Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orencia (abatacept) – Zāļu apraksts - L04AA24

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOrencia
ATĶ kodsL04AA24
Vielaabatacept
RažotājsBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

ORENCIA 250 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 250 mg abatacepta (abatacept).

Pēc sagatavošanas katrs ml satur 25 mg abatacepta.

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas iegūta ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: nātrijs: 0,375 mmol (8,625 mg) vienā flakonā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Pulveris ir balta vai dzeltenbalta viendabīga vai sadalīta masa.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

ORENCIA kombinācijā ar metotreksātu ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem novērota neatbilstoša atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARDs – disease-modifying anti-rheumatic drugs), tai skaitā metotreksātu (MTX) vai audzēja nekrozes faktora (TNF - tumor necrosis factor) alfa inhibitoru;

vidēji vai izteikti aktīvas un progresējošas slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas iepriekš nav ārstēti ar metotreksātu.

Ir pierādīts, ka abatacepta un metotreksāta kombinētās terapijas laikā samazinājās locītavu bojājumu progresēšana un uzlabojās fiziskās funkcijas.

Psoriātisks artrīts

ORENCIA, lietojot vienu pašu vai kombinācijā ar metotreksātu (MTX), indicēta aktīva psoriātiskā artrīta (PsA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad reakcija uz iepriekšējo DMARD terapiju, tostarp MTX, ir bijusi nepietiekama, un pacientiem, kam psoriāzes ādas bojājumu gadījumā nav nepieciešama papildus sistēmiska terapija.

Juvenīlā idiopātiskā artrīta poliartikulārā forma

ORENCIA kombinācijā ar metotreksātu ir indicēta vidēji smaga vai smaga aktīva juvenīlā idiopātiskā artrīta (JIA) poliartikulārās formas ārstēšanai 6 gadus veciem un vecākiem bērniem, kuriem nenovēro pietiekamu atbildes reakciju, lietojot citus DMARD, tai skaitā vismaz vienu TNF inhibitoru.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi reimatoīdā artrīta vai JIA diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Ja 6 ārstēšanas mēnešu laikā nenovēro atbildes reakciju uz abataceptu, vēlreiz jāapsver ārstēšanas turpināšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdais artrīts

Pieaugušie

Jāievada intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā, 1. tabulā norādītajās devās. Pēc pirmās devas nākamā ORENCIA deva jāievada 2 un 4 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam - ik pēc 4 nedēļām.

1. tabula.

ORENCIA devaa

 

Pacienta ķermeņa masa

Deva

Flakonu skaitsb

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg līdz ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1000 mg

aAptuveni atbilst 10 mg/kg.

bKatrs flakons satur 250 mg abatacepta.

Deva nav jāpielāgo, ja tiek lietota kombinācija ar citiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARDs - disease-modifying anti-rheumatic drugs), kortikosteroīdiem, salicilātiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NSAIDs - non-steroidal anti-inflammatory drugs) vai pretsāpju līdzekļiem.

Psoriātisks artrīts

Pieaugušie

Jāievada intravenozā infūzijā 30 minūšu laikā 1. tabulā norādītajās devās. Pēc pirmās devas nākamā ORENCIA deva jāievada 2 un 4 nedēļas pēc pirmās infūzijas, pēc tam - ik pēc 4 nedēļām.

Juvenīlais idiopātiskais artrīts

Pediatriskā populācija

Ieteicamā ORENCIA deva juvenīlā idiopātiskā artrīta pacientiem, kuri ir vecumā no 6 līdz 17 gadiem un kuru svars nepārsniedz 75 kg, ir 10 mg/kg, ko aprēķina, pamatojoties uz pacienta ķermeņa masu katrā ievadīšanas reizē. Bērniem, kuru svars ir 75 kg vai lielāks, ORENCIA jāievada, ievērojot pieaugušo dozēšanas shēmu, nepārsniedzot maksimālo devu 1000 mg. ORENCIA jāievada 30 minūšu ilgas intravenozas infūzijas veidā. Pēc sākotnējās ievadīšanas ORENCIA jāievada 2 un 4 nedēļas pēc pirmās infūzijas un pēc tam - ik pēc 4 nedēļām.

ORENCIA drošums un efektivitāte bērniem līdz 6 gadu vecumam nav pētīta, tādēļ ORENCIA nav ieteicama lietošanai bērniem līdz sešu gadu vecumam.

Īpašas pacientu populācijas

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Šai pacientu populācijai ORENCIA lietošana nav pētīta. Nav dozēšanas ieteikumu.

Lietošanas veids

Visu, pilnībā atšķaidītu ORENCIA šķīdumu jāievada 30 minūšu laikā, un ievadīšanai jāizmanto infūzijas komplekts, kā arī sterils, apirogēns filtrs ar zemu olbaltumvielu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 līdz 1,2 μm). Ieteikumus par sagatavošanu un atšķaidīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagas un nekontrolētas infekcijas,piemēram, sepse un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze abatacepta lietošanai kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar TNF inhibitoriem un placebo ārstētos pacientus, pacientiem, kuri saņēma TNF inhibitoru un abatacepta kombināciju, novēroja kopējo infekciju un nopietnu infekciju skaita palielināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Abataceptu neiesaka lietot kombinācijā ar TNF inhibitoriem.

Pārejas periodā no TNF inhibitora terapijas uz ORENCIA terapiju jākontrolē, vai pacientam nerodas infekcijas pazīmes (skatīt 5.1. apakšpunktu, VII. pētījums).

Alerģiskas reakcijas

Retāk tika ziņots par alerģiskām reakcijām, lietojot abataceptu klīniskajos pētījumos, kur netika prasīts, lai pacienti profilakses nolūkos iepriekš būtu ārstēti pret alerģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās infūzijas var rasties anafilakse vai anafilaktoīdas reakcijas, kas var

apdraudēt dzīvību. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par letālu anafilakses gadījumu pēc ORENCIA pirmās infūzijas. Ja novēro jebkādu nopietnu alerģisku vai anafilaktisku reakciju, intravenoza vai subkutāna ORENCIA terapija nekavējoties jāpārtrauc, un jāsāk atbilstoša ārstēšana, kā arī pilnīgi jāpārtrauc ORENCIA lietošana.

Ietekme uz imūno sistēmu

Medicīniskie produkti, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, var iespaidot pacienta aizsargreakciju pret infekcijām un ļaundabīgiem audzējiem un ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju.

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu stimulēt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Infekcijas

Lietojot abataceptu, ir ziņots par nopietnas infekcijas gadījumiem, ieskaitot sepsi un pneimoniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas no šīm infekcijām bija ar letālu iznākumu. Vairāki smagu infekciju gadījumi bija pacientiem, kuriem vienlaikus bija nozīmēta imūnsupresīvā terapija, kas papildus pamatslimībai varēja izraisīt noslieci uz infekcijām. Ārstēšanu ar ORENCIA nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvu infekciju, kamēr infekcija netiek kontrolēta. Ārstam jāievēro piesardzība, ja tiek izlemts ORENCIA ordinēt pacientiem ar atkārtotām infekcijām anamnēzē, vai gadījumos, kad pacients varētu kļūt uzņēmīgs pret infekcijām. Pacientus, kuriem jauna infekcija attīstās ORENCIA ārstēšanas laikā, stingri jāuzrauga. Ja pacientam attīstās nopietna infekcija, ORENCIA lietošana jāpārtrauc.

Pivotālos, placebo kontrolētos pētījumos netika novērota tuberkulozes gadījumu skaita palielināšanās; tomēr visiem pacientiem, kuri saņēma ORENCIA, veica tuberkulozes skrīningizmeklēšanu. ORENCIA drošums pacientiem ar latentu tuberkulozi nav zināms. Ziņots, ka pacientiem, kas lieto ORENCIA, radusies tuberkuloze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ORENCIA ordinēšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav latenta tuberkuloze. Jāievēro arī spēkā esošās medicīniskās vadlīnijas.

Pretreimatisma terapija ir saistīta ar B hepatīta atkārtotu aktivizēšanos. Tāpēc, pirms sākt ārstēšanu ar ORENCIA, vadoties pēc vispārējām vadlīnijām, jāveic vīrusu hepatīta skrīnings.

Imūnsupresīvas terapijas, piemēram, ORENCIA, izmantošana ārstēšanā var būt saistīta ar progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstību. Ja ORENCIA terapijas laikā parādās neiroloģiskie simptomi, kas raksturīgi PML, ārstēšana ar ORENCIA jāpārtrauc un jāveic atbilstoši diagnostiskie pasākumi.

Ļaundabīgi audzēji

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ļaundabīgu audzēju sastopamības biežums abatacepta un ar placebo ārstēto pacientu grupā attiecīgi bija 1,2% un 10,9% (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar zināmiem ļaundabīgiem audzējiem šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti. Kancerogenitātes pētījumos pelēm tika konstatēts limfomu un krūts audzēju skaita pieaugums. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamā abatacepta loma ļaundabīgu audzēju, tai skaitā limfomu, attīstībā cilvēkiem nav zināma. Ziņots par nemelanomas ādas vēzi pacientiem, kuri lietoja ORENCIA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem, īpaši ar ādas vēža riska faktoriem, ieteicamas regulāras ādas pārbaudes.

Vakcinācija

Pacientus, kurus ārstē ar ORENCIA, drīkst vienlaikus vakcinēt, bet tikai ne ar dzīvām vakcīnām. Dzīvu vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar abataceptu vai 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti.

Pacientiem ar juvenīlo idiopātisko artrītu pirms ORENCIA terapijas uzsākšanas ieteicams veikt visas paredzētās vakcinācijas atbilstoši spēkā esošajām vakcinācijas vadlīnijām (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Kopā 404pacienti, kuri bija 65 gadus veci un vecāki, tai skaitā 67 pacienti, kuri bija 75 gadus veci un vecāki, placebo kontrolētos pētījumos lietoja abataceptu. Šiem pacientiem un jaunākiem pacientiem novēroja līdzīgu efektivitāti. Nopietnu infekciju un ļaundabīgu audzēju biežums attiecībā pret placebo grupu abatacepta terapijas grupā, kur pacientu vecums bija lielāks par 65 gadiem, bija lielāks kā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Tā kā kopumā gados vecākiem pacientiem infekciju un ļaundabīgu audzēju sastopamība ir biežāka, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Autoimūnie procesi

Teorētiski var pieņemt, ka ārstēšana ar abataceptu varētu paaugstināt autoimūno procesu risku pieaugušajiem un bērniem, piemēram, multiplās sklerozes pasliktināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ārstēšana ar abataceptu neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, tādu kā antinukleārās un anti-dubultspirāles DNS (dsDNS) antivielas, veidošanos, salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.8

un 5.3. apakšpunktu).

Glikozes noteikšana asinīs

Parenterāli ievadāmās zāles, kas satur maltozi, var ietekmēt glikozes līmeņa asinīs noteikšanas testa rezultātus, ja izmantotas testa strēmeles ar glikozes-dehidrogenāzes- pirolohinolīnehinonu (GDH- PQQ). Glikozes noteikšanas sistēmas, kuru pamatā ir GDH-PQQ, varētu reaģēt ar maltozi, ko satur ORENCIA, infūzijas dienā uzrādot nepareizu, paaugstinātu glikozes līmeni asinīs. Pacientiem, kuri lieto ORENCIA un kuriem jākontrolē glikozes līmenis asinīs, jāiesaka izmantot testa metodes, kas nereaģē ar maltozi, tādas kā glikozes-dehidrogenāzes-nikotīna-adenīna-dinukleotīda (GDH-NAD), glikozes-oksidāzes vai glikozes-heksokināzes testa metodes.

Pacienti ar ierobežotu nātrija daudzumu diētā

Šīs zāles satur 1,5 mmol (vai 34,5 mg) nātrija maksimālajā 4 flakonu devā (0,375 mmol vai 8,625 mg vienā flakonā). Tas jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar ierobežotu nātrija daudzumu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze, lietojot abataceptu kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota(skatīt 5.1. apakšpunktu). Lai gan TNF inhibitori neietekmē abatacepta klīrensu, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri vienlaikus lietoja abataceptu un TNF inhibitorus, biežāk novēroja infekcijas un nopietnas infekcijas, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja tikai ar TNF inhibitoriem. Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar ORENCIA un TNF inhibitoru nav ieteicama.

Kombinācija ar citām zālēm

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti neatklāja nekādu metotreksāta, NPL un kortikosteroīdu ietekmi uz abatacepta klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Netika konstatēta nozīmīga ietekme uz drošumu, ja abataceptu lietoja kombinācijā ar sulfasalazīnu, hidroksihlorhinīnu vai leflunomīdu.

Kombinācija ar citām zālēm, kas ietekmē imūno sistēmu, un vakcinācijām

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu stimulēt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu. Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu ORENCIA kombinācijas ar anakinru vai rituksimabu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Dzīvo vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar abataceptu vai 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Nav pieejami dati par sekundāru infekcijas transmisiju no personas, kura saņēmusi dzīvo vīrusu vakcīnu, pacientam, kurš lieto ORENCIA. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Zinātniski pētījumi, lai novērtētu abatacepta ietekmi uz antivielu atbildes reakciju pēc vakcinēšanas veseliem cilvēkiem, kā arī antivielu atbildes reakciju uz gripas un pneimokoku vakcīnām reimatoīdā artrīta slimniekiem, liecināja, ka abatacepts var vājināt imūnās atbildes reakcijas efektivitāti, bet nozīmīgi nemazina spēju izveidoties klīniski nozīmīgai vai pozitīvai imūnai atbildes reakcijai.

Abatacepts tika vērtēts atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja 23 serotipu pneimokoku vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret pneimokoku 62 no 112 ar abataceptu ārstēto pacientu varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 2 reizes palielinot antivielu titru pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu.

Abatacepts tika vērtēts arī atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja sezonālu trīs serotipu gripas vīrusa vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret gripu 73 no 119 ar abataceptu ārstēto pacientu bez sākotnēja aizsargājoša antivielu līmeņa varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 4 reizes palielinot antivielu titru pret trīs serotipu gripas vakcīnu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un sievietes reproduktīvā vecumā

Nav pietiekamu datu par abatacepta lietošanu grūtniecēm. Embrija/augļa attīstības preklīniskajos pētījumos netika novērota nevēlama ietekme, izmantojot devas, kas līdz pat 29 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC. Pre- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām tika novērotas nelielas imūnās funkcijas izmaiņas, izmantojot 11 reizes lielākas devas par 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC (skatīt 5.3. apakšpunktu). ORENCIA grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar ORENCIA un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Ja māte grūtniecības laikā tiek ārstēta ar abataceptu, tas var šķērsot placentu un iekļūt zīdaiņa serumā. Tādēļ šiem zīdaiņiem var būt paaustināts infekciju risks. Dzīvu vakcīnu ievadīšanas drošums zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, nav zināms. Zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, 14 nedēļas pēc tam, kad māte ir saņēmusi pēdējo abatacepta devu grūtniecības laikā, dzīvu vakcīnu ievadīšana nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Abatacepts nokļūst žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai abatacepts nokļūst mātes pienā cilvēkam. Sievietēm, kuras lieto ORENCIA, nevajadzētu barot bērnu ar krūti abatacepta ārstēšanas laikā un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas.

Fertilitāte

Lai novērtētu abatacepta potenciālo ietekmi uz cilvēku fertililtāti, oficiāli pētījumi nav veikti. Žurku mātītēm un tēviņiem abatacepts neradīja nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz abatacepta darbības mehānismu, paredzams, ka tas neietekmēs vai nedaudz ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši ORENCIA, bieži un retāk attiecīgi ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā reiboni un pazeminātu redzes asumu, tādēļ, ja pacientam attīstās šādi simptomi, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamās blakusparādības pieaugušajiem

Kopsavilkums par drošumu reimatoīdā artrīta gadījumā

Abatacepts ir pētīts placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu (2 653 pacients saņēma abataceptu, 1 485 - placebo).

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ar abataceptu, par nevēlamām blakusparādībām (ARs - adverse reactions) ziņots 49,4% ar abataceptu ārstēto pacientu un 45,8% ar placebo ārstēto pacientu.

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (≥ 5%) ar abataceptu ārstētajiem pacientiem bija galvassāpes, slikta dūša un augšējo elpceļu infekcijas (tostarp sinusīts). Pacientu īpatsvars, kuri ārstēšanu pārtrauca AR dēļ, bija 3,0% abatacepta grupā un 2,0% placebo grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

2. tabulā uzskaitītas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam, izmantojot sekojošas

kategorijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

2. tabula.

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā traheīts,

 

 

 

nazofaringīts un sinusīts)

 

 

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā bronhīts),

 

 

 

urīnceļu infekcijas, herpes vīrusa infekcija (arī

 

 

 

herpes simplex, mutes herpes infekciju un herpes

 

 

 

zoster), pneimonija, gripa

 

 

Retāk

Zobu infekcijas, onihomikoze, sepse, kaulu-

 

 

 

muskuļu infekcijas, ādas abscess, pielonefrīts,

 

 

 

rinīts, ausu infekcija

 

 

Reti

Tuberkuloze, bakterēmija, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

infekcijas, mazā iegurņa iekaisuma slimība

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

Retāk

Bazālo šūnu vēzis, ādas papiloma

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Limfoma, ļaundabīgs plaušu audzējs, plakanšūnu

 

 

 

vēzis

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

Retāk

Trombocitopēnija, leikopēnija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk

Depresija, trauksme, miega traucējumi (arī

 

 

bezmiegs)

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

Retāk

Migrēna, parestēzija

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Retāk

Konjunktivīts, acu sausums, pazemināts redzes

 

 

asums

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, paaugstināts asinsspiediens

 

Retāk

Hipotensija, karstuma viļņi, pietvīkums, vaskulīts,

 

 

pazemināts asinsspiediens

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Klepus

kurvja un videnes slimības

Retāk

Hroniskas obstruktīvas plaušu slimības

 

 

saasināšanās, bronhu spazma, sēkšana, elpas

 

 

trūkums, spiediena sajūta rīklē

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, dispepsija,

 

 

čūlas mutē, aftozs stomatīts, vemšana

 

Retāk

Gastrīts

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Izmainīti aknu funkcijas testi (tostarp paaugstināts

traucējumi

 

transamināžu līmenis)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (ieskaitot dermatītu)

 

Retāk

Pastiprināta tieksme uz zilumu veidošanos, sausa

 

 

āda, alopēcija, nieze, nātrene, psoriāze, akne,

 

 

eritēma, hiperhidroze

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

 

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Retāk

Amenoreja, menorāģija

un krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nogurums, astēnija

ievadīšanas vietā

Retāk

Gripai līdzīgi simptomi, palielināta ķermeņa masa

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos par infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 22,7% ar abataceptu ārstēto pacientu un 20,5% ar placebo ārstēto pacientu.

Par nopietnām infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 1,5% ar abataceptu ārstēto pacientu un 1,1% ar placebo ārstēto pacientu. Nopietnu infekciju veids starp abatacepta un placebo terapijas grupām bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nopietnas infekcijas sastopamības biežums (95% CI) bija 3,0 (2,3; 3,8), uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 2,3 (1,5; 3,3) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem dubultaklos pētījumos.

Kumulatīvajā periodā klīniskajos pētījumos 7 044 pacienti tika ārstēti ar abataceptu 20

510 pacientgadus; nopietnu infekciju sastopamības biežums bija 2,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotais sastopamības rādītājs nemainījās.

Ļaundabīgi audzēji

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par ļaundabīgiem audzējiem ziņots 1,2% (31/2,653) ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,9% (14/1,485) placebo ārstētiem pacientiem. Ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,3 (0,9, 1,9) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 1,1 (0,6, 1,9) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem.

Kumulatīvajā periodā 7 044 ar abataceptu ārstētiem pacientiem21 011 pacientgados (no kuriem vairāk nekā 1 000 tika ārstēti ar abataceptu vairāk nekā 5 gadus) ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,2 (1,1; 1,4) uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotie sastopamības rādītāji nemainījās.

Visbiežāk ziņotais ļaundabīgais audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija ne-melanomas ādas vēzis; 0,6 (0,3; 1,0), uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,4 (0,1, 0,9) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem, un 0,5 (0,4, 0,6) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Visbiežāk ziņotais orgānu audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija plaušu vēzis 0,17 (0,05; 0,43) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem, 0 ar placebo ārstētiem pacientiem, un 0,12 (0,08; 0,17) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Visizplatītākais hematoloģiskais audzējs bija limfoma 0,04 (0,024) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem, 0 ar placebo ārstētiem pacientiem, un 0,06 (0,03; 0,1) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Ar infūziju saistītās reakcijas

Akūti, ar infūziju saistīti notikumi (blakusparādības, ko novēroja 1 stundas laikā pēc infūzijas ievadīšanas sākuma) septiņos apkopotos intravenozos pētījumos (II, III, IV un V pētījumusskatīt

5.1. apakšpunktā) biežāk bija ar abataceptu ārstētiem pacientiem nekā ar placebo ārstētiem pacientiem (5,2% abataceptam, 3,7% placebo). Visbiežāk ziņotais nevēlamais notikums, lietojot abataceptu, (1- 2%) bija reibonis.

Akūtie, ar infūziju saistītie nevēlamie notikumi, par ko ziņoja > 0,1% un 1% ar abataceptu ārstēto pacientu, bija tādi kardiopulmonāli simptomi kā hipotensija, samazināts asinsspiediens, tahikardija, bronhospazmas un aizdusa; citi simptomi bija miaļģija, slikta dūša, eritēma, piesarkums, nātrene, paaugstināta jutība, nieze, spiedoša sajūta kaklā, nepatīkama sajūta krūtīs, drebuļi, infūzijas vietas ekstravazācija, sāpes infūzijas vietā, infūzijas vietas pietūkums, ar infūziju saistītas reakcijas un izsitumi. Lielākā daļa šo reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Anafilaksi dubultaklo pētījumu un kumulatīvā perioda laikā novēroja reti. Par paaugstinātu jutību ziņots retāk. Pārējās reakcijas, kas iespējams saistītas ar paaugstinātu jutību pret zālēm, piemēram,

hipotensija, nātrene un aizdusa un kas radās 24 stundu laikā pēc ORENCIA infūzijas, bija retāk sastopamas.

Akūtu, ar infūziju saistītu reakciju dēļ zāļu lietošanu pārtrauca 0,3% pacientu, kuri saņēma abataceptu, un 0,1% ar placebo ārstēto pacientu.

Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hronisku obstruktīvo plaušu slimību (COPD - chronic

obstructive pulmonary disease)

VI pētījumā 37 pacienti ar COPD tika ārstēti ar abataceptu un 17 - ar placebo. Ar abataceptu ārstētajiem COPD pacientiem nevēlamās blakusparādības novēroja daudz biežāk nekā tiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 51,4% un 47,1%). Elpceļu slimības daudz biežāk novēroja ar abataceptu ārstētajiem pacientiem nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem (attiecīgi 10,8% un 5,9%), tai skaitā COPD saasināšanos un aizdusu. Procentuāli vairāk nopietnas blakusparādības novēroja COPD pacientiem, kurus ārstēja ar abataceptu, salīdzinot ar placebo (5,4% un 0%), tai skaitā COPD saasināšanos (1 no 37 pacientiem [2,7%] un bronhītu (1 no 37 pacientiem [2,7%]).

Autoimūnie procesi

Abatacepta terapija, salīdzinot ar placebo, neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, t.i., antinukleāro un anti-dsDNS antivielu, veidošanos.

Autoimūno traucējumu sastopamības biežums dubultaklā perioda laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 8,8 (7,6; 10,1) uz iedarbības 100 pacientgadiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija 9,6 (7,9; 11,5) uz 100 iedarbības pacientgadiem. Sastopamības biežums ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 3,8 uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Kumulatīvā perioda laikā ziņojumus visbiežāk saņēma par šādiem autoimūniem traucējumiem, izņemot indikācijas, kas tika pētītas, - psoriāze, reimatoīdais mezgliņš un Šegrēna sindroms.

Imūnogenitāte

Autoantivielas tieši pret abatacepta molekulu noteica ar ELISA metodi 3 985 reimatoīdā artrīta pacientiem, kurus ar abataceptu ārstēja līdz pat 8 gadus. Simts astoņdesmit septiņiem no 3 877 (4,8%) pacientiem ārstēšanas laikā izveidojās antivielas pret abataceptu. No 1 888 pacientiem, kuriem antivielas pret abataceptu noteica pēc abatacepta terapijas pārtraukšanas (> 42 dienas pēc pēdējās devas), 103 (5,5%) bija seropozitīvi.

Neitralizējošo antivielu klātbūtne tika vērtēta paraugos ar apstiprinātu saistīšanās aktivitāti ar CTLA-4. Divdesmit diviem no 48 novērtētajiem pacientiem atklāja būtisku neitralizējošo aktivitāti. Neitralizējošo antivielu veidošanās iespējamā klīniskā nozīme nav zināma.

Kopumā nenovēroja neapšaubāmu antivielu veidošanās korelāciju ar klīnisku atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām. Tomēr, lai izdarītu galīgo secinājumu, pacientu skaits, kuriem veidojās antivielas, bija par mazu. Tā kā imūnogenitātes analīzes ir specifiskas katrām zālēm, salīdzināt antivielu rādītāju ar citu zāļu antivielu rādītājiem nevar.

Drošuma informācija saistībā ar farmakoloģisko grupu

Abatacepts ir pirmais selektīvais ko-stimulācijas modulators. Informācija par drošumu klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar infliksimabu, apkopota 5.1. apakšpunktā.

Kopsavilkums par drošuma profilu psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepts pacientiem ar aktīvu psoriātisko artrītu ir pētīts divos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (341 pacients saņēma abataceptu, 253 pacienti placebo) (skatīt 5.1. apakšpunktu). 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā apjomīgākajā PsA-II pētījumā pacientu skaits, kuriem bija blakusparādības, bija līdzīgs abatacepta un placebo terapijas grupās (attiecīgi 15,5% un 11,4%). Nevienā no ārstēšanas grupām netika novērotas blakusparādības, kas radās ≥ 2% 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā. Kopējais drošuma profils bija salīdzināms starp PsA I un PsA II pētījumiem un atbilstošs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā (2. tabula).

Nevēlamās blakusparādības bērniem ar juvenīlā idiopātiskā artrīta poliartikulāro formu

ORENCIA ir pētīts 190 bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar JIA poliartikulāro formu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Blakusparādību veids un biežums bija līdzīgs pieaugušajiem novēroto blakusparādību veidam un biežumam (2. tabula), izņemot turpmāk minēto.

Bieži: augšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā sinusīts, nazofaringīts un rinīts), otīts (vidusauss un ārējās auss), hematūrija, drudzis.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Novērotās infekcijas bija līdzīgas infekcijām, kuras parasti novēro bērniem ambulatorā aprūpē. Pēc infekciju izārstēšanas komplikācijas nenovēroja. Pirmajos 4 ārstēšanas mēnešos ar ORENCIA tika ziņots par vienu nopietnu infekciju (vējbakām).

Ar infūziju saistītās reakcijas

No 190 pacientiem ar JIA, kas šajā pētījumā saņēma ORENCIA, viens (0,5%) pacients pārtrauca dalību pētījumā, jo viņam attīstījās ar infūziju saistītas, izolētas reakcijas, kas izpaudās kā bronhospazmas un nātrene. A, B un C periodā akūtas, ar infūziju saistītas reakcijas novēroja attiecīgi 4%, 2% un 4% pacientu, un novērotās reakcijas bija līdzīgas reakcijām, par kurām ziņots pieaugušajiem.

Imūnogenitāte

Autoantivielas pret visu abatacepta molekulu vai abatacepta CTLA-4 daļu JIA poliartikulārās formas pacientiem pēc atkārtotas ārstēšanas ar ORENCIA noteica ar ELISA metodēm. Seropozitīvu pacientu rādītājs, lietojot abatacepta terapiju, A periodā bija 0,5% (1/189), B periodā – 13,0% (7/54) un

C periodā – 12,8% (19/148). Starp B perioda pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā (tādējādi pārtraucot terapiju līdz 6 mēnešiem), bija 40,7% (22/54) seropozitīvu pacientu. Antivielas pret abataceptu pārsvarā novēroja īslaicīgi, un to titrs bija zems. Vienlaicīga metotreksāta (MTX) nelietošana acīmredzami nebija saistīta ar lielāku seropozitīvo pacientu rādītāju placebo lietotājiem B periodā. Antivielu klātbūtne nebija saistīta ne ar nevēlamām blakusparādībām vai ar infūziju saistītām reakcijām, ne arī ar efektivitātes vai abatacepta seruma koncentrācijas izmaiņām. Nevienam no 54 pacientiem, kuriem dubultaklajā periodā līdz 6 mēnešiem tika pārtraukta ORENCIA lietošana, atsākot ORENCIA, netika novērota ar infūziju saistīta reakcija.

Atklāts pētījuma pagarinājums

Turpinot ārstēšanu atklātā pētījuma pagarinājumā, novērotās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas pieaugušiem pacientiem novērotajām blakusparādībām. Vienam pacientam C periodā (atklātajā pagarinājumā) tika diagnosticēta multiplā skleroze.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ordinējot devas līdz pat 50 mg/kg, toksiska iedarbība netika novērota. Pārdozēšanas gadījumā iesaka pacientu novērot, vai nerodas kādas blakusparādību pazīmes vai simptomi, un attiecīgi veikt simptomātisko ārstēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvie imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA24

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas sastāv no cilvēka citotoksiskā T-limfocītu saistītā antigēna 4 (CTLA-4) ekstracelulāriem domēniem, kas saistīti pie cilvēka imūnglobulīna G1 (IgG1) modificētā Fc fragmenta. Abatacepts ir iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Darbības mehānisms

Abatacepts selektīvi modulē galveno komplementu stimulējošo faktoru, kas nepieciešams T limfocītus ekspresējošo CD28 pilnīgai aktivācijai. Pilnīgai T limfocītu aktivācijai nepieciešami divi faktori, ko nodrošina antigēnu pārstāvošas šūnas: T šūnas receptors atpazīst specifisko antigēnu (1 faktors) un otrs – komplementu stimulējošais faktors. Galvenais komplementu stimulācijas process ietver CD80 un CD86 molekulu saistīšanu uz antigēnu pārstāvošās šūnas virsmas pie receptora CD28 uz

T limfocīta (2 faktors). Abatacepts selektīvi inhibē šo komplementu stimulācijas procesu, specifiski saistoties pie CD80 un CD86. Pētījumi liecina, ka abatacepts vairāk ietekmē naīva T limfocīta atbildes reakciju nekā atmiņas T limfocīta atbildes reakciju.

Pētījumi in vitro un dzīvnieku modeļos pierādīja, ka abatacepts modulē no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakcijas un iekaisumu. In vitro abatacepts pavājināja T limfocītu aktivāciju, ko pierādīja samazinātā proliferācija un citokīnu veidošanās. Abatacepts samazināja antigēnam specifiskā TNFα, γ-interferona un interleikīna-2 veidošanos ar T limfocītu palīdzību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Abataceptam tika novērota no devas atkarīga šķīstošā interleikīna-2 receptoru, T limfocītu aktivizācijas rādītāja; seruma interleikīna-6, aktivizētu sinovija makrofāgu produkta un fibroblastam līdzīga sinovicīta reimatoīdā artrīta gadījumā; reimatoīdā faktora, plazmas šūnu radītas autoantivielas; un C-reaktīvās olbaltumvielas, iekaisuma akūtās fāzes reaģenta, līmeņa samazināšanās serumā. Pie tam, samazinājās metaloproteināzes-3 matrices, kas izraisa skrimšļa bojājumus, līmenis serumā. Tika novērota arī TNFα samazināšanās serumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem

Abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR - American College of Rheumatology) kritērijiem. I, II, III, V un VI pētījumā iekļāva pacientus, kuriem randomizācijas brīdī bija vismaz 12 jutīgas un 10 pietūkušas

locītavas. IV pētījuma iekļaušanas kritērijos netika prasīts noteikts jutīgu un pietūkušu locītavu skaits.

I, II un V pētījumā tika vērtēta abatacepta efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar neatbilstošu reakciju uz metotreksātu un kuri turpināja lietot stabilu metotreksāta devu. Turklāt V pētījumā tika pētīta abatacepta vai infliksimaba drošums un efektivitāte, salīdzinājumā ar placebo.

III pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts pacientiem ar neatbilstošu reakciju uz TNF inhibitoru, TNF inhibitora lietošanu pārtrauca pirms randomizācijas; tika atļauta citu DMARDs lietošana. IV pētījumā galvenokārt vērtēja drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuriem par spīti esošajai ārstēšanai ar ne-bioloģiskiem un/vai bioloģiskiem DMARDs bija nepieciešama iejaukšanās; visu DMARDs, ko lietoja iekļaušanas brīdī, lietošana tika turpināta. VI pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts pacientiem ar agrīnu, erozīvu reimatoīdo artrītu (slimības ilgums ≤ 2 gadi) un pozitīvu reimatoīdo faktoru (RF) un/vai anticiklisko citrulinēto peptīdu 2 (anti-CCP2), kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksāta terapiju; šie pacienti tika randomizēti vai nu abatacepta plus metotreksāta grupā, vai arī metotreksāta plus placebo grupā. Pētījumā SC-II tika salīdzināta abatacepta un adalimumaba relatīvā efektivitāte un drošums pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuri nepietiekami reaģējuši uz agrāk izmantoto terapiju ar MTX. Abas zāles ievadīja subkutāni, neizmantojot intravenozo piesātinošo devu, bet lietojot pamatterapiju ar MTX. Pētījumā SC-III s.c. abatacepts tika vērtēts, lietojot to kombinācijā ar metotreksātu (MTX) vai abatacepta monoterapijas

veidā, un to salīdzināja ar MTX monoterapiju remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas iespējamā saglabāšanā bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušajiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu (vidējā DAS28-CRP vērtība 5,4; vidējais simptomu ilgums mazāks par 6,7 mēnešiem) ar sliktiem strauji progresējošas slimības prognostisko faktoru rādītājiem (piemēram, anti-citrulinētā proteīna antivielas [ACPA+], ko noteica ar anti-CCP2 testa palīdzību, un/vai RF+, locītavu erozija sākumstāvoklī). I pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot 2 vai 10 mg/kg abatacepta vai placebo12 mēnešus. II, III, IV un VI pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot aptuveni 10 mg/kg abatacepta nemainīgās devās vai placebo 12 (II, IV un VI pētījumā) vai 6 mēnešus (III pētījumā). Abatacepta deva pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 60 kg, bija 500 mg, pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100 kg - 750 mg, un pacientiem, kuru ķermeņa masa pārsniedza 100 kg, - 1 000 mg. V pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot to pašu noteikto abatacepta devu vai 3 mg/kg infliksimaba, vai placebo 6 mēnešus. Vēl papildus 6 mēnešus V pētījumu turpināja tikai abatacepta un infliksimaba grupas pacientiem.

I, II, III, IV, V, VI, SC-II un SCIII pētījumā attiecīgi tika novērtēti 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 646 un 351 pieaudzis pacients.

Klīniskā atbildes reakcija

ACR atbildes reakcija

3. tabulā norādīts ar abataceptu ārstēto pacientu īpatsvars, kuri II pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu), III pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz

TNF inhibitoru) un VI pētījumā (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši metotreksātu) sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcijas līmeni.

Ar abataceptu ārstētajiem pacientiem II un III pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, novēroja pēc pirmās devas ordinēšanas (15. diena), un šī uzlabošanās saglabājās nozīmīga visu pētījumu laiku. Ar abataceptu plus metotreksātu ārstētajiem pacientiem VI pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, novēroja pēc 29 dienām, un šī uzlabošanās saglabājās visu pētījumu laiku. II pētījumā 43% pacientu, kuri ACR 20 atbildes reakciju nesasniedza pēc 6 mēnešiem, ACR 20 sasniedza pēc 12 mēnešiem.

3. tabula.

Klīniskās atbildes reakcijas kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš nav saņēmuši

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša atbildes

 

 

metotreksātu (MTX)

reakcija uz MTX

 

reakcija uz

 

 

 

 

 

 

TNF inhibitoru

 

 

VI pētījums

II pētījums

 

III pētījums

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas

 

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

 

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+ DMARDsb

+ DMARDsb

rādītājs

 

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

n = 256

n = 133

ACR 20

 

 

 

23%*

 

18%**

 

15. diena

 

24%

18%

14%

5%

3. mēnesis

 

64%††

53%

62%***

37%

46%***

18%

6. mēnesis

 

75%

62%

68%***

40%

50%***

20%

12. mēnesis

 

76%

62%

73%***

40%

NAd

NAd

ACR 50

 

 

 

32%***

8%

18%**

6%

3. mēnesis

 

40%

23%

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

 

53%

38%

40%***

17%

20%***

4%

12. mēnesis

 

57%

42%

48%***

18%

NAd

NAd

ACR 70

 

 

 

 

3%

 

 

1%

3. mēnesis

 

19%

10%

13%***

6%††

 

 

 

6. mēnesis

 

32%

20%

20%***

7%

10%**

2%

12. mēnesis

 

43%

27%

29%***

6%

NAd

NAd

Nozīmīga klīniskā

12%

***

2%

NA

d

d

atbildes reakcijac

 

27%

14%

 

NA

DAS28-CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

remisijae

 

 

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

 

28%

15%

NA

NA

NA

NA

12. mēnesis

 

41%

23%

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

**p < 0,01, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

***p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

p < 0,01, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

p < 0,001, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo. †† p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar. MTX plus placebo.

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelta preparāti un anakinra.

cNozīmīga klīniskā atbildes reakcija tiek definēta kā pastāvīga ACR 70 atbildes reakcija 6 mēnešu periodā.

dPēc 6 mēnešiem pacientam tika dota iespēja piedalīties atklātā pētījumā.

eDAS28-CRP remisija ir definēta kā DAS28-CRP punktu skaits < 2,6.

Atklātos I, II, III un VI pētījuma pagarinājumos tika novērota stabila un ilgstoša ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcija attiecīgi pēc 7 gadiem, 5 gadiem, 5 gadiem un 2 gadiem. I pētījumā pēc 7 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 43 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 72%, ACR 50 atbildes reakciju – 58% un ACR 70 atbildes reakciju – 44%. II pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 270 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 84%, ACR 50 atbildes reakciju

– 61% un ACR 70 atbildes reakciju – 40%. III pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 91 pacientam – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 74%, ACR 50 atbildes reakciju - 51% un

ACR 70 atbildes reakciju - 23%. VI pētījumā pēc 2 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 232 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 85%, ACR 50 atbildes reakciju - 74% un ACR 70 atbildes reakciju - 54%.

Lielāku uzlabošanos ar abataceptu nekā ar placebo novēroja citos reimatoīdās slimības aktivitātes rādītājos, kas nav iekļauti ACR atbildes reakcijas kritērijos, tādos kā rīta stīvums.

DAS28 atbildes reakcija

Slimības aktivitāti vērtēja arī pēc slimības aktivitātes skalas 28 (DAS28 ESR - Disease Activity Score 28). II, III, V un VI pētījumā bija ievērojami lielāki uzlabojumi DAS salīdzinājumā ar placebo vai salīdzinošām zālēm.

VI pētījumā, kurā piedalījās tikai pieaugušie, abatacepta plus metotreksāta grupā

DAS28 (CRP) definētu remisiju (punktu skaits < 2,6) pēc 1 gada sasniedza būtiski lielāks pacientu skaits (41%), salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu (23%). 1. gada atbildes reakcija abatacepta grupā saglabājās visu 2. gadu.

Iekļaušanai VI pētījuma apakšpētījumā bija piemēroti pacienti, kuri 2. gadā bija sasnieguši remisiju (DAS 28 EGĀ < 2,6) un kuri VI pētījumā vismaz 1 gadu bija saņēmuši ārstēšanu ar abataceptu. Apakšpētījumā attiecībā 1:1 tika randomizētas 108 personas, kuras, izmantojot dubultaklo metodi, saņēma abatacepta devas aptuveni 10 mg/kg (ABA 10) vai 5 mg/kg (ABA 5). Pēc 1 gadu ilgas terapijas tika novērtēta remisijas saglabāšanās, izvērtējot slimības recidīvu. Abās grupās novērotais laiks līdz recidīvam un pacientu ar recidīvu īpatsvars bija līdzīgs.

V pētījums: abatacepts vai infliksimabs, salīdzinot ar placebo

Lai novērtētu abatacepta vai infliksimaba drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar neatbilstošu reakciju uz metotreksātu tika veikts randomizēts, dubultakls pētījums (V pētījums). Primārais rezultāts bija slimības aktivitātes vidējās izmaiņas 6 mēnešu laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo, ar sekojošu dubultaklu, 12 mēnešus ilgu abatacepta un infliksimaba drošuma un efektivitātes vērtējumu. Lielāku DAS28 uzlabošanos (p < 0,001) ar abataceptu un infliksimabu, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem novēroja placebo kontrolētajā pētījumu daļā; rezultāti abatacepta un infliksimaba grupās bija līdzīgi. ACR atbildes reakcija V pētījumā atbilda DAS28 skalai. Turpmāku uzlabojumu novēroja pēc 12 mēnešu ārstēšanas ar abataceptu. Pēc 6 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 48,1% (75), 52,1% (86), un 51,8% (57), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,3% (2), 4,2% (7), un 2,7%

(3) abatacepta, infliksimaba un placebo grupās. Pēc 12 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 59,6% (93), 68,5% (113), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,9% (3) un 8,5% (14) abatacepta un infliksimaba grupās. Pētījuma atklātajā periodā tika novērtēta abatacepta spēja saglabāt efektivitāti tām personām, kuras sākotnēji tika randomizētas abatacepta grupā un tām personām, kurām ārstēšana ar infliksimabu tika nomainīta uz abataceptu. Pacientiem, kuri turpināja lietot abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, 365. dienā (-3,06) saglabājās līdz 729. dienai (-3,34). Pacientiem, kuri sākotnēji saņēma infliksimabu un pēc tam – abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, bija 3,29 729. dienā un 2,48 365. dienā.

Pētījums SC-II – abatacepts salīdzinājumā ar adalimumabu

Tika veikts randomizēts, vienkārši (pētniekam) maskēts līdzvērtības pētījums SC-II, lai pacientiem, kuri nepietiekami reaģē uz metotreksātu, novērtētu vienu reizi nedēļā subkutāni (s.c.), bez intravenozas (i.v.) piesātinošas devas ievadīta abatacepta drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar katru otro nedēļu subkutāni ievadīta adalimumaba drošumu un efektivitāti (abas zāles lietoja kopā ar MTX pamatterapiju). Primārais vērtēšanas kritērijs liecināja, ka attiecībā uz ACR 20 atbildes reakciju pēc 12 mēnešu ilgas ārstēšanas abas zāles ir līdzvērtīgas (definētā robežvērtība bija 12%) – s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 64,8% (206/318) un 63,4% (208/328). Terapeitiskā atšķirība bija 1,8% [95% ticamības intervālā (TI) – 5,6 līdz 9,2], un

24 mēnešu garumā tika novērots līdzīgs atbildes reakcijas biežums. Pēc 24 mēnešiem ACR 20 atbildes reakcijas biežums s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā bija attiecīgi 69,7% (190/318) un 60,1% (197/328). ACR 50 un ACR 70 atbildes reakcijas biežums abatacepta un adalimumaba grupās bija saskanīgs un līdzīgs. Koriģētās vidējās pārmaiņas (standartnovirze jeb SN) salīdzinājumā ar sākotnējo DAS28-CRP pēc 24 mēnešiem bija –2,35 (SN = 0,08) [95% TI –2,51 līdz –2,19] un –2,33 (SN = 0,08) [95% TI –2,50 līdz –2,17] attiecīgi s.c. abatacepta un adalimumaba grupā, turklāt laika gaitā šīs pārmaiņas bija līdzīgas. Pēc 24 mēnešiem 50,6% (127/251) [95% TI 44,4 – 56,8] pacientu abatacepta

grupā un 53,3% (130/244) [95% TI 47,0 – 59,5] pacientu adalimumaba grupā sasniedza DAS 28 < 2,6. Pēc 24 mēnešiem novērotā stāvokļa uzlabošanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli tika vērtēta, izmantojot HAQ-DI, un s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā tā laika gaitā bija līdzīga.

Pēc viena un diviem gadiem tika vērtēts drošums un struktūru bojājumi. 24 mēnešu garumā kopējais ar nevēlamajām blakusparādībām saistītais drošuma profils abās grupās bija līdzīgs. Pēc 24 mēnešiem nevēlamas blakusparādības tika aprakstītas 41,5% (132/318) ar abataceptu un 50% (164/328) ar adalimumabu ārstēto pacientu. Nopietnas nevēlamas blakusparādības attiecīgajās grupās tika aprakstītas 3,5% (11/318) un 6,1% (20/328) pacientu. Pēc 24 mēnešiem abatacepta lietošana bija pārtraukta 20,8% (66/318) pacientu, bet adalimumaba lietošana tika pārtraukta 25,3% (83/328) pacientu.

SC-II pētījumā tika ziņots, ka nopietnas infekcijas radās 3,8% (12/318) pacientu, kuri tika ārstēti ar abatacepta s.c. injekcijām vienu reizi nedēļā, tomēr zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam, savukārt pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumaba s.c. injekcijām katru otro nedēļu, nopietnas infekcijas radās 5,8% (19/328) gadījumu, un 24 mēnešu laikā zāļu lietošana tika pārtraukta deviņiem pacientiem.

Lokālu injekcijas vietas reakciju sastopamība s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā pēc 12 mēnešiem bija attiecīgi 3,8% (12/318) un 9,1% (30/328) (p = 0,006), bet pēc 24 mēnešiem –

attiecīgi 4,1% (13/318) un 10,4% (34/328). Divus gadus ilgā pētījuma laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar s.c. abataceptu vai s.c. adalimumabu, attiecīgi 3,8% (12/318) un 1,5% (5/328) gadījumu tika aprakstīti viegli vai vidēji smagi autoimūni traucējumi (piemēram, psoriāze, Reino sindroms vai

erythema nodosum).

Pētījums SC-III: remisijas inducēšana pacientiem ar RA, kas nav lietojuši metotreksātu

Randomizētā un dubultmaskētā pētījumā vērtēja s.c. abataceptu kombinācijā ar metotreksātu (abatacepts + MTX), s.c. abatacepta monoterapiju vai metotreksāta monoterapiju (MTX grupa) remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas saglabāšanas bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušiem pacientiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu ar sliktiem prognostisko faktoru rādītājiem. Pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana lielākajai daļai pacientu visās trīs grupās (abatacepts ar metotreksātu, tikai abatacepts vai tikai metotreksāts) izraisīja remisijas izzušanu (slimības aktivitātes atjaunošanos; 4. tabula).

4. tabula.

Remisijas biežums pētījuma SC-III zāļu lietošanas perioda beigās un zāļu

 

lietošanas pārtraukšanas laikā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts s.c.+ MTX

MTX

Abatacepts s.c.

Pacientu skaits

n = 119

n = 116

n = 116

Randomizēto pacientu, kam bija inducēta remisija, īpatsvars pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas

DAS28 remisijaa

 

60,9%

45,2%

42,5%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,01

(1,18, 3,43)

N/P

0,92 (0,55, 1,57)

salīdzinot ar MTX

 

0,010

N/P

N/P

P vērtība

 

 

 

 

 

SDAI klīniska remisijab

 

42,0%

25,0%

29,3%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

17,02

(4,30, 29,73)

N/P

4,31 (-7,98, 16,61)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Buleana klīniskā remisija

 

37,0%

22,4%

26,7%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

14,56

(2,19, 26,94)

N/P

4,31 (-7,62, 16,24)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Remisijas fāzē esošo randomizēto pacientu īpatsvars pēc 12 mēnešiem un pēc 18 mēnešiem (6 mēnešus pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas)

DAS28 remisijaa

14,8%

7,8%

12,4%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,51 (1,02, 6,18)

N/P

2,04 (0,81, 5,14)

salīdzinot ar MTX

0,045

N/P

N/P

 

P vērtība

aDAS28-definēta remisija (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI kritērijs (SDAI 3,3)

Pētījumā SC-III drošuma rādītāji visās trīs ārstēšanas grupās (abatacepta + MTX, abatacepta monoterapijas, MTX grupā) bija kopumā līdzīgi. 12 mēnešus ilgajā ārstēšanas periodā blakusparādības novēroja attiecīgi 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) un 44,0% (51/116) pacientu, bet būtiskas blakusparādības novēroja 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) un 0,9% (1/116) pacientu. Būtiskas infekcijas novēroja 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) un 0% (0/116) pacientu.

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija

Divu gadu garumā II un VI pētījumā rentgenogrāfiski tika vērtēti strukturālie locītavu bojājumi. Rezultāti tika noteikti, izmantojot Genant modificēto kopējo Šarpa skalu (TSS - total Sharp score) un tās sastāvdaļas - erozijas un locītavas spraugas sašaurināšanās (JSN - joint space narrowing) skalas.

II pētījumā sākuma vidējais TSS bija 31,7 ar abataceptu ārstēto pacientu grupā un 33,4 ar placebo ārstēto pacientu grupā. Pēc 12 ārstēšanas mēnešiem abatacepts/metotreksāts samazināja strukturālo bojājumu progresēšanu, salīdzinot ar placebo/metotreksātu, kā tas parādīts 5. tabulā. Pacientiem, kuri bija randomizēti abatacepta grupā, strukturālo bojājumu progresēšana otrajā gadā bija ievērojami lēnāka nekā pirmajā gadā (p < 0,0001). Visas personas, kas piedalījās ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā pēc 1 gadu ilgās dubultaklās ārstēšanas, saņēma abatacepta terapiju, un rentgenogrāfiskā

progresēšana tika pētīta līdz 5. gadam. Datu analīzei tika izmantota novērojošā analīze, izmantojot vidējās kopējā punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar iepriekšējo ikgadējo vizīti. Pacientiem, kuri sākotnēji tika randomizēti abatacepta plus MTX grupā un placebo plus MTX grupā, vidējās izmaiņas bija attiecīgi 0,41 un 0,74, salīdzinot 1. gadu ar 2. gadu (n=290, 130), 0,37 un 0,68, salīdzinot 2. gadu ar 3. gadu (n=293, 130), 0,34 un 0,43, salīdzinot 3. gadu ar 4. gadu (n=290, 128), un 0,26 un 0,29 (n=233, 114), salīdzinot 4. gadu ar 5. gadu.

5. tabula.

Vidējās rentgenogrāfiskās izmaiņas II pētījumā 12 mēnešos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts/MTX

Placebo/MTX

 

Rādītājs

n = 391

n = 195

P vērtībaa

Kopējā Šarpa skala

1,21

2,32

0,012

Eroziju skala

0,63

1,14

0,029

JSN skala

0,58

1,18

0,009

a Pamatojoties uz neparametriskām analīzes metodēm.

VI pētījumā vidējās TSS izmaiņas pēc 12 mēnešiem bija būtiski mazākas pacientiem, kuri saņēma abataceptu plus metotreksātu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma metotreksātu plus placebo. Pēc 12 mēnešiem progresēšanu nenovēroja (TSS ≤ 0) 61% (148/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma abataceptu plus metotreksātu, un 53% (128/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma metotreksātu plus placebo. Strukturālo bojājumu progresēšana bija mazāka pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju (24 mēnešus), salīdzinot ar pacientiem, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu plus placebo (12 mēnešus) un pēc tam nākamos 12 mēnešus – abataceptu plus metotreksātu. No pacientiem, kuri tika iekļauti atklātajā 12 mēnešu pētījumā, progresiju nenovēroja 59% (125/213) pacientu, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju, un 48% (92/192) pacientu, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu, kas pēc tam tika nomainīts uz kombināciju ar abataceptu.

Pētījumā SC-III ar MR metodi vērtēja strukturālus locītavu bojājumus. Abatacepta + MTX grupā strukturālie bojājumi progresēja mazāk nekā MTX grupā; par to liecina vidējās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot abatacepta + MTX grupu un MTX grupu (6. tabula).

6. tabula.

Strukturāls un iekaisuma stāvokļa MR novērtējums pētījumā

 

SC-III

Vidējās ārstēšanas atšķirības starp s.c. abatacepta+MTX grupu un MTX grupu pēc 12 mēnešiem (95 % TI)*

MR eroziju vērtība

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteīta/kaulu tūskas indeksa

-1,43 (-2,68, -0,18)

vērtība

 

MRI sinovīta indeksa vērtība

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 s.c. abatacepts + MTX; n = 116 MTX

Fizisko funkciju atbildes reakcija

Fizisko funkciju uzlabošanos noteica, izmantojot veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas invaliditātes indeksu (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire Disability Index) II, III, IV, V un VI pētījumā un modificēto HAQ-DI - I pētījumā. Rezultāti no II, III un VI pētījuma atainoti 7. tabulā.

7. tabula.

Fizisko funkciju uzlabošanās kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš nav saņēmuši

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša atbildes reakcija

 

metotreksātu (MTX)

reakcija uz MTX

uz TNF inhibitoru

 

 

 

 

 

VI pētījums

II pētījums

III pētījums

 

 

 

 

 

 

 

HAQc invaliditātes

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

indekss

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Sākuma rādītājs

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(vidējais)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā uzlabošanās,

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

sākuma rādītāju

 

 

0,59***

 

0,45***

 

6. mēnesis

0,85

0,68

0,40

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mēnesis

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n = 422)

(n=212)

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

ar klīniski nozīmīgu

 

 

 

 

 

 

uzlabošanosd

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mēnesis

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelts un anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = vislabākais, 3 = vissliktākais; 20 jautājumi; 8 kategorijas: ģērbšanās un ar to saistītās aktivitātes, piecelšanās, ēšana, pastaigas, higiēna, stiepšanās, satvēriens un citas aktivitātes.

dHAQ-DI samazināšanās par ≥ 0,3 vienībām no sākuma rādītāja.

ePēc 6 mēnešiem pacientiem tika dota iespēja piedalīties atklātajā pētījumā.

II. pētījumā pacientiem ar klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc 12 mēnešiem, 88% atbildes reakcija saglabājās pēc 18 mēnešiem un 85% atbildes reakcija saglabājās pēc 24 mēnešiem. I, II, III un

VI pētījuma atklātajā daļā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās attiecīgi 7 gadus, 5 gadus, 5 gadus un 2 gadus.

Pētījumā SC-III abatacepta+ MTX grupā, salīdzinot ar MTX grupu, pēc 12 mēnešiem bija lielāks tādu pacientu īpatsvars, kam bija atbildes reakcija pēc HAQ, kas liecina par klīniski nozīmīgu fizisko funkciju uzlabojumu (sākotnējās HAQ-D1 indeksa vērtības samazinājums par > 0,3; attiecīgi 65,5% salīdzinot ar 44,0%; ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar MTX grupu, bija 21,6% [95% TI: 8,3, 34,9]). Ar veselību saistīti iznākumi un dzīves kvalitāte

Ar veselību saistītu dzīves kvalitāti vērtēja ar SF-36 aptaujas palīdzību pēc 6 mēnešiem I, II un III pētījumā un pēc 12 mēnešiem I un II pētījumā. Šajos pētījumos klīniski un statistiski nozīmīgu uzlabošanos novēroja abatacepta grupā, salīdzinot ar placebo grupu, visās 8 SF-36 sfērās (4 fiziskās sfēras: fiziskās funkcijas, fiziskās funkcijas nozīme, sāpes organismā, vispārējā veselība; un 4 garīgās sfēras: vitalitāte, sociālā funkcija, emocionālais stāvoklis, garīgā veselība), kā arī fizisko elementu summā (FES) un garīgo elementu summā (GES). VI pētījumā pēc 12 mēnešiem novēroja gan FES, gan GES uzlabošanos abatacepta plus metotreksāta grupā, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, un tā saglabājās 2 gadus.

VII pētījums: abatacepta drošums pacientiem, kuriem abatacepts nozīmēts pēc TNF inhibitora izdalīšanās no organisma vai, nesagaidot to

Pacientiem ar aktīvu RA, kuriem novēroja neatbilstošu atbildes reakciju pret iepriekšēju (izdalīšanās periods vismaz 2 mēneši; n=449) vai pašreizēju (bez izdalīšanās perioda; n=597) TNF inhibitora terapiju, tika veikts atklāts abatacepta pētījums uz ne-bioloģiska DMARD terapijas fona

(VII pētījums). Galvenais rezultāts, nevēlamu blakusparādību, nopietnu nevēlamu blakusparādību

sastopamības biežums un terapijas pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ 6 terapijas mēnešos bija līdzīga pacientiem, kuri iekļaušanas brīdī lietoja TNF inhibitoru un pacientiem, kuri to bija lietojuši pirms iekļaušanas, līdzīgs bija arī nopietno infekciju sastopamības biežums.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušajiem psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos (PsA-I un PsA-II pētījumi) pieaugušiem pacientiem, vecumā no 18 gadiem un vecākiem. Pacientiem bija aktīvs PsA (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas), neraugoties uz iepriekšēju ārstēšanu ar DMARD terapiju, un bija viens apstiprināts psoriātisks ādas bojājums vismaz 2 cm diametrā.

PsA-I pētījumā 170 pacienti saņēma placebo vai abataceptu intravenozi (i.v) 1., 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām dubultaklā veidā 24 nedēļas, kam sekoja atklāta abatacepta 10 mg/kg i.v saņemšana ik pēc 28 dienām. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai abatacepta 3 mg / kg, 10 mg / kg vai divas devas pa 30 mg / kg, kam sekoja 10 mg / kg bez pārtraukuma 24 nedēļas, kam sekoja atklātā abatacepta 10 mg / kg ikmēneša saņemšana i.v katru mēnesi. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, zemas devas kortikosteroīdus (ekvivalents līdz ≤ 10 mg prednizona) un / vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

PsA-II pētījumā 424 pacienti tika randomizēti attiecībā 1: 1, lai dubultaklā veidā 24 nedēļas saņemtu iknedēļas placebo subkutāni (s.c.) vai 125 mg abatacepta devu bez piesātinošās devas, kam sekoja atklāta abatacepta 125 mg s.c. saņemšana katru nedēļu. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, sulfasalazīna, leflunomīda, hidroksihlorhinīna, mazas

devas kortikosteroīdus (līdzvērtīgi ≤ 10 mg prednizona) un / vai NSAID. Pacientiem, kuri nebija sasnieguši vismaz 20% uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa attiecībā uz pietūkušu un jutīgu locītavu skaitu, 16. nedēļā tika pārcelti uz atklātu 125 mg abatacepta saņemšanu s.c. katru nedēļu.

Primārais mērķa kritērijs gan PsA-I, gan PsA-II pētījumā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā (169. dienā).

Klīniskā atbildes reakcija Pazīmes un simptomi

Pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20, 50, vai 70 atbildes reakciju uz ieteicamo abatacepta devu PsA-I (10 mg / kg i.v) un PsA-II (125 mg s.c) pētījumos, ir atspoguļoti zemāk esošajā 8. tabulā.

8. tabula: Pacientu īpatsvars (%), kuriem PsA-I un PsA-II pētījumā novēroja ACR atbildes reakcijas 24. nedēļā

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

 

10 mg/kg i/v

N=42

atšķirība (95%

125 mg s.c.

N=211

 

atšķirība (95%

 

N=40

 

TI)

N=213

 

 

TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

 

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

 

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

 

3,7 (-1,5; 8,9)

* P <0,05 salīdzinot ar placebo, p vērtības netika vērtētas ACR 50 un ACR 70. a37% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

b61% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

cPacienti, kuriem bija mazāk nekā 20% uzlabošanās attiecībā uz jutīgu vai pietūkušu locītavu skaitu 16. nedēļā, atbilda izslēgšanas kritērijiem un tika uzskatīts, ka viņiem nav atbildes reakcijas.

Ievērojami lielāks pacientu īpatsvars sasniedza ACR 20 atbildes reakciju pēc ārstēšanas ar abataceptu 10 mg/ kg i.v PsA-I vai 125 mg s.c. PsA-II, salīdzinot ar placebo 24. nedēļā visā pētījuma populācijā. Lielāka ACR 20 atbildes reakcija tika novērota ar abataceptu, salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no iepriekšējas TNF inhibitora terapijas abos pētījumos. Mazākajā PsA-I pētījumā ACR 20 atbildes reakcija ar abatacepta 10 mg / kg i.v., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši

TNF inhibitoru, bija attiecīgi 55,6%, salīdzinot ar 20,0%, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 30,8%, salīdzinot ar 16,7%. PsA-II pētījumā, ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 44,0%, salīdzinot ar 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacienti, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 36,4%, salīdzinot ar 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Lielāka ACR 20 atbildes reakcija PsA-II pētījumā tika novērota ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no vienlaikus esošas ne-bioloģiskās DMARD ārstēšanas. ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kuri nelietoja ne-bioloģiskās DMARD, bija attiecīgi 27,3%, salīdzinot ar 12,1%, (15,15 [1,83; 28,47], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientiem, kuri lietoja ne-bioloģisko DMARD, bija attiecīgi 44,9%, salīdzinot ar 26,9%, (18,00 [7,20; 28,81], prognozējamā atšķirība [95% TI]). Klīniskās atbildes reakcijas nemainījās vai turpināja uzlaboties līdz vienam gadam PsA I un PsA-II pētījumos.

Strukturālā atbildes reakcija

24. nedēļā PsA-II pētījumā radiogrāfiski ne-progresējošo īpatsvars (≤ 0 izmaiņas no sākotnējā stāvokļa) kopējā PsA-modificētā SHS uz rentgenstariem bija lielāks, lietojot abataceptu 125 mg s.c. (42,7%), salīdzinot ar placebo (32,7%), (10,0 [1.,0; 19,1], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Fizisko funkciju atbildes reakcija

PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars ar ≥ 0,30 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI skalā bija 45,0%, lietojot abataceptu i.v., salīdzinot ar 19,0% lietojot placebo (26,1 [6,8; 45,5], prognozējamā

atšķirība [95% TI]) 24. nedēļā. PsA-II pētījumā pacientu īpatsvars ar vismaz ≥ 0,35 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI bija 31,0% abatacepta pacientu, salīdzinot ar 23,7% placebo (7,2 [-1,1; 15,6], prognozējamā atšķirība [95 % TI]). Uzlabošanās HAQ-DI skalā tika saglabāta vai uzlabota līdz 1 gadam, turpinot abatacepta terapiju gan PsA-I, gan PsA-II pētījumos.

Vairāk nekā 24 nedēļu dubultmaskētā perioda laikā ar abatacepta terapiju nenovēroja būtiskas izmaiņas attiecībā uz PASI rādītājiem. Pacientiem, kurus iekļāva divos PsA pētījumos, bija viegla vai vidēji smaga psoriāze ar vidējo PASI rādītāju 8,6 PsA-I pētījumā un 4,5 PsA-II pētījumā. PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 28,6% ar abataceptu, salīdzinot ar 14,3% placebo (14,3 [-15,3; 43,9], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 14,3% ar abataceptu, salīdzinot ar 4,8% placebo (9,5 [-13,0; 32,0], prognozējamā atšķirība [95% TI]). PsA-II pētījumā pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 26,7% ar abataceptu, salīdzinot ar 19,6% placebo (7,3 [-2,2; 16,7], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 16,4% ar abataceptu, salīdzinot ar 10,1%, lietojot placebo (6,4 [-1,3; 14,1], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Bērni ar juvenīlā idiopātiskā artrīta poliartikulāro formu

Pētījumā tika iekļauti bērni un pusaudži ar vidēji smagu vai smagu aktīvu JIA vecumā no 6 līdz

17 gadiem ar nepietiekošu atbildes reakciju pēc vismaz viena DMARD, kas varēja ietvert bioloģiskos medikamentus, lietošanas vai tā nepanesību. Abatacepta drošums un efektivitāte tika izvērtēta trīsdaļīgā pētījumā. A periods bija 4 mēnešus ilgs atklāts ievadperiods, kura dizains bija veidots tā, lai ierosinātu ACR Pedi 30 atbildes reakciju. Pacienti, kuri A perioda beigās sasniedza vismaz

ACR Pedi 30 līmeņa atbildes reakciju, tika randomizēti dubultaklajā terapijas atcelšanas fāzē

(B periods) un 6 mēnešus vai līdz JIA uzliesmojumam, atbilstoši pētījuma definīcijai, saņēma vai nu abataceptu, vai placebo. Ja vien pacients nepārtrauca piedalīšanos drošuma apsvērumu dēļ, visiem pacientiem, kas pabeidza B periodu vai kuriem šā perioda laikā novēroja uzliesmojumu, vai kuriem nenovēroja atbildes reakciju A periodā, piedāvāja piedalīties C periodā – atklātā pētījuma pagarinājumā, kurā tika izvērtēts ilgstošas lietošanas drošums un efektivitāte.

A periodā visi pacienti 1., 15., 29., 57. un 85. dienā saņēma 10 mg/kg abatacepta un tika izvērtēti 113. dienā. A perioda laikā 74% lietoja metotreksātu (vidējā deva, uzsākot pētījumu,

13,2 mg/m2/nedēļā), tādējādi A periodā 26% pacientu saņēma abatacepta monoterapiju. 57 (30%) no 190 pacientiem, kas tika iekļauti pētījumā, iepriekš ārstēšanā bija saņēmuši TNF inhibitora terapiju.

Pacienti, kuri A perioda beigās sasniedza ACR Pedi 30 līmeņa atbildes reakciju, tika randomizēti

B periodā – dubultaklā terapijas atcelšanas fāzē, lai 6 mēnešus vai līdz JIA uzliesmojumam saņemtu vai nu abataceptu, vai placebo.

Uzliesmojums tika definēts šādi:

vismaz 3 no 6 galveno JIA poliartikulārās formas rādītāju pasliktināšanās par ≥ 30%;

ne vairāk kā 1 no 6 galveno JIA poliartikulārās formas rādītāju uzlabošanās par ≥ 30% ;

ja uzliesmojuma definēšanai tika izmantots Ārsta vai vecāku vispārējais novērtējums (Physician or Parent Global Assessment), vajadzēja novērot pasliktināšanos par ≥ 2 cm (iespējams līdz

10 cm);

ja uzliesmojuma definēšanai tika izmantots aktīvo locītavu vai locītavu ar ierobežotu kustību amplitūdu skaits, vajadzēja novērot pasliktināšanos ≥ 2 locītavās.

Vidējais pētījumā iekļauto pacientu vecums bija 12,4 gadi, vidējais slimības ilgums – 4,4 gadi. Pacientiem slimība bija aktīvā fāzē, vidējais aktīvo locītavu skaits sākuma stāvoklī bija 16 un vidēji 16 locītavām tika konstatēts kustību zudums; novēroja paaugstinātu C reaktīvā proteīna (CRP) koncentrāciju (vidēji 3,2 mg/dl) un palielinātu EGĀ (vidēji 32 mm/h). Slimības sākumā novērotie JIA apakštipi bija šādi: oligoartikulārais tips (16%), poliartikulārais tips (64%; 20% no visiem gadījumiem konstatēja pozitīvu reimatoīdo faktoru) un sistēmiskais tips (20%).

170 no 190 iekļautajiem pacientiem pabeidza A periodu, 65% (123/190) sasniedza

ACR Pedi 30 līmeņa atbildes reakciju un 122 tika randomizēti B periodā. Atbildes reakcijas bija līdzīgas visos pētītajos JIA apakštipos, kā arī pacientiem, kuri lietoja metotreksātu vai nelietoja to. No 133 (70%) pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitora terapiju, 101 (76%) sasniedza vismaz ACR Pedi 30 līmeņa atbildes reakciju, no 57 pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši

TNF inhibitora terapiju, 22 (39%) sasniedza vismaz ACR Pedi 30 līmeņa atbildes reakciju.

B periodā pacientiem, kas tika randomizēti placebo grupā, laiks līdz slimības uzliesmojumam bija ievērojami īsāks nekā tiem, kas tika randomizēti abatacepta grupā (primārais mērķa kritērijs, p=0,0002; log-rank tests). B periodā uzliesmojumu novēroja daudz vairāk placebo grupas pacientiem (33/62; 53%) nekā tiem, kas turpināja lietot abataceptu (12/60; 20%; Hī kvadrāta p<0,001). Slimības uzliesmojuma risks pacientiem, kuri turpināja lietot abataceptu, bija par vienu trešdaļu mazāks nekā tiem, kuri ārstēšanā saņēma placebo (riska attiecība=0,31; 95% TI 0,16, 0,59).

Vairums B periodā randomizēto pacientu tika iekļauti C periodā (58/60 abatacepta lietotāji B periodā; 59/62 placebo lietotāji B periodā), kā arī 36 no 47 A perioda pacientiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju (kopējais pacientu skaits n=153).

Atbildes reakcijas rādītāji A perioda beigās, B perioda beigās un pēc 5 gadu ekspozīcijas C periodā ir apkopots 9. tabulā:

9. tabula.

 

JIA poliartikulārās formas pacientu īpatsvars (%), kuriem novēroja ACR

 

 

atbildes reakcijas vai neaktīvu slimību

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A perioda

 

B perioda beigasa

 

C periodsb

 

 

beigas

 

(169. diena)

 

(1765. diena)

 

 

(113. diena)

 

 

 

 

 

 

Abatacepts

 

Abatacepts

Placebo

Abatacepta

Placebo

Pacienti bez

 

 

 

 

 

grupa

grupa

atbildes reakcijas

 

 

 

 

 

B periodā

B periodā

A periodā

 

n= 190

 

n= 58

n= 59

n= 33

n= 30

n= 13

ACR30

 

ACR50

 

ACR70

 

ACR90

 

Neaktīva

Nav

 

slimība

novērtēts

 

 

 

 

 

 

a169. dienas pēdējais novērtējums attiecināts uz turpmāko periodu (LOCF – Last Observation Carried Forward) pacientiem, kas tika ārstēti C periodā.

bKā novērots

C perioda 1765. dienas dalībnieki ietvēra 33 no 58 B perioda abatacepta lietotājiem, 30 no

59 B perioda placebo lietotājiem un 13 no 36 A perioda pacientiem, kuriem nenovēroja atbildes reakciju. Vidējais abatacepta terapijas ilgums C periodā bija 1815 dienas (diapazons no 57-2415 dienām; gandrīz 61 mēnesis). Simts divi (67%) subjekti saņēma vismaz 1080 dienas (~ 36 mēneši) ilgu abatacepta terapiju. Visi pacienti saņēma vismaz 4 mēnešus ilgu ārstēšanu ar abataceptu iepriekšējā atklātā A periodā.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ORENCIA visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar reimatoīdo artrītu no dzimšanas līdz 18 gadu vecumam (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Reimatoīdais artrīts pieaugušajiem

Pēc vairākām intravenozām infūzijām reimatoīdā artrīta pacientiem (1., 15., 30. dienā un pēc tam katru 4 nedēļu) abatacepta farmakokinētikas pētījumos novēroja devai proporcionālu Cmax un AUC palielināšanos, ievadot devas robežās no 2 mg/kg līdz 10 mg/kg. Pie devas 10 mg/kg vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 13,1 diena, robežās no 8 līdz 25 dienām. Vidējais izkliedes tilpums (Vss) bija 0,07 l/kg un robežās no 0,02 līdz 0,13 l/kg. Sistēmiskais klīrenss bija aptuveni

0,22 ml/st/kg. Vidējā līdzsvara koncentrācija bija aptuveni 25 µg/ml un vidējā Cmax koncentrācija bija aptuveni 290 µg/ml. Reimatoīdā artrīta pacientiem, turpinot atkārtotu ārstēšanu un katru mēnesi ievadot 10 mg/kg devu, abatacepta sistēmisko akumulāciju nenovēroja.

Populācijas farmakokinētikas analīzēs novēroja abatacepta klīrensa paaugstināšanās tendenci palielinoties ķermeņa masai. Vecums un dzimums (koriģēts atkarībā no ķermeņa masas) klīrensu neietekmēja. Netika konstatēts, ka NPL, kortikosteroīdi un TNF inhibitori ietekmētu abatacepta klīrensu. Netika veikti pētījumi, lai novērtētu nieru vai aknu darbības traucējumu ietekmi uz abatacepta farmakokinētiku.

Psoriātiskais artrīts pieaugušajiem

PsA-I pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo i.v. vai abataceptu 3 mg / kg (3/3 mg / kg), 10 mg / kg (10/10 mg / kg) vai divas devas pa 30 mg / kg, kurai seko 10 mg / kg (30/10 mg / kg) 1. 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām. Šajā pētījumā abatacepta līdzsvara koncentrācija bija saistīta ar devu. Ģeometriskais vidējais (CV%) Cmin 169. dienā bija 7,8 µg / ml (56,3%) attiecībā uz 3/3 mg / kg, 24,3 µg / ml (40,8%) attiecībā uz 10/10 mg / kg un 26,6 ug / ml (39,0%) attiecībā uz 30/10 mg / kg terapiju.

PsA-II pētījumā, iknedēļu s.c. ievadot 125 mg abatacepta , abatacepta līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 57. dienā ar ģeometrisko vidējo (CV%) Cmin diapazonā no 22,3 (54,2%) līdz 25,6 (47,7%) mcg/mL attiecīgi no 57 līdz 169. dienai.

Saskaņā ar agrāk novērotiem rezultātiem RA pacientiem populācijas farmakokinētikas analīzes attiecībā uz abataceptu PA pacientiem atklāja abatacepta klīrensa paaugstināšanās tendenci, palielinoties ķermeņa masai (L / h).

Pediatriskā populācija

Veicot abatacepta seruma koncentrāciju farmakokinētisko analīzi 6 līdz 17 gadus veciem pacientiem ar JIA pēc 10 mg/kg abatacepta ievadīšanas, tika konstatēts, ka pret sākotnējo ķermeņa svaru normalizētais abatacepta klīrenss bija augstāks JIA pacientiem (0,4 ml/h/kg 40 kg smagam bērnam) salīdzinājumā ar pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem. Tipiski izkliedes tilpuma un eliminācijas pusperioda rādītāji 40 kg smagam bērnam bija attiecīgi 0,12 l/kg un 11,4 dienas. Tā kā pret ķermeņa svaru normalizētais klīrenss un izkliedes tilpums JIA pacientiem ir lielāks, paredzētā un konstatētā abatacepta sistēmiskā ekspozīcija bija mazāka nekā pieaugušajiem, piemēram, noteiktā vidējā maksimālā (diapazons) un stabilā koncentrācija bija attiecīgi 204 (66 līdz 595) μg/ml un

10,6 (0,15 līdz 44,2) μg/ml pacientiem, kas svēra mazāk nekā 40 kg, un attiecīgi

229 (58 līdz 700) μg/ml un 13,1 (0,34 līdz 44,6) μg/ml pacientiem, kas svēra 40 kg vai vairāk.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Virknē in vitro pētījumu netika konstatēta abatacepta mutagenitāte vai klastogenitāte. Kancerogenitātes pētījumā pelēm novēroja palielinātu ļaundabīgo limfomu un krūts dziedzera (mātītēm) audzēju gadījumu skaitu. Novērotais limfomu un krūts dziedzera audzēju skaita pieaugums ar abataceptu ārstētajām pelēm varētu būt saistīts attiecīgi ar murīna leikēmijas vīrusa kontroles un peļu krūts audzēja vīrusa kontroles samazināšanos ilgstošas imūnmodulācijas gadījumā. Vienu gadu ilgos toksicitātes pētījumos Makaka sugas pērtiķiem abatacepts neizraisīja nozīmīgu toksicitāti. Novēroja atgriezenisku farmakoloģiskus efektus, kas bija neliela pārejoša seruma IgG samazināšanās un neliels līdz izteikts limfoīdo šūnu izsīkums dīgļa centros liesā un/vai limfmezglos. Pētījuma laikā netika konstatētas limfomas vai preneoplastiskas morfoloģiskās izmaiņas, neskatoties uz to, ka tika konstatēta limfokriptovīrusa klātbūtne, kas izraisa šāda veida bojājumus mērkaķiem ar nomāktu imūno sistēmu. Šo datu nozīme attiecībā uz abatacepta klīnisko lietošanu nav zināma.

Abatacepts neizraisīja nevēlamu iedarbību uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību. Tika veikti embrija/augļa attīstības pētījumi pelēm, žurkām un trušiem, ievadot abatacepta devas, kas līdz pat 20 un 30 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devas cilvēkam, un dzīvnieku pēcnācējiem netika novērota nevēlama iedarbība. Žurkām un trušiem abatacepta iedarbība 29 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, vērtējot pēc AUC. Abatacepts šķērso placentāro barjeru žurkām un trušiem. Pre- un

postnatālās attīstības pētījumos ar abataceptu žurkām, kur žurku mātītēm ievadīja devas līdz 45 mg/kg, kas 3 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, nevēlamu iedarbību uz žurku mazuļiem nenovēroja. Ievadot 200 mg/kg devas, kas 11 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, novēroja nelielas izmaiņas imūnās sistēmas funkcijā (sieviešu dzimtes mazuļiem

9 reizes pieauga vidējā no T šūnām atkarīgā antivielu atbildes reakcija un 1 sieviešu dzimtes mazulim [šīs devas iedarbību vērtēja 10 vīriešu dzimtes un 10 sieviešu dzimtes mazuļiem] bija vairogdziedzera iekaisums).

Neklīniskie pētījumi, kas attiecas uz lietošanu bērniem

Pētījumos žurkām, kas saņēma abataceptu, tika konstatētas imūnās sistēmas patoloģijas, tai skaitā neliels letālu infekciju sastopamības biežums (jaunām žurkām). Turklāt, gan jaunām, gan pieaugušām žurkām, kas saņēma abataceptu, bieži novēroja vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera iekaisumu. Jaunās žurkas šķita vairāk uzņēmīgas pret limfocitāru vairogdziedzera iekaisumu. Pētījumos pieaugušām pelēm un pērtiķiem līdzīgi gadījumi netika konstatēti. Iespējams, ka paaugstināta uzņēmība pret oportūnistiskajām infekcijām, ko novēroja jaunām žurkām, ir saistīta ar abatacepta iedarbību pirms imūnās sistēmas atmiņas atbildes reakciju izveidošanās. Nav zināma šo rezultātu nozīme cilvēkiem, kas vecāki par 6 gadiem.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Maltoze

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Nātrija hlorīds

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm. ORENCIA infūziju nedrīkst ievadīt kopā ar citām zālēm caur vienu infūzijas sistēmu. ORENCIA ievadīšanai NEDRĪKST izmantot šļirces, kas satur silikonu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērtam flakonam: 3 gadi

Pēc sagatavošanas: ir pierādīts, ka zāles ir fizikāli un ķīmiski stabilas 24 stundas temperatūrā 2°C - 8°C. No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavotais šķīdums jāatšķaida nekavējoties.

Pēc atšķaidīšanas: ja sagatavotais šķīdums tiek nekavējoties atšķaidīts, atšķaidītais infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas 2°C - 8°C. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C).

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris flakonā (15 ml I. klases stikls) ar aizbāzni (halobutilgumija) un noņemamu vāciņu (alumīnija), un šļirce, kas nesatur silikonu (polietilēns).

Iepakojums pa 1 flakonam un vienai silikonu nesaturošai šļircei un iepakojumi ar 2 vai 3 flakoniem un attiecīgi 2 vai 3 silikonu nesaturošām šļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Sagatavošana un atšķaidīšana jāveic, ievērojot labas prakses noteikumus, īpaši attiecībā uz aseptiskajiem apstākļiem.

Sagatavošana

1.Noteikt devu un nepieciešamo ORENCIA flakonu skaitu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

2.Aseptiskos apstākļos izšķīdināt katra flakona saturu ar 10 ml ūdeni injekcijām, izmantojot katram flakonam pievienoto šļirci, kas nesatur silikonu (skatīt 6.2. apakšpunktu), un 18.-21. izmēra adatu.

-No flakona noņemt vāciņu un flakona kakliņu noslaucīt ar spirta salveti.

-Caur gumijas aizbāžņa centru iedurt šļirces adatu flakonā un ūdens injekcijas strūklu vērst gar stikla flakona sienu.

-Nelietot flakonu, ja tajā nav vakuuma.

-Pēc tam, kad flakonā injicēti 10 ml ūdens injekcijām, šļirce un adata no flakona jāizvelk.

-Lai samazinātu putu veidošanos ORENCIA šķīdumā, flakonu uzmanīgi jāpagroza, līdz viss tā saturs pilnībā izšķīst. Nedrīkst sakratīt. Jāizvairās no ilgstošas vai spēcīgas kratīšanas.

-Līdz pilnīgai pulvera izšķīdināšanai flakona ventilācijai jāizmanto adata, lai izkliedētu putas, kas varētu būt izveidojušās.

-Pēc sagatavošanas šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam vai gaiši dzeltenam. Nedrīkst lietot, ja šķīdumā ir neizšķīdušas daļiņas, tas ir mainījis krāsu vai satur redzamas daļiņas.

Atšķaidīšana

3.Tūlīt pēc sagatavošanas koncentrāts jāturpina atšķaidīt līdz 100 ml ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām.

-No 100 ml infūzijas maisa vai pudeles jāatvelk tāds 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām daudzums, kas atbilst izšķīdināto flakonu tilpumam.

-Lēnām no katra flakona infūzijas maisā vai pudelē jāpievieno sagatavotais ORENCIA šķīdums, izmantojot to pašu katram flakonam pievienoto šļirci, kas nesatur silikonu.

-Uzmanīgi jāsamaisa. Galīgā abatacepta koncentrācija maisā vai pudelē būs atkarīga no pievienotās aktīvās vielas daudzuma, bet tā nepārsniegs 10 mg/ml.

-Neizlietotās zāles flakonos nekavējoties jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

4.Pēc sagatavošanas un atšķaidīšanas, kas veiktas aseptiskos apstākļos, ORENCIA infūziju šķīdumu var izlietot nekavējoties vai 24 stundu laikā, ja tas uzglabāts ledusskapī (2°C - 8°C). Pirms ievadīšanas ORENCIA šķīdums jāapskata, vai tas nesatur neizšķīdušas daļiņas un nav mainījis krāsu. Šķīdums jāiznīcina, ja tas satur neizšķīdušas daļiņas vai mainījis krāsu. Visu, pilnībā atšķaidītu ORENCIA šķīdumu jāievada 30 minūšu laikā, un ievadīšanai jāizmanto infūzijas komplekts, kā arī sterils, apirogēns filtrs ar zemu olbaltumvielu saistīšanas spēju (poru izmērs no 0,2 līdz 1,2 μm).

-Neizlietoto infūzijas šķīdumu atkārtotai lietošanai uzglabāt nedrīkst.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/389/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ORENCIA 125 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce satur 125 mg abatacepta (abatacept) vienā ml.

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas iegūta ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija) pilnšļircē.

Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums ar pH no 6,8 līdz 7,4.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

ORENCIA kombinācijā ar metotreksātu ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem novērota neatbilstoša atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARDs – disease-modifying anti-rheumatic drugs), tai skaitā metotreksātu (MTX) vai audzēja nekrozes faktora (TNF - tumor necrosis factor) alfa inhibitoru;

vidēji vai izteikti aktīvas un progresējošas slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas iepriekš nav ārstēti ar metotreksātu.

Ir pierādīts, ka abatacepta un metotreksāta kombinētās terapijas laikā samazinājās locītavu bojājumu progresēšana un uzlabojās fiziskās funkcijas.

Psoriātisks artrīts

ORENCIA, lietojot vienu pašu vai kombinācijā ar metotreksātu (MTX), indicēta aktīva psoriātiskā artrīta (PsA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad reakcija uz iepriekšējo DMARD terapiju, tostarp MTX, ir bijusi nepietiekama, un pacientiem, kam psoriāzes ādas bojājumu gadījumā nav nepieciešama papildus sistēmiska terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi reimatoīdā artrīta diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Ja 6 ārstēšanas mēnešu laikā nenovēro atbildes reakciju uz abataceptu, vēlreiz jāapsver ārstēšanas turpināšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdais artrīts

Pieaugušie

ORENCIA subkutānu (s.c.) lietošanu var sākt, izmantojot vai neizmantojot intravenozi (i.v.) ievadītu piesātinošu devu. Vienu reizi nedēļā subkutāni jāinjicē ORENCIA 125 mg s.c. deva, un tā nav atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja terapijas sākšanai tiek izmantota viena i.v. infūzija (i.v. ievadīta piesātinoša deva pirms s.c. ievadīšanas), pirmā 125 mg s.c. ievadāmā abatacepta deva jāievada vienas dienas laikā pēc i.v. infūzijas, un pēc tam vienu reizi nedēļā s.c. jāinjicē 125 mg abatacepta (informāciju par intravenozo piesātinošo devu skatīt ORENCIA 250 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem ORENCIA intravenozā terapija tiek aizstāta ar subkutānu ievadīšanu, pirmā subkutānā deva jāievada nākamās ieplānotās intravenozās devas vietā.

Deva nav jāpielāgo, ja tiek lietota kombinācija ar citiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs), kortikosteroīdiem, salicilātiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) vai pretsāpju līdzekļiem.

Psoriātisks artrīts

Pieaugušie

ORENCIA jāinjicē reizi nedēļā ar 125 mg devu subkutānas (s.c.) injekcijas veidā, neizmantojot intravenozi (i.v.) ievadītu piesātinošu devu.

Pacientiem, kuriem ORENCIA intravenozā terapija tiek aizstāta ar subkutānu ievadīšanu, pirmā subkutānā deva jāievada nākamās ieplānotās intravenozās devas vietā.

Aizmirsta deva

Ja pacients ir aizmirsis injicēt ORENCIA un pēc plānotā injekcijas datuma nav pagājis vairāk par trīs dienām, viņam jāiesaka nekavējoties ievadīt aizmirsto devu un turpmāk zāles lietot atbilstoši sākotnējam plānam reizi nedēļā. Ja pēc plānotā devas ievadīšanas datuma ir pagājušas vairāk nekā trīs dienas pamatojoties uz medicīnisku vērtējumu (pacienta stāvoklis, slimības aktivitāte u.c.), pacientam jānorāda, kad lietot nākamo devu.

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Šai pacientu populācijai ORENCIA lietošana nav pētīta. Nav dozēšanas ieteikumu.

Pediatriskā populācija

ORENCIA subkutānas lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

ORENCIA intravenozas lietošanas drošums un efektivitāte bērniem ir pētīta. Pašreiz pieejamie dati sniegti ORENCIA 250 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai zāļu aprakstā.

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

ORENCIA paredzētas lietot veselības aprūpes speciālista vadībā. Pēc atbilstošas apmācības par subkutānas injekcijas veikšanu pacients var injicēt ORENCIA sev pats, ja ārsts/veselības aprūpes speciālists atzīst, ka tas ir piemēroti.

Viss pilnšļirces saturs (1 ml) jāievada tikai kā subkutāna injekcija. Injekcijas vieta ir regulāri jāmaina un injekcijas nekad nedrīkst ievadīt vietā, kur āda ir jutīga, nobrāzta, apsārtusi vai cieta.

Pilnīgi ieteikumi par ORENCIA pilnšļircē sagatavošanu ievadīšanai un lietošanu sniegti lietošanas instrukcijā. Norādījumus par sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagas un nekontrolētas infekcijas, piemēram, sepse un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze abatacepta lietošanai kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar TNF inhibitoriem un placebo ārstētos pacientus, pacientiem, kuri saņēma TNF inhibitoru un abatacepta kombināciju, novēroja kopējo infekciju un nopietnu infekciju skaita palielināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Abataceptu neiesaka lietot kombinācijā ar TNF inhibitoriem.

Pārejas periodā no TNF inhibitora terapijas uz ORENCIA terapiju jākontrolē, vai pacientam nerodas infekcijas pazīmes (skatīt 5.1. apakšpunktu, VII. pētījums).

Alerģiskas reakcijas

Retāk tika ziņots par alerģiskām reakcijām, lietojot abataceptu klīniskajos pētījumos, kur netika prasīts, lai pacienti profilakses nolūkos iepriekš būtu ārstēti pret alerģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās infūzijas var rasties anafilakse vai anafilaktoīdas reakcijas, kas var

apdraudēt dzīvību. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par letālu anafilakses gadījumu pēc ORENCIA pirmās infūzijas. Ja novēro jebkādu nopietnu alerģisku vai anafilaktisku reakciju, intravenoza vai subkutāna ORENCIA terapija nekavējoties jāpārtrauc, un jāsāk atbilstoša ārstēšana, kā arī pilnīgi jāpārtrauc ORENCIA lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ietekme uz imūno sistēmu

Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, var ietekmēt pacienta aizsargreakciju pret infekcijām un ļaundabīgiem audzējiem un ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju.

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu stimulēt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Infekcijas

Lietojot abataceptu, ir ziņots par nopietnas infekcijas gadījumiem, ieskaitot sepsi un pneimoniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas no šīm infekcijām bija ar letālu iznākumu. Vairāki smagu infekciju gadījumi bija pacientiem, kuriem vienlaikus bija nozīmēta imūnsupresīvā terapija, kas papildus pamatslimībai varēja izraisīt noslieci uz infekcijām. Ārstēšanu ar ORENCIA nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvu infekciju, kamēr infekcija netiek kontrolēta. Ārstam jāievēro piesardzība, ja tiek izlemts ORENCIA ordinēt pacientiem ar atkārtotām infekcijām anamnēzē, vai gadījumos, kad pacients varētu kļūt uzņēmīgs pret infekcijām. Pacientus, kuriem jauna infekcija attīstās ORENCIA ārstēšanas laikā, stingri jāuzrauga. Ja pacientam attīstās nopietna infekcija, ORENCIA lietošana jāpārtrauc.

Pivotālos, placebo kontrolētos pētījumos netika novērota tuberkulozes gadījumu skaita palielināšanās; tomēr visiem pacientiem, kuri saņēma ORENCIA, veica tuberkulozes skrīningizmeklēšanu. ORENCIA drošums pacientiem ar latentu tuberkulozi nav zināms. Ziņots, ka pacientiem, kas lieto ORENCIA, radusies tuberkuloze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ORENCIA ordinēšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav latenta tuberkuloze. Jāievēro arī spēkā esošās medicīniskās vadlīnijas.

Pretreimatisma terapija ir saistīta ar B hepatīta atkārtotu aktivizēšanos. Tāpēc, pirms sākt ārstēšanu ar ORENCIA, vadoties pēc vispārējām vadlīnijām, jāveic vīrusu hepatīta skrīnings.

Imūnsupresīvas terapijas, piemēram, ORENCIA, izmantošana ārstēšanā var būt saistīta ar progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstību. Ja ORENCIA terapijas laikā parādās neiroloģiskie simptomi, kas raksturīgi PML, ārstēšana ar ORENCIA jāpārtrauc un jāveic atbilstoši diagnostiskie pasākumi.

Ļaundabīgi audzēji

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ļaundabīgu audzēju sastopamības biežums abatacepta un ar placebo ārstēto pacientu grupā attiecīgi bija 1,2% un 0,9% (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar zināmiem ļaundabīgiem audzējiem šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti. Kancerogenitātes pētījumos pelēm tika konstatēts limfomu un krūts audzēju skaita pieaugums. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamā abatacepta loma ļaundabīgu audzēju, tai skaitā limfomu, attīstībā cilvēkiem nav zināma. Ziņots par nemelanomas ādas vēzi pacientiem, kuri lietoja ORENCIA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem, īpaši ar ādas vēža riska faktoriem, ieteicamas regulāras ādas pārbaudes.

Vakcinācija

Pacientus, kurus ārstē ar ORENCIA, var vienlaikus vakcinēt, bet tikai ne ar dzīvām vakcīnām. Dzīvu vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar abataceptu vai 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Kopā 404 pacienti, kuri bija 65 gadus veci un vecāki, tai skaitā 67 pacienti, kuri bija 75 gadus veci un vecāki, placebo kontrolētos pētījumos intravenozi lietoja abataceptu. Kontrolētos klīniskos pētījumos subkutāni abatacepts tika lietots kopā 270 pacientiem no 65 gadu vecuma, tai skaitā 46 pacientiem no 75 gadu vecuma. Nopietnu infekciju un ļaundabīgu audzēju biežums attiecībā pret placebo grupu intravenoza abatacepta terapijas grupā, kur pacientu vecums bija lielāks par 65 gadiem, bija lielāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Tāpat arī nopietnas infekcijas un ļaundabīgu audzēju biežums abatacepta grupā pacientiem no 65 gadu vecuma bija lielāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Tā kā kopumā gados vecākiem pacientiem infekciju un ļaundabīgu audzēju sastopamība ir biežāka, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Autoimūnie procesi

Teorētiski var pieņemt, ka ārstēšana ar abataceptu varētu paaugstināt autoimūno procesu risku pieaugušajiem, piemēram, multiplās sklerozes pasliktināšanos. Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos ārstēšana ar abataceptu neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, tādu kā antinukleārās un anti- dubultspirāles DNS (dsDNS) antivielas, veidošanos, salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.8

un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti ar ierobežotu nātrija daudzumu diētā

Šīs zāles satur 0,014 mmol nātrija (0,322 mg) vienā pilnšļircē, t. i., būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze, lietojot abataceptu kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota(skatīt 5.1. apakšpunktu). Lai gan TNF inhibitori neietekmē abatacepta klīrensu, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem, kuri vienlaikus lietoja abataceptu un TNF inhibitorus, biežāk novēroja infekcijas un nopietnas infekcijas, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja tikai ar TNF inhibitoriem. Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar ORENCIA un TNF inhibitoru nav ieteicama.

Kombinācija ar citām zālēm

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti neatklāja nekādu metotreksāta, NPL un kortikosteroīdu ietekmi uz abatacepta klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Netika konstatēta nozīmīga ietekme uz drošumu, ja abataceptu lietoja kombinācijā ar sulfasalazīnu, hidroksihlorhinīnu vai leflunomīdu.

Kombinācija ar citām zālēm, kas ietekmē imūno sistēmu, un vakcinācijām

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu pastiprināt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu. Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu ORENCIA kombinācijas ar anakinru vai rituksimabu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Dzīvo vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar abataceptu un 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Nav pieejami dati par sekundāru infekcijas transmisiju no personas, kura saņēmusi dzīvo vīrusu vakcīnu, pacientam, kurš lieto ORENCIA. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zinātniski pētījumi, lai novērtētu abatacepta ietekmi uz antivielu atbildes reakciju pēc vakcinēšanas veseliem cilvēkiem, kā arī antivielu atbildes reakciju uz gripas un pneimokoku vakcīnām reimatoīdā artrīta slimniekiem, liecināja, ka abatacepts var vājināt imūnās atbildes reakcijas efektivitāti, bet nozīmīgi nemazina spēju izveidoties klīniski nozīmīgai vai pozitīvai imūnai atbildes reakcijai.

Abatacepts tika vērtēts atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja 23 serotipu pneimokoku vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret pneimokoku 62 no 112 ar abataceptu ārstēto pacientu varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 2 reizes palielinot antivielu titru pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu.

Abatacepts tika vērtēts arī atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja sezonālu trīs serotipu gripas vīrusa vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret gripu 73 no 119 ar abataceptu ārstēto pacientu bez sākotnēja aizsargājoša antivielu līmeņa varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 4 reizes palielinot antivielu titru pret trīs serotipu gripas vakcīnu..

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un sievietes reproduktīvā vecumā

Nav pietiekamu datu par abatacepta lietošanu grūtniecēm. Embrija/augļa attīstības preklīniskajos pētījumos netika novērota nevēlama ietekme, izmantojot devas, kas līdz pat 29 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC. Pre- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām tika novērotas nelielas imūnās funkcijas izmaiņas, izmantojot 11 reizes lielākas devas par 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC (skatīt 5.3. apakšpunktu). ORENCIA grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar ORENCIA un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Ja māte grūtniecības laikā tiek ārstēta ar abataceptu, tas var šķērsot placentu un iekļūt zīdaiņa serumā. Tādēļ šiem zīdaiņiem var būt paaugstināts infekciju risks. Dzīvu vakcīnu ievadīšanas drošums zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, nav zināms. Zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, 14 nedēļas pēc tam, kad māte ir saņēmusi pēdējo abatacepta devu grūtniecības laikā, dzīvu vakcīnu ievadīšana nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Abatacepts nokļūst žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai abatacepts nokļūst mātes pienā cilvēkam. Sievietēm, kuras lieto ORENCIA, nevajadzētu barot bērnu ar krūti abatacepta ārstēšanas laikā un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas.

Fertilitāte

Lai novērtētu abatacepta potenciālo ietekmi uz cilvēku fertilitāti, oficiāli pētījumi nav veikti.

Žurku mātītēm un tēviņiem abatacepts neradīja nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz abatacepta darbības mehānismu, paredzams, ka tas neietekmēs vai nedaudz ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši ORENCIA, ziņots par bieži un retāk sastopamām nevēlamām blakusparadībām - attiecīgi reiboni un samazinātu redzes asumu, tādēļ, ja pacientam attīstās šādi simptomi, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums reimatoīdā artrīta gadījumā

Abatacepts ir pētīts ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu (2 653 pacients saņēma abataceptu, 1 485 - placebo).

Placebo kontrolētos intravenozi lietojamā abatacepta klīniskos pētījumos par nevēlamām blakusparādībām (ARs - adverse reactions) ziņots 49,4% ar abataceptu ārstēto pacientu un 45,8% ar

placebo ārstēto pacientu. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības (5%) ar abataceptu ārstētajiem pacientiem bija galvassāpes, slikta dūša un augšējo elpceļu infekcijas (tostarp sinusīts). Pacientu īpatsvars, kuri ārstēšanu pārtrauca AR dēļ, bija 3,0% abatacepta grupā un 2,0% placebo grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā uzskaitītas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam, izmantojot sekojošas

kategorijas: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz < 1/10), retāk (1/1 000 līdz < 1/100), reti

(1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā traheīts,

 

 

 

nazofaringīts un sinusīts)

 

 

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā bronhīts),

 

 

 

urīnceļu infekcijas, herpes vīrusa infekcija (arī

 

 

 

herpes simplex, mutes herpes infekcija un herpes

 

 

 

zoster), pneimonija, gripa

 

 

Retāk

Zobu infekcijas, onihomikoze, sepse, kaulu-

 

 

 

muskuļu infekcijas, ādas abscess, pielonefrīts,

 

 

 

rinīts, ausu infekcija

 

 

Reti

Tuberkuloze, bakterēmija, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

infekcijas, mazā iegurņa iekaisuma slimība

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

Retāk

Bazālo šūnu vēzis, ādas papiloma

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Limfoma, ļaundabīgs plaušu audzējs, plakanšūnu

 

 

 

vēzis

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

Retāk

Trombocitopēnija, leikopēnija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

Depresija, trauksme, miega traucējumi (arī

 

 

 

bezmiegs)

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

 

Retāk

Migrēna, parestēzija

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Retāk

Konjunktivīts, acu sausums, pazemināts redzes

 

 

asums

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, paaugstināts asinsspiediens

 

Retāk

Hipotensija, karstuma viļņi, pietvīkums,vaskulīts,

 

 

pazemināts asinsspiediens

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Klepus

kurvja un videnes slimības

Retāk

Hroniskas obstruktīvas plaušu slimības

 

 

saasināšanās,bronhu spazma, sēkšana, elpas

 

 

trūkums, spiediena sajūta rīklē

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, dispepsija,

 

 

čūlas mutē, aftozs stomatīts, vemšana

 

Retāk

Gastrīts

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Izmainīti aknu funkcijas testi (tostarp paaugstināts

traucējumi

 

transamināžu līmenis)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (ieskaitot dermatītu)

 

Retāk

Pastiprināta tieksme uz zilumu veidošanos, sausa

 

 

āda, alopēcija, nieze, nātrene, psoriāze, akne,

 

 

eritēma, hiperhidroze

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

 

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Retāk

Amenoreja, menorāģija

un krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nogurums, astēnija, lokālas reakcijas injekcijas

ievadīšanas vietā

 

vietā, sistēmiskas, ar injekciju saistītas reakcijas*

 

Retāk

Gripai līdzīgi simptomi, palielināta ķermeņa masa

*(piemēram, nieze, spiedoša sajūta kaklā, aizdusa)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Placebo kontrolētos abatacepta klīniskajos pētījumos par infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 22,7% ar abataceptu ārstēto pacientu un 20,5% ar placebo ārstēto pacientu.

Par nopietnām infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 1,5% ar abataceptu ārstēto pacientu un 1,1% ar placebo ārstēto pacientu. Nopietnu infekciju veids starp abatacepta un placebo terapijas grupām bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nopietnas infekcijas sastopamības biežums (95% CI) bija 3,0 (2,3; 3,8), uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 2,3 (1,5; 3,3) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem dubultaklos pētījumos.

Kumulatīvā perioda klīniskajos pētījumos ar 7 044 pacientiem, kuri tika ārstēti ar abataceptu 20

510 pacientgadus, nopietnu infekciju sastopamības biežums bija 2,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotais sastopamības rādītājs nemainījās.

Ļaundabīgi audzēji

Ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par ļaundabīgiem audzējiem ziņots 1,2 % (31/2 653) ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,9% (14/1 485) ar placebo ārstētiem pacientiem. Ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,3 (0,9; 1,9) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 1,1 (0,6; 1,9) uz 100 pacientgadiem ar placebo ārstētiem pacientiem.

Kumulatīvajā periodā 7 044 ar abataceptu ārstētiem pacientiem21 011pacientgados (no kuriem vairāk nekā 1 000 tika ārstēti ar abataceptu vairāk nekā 5 gadus) ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,2 (1,1; 1,4) uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotie sastopamības rādītāji nemainījās.

Visbiežāk ziņotais ļaundabīgais audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija ne-melanomas ādas vēzis; 0,6 (0,3; 1,0) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,4 (0,1, 0,9) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem, un 0,5 (0,4, 0,6) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Visbiežāk ziņotais orgānu audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija plaušu vēzis 0,17 (0,05; 0,43) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0 ar placebo ārstētiem pacientiem, un 0,12 (0,08; 0,17) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Visizplatītākais hematoloģiskais audzējs bija limfoma 0,04 (0; 0,24) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0 ar placebo ārstētiem pacientiem, un 0,06 (0,03; 0,1) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hronisku obstruktīvo plaušu slimību (COPD - chronic

obstructive pulmonary disease)

IV pētījumā 37 pacienti ar COPD tika ārstēti ar intravenozu abataceptu un 17 - ar placebo. Ar abataceptu ārstētajiem COPD pacientiem nevēlamās blakusparādības novēroja daudz biežāk nekā tiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 51,4% un 47,1%). Elpceļu slimības daudz biežāk novēroja ar abataceptu ārstētajiem pacientiem nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem (attiecīgi 10,8% un 5,9%), tai skaitā COPD saasināšanos un aizdusu. Procentuāli vairāk nopietnas blakusparādības novēroja COPD pacientiem, kurus ārstēja ar abataceptu, salīdzinot ar placebo (5,4% un 0%), tai skaitā COPD saasināšanos (1 no 37 pacientiem [2,7%] un bronhītu (1 no 37 pacientiem [2,7%]).

Autoimūnie procesi

Abatacepta terapija, salīdzinot ar placebo, neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, t.i., antinukleāro un anti-dsDNS antivielu, veidošanos.

Autoimūno traucējumu sastopamības biežums dubultaklā perioda laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 8,8 (7,6; 10,1) uz 100 iedarbības pacientgadiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija 9,6 (7,9; 11,5) uz 100 iedarbības pacientgadiem. Sastopamības biežums ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 3,8 uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Kumulatīvā perioda laikā ziņojumus visbiežāk saņēma par šādiem autoimūniem traucējumiem, izņemot indikācijas, kas tika pētītas, - psoriāze, reimatoīdais mezgliņšun Šegrēna sindroms.

Imunogenitāte pieaugušajiem, kuri saņēma intravenozu abatacepta terapiju

Autoantivielas tieši pret abatacepta molekulu noteica ar ELISA metodi 3 985 reimatoīdā artrīta pacientiem, kurus ar abataceptu ārstēja līdz pat 8 gadus. Simts astoņdesmit septiņiem no 3 877 (4,8%) pacientiem ārstēšanas laikā izveidojās antivielas pret abataceptu. No 1 888 pacientiem, kuriem antivielas pret abataceptu noteica pēc abatacepta terapijas pārtraukšanas (> 42 dienas pēc pēdējās devas), 103 (5,5%) bija seropozitīvi.

Neitralizējošo antivielu klātbūtne tika vērtēta paraugos ar apstiprinātu saistīšanās aktivitāti ar CTLA-4. Divdesmit diviem no 48 novērtētajiem pacientiem atklāja būtisku neitralizējošo aktivitāti. Neitralizējošo antivielu veidošanās iespējamā klīniskā nozīme nav zināma.

Kopumā nenovēroja neapšaubāmu antivielu veidošanās korelāciju ar klīnisku atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām. Tomēr, lai izdarītu galīgo secinājumu, pacientu skaits, kuriem veidojās antivielas, bija par mazu. Tā kā imunogenitātes analīzes ir specifiskas katrām zālēm, salīdzināt antivielu rādītāju ar citu zāļu antivielu rādītājiem nevar.

Imunogenitāte pieaugušajiem, kas saņēma subkutānu abatacepta terapiju

SC-I pētījumā ar ELISA metodes palīdzību tika salīdzināta abatacepta imunogenitāte pēc subkutānas vai pēc intravenozas lietošanas. Sākotnējā dubultmaskētā 6 mēnešu posma laikā (īstermiņa posmā) abatacepta imunogenitātes kopējais biežums subkutānas un intravenozas lietošanas grupā bija attiecīgi 1,1% (8/725) un 2,3% (16/710). Šāds rādītājs atbilst iepriekšējai pieredzei, un imunogenitāte neietekmēja farmakokinētiku, drošumu un efektivitāti.

Abatacepta imunogenitāte pēc ilgstošas subkutānas ievadīšanas tika vērtēta ar jaunu ECL metodi. Sastopamības radītājus nevar salīdzināt, ja izmantotas dažādas metodes un ECL metode ir daudz jutīgāka un tolerantāka pret zālēm nekā iepriekš lietotā ELISA metode. Kumulatīvais abatacepta imunogenitātes biežums, nosakot ar ECL metodi, kombinējot ar vismaz vienu pozitīvu paraugu īstermiņa un ilgtermiņa posmā, bija 15,7% (215/1369) abatacepta lietošanas laikā, kuras vidējais darbības ilgums bija 48,8 mēneši, un 17,3% (194/1121) pēc abatacepta lietošanas pārtraukšanas

(> 21 dienu līdz pat 168 dienām pēc pēdējās devas). Iedarbības koriģētais sastopamības rādītājs (kas izteikts uz 100 pacientgadiem) terapijas laikā nemainījās.

Atbilstoši iepriekšējiem novērojumiem antivielu titrs un antivielu reakcijas nemainīgums bija mazs un, turpinot zāļu ievadīšanu, nepalielinājās (divu secīgu apmeklējumu laikā seropozitīvi bija 6,8% pētījuma dalībnieku), turklāt antivielu rašanās nekorelēja ar klīnisko atbildes reakciju, nevēlamām blakusparādībām vai FK.

Pētījumā SC-III 12 mēnešus ilgajā dubultmaskētajā periodā pacientiem abatacepta+MTX un abatacepta monoterapijas grupā novēroja līdzīgu imunogenitātes biežumu (2,9% (3/103) un 5,0% (5/101)). Tāpat kā pētījumā SC-I, imunogenitāte neietekmēja drošumu vai efektivitāti.

Abatacepta imunogenitāte un drošums, pārtraucot tā lietošanu un terapiju atsākot

Subkutānās lietošanas programmā tika veikts pētījums par abatacepta subkutānas lietošanas pārtraukšanas (trīs mēnešus) un atsākšanas ietekmi uz imunogenitāti. Pārtraucot abatacepta subkutānu lietošanu, imunogenitātes rādītaja palielināšanās atbilda novērojumiem pēc intravenozi lietota abatacepta lietošanas pārtraukšanas. Atsākot terapiju, neatkarīgi no tā, vai terapija tika atsākta ar intravenozu piesātinošo devu vai bez tās, pacientiem, kas uz 3 mēnešiem bija pārtraukuši zāļu lietošanu, neradās ar injekciju saistītas reakcijas vai cita veida drošuma apdraudējums, salīdzinot ar pacientiem, kas turpināja subkutānu zāļu lietošanu. Drošums terapijas grupā, kurā terapija tika atsākta bez intravenozas piesātinošās devas, atbilda citos pētījumos novērotajam drošumam.

Pētījumā SC-III personām no abatacepta+MTX grupas un abatacepta monoterapijas grupas, ko pārbaudīja 6 mēnešu laikā pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas, bija konstatējams palielināts imunogenitātes biežums (attiecīgi 37,7% [29/77] un 44,1% [27/59]) ar kopumā zemu antivielu reakcijas titru. Šīm antivielu reakcijām nekonstatēja klīnisku ietekmi, un, atsākot abatacepta terapiju, drošuma apdraudējumu nekonstatēja.

Ar injekciju saistītas reakcijas pieaugušajiem pacientiem, kas saņēma subkutānu abatacepta terapiju

SC-I pētījumā tika salīdzināts abatacepta drošums, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, pēc subkutānas vai pēc intravenozas lietošanas. Kopējais reakciju injekcijas vietā biežums subkutānā abatacepta grupā un subkutānā placebo (intravenozā abatacepta) grupā bija attiecīgi 2,6% (19/736) un 2,5% (18/721).

Visas reakcijas injekcijas vietā tika raksturotas kā vieglas vai vidēji smagas (hematoma, nieze un eritēma), un parasti to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana. Kumulatīvā pētījuma perioda laikā, kad visi ar abataceptu ārstēti pacienti tika iekļauti 7 SC pētījumā, reakciju injekcijas vietā biežums bija 4,6% (116 /2 538), ar biežuma rādītāju 1,32 uz 100 pacientgadiem. Pēc subkutānas ORENCIA ievadīšanas pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskām, ar injekciju saistītām reakcijām (piemēram, niezi, spiedošu sajūtu kaklā, aizdusu).

Drošuma informācija saistībā ar farmakoloģisko grupu

Abatacepts ir pirmais selektīvais ko-stimulācijas modulators. Informācija par drošumu klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar infliksimabu, apkopota 5.1. apakšpunktā.

Kopsavilkums par drošuma profilu psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepts pacientiem ar aktīvu psoriātisko artrītu ir pētīts divos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (341 pacients saņēma abataceptu, 253 pacienti placebo) (skatīt 5.1. apakšpunktu). 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā apjomīgākajā PsA-II pētījumā pacientu skaits, kuriem bija blakusparādības, bija līdzīgs abatacepta un placebo terapijas grupās (attiecīgi 15,5% un 11,4%). Nevienā no ārstēšanas grupām netika novērotas blakusparādības, kas radās ≥ 2% 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā. Kopējais drošuma profils bija salīdzināms starp PsA I un PsA II pētījumiem un atbilstošs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā (1. tabula).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ordinējot intravenozas devas pat līdz 50 mg/kg, toksiska iedarbība netika novērota. Pārdozēšanas gadījumā iesaka pacientu novērot, vai nerodas kādas blakusparādību pazīmes vai simptomi, un attiecīgi veikt simptomātisko ārstēšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvie imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA24

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas sastāv no cilvēka citotoksiskā T-limfocītu saistītā antigēna 4 (CTLA-4) ekstracelulāriem domēniem, kas saistīti pie cilvēka imūnglobulīna G1 (IgG1) modificētā Fc fragmenta. Abatacepts ir iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Darbības mehānisms

Abatacepts selektīvi modulē galveno komplementu stimulējošo faktoru, kas nepieciešams T limfocītus ekspresējošo CD28 pilnīgai aktivācijai. Pilnīgai T limfocītu aktivācijai nepieciešami divi faktori, ko

nodrošina antigēnu pārstāvošas šūnas: T šūnas receptors atpazīst specifisko antigēnu (1 faktors) un otrs – komplementu stimulējošais faktors. Galvenais komplementu stimulācijas process ietver CD80 un CD86 molekulu saistīšanu uz antigēnu pārstāvošās šūnas virsmas pie receptora CD28 uz

T limfocīta (2 faktors). Abatacepts selektīvi inhibē šo komplementu stimulācijas procesu, specifiski saistoties pie CD80 un CD86. Pētījumi liecina, ka abatacepts vairāk ietekmē naīva T limfocīta atbildes reakciju nekā atmiņas T limfocīta atbildes reakciju.

Pētījumi in vitro un dzīvnieku modeļos pierādīja, ka abatacepts modulē no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakcijas un iekaisumu. In vitro abatacepts pavājināja T limfocītu aktivāciju, ko pierādīja samazinātā proliferācija un citokīnu veidošanās. Abatacepts samazināja antigēnam specifiskā TNFα, γ-interferona un interleikīna-2 veidošanos ar T limfocītu palīdzību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Abataceptam tika novērota no devas atkarīga šķīstošā interleikīna-2 receptoru, T limfocītu aktivizācijas rādītāja; seruma interleikīna-6, aktivizētu sinovija makrofāgu produkta un fibroblastam līdzīga sinovicīta reimatoīdā artrīta gadījumā; reimatoīdā faktora, plazmas šūnu radītas autoantivielas; un C-reaktīvās olbaltumvielas, iekaisuma akūtās fāzes reaģenta, līmeņa samazināšanās serumā. Pie tam, samazinājās metaloproteināzes-3 matrices, kas izraisa skrimšļa bojājumus, līmenis serumā. Tika novērota arī TNFα samazināšanās serumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem

Intravenoza abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR - American College of Rheumatology) kritērijiem. I, II, III, V un VI pētījumā iekļāva pacientus, kuriem randomizācijas brīdī bija vismaz 12 jutīgas un 10 pietūkušas locītavas. IV pētījuma iekļaušanas kritērijos netika prasīts noteikts jutīgu un pietūkušu locītavu skaits. SC-I pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, dubultslēpts līdzvērtīguma pētījums ar iedalīšanu apakšgrupās pēc ķermeņa masas (< 60 kg, no 60 līdz 100 kg, > 100 kg), kurā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietota abatacepta efektivitāte un drošums pacientiem ar reimatoīdo artrītu (RA), kas pamatterapijā saņēma metotreksātu (MTX) un kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz MTX (MTX-IR).

I, II un V pētījumā tika vērtēta abatacepta efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu un kuri turpināja lietot stabilu metotreksāta devu. Turklāt V pētījumā tika pētīta abatacepta vai infliksimaba drošums un efektivitāte, salīdzinājumā ar placebo. III pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF inhibitoru, TNF inhibitora lietošanu pārtrauca pirms randomizācijas; tika atļauta citu DMARDs lietošana. IV pētījumā galvenokārt vērtēja drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuriem par spīti esošajai ārstēšanai ar ne-bioloģiskiem un/vai bioloģiskiem DMARDs bija nepieciešama iejaukšanās; visu DMARDs, ko lietoja iekļaušanas brīdī, lietošana tika turpināta. VI pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts pacientiem ar agrīnu, erozīvu reimatoīdo artrītu (slimības ilgums ≤ 2 gadi) un pozitīvu reimatoīdo faktoru (RF) un/vai anticiklisko citrulinēto peptīdu 2 (anti-CCP2), kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksāta terapiju; šie pacienti tika randomizēti vai nu abatacepta plus metotreksāta grupā, vai arī metotreksāta plus placebo grupā. SC-I pētījuma mērķis bija pierādīt subkutāna abatacepta efektivitātes līdzvērtību un drošuma līdzvērtību ar intravenozu tā lietošanu pacientiem ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem ir neatbilstoša atbildes reakcija

uz MTX. Pētījumā SC-II tika salīdzināta abatacepta un adalimumaba relatīvā efektivitāte un drošums pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuri nepietiekami reaģējuši uz agrāk izmantoto terapiju ar MTX. Abas zāles ievadīja subkutāni, neizmantojot intravenozo piesātinošo devu, bet lietojot pamatterapiju ar MTX. Pētījumā SC-III s.c. abatacepts tika vērtēts, lietojot to kombinācijā ar metotreksātu (MTX) vai abatacepta monoterapijas veidā, un to salīdzināja ar MTX monoterapiju remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas iespējamā saglabāšanā bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušajiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu (vidējā DAS28-CRP vērtība 5,4; vidējais simptomu ilgums mazāks par 6,7 mēnešiem) ar sliktiem strauji progresējošas slimības prognostisko faktoru rādītājiem (piemēram, anti-citrulinētā proteīna antivielas [ACPA+], ko noteica ar anti-CCP2 testa palīdzību, un/vai RF+, locītavu erozija sākumstāvoklī).

I pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot 2 vai 10 mg/kg abatacepta vai placebo12 mēnešus. II, III, IV un VI pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot aptuveni 10 mg/kg abatacepta nemainīgās devās vai placebo 12 (II, IV un VI pētījumā) vai 6 mēnešus (III pētījumā). Abatacepta deva pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 60 kg, bija 500 mg, pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100 kg - 750 mg, un pacientiem, kuru ķermeņa masa pārsniedza 100 kg, - 1 000 mg. SC-I pētījumā abatacepts pacientiem pēc intravenozas piesātinošās devas lietoja subkutāni reizi nedēļā. Pēc randomizācijas pētījuma dalībnieki turpināja lietot MTX iepriekšējā devā. V pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot to pašu noteikto abatacepta devu vai 3 mg/kg infliksimaba, vai placebo 6 mēnešus. V pētījumu turpināja vēl papildus 6 mēnešus tikai abatacepta un infliksimaba grupas pacientiem.

I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II un SC-III pētījumā attiecīgi tika novērtēti 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 im 351 pieaudzis pacients.

Klīniskā atbildes reakcija

ACR atbildes reakcija

2. tabulā norādīts ar abataceptu ārstēto pacientu īpatsvars, kuri II pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu), III pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz

TNF inhibitoru), VI pētījumā (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši metotreksātu) un SC-I pētījumā (subkutāns abatacepts) sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcijas līmeni.

Ar abataceptu ārstētajiem pacientiem II un III pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, novēroja pēc pirmās devas ordinēšanas (15. diena), un šī uzlabošanās saglabājās nozīmīga visu pētījumu laiku. Ar abataceptu plus metotreksātu ārstētajiem pacientiem VI pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, novēroja pēc 29 dienām, un šī uzlabošanās saglabājās visu pētījumu laiku. II pētījumā 43% pacientu, kuri ACR 20 atbildes reakciju nesasniedza pēc 6 mēnešiem, ACR 20 atbildes reakciju sasniedza pēc 12 mēnešiem.

SC-I pētījumā, vērtējot pēc ACR 20 reakcijas līmeņa līdz 6 mēnešus ilgas terapijas laikā, subkutāni (s.c.) lietots abatacepts bija līdzvērtīgs, salīdzinot ar intravenozām (i.v.) abatacepta infūzijām. Pēc

6 mēnešiem pacientiem subkutānā abatacepta un intravenozā abatacepta grupā bija arī līdzīga ACR 50 un 70 atbildes reakcija.

Visās trīs ķermeņa masas apakšgrupās netika novērota klīniskās reakcijas atšķirība subkutāna abatacepta un intravenoza abatacepta grupā. SC-I pētījumā ACR 20 atbildes reakcija 169. dienā pacientiem < 65 gadiem subkutānas un intravenozas abatacepta ievadīšanas gadījumā bija attiecīgi 78,3% (472/603 s.c.) un 76,0% (456/600 i.v.), salīdzinot ar 61,1% (55/90 s.c.) un 74,4% (58/78 i.v.) pacientiem ≥ 65 gadiem.

2. tabula.

Klīniskās atbildes reakcijas kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenoza lietošana

 

 

Subkutāna

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana

 

Iepriekš nav

Neatbilstoša atbildes

 

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša

 

saņēmuši

reakcija uz MTX

 

reakcija pret

atbildes reakcija

 

metotreksātu (MTX)

 

 

 

TNF inhibitoru

uz MTX

 

 

 

 

 

 

 

VI pētījums

II pētījums

 

III pētījums

SC-I pētījums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

 

Abataceptsa

Placebo

Abatacep

Abatac

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+ DMARDb

+

tsf SC +

eptsf IV

reakcijas

 

DMARDb

MTX

+ MTX

rādītājs

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

 

n = 133

n = 693

n = 678

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

23%*

 

 

18%**

 

 

 

15. diena

24%

18%

14%

 

5%

25%

25%

3. mēnesis

64%††

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

69%

6. mēnesis

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%§

76%

12. mēnesis

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

 

18%**

 

 

 

3. mēnesis

40%

23%

8%

 

6%

33%

39%

6. mēnesis

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

50%

12. mēnesis

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

 

3. mēnesis

19%

10%

3%

 

6%††

1%

13%

16%

6. mēnesis

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

25%

12. mēnesis

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

NA

Nozīmīga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klīniskā

27%

12%

14%***

2%

 

NAd

NAd

NA

NA

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

remisijae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

25%

12. mēnesis

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

**p < 0,01, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

***p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo. p < 0,01, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

p < 0,001, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo †† p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

§ 95% TI: −4,2, 4,8 (pamatojoties uz pirms pētījuma noteikto līdzvērtīguma robežu, kas ir 7,5%). §§Tabulā attēloti dati par analīzi pēc ārstēt paredzēto pacientu skaita (ITT).

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelta preparāti un anakinra.

cNozīmīga klīniskā atbildes reakcija tiek definēta kā pastāvīga ACR 70 atbildes reakcija 6 mēnešu periodā.

dPēc 6 mēnešiem pacientam tika dota iespēja piedalīties atklātā pētījumā.

eDAS28-CRP remisija ir definēta kā DAS28-CRP punktu skaits < 2,6.

fTabulā attēloti dati par analīzi atbilstoši protokolam. ITT analīzi; n=736, 721 attiecīgi subkutāna (s.c.) un intravenoza (i.v.) abatacepta grupā

Atklātos I, II, III, VI un SC-I pētījuma pagarinājumos tika novērota stabila un ilgstoša ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcija attiecīgi pēc 7 gadiem, 5 gadiem, 5 gadiem, 2 gadiem un 5 gadiem. I pētījumā pēc 7 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 43 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 72%,

ACR 50 atbildes reakciju – 58% un ACR 70 atbildes reakciju – 44%. II pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 270 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 84%, ACR 50 atbildes reakciju – 61% un ACR 70 atbildes reakciju – 40%. III pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 91 pacientam – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 74%, ACR 50 atbildes reakciju - 51% un ACR 70 atbildes reakciju - 23%. VI pētījumā pēc 2 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja

232 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 85%, ACR 50 atbildes reakciju - 74% un

ACR 70 atbildes reakciju - 54%. SC-I pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakcijas novērtēja ar 85% (356/421) ACR 20 atbildes reakcijas, 66% (277/423) ACR 50 atbildes reakcijas un 45% (191/425) ACR 70 atbildes reakcijas.

Lielāku uzlabošanos ar abataceptu nekā ar placebo novēroja citos reimatoīdās slimības aktivitātes rādītājos, kas nav iekļauti ACR atbildes reakcijas kritērijos, tādos kā rīta stīvums.

DAS28 atbildes reakcija

Slimības aktivitāti vērtēja arī pēc slimības aktivitātes skalas 28 (DAS28 ESR - Disease Activity Score 28). II, III, V un VI pētījumā bija ievērojami lielāki uzlabojumi DAS salīdzinājumā ar placebo vai salīdzinošām zālēm.

VI pētījumā, kurā piedalījās tikai pieaugušie, abatacepta plus metotreksāta grupā

DAS28 (CRP) definētu remisiju (punktu skaits < 2,6) pēc 1 gada sasniedza būtiski lielāks pacientu skaits (41%), salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu (23%). 1. gada atbildes reakcija abatacepta grupā saglabājās visu 2. gadu.

V pētījums: abatacepts vai infliksimabs, salīdzinot ar placebo

Lai novērtētu intravenoza abatacepta vai infliksimaba drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu tika veikts randomizēts, dubultakls pētījums (V pētījums). Primārais rezultāts bija slimības aktivitātes vidējās izmaiņas 6 mēnešu laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo, ar sekojošu dubultaklu, 12 mēnešus ilgu abatacepta un infliksimaba drošuma un efektivitātes vērtējumu. Lielāku DAS28

uzlabošanos (p < 0,001) ar abataceptu un infliksimabu, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem novēroja placebo kontrolētajā pētījumu daļā; rezultāti abatacepta un infliksimaba grupās bija līdzīgi. ACR atbildes reakcija V pētījumā atbilda DAS28 skalai. Turpmāku uzlabojumu novēroja pēc 12 mēnešu ārstēšanas ar abataceptu. Pēc 6 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 48,1% (75), 52,1% (86), un 51,8% (57), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,3% (2), 4,2% (7), un 2,7% (3) abatacepta, infliksimaba un placebo grupās. Pēc 12 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 59,6% (93), 68,5% (113), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,9% (3) un 8,5% (14) abatacepta un infliksimaba grupās. Pētījuma atklātajā periodā tika novērtēta abatacepta spēja saglabāt efektivitāti tām personām, kuras sākotnēji tika randomizētas abatacepta grupā un tām personām, kurām ārstēšana ar infliksimabu tika nomainīta uz abataceptu. Pacientiem, kuri turpināja lietot abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, 365. dienā (-3,06) saglabājās līdz

729. dienai (-3,34). Pacientiem, kuri sākotnēji saņēma infliksimabu un pēc tam – abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, bija 3,29 729. dienā un 2,48 365. dienā.

Pētījums SC-II – abatacepts salīdzinājumā ar adalimumabu

Tika veikts randomizēts, vienkārši (pētniekam) maskēts līdzvērtības pētījums SC-II, lai pacientiem, kuri nepietiekami reaģē uz metotreksātu, novērtētu vienu reizi nedēļā subkutāni (s.c.), bez intravenozas (i.v.) piesātinošas devas ievadīta abatacepta drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar katru otro nedēļu subkutāni ievadīta adalimumaba drošumu un efektivitāti (abas zāles lietoja kopā ar MTX pamatterapiju). Primārais vērtēšanas kritērijs liecināja, ka attiecībā uz ACR 20 atbildes reakciju pēc 12 mēnešu ilgas ārstēšanas abas zāles ir līdzvērtīgas (definētā robežvērtība bija 12%) – s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 64,8% (206/318) un 63,4% (208/328). Terapeitiskā atšķirība bija 1,8% [95% ticamības intervālā (TI) – 5,6 līdz 9,2], un

24 mēnešu garumā tika novērots līdzīgs atbildes reakcijas biežums. Pēc 24 mēnešiem ACR 20 atbildes reakcijas biežums s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā bija attiecīgi 69,7% (190/318) un 60,1% (197/328). ACR 50 un ACR 70 atbildes reakcijas biežums abatacepta un adalimumaba grupās bija

saskanīgs un līdzīgs. Koriģētās vidējās pārmaiņas (standartnovirze jeb SN) salīdzinājumā ar sākotnējo DAS28-CRP pēc 24 mēnešiem bija –2,35 (SN = 0,08) [95% TI –2,51 līdz –2,19] un –2,33 (SN = 0,08) [95% TI –2,50 līdz –2,17] attiecīgi s.c. abatacepta un adalimumaba grupā, turklāt laika gaitā šīs pārmaiņas bija līdzīgas. Pēc 24 mēnešiem 50,6% (127/251) [95% TI 44,4 – 56,8] pacientu abatacepta grupā un 53,3% (130/244) [95% TI 47,0 – 59,5] pacientu adalimumaba grupā sasniedza DAS 28 < 2,6. Pēc 24 mēnešiem novērotā stāvokļa uzlabošanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli tika vērtēta, izmantojot HAQ-DI, un s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā tā laika gaitā bija līdzīga.

Pēc viena un diviem gadiem tika vērtēts drošums un struktūru bojājumi. 24 mēnešu garumā kopējais ar nevēlamajām blakusparādībām saistītais drošuma profils abās grupās bija līdzīgs. Pēc 24 mēnešiem nevēlamas blakusparādības tika aprakstītas 41,5% (132/318) ar abataceptu un 50% (164/328) ar adalimumabu ārstēto pacientu. Nopietnas nevēlamas blakusparādības attiecīgajās grupās tika aprakstītas 3,5% (11/318) un 6,1% (20/328) pacientu. Pēc 24 mēnešiem abatacepta lietošana bija pārtraukta 20,8% (66/318) pacientu, bet adalimumaba lietošana tika pārtraukta 25,3% (83/328) pacientu.

SC-II pētījumā tika ziņots, ka nopietnas infekcijas radās 3,8% (12/318) pacientu, kuri tika ārstēti ar abatacepta s.c. injekcijām vienu reizi nedēļā, tomēr zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam, savukārt pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumaba s.c. injekcijām katru otro nedēļu, nopietnas infekcijas radās 5,8% (19/328) gadījumu, un 24 mēnešu laikā zāļu lietošana tika pārtraukta deviņiem pacientiem.

Lokālu injekcijas vietas reakciju sastopamība s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā pēc 12 mēnešiem bija attiecīgi 3,8% (12/318) un 9,1% (30/328) (p = 0,006), bet pēc 24 mēnešiem –

attiecīgi 4,1% (13/318) un 10,4% (34/328). Divus gadus ilgā pētījuma laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar s.c. abataceptu vai s.c. adalimumabu, attiecīgi 3,8% (12/318) un 1,5% (5/328) gadījumu tika aprakstīti viegli vai vidēji smagi autoimūni traucējumi (piemēram, psoriāze, Reino sindroms vai

erythema nodosum).

Pētījums SC-III: remisijas inducēšana pacientiem ar RA, kas nav lietojuši metotreksātu

Randomizētā un dubultmaskētā pētījumā vērtēja s.c. abataceptu kombinācijā ar metotreksātu (abatacepts + MTX), s.c. abatacepta monoterapiju vai metotreksāta monoterapiju (MTX grupa) remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas saglabāšanas bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušiem pacientiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu ar sliktiem prognostisko faktoru rādītājiem. Pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana lielākajai daļai pacientu visās trīs grupās (abatacepts ar metotreksātu, tikai abatacepts vai tikai metotreksāts) izraisīja remisijas izzušanu (slimības aktivitātes atjaunošanos; 3. tabula).

3. tabula.

Remisijas biežums pētījuma SC-III zāļu lietošanas perioda beigās un

 

laikā, kad zāles nelieto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts s.c.+ MTX

MTX

Abatacepts s.c.

Pacientu skaits

n = 119

n = 116

n = 116

Randomizēto pacientu, kam bija inducēta remisija, īpatsvars pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas

DAS28 remisijaa

 

60,9%

45,2%

42,5%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,01

(1,18, 3,43)

N/P

0,92 (0,55, 1,57)

salīdzinot ar MTX

 

0,010

N/P

N/P

P vērtība

 

 

 

 

 

SDAI klīniska remisijab

 

42,0%

25,0%

29,3%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

17,02

(4,30, 29,73)

N/P

4,31 (-7,98, 16,61)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Buleana klīniskā remisija

 

37,0%

22,4%

26,7%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

14,56

(2,19, 26,94)

N/P

4,31 (-7,62, 16,24)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Remisijas fāzē esošo randomizēto pacientu īpatsvars pēc 12 mēnešiem un pēc 18 mēnešiem (6 mēnešus pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas)

DAS28 remisijaa

14,8%

7,8%

12,4%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,51 (1,02, 6,18)

N/P

2,04 (0,81, 5,14)

salīdzinot ar MTX

0,045

N/P

N/P

 

P vērtība

aDAS28-definēta remisija (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI kritērijs (SDAI 3.3)

Pētījumā SC-III drošuma rādītāji visās trīs ārstēšanas grupās (abatacepta + MTX, abatacepta monoterapijas, MTX grupā) bija kopumā līdzīgi. 12 mēnešus ilgajā ārstēšanas periodā blakusparādības novēroja attiecīgi 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) un 44,0% (51/116) pacientu, bet būtiskas blakusparādības novēroja 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) un 0,9% (1/116) pacientu. Būtiskas infekcijas novēroja 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) un 0% (0/116) pacientu.

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija

Divu gadu garumā II, VI un SC-II pētījumā rentgenogrāfiski tika vērtēti strukturālie locītavu bojājumi. Rezultāti tika noteikti, izmantojot Genant modificēto kopējo Šarpa skalu (TSS - total Sharp score) un tās sastāvdaļas - erozijas un locītavas spraugas sašaurināšanās (JSN - joint space narrowing) skalas.

II pētījumā sākuma vidējais TSS bija 31,7 ar abataceptu ārstēto pacientu grupā un 33,4 ar placebo ārstēto pacientu grupā. Pēc 12 ārstēšanas mēnešiem abatacepts/metotreksāts samazināja strukturālo bojājumu progresēšanu, salīdzinot ar placebo/metotreksātu, kā tas parādīts 4. tabulā. Pacientiem, kuri bija randomizēti abatacepta grupā, strukturālo bojājumu progresēšana otrajā gadā bija ievērojami lēnāka nekā pirmajā gadā (p < 0,0001). Visas personas, kas piedalījās ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā pēc 1 gadu ilgās dubultaklās ārstēšanas, saņēma abatacepta terapiju, un rentgenogrāfiskā

progresēšana tika pētīta līdz 5. gadam. Datu analīzei tika izmantota novērojošā analīze, izmantojot vidējās kopējā punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar iepriekšējo ikgadējo vizīti. Pacientiem, kuri sākotnēji tika randomizēti abatacepta plus MTX grupā un placebo plus MTX grupā, vidējās izmaiņas bija attiecīgi 0,41 un 0,74, salīdzinot 1. gadu ar 2. gadu (n=290, 130), 0,37 un 0,68, salīdzinot 2. gadu ar 3. gadu (n=293, 130), 0,34 un 0,43, salīdzinot 3. gadu ar 4. gadu (n=290, 128), un 0,26 un 0,29 (n=233, 114), salīdzinot 4. gadu ar 5. gadu.

4. tabula.

Vidējās rentgenogrāfiskās izmaiņas II pētījumā 12 mēnešos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts/MTX

Placebo/MTX

 

Rādītājs

n = 391

n = 195

P vērtībaa

Kopējā Šarpa skala

1,21

2,32

0,012

Eroziju skala

0,63

1,14

0,029

JSN skala

0,58

1,18

0,009

a Pamatojoties uz neparametriskām analīzes metodēm.

VI pētījumā vidējās TSS izmaiņas pēc 12 mēnešiem bija būtiski mazākas pacientiem, kuri saņēma abataceptu plus metotreksātu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma metotreksātu plus placebo. Pēc 12 mēnešiem progresēšanu nenovēroja (TSS ≤ 0) 61% (148/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma abataceptu plus metotreksātu, un 53% (128/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma metotreksātu plus placebo. Strukturālo bojājumu progresēšana bija mazāka pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju (24 mēnešus), salīdzinot ar pacientiem, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu plus placebo (12 mēnešus) un pēc tam nākamos 12 mēnešus – abataceptu plus metotreksātu. No pacientiem, kuri tika iekļauti atklātajā 12 mēnešu pētījumā, progresiju nenovēroja 59% (125/213) pacientu, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju, un 48% (92/192) pacientu, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu, kas pēc tam tika nomainīts uz kombināciju ar abataceptu.

Pētījumā SC-II locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un raksturoti kā pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, izmantojot van der Heides modificēto kopējo Šarpa skalu (mTSS) un tās komponentus. Līdzīga inhibīcija abās terapijas grupās tika novērota līdz 24 mēnešiem (mTSS (vidēji ± standartnovirze [SN] = 0,89 ± 4,13, salīdzinot ar 1,13 ± 8,66), erozijas rādītājs (0,41 ± 2,57, salīdzinot ar 0,41 ± 5,04) un JSN rādītājs (0,48 ± 2,18, salīdzinot ar 0,72 ± 3,81)) attiecīgi abatacepta (n=257) un adalimumaba (n=260) grupām.

Pētījumā SC-III ar MR metodi vērtēja strukturālus locītavu bojājumus. Abatacepta + MTX grupā strukturālie bojājumi progresēja mazāk nekā MTX grupā; par to liecina vidējās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot abatacepta + MTX grupu un MTX grupu (5. tabula).

5. tabula.

Strukturāls un iekaisuma stāvokļa MR novērtējums pētījumā

 

SC-III

Vidējās ārstēšanas atšķirības starp s.c. abatacepta+MTX grupu un MTX grupu pēc 12 mēnešiem (95 % TI)*

MR eroziju vērtība

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteīta/kaulu tūskas indeksa

-1,43 (-2,68, -0,18)

vērtība

 

MRI sinovīta indeksa vērtība

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 s.c. abatacepts + MTX; n = 116 MTX

Fizisko funkciju atbildes reakcija

Fizisko funkciju uzlabošanos noteica, izmantojot veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas invaliditātes indeksu (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire Disability Index) II, III, IV, V un VI pētījumā

un modificēto HAQ-DI - I pētījumā. SC-I pētījumā uzlabojums pēc 6 mēnešiem un pētījuma gaitā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, kā noteikts ar HAQ-DI, subkutānas un intravenozas lietošanas grupās bija līdzīgs. Rezultāti no II, III un VI pētījuma atainoti 6. tabulā.

6. tabula.

Fizisko funkciju uzlabošanās kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš nav saņēmuši

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša atbildes reakcija

 

metotreksātu (MTX)

reakcija uz MTX

uz TNF inhibitoru

 

 

 

 

 

VI pētījums

II pētījums

III pētījums

 

 

 

 

 

 

 

HAQc invaliditātes

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

indekss

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Sākuma rādītājs

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(vidējais)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā uzlabošanās,

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

sākuma rādītāju

 

 

0,59***

 

0,45***

 

6. mēnesis

0,85

0,68

0,40

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mēnesis

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n = 422)

(n=212)

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

ar klīniski nozīmīgu

 

 

 

 

 

 

uzlabošanosd

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mēnesis

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelts un anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = vislabākais, 3 = vissliktākais; 20 jautājumi; 8 kategorijas: ģērbšanās un ar to saistītās aktivitātes, piecelšanās, ēšana, pastaigas, higiēna, stiepšanās, satvēriens un citas aktivitātes.

dHAQ-DI samazināšanās par ≥ 0,3 vienībām no sākuma rādītāja.

ePēc 6 mēnešiem pacientiem tika dota iespēja piedalīties atklātajā pētījumā.

II. pētījumā pacientiem ar klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc 12 mēnešiem, 88% atbildes reakcija saglabājās pēc 18 mēnešiem un 85% atbildes reakcija saglabājās pēc 24 mēnešiem. I, II, III un

VI pētījuma atklātajā daļā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās attiecīgi 7 gadus, 5 gadus, 5 gadus un 2 gadus.

Pētījumā SC-III abatacepta+ MTX grupā, salīdzinot ar MTX grupu, pēc 12 mēnešiem bija lielāks tādu pacientu īpatsvars, kam bija atbildes reakcija pēc HAQ, kas liecina par klīniski nozīmīgu fizisko funkciju uzlabojumu (sākotnējās HAQ-D1 indeksa vērtības samazinājums par > 0,3; attiecīgi 65,5% salīdzinot ar 44,0%; ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar MTX grupu, bija 21,6% [95% TI: 8,3, 34,9]).

Ar veselību saistīti iznākumi un dzīves kvalitāte

Ar veselību saistītu dzīves kvalitāti vērtēja ar SF-36 aptaujas palīdzību pēc 6 mēnešiem I, II un III pētījumā un pēc 12 mēnešiem I un II pētījumā. Šajos pētījumos klīniski un statistiski nozīmīgu uzlabošanos novēroja abatacepta grupā, salīdzinot ar placebo grupu, visās 8 SF-36 sfērās (4 fiziskās sfēras: fiziskās funkcijas, fiziskās funkcijas nozīme, sāpes organismā, vispārējā veselība; un 4 garīgās sfēras: vitalitāte, sociālā funkcija, emocionālais stāvoklis, garīgā veselība), kā arī fizisko elementu summā (FES) un garīgo elementu summā (GES). VI pētījumā pēc 12 mēnešiem novēroja gan FES, gan GES uzlabošanos abatacepta plus metotreksāta grupā, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, un tā saglabājās 2 gadus.

VII pētījums: abatacepta drošums pacientiem, kuriem abatacepts nozīmēts pēc TNF inhibitora izdalīšanās no organisma vai, nesagaidot to

Pacientiem ar aktīvu RA, kuriem novēroja neatbilstošu atbildes reakciju pret iepriekšēju (izdalīšanās periods vismaz 2 mēneši; n=449) vai pašreizēju (bez izdalīšanās perioda; n=597) TNF inhibitora

terapiju, tika veikts atklāts intravenoza abatacepta pētījums uz ne-bioloģiska DMARD terapijas fona (VII pētījums). Galvenais rezultāts, nevēlamu blakusparādību, nopietnu nevēlamu blakusparādību sastopamības biežums un terapijas pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ 6 terapijas mēnešos bija līdzīga pacientiem, kuri iekļaušanas brīdī lietoja TNF inhibitoru un pacientiem, kuri to bija lietojuši pirms iekļaušanas, līdzīgs bija arī nopietno infekciju sastopamības biežums.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušajiem psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos (PsA-I un PsA-II pētījumi) pieaugušiem pacientiem, vecumā no 18 gadiem un vecākiem. Pacientiem bija aktīvs PsA (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas), neraugoties uz iepriekšēju ārstēšanu ar DMARD terapiju, un bija viens apstiprināts psoriātisks ādas bojājums vismaz 2 cm diametrā.

PsA-I pētījumā 170 pacienti saņēma placebo vai abataceptu intravenozi (i.v) 1., 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām dubultaklā veidā 24 nedēļas, kam sekoja atklāta abatacepta 10 mg/kg i.v saņemšana ik pēc 28 dienām. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai abataceptu 3 mg / kg, 10 mg / kg vai divas devas pa 30 mg / kg, kam sekoja 10 mg / kg bez pārtraukuma 24 nedēļas, kam sekoja atklātā abatacepta 10 mg / kg ikmēneša saņemšana i.v katru mēnesi. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, zemas devas kortikosteroīdus (ekvivalents līdz ≤ 10 mg prednizona) un / vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

PsA-II pētījumā 424 pacienti tika randomizēti attiecībā 1: 1, lai dubultaklā veidā 24 nedēļas saņemtu iknedēļas placebo subkutāni (s.c) vai 125 mg abatacepta devu bez piesātinošās devas, kam sekoja atklāta abatacepta 125 mg s.c. saņemšana katru nedēļu. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, sulfasalazīna, leflunomīda, hidroksihlorhinīna, mazas devas kortikosteroīdus (līdzvērtīgi ≤ 10 mg prednizona) un / vai NSAID. Pacientiem, kuri nebija sasnieguši vismaz 20% uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa attiecībā uz pietūkušu un jutīgu locītavu skaitu, 16. nedēļā tika pārcelti uz atklātu 125 mg abatacepta saņemšanu s.c. katru nedēļu.

Primārais mērķa kritērijs gan PsA-I, gan PsA-II pētījumā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā (169. dienā).

Klīniskā atbildes reakcija Pazīmes un simptomi

Pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20, 50, vai 70 atbildes reakciju uz ieteicamo abatacepta devu PsA-I (10 mg / kg i.v) un PsA-II (125 mg s.c) pētījumos, ir atspoguļoti zemāk esošajā 7. tabulā.

7. tabula: Pacientu īpatsvars (%), kuriem PsA-I un PsA-II pētījumā novēroja ACR atbildes reakcijas 24. nedēļā

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

 

10 mg/kg i/v

N=42

atšķirība (95%

125 mg s.c.

N=211

 

atšķirība (95%

 

N=40

 

TI)

N=213

 

 

TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

 

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

 

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

 

3,7 (-1,5; 8,9)

* P <0,05 salīdzinot ar placebo, p vērtības netika vērtētas ACR 50 un ACR 70. a37% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

b61% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

cPacienti, kuriem bija mazāk nekā 20% uzlabošanās attiecībā uz jutīgu vai pietūkušu locītavu skaitu, 16. nedēļā atbilda izslēgšanas kritērijiem un tika uzskatīts, ka viņiem nav atbildes reakcijas.

Ievērojami lielāks pacientu īpatsvars sasniedza ACR 20 atbildes reakciju pēc ārstēšanas ar abataceptu 10 mg/ kg i.v PsA-I vai 125 mg s.c. PsA-II, salīdzinot ar placebo 24. nedēļā visā pētījuma populācijā. Lielāka ACR 20 atbildes reakcija tika novērota ar abataceptu, salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no

iepriekšējas TNF inhibitora terapijas abos pētījumos. Mazākajā PsA-I pētījumā, ACR 20 atbildes reakcija ar abatacepta 10 mg / kg i.v., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 55,6%, salīdzinot ar 20,0%, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 30,8%, salīdzinot ar 16,7%. PsA-II pētījumā ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 44,0%, salīdzinot ar 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacienti, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 36,4%, salīdzinot ar 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Lielāka ACR 20 atbildes reakcija PsA-II pētījumā tika novērota ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no vienlaikus esošas ne-bioloģiskās DMARD ārstēšanas. ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kuri nelietoja ne-bioloģiskās DMARD, bija attiecīgi 27,3%, salīdzinot ar 12,1%, (15,15 [1,83; 28,47], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientiem, kuri lietoja ne-bioloģisko DMARD, bija attiecīgi 44,9%, salīdzinot ar 26,9%, (18,00 [7,20; 28,81], prognozējamā atšķirība [95% TI]). Klīniskās atbildes reakcijas nemainījās vai turpināja uzlaboties līdz vienam gadam PsA I un PsA-II pētījumos.

Strukturālā atbildes reakcija

24. nedēļā PsA-II pētījumā radiogrāfiski ne-progresējošo īpatsvars (≤ 0 izmaiņas no sākotnējā stāvokļa) kopējā PsA-modificētā SHS uz rentgenstariem bija lielāks, lietojot abataceptu 125 mg s.c. (42,7%), salīdzinot ar placebo (32,7%), (10,0 [1,0; 19,1] prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Fizisko funkciju atbildes reakcija

PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars ar ≥ 0,30 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI skalā bija 45,0%, lietojot abataceptu i.v., salīdzinot ar 19,0%, lietojot placebo (26,1 [6,8; 45,5], prognozējamā

atšķirība [95% TI]) 24. nedēļā. PsA-II pētījumā pacientu īpatsvars ar vismaz ≥ 0,35 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI bija 31,0% abatacepta pacientu, salīdzinot ar 23,7% placebo (7,2 [-1,1; 15,6], prognozējamā atšķirība [95 % TI]). Uzlabošanās HAQ-DI skalā tika saglabāta vai uzlabota līdz 1 gadam, turpinot abatacepta terapiju gan PsA-I, gan PsA-II pētījumos.

Vairāk nekā 24 nedēļu dubultmaskētā perioda laikā ar abatacepta terapiju nenovēroja būtiskas izmaiņas attiecībā uz PASI rādītājiem. Pacientiem, kurus iekļāva divos PsA pētījumos, bija viegla vai vidēji smaga psoriāze ar vidējo PASI rādītāju 8,6 PsA-I pētījumā un 4,5 PsA-II pētījumā. PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 28,6% ar abataceptu, salīdzinot ar 14,3% placebo (14,3 [-15,3; 43,9], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 14,3% ar abataceptu, salīdzinot ar 4,8% placebo (9,5 [-13,0; 32,0], prognozējamā atšķirība [95% TI]). PsA-II pētījumā, pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 26,7% ar abataceptu, salīdzinot ar 19,6% placebo (7,3 [-2,2; 16,7], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 16,4% ar abataceptu, salīdzinot ar 10,1%, lietojot placebo (6,4 [-1,3; 14,1], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus subkutānam ORENCIA vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku idiopātisku artrītu (tai skaitā reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, psoriātisko artrītu un junvenīlu idiopātisko artrītu) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Reimatoīdais artrīts pieaugušajiem

Ģeometriskais vidējais (90% ticamības intervāls) abatacepta biopieejamībai pēc subkutānas ievadīšanas, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, ir 78,6% (64,7%, 95,6%). Līdzsvara stāvoklī, kas

novērots pēc 85 dienas ilgas terapijas, vidējā (intervāls) Cmin un Cmax bija attiecīgi 32,5 μg/ml (no

6,6 līdz 113,8 μg/ml) un 48,1 μg/ml (no 9,8 līdz 132,4 μg/ml). Vidējais aplēstais sistēmiskais klīrenss (0,28 ml/h/kg), izkliedes tilpums (0,11 l/kg) un terminālais eliminācijas pusperiods (14,3 dienas) pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija līdzīgs.

Lai noteiktu abatacepta monoterapijas ietekmi uz imunogenitāti pēc subkutānas lietošanas bez intravenozas piesātinošās devas, tika veikts viens pētījums. Ja intravenozā piesātinošā deva netika ievadīta, vidējā minimālā koncentrācija pirms nākamās devas ievadīšanas 12,6 μg/ml tika sasniegta pēc 2 nedēļas ilgas zāļu lietošanas. Efektivitātes atbildes reakcija laika gaitā šajā pētījumā atbilda rezultatiem pētījumos, kuros tika izmantota intravenoza piesātinošā deva, taču intravenozās piesātinošās devas ietekme uz iedarbības sākumu oficiāli nav pētīta.

Atbilstoši informācijai par intravenozu lietošanu subkutani lietota abatacepta populācijas farmakokinētikas analīzē RA pacientiem novēroja abatacepta klīrensa palielināšanās tendenci, palielinoties ķermeņa masai. Vecums un dzimums (koriģēts atkarībā no ķermeņa masas) šķietamo klīrensu neietekmēja. Vienlaicīga MTX, NPL, kortikosteroīdu un TNF inhibitoru lietošana neietekmēja abatacepta šķietamo klīrensu.

Psoriātiskais artrīts pieaugušajiem

PsA-I pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo i.v.vai abataceptu 3 mg / kg (3/3 mg / kg), 10 mg / kg (10/10 mg / kg) vai divas devas pa 30 mg / kg, kurai seko 10 mg / kg (30/10 mg / kg), 1. 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām. Šajā pētījumā abatacepta līdzsvara koncentrācija bija saistīta ar devu. Ģeometriskais vidējais (CV%) Cmin 169. dienā bija 7,8 µg / ml (56,3%) attiecībā uz 3/3 mg / kg, 24,3 µg / ml (40,8%) attiecībā uz 10/10 mg / kg, un 26,6 ug / ml (39,0%) attiecībā uz 30/10 mg / kg terapiju.

PsA-II pētījumā, iknedēļu s.c. ievadot 125 mg abatacepta , abatacepta līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 57. dienā ar ģeometrisko vidējo (CV%) Cmin diapazonā no 22,3 (54,2%) līdz 25,6 (47,7%) mcg/mL attiecīgi no 57 līdz 169. dienai.

Saskaņā ar agrāk novērotiem rezultātiem RA pacientiem populācijas farmakokinētikas analīzes attiecībā uz abataceptu PA pacientiem atklāja abatacepta klīrensa paaugstināšanās tendenci, palielinoties ķermeņa masai (L / h).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Virknē in vitro pētījumu netika konstatēta abatacepta mutagenitāte vai klastogenitāte. Kancerogenitātes pētījumā pelēm novēroja palielinātu ļaundabīgo limfomu un krūts dziedzera (mātītēm) audzēju gadījumu skaitu. Novērotais limfomu un krūts dziedzera audzēju skaita pieaugums ar abataceptu ārstētajām pelēm varētu būt saistīts attiecīgi ar murīna leikēmijas vīrusa kontroles un peļu krūts audzēja vīrusa kontroles samazināšanos ilgstošas imūnmodulācijas gadījumā. Vienu gadu ilgos toksicitātes pētījumos Makaka sugas pērtiķiem abatacepts neizraisīja nozīmīgu toksicitāti. Novēroja atgriezenisku farmakoloģiskus efektus, kas bija neliela pārejoša seruma IgG samazināšanās un neliels līdz izteikts limfoīdo šūnu izsīkums dīgļa centros liesā un/vai limfmezglos. Pētījuma laikā netika konstatētas limfomas vai preneoplastiskas morfoloģiskās izmaiņas, neskatoties uz to, ka tika konstatēta limfokriptovīrusa klātbūtne, kas izraisa šāda veida bojājumus mērkaķiem ar nomāktu imūno sistēmu. Šo datu nozīme attiecībā uz abatacepta klīnisko lietošanu nav zināma.

Abatacepts neizraisīja nevēlamu iedarbību uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību. Tika veikti embrija/augļa attīstības pētījumi pelēm, žurkām un trušiem, ievadot abatacepta devas, kas līdz pat 20 un 30 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devas cilvēkam, un dzīvnieku pēcnācējiem netika novērota nevēlama iedarbība. Žurkām un trušiem abatacepta iedarbība 29 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, vērtējot pēc AUC. Abatacepts šķērso placentāro barjeru žurkām un trušiem. Pre- un

postnatālās attīstības pētījumos ar abataceptu žurkām, kur žurku mātītēm ievadīja devas līdz 45 mg/kg, kas 3 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, nevēlamu iedarbību uz žurku mazuļiem nenovēroja. Ievadot 200 mg/kg devas, kas 11 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, novēroja nelielas izmaiņas imūnās sistēmas funkcijā (sieviešu dzimtes mazuļiem

9 reizes pieauga vidējā no T šūnām atkarīgā antivielu atbildes reakcija, un 1 sieviešu dzimtes mazulim [šīs devas iedarbību vērtēja 10 vīriešu dzimtes un 10 sieviešu dzimtes mazuļiem] bija vairogdziedzera iekaisums).

Neklīniskie pētījumi, kas attiecas uz lietošanu bērniem

Pētījumos žurkām, kas saņēma abataceptu, tika konstatētas imūnās sistēmas patoloģijas, tai skaitā neliels letālu infekciju sastopamības biežums (jaunām žurkām). Turklāt, gan jaunām, gan pieaugušām

žurkām, kas saņēma abataceptu, bieži novēroja vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera iekaisumu. Jaunās žurkas šķita vairāk uzņēmīgas pret limfocitāru vairogdziedzera iekaisumu. Pētījumos pieaugušām pelēm un pērtiķiem līdzīgi gadījumi netika konstatēti. Iespējams, ka paaugstināta uzņēmība pret oportūnistiskajām infekcijām, ko novēroja jaunām žurkām, ir saistīta ar abatacepta iedarbību pirms imūnās sistēmas atmiņas atbildes reakciju izveidošanās. Nav zināma šo rezultātu nozīme cilvēkiem, kas vecāki par 6 gadiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Poloksamērs 188

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml pilnšļirce (1. klases stikls) ar sānu paplašinājumiem vai viena ml pilnšļirce ar pasīvu adatas sargierīci un sānu paplašinājumiem. 1. klases stikla šļircei ir apvalkots aizbāznis un fiksēta nerūsējošā tērauda adata, kurai uzlikts stingrs adatas uzbāznis.

Iepakojumi pa 1 vai 4 pilnšļircēm un vairāku vienību iepakojums ar 12 pilnšļircēm (3 iepakojumi pa 4 pilnšļircēm).

Iepakojumi pa 1, 3 vai 4 pilnšļircēm ar adatas aizsargierīci un vairāku vienību iepakojums, kurā ir 12 pilnšļirces ar adatas aizsargierīci (3 iepakojumi pa 4 pilnšļircēm).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Pēc pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, pagaidot 30 minūtes. Tikai tad var injicēt ORENCIA. Šļirci nedrīkst kratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/389/004-010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ORENCIA 125 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 125 mg abatacepta (abatacept) vienā ml.

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas iegūta ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija) pildspalvveida pilnšļircē (ClickJect). Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums ar pH no 6,8 līdz 7,4.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Reimatoīdais artrīts

ORENCIA kombinācijā ar metotreksātu ir indicēta:

vidēji smaga vai smaga aktīva reimatoīdā artrīta (RA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuriem novērota neatbilstoša atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar vienu vai vairākiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARDs – disease-modifying anti-rheumatic drugs), tai skaitā metotreksātu (MTX) vai audzēja nekrozes faktora (TNF - tumor necrosis factor) alfa inhibitoru;

vidēji vai izteikti aktīvas un progresējošas slimības ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas iepriekš nav ārstēti ar metotreksātu.

Ir pierādīts, ka abatacepta un metotreksāta kombinētās terapijas laikā samazinājās locītavu bojājumu progresēšana un uzlabojās fiziskās funkcijas.

Psoriātisks artrīts

ORENCIA, lietojot vienu pašu vai kombinacija ar metotreksātu (MTX), indicēta aktīva psoriātiskā artrīta (PsA) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem gadījumos, kad reakcija uz iepriekšējo DMARD terapiju, tostarp MTX, ir bijusi nepietiekama, un pacientiem, kam psoriāzes ādas bojājumu gadījumā nav nepieciešama papildus sistēmiska terapija.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi reimatoīdā artrīta diagnosticēšanā un ārstēšanā.

Ja 6 ārstēšanas mēnešu laikā nenovēro atbildes reakciju uz abataceptu, vēlreiz jāapsver ārstēšanas turpināšana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdais artrīts

Pieaugušie

ORENCIA subkutānu (s.c.) lietošanu var sākt, izmantojot vai neizmantojot intravenozi (i.v.) ievadītu piesātinošu devu. Vienu reizi nedēļā subkutāni jāinjicē ORENCIA 125 mg s.c. deva, un tā nav atkarīga no ķermeņa masas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja terapijas sākšanai tiek izmantota viena i.v. infūzija (i.v. ievadīta piesātinoša deva pirms s.c. ievadīšanas), pirmā 125 mg s.c. ievadāmā abatacepta deva jāievada vienas dienas laikā pēc i.v. infūzijas, un pēc tam vienu reizi nedēļā s.c. jāinjicē 125 mg abatacepta (informāciju par intravenozo piesātinošo devu skatīt ORENCIA 250 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai zāļu apraksta 4.2. apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem ORENCIA intravenozā terapija tiek aizstāta ar subkutānu ievadīšanu, pirmā subkutānā deva jāievada nākamās ieplānotās intravenozās devas vietā.

Deva nav jāpielāgo, ja tiek lietota kombinācija ar citiem slimību modificējošiem pretreimatisma līdzekļiem (DMARD - disease-modifying anti-rheumatic drugs), kortikosteroīdiem, salicilātiem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL) vai pretsāpju līdzekļiem.

Psoriātisks artrīts

Pieaugušie

ORENCIA jāinjicē reizi nedēļā ar 125 mg devu subkutānas (s.c.) injekcijas veidā, neizmantojot intravenozi (i.v.) ievadītu piesātinošu devu.

Pacientiem, kuriem ORENCIA intravenozā terapija tiek aizstāta ar subkutānu ievadīšanu, pirmā subkutānā deva jāievada nākamās ieplānotās intravenozās devas vietā.

Aizmirsta deva

Ja pacients ir aizmirsis injicēt ORENCIA un pēc plānotā injekcijas datuma nav pagājis vairāk par trīs dienām, viņam jāiesaka nekavējoties ievadīt aizmirsto devu un turpmāk zāles lietot atbilstoši sākotnējam plānam reizi nedēļā. Ja pēc plānotā devas ievadīšanas datuma ir pagājušas vairāk nekā trīs dienas pamatojoties uz medicīnisku vērtējumu (pacienta stāvoklis, slimības aktivitāte u.c.), pacientam jānorāda, kad lietot nākamo devu.

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru un aknu darbības traucējumi

Šai pacientu populācijai ORENCIA lietošana nav pētīta. Nav dozēšanas ieteikumu.

Pediatriskā populācija

ORENCIA subkutānas lietošanas drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

ORENCIA intravenozas lietošanas drošums un efektivitāte bērniem ir pētīta. Pašreiz pieejamie dati sniegti ORENCIA 250 mg pulvera infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai zāļu aprakstā.

Lietošanas veids Subkutānai lietošanai.

ORENCIA paredzētas lietot veselības aprūpes speciālista vadībā. Pēc atbilstošas apmācības par subkutānas injekcijas veikšanu pacients var injicēt ORENCIA sev pats, ja ārsts/veselības aprūpes speciālists atzīst, ka tas ir piemēroti.

Viss pildspalvveida pilnšļirces saturs (1 ml) jāievada tikai kā subkutāna injekcija. Injekcijas vieta ir regulāri jāmaina un injekcijas nekad nedrīkst ievadīt vietā, kur āda ir jutīga, nobrāzta, apsārtusi vai cieta.

Pilnīgi ieteikumi par ORENCIA ClickJect pildspalvveida pilnšļircē sagatavošanu ievadīšanai un lietošanu sniegti lietošanas instrukcijā un „Svarīgi norādījumi par lietošanu”. Norādījumus par sagatavošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smagas un nekontrolētas infekcijas, piemēram, sepse un oportūnistiskas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze abatacepta lietošanai kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota (skatīt 5.1. apakšpunktu). Placebo kontrolētos klīniskos pētījumos, salīdzinot ar TNF inhibitoriem un placebo ārstētos pacientus, pacientiem, kuri saņēma TNF inhibitoru un abatacepta kombināciju, novēroja kopējo infekciju un nopietnu infekciju skaita palielināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Abataceptu neiesaka lietot kombinācijā ar TNF inhibitoriem.

Pārejas periodā no TNF inhibitora terapijas uz ORENCIA terapiju jākontrolē, vai pacientam nerodas infekcijas pazīmes (skatīt 5.1. apakšpunktu, VII. pētījums).

Alerģiskas reakcijas

Retāk tika ziņots par alerģiskām reakcijām, lietojot abataceptu klīniskajos pētījumos, kur netika prasīts, lai pacienti profilakses nolūkos iepriekš būtu ārstēti pret alerģiskām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēc pirmās infūzijas var rasties anafilakse vai anafilaktoīdas reakcijas, kas var

apdraudēt dzīvību. Pēcreģistrācijas laikā ziņots par letālu anafilakses gadījumu pēc ORENCIA pirmās infūzijas. Ja novēro jebkādu nopietnu alerģisku vai anafilaktisku reakciju, intravenoza vai subkutāna ORENCIA terapija nekavējoties jāpārtrauc, un jāsāk atbilstoša ārstēšana, kā arī pilnīgi jāpārtrauc ORENCIA lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ietekme uz imūno sistēmu

Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, var ietekmēt pacienta aizsargreakciju pret infekcijām un ļaundabīgiem audzējiem un ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju.

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu stimulēt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Infekcijas

Lietojot abataceptu, ir ziņots par nopietnas infekcijas gadījumiem, ieskaitot sepsi un pneimoniju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas no šīm infekcijām bija ar letālu iznākumu. Vairāki smagu infekciju gadījumi bija pacientiem, kuriem vienlaikus bija nozīmēta imūnsupresīvā terapija, kas papildus pamatslimībai varēja izraisīt noslieci uz infekcijām. Ārstēšanu ar ORENCIA nedrīkst sākt pacientiem ar aktīvu infekciju, kamēr infekcija netiek kontrolēta. Ārstam jāievēro piesardzība, ja tiek izlemts ORENCIA ordinēt pacientiem ar atkārtotām infekcijām anamnēzē, vai gadījumos, kad pacients varētu kļūt uzņēmīgs pret infekcijām. Pacientus, kuriem jauna infekcija attīstās ORENCIA ārstēšanas laikā, stingri jāuzrauga. Ja pacientam attīstās nopietna infekcija, ORENCIA lietošana jāpārtrauc.

Pivotālos, placebo kontrolētos pētījumos netika novērota tuberkulozes gadījumu skaita palielināšanās; tomēr visiem pacientiem, kuri saņēma ORENCIA, veica tuberkulozes skrīningizmeklēšanu. ORENCIA drošums pacientiem ar latentu tuberkulozi nav zināms. Ziņots, ka pacientiem, kas lieto ORENCIA, radusies tuberkuloze (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ORENCIA ordinēšanas jāpārbauda, vai pacientiem nav latenta tuberkuloze. Jāievēro arī spēkā esošās medicīniskās vadlīnijas.

Pretreimatisma terapija ir saistīta ar B hepatīta atkārtotu aktivizēšanos. Tāpēc, pirms sākt ārstēšanu ar ORENCIA, vadoties pēc vispārējām vadlīnijām, jāveic vīrusu hepatīta skrīnings.

Imūnsupresīvas terapijas, piemēram, ORENCIA, izmantošana ārstēšanā var būt saistīta ar progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) attīstību. Ja ORENCIA terapijas laikā parādās

neiroloģiskie simptomi, kas raksturīgi PML, ārstēšana ar ORENCIA jāpārtrauc un jāveic atbilstoši diagnostiskie pasākumi.

Ļaundabīgi audzēji

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ļaundabīgu audzēju sastopamības biežums abatacepta un ar placebo ārstēto pacientu grupā attiecīgi bija 1,2% un 0,9% (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacienti ar zināmiem ļaundabīgiem audzējiem šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti. Kancerogenitātes pētījumos pelēm tika konstatēts limfomu un krūts audzēju skaita pieaugums. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav zināma (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamā abatacepta loma ļaundabīgu audzēju, tai skaitā limfomu, attīstībā cilvēkiem nav zināma. Ziņots par nemelanomas ādas vēzi pacientiem, kuri lietoja ORENCIA (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem, īpaši ar ādas vēža riska faktoriem, ieteicamas regulāras ādas pārbaudes.

Vakcinācija

Pacientus, kurus ārstē ar ORENCIA, var vienlaikus vakcinēt, bet tikai ne ar dzīvām vakcīnām. Dzīvu vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaikus ar abataceptu vai 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti (skatīt 4.5. un 4.6. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Kopā 404 pacienti, kuri bija 65 gadus veci un vecāki, tai skaitā 67 pacienti, kuri bija 75 gadus veci un vecāki, placebo kontrolētos pētījumos intravenozi lietoja abataceptu. Kontrolētos klīniskos pētījumos subkutāni abatacepts tika lietots kopā 270 pacientiem no 65 gadu vecuma, tai skaitā 46 pacientiem no 75 gadu vecuma. Nopietnu infekciju un ļaundabīgu audzēju biežums attiecībā pret placebo grupu intravenoza abatacepta terapijas grupā, kur pacientu vecums bija lielāks par 65 gadiem, bija lielāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Tāpat arī nopietnas infekcijas un ļaundabīgu audzēju biežums abatacepta grupā pacientiem no 65 gadu vecuma bija lielāks nekā pacientiem līdz 65 gadu vecumam. Tā kā kopumā gados vecākiem pacientiem infekciju un ļaundabīgu audzēju sastopamība ir biežāka, ārstējot gados vecākus pacientus, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Autoimūnie procesi

Teorētiski var pieņemt, ka ārstēšana ar abataceptu varētu paaugstināt autoimūno procesu risku pieaugušajiem, piemēram, multiplās sklerozes pasliktināšanos. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos ārstēšana ar abataceptu neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, tādu kā antinukleārās un anti- dubultspirāles DNS (dsDNS) antivielas, veidošanos, salīdzinājumā ar placebo (skatīt 4.8

un 5.3. apakšpunktu).

Pacienti ar ierobežotu nātrija daudzumu diētā

Šīs zāles satur 0,014 mmol nātrija (0,322 mg) vienā pildspalvveida pilnšļircē, t. i., būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kombinācija ar TNF inhibitoriem

Pieredze, lietojot abataceptu kombinācijā ar TNF inhibitoriem ir ierobežota(skatīt 5.1. apakšpunktu). Lai gan TNF inhibitori neietekmē abatacepta klīrensu, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri vienlaikus lietoja abataceptu un TNF inhibitorus, biežāk novēroja infekcijas un nopietnas infekcijas, salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja tikai ar TNF inhibitoriem. Tāpēc vienlaicīga ārstēšana ar ORENCIA un TNF inhibitoru nav ieteicama.

Kombinācija ar citām zālēm

Populācijas farmakokinētikas analīzes rezultāti neatklāja nekādu metotreksāta, NPL un kortikosteroīdu ietekmi uz abatacepta klīrensu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Netika konstatēta nozīmīga ietekme uz drošumu, ja abataceptu lietoja kombinācijā ar sulfasalazīnu, hidroksihlorhinīnu vai leflunomīdu.

Kombinācija ar citām zālēm, kas ietekmē imūno sistēmu, un vakcinācijām

ORENCIA lietošana kopā ar bioloģiskiem imūnsupresoriem vai imūnmodulatoriem varētu pastiprināt abatacepta iedarbību uz imūno sistēmu. Nav pietiekami daudz datu, lai novērtētu ORENCIA kombinācijas ar anakinru vai rituksimabu lietošanas drošumu un efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vakcinācija

Dzīvo vīrusu vakcīnas nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar abataceptu un 3 mēnešu laikā pēc tās lietošanas pārtraukšanas. Nav pieejami dati par sekundāru infekcijas transmisiju no personas, kura saņēmusi dzīvo vīrusu vakcīnu, pacientam, kurš lieto ORENCIA. Zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, tai skaitā ORENCIA, varētu mazināt dažu vakcināciju efektivitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zinātniski pētījumi, lai novērtētu abatacepta ietekmi uz antivielu atbildes reakciju pēc vakcinēšanas veseliem cilvēkiem, kā arī antivielu atbildes reakciju uz gripas un pneimokoku vakcīnām reimatoīdā artrīta slimniekiem, liecināja, ka abatacepts var vājināt imūnās atbildes reakcijas efektivitāti, bet nozīmīgi nemazina spēju izveidoties klīniski nozīmīgai vai pozitīvai imūnai atbildes reakcijai.

Abatacepts tika vērtēts atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja 23 serotipu pneimokoku vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret pneimokoku 62 no 112 ar abataceptu ārstēto pacientu varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 2 reizes palielinot antivielu titru pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu.

Abatacepts tika vērtēts arī atklātā pētījumā, kurā piedalījās reimatoīdā artrīta slimnieki, kam ievadīja sezonālu trīs serotipu gripas vīrusa vakcīnu. Pēc vakcinēšanas pret gripu 73 no 119 ar abataceptu ārstēto pacientu bez sākotnēja aizsargājoša antivielu līmeņa varēja sasniegt atbilstošu imūno atbildes reakciju, vismaz 4 reizes palielinot antivielu titru pret trīs serotipu gripas vakcīnu..

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība un sievietes reproduktīvā vecumā

Nav pietiekamu datu par abatacepta lietošanu grūtniecēm. Embrija/augļa attīstības preklīniskajos pētījumos netika novērota nevēlama ietekme, izmantojot devas, kas līdz pat 29 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC. Pre- un postnatālās attīstības pētījumā žurkām tika novērotas nelielas imūnās funkcijas izmaiņas, izmantojot 11 reizes lielākas devas par 10 mg/kg devu cilvēkam, pamatojoties uz AUC (skatīt 5.3. apakšpunktu). ORENCIA grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība. Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar ORENCIA un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Ja māte grūtniecības laikā tiek ārstēta ar abataceptu, tas var šķērsot placentu un iekļūt zīdaiņa serumā. Tādēļ šiem zīdaiņiem var būt paaugstināts infekciju risks. Dzīvu vakcīnu ievadīšanas drošums zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, nav zināms. Zīdaiņiem, kuri in utero bijuši pakļauti abatacepta iedarbībai, 14 nedēļas pēc tam, kad māte ir saņēmusi pēdējo abatacepta devu grūtniecības laikā, dzīvu vakcīnu ievadīšana nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Abatacepts nokļūst žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai abatacepts nokļūst mātes pienā cilvēkam. Sievietēm, kuras lieto ORENCIA, nevajadzētu barot bērnu ar krūti abatacepta ārstēšanas laikā un līdz 14 nedēļām pēc pēdējās abatacepta devas.

Fertilitāte

Lai novērtētu abatacepta potenciālo ietekmi uz cilvēku fertilitāti, oficiāli pētījumi nav veikti.

Žurku mātītēm un tēviņiem abatacepts neradīja nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pamatojoties uz abatacepta darbības mehānismu, paredzams, ka tas neietekmēs vai nedaudz ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr pacientiem, kuri ārstēšanā saņēmuši

ORENCIA, ziņots par bieži un retāk sastopamām nevēlamām blakusparadībām - attiecīgi reiboni un samazinātu redzes asumu, tādēļ, ja pacientam attīstās šādi simptomi, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums reimatoīdā artrīta gadījumā

Abatacepts ir pētīts ar placebo kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem ar aktīvu reimatoīdo artrītu (2 653 pacienti saņēma abataceptu, 1 485 - placebo).

Placebo kontrolētos abatacepta klīniskos pētījumos par nevēlamām blakusparādībām (ARs - adverse reactions) ziņots 49,4% ar abataceptu ārstēto pacientu un 45,8% ar placebo ārstēto pacientu. Visbiežāk

ziņotās nevēlamās blakusparādības (≥ 5%) ar abataceptu ārstētajiem pacientiem bija galvassāpes, slikta dūša un augšējo elpceļu infekcijas (tostarp sinusīts). Pacientu īpatsvars, kuri ārstēšanu pārtrauca AR dēļ, bija 3,0% abatacepta grupā un 2,0% placebo grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā uzskaitītas klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas laikā novērotās nevēlamās blakusparādības atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežumam, izmantojot sekojošas kategorijas: ļoti bieži

(≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula.

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži

Augšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā traheīts,

 

 

 

nazofaringīts un sinusīts)

 

 

Bieži

Apakšējo elpceļu infekcijas (tai skaitā bronhīts),

 

 

 

urīnceļu infekcijas, herpes vīrusa infekcija (arī

 

 

 

herpes simplex, mutes herpes infekcija un herpes

 

 

 

zoster), pneimonija, gripa

 

 

Retāk

Zobu infekcijas, onihomikoze, sepse, kaulu-

 

 

 

muskuļu infekcijas, ādas abscess, pielonefrīts,

 

 

 

rinīts, ausu infekcija

 

 

Reti

Tuberkuloze, bakterēmija, kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

infekcijas, mazā iegurņa iekaisuma slimība

 

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

Retāk

Bazālo šūnu vēzis, ādas papiloma

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Reti

Limfoma, ļaundabīgs plaušu audzējs, plakanšūnu

 

 

 

vēzis

 

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

 

 

 

traucējumi

 

Retāk

Trombocitopēnija, leikopēnija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk

Paaugstināta jutība

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Retāk

Depresija, trauksme, miega traucējumi (arī

 

 

 

bezmiegs)

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, reibonis

 

 

Retāk

Migrēna, parestēzija

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

Retāk

Konjunktivīts, acu sausums, pazemināts redzes

 

 

asums

 

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Vertigo

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves, tahikardija, bradikardija

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipertensija, paaugstināts asinsspiediens

 

Retāk

Hipotensija, karstuma viļņi, pietvīkums, vaskulīts,

 

 

pazemināts asinsspiediens

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Bieži

Klepus

kurvja un videnes slimības

Retāk

Hroniskas obstruktīvas plaušu slimības

 

 

saasināšanās, bronhu spazma, sēkšana, elpas

 

 

trūkums, spiediena sajūta rīklē

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Sāpes vēderā, caureja, slikta dūša, dispepsija,

 

 

čūlas mutē, aftozs stomatīts, vemšana

 

Retāk

Gastrīts

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

Bieži

Izmainīti aknu funkcijas testi (tostarp paaugstināts

traucējumi

 

transamināžu līmenis)

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi (ieskaitot dermatītu)

 

Retāk

Pastiprināta tieksme uz zilumu veidošanos, sausa

 

 

āda, alopēcija, nieze, nātrene, psoriāze, akne,

 

 

eritēma, hiperhidroze

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

 

sistēmas bojājumi

Retāk

Artralģija, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

Retāk

Amenoreja, menorāģija

un krūts slimības

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Bieži

Nogurums, astēnija, lokālas reakcijas injekcijas

ievadīšanas vietā

 

vietā, sistēmiskas, ar injekciju saistītas reakcijas*

 

Retāk

Gripai līdzīgi simptomi, palielināta ķermeņa masa

*(piemēram, nieze, spiedoša sajūta kaklā, aizdusa)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas

Placebo kontrolētos abatacepta klīniskajos pētījumos par infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 22,7% ar abataceptu ārstēto pacientu un 20,5% ar placebo ārstēto pacientu.

Par nopietnām infekcijām, kas vismaz iespējami bija saistītas ar ārstēšanu, ziņoja 1,5% ar abataceptu ārstēto pacientu un 1,1% ar placebo ārstēto pacientu.

Nopietnu infekciju veids starp abatacepta un placebo terapijas grupām bija līdzīgs (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nopietnas infekcijas sastopamības biežums (95% CI) bija 3,0 (2,3; 3,8), uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 2,3 (1,5; 3,3) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem dubultaklos pētījumos.

Kumulatīvā perioda klīniskajos pētījumos 7 044 pacienti tika ārstēti ar intravenozu abataceptu 20 510 pacientgadus; nopietnu infekciju sastopamības biežums bija 2,4 gadījumi uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotais sastopamības rādītājs nemainījās.

Ļaundabīgi audzēji

Ar placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par ļaundabīgiem audzējiem ziņots 1,2% (31/2 653) ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,9% (14/1 485) ar placebo ārstētiem pacientiem. Ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,3 (0,9; 1,9) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 1,1 (0,6; 1,9) uz 100 pacientgadiem ar placebo ārstētiem pacientiem.

Kumulatīvajā periodā 7 044 ar abataceptu ārstētiem pacientiem 21 011pacientgados (no kuriem vairāk nekā 1 000 tika ārstēti ar abataceptu vairāk nekā 5 gadus) ļaundabīgo audzēju sastopamības biežums bija 1,2 (1,1; 1,4) uz 100 pacientgadiem, un gada laikā novērotie sastopamības rādītāji nemainījās.

Visbiežāk ziņotais ļaundabīgais audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija ne-melanomas ādas vēzis; 0,6 (0,3; 1,0), uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0,4 (0,1; 0,9) uz 100 pacientgadiem placebo ārstētiem pacientiem, un 0,5 (0,4; 0,6) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Visbiežāk ziņotais orgānu audzējs placebo kontrolētos klīniskos pētījumos bija plaušu vēzis 0,17 (0,05; 0,43) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem un 0 ar placebo ārstētiem pacientiem, un 0,12 (0,08; 0,17) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Visizplatītākais hematoloģiskais audzējs bija limfoma 0,04 (0; 0,24) uz 100 pacientgadiem ar abataceptu ārstētiem pacientiem, 0 ar placebo ārstētiem pacientiem un 0,06 (0,03; 0,1) uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā.

Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar hronisku obstruktīvo plaušu slimību (COPD - chronic

obstructive pulmonary disease)

IV pētījumā 37 pacienti ar COPD tika ārstēti ar intravenozu abataceptu un 17 - ar placebo. Ar abataceptu ārstētajiem COPD pacientiem nevēlamās blakusparādības novēroja daudz biežāk nekā tiem, kuri saņēma placebo (attiecīgi 51,4% un 47,1%). Elpceļu slimības daudz biežāk novēroja ar abataceptu ārstētajiem pacientiem nekā ar placebo ārstētajiem pacientiem (attiecīgi 10,8% un 5,9%), tai skaitā COPD saasināšanos un aizdusu. Procentuāli vairāk nopietnas blakusparādības novēroja COPD pacientiem, kurus ārstēja ar abataceptu, salīdzinot ar placebo (5,4% un 0%), tai skaitā COPD saasināšanos (1 no 37 pacientiem [2,7%] un bronhītu (1 no 37 pacientiem [2,7%]).

Autoimūnie procesi

Abatacepta terapija, salīdzinot ar placebo, neizraisīja pastiprinātu autoantivielu, t.i., antinukleāro un anti-dsDNS antivielu, veidošanos.

Autoimūno traucējumu sastopamības biežums dubultaklā perioda laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 8,8 (7,6; 10,1) uz 100 iedarbības pacientgadiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija 9,6 (7,9; 11,5) uz 100 pacientgadiem iedarbības. Sastopamības biežums ar abataceptu ārstētiem pacientiem bija 3,8 uz 100 pacientgadiem kumulatīvajā periodā. Kumulatīvā perioda laikā ziņojumus visbiežāk saņēma par šādiem autoimūniem traucējumiem, izņemot indikācijas, kas tika pētītas, - psoriāze, reimatoīdais mezgliņš un Šegrēna sindroms.

Imunogenitāte pieaugušajiem, kuri saņēma intravenozu abatacepta terapiju

Autoantivielas tieši pret abatacepta molekulu noteica ar ELISA metodi 3 985 reimatoīdā artrīta pacientiem, kurus ar abataceptu ārstēja līdz pat 8 gadus. Simts astoņdesmit septiņiem no 3 877 (4,8%) pacientiem ārstēšanas laikā izveidojās antivielas pret abataceptu. No 1 888 pacientiem, kuriem antivielas pret abataceptu noteica pēc abatacepta terapijas pārtraukšanas (> 42 dienas pēc pēdējās devas), 103 (5,5%) bija seropozitīvi.

Neitralizējošo antivielu klātbūtne tika vērtēta paraugos ar apstiprinātu saistīšanās aktivitāti ar CTLA-4. Divdesmit diviem no 48 novērtētajiem pacientiem atklāja būtisku neitralizējošo aktivitāti. Neitralizējošo antivielu veidošanās iespējamā klīniskā nozīme nav zināma.

Kopumā nenovēroja neapšaubāmu antivielu veidošanās korelāciju ar klīnisku atbildes reakciju vai nevēlamām blakusparādībām. Tomēr, lai izdarītu galīgo secinājumu, pacientu skaits, kuriem veidojās antivielas, bija par mazu. Tā kā imunogenitātes analīzes ir specifiskas katrām zālēm, salīdzināt antivielu rādītāju ar citu zāļu antivielu rādītājiem nevar.

Imunogenitāte pieaugušajiem, kas saņēma subkutānu abatacepta terapiju

SC-I pētījumā ar ELISA metodes palīdzību tika salīdzināta abatacepta imunogenitāte pēc subkutānas vai pēc intravenozas lietošanas. Sākotnējā dubultmaskētā 6 mēnešu posma laikā (īstermiņa posmā) abatacepta imunogenitātes kopējais biežums subkutānas un intravenozas lietošanas grupā bija attiecīgi 1,1% (8/725) un 2,3% (16/710). Šāds rādītājs atbilst iepriekšējai pieredzei, un imunogenitāte neietekmēja farmakokinētiku, drošumu un efektivitāti.

Abatacepta imunogenitāte pēc ilgstošas subkutānas ievadīšanas tika vērtēta ar jaunu ECL metodi. Sastopamības radītājus nevar salīdzināt, ja izmantotas dažādas metodes un ECL metode ir daudz jutīgāka un tolerantāka pret zālēm nekā iepriekš lietotā ELISA metode. Kumulatīvais abatacepta imunogenitātes biežums, nosakot ar ECL metodi, kombinējot ar vismaz vienu pozitīvu paraugu īstermiņa un ilgtermiņa posmā, bija 15,7% (215/1369) abatacepta lietošanas laikā, kuras vidējais darbības ilgums bija 48,8 mēneši, un 17,3% (194/1121) pēc abatacepta lietošanas pārtraukšanas

(> 21 dienu līdz pat 168 dienām pēc pēdējās devas). Iedarbības koriģētais sastopamības rādītājs (kas izteikts uz 100 pacientgadiem) terapijas laikā nemainījās.

Atbilstoši iepriekšējiem novērojumiem antivielu titrs un antivielu reakcijas nemainīgums bija mazs un, turpinot zāļu ievadīšanu, nepalielinājās (divu secīgu apmeklējumu laikā seropozitīvi bija 6,8% pētījuma dalībnieku), turklāt antivielu rašanās nekorelēja ar klīnisko atbildes reakciju, nevēlamām blakusparādībām vai FK.

Pētījumā SC-III 12 mēnešus ilgajā dubultmaskētajā periodā pacientiem abatacepta+MTX un abatacepta monoterapijas grupā novēroja līdzīgu imunogenitātes biežumu (2,9% (3/103) un 5,0% (5/101)). Tāpat kā pētījumā SC-I, imunogenitāte neietekmēja drošumu vai efektivitāti.

Abatacepta imunogenitāte un drošums, pārtraucot tā lietošanu un terapiju atsākot

Subkutānās lietošanas programmā tika veikts pētījums par abatacepta subkutānas lietošanas pārtraukšanas (trīs mēnešus) un atsākšanas ietekmi uz imunogenitāti. Pārtraucot abatacepta subkutānu lietošanu, imunogenitātes rādītaja palielināšanās atbilda novērojumiem pēc intravenozi lietota abatacepta lietošanas pārtraukšanas. Atsākot terapiju, neatkarīgi no tā, vai terapija tika atsākta ar intravenozu piesātinošo devu vai bez tās, pacientiem, kas uz 3 mēnešiem bija pārtraukuši zāļu lietošanu, neradās ar injekciju saistītas reakcijas vai cita veida drošuma apdraudējums, salīdzinot ar pacientiem, kas turpināja subkutānu zāļu lietošanu. Drošums terapijas grupā, kurā terapija tika atsākta bez intravenozas piesātinošās devas, atbilda citos pētījumos novērotajam drošumam.

Pētījumā SC-III personām no abatacepta+MTX grupas un abatacepta monoterapijas grupas, ko pārbaudīja 6 mēnešu laikā pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas, bija konstatējams palielināts imunogenitātes biežums (attiecīgi 37,7% [29/77] un 44,1% [27/59]) ar kopumā zemu antivielu reakcijas titru. Šīm antivielu reakcijām nekonstatēja klīnisku ietekmi, un, atsākot abatacepta terapiju, drošuma apdraudējumu nekonstatēja.

Ar injekciju saistītas reakcijas pieaugušajiem pacientiem, kas saņēma subkutānu abatacepta terapiju

SC-I pētījumā tika salīdzināts abatacepta drošums, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, pēc subkutānas vai pēc intravenozas lietošanas. Kopējais reakciju injekcijas vietā biežums subkutānā abatacepta grupā un subkutānā placebo (intravenozā abatacepta) grupā bija attiecīgi 2,6% (19/736) un 2,5% (18/721).

Visas reakcijas injekcijas vietā tika raksturotas kā vieglas vai vidēji smagas (hematoma, nieze un eritēma), un parasti to dēļ nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana. Kumulatīvā pētījuma perioda laikā, kad visi ar abataceptu ārstēti pacienti tika iekļauti 7 SC pētījumā, reakciju injekcijas vietā biežums bija 4,6% (116 /2 538), ar biežuma rādītāju 1,32 uz 100 pacientgadiem. Pēc subkutānas ORENCIA ievadīšanas pēcreģistrācijas periodā ziņots par sistēmiskām, ar injekciju saistītām reakcijām (piemēram, niezi, spiedošu sajūtu kaklā, aizdusu).

Drošuma informācija saistībā ar farmakoloģisko grupu

Abatacepts ir pirmais selektīvais ko-stimulācijas modulators. Informācija par drošumu klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar infliksimabu, apkopota 5.1. apakšpunktā.

Kopsavilkums par drošuma profilu psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepts pacientiem ar aktīvu psoriātisko artrītu ir pētīts divos placebo kontrolētos klīniskos pētījumos (341 pacients saņēma abataceptu, 253 pacienti placebo) (skatīt 5.1. apakšpunktu). 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā apjomīgākajā PsA-II pētījumā pacientu skaits, kuriem bija blakusparādības, bija līdzīgs abatacepta un placebo terapijas grupās (attiecīgi 15,5% un 11,4%). Nevienā no ārstēšanas grupām netika novērotas blakusparādības, kas radās ≥ 2% 24 nedēļu placebo kontrolētā perioda laikā. Kopējais drošuma profils bija salīdzināms starp PsA I un PsA II pētījumiem un atbilstošs drošuma profilam reimatoīdā artrīta gadījumā (1. tabula).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ordinējot intravenozas devas pat līdz 50 mg/kg, toksiska iedarbība netika novērota. Pārdozēšanas gadījumā iesaka pacientu novērot, vai nerodas kādas blakusparādību pazīmes vai simptomi, un attiecīgi veikt simptomātisko ārstēšanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvie imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA24

Abatacepts ir konjugēta olbaltumviela, kas sastāv no cilvēka citotoksiskā T-limfocītu saistītā antigēna 4 (CTLA-4) ekstracelulāriem domēniem, kas saistīti pie cilvēka imūnglobulīna G1 (IgG1) modificētā Fc fragmenta. Abatacepts ir iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību Ķīnas kāmju olnīcu šūnās.

Darbības mehānisms

Abatacepts selektīvi modulē galveno komplementu stimulējošo faktoru, kas nepieciešams T limfocītus ekspresējošo CD28 pilnīgai aktivācijai. Pilnīgai T limfocītu aktivācijai nepieciešami divi faktori, ko nodrošina antigēnu pārstāvošas šūnas: T šūnas receptors atpazīst specifisko antigēnu (1 faktors) un otrs – komplementu stimulējošais faktors. Galvenais komplementu stimulācijas process ietver CD80 un CD86 molekulu saistīšanu uz antigēnu pārstāvošās šūnas virsmas pie receptora CD28 uz

T limfocīta (2 faktors). Abatacepts selektīvi inhibē šo komplementu stimulācijas procesu, specifiski saistoties pie CD80 un CD86. Pētījumi liecina, ka abatacepts vairāk ietekmē naīva T limfocīta atbildes reakciju nekā atmiņas T limfocīta atbildes reakciju.

Pētījumi in vitro un dzīvnieku modeļos pierādīja, ka abatacepts modulē no T limfocītiem atkarīgo antivielu atbildes reakcijas un iekaisumu. In vitro abatacepts pavājināja T limfocītu aktivāciju, ko pierādīja samazinātā proliferācija un citokīnu veidošanās. Abatacepts samazināja antigēnam specifiskā TNFα, γ-interferona un interleikīna-2 veidošanos ar T limfocītu palīdzību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Abataceptam tika novērota no devas atkarīga šķīstošā interleikīna-2 receptoru, T limfocītu aktivizācijas rādītāja; seruma interleikīna-6, aktivizētu sinovija makrofāgu produkta un fibroblastam līdzīga sinovicīta reimatoīdā artrīta gadījumā; reimatoīdā faktora, plazmas šūnu radītas autoantivielas; un C-reaktīvās olbaltumvielas, iekaisuma akūtās fāzes reaģenta, līmeņa samazināšanās serumā. Pie tam, samazinājās metaloproteināzes-3 matrices, kas izraisa skrimšļa bojājumus, līmenis serumā. Tika novērota arī TNFα samazināšanās serumā.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem

Intravenoza abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušiem pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas diagnosticēts pēc Amerikas Reimatoloģijas koledžas (ACR - American College of Rheumatology) kritērijiem. I, II, III, V un VI pētījumā iekļāva pacientus, kuriem randomizācijas brīdī bija vismaz 12 jutīgas un 10 pietūkušas locītavas. IV pētījuma iekļaušanas kritērijos netika prasīts noteikts jutīgu un pietūkušu locītavu skaits. SC-I pētījums bija randomizēts, dubultmaskēts, dubultslēpts līdzvērtīguma pētījums ar iedalīšanu apakšgrupās pēc ķermeņa masas (< 60 kg, no 60 līdz 100 kg, > 100 kg), kurā tika salīdzināta subkutāni un intravenozi lietota abatacepta efektivitāte un drošums pacientiem ar reimatoīdo artrītu (RA), kas pamatterapijā saņēma metotreksātu (MTX) un kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz MTX (MTX-IR).

I, II un V pētījumā tika vērtēta abatacepta efektivitāte un drošums, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu un kuri turpināja lietot stabilu metotreksāta devu. Turklāt V pētījumā tika pētīta abatacepta vai infliksimaba drošums un efektivitāte, salīdzinājumā ar placebo. III pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika vērtēts pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF inhibitoru, TNF inhibitora lietošanu pārtrauca pirms randomizācijas; tika atļauta citu DMARDs lietošana. IV pētījumā galvenokārt vērtēja drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuriem par spīti esošajai ārstēšanai ar ne-bioloģiskiem un/vai bioloģiskiem DMARDs bija nepieciešama iejaukšanās; visu DMARDs, ko lietoja iekļaušanas brīdī, lietošana tika turpināta. VI pētījumā abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts pacientiem ar agrīnu, erozīvu reimatoīdo artrītu (slimības ilgums ≤ 2 gadi) un pozitīvu reimatoīdo faktoru (RF) un/vai anticiklisko citrulinēto peptīdu 2 (anti-CCP2), kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksāta terapiju; šie pacienti tika randomizēti vai nu abatacepta plus metotreksāta grupā, vai arī metotreksāta plus placebo grupā. SC-I pētījuma mērķis bija pierādīt subkutāna abatacepta efektivitātes līdzvērtību un drošuma līdzvērtību ar intravenozu tā lietošanu pacientiem ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem ir neatbilstoša atbildes reakcija

uz MTX. Pētījumā SC-II tika salīdzināta abatacepta un adalimumaba relatīvā efektivitāte un drošums pacientiem ar vidēji smagu vai smagu aktīvu RA, kuri nepietiekami reaģējuši uz agrāk izmantoto terapiju ar MTX. Abas zāles ievadīja subkutāni, neizmantojot intravenozo piesātinošo devu, bet lietojot pamatterapiju ar MTX. Pētījumā SC-III abatacepts SC tika vērtēts, lietojot to kombinācijā ar metotreksātu (MTX) vai abatacepta monoterapijas veidā, un to salīdzināja ar MTX monoterapiju remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas iespējamā saglabāšanā bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušajiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu (vidējā DAS28-CRP vērtība 5,4; vidējais simptomu ilgums mazāks par 6,7 mēnešiem) ar sliktiem strauji progresējošas slimības prognostisko faktoru rādītājiem (piemēram, anti-citrulinētā proteīna antivielas [ACPA+], ko noteica ar anti-CCP2 testa palīdzību, un/vai RF+, locītavu erozija sākumstāvoklī).

I pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot 2 vai 10 mg/kg abatacepta vai placebo12 mēnešus. II, III, IV un VI pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot aptuveni 10 mg/kg abatacepta nemainīgās devās vai placebo 12 (II, IV un VI pētījumā) vai 6 mēnešus (III pētījumā). Abatacepta deva pacientiem, kuru ķermeņa masa bija mazāka par 60 kg, bija 500 mg, pacientiem ar ķermeņa masu no 60 līdz 100 kg - 750 mg, un pacientiem, kuru ķermeņa masa pārsniedza 100 kg, - 1 000 mg. SC-I pētījumā abatacepts pacientiem pēc intravenozas piesātinošās devas lietoja subkutāni reizi nedēļā. Pēc

randomizācijas pētījuma dalībnieki turpināja lietot MTX iepriekšējā devā. V pētījuma pacientus randomizēja grupās, ordinējot to pašu noteikto abatacepta devu vai 3 mg/kg infliksimaba, vai placebo 6 mēnešus. V pētījumu turpināja vēl papildus 6 mēnešus tikai abatacepta un infliksimaba grupas pacientiem.

I, II, III, IV, V, VI, SC-I, SC-II un SC-III pētījumā attiecīgi tika novērtēti 339, 638, 389, 1441, 431, 509, 1371, 646 un 351 pieaudzis pacients.

Klīniskā atbildes reakcija

ACR atbildes reakcija

2. tabulā norādīts ar abataceptu ārstēto pacientu īpatsvars, kuri II pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu), III pētījumā (pacienti ar neatbilstošu atbildes reakciju uz

TNF inhibitoru), VI pētījumā (pacienti, kas iepriekš nav saņēmuši metotreksātu) un SC-I pētījumā (subkutāns abatacepts) sasniedza ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcijas līmeni.

Ar abataceptu ārstētajiem pacientiem II un III pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar placebo, novēroja pēc pirmās devas ordinēšanas (15. diena), un šī uzlabošanās saglabājās nozīmīga visu pētījumu laiku. Ar abataceptu plus metotreksātu ārstētajiem pacientiem VI pētījumā statistiski ticamu ACR 20 atbildes reakcijas uzlabošanos, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, novēroja pēc 29 dienām, un šī uzlabošanās saglabājās visu pētījumu laiku. II pētījumā 43% pacientu, kuri ACR 20 atbildes reakciju nesasniedza pēc 6 mēnešiem, ACR 20 atbildes reakciju sasniedza pēc 12 mēnešiem.

SC-I pētījumā, vērtējot pēc ACR 20 reakcijas līmeņa līdz 6 mēnešus ilgas terapijas laikā, subkutāni (s.c.) lietots abatacepts bija līdzvērtīgs, salīdzinot ar intravenozām (i.v.) abatacepta infūzijām. Pēc

6 mēnešiem pacientiem subkutānā abatacepta un intravenozā abatacepta grupā bija arī līdzīga ACR 50 un 70 atbildes reakcija.

Visās trīs ķermeņa masas apakšgrupās netika novērota klīniskās reakcijas atšķirība subkutāna abatacepta un intravenoza abatacepta grupā. SC-I pētījumā ACR 20 atbildes reakcija 169. dienā pacientiem < 65 gadiem subkutānas un intravenozas abatacepta ievadīšanas gadījumā bija attiecīgi 78,3% (472/603 s.c.) un 76,0% (456/600 i.v.), salīdzinot ar 61,1% (55/90 s.c.) un 74,4% (58/78 i.v.) pacientiem ≥ 65 gadiem.

2. tabula.

Klīniskās atbildes reakcijas kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenoza lietošana

 

 

Subkutāna

 

 

 

 

 

 

 

 

lietošana

 

Iepriekš nav

Neatbilstoša atbildes

 

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša

 

saņēmuši

reakcija uz MTX

 

reakcija pret

atbildes reakcija

 

metotreksātu (MTX)

 

 

 

TNF inhibitoru

uz MTX

 

 

 

 

 

 

 

VI pētījums

II pētījums

 

III pētījums

SC-I pētījums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildes

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

 

Abataceptsa

Placebo

Abatacep

Abatac

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

 

+ DMARDb

+

tsf SC +

eptsf IV

reakcijas

 

DMARDb

MTX

+ MTX

rādītājs

n = 256

n = 253

n = 424

n = 214

 

n = 256

 

n = 133

n = 693

n = 678

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

 

 

23%*

 

 

18%**

 

 

 

15. diena

24%

18%

14%

 

5%

25%

25%

3. mēnesis

64%††

53%

62%***

37%

 

46%***

18%

68%

69%

6. mēnesis

75%

62%

68%***

40%

 

50%***

20%

76%§

76%

12. mēnesis

76%

62%

73%***

40%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 50

 

 

32%***

 

 

18%**

 

 

 

3. mēnesis

40%

23%

8%

 

6%

33%

39%

6. mēnesis

53%

38%

40%***

17%

 

20%***

4%

52%

50%

12. mēnesis

57%

42%

48%***

18%

 

NAd

NAd

NA

NA

ACR 70

 

 

13%***

 

 

 

 

 

 

3. mēnesis

19%

10%

3%

 

6%††

1%

13%

16%

6. mēnesis

32%

20%

20%***

7%

 

10%**

2%

26%

25%

12. mēnesis

43%

27%

29%***

6%

 

NAd

NAd

NA

NA

Nozīmīga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klīniskā

27%

12%

14%***

2%

 

NAd

NAd

NA

NA

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijac

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DAS28-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CRP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

remisijae

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

28%

15%

NA

NA

 

NA

NA

24%§§

25%

12. mēnesis

41%

23%

NA

NA

 

NA

NA

NA

NA

*p < 0,05, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

**p < 0,01, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

***p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo. p < 0,01, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

p < 0,001, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo †† p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

§ 95% TI: −4,2, 4,8 (pamatojoties uz pirms pētījuma noteikto līdzvērtīguma robežu, kas ir 7,5%). §§Tabulā attēloti dati par analīzi pēc ārstēt paredzēto pacientu skaita (ITT).

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelta preparāti un anakinra.

cNozīmīga klīniskā atbildes reakcija tiek definēta kā pastāvīga ACR 70 atbildes reakcija 6 mēnešu periodā.

dPēc 6 mēnešiem pacientam tika dota iespēja piedalīties atklātā pētījumā.

eDAS28-CRP remisija ir definēta kā DAS28-CRP punktu skaits < 2,6.

fTabulā attēloti dati par analīzi atbilstoši protokolam. ITT analīzi; n=736, 721 attiecīgi subkutāna (s.c.) un intravenoza (i.v.) abatacepta grupā

Atklātos I, II, III, VI un SC-I pētījuma pagarinājumos tika novērota stabila un ilgstoša ACR 20, 50 un 70 atbildes reakcija attiecīgi pēc 7 gadiem, 5 gadiem, 5 gadiem, 2 gadiem un 5 gadiem. I pētījumā pēc 7 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 43 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 72%,

ACR 50 atbildes reakciju – 58% un ACR 70 atbildes reakciju – 44%. II pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 270 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 84%, ACR 50 atbildes reakciju – 61% un ACR 70 atbildes reakciju – 40%. III pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja 91 pacientam – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 74%, ACR 50 atbildes reakciju - 51% un ACR 70 atbildes reakciju - 23%. VI pētījumā pēc 2 gadiem ACR atbildes reakciju novērtēja

232 pacientiem – ACR 20 atbildes reakciju novēroja 85%, ACR 50 atbildes reakciju - 74% un

ACR 70 atbildes reakciju - 54%. SC-I pētījumā pēc 5 gadiem ACR atbildes reakcijas novērtēja ar 85% (356/421) ACR 20 atbildes reakcijas, 66% (277/423) ACR 50 atbildes reakcijas un 45% (191/425) ACR 70 atbildes reakcijas.

Lielāku uzlabošanos ar abataceptu nekā ar placebo novēroja citos reimatoīdās slimības aktivitātes rādītājos, kas nav iekļauti ACR atbildes reakcijas kritērijos, tādos kā rīta stīvums.

DAS28 atbildes reakcija

Slimības aktivitāti vērtēja arī pēc slimības aktivitātes skalas 28 (DAS28 ESR - Disease Activity Score 28). II, III, V un VI pētījumā bija ievērojami lielāki uzlabojumi DAS salīdzinājumā ar placebo vai salīdzinošām zālēm.

VI pētījumā, kurā piedalījās tikai pieaugušie, abatacepta plus metotreksāta grupā

DAS28 (CRP) definētu remisiju (punktu skaits < 2,6) pēc 1 gada sasniedza būtiski lielāks pacientu skaits (41%), salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu (23%). 1. gada atbildes reakcija abatacepta grupā saglabājās visu 2. gadu.

V pētījums: abatacepts vai infliksimabs, salīdzinot ar placebo

Lai novērtētu intravenoza abatacepta vai infliksimaba drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar neatbilstošu atbildes reakciju uz metotreksātu tika veikts randomizēts, dubultakls pētījums (V pētījums). Primārais rezultāts bija slimības aktivitātes vidējās izmaiņas 6 mēnešu laikā ar abataceptu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo, ar sekojošu dubultaklu, 12 mēnešus ilgu abatacepta un infliksimaba drošuma un efektivitātes vērtējumu. Lielāku DAS28

uzlabošanos (p < 0,001) ar abataceptu un infliksimabu, salīdzinot ar placebo, pēc 6 mēnešiem novēroja placebo kontrolētajā pētījumu daļā; rezultāti abatacepta un infliksimaba grupās bija līdzīgi. ACR atbildes reakcija V pētījumā atbilda DAS28 skalai. Turpmāku uzlabojumu novēroja pēc 12 mēnešu ārstēšanas ar abataceptu. Pēc 6 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 48,1% (75), 52,1% (86), un 51,8% (57), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,3% (2), 4,2% (7), un 2,7% (3) abatacepta, infliksimaba un placebo grupās. Pēc 12 mēnešiem infekciju izraisītu nevēlamo notikumu biežums bija 59,6% (93), 68,5% (113), bet infekciju izraisītu nopietnu nevēlamo notikumu biežums bija attiecīgi 1,9% (3) un 8,5% (14) abatacepta un infliksimaba grupās. Pētījuma atklātajā periodā tika novērtēta abatacepta spēja saglabāt efektivitāti tām personām, kuras sākotnēji tika randomizētas abatacepta grupā un tām personām, kurām ārstēšana ar infliksimabu tika nomainīta uz abataceptu. Pacientiem, kuri turpināja lietot abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, 365. dienā (-3,06) saglabājās līdz

729. dienai (-3,34). Pacientiem, kuri sākotnēji saņēma infliksimabu un pēc tam – abataceptu, vidējais DAS28 punktu skaita samazinājums, salīdzinot ar sākotnējo punktu skaitu, bija 3,29 729. dienā un 2,48 365. dienā.

Pētījums SC-II – abatacepts salīdzinājumā ar adalimumabu

Tika veikts randomizēts, vienkārši (pētniekam) maskēts līdzvērtības pētījums SC-II, lai pacientiem, kuri nepietiekami reaģē uz metotreksātu, novērtētu vienu reizi nedēļā subkutāni (s.c.), bez intravenozas (i.v.) piesātinošas devas ievadīta abatacepta drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar katru otro nedēļu subkutāni ievadīta adalimumaba drošumu un efektivitāti (abas zāles lietoja kopā ar MTX pamatterapiju). Primārais vērtēšanas kritērijs liecināja, ka attiecībā uz ACR 20 atbildes reakciju pēc 12 mēnešu ilgas ārstēšanas abas zāles ir līdzvērtīgas (definētā robežvērtība bija 12%) – s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 64,8% (206/318) un 63,4% (208/328). Terapeitiskā atšķirība bija 1,8% [95% ticamības intervālā (TI) – 5,6 līdz 9,2], un

24 mēnešu garumā tika novērots līdzīgs atbildes reakcijas biežums. Pēc 24 mēnešiem ACR 20 atbildes reakcijas biežums s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā bija attiecīgi 69,7% (190/318) un 60,1% (197/328). ACR 50 un ACR 70 atbildes reakcijas biežums abatacepta un adalimumaba grupās bija

saskanīgs un līdzīgs. Koriģētās vidējās pārmaiņas (standartnovirze jeb SN) salīdzinājumā ar sākotnējo DAS28-CRP pēc 24 mēnešiem bija –2,35 (SN = 0,08) [95% TI –2,51 līdz –2,19] un –2,33 (SN = 0,08) [95% TI –2,50 līdz –2,17] attiecīgi s.c. abatacepta un adalimumaba grupā, turklāt laika gaitā šīs pārmaiņas bija līdzīgas. Pēc 24 mēnešiem 50,6% (127/251) [95% TI 44,4 – 56,8] pacientu abatacepta grupā un 53,3% (130/244) [95% TI 47,0 – 59,5] pacientu adalimumaba grupā sasniedza DAS 28 < 2,6. Pēc 24 mēnešiem novērotā stāvokļa uzlabošanās salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli tika vērtēta, izmantojot HAQ-DI, un s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā tā laika gaitā bija līdzīga.

Pēc viena un diviem gadiem tika vērtēts drošums un struktūru bojājumi. 24 mēnešu garumā kopējais ar nevēlamajām blakusparādībām saistītais drošuma profils abās grupās bija līdzīgs. Pēc 24 mēnešiem nevēlamas blakusparādības tika aprakstītas 41,5% (132/318) ar abataceptu un 50% (164/328) ar adalimumabu ārstēto pacientu. Nopietnas nevēlamas blakusparādības attiecīgajās grupās tika aprakstītas 3,5% (11/318) un 6,1% (20/328) pacientu. Pēc 24 mēnešiem abatacepta lietošana bija pārtraukta 20,8% (66/318) pacientu, bet adalimumaba lietošana tika pārtraukta 25,3% (83/328) pacientu.

SC-II pētījumā tika ziņots, ka nopietnas infekcijas radās 3,8% (12/318) pacientu, kuri tika ārstēti ar abatacepta s.c. injekcijām vienu reizi nedēļā, tomēr zāļu lietošana nebija jāpārtrauc nevienam pacientam, savukārt pacientiem, kuri tika ārstēti ar adalimumaba s.c. injekcijām katru otro nedēļu, nopietnas infekcijas radās 5,8% (19/328) gadījumu, un 24 mēnešu laikā zāļu lietošana tika pārtraukta deviņiem pacientiem.

Lokālu injekcijas vietas reakciju sastopamība s.c. abatacepta un s.c. adalimumaba grupā pēc 12 mēnešiem bija attiecīgi 3,8% (12/318) un 9,1% (30/328) (p = 0,006), bet pēc 24 mēnešiem –

attiecīgi 4,1% (13/318) un 10,4% (34/328). Divus gadus ilgā pētījuma laikā pacientiem, kuri tika ārstēti ar s.c. abataceptu vai s.c. adalimumabu, attiecīgi 3,8% (12/318) un 1,5% (5/328) gadījumu tika aprakstīti viegli vai vidēji smagi autoimūni traucējumi (piemēram, psoriāze, Reino sindroms vai

erythema nodosum).

Pētījums SC-III: remisijas inducēšana pacientiem ar RA, kas nav lietojuši metotreksātu

Randomizētā un dubultmaskētā pētījumā vērtēja s.c. abataceptu kombinācijā ar metotreksātu (abatacepts + MTX), s.c. abatacepta monoterapiju vai metotreksāta monoterapiju (MTX grupa) remisijas inducēšanā pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas un remisijas saglabāšanas bez zāļu lietošanas pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas MTX iepriekš nelietojušiem pieaugušiem pacientiem ar vidēji vai izteikti aktīvu agrīnu reimatoīdo artrītu ar sliktiem prognostisko faktoru rādītājiem. Pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana lielākajai daļai pacientu visās trīs grupās (abatacepts ar metotreksātu, tikai abatacepts vai tikai metotreksāts) izraisīja remisijas izzušanu (slimības aktivitātes atjaunošanos; 3. tabula).

3. tabula.

Remisijas biežums pētījuma SC-III zāļu lietošanas perioda beigās un

 

laikā, kad zāles nelieto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts s.c.+ MTX

MTX

Abatacepts s.c.

Pacientu skaits

n = 119

n = 116

n = 116

Randomizēto pacientu, kam bija inducēta remisija, īpatsvars pēc 12 mēnešus ilgas ārstēšanas

DAS28 remisijaa

 

60,9%

45,2%

42,5%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,01

(1,18, 3,43)

N/P

0,92 (0,55, 1,57)

salīdzinot ar MTX

 

0,010

N/P

N/P

P vērtība

 

 

 

 

 

SDAI klīniska remisijab

 

42,0%

25,0%

29,3%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

17,02

(4,30, 29,73)

N/P

4,31 (-7,98, 16,61)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Buleana klīniskā remisija

 

37,0%

22,4%

26,7%

Prognozējamā atšķirība (95% TI),

14,56

(2,19, 26,94)

N/P

4,31 (-7,62, 16,24)

salīdzinot ar MTX

 

 

 

 

Remisijas fāzē esošo randomizēto pacientu īpatsvars pēc 12 mēnešiem un pēc 18 mēnešiem (6 mēnešus pēc pilnīgas zāļu lietošanas pārtraukšanas)

DAS28 remisijaa

14,8%

7,8%

12,4%

Izredžu attiecība (95% TI),

2,51 (1,02, 6,18)

N/P

2,04 (0,81, 5,14)

salīdzinot ar MTX

0,045

N/P

N/P

 

P vērtība

aDAS28-definēta remisija (DAS28-CRP <2,6)

bSDAI kritērijs (SDAI 3.3)

Pētījumā SC-III drošuma rādītāji visās trīs ārstēšanas grupās (abatacepta + MTX, abatacepta monoterapijas, MTX grupā) bija kopumā līdzīgi. 12 mēnešus ilgajā ārstēšanas periodā blakusparādības novēroja attiecīgi 44,5% (53/119), 41,4% (48/116) un 44,0% (51/116) pacientu, bet būtiskas blakusparādības novēroja 2,5% (3/119), 2,6% (3/116) un 0,9% (1/116) pacientu. Būtiskas infekcijas novēroja 0,8% (1/119), 3,4% (4/116) un 0% (0/116) pacientu.

Rentgenogrāfiskā atbildes reakcija

Divu gadu garumā II, VI un SC-II pētījumā rentgenogrāfiski tika vērtēti strukturālie locītavu bojājumi. Rezultāti tika noteikti, izmantojot Genant modificēto kopējo Šarpa skalu (TSS - total Sharp score) un tās sastāvdaļas - erozijas un locītavas spraugas sašaurināšanās (JSN - joint space narrowing) skalas.

II pētījumā sākuma vidējais TSS bija 31,7 ar abataceptu ārstēto pacientu grupā un 33,4 ar placebo ārstēto pacientu grupā. Pēc 12 ārstēšanas mēnešiem abatacepts/metotreksāts samazināja strukturālo bojājumu progresēšanu, salīdzinot ar placebo/metotreksātu, kā tas parādīts 4. tabulā. Pacientiem, kuri bija randomizēti abatacepta grupā, strukturālo bojājumu progresēšana otrajā gadā bija ievērojami lēnāka nekā pirmajā gadā (p < 0,0001). Visas personas, kas piedalījās ilgtermiņa pētījuma pagarinājumā pēc 1 gadu ilgās dubultaklās ārstēšanas, saņēma abatacepta terapiju, un rentgenogrāfiskā progresēšana tika pētīta līdz 5. gadam. Datu analīzei tika izmantota novērojošā analīze, izmantojot

vidējās kopējā punktu skaita izmaiņas salīdzinājumā ar iepriekšējo ikgadējo vizīti. Pacientiem, kuri sākotnēji tika randomizēti abatacepta plus MTX grupā un placebo plus MTX grupā, vidējās izmaiņas bija attiecīgi 0,41 un 0,74, salīdzinot 1. gadu ar 2. gadu (n=290, 130), 0,37 un 0,68, salīdzinot 2. gadu ar 3. gadu (n=293, 130), 0,34 un 0,43, salīdzinot 3. gadu ar 4. gadu (n=290, 128), un 0,26 un 0,29 (n=233, 114), salīdzinot 4. gadu ar 5. gadu.

4. tabula.

Vidējās rentgenogrāfiskās izmaiņas II pētījumā 12 mēnešos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abatacepts/MTX

Placebo/MTX

 

Rādītājs

n = 391

n = 195

P vērtībaa

Kopējā Šarpa skala

1,21

2,32

0,012

Eroziju skala

0,63

1,14

0,029

JSN skala

0,58

1,18

0,009

a Pamatojoties uz neparametriskām analīzes metodēm.

VI pētījumā vidējās TSS izmaiņas pēc 12 mēnešiem bija būtiski mazākas pacientiem, kuri saņēma abataceptu plus metotreksātu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma metotreksātu plus placebo. Pēc 12 mēnešiem progresēšanu nenovēroja (TSS ≤ 0) 61% (148/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma abataceptu plus metotreksātu, un 53% (128/242) pacientu, kuri ārstēšanā saņēma metotreksātu plus placebo. Strukturālo bojājumu progresēšana bija mazāka pacientiem, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju (24 mēnešus), salīdzinot ar pacientiem, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu plus placebo (12 mēnešus) un pēc tam nākamos 12 mēnešus – abataceptu plus metotreksātu. No pacientiem, kuri tika iekļauti atklātajā 12 mēnešu pētījumā, progresiju nenovēroja 59% (125/213) pacientu, kuri saņēma nepārtrauktu abatacepta plus metotreksāta terapiju, un 48% (92/192) pacientu, kuri sākotnēji bija saņēmuši metotreksātu, kas pēc tam tika nomainīts uz kombināciju ar abataceptu.

Pētījumā SC-II locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un raksturoti kā pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli, izmantojot van der Heides modificēto kopējo Šarpa skalu (mTSS) un tās komponentus. Līdzīga inhibīcija abās terapijas grupās tika novērota līdz 24 mēnešiem (mTSS (vidēji ± standartnovirze [SN] = 0,89 ± 4,13, salīdzinot ar 1,13 ± 8,66), erozijas rādītājs (0,41 ± 2,57, salīdzinot ar 0,41 ± 5,04) un JSN rādītājs (0,48 ± 2,18, salīdzinot ar 0,72 ± 3,81)) attiecīgi abatacepta (n=257) un adalimumaba (n=260) grupām.

Pētījumā SC-III ar MR metodi vērtēja strukturālus locītavu bojājumus. Abatacepta + MTX grupā strukturālie bojājumi progresēja mazāk nekā MTX grupā; par to liecina vidējās ārstēšanas atšķirības, salīdzinot abatacepta + MTX grupu un MTX grupu (5. tabula).

5. tabula.

Strukturāls un iekaisuma stāvokļa MR novērtējums pētījumā

 

SC-III

Vidējās ārstēšanas atšķirības starp s.c. abatacepta+MTX grupu un MTX grupu pēc 12 mēnešiem (95 % TI)*

MR eroziju vērtība

-1,22 (-2,20, -0,25)

MR osteīta/kaulu tūskas indeksa

-1,43 (-2,68, -0,18)

vērtība

 

MRI sinovīta indeksa vērtība

-1,60, (-2,42, -0,78)

* n = 119 s.c. abatacepts + MTX; n = 116 MTX

Fizisko funkciju atbildes reakcija

Fizisko funkciju uzlabošanos noteica, izmantojot veselības stāvokļa novērtējuma aptaujas invaliditātes indeksu (HAQ-DI - Health Assessment Questionnaire Disability Index) II, III, IV, V un VI pētījumā un modificēto HAQ-DI - I pētījumā. SC-I pētījumā uzlabojums pēc 6 mēnešiem un pētījuma gaitā, salīdzinot ar pētījuma sākumu, kā noteikts ar HAQ-DI, subkutānas un intravenozas lietošanas grupās bija līdzīgs. Rezultāti no II, III un VI pētījuma atainoti 6. tabulā.

6. tabula.

Fizisko funkciju uzlabošanās kontrolētos pētījumos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepriekš nav saņēmuši

Neatbilstoša atbildes

Neatbilstoša atbildes reakcija

 

metotreksātu (MTX)

reakcija uz MTX

uz TNF inhibitoru

 

 

 

 

 

VI pētījums

II pētījums

III pētījums

 

 

 

 

 

 

 

HAQc invaliditātes

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

Abataceptsa

Placebo

indekss

+MTX

+MTX

+MTX

+MTX

+DMARDsb

+DMARDsb

Sākuma rādītājs

1,7

1,7

1,69

1,69

1,83

1,82

(vidējais)

(n=254)

(n=251)

(n=422)

(n=212)

(n=249)

(n=130)

 

 

 

 

 

 

 

Vidējā uzlabošanās,

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar

 

 

 

 

 

 

sākuma rādītāju

 

 

0,59***

 

0,45***

 

6. mēnesis

0,85

0,68

0,40

0,11

 

(n=250)

(n=249)

(n=420)

(n=211)

(n=249)

(n=130)

12. mēnesis

0,96

0,76

0,66***

0,37

NAe

NAe

 

(n=254)

(n=251)

(n = 422)

(n=212)

 

 

Pacientu īpatsvars

 

 

 

 

 

 

ar klīniski nozīmīgu

 

 

 

 

 

 

uzlabošanosd

 

 

 

 

 

 

6. mēnesis

72%

63%

61%***

45%

47%***

23%

12. mēnesis

72%

62%

64%***

39%

NAe

NAe

*** p < 0,001, abatacepts, salīdzinot ar placebo.

p < 0,05, abatacepts plus MTX, salīdzinot ar MTX plus placebo.

aNemainīgas devas aptuveni 10 mg/kg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

bVienlaikus lietotie DMARDs ir viens vai vairāki no šādiem: metotreksāts, hlorhinīns/hidroksihlorhinīns, sulfasalazīns, lefunomīds, azatioprīns, zelts un anakinra.

cHealth Assessment Questionnaire; 0 = vislabākais, 3 = vissliktākais; 20 jautājumi; 8 kategorijas: ģērbšanās un ar to saistītās aktivitātes, piecelšanās, ēšana, pastaigas, higiēna, stiepšanās, satvēriens un citas aktivitātes.

dHAQ-DI samazināšanās par ≥ 0,3 vienībām no sākuma rādītāja.

ePēc 6 mēnešiem pacientiem tika dota iespēja piedalīties atklātajā pētījumā.

II. pētījumā pacientiem ar klīniski nozīmīgu uzlabošanos pēc 12 mēnešiem, 88% atbildes reakcija saglabājās pēc 18 mēnešiem un 85% atbildes reakcija saglabājās pēc 24 mēnešiem. I, II, III un

VI pētījuma atklātajā daļā fizisko funkciju uzlabošanās saglabājās attiecīgi 7 gadus, 5 gadus, 5 gadus un 2 gadus.

Pētījumā SC-III abatacepta+ MTX grupā, salīdzinot ar MTX grupu, pēc 12 mēnešiem bija lielāks tādu pacientu īpatsvars, kam bija atbildes reakcija pēc HAQ, kas liecina par klīniski nozīmīgu fizisko funkciju uzlabojumu (sākotnējās HAQ-D1 indeksa vērtības samazinājums par > 0,3; attiecīgi 65,5% salīdzinot ar 44,0%; ārstēšanas atšķirība, salīdzinot ar MTX grupu, bija 21,6% [95% TI: 8,3, 34,9]).

Ar veselību saistīti iznākumi un dzīves kvalitāte

Ar veselību saistītu dzīves kvalitāti vērtēja ar SF-36 aptaujas palīdzību pēc 6 mēnešiem I, II un III pētījumā un pēc 12 mēnešiem I un II pētījumā. Šajos pētījumos klīniski un statistiski nozīmīgu uzlabošanos novēroja abatacepta grupā, salīdzinot ar placebo grupu, visās 8 SF-36 sfērās (4 fiziskās sfēras: fiziskās funkcijas, fiziskās funkcijas nozīme, sāpes organismā, vispārējā veselība; un 4 garīgās sfēras: vitalitāte, sociālā funkcija, emocionālais stāvoklis, garīgā veselība), kā arī fizisko elementu summā (FES) un garīgo elementu summā (GES). VI pētījumā pēc 12 mēnešiem novēroja gan FES, gan GES uzlabošanos abatacepta plus metotreksāta grupā, salīdzinot ar metotreksāta plus placebo grupu, un tā saglabājās 2 gadus.

VII pētījums: abatacepta drošums pacientiem, kuriem abatacepts nozīmēts pēc TNF inhibitora izdalīšanās no organisma vai, nesagaidot to

Pacientiem ar aktīvu RA, kuriem novēroja neatbilstošu atbildes reakciju pret iepriekšēju (izdalīšanās periods vismaz 2 mēneši; n=449) vai pašreizēju (bez izdalīšanās perioda; n=597) TNF inhibitora

terapiju, tika veikts atklāts intravenoza abatacepta pētījums uz ne-bioloģiska DMARD terapijas fona (VII pētījums). Galvenais rezultāts, nevēlamu blakusparādību, nopietnu nevēlamu blakusparādību sastopamības biežums un terapijas pārtraukšana nevēlamu blakusparādību dēļ 6 terapijas mēnešos bija līdzīga pacientiem, kuri iekļaušanas brīdī lietoja TNF inhibitoru un pacientiem, kuri to bija lietojuši pirms iekļaušanas, līdzīgs bija arī nopietno infekciju sastopamības biežums.

Pētījums SC-I: pildspalvveida pilnšļirces (ClickJect) apakšpētījums

Pacienti atklātā pētījuma SC-I pagarinājuma apakšpētījumā (n=117) saņēma 125 mg abatacepta, ievadīta subkutāni (s.c.) reizi nedēļā ar pilnšļirci, vismaz 4 mēnešus, pēc tam pārejot uz 125 mg abatacepta lietošanu, ievadot reizi nedēļā ar pildspalvveida pilnšļirci, 12 nedēļas. Koriģētā vidējā minimālā abatacepta koncentrācija pirms nākamās devas ievadīšanas (Cminss) līdzsvara koncentrācijā bija 25,3 µg/ml, ievadot s.c. ar pildspalvveida pilnšļirci, un 27,8 µg/m, ievadot s.c. ar pilnšļirci, attiecībai esot 0,91 [90% TI: 0,83, 1,00]. Apakšpētījuma 12 nedēļu pildspalvveida pilnšļirces lietošanas periodā nebija neviena nāves vai saistītu būtisku BP gadījumu. Trim pacientiem bija būtiskas BP (pēcoperācijas brūces infekcija, H1N1 gripa un miokarda išēmija — katra no šīm slimībām radās vienam pacientam), ko neuzskatīja par saistītām ar pētāmām zālēm. Šajā periodā zāļu lietošanu kopumā pārtrauca seši pacienti, no kuriem tikai vienā gadījumā tas tika darīts BP dēļ (būtiska BP – pēcoperācijas brūces infekcija). Diviem pacientiem (2/117, 1,7%), kas lietoja s.c. pildspalvveida pilnšļirci, bija vietējas reakcijas injekcijas vietā.

Klīniskā efektivitāte un drošums pieaugušajiem psoriātiskā artrīta gadījumā

Abatacepta efektivitāte un drošums tika novērtēts divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos (PsA-I un PsA-II pētījumi) pieaugušiem pacientiem, vecumā no 18 gadiem un vecākiem. Pacientiem bija aktīvs PsA (≥ 3 pietūkušas locītavas un ≥ 3 jutīgas locītavas), neraugoties uz iepriekšēju ārstēšanu ar DMARD terapiju, un bija viens apstiprināts psoriātisks ādas bojājums vismaz 2 cm diametrā.

PsA-I pētījumā 170 pacienti saņēma placebo vai abataceptu intravenozi (i.v) 1., 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām, pēc tam dubultaklā veidā 24 nedēļas, kam sekoja atklāta abatacepta 10 mg/kg i.v saņemšana ik pēc 28 dienām. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo vai abatacepta 3 mg / kg, 10 mg / kg vai divas devas pa 30 mg / kg, kam sekoja 10 mg / kg bez pārtraukuma 24 nedēļas, kam sekoja atklātā abatacepta 10 mg / kg ikmēneša saņemšana i.v katru mēnesi. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, zemas devas kortikosteroīdus (ekvivalents līdz ≤ 10 mg prednizona) un / vai nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus.

PsA-II pētījumā 424 pacienti tika randomizēti attiecībā 1: 1, lai dubultaklā veidā 24 nedēļas saņemtu iknedēļas placebo subkutāni (s.c.) vai 125 mg abatacepta devu bez piesātinošās devas, kam sekoja atklāta abatacepta 125 mg s.c. saņemšana katru nedēļu. Pētījuma laikā pacientiem tika atļauts vienlaicīgi saņemt stabilu devu metotreksāta, sulfasalazīna, leflunomīda, hidroksihlorhinīna, mazas devas kortikosteroīdus (līdzvērtīgi ≤ 10 mg prednizona) un / vai NSAID. Pacienti, kuri nebija sasnieguši vismaz 20% uzlabošanos no sākotnējā stāvokļa attiecībā uz pietūkušu un jutīgu locītavu skaitu, 16. nedēļā tika pārcelti uz atklātu 125 mg abatacepta saņemšanu s.c. katru nedēļu.

Primārais mērķa kritērijs gan PsA-I, gan PsA-II pētījumā bija pacientu daļa, kas sasniedza ACR 20 atbildes reakciju 24. nedēļā (169. dienā).

Klīniskā atbildes reakcija Pazīmes un simptomi

Pacientu īpatsvars, kas sasniedza ACR 20, 50, vai 70 atbildes reakciju uz ieteicamo abatacepta devu PsA-I (10 mg / kg i.v) un PsA-II (125 mg s.c) pētījumos, ir atspoguļoti zemāk esošajā 7. tabulā.

7. tabula: Pacientu īpatsvars (%), kuriem PsA-I un PsA-II pētījumā novēroja ACR atbildes reakcijas 24. nedēļā

 

 

PsA-Ia

 

 

PsA-IIb,c

 

 

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

Abatacepts

Placebo

Prognozējamā

 

10 mg/kg i/v

N=42

atšķirība (95%

125 mg s.c.

N=211

 

atšķirība (95%

 

N=40

 

TI)

N=213

 

 

TI)

 

 

 

 

 

 

 

 

ACR 20

47,5%*

19,0%

28,7 (9,4; 48,0)

39,4%*

22,3%

 

17,2 (8,7; 25,6)

ACR 50

25,0%

2,4%

22,7 (8,6; 36,9)

19,2%

12,3%

 

6,9 (0,1; 13,7)

ACR 70

12,5%

0%

12,5 (2,3; 22,7)

10,3%

6,6%

 

3,7 (-1,5; 8,9)

* P <0,05 salīdzinot ar placebo, p vērtības netika vērtētas ACR 50 un ACR 70. a37% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

b61% pacientu iepriekš tika ārstēti ar TNF inhibitoru.

cPacienti, kuriem bija mazāk nekā 20% uzlabošanās attiecībā uz jutīgu vai pietūkušu locītavu skaitu, 16. nedēļā atbilda izslēgšanas kritērijiem un tika uzskatīts, ka viņiem nav atbildes reakcijas.

Ievērojami lielāks pacientu īpatsvars sasniedza ACR 20 atbildes reakciju pēc ārstēšanas ar abataceptu 10 mg/ kg i.v PsA-I vai 125 mg s.c. PsA-II, salīdzinot ar placebo 24. nedēļā visā pētījuma populācijā. Lielāka ACR 20 atbildes reakcija tika novērota ar abataceptu, salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no iepriekšējas TNF inhibitora terapijas abos pētījumos. Mazākajā PsA-I pētījumā, ACR 20 atbildes reakcija ar abatacepta 10 mg / kg i.v., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 55,6%, salīdzinot ar 20,0%, un pacientiem, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 30,8%, salīdzinot ar 16,7%. PsA-II pētījumā, ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 44,0%, salīdzinot ar 22,2% (21,9 [8,3; 35,6], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacienti, kas iepriekš bija saņēmuši TNF inhibitoru, bija attiecīgi 36,4%, salīdzinot ar 22,3% (14,0 [3,3; 24,8], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Lielāka ACR 20 atbildes reakcija PsA-II pētījumā tika novērota ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo, neatkarīgi no vienlaikus esošas ne-bioloģiskās DMARD ārstēšanas. ACR 20 atbildes reakcija ar abataceptu 125 mg s.c., salīdzinot ar placebo pacientiem, kuri nelietoja ne-bioloģiskās DMARD bija attiecīgi 27,3%, salīdzinot ar 12,1%, (15,15 [1,83; 28,47], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientiem, kuri lietoja ne-bioloģisko DMARD, bija attiecīgi 44,9%, salīdzinot ar 26,9%, (18,00 [7,20; 28,81], prognozējamā atšķirība [95% TI]). Klīniskās atbildes reakcijas nemainījās vai turpināja uzlaboties līdz vienam gadam PsA I un PsA-II pētījumos.

Strukturālā atbildes reakcija

24. nedēļā PsA-II pētījumā radiogrāfiski ne-progresējošo īpatsvars (0 izmaiņas no sākotnējā stāvokļa) kopējā PsA-modificētā SHS uz rentgenstariem bija lielāks, lietojot abataceptu 125 mg s.c. (42,7%), salīdzinot ar placebo (32,7%), (10,0 [1,0; 19,1] prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Fizisko funkciju atbildes reakcija

PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars ar 0,30 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI skalā bija 45,0%, lietojot abataceptu i.v., salīdzinot ar 19,0%, lietojot placebo (26,1 [6,8; 45,5], prognozējamā

atšķirība [95% TI]) 24. nedēļā. PsA-II pētījumā pacientu īpatsvars ar vismaz 0,35 samazinājumu no sākotnējā rādītāja HAQ-DI bija 31,0% abatacepta pacientu, salīdzinot ar 23,7% placebo (7,2 [-1,1; 15,6], prognozējamā atšķirība [95 % TI]). Uzlabošanās HAQ-DI skalā tika saglabāta vai uzlabota līdz 1 gadam, turpinot abatacepta terapiju gan PsA-I, gan PsA-II pētījumos.

Vairāk nekā 24 nedēļu dubultmaskētā perioda laikā ar abatacepta terapiju nenovēroja būtiskas izmaiņas attiecībā uz PASI rādītājiem. Pacientiem, kurus iekļāva divos PsA pētījumos, bija viegla vai vidēji smaga psoriāze ar vidējo PASI rādītāju 8,6 PsA-I pētījumā un 4,5 PsA-II pētījumā. PsA-I pētījumā pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 28,6% ar abataceptu, salīdzinot ar 14,3% placebo (14,3 [-15,3; 43,9], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kas sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 14,3% ar abataceptu, salīdzinot ar 4,8% placebo (9,5 [-13,0; 32,0], prognozējamā atšķirība [95% TI]). PsA-II pētījumā pacientu īpatsvars, kuri

sasniedza PASI 50 atbildes reakciju, bija 26,7% ar abataceptu, salīdzinot ar 19,6% placebo (7,3 [-2,2; 16,7], prognozējamā atšķirība [95% TI]), un pacientu īpatsvars, kuri sasniedza PASI 75 atbildes reakciju, bija 16,4% ar abataceptu, salīdzinot ar 10,1%, lietojot placebo (6,4 [-1,3; 14,1], prognozējamā atšķirība [95% TI]).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus subkutānam ORENCIA vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar hronisku idiopātisku artrītu (tai skaitā reimatoīdo artrītu, ankilozējošo spondilītu, psoriātisko artrītu un junvenīlu idiopātisko artrītu) (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Reimatoīdais artrīts pieaugušajiem

Ģeometriskais vidējais (90% ticamības intervāls) abatacepta biopieejamībai pēc subkutānas ievadīšanas, salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu, ir 78,6% (64,7%, 95,6%). Līdzsvara koncentrācijā,

kas novērota pēc 85 dienas ilgas terapijas, vidējā (intervāls) Cmin un Cmax bija attiecīgi 32,5 μg/ml (no 6,6 līdz 113,8 μg/ml) un 48,1 μg/ml (no 9,8 līdz 132,4 μg/ml). Vidējais aplēstais sistēmiskais klīrenss

(0,28 ml/h/kg), izkliedes tilpums (0,11 l/kg) un terminālais eliminācijas pusperiods (14,3 dienas) pēc subkutānas un intravenozas lietošanas bija līdzīgs.

Lai noteiktu abatacepta monoterapijas ietekmi uz imunogenitāti pēc subkutānas lietošanas bez intravenozas piesātinošās devas, tika veikts viens pētījums. Ja intravenozā piesātinošā deva netika ievadīta, vidējā minimālā koncentrācija pirms nākamās devas ievadīšanas 12,6 μg/ml tika sasniegta pēc 2 nedēļas ilgas zāļu lietošanas. Efektivitātes atbildes reakcija laika gaitā šajā pētījumā atbilda rezultatiem pētījumos, kuros tika izmantota intravenoza piesātinošā deva, taču intravenozās piesātinošās devas ietekme uz iedarbības sākumu oficiāli nav pētīta.

Atbilstoši informācijai par intravenozu lietošanu subkutani lietota abatacepta populācijas farmakokinētikas analīzē RA pacientiem novēroja abatacepta klīrensa palielināšanās tendenci, palielinoties ķermeņa masai. Vecums un dzimums (koriģēts atkarībā no ķermeņa masas) šķietamo klīrensu neietekmēja. Vienlaicīga MTX, NPL, kortikosteroīdu un TNF inhibitoru lietošana neietekmēja abatacepta šķietamo klīrensu.

Psoriātiskais artrīts pieaugušajiem

PsA-I pacienti tika randomizēti, lai saņemtu placebo i.v. vai abataceptu 3 mg / kg (3/3 mg / kg), 10 mg / kg (10/10 mg / kg) vai divas devas pa 30 mg / kg, kurai seko 10 mg / kg (30/10 mg / kg), 1. 15., 29. dienā un pēc tam ik pēc 28 dienām. Šajā pētījumā abatacepta līdzsvara koncentrācija bija saistīta ar devu. Ģeometriskais vidējais (CV%) Cmin 169. dienā bija 7,8 µg / ml (56,3%) attiecībā uz 3/3 mg / kg, 24,3 µg / ml (40,8%) attiecībā uz 10/10 mg / kg un 26,6 ug / ml (39,0%) attiecībā uz 30/10 mg / kg terapiju.

PsA-II pētījumā, iknedēļu s.c. ievadot 125 mg abatacepta , abatacepta līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 57. dienā ar ģeometrisko vidējo (CV%) Cmin diapazonā no 22,3 (54,2%) līdz 25,6 (47,7%) mcg/mL attiecīgi no 57 līdz 169. dienai.

Saskaņā ar agrāk novērotiem rezultātiem RA pacientiem populācijas farmakokinētikas analīzes attiecībā uz abataceptu PA pacientiem atklāja abatacepta klīrensa paaugstināšanās tendenci, palielinoties ķermeņa masai (L / h).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Virknē in vitro pētījumu netika konstatēta abatacepta mutagenitāte vai klastogenitāte. Kancerogenitātes pētījumā pelēm novēroja palielinātu ļaundabīgo limfomu un krūts dziedzera (mātītēm) audzēju gadījumu skaitu. Novērotais limfomu un krūts dziedzera audzēju skaita pieaugums ar abataceptu ārstētajām pelēm varētu būt saistīts attiecīgi ar murīna leikēmijas vīrusa kontroles un peļu krūts audzēja vīrusa kontroles samazināšanos ilgstošas imūnmodulācijas gadījumā. Vienu gadu ilgos toksicitātes pētījumos Makaka sugas pērtiķiem abatacepts neizraisīja nozīmīgu toksicitāti. Novēroja atgriezenisku farmakoloģiskus efektus, kas bija neliela pārejoša seruma IgG samazināšanās un neliels līdz izteikts limfoīdo šūnu izsīkums dīgļa centros liesā un/vai limfmezglos. Pētījuma laikā

netika konstatētas limfomas vai preneoplastiskas morfoloģiskās izmaiņas, neskatoties uz to, ka tika konstatēta limfokriptovīrusa klātbūtne, kas izraisa šāda veida bojājumus mērkaķiem ar nomāktu imūno sistēmu. Šo datu nozīme attiecībā uz abatacepta klīnisko lietošanu nav zināma.

Abatacepts neizraisīja nevēlamu iedarbību uz žurku tēviņu vai mātīšu auglību. Tika veikti embrija/augļa attīstības pētījumi pelēm, žurkām un trušiem, ievadot abatacepta devas, kas līdz pat 20 un 30 reizēm pārsniedza 10 mg/kg devas cilvēkam, un dzīvnieku pēcnācējiem netika novērota nevēlama iedarbība. Žurkām un trušiem abatacepta iedarbība 29 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkam, vērtējot pēc AUC. Abatacepts šķērso placentāro barjeru žurkām un trušiem. Pre- un

postnatālās attīstības pētījumos ar abataceptu žurkām, kur žurku mātītēm ievadīja devas līdz 45 mg/kg, kas 3 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, nevēlamu iedarbību uz žurku mazuļiem nenovēroja. Ievadot 200 mg/kg devas, kas 11 reizes pārsniedza 10 mg/kg devu cilvēkiem, vērtējot pēc AUC, novēroja nelielas izmaiņas imūnās sistēmas funkcijā (sieviešu dzimtes mazuļiem

9 reizes pieauga vidējā no T šūnām atkarīgā antivielu atbildes reakcija, un 1 sieviešu dzimtes mazulim [šīs devas iedarbību vērtēja 10 vīriešu dzimtes un 10 sieviešu dzimtes mazuļiem] bija vairogdziedzera iekaisums).

Neklīniskie pētījumi, kas attiecas uz lietošanu bērniem

Pētījumos žurkām, kas saņēma abataceptu, tika konstatētas imūnās sistēmas patoloģijas, tai skaitā neliels letālu infekciju sastopamības biežums (jaunām žurkām). Turklāt, gan jaunām, gan pieaugušām žurkām, kas saņēma abataceptu, bieži novēroja vairogdziedzera un aizkuņģa dziedzera iekaisumu. Jaunās žurkas šķita vairāk uzņēmīgas pret limfocitāru vairogdziedzera iekaisumu. Pētījumos pieaugušām pelēm un pērtiķiem līdzīgi gadījumi netika konstatēti. Iespējams, ka paaugstināta uzņēmība pret oportūnistiskajām infekcijām, ko novēroja jaunām žurkām, ir saistīta ar abatacepta iedarbību pirms imūnās sistēmas atmiņas atbildes reakciju izveidošanās. Nav zināma šo rezultātu nozīme cilvēkiem, kas vecāki par 6 gadiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Poloksamērs 188

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml pilnšļirce (1. klases stikls) ClickJect pildspalvveida pilnšļircē. 1. klases stikla šļircei ir apvalkots aizbāznis un fiksēta nerūsējošā tērauda adata, kurai uzlikts stingrs adatas uzbāznis.

Iepakojums pa 4 pildspalvveida pilnšļircēm un vairāku vienību iepakojums ar 12 pildspalvveida pilnšļircēm (3 iepakojumi pa 4).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Pēc pildspalvveida pilnšļirces izņemšanas no ledusskapja tai jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai, pagaidot 30 minūtes. Tikai tad var injicēt ORENCIA. Pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst kratīt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/07/389/011-012

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 21. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 21. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas