klasifikācijas.

Pētījuma pacientiem visbiežāk konstatēja idiopātisku vai iedzimtu PAH (57%), pēc tam sekoja saistaudu slimības izraisīta PAH (31%), PAH pēc vienkāršas koriģētas iedzimtas sirdskaites (8%) un citas etioloģijas PAH (zāles un toksīni [3%] un HIV [1%]).

Iznākumu mērķa kritēriji

Ārstēšana ar 10 mg macitentāna radīja saliktā saslimstības-mirstības mērķa kritērija riska samazinājumu par 45% līdz ĀB (riska attiecība [hazard ratio - HR] 0,55; 97,5% TI: 0,39 līdz 0,76; log-ranga testa p < 0,0001) salīdzinājumā ar placebo [1. attēls un 1. tabula]. Ārstēšanas efektivitāte tika noteikta reizi gadā, un tā bija ilgstoša.

10 mg macitentāna efektivitāte attiecībā uz primāro mērķa kritēriju bija konsekventa apakšgrupās, kas klasificētas pēc vecuma, dzimuma, etniskās piederības, ģeogrāfiskā apgabala, etioloģijas, monoterapijas vai kombinētās terapijas ar citu PAH terapiju un funkcionālajām klasēm pēc

PVO klasifikācijas (I/II un III/IV funkcionālā klase).

1. attēls. Pirmā saslimstības - mirstības gadījuma rādītāji SERAPHIN pētījumā pēc Kaplāna-Meijera metodes

1. tabula. Iznākuma notikumu kopsavilkums

 

Pacienti ar notikumiem

 

Ārstēšanas salīdzinājums:

 

Mērķa

 

 

10 mg macitentāna salīdzinājumā ar placebo

Placebo

 

 

Relatīvais

 

 

kritēriji un

 

Absolūta

 

 

Macitentāns

riska

HR a

Log-rang

statistiskie

(N = 250)

is riska

rādītāji

10 mg

samazinā

samazināju

(97,5% TI)

a

 

(N = 242)

ms

p-vērtība

 

 

jums

 

 

 

 

(97,5% TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Saslimstības

53%

37%

16%

45%

0,55

< 0,0001

-mirstības

(24%; 61%)

(0,39; 0,76)

notikums b

 

 

 

 

Nāve c

19 (7,6%)

14 (5,8%)

2%

36%

0,64

0,20

n (%)

(−42%; 71%)

(0,29; 1,42)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PAH

 

 

 

 

 

 

pasliktināša

93 (37,2%)

59 (24,4%)

13%

 

 

 

nās

49%

 

 

 

 

 

0,51

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

(27%; 65%)

< 0,0001

 

 

 

 

(0,35; 0,73)

i.v./s.c.

 

 

 

 

 

 

 

 

prostanoīda

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

 

 

 

uzsākšana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

a = lietojot Koksa proporcionālā riska modeli

 

 

 

 

b = % pacientu skaits ar notikumu pēc 36 mēnešiem = 100 × (1 - KM rādītājs)

 

 

 

c = jebkādas etioloģijas nāve līdz ĀB, neskatoties uz iepriekšēju stāvokļa pasliktināšanos

 

 

10 mg macitentāna grupā līdz PB novēroja 35 jebkādas etioloģijas nāves gadījumus salīdzinājumā ar 44 gadījumiem placebo grupā (HR 0,77; 97,5% TI: 0,46 līdz 1,28).

Risks, kas saistīts ar PAH izraisītu nāvi vai hospitalizāciju, līdz ĀB samazinājās par 50% (HR 0,50; 97,5% TI: 0,34 līdz 0,75; log-ranga testa p < 0,0001) 10 mg macitentāna grupā (50 notikumi) salīdzinājumā ar placebo (84 notikumi). Pēc 36 mēnešiem 44,6% pacientu placebo grupā un 29,4% pacientu 10 mg macitentāna grupā (absolūtā riska samazināšanās = 15,2%) tika hospitalizēti PAH dēļ vai nomira PAH izraisītu komplikāciju dēļ.

Simptomu mērķa kritēriji

Sekundārais mērķa kritērijs bija slodzes tolerance. Pēc 6 mēnešu ārstēšanas ar 10 mg macitentāna vidējais placebo koriģētais 6MWD palielinājās par 22 metriem (97,5% TI: 3 līdz 41; p = 0,0078). Izvērtējot 6MWD atbilstoši funkcionālai klasei, tika konstatēts, ka vidējais placebo koriģētais pieaugums 6. mēnesī salīdzinājumā ar sākuma stāvokli III/IV funkcionālās klases pacientiem ir

37 metri (97,5% TI: 5 līdz 69) un I/II funkcionālās klases pacientiem - 12 metri (97,5% TI: -8 līdz 33).

Macitentāna nodrošinātais 6MWD pieaugums saglabājās visu pētījuma laiku.

Ārstējot ar 10 mg macitentāna, funkcionālās klases pēc PVO klasifikācijas uzlabošanās iespēja

6. mēnesī macitentāna grupā bija par 74% lielāka salīdzinājumā ar placebo grupu (riska attiecība 1,74; 97,5% TI: 1,10 līdz 2,74; p = 0,0063).

10 mg macitentāna terapija uzlaboja dzīves kvalitāti atbilstoši novērtējumam SF-36 anketā.

Hemodinamiskie mērķa kritēriji

Pēc 6 ārstēšanas mēnešiem pacientu apakšgrupā novērtēja hemodinamiskos rādītājus

(placebo [N = 67], 10 mg macitentāna [N = 57]). Pacientiem 10 mg macitentāna grupā plaušu asinsvadu pretestība samazinājās par vidēji 36,5% (97,5% TI: 21,7 līdz 49,2%) un sirds indekss palielinājās par 0,58 l/min/m2 (97,5% TI: 0,28 līdz 0,93 l/min/m2) salīdzinājumā ar placebo grupu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus macitentāna visās

PAH pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Macitentāna un tā aktīvā metabolīta farmakokinētika galvenokārt ir dokumentēta veselām personām. Macitentāna iedarbība pacientiem ar PAH ir aptuveni 1,2 reizes spēcīgāka nekā veselām personām. Aktīvā metabolīta, kas ir aptuveni 5 reizes vājāks nekā macitentāns, iedarbība pacientiem ir aptuveni 1,3 reizes spēcīgāka nekā veselām personām. Macitentāna farmakokinētiku PAH pacientiem neietekmēja slimības smagums.

Pēc atkārtotas lietošanas macitentāna farmakokinētika ir proporcionāla devai līdz 30 mg devai (ieskaitot).

Uzsūkšanās

Maksimālā macitentāna koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 8 stundas pēc lietošanas. Pēc tam macitentāna un tā aktīvā metabolīta plazmas koncentrācija lēnām samazinās; eliminācijas pusperiods ir aptuveni attiecīgi 16 stundas un 48 stundas.

Veselām personām macitentāna un tā aktīvā metabolīta iedarbība ēdiena klātbūtnē nemainās, tāpēc macitentānu var lietot tukšā dūšā vai kopā ar uzturu.

Izkliede

Macitentāns un tā aktīvais metabolīts izteikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (> 99%), galvenokārt ar albumīnu un mazākā mērā - ar alfa1 skābo glikoproteīnu. Macitentāns un tā aktīvais metabolīts

ACT-132577 labi izplatās audos, par ko liecina macitentāna un ACT 132577 izkliedes tilpums (Vss/F) aptuveni attiecīgi 50 l un 40 l.

Biotransformācija

Macitentāna metabolismā ir iesaistīti četri galvenie metabolisma ceļi. Farmakoloģiski aktīvais metabolīts veidojas sulfamīda oksidatīvās depropilācijas ceļā. Šī reakcija ir atkarīga no citohroma P450 sistēmas, galvenokārt CYP3A4 (aptuveni 99%), ar nelielu CYP2C8, CYP2C9 un

CYP2C19 iesaistīšanos. Aktīvais metabolīts cirkulē cilvēka plazmā un var nodrošināt farmakoloģisko iedarbību. Iesaistīšanās citos metabolisma ceļos rada vielas bez farmakoloģiskās aktivitātes. Šo metabolītu sintēzē piedalās vairāki CYP2C grupas locekļi, proti, CYP2C8, CYP2C9 un CYP2C19, kā arī CYP3A4.

Eliminācija

Macitentāns izdalās tikai pēc plaša metabolisma. Galvenais izdalīšanās ceļš ir ar urīnu, šādā veidā izdalās aptuveni 50% devas.

Īpašas pacientu grupas

Vecums, dzimums vai etniskā izcelsme klīniski būtiski neietekmē macitentāna vai tā aktīvā metabolīta farmakokinētiku.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem macitentāna un tā aktīvā metabolīta iedarbība palielinājās attiecīgi 1,3 un 1,6 reizes. Šis pieaugums netiek uzskatīts par klīniski būtisku (skatīt

4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Personām ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem macitentāna iedarbība samazinājās attiecīgi par 21%, 34% un 6% un aktīvā metabolīta iedarbība –attiecīgi par 20%, 25% un 25%. Šis samazinājums netiek uzskatīts par klīniski būtisku (skatīt 4.2. un

4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Lietojot suņiem macitentāna devas, kas līdzīgas terapeitiskai devai cilvēkam, novēroja asinsspiediena samazināšanos. Pēc 4 līdz 39 ārstēšanas nedēļām, lietojot devas, kas 17 reizes pārsniedza devu cilvēkam, novēroja koronāro artēriju intimas biezuma palielināšanos. Ņemot vērā sugām specifisko jutību un drošuma robežu, šī atradne netiek uzskatīta par būtisku cilvēkiem.

Pēc ārstēšanas ar macitentānu pelēm, žurkām un suņiem konstatēja aknu svara pieaugumu un hepatocelulāru hipertrofiju. Šīs izmaiņas pārsvarā bija atgriezeniskas un netiek uzskatītas par nelabvēlīgām, bet par aknu adaptāciju uz pastiprinātu metabolismu.

Lietojot macitentānu peļu kancerogenitātes pētījumā, visas devas izraisīja minimālu vai nelielu deguna gļotādas hiperplāziju un iekaisuma šūnu infiltrāciju zemgļotādā. 3 mēnešu ilgā toksicitātes pētījumā pelēm vai pētījumos žurkām un suņiem izmaiņas deguna dobumā netika konstatētas.

Macitentānam nekonstatēja genotoksiskas īpašības standarta in vitro un in vivo analīžu grupā. Pēc vienreizējas devas, kas līdz 24 reizēm pārsniedza devu cilvēkam, lietošanas macitentānam nekonstatēja fototoksiskas īpašības in vivo.

2 gadus ilgos kancerogenitātes pētījumos žurkām un pelēm, lietojot attiecīgi 18 reizes un 116 reizes lielākas devas nekā cilvēkam, kancerogēnas īpašības netika konstatētas.

Ilgstošos toksicitātes pētījumos žurku un suņu tēviņiem, piemērojot drošuma robežu

attiecīgi 11,6 un 5,6, tika konstatēta sēklinieku kanāliņu paplašināšanās. Kanāliņu paplašināšanās bija pilnībā atgriezeniska. 2 gadus lietojot žurkām devas, kas 4 reizes pārsniedza devu cilvēkam, novēroja sēklinieku kanāliņu atrofiju. Ilgstošā kancerogenitātes pētījumā ar žurkām un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar suņiem pie ekspozīcijas ar drošuma robežu 9,7 žurkām un 23 suņiem, novēroja hipospermatoģenēzi. Fertilitātes drošuma robeža žurku tēviņiem bija 18 un mātītēm - 44. Lietojot zāles pelēm laika periodā līdz 2 gadiem, netika konstatētas izmaiņas sēkliniekos. Macitentāna ietekme uz vīriešu fertilitāti nav zināma (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Lietojot macitentānu trušiem un žurkām, visām devām konstatēja teratogēnas īpašības. Abām sugām novēroja kardiovaskulāras patoloģijas un apakšžokļa leņķa saaugšanas anomālijas.

Macitentāna ievadīšana žurku mātītēm laika periodā no grūsnības beigu posma līdz laktācijas beigām, lietojot devas, kas 5 reizes pārsniedza devu cilvēkam, izraisīja dzīvildzes samazināšanos un vairošanās spēju traucējumus tiem pēcnācējiem, kuri bija pakļauti macitentāna iedarbībai vēlīnā intrauterīnā periodā un zīdīšanas periodā lietojot mātītes pienu.

Jaunu žurku ārstēšana periodā no 4. Līdz 114. dienai pēc dzimšanas izraisīja ķermeņa svara pieauguma samazināšanos un sekundāri - attīstības traucējumus (nelielu sēklinieku noslīdēšanas aizkavēšanos, atgriezenisku garo kaulu garuma samazināšanos, pagarinātu estru ciklu). Lietojot devas, kas 7 reizes pārsniedza devu cilvēkam, nedaudz palielinājās pirmsimplantācijas un pēcimplantācijas augļa zaudēšana, samazinājās vidējais mazuļu skaits un samazinājās sēklinieku un sēklinieku piedēkļu svars. Lietojot devas, kas 3,8 reizes pārsniedza devu cilvēkam, tika konstatēta sēklinieku kanāliņu atrofija un neliela ietekme uz reproduktivitātes rādītājiem un spermas morfoloģiju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460i)

A tipa cietes nātrija glikolāts

Povidons

Magnija stearāts (E572)

Polisorbāts 80 (E433)

Apvalks

Polivinilpsirts (E1203)

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Lecitīns, sojas pupiņu (E322)

Ksantāna sveķi (E415)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kastītēs iepakoti balti, necaurspīdīgi PVH/PE/PVdH/alumīnija folijas blisteri, kas satur 15 vai 30 apvalkotās tabletes.

Kastītēs iepakotas baltas augsta blīvuma polietilēna pudeles, kas satur 30 apvalkotās tabletes un silikagela desikantu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actelion Registration Ltd

Chiswick Tower 13th Floor

389 Chiswick High Road

London W4 4AL

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/893/001

EU/1/13/893/002

EU/1/13/893/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 20. decembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas