Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orfadin (nitisinone) – Zāļu apraksts - A16AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOrfadin
ATĶ kodsA16AX04
Vielanitisinone
RažotājsSwedish Orphan Biovitrum International AB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Orfadin 2 mg cietās kapsulas

Orfadin 5 mg cietās kapsulas

Orfadin 10 mg cietās kapsulas

Orfadin 20 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena kapsula satur 2 mg nitisinona (nitisinone).

Viena kapsula satur 5 mg nitisinona (nitisinone).

Viena kapsula satur 10 mg nitisinona (nitisinone).

Viena kapsula satur 20 mg nitisinona (nitisinone).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas.

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (6x16 mm), uz kapsulas korpusa iespiests uzraksts melnā krāsā

„NTBC 2mg”.

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (6x16 mm), uz kapsulas korpusa iespiests uzraksts melnā krāsā

„NTBC 5mg”.

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (6x16 mm), uz kapsulas korpusa iespiests uzraksts melnā krāsā

„NTBC 10mg”.

Baltas, necaurspīdīgas kapsulas (6x16 mm), uz kapsulas korpusa iespiests uzraksts melnā krāsā

„NTBC 20mg”.

Kapsulas satur baltu vai gandrīz baltu pulveri.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušo un pediatrisko (jebkurā vecuma diapazonā) pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Nitisinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT -1 pacientu ārstēšanā.

Devas

Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitisinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ieteicamā sākotnējā dienas deva pediatriskā un pieaugušo populācijā, lietojot iekšķīgi, ir 1mg/kg ķermeņa masas. Nitisinona devas ir jānosaka individuāli. Devu ieteicams lietot reizi dienā. Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.

Devu pielāgošana

Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja mēnesi pēc nitisinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitisinona deva ir jāpalielina līdz 1,5 mg/kg ķermeņa masas/dienā. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas, dienas devu būs jāpalielina līdz 2 mg/kg ķermeņa masas dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem.

Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam.

Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, pārejot no devu lietošanas divas reizes dienā uz lietošanu reizi dienā vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā, urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG)-sintēzes aktivitātēm.

Īpašas populācijas

Nav speciālu ieteikumu par devām gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva mg/kg ķermeņa masas bērniem un pieaugušiem ir tāda pati.

Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.

Lietošanas veids

Kapsulu var atvērt un tieši pirms lietošanas tās saturu izšķīdināt nelielā ūdens daudzumā vai speciāla sastāva pārtikā.

Orfadin ir pieejams arī kā 4 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai pediatriskiem pacientiem, kuriem ir grūtības norīt kapsulas.

Ja nitisinona terapija ir sākta, lietojot to kopā ar uzturu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā, skatīt 4.5. apakšpunktu.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tirozīna līmeņa novērošana plazmā

Pirms nitisinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitisinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā.

Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitisinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos.

Aknu darbības novērošana

Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-fetoproteīna daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās.

Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) skaita novērošana

Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži atgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi.

Ārsta pārbaudes nepieciešams veikt reizi 6 mēnešos; blakusparādību gadījumā ārsta pārbaudes tiek rekomendēts veikt biežāk.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.

In vitro pētījumos noteikts, ka CYP 3A4 metabolizē nitisinonu, tāpēc, lietojot nitisinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija.

Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitisinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu.

Oficiāli mijiedarbības pētījumi Orfadin cietajām kapsulām kopā ar uzturu nav veikti. Tomēr nitisinons ir ticis lietots kopā ar uzturu efektivitātes un drošuma datu izstrādes laikā. Tādēļ gadījumā, ja nitisinona terapija ar Orfadin cietajām kapsulām ir sākta, lietojot to kopā ar uzturu, šo lietošanas veidu ir ieteicams turpināt regulārā veidā, skatīt 4.2. apakšpunktu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par nitisinona lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Orfadin grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nitisinonu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nitisinons izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitisinona atrašanās pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt 4.3 . un 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav datu par nitisinona ietekmi uz fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Orfadin maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar acīm (skatīt 4.8. apakšpunktu ), var ietekmēt redzi. Ja redze ir ietekmēta, pacients nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr šis simptoms nav mazinājies.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pēc savas iedarbības veida nitisinons paaugstina tirozīna līmeni visiem ar nitisinonu ārstētajiem pacientiem. Tāpēc tādas ar acīm saistītas nevēlamas blakusparādības kā konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs, kas saistītas ar paaugstinātu tirozīna līmeni,ir bieži novērotas. Citas bieži novērotas nevēlamas blakusparādības ietver trombocitopēniju, leikopēniju un granulocitopēniju. Eksfoliatīvu dermatītu novēro retāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, klasificējot pēc MedDRA orgānu sistēmas grupas un to absolūtā novērošanas biežuma, balstās uz klīniskā pētījuma un pēcreģistrācijas lietošanas datiem. Biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

MedDRA orgānu sistēma

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

grupa

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Trombocitopēnija,

traucējumi

 

leikopēnija, granulocitopēnija

 

Retāk

Leikocitoze

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts, radzenes

 

 

apduļķošanās, keratīts,

 

 

fotofobija, sāpes acīs

 

Retāk

Blefarīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Eksfoliatīvs dermatīts,

 

 

eritematozi izsitumi, nieze

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts tirozīna līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nitisinona terapija izraisa paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar tādām ar acīm saistītām nevēlamām blakusparādībām kā radzenes apduļķošanās un hiperkeratotiskie bojājumi. Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu ierobežot ar šāda veida tirozinēmiju saistīto, toksicitāti, samazinot tirozīna līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos granulocitopēnija tikai retāk bija smaga (<0,5x109/l), un tā nebija saistīta ar infekcijām. Nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja MeDRA orgānu sistēmu grupu „Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi”, pārgāja pēc ilgstošas nitisinona terapijas.

Pediatriskā populācija

Drošuma profils galvenokārt pamatots pediatriskajā populācijā, jo nitisinona terapija jāsāk, tiklīdz ir diagnosticēta iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmija. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas dati neliecina, ka drošuma profils atšķiras dažādām pediatriskās populācijas apakšgrupām vai atšķiras no drošuma profila pieaugušajiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Nejauši norijot nitisinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi. Dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16A X04.

Darbības mehānisms

Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitisinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes. Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitisinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT-1 šie starpprodukti tiek pārvērsti toksiskajos suksinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Suksinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nitisinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu porfobilinogēna sintēzes aktivitāti un urīna 5-aminolevulinātu, samazinātu suksinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitisinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskais pētījums bija atklāts un nekontrolēts. Lietošanas biežums šajā pētījumā bija divas reizes dienā. Dzīvildzes iespējamība pēc 2, 4 un 6 gadus ilgas nitisinona terapijas ir apkopota tālāk tabulā.

NTBC pētījums (N=250)

Vecums terapijas sākumā

2 gadi

4 gadi

6 gadi

≤ 2 mēneši

93%

93%

93%

≤ 6 mēneši

93%

93%

93%

> 6 mēneši

96%

95%

95%

Kopumā

94%

94%

94%

Dati no pētījuma, kuru izmantoja kā vēsturiskās kontroles elementu (van Spronsen u.c., 1994), uzrādīja šādus dzīvildzes iespējamības datus.

Vecums, kad parādījās simptomi

1 gads

2 gadi

< 2 mēneši

38%

29%

> 2-6 mēneši

74%

74%

> 6 mēneši

96%

96%

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitisinonu samazina aknu karcinomas (hepatocellular carcinoma, HCC) rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja tikai uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks.

Iespējamība, ka 2, 4 un 6 gadu laikā nebūs HCC recidīva, terapijas sākumā lietojot nitisinonu pacientiem 24 mēnešu vecumā vai jaunākiem un tiem, kuri vecāki par 24 mēnešiem, ir parādīta šajā tabulā.

NTBC pētījums (N=250)

 

 

Pacientu skaits

 

Iespējamība, ka nebūs HCC recidīva

 

 

 

 

 

(95% ticamības intervāls)

 

sākumā

pēc

pēc

pēc

pēc

pēc

pēc

 

 

2 gadiem

4 gadiem

6 gadiem

2 gadiem

4 gadiem

6 gadiem

Visi

98%

94%

91%

pacienti

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Sākšanas

99%

99%

99%

vecums

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Sākšanas

92%

82%

75%

vecums

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Starptautiskā izpētē par HT-1 pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar uztura ierobežojumiem, tika konstatēts, ka ar HCC diagnosticēti 18% no visiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem.

Tika veikts pētījums, lai 19 pacientiem ar HT-1 novērtētu PK, efektivitāti un drošumu lietošanai reizi dienā, salīdzinot ar lietošanu divas reizes dienā. Klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamās blakusparādībās vai atšķirības citos drošuma novērtējumos starp lietošanu reizi dienā un divām reizēm dienā netika novērotas. Nevienam pacientam terapijas beigās pēc lietošanas reizi dienā nebija nosakāms suksinilacetona (SA) līmenis. Pētījums norādīja, ka lietošana reizi dienā ir droša un efektīva visa vecuma pacientiem. Tomēr dati par lietošanu pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Oficiāli pētījumi, kas saistīti ar nitisinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitisinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa masas) lietošanas terminālais nitisinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas (diapazonā no 39 līdz 86 stundām). Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0,0956 l/kg ķermeņa masas/dienā un 52,1 stunda.

In vitro pētījumi, kuros izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP 3A4-pastarpinātu metabolismu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Nitisinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitisinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5-kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2 mg/kg/dienā).

Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgisamazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu, mazuļu izdzīvošanas tendences negatīvajam efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos.

In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un neplānots DNS sintēzes tests peļu aknās). Nitisinons neuzrādīja kancerogēnu potenciālu 26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēniskām pelēm (TgrasH2).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs preželatinizēta kukurūzas ciete

Kapsulas apvalks

želatīns

titāna dioksīds (E 171)

Uzdrukas tinte

melnais dzelzs oksīds (E 172)

šellaka

propilēnglikols amonija hidroksīds

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Uzglabāšanas laikā pacients drīkst uzglabāt kapsulas vienreizēju 2 mēnešu laika periodu temperatūrā līdz 25°C, bet pēc tam zāles ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C)

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Augsta blīvuma polietilēna pudele ar zema blīvuma polietilēna drošuma vāciņu. Pudelē ir 60 kapsulas. Katrā iepakojumā ir 1 pudele.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/303/001

EU/1/04/303/002

EU/1/04/303/003

EU/1/04/303/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 21. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 19. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Orfadin 4 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml satur 4 mg nitisinona (nitisinone).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs ml satur:

0,7 mg (0,03 mmol) nātrija

500 mg glicerīna

1 mg nātrija benzoāta

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Suspensija iekšķīgai lietošanai.

Balta, viegli viskoza, necaurspīdīga suspensija.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušo un pediatrisko (jebkurā vecuma diapazonā) pacientu ārstēšana, kam ir apstiprināta iedzimtas 1. tipa tirozinēmijas (HT-1) diagnoze, kombinācijā ar tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem diētā.

4.2. Devas un lietošanas veids

Nitisinona terapija uzsākama un terapijas gaita jāuzrauga terapeitam ar pieredzi HT -1 pacientu ārstēšanā.

Devas

Visu slimības genotipu ārstēšana ir jāuzsāk maksimāli agrīnā stadijā, kas palielina vispārējo izdzīvošanu un novērš tādu iespējamo blakusparādību rašanos, kā aknu mazspēja, aknu vēzis un nieru slimība. Papildus nitisinona terapijai nepieciešama fenilalanīna un tirozīna samazināšana uzturā, kā arī jāseko aminoskābju līmenim plazmā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ieteicamā sākotnējā dienas deva pediatriskā un pieaugušo populācijā, lietojot iekšķīgi, ir 1mg/kg ķermeņa masas. Nitisinona devas ir jānosaka individuāli. Devu ieteicams lietot reizi dienā. Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.

Devu pielāgošana

Veicot regulāro novērošanu ieteicams sekot suksinilacetona līmenim urīnā, aknu darbības rādītājiem un alfa-fetoproteīna līmenim (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja mēnesi pēc nitisinona ārstēšanas kursa sākuma, urīnā vēl joprojām ir atrodams suksinilacetons, nitisinona deva ir jāpalielina līdz 1,5mg/kg ķermeņa masas/dienā. Iespējams, ka pēc visu bioloģisko parametru izvērtēšanas, dienas devu būs jāpalielina līdz 2 mg/kg ķermeņa masas dienā. Šī deva ir jāuzskata par maksimālo devu visiem pacientiem.

Ja bioķīmiskā iedarbība ir apmierinoša, devu ir jāpielāgo tikai atbilstoši ķermeņa masas pieaugumam.

Tomēr, papildus augstāk minētajiem testiem, terapijas uzsākšanas laikā, pārejot no devu lietošanas divas reizes dienā uz lietošanu reizi dienā vai arī pasliktināšanās gadījumā, būtu ciešāk jāseko visiem pieejamajiem bioķīmiskajiem parametriem (t.i., suksinilacetona līmenim plazmā, urīna 5-aminolevulinātam (ALA) un eritrocītu porfobilinogēna (PBG)-sintēzes aktivitātēm.

Īpašas populācijas

Nav speciālu ieteikumu par devām gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva mg/kg ķermeņa masas bērniem un pieaugušiem ir tāda pati.

Tomēr, tā kā dati par pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti, šajā pacientu populācijā ieteicams sadalīt kopējo dienas devu divās lietošanas reizēs dienā.

Lietošanas veids

Suspensiju bez atšķaidīšanas ievada pacienta mutē ar šļirci perorālai ievadīšanai. Iepakojumā iekļautās 1 ml, 3 ml un 5 ml šļirces perorālai ievadīšanai ir paredzētas devas nomērīšanai ml saskaņā ar no teikto devu. Šļircēm perorālai ievadīšanai attiecīgi ir 0,01 ml, 0,1 ml un 0,2 ml iedaļas. Turpmāk sniegtajā tabulā parādīta devu konvertēšana (mg/ml) trim šļirču perorālai ievadīšanai izmēriem.

Devas konvertēšanas tabulas atbilstoši trīs izmēru šļircēm perorālai ievadīšanai:

1 ml šļirce

Orfadin deva

 

3 ml šļirce

Orfadin deva

 

5 ml šļirce

Orfadin deva

perorālai

 

 

 

perorālai

 

 

 

perorālai

 

 

mg

ml

mg

ml

mg

ml

ievadīšanai

 

 

 

ievadīšana

 

 

 

ievadīšana

 

 

1,00

0,25

4,5

1,1

13,0

3,2

(0,01 ml

 

i (0,1 ml

 

i (0,2 ml

1,25

0,31

 

5,0

1,3

 

14,0

3,6

iedaļas)

 

iedaļas)

 

iedaļas)

1,50

0,38

 

5,5

1,4

 

15,0

3,8

 

 

 

 

 

 

1,75

0,44

 

 

6,0

1,5

 

 

16,0

4,0

 

2,00

0,50

 

 

6,5

1,6

 

 

17,0

4,2

 

2,25

0,56

 

 

7,0

1,8

 

 

18,0

4,6

 

2,50

0,63

 

 

7,5

1,9

 

 

19,0

4,8

 

2,75

0,69

 

 

8,0

2,0

 

 

20,0

5,0

 

3,00

0,75

 

 

8,5

2,1

 

 

 

 

 

3,25

0,81

 

 

9,0

2,3

 

 

 

 

 

3,50

0,88

 

 

9,5

2,4

 

 

 

 

 

3,75

0,94

 

 

10,0

2,5

 

 

 

 

 

4,00

1,00

 

 

10,5

2,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,0

2,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

11,5

2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0

3,0

 

 

 

 

Svarīga informācija par lietošanas norādījumiem:

Suspensijas izveidošana, enerģiski sakratot, ir nepieciešama pirms katras lietošanas. Pirms suspensijas izveidošanas zāles var būt izveidojušas blīvu masu ar viegli opalescējošu supernatantu. Deva jāievelk un jāievada nekavējoties pēc suspensijas izveidošanas.

Ir svarīgi rūpīgi izpildīt sniegtos norādījumus 6.6. apakšpunktā par devas sagatavošanu un lietošanu, lai nodrošinātu dozēšanas precizitāti.

Veselības aprūpes speciālistam ieteicams informēt pacientu vai aprūpētāju, kā jālieto šļirces perorālai ievadīšanai, lai nodrošinātu pareiza tilpuma ievadīšanu un izrakstīto zāļu lietošanu ml.

Orfadin ir pieejams arī 2 mg, 5 mg, 10 mg un 20 mg kapsulās, ja tās uzskatāmas par piemērotākām pacientam.

Suspensiju iekšķīgai lietošanai ieteicams lietot kopā ar pārtiku; skatīt 4.5. apakšpunktu.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Šļircei perorālai ievadīšanai nedrīkst pievienot adatu, intravenozo caurulīti vai kādu citu ierīci parenterālai ievadīšanai.

Orfadin paredzēts tikai iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.6. un 5.3. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tirozīna līmeņa novērošana plazmā

Pirms nitisinona terapijas uzsākšanas ieteicama redzes pārbaude ar spraugas lampu. Pacientam, kam nitisinona terapijas laikā novērojami redzes traucējumi, nekavējoties nepieciešama oftalmologa konsultācija. Ir jāpārliecinās, ka šis pacients ievēro viņam noteikto diētu un jānosaka tirozīna koncentrācijas līmenis plazmā.

Ja tirozīna līmenis plazmā pārsniedz 500 mikromol/l, ir nosakāma stingrāka tirozīna un fenilalanīna diēta. Tirozīna līmeņa plazmā samazināšanai nav ieteicams samazināt vai pārtraukt nitisinona lietošanu, jo metaboliskais defekts var izraisīt pacienta klīnisko rādītāju pasliktināšanos.

Aknu darbības novērošana

Regulāri veicama aknu darbības pārbaude, veicot aknu darbības testus un aknu vizualizāciju. Tāpat ieteicama ir alfa-fetoproteīna koncentrācijas serumā noteikšana. Alfa-fetoproteīna koncentrācija serumā var norādīt uz ārstēšanas nepiemērotību. Pacientiem ar paaugstinātu alfa-fetoproteīna daudzumu vai mezgliņu veidošanās pazīmēm aknās veicamas pārbaudes, lai izslēgtu ļaundabīgu veidojumu rašanos aknās.

Trombocītu un balto asins ķermenīšu (BAĶ) skaita novērošana

Ieteicama regulāra trombocītu un balto asins šūnu skaita pārbaude, jo klīnisko pētījumu laikā novēroti daži atgriezeniskas trombocitopēnijas un leikopēnijas gadījumi.

Ārsta pārbaudes nepieciešams veikt reizi 6 mēnešos; blakusparādību gadījumā ārsta pārbaudes tiek rekomendēts veikt biežāk.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Glicerīns

Katrs ml satur 500 mg. 20 ml iekšķīgi lietojamās suspensijas deva (10 g glicerīna) vai vairāk var radīt galvassāpes, kuņģa darbības traucējumus un caureju.

Nātrijs

Katrs ml satur 0,7 mg (0,03 mmol).

Nātrija benzoāts

Katrs ml satur 1 mg. Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās pēc tā atdalīšanās no albumīna, ko izraisa benzoskābe un tās sāļi, var pastiprināt dzelti priekšlaicīgi un laikā dzimušiem jaundzimušajiem ar dzelti un izraisīt kodoldzelti (kernicterus) (netiešā bilirubīna uzkrāšanos smadzeņu audos). Šī iemesla dēļ ir ļoti svarīgi rūpīgi monitorēt bilirubīna līmeni plazmā jaundzimušajiem. Pirms sākt ārstēšanu, jāmēra bilirubīna līmenis: ja bilirubīna līmenis plazmā ir ievērojami paaugstināts, it īpaši priekšlaicīgi dzimušiem pacientiem ar tādiem riska faktoriem kā acidoze un zems albumīna līmenis, jāapsver ārstēšana ar atbilstoši noteiktu Orfadin kapsulu devu, nevis ar suspensiju iekšķīgai lietošanai, līdz tiek sasniegts normāls netiešā bilirubīna līmenis plazmā.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli pētījumi par mijiedarbību ar citām zālēm nav veikti.

In vitro pētījumos noteikts, ka CYP 3A4 metabolizē nitisinonu, tāpēc, lietojot nitisinonu vienlaikus ar šī enzīma inducētājiem vai kavētājiem, var būt nepieciešama devas korekcija.

Balstoties uz in vitro pētījumiem, nitisinonam nevajadzētu nomākt CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 mediēto metabolismu.

Uzturs neietekmē nitisinona suspensijas iekšķīgai lietošanai biopieejamību, bet lietošana kopā ar uzturu samazina uzsūkšanās ātrumu un attiecīgi rada mazākas seruma koncentrācijas svārstības dozēšanas intervāla ietvaros. Tāpēc suspensiju iekšķīgai lietošanai ieteicams lietot kopā ar uzturu

(skatīt 4.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par nitisinona lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Orfadin grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar nitisinonu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai nitisinons izdalās cilvēka mātes pienā. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši, ka nitisinona atrašanās pienā rada nelabvēlīgus pēcdzemdību efektus. Tādēļ mātes, kas lieto nitisinonu, nedrīkst barot bērnu ar krūti, jo nevar izslēgt risku attiecībā uz zīdaini (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav datu par nitisinona ietekmi uz fertilitāti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Orfadin maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar acīm (skatīt 4.8. apakšpunktu ), var ietekmēt redzi. Ja redze ir ietekmēta, pacients nedrīkst vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, kamēr šis simptoms nav mazinājies.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pēc savas iedarbības veida nitisinons paaugstina tirozīna līmeni visiem ar nitisinonu ārstētajiem pacientiem. Tāpēc tādas ar acīm saistītas nevēlamas blakusparādības kā konjunktivīts, radzenes apduļķošanās, keratīts, fotofobija, sāpes acīs, kas saistītas ar paaugstinātu tirozīna līmeni, ir bieži novērotas. Citas bieži novērotas nevēlamas blakusparādības ietver trombocitopēniju, leikopēniju un granulocitopēniju. Eksfoliatīvu dermatītu novēro retāk.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Turpmāk minētās nevēlamās blakusparādības, klasificējot pēc MedDRA orgānu sistēmas grupas un to absolūtā novērošanas biežuma, balstās uz klīniskā pētījuma un pēcreģistrācijas lietošanas datiem. Biežums ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma samazināšanās secībā.

MedDRA orgānu sistēma

Biežums

Nevēlamā blakusparādība

grupa

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas

Bieži

Trombocitopēnija,

traucējumi

 

leikopēnija, granulocitopēnija

 

Retāk

Leikocitoze

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts, radzenes

 

 

apduļķošanās, keratīts,

 

 

fotofobija, sāpes acīs

 

Retāk

Blefarīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk

Eksfoliatīvs dermatīts,

 

 

eritematozi izsitumi, nieze

Izmeklējumi

Ļoti bieži

Paaugstināts tirozīna līmenis

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Nitisinona terapija izraisa paaugstinātu tirozīna līmeni. Paaugstināts tirozīna līmenis saistīts ar tādām ar acīm saistītām nevēlamām blakusparādībām kā radzenes apduļķošanās un hiperkeratotiskie bojājumi. Tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem uzturā vajadzētu ierobežot ar šāda veida tirozinēmiju saistīto, toksicitāti, samazinot tirozīna līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos granulocitopēnija tikai retāk bija smaga (<0,5x109/l), un tā nebija saistīta ar infekcijām. Nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja MeDRA orgānu sistēmu grupu „Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi”, pārgāja pēc ilgstošas nitisinona terapijas.

Pediatriskā populācija

Drošuma profils galvenokārt pamatots pediatriskajā populācijā, jo nitisinona terapija jāsāk, tiklīdz ir diagnosticēta iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmija. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas dati neliecina, ka drošuma profils atšķiras dažādām pediatriskās populācijas apakšgrupām vai atšķiras no drošuma profila pieaugušajiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Nejauši norijot nitisinonu, cilvēkam, kas uzturā lieto pārtiku bez tirozīna un fenilalanīna ierobežojumiem, var paaugstināties tirozīna līmenis. Paaugstināts tirozīna līmenis var izraisīt acu, ādas un nervu sistēmas toksicitāti. Tirozīna un fenilalalīna ierobežošanai diētā vajadzētu samazināt toksicitāti, kas saistīta ar tirozinēmiju. Informācija par īpašu ārstēšanu pārdozēšanas gadījumā nav pieejama.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi. Dažādi gremošanas traktu un vielmaiņu ietekmējošie līdzekļi, ATĶ kods: A16A X04.

Darbības mehānisms

Iedzimta 1.tipa (HT-1) tirozinēmijas bioķīmiskais defekts ir fumarilacetoacetāta hidrolīzes trūkums, kas ir pēdējais enzīms tirozīna katabolisma ceļā. Nitisinons ir konkurējošs 4-hidroksifenilpiruvāta dioksigenāzes inhibitors, enzīms, kas tirozīna katabolisma ceļā ir pirms fumarilacetoacetāta hidrolīzes. Nomācot normālo tirozīna katabolismu pacientos ar HT-1, nitisinons novērš toksisko starpproduktu maleilacetoacetāta un fumarilacetoacetāta uzkrāšanos. Pacientiem ar HT-1 šie starpprodukti tiek

pārvērsti toksiskajos suksinilacetona un sukcinilacetoacetāta metabolītos. Suksinilacetons nomāc porfirīna sintēzes ceļu, kas rada 5-aminolevulināta uzkrāšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Nitisinona terapija normalizē porfirīna metabolismu ar normālu eritrocītu porfobilinogēna sintēzes aktivitāti un urīna 5-aminolevulinātu, samazinātu suksinilacetona izdalīšanos urīnā, palielinātu tirozīna koncentrāciju plazmā un palielinātu fenolskābju izdalīšanos urīnā. Pēc klīnisko pētījumu datiem novērots, ka vairāk kā 90% pacientu suksinilacetona daudzums urīnā bija normalizējies pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Ja nitisinona deva ir noteikta pareizi, suksinilacetonam nevajadzētu būt nosakāmos daudzumos ne urīnā, ne plazmā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskais pētījums bija atklāts un nekontrolēts. Lietošanas biežums šajā pētījumā bija divas reizes dienā. Dzīvildzes iespējamība pēc 2, 4 un 6 gadus ilgas nitisinona terapijas ir apkopota tālāk tabulā.

NTBC pētījums (N=250)

Vecums terapijas sākumā

2 gadi

4 gadi

6 gadi

≤ 2 mēneši

93%

93%

93%

≤ 6 mēneši

93%

93%

93%

> 6 mēneši

96%

95%

95%

Kopumā

94%

94%

94%

Dati no pētījuma, kuru izmantoja kā vēsturiskās kontroles elementu (van Spronsen u.c., 1994), uzrādīja šādus dzīvildzes iespējamības datus.

Vecums, kad parādījās simptomi

1 gads

2 gadi

< 2 mēneši

38%

29%

> 2-6 mēneši

74%

74%

> 6 mēneši

96%

96%

Tika atklāts, ka ārstēšana ar nitisinonu samazina aknu karcinomas (hepatocellular carcinoma, HCC) rašanās iespēju, ja salīdzina iepriekšējos datus, kad ārstēšanai izmantoja tikai uztura ierobežojumus. Tika atklāts, ka savlaicīgi uzsākot ārstēšanu, samazinās aknu karcinomas attīstības risks.

Iespējamība, ka 2, 4 un 6 gadu laikā nebūs HCC recidīva, terapijas sākumā lietojot nitisinonu pacientiem 24 mēnešu vecumā vai jaunākiem un tiem, kuri vecāki par 24 mēnešiem, ir parādīta šajā tabulā.

NTBC pētījums (N=250)

 

 

Pacientu skaits

 

Iespējamība, ka nebūs HCC recidīva

 

 

 

 

 

(95% ticamības intervāls)

 

sākumā

pēc

pēc

pēc

pēc

pēc

pēc

 

 

2 gadiem

4 gadiem

6 gadiem

2 gadiem

4 gadiem

6 gadiem

Visi

98%

94%

91%

pacienti

 

 

 

 

(95; 100)

(90; 98)

(81; 100)

Sākšanas

99%

99%

99%

vecums

 

 

 

 

(98; 100)

(97; 100)

(94; 100)

≤ 24

 

 

 

 

 

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Sākšanas

92%

82%

75%

vecums

 

 

 

 

(84; 100)

(70; 95)

(56; 95)

> 24

 

 

 

 

 

 

 

mēneši

 

 

 

 

 

 

 

Starptautiskā izpētē par HT-1 pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar uztura ierobežojumiem, tika konstatēts, ka ar HCC diagnosticēti 18% no visiem pacientiem vecumā no 2 gadiem un vecākiem.

Tika veikts pētījums, lai 19 pacientiem ar HT-1 novērtētu PK, efektivitāti un drošumu lietošanai reizi dienā, salīdzinot ar lietošanu divas reizes dienā. Klīniski nozīmīgas atšķirības nevēlamās blakusparādībās vai atšķirības citos drošuma novērtējumos starp lietošanu reizi dienā un divām reizēm dienā netika novērotas. Nevienam pacientam terapijas beigās pēc lietošanas reizi dienā nebija nosakāms suksinilacetona (SA) līmenis. Pētījums norādīja, ka lietošana reizi dienā ir droša un efektīva visa vecuma pacientiem. Tomēr dati par lietošanu pacientiem ar ķermeņa masu <20 kg ir ierobežoti.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Oficiāli pētījumi, kas saistīti ar nitisinona absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un elimināciju nav veikti. 10 veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem, pēc nitisinona kapsulas vienas devas (1 mg/kg ķermeņa masas) lietošanas terminālais nitisinona pusperiods (vidējais) plazmā bija 54 stundas (diapazonā no 39 līdz 86 stundām). Farmakokinētiskā analīze populācijā tika veikta 207 HT-1 grupas pacientiem. Klīrenss un pusperiods noteikts attiecīgi 0,0956 l/kg ķermeņa masas/dienā un 52,1 stunda.

In vitro pētījumi, kuros izmantotas cilvēka aknu mikrosomas un cDNA-izteiktie P450 enzīmi ir uzrādījuši ierobežotu ar CYP 3A4-pastarpinātu metabolismu.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Nitisinona lietošana ir uzrādījusi embriofetālu toksicitāti pelēm un trušiem klīniski atbilstošās devās. Trušiem nitisinons veicināja ar devu saistītu malformāciju veidošanos (nabas trūci un iedzimtu vēdera priekšējās sienas spraugu), kad lietoja devu, kuras līmenis 2,5-kārtīgi pārsniedza maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (2 mg/kg/dienā).

Pirms un pēcdzemdību attīstības pētījumos pelēs novēroja statistiski nozīmīgi samazinātu mazuļa izdzīvošanu un mazuļu augšanu zīdīšanas periodā attiecīgi 125 un 25-kārtīgi, ņemot par pamatu maksimālo cilvēkam ieteicamo devu, mazuļu izdzīvošanas tendences negatīvajam efektam sākoties pie līmeņa 5 mg/kg dienā. Izdalīšanās žurku pienā veicināja mazuļu vidējā svara samazināšanos un radzenes bojājumu veidošanos.

In vitro pētījumos netika novērotas mutagēniskas izmaiņas, bet tika novērota neliela klastogēna aktivitāte. In vivo pētījumos netika novērota genotoksicitāte (peļu mikronukleārā pārbaude un neplānots DNS sintēzes tests peļu aknās). Nitisinons neuzrādīja kancerogēnu potenciālu 26 nedēļu ilgā kancerogenitātes pētījumā ar transgēniskām pelēm (TgrasH2).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Hidroksipropilmetilceluloze

Glicerīns

Polisorbāts 80

Nātrija benzoāts (E211)

Citronskābes monohidrāts

Nātrija citrāts

Zemeņu aromatizētājs (mākslīgs)

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas lietošanas stabilitāte saglabājas vienreizēju 2 mēnešu laika periodu temperatūrā līdz 25°C, bet pēc tam zāles ir jāiznīcina.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt vertikāli.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

100 ml brūna stikla pudele (III klases stikls) ar baltu bērniem neatveramu uzskrūvējamu ABPE vāciņu ar aizzīmogojumu un drošības elementu. Katrā pudelē ir 90 ml suspensijas iekšķīgai lietošanai.

Katrā iepakojumā ir viena pudele, viens ZBPE pudeles adapteris un 3 polipropilēna (PP) šļirces perorālai ievadīšanai (1 ml, 3 ml un 5 ml).

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Suspensijas izveidošana, enerģiski sakratot, ir nepieciešama pirms katras lietošanas. Pirms suspensijas izveidošanas zāles var būt izveidojušas blīvu masu ar viegli opalescējošu supernatantu. Deva jāievelk un jāievada nekavējoties pēc suspensijas izveidošanas. Ir svarīgi rūpīgi izpildīt tālāk sniegtos norādījumus par devas sagatavošanu un lietošanu, lai nodrošinātu dozēšanas precizitāti.

Izrakstītās devas precīzai nomērīšanai ir pievienotas trīs šļirces perorālai ievadīšanai (1 ml, 3 ml un 5 ml). Veselības aprūpes speciālistam ieteicams informēt pacientu vai aprūpētāju, kā jālieto šļirces perorālai ievadīšanai, lai nodrošinātu pareiza tilpuma ievadīšanu.

Kā jāsagatavo jauna zāļu pudele pirms pirmās lietošanas

Pirms pirmās devas lietošanas pudele ir enerģiski jāsakrata, jo, ilgstoši uzglabājot, daļinas izveido blīvu masu pudeles dibenā.

A attēls

B attēls

C attēls

1.Pudele jāizņem no ledusskapja un pēc pudeles izņemšanas no ledusskapja jāpieraksta izņemšanas datums uz pudeles etiķetes.

2.Pudele enerģiski jāsakrata vismaz 20 sekundes, līdz blīvā masa pudeles apakšā ir pilnībā izšķīdusi (A attēls).

3.Bērniem neatveramais uzskrūvējamais vāciņš jānoņem, cieši spiežot to uz leju un griežot pretēji pulksteņrādītāja kustības virzienam (B attēls).

4.Atvērtā pudele jānoliek vertikāli uz galda un maksimāli līdz galam cieši jāiespiež plastmasas adapteris pudeles kaklā (C attēls). Pudele jānoslēdz ar bērniem neatveramo uzskrūvējamo vāciņu.

Informāciju par turpmāko dozēšanu skatīt norādījumos „Kā sagatavot zāļu devu”.

Kā sagatavot zāļu devu

D attēls

E attēls

F attēls

1.Pudele enerģiski jāsakrata vismaz 5 sekundes (D attēls).

2.Uzreiz pēc tam pudele jāatver, noņemot bērniem neatveramo uzskrūvējamo vāciņu.

3.Šļirces perorālai ievadīšanai virzulis jānospiež līdz galam uz leju.

4.Pudele jātur vertikāli uz augšu un šļirce perorālai ievadīšanai cieši jāiesprau ž adaptera

caurumā pudeles augšā (E attēls).

5. Pudele uzmanīgi jāapvērš ar iesprausto šļirci perorālai ievadīšanai uz leju(F attēls).

6.Lai ievilktu izrakstīto devu (ml), lēni jāvelk virzulis uz leju, līdz melnā gredzena augšējā mala ir precīzi vienā līmenī ar devas atzīmi (F attēls). Ja piepildītajā šļircē perorālai ievadīšanai ir redzami gaisa burbuļi, virzulis jāpastumj atpakaļ, līdz gaisa burbuļi ir izspiesti. Tad virzulis atkal jāpavelk uz leju, līdz melnā gredzena augšējā mala ir precīzi vienā līmenī ar devas atzīmi.

7.Pudele atkal jāapvērš un šļirce perorālai ievadīšanai jāatvieno, uzmanīgi to pagrozot.

8.Deva (bez atšķaidīšanas) jāievada mutē nekavējoties, lai novērstu nogulšņu veidošanos šļircē perorālai ievadīšanai. Šļirce perorālai ievadīšanai ir jāiztukšo lēni, lai šķīdumu varētu norīt; strauja zāļu izšļākšana var izraisīt aizrīšanos.

9.Uzreiz pēc zāļu lietošanas jāuzliek bērniem neatveramais uzskrūvējamais vāciņš. Pudeles adapteri nevajag noņemt.

10.Pudeli var uzglabāt istabas temperatūrā līdz 25°C vai ledusskapī.

Tīrīšana

Šļirci perorālai ievadīšanai nekavējoties jāiztīra ar ūdeni. Virzulis jāizvelk no cilindra un abas daļas jāizskalo ar ūdeni. Liekais ūdens jānokrata un izjauktā šļirce perorālai ievadīšanai jāatstāj žāvēties līdz nākamai devas lietošanas reizei.

Likvidēšana

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Swedish Orphan Biovitrum International AB

SE-112 76 Stockholm

Zviedrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/04/303/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2005. gada 21. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada19. janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas