Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Orphacol (cholic acid) – Zāļu apraksts - A05AA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsOrphacol
ATĶ kodsA05AA03
Vielacholic acid
RažotājsLaboratoires CTRS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Orphacol 50 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 50 mg holskābes (cholic acid).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: laktoze (145,79 mg vienā kapsulā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas (kapsulas).

Iegarena, necaurspīdīga, kapsula zilā un baltā krāsā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Orphacol indicēts iedzimtu primārās žultsskābes sintēzes kļūdu ārstēšanai 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes deficīta vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta gadījumā zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem no viena mēneša līdz 18 gadu vecumam un pieaugušajiem.

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga pieredzējušam gastroenterologam/hepatologam vai bērnu gastroenterologam/hepatologam, ja tiek veikta bērna ārstēšana.

Ja pastāvīgi nav terapeitiskas atbildes reakcijas pret holskābes monoterapiju, jāapsver citas ārstēšanas iespējas (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacientu novērošana jāveic šādā veidā: reizitrīs mēnešos pirmā gada laikā, reizi sešos mēnešos turpmāko trīs gadu laikā un pēc tam reizi gadā (skatīt tālāk).

Devas

Deva jāpielāgo katram pacientam specializētā nodaļā atbilstoši žultsskābju hromatogrāfiskam profilam asinīs un/vai urīnā.

3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficīts

Dienas deva zīdaiņiem, bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg. Visās vecuma grupās minimālā deva ir 50 mg un devu pielāgo ik pa 50 mg. Pieaugušajiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 500 mg.

4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīts

Dienas deva zīdaiņiem, bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg. Visās vecuma grupās minimālā deva ir 50 mg un devu pielāgo ik pa 50 mg. Pieaugušajiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 500 mg.

Ja dienas deva ir lielāka par vienu kapsulu, to var sadalīt, lai lietošana līdzinātos nepārtrauktai holskābes sintēzei organismā un lai mazinātu vienā reizē lietojamo kapsulu skaitu.

Terapijas uzsākšanas un devas pielāgošanas laikā intensīvi jākontrolē žultsskābes līmenis serumā un/vai urīnā (vismaz reizi trīs mēnešos pirmā ārstēšanas gada laikā, reizi sešos mēnešos otrajā gadā), izmantojot piemērotas analītiskās metodes. Jānosaka koncentrācija patoloģiskiem žultsskābes metabolītiem, kas veidojušies 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficīta (3β, 7α-dihidroksi- un 3β, 7α, 12α- trihidroksi-5-holenoīnskābes) vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta gadījumā (3-okso-7α-hidroksi- un 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-holenoīnskābes). Veicot katru izmeklējumu, jāapsver devas pielāgošanas nepieciešamība. Jāizvēlas mazākā holskābes deva, kas efektīvi mazina žultsskābes metabolītu līmeni pēc iespējas tuvāk nullei.

Sākot ārstēšanu ar Orphacol, pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar citiem žultsskābju vai holskābes preparātiem, rūpīgi jāuzrauga tādā pašā veidā. Deva atbilstoši jāpielāgo iepriekš aprakstītā veidā.

Jāuzrauga arī aknu rādītāji, vēlams biežāk nekā žultsskābju līmenis serumā un/vai urīnā. Vienlaicīga gamma glutamiltransferāzes (GGT), alanīna aminotransferāzes (ALAT) un/vai žultsskābju koncentrācijas serumā palielināšanās virs normālā līmeņa var liecināt par pārdozēšanu. Sākot ārstēšanu ar holskābi, novērota īslaicīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās, bet tā neliecina, ka būtu nepieciešams samazināt devu, ja GGT līmenis nav palielināts un ja žultsskābes līmenis serumā samazinās vai ir normas robežās.

Pēc sākotnējā perioda žultsskābju līmenis serumā un/vai urīnā (izmantojot piemērotas analītiskās metodes) un aknu rādītāji jānosaka vismaz reizi gadā, undeva atbilstoši jāpielāgo. Papildu vai biežāki izmeklējumi jāveic, lai uzraudzītu terapiju ātras augšanas, vienlaikus slimības un grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.6).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadi)

Pieredzes par šo zāļu lietošanu gados vecākiem cilvēkiem nav. Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Nieru darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Aknu darbības traucējumi

Pieejams maz datu par pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem saistībā ar 3β- hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu. Paredzams, ka pacientiem diagnozes noteikšanas brīdī būs zināmas pakāpes aknu darbības traucējumi, kas mazinās, veicot ārstēšanu ar holskābi. Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu pacientiem, kuriem aknu darbības traucējumiem ir cits cēlonis, nevis 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīts, un ieteikumus par devām nav iespējams sniegt. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jāuzrauga.

Pārmantota hipertrigliceridēmija

Paredzams, ka pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu vai pārmantotu hipertrigliceridēmiju ģimenes anamnēzē holskābe zarnās uzsūksies nepietiekami. Holskābes devas pacientiem ar pārmantotu hipertrigliceridēmiju būs jānosaka un jāpielāgo aprakstītā veidā, bet var būt nepieciešama lielāka deva, kas ievērojami pārsniedz 500 mg dienā pieaugušiem pacientiem, un to var lietot droši.

Pediatriskā populācija

Holskābe ārstēšanai lietota zīdaiņiem no viena mēneša vecuma, kā arī bērniem un pusaudžiem.Ieteikumi par devām atspoguļo lietošanu šajā populācijā. Dienas deva zīdaiņiem no viena mēneša līdz divu gadu vecumam, bērniem un pusaudžiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg, un tā ir jāpielāgo konkrēti katram pacientam.

Lietošanas veids

Orphacol kapsulas jālieto kopā ar uzturu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, no rīta un/vai vakarā. Lietošana vienlaikus ar uzturu var palielināt holskābes biopieejamību un uzlabot panesamību. Regulāra lietošana konkrētā laikā veicina pacienta vai aprūpētāja līdzestību. Kapsulas jānorij nesasmalcinātā veidā, uzdzerot ūdeni, nesakožot.

Zīdaiņiem un bērniem, kuri nevar norīt kapsulas, kapsulas var atvērt un saturu pievienot zīdaiņu barībai vai sulai. Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret holskābi vai kādu no palīgvielām.

Fenobarbitāla un holskābes vienlaikus lietošana (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana ar holskābi jāpārtrauc, ja patoloģiska hepatocelulārā funkcija, nosakot pēc protrombīna laika, trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas ar holskābi neuzlabojas. Jānovēro vienlaikus kopējā žultsskābju daudzuma samazināšanās urīnā. Ārstēšana jāpārtrauc agrāk, ja ir skaidras norādes par smagu aknu mazspēju.

Pārmantota hipertrigliceridēmija

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu pārmantotu hipertrigliceridēmiju vai ar šo traucējumuģimenes anamnēzē holskābe no zarnām var uzsūkties nepietiekami. Holskābes deva šādiem pacientiem jānosaka un jāpielāgo aprakstītajā veidā, bet pieaugušajiem var būt nepieciešama lielāka deva, kas ievērojami pārsniedz 500 mg dienā.

Palīgvielas

Orphacol kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Fanobarbitāls darbojas pretēji holskābes iedarbībai. Fenobarbitāla lietošana pacientiem ar 3β-hidroksi- 5- C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu, kurus ārstē ar holskābi, ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Jālieto alternatīvi līdzekļi.

Ciklosporīns maina holskābes farmakokinētiku, nomācot žultsskābju saistīšanos aknās un hepatobiliāru sekrēciju, kā arī tās farmakodinamiku, nomācot holesterīna 7α-hidroksilāzi. Jāizvairās no vienlaikus

lietošanas. Ja ciklosporīna lietošanu uzskata par nepieciešamu, rūpīgi jāuzrauga žultsskābes līmenis serumā un urīnā un atbilstoši jāpielāgo holskābes deva.

Žultsskābju sekvestranti (holestiramīns, kolestipols, kolesevelāms) un noteikti antacīdi (piemēram, alumīnija hidroksīds) saista žultsskābes un izraisa to izvadīšanu. Paredzams, ka šo zāļu lietošana mazinās holskābes ietekmi. Žultsskābju sekvestrantu vai antacīdu deva jālieto atsevišķi no holskābes devas ar vismaz piecas stundas ilgu starplaiku, neatkarīgi no tā, kuras zāles lieto pirmās.

Uztura ietekme uz holskābes biopieejamību nav pētīta. Ir teorētiska iespējamība, ka lietošana vienlaikus ar uzturu var palielināt holskābes biopieejamību un uzlabot panesamību.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar holskābi, vai viņu partneriem kontracepcijas līdzekļi nav jālieto. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāveic grūtniecības tests, tiklīdz rodas aizdomas par grūtniecību.

Grūtniecība

Pieejams maz datu (mazāk nekā 20 grūtniecību iznākumi) par holskābes lietošanu grūtniecēm. Zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību gadījumā nelabvēlīgu holskābes iedarbību nekonstatēja un to rezultātā piedzima normāli, veseli bērni. Pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta tieša vai netieša toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt apakšpunktu 5.3).

Ir ļoti svarīgi, lai grūtnieces grūtniecības laikā turpinātu ārstēšanu. Piesardzības nolūkā grūtnieces un viņu nedzimušie bērni rūpīgi jāuzrauga.

Zīdīšanas periods

Holskābe un tās metabolīti izdalās mātes pienā, bet, lietojot terapeitiskās devās, Orphacol ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, nav gaidāma. Orphacol var lietot zīdīšanas perioda laikā.

Fertilitāte

Informācija par holskābes ietekmi uz fertilitāti nav pieejama. Lietojot terapeitiskās devās, ietekme uz fertilitāti nav gaidāma.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Holskābe neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Turpmāk tabulā norādītas blakusparādības, par kurām ziņots literatūrā, veicot ārstēšanu ar holskābi. Šo reakciju sastopamības biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Palielināta transamināžu koncentrācija

 

Žultsakmeņi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Ārstēšanas laikā ar Orphacol novērota nieze un/vai caureja. Šīs reakcijas izzuda pēc devas samazināšanas, un tās liecina par pārdozēšanu. Pacientiem, kuriem rodas nieze un/vai pastāvīga caureja, jāveic

izmeklēšana, nosakot žultsskābju koncentrāciju serumā un/vai urīnā, lai konstatētu iespējamu pārdozēšanu (skatīt apakšpunktu 4.9).

Ziņots par žultsakmeņu veidošanos pēc ilgstošas ārstēšanas.

Pediatriskā populācija

Norādītā informācija par drošību ir iegūta galvenokārt no bērniem. Pieejamā literatūrā nav pietiekami datu, lai konstatētu holskābes drošības atšķirības dažādās bērnu grupās vai starp bērniem un pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Ziņots par simptomātiskas pārdozēšanas epizodēm, tostarp par nejaušu pārdozēšanu.Klīniskās pazīmes bija tikai nieze un caureja. Laboratoriskās analīzēs konstatēja gamma glutamiltransferāzes (GGT), transamināžu un žultsskābes koncentrācijas palielināšanos serumā. Samazinot devu, klīniskās pazīmes izzuda un patoloģiskie laboratoriskie parametri normalizējās.

Nejaušas pārdozēšanas gadījumā pēc tam, kad klīniskās pazīmes ir normalizējušās un/vai bioloģiskās novirzes izzudušas, ārstēšana jāturpina ar ieteikto devu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: žultsceļu un aknu slimību ārstēšanas līdzekļi, žultsskābes preparāti, ATĶ kods: A05AA03

Holskābe ir galvenā primārā žultsskābe cilvēka organismā. Pacientiem ar iedzimtu 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes un 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu primāro žultsskābju biosintēze ir samazināta vai nenotiek. Abas iedzimtās slimības ir sastopamas ļoti reti, to izplatība Eiropā ir aptuveni 3–5 pacienti ar 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficītu uz 10 miljoniem iedzīvotāju un aptuveni desmit reižu mazāka 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta izplatība. Ja netiek veikta ārstēšana, aknās, serumā un urīnā dominē nefizioloģiskie holestātiskie un hepatotoksiskie žultsskābes metabolīti.Racionāls ārstēšanas pamats ir no žultsskābes atkarīgā žults plūsmas komponenta atjaunošana, kas ļauj atjaunot žults sekrēciju un toksisko metabolītu izvadīšanu ar žulti; toksisko žultsskābes metabolītu veidošanās nomākšana, ar negatīvās atgriezeniskās saites starpniecību iedarbojoties uz 7α-hidroksilāzi, kas ir ātrumu ierobežojošs enzīms žultsskābes sintēzē, kā arī pacienta barojuma uzlabošana, koriģējot tauku un taukos šķīstošo vitamīnu uzsūkšanās traucējumus zarnās.

Literatūrā ziņots par klīnisko pieredzi, kas iegūta nelielām pacientu grupām, un pieejami arī ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem; absolūtais pacientu skaits ir mazs slimību retās sastopamības dēļ.Šīs retās slimību sastopamības dēļ arī nebija iespējams veikt kontrolētus klīniskos pētījumus. Kopumā literatūrā pieejami ziņojumi par holskābes terapijas rezultātiem aptuveni 60 pacientiem ar 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes deficītu. Detalizēti ilgtermiņa dati par holskābes monoterapiju ir pieejami 14 pacientiem, kuri novēroti līdz 12,9 gadiem ilgi. Literatūrā ziņots par holskābes terapijas rezultātiem

septiņiem pacientiem ar 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu līdz 14 gadiem ilgi. Detalizēti vidēji ilga un ilgtermiņa dati ir pieejami par pieciem no šiem pacientiem, no kuriem viens bija ārstēts ar holskābes monoterapiju. Pierādīts, ka perorāla holskābes terapija atliek vai novērš aknu transplantācijas nepieciešamību; normalizē laboratoriskos parametrus; mazina aknu histoloģiskos bojājumus un nozīmīgi mazina visus pacienta simptomus. Holskābes terapijas laikā veiktā urīna masas spektrometrijas analīze liecina par holskābes klātbūtni un ievērojamu vai pat pilnīgu toksisko žultsskābes metabolītu izzušanu.Tas atspoguļo efektīvas žultsskābju sintēzes un metabolisma līdzsvara kontroles atjaunošanos.Turklāt holskābes koncentrācija asinīs bija normāla un taukos šķīstošo vitamīnu koncentrācija normalizējās.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pieredze, kas aprakstīta literatūrā, iegūta pacientu populācijā ar iedzimtu 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu, kas ietver zīdaiņus no viena mēneša vecuma, bērnus un pusaudžus. Tomēr absolūtais gadījumu skaits ir neliels.

Šīs zāles ir reģistrētas “ārkārtas apstākļos”.

Tas nozīmē, ka reti sastopamās slimības un ētisku iemeslu dēļ nevar iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanas ieguvumu un risku.

Eiropas Zāļu aģentūra pārskatīs visu pieejamo jauno informāciju katrugadu, un zāļu apraksts tiks papildināts, ja nepieciešams.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Holskābe, primārā žultsskābe, daļēji uzsūcas līkumainajā zarnā. Atlikusī daļa pārveidojas, zarnu baktērijām reducējot 7α-hidroksigrupu par dezoksiholskābi (3α, 12α-dihidroksi). Dezoksiholskābe ir sekundārā žultsskābe. Vairāk nekā 90 % primāro un sekundāro žultsskābju uzsūcas līkumainajā zarnā specifiskas aktīvas transportvielas ietekmē un nokļūst atpakaļ aknās pa portālo vēnu; atlikusī daļa izdalās ar izkārnījumiem. Neliela žultsskābju daļa izdalās ar urīnu.

Orphacol farmakokinētikas pētījuma dati nav pieejami.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Literatūrā pieejami neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr pētījumi nav veikti tādā pašā līmenī kā zālēm, jo holskābe ir dzīvnieku un cilvēku organisma fizioloģiska viela.

Holskābes intravenozā LD50 pelēm ir 350 mg/kg ķermeņa masas. Parenterāla ievadīšana var izraisīt hemolīzi un sirdsdarbības apstāšanos. Lietojot iekšķīgi, žultsskābēm un sāļiem kopumā ir tikai neliela toksiska ietekme. Perorālā LD50 pelēm ir 1520 mg/kg. Atkārtotu devu pētījumos bieži novērotas holskābes blakusparādības bija samazināta ķermeņa masa, caureja un aknu bojājums ar paaugstinātu transamināžu līmeni. Atkārtotu devu pētījumos, kuros holskābi lietoja vienlaikus ar holesterīnu, novēroja palielinātu aknu masu un žultsakmeņus.

Vairākos in vitro veiktos genotoksicitātes testos holskābei nozīmīgu mutagēnisku ietekmi nekonstatēja. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka holskābe nedarbojas teratogēniski un neizraisa toksisku ietekmi uz augli.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: laktozes monohidrāts,

koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E171), karmīnzilais (E132).

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

PVH-alumīnija blisteris pa 10 kapsulām.

Iepakojuma lielums: 30, 60, 120.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošana pediatriskā populācijā

Skatīt arī apakšpunktu 4.2. Zīdaiņiem un bērniem, kuri nevar norīt kapsulas, kapsulas var atvērt un saturu pievienot zīdaiņu barībai vai zīdaiņiem pielāgotai ābolu/apelsīnu vai ābolu/aprikožu sulai. Arī citi uzturprodukti, piemēram, augļu kompots vai jogurts, var būt piemēroti zāļu lietošanai, bet informācija par saderību vai garšu nav pieejama.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoires CTRS 69 rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/13/870/001

EU/1/13/870/002

EU/1/13/870/003

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 12. septembris

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Orphacol 250 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena cietā kapsula satur 250 mg holskābes (cholic acid).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību: laktoze (66,98 mg vienā kapsulā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas (kapsulas).

Iegarena, necaurspīdīga, kapsula zaļā un baltā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Orphacol indicēts iedzimtu primārās žultsskābes sintēzes kļūdu ārstēšanai 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes deficīta vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta gadījumā zīdaiņiem, bērniem un pusaudžiem no viena mēneša līdz 18 gadu vecumam un pieaugušajiem.

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga pieredzējušam gastroenterologam/hepatologam vai bērnu gastroenterologam/hepatologam, ja tiek veikta bērna ārstēšana.

Ja pastāvīgi nav terapeitiskas atbildes reakcijas pret holkābes monoterapiju, jāapsver citas ārstēšanas iespējas (skatīt apakšpunktu 4.4). Pacientu novērošana jāveic šādā veidā: reizi trīs mēnešos pirmā gada laikā, reizi sešos mēnešos turpmāko trīs gadu laikā un pēc tam reizi gadā (skatīt tālāk).

Devas

Deva jāpielāgo katram pacientam specializētā nodaļā atbilstoši žultsskābju hromatogrāfiskam profilam asinīs un/vai urīnā.

3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficīts

Dienas deva zīdaiņiem, bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg. Visās vecuma grupās minimālā deva ir 50 mg un devu pielāgo ik pa 50 mg. Pieaugušajiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 500 mg.

4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīts

Dienas deva zīdaiņiem, bērniem, pusaudžiem un pieaugušajiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg. Visās vecuma grupās minimālā deva ir 50 mg un devu pielāgo ik pa 50 mg. Pieaugušajiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 500 mg.

Ja dienas deva ir lielāka par vienu kapsulu, to var sadalīt, lai lietošana līdzinātos nepārtrauktai holskābes sintēzei organismā un lai mazinātu vienā reizē lietojamo kapsulu skaitu.

Terapijas sākšanas un devas pielāgošanas laikā intensīvi jākontrolē žultsskābes līmenis serumā un/vai urīnā (vismaz reizi trīs mēnešos pirmā ārstēšanas gada laikā, reizi sešos mēnešos otrajā gadā), izmantojot piemērotas analītiskās metodes. Jānosaka koncentrācija patoloģiskiem žultsskābes metabolītiem, kas veidojušies 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficīta (3β, 7α-dihidroksi- un 3β, 7α, 12α- trihidroksi-5-holenoīnskābes) vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta gadījumā (3-okso-7α-hidroksi- un 3-okso-7α, 12α-dihidroksi-4-holenoīnskābes). Veicot katru izmeklējumu, jāapsver devas pielāgošanas nepieciešamība. Jāizvēlas mazākā holskābes deva, kas efektīvi mazina žultsskābes metabolītu līmeni pēc iespējas tuvāk nullei.

Sākot ārstēšanu ar Orphacol, pacienti, kuri iepriekš ārstēti ar citiem žultsskābju vai citiem holskābes preparātiem, rūpīgi jāuzrauga tādā pašā veidā. Deva atbilstoši jāpielāgo iepriekš aprakstītā veidā.

Jāuzrauga arī aknu rādītāji, vēlams biežāk nekā žultsskābju līmenis serumā un/vai urīnā.Vienlaicīga gamma glutamiltransferāzes (GGT), alanīna aminotransferāzes (ALAT) un/vai žultsskābju koncentrācijas serumā palielināšanās virs normālā līmeņa var liecināt par pārdozēšanu. Sākot ārstēšanu ar holskābi, novērota īslaicīga transamināžu līmeņa paaugstināšanās, bet tā neliecina, ka būtu nepieciešams samazināt devu, ja GGT līmenis nav palielināts un ja žultsskābes līmenis serumā samazinās vai ir normas robežās.

Pēc sākotnējā perioda žultsskābju līmenis serumā un/vai urīnā (izmantojot piemērotas analītiskās metodes) un aknu rādītāji jānosaka vismaz reizi gadā, un deva atbilstoši jāpielāgo.Papildu vai biežāki izmeklējumi jāveic, lai uzraudzītu terapiju ātras augšanas, vienlaikus slimības un grūtniecības laikā (skatīt apakšpunktu 4.6).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥65 gadi)

Pieredzes par šo zāļu lietošanu gados vecākiem cilvēkiem nav.Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Nieru darbības traucējumi

Dati par pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Aknu darbības traucējumi

Pieejams maz datu par pacientiem ar viegliem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem saistībā ar 3β- hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu. Paredzams, ka pacientiem diagnozes noteikšanas brīdī būs zināmas pakāpes aknu darbības traucējumi, kas mazinās, veicot ārstēšanu ar holskābi. Holskābes deva jāpielāgo individuāli.

Nav pieredzes par šo zāļu lietošanu pacientiem, kuriem aknu darbības traucējumiem ir cits cēlonis, nevis 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīts, un ieteikumus par devām nav iespējams sniegt. Pacienti ar aknu darbības traucējumiem rūpīgi jāuzrauga.

Pārmantota hipertrigliceridēmija

Paredzams, ka pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu vai pārmantotu hipertrigliceridēmiju ģimenes anamnēzē holskābe zarnās uzsūksies nepietiekami. Holskābes devas pacientiem ar pārmantotu hipertrigliceridēmiju būs jānosaka un jāpielāgo aprakstītā veidā, bet var būt nepieciešama lielāka deva, kas ievērojami pārsniedz 500 mg dienā pieaugušiem pacientiem, un to var lietot droši.

Pediatriskā populācija

Holskābe ārstēšanai lietota zīdaiņiem no viena mēneša vecuma, kā arī bērniem un pusaudžiem.Ieteikumi par devām atspoguļo lietošanu šajā populācijā. Dienas deva zīdaiņiem no viena mēneša līdz divu gadu vecumam, bērniem un pusaudžiem ir robežās no 5 līdz 15 mg/kg, un tā ir jāpielāgo konkrēti katram pacientam.

Lietošanas veids

Orphacol kapsulas jālieto kopā ar uzturu aptuveni vienā un tai pašā laikā katru dienu, no rīta un/vai vakarā. Lietošana vienlaikus ar uzturu var palielināt holskābes biopieejamību un uzlabot panesamību. Regulāra lietošana konkrētā laikā veicina pacienta vai aprūpētāja līdzestību. Kapsulas jānorij nesasmalcinātā veidā, uzdzerot ūdeni, nesakožot.

Zīdaiņiem un bērniem, kuri nevar norīt kapsulas, kapsulas var atvērt un to saturu pievienot zīdaiņu barībai vai sulai. Sīkāku informāciju skatīt apakšpunktā 6.6.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret holskābi vai kādu no palīgvielām.

Fenobarbitāla un holskābes vienlaikus lietošana (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstēšana ar holskābi jāpārtrauc, ja patoloģiska hepatocelulārā funkcija, nosakot pēc protrombīna laika, trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākšanas ar holskābi neuzlabojas. Jānovēro vienlaikus kopējā žultsskābju daudzuma samazināšanās urīnā. Ārstēšana jāpārtrauc agrāk, ja ir skaidras norādes par smagu aknu mazspēju.

Pārmantota hipertrigliceridēmija

Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu pārmantotu hipertrigliceridēmiju vai ar šo traucējumu ģimenes anamnēzē holskābe no zarnām var uzsūkties nepietiekami. Holskābes deva šādiem pacientiem jānosaka un jāpielāgo aprakstītajā veidā, bet pieaugušajiem var būt nepieciešama lielāka deva, kas ievērojami pārsniedz 500 mg dienā.

Palīgvielas

Orphacol kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Fanobarbitāls darbojas pretēji holskābes iedarbībai. Fenobarbitāla lietošana pacientiem ar 3β-hidroksi- 5- C27-steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu, kurus ārstē ar holskābi, ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3). Jālieto alternatīvi līdzekļi.

Ciklosporīns maina holskābes farmakokinētiku, nomācot žultsskābju saistīšanos aknās un hepatobiliāru sekrēciju, kā arī tās farmakodinamiku, nomācot holesterīna 7α-hidroksilāzi. Jāizvairās no vienlaikus

lietošanas. Ja ciklosporīna lietošanu uzskata par nepieciešamu, rūpīgi jāuzrauga žultsskābes līmenis serumā un urīnā un atbilstoši jāpielāgo holskābes deva.

Žultsskābju sekvestranti (holestiramīns, kolestipols, kolesevelāms) un noteikti antacīdi (piemēram, alumīnija hidroksīds) saista žultsskābes un izraisa to izvadīšanu. Paredzams, ka šo zāļu lietošana mazinās holskābes ietekmi. Žultsskābju sekvestrantu vai antacīdu deva jālieto atsevišķi no holskābes devas ar vismaz piecas stundas ilgu starplaiku, neatkarīgi no tā, kuras zāles lieto pirmās.

Uztura ietekme uz holskābes biopieejamību nav pētīta. Ir teorētiska iespējamība, ka lietošana vienlaikus ar uzturu var palielināt holskābes biopieejamību un uzlabot panesamību.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras ārstē ar holskābi, vai viņu partneriem kontracepcijas līdzekļi nav jālieto. Reproduktīvā vecuma sievietēm jāveic grūtniecības tests, tiklīdz rodas aizdomas par grūtniecību.

Grūtniecība

Pieejams maz datu (mazāk nekā 20 grūtniecību iznākumi) par holskābes lietošanu grūtniecēm. Zāļu iedarbībai pakļautu grūtniecību gadījumā nelabvēlīgu holskābes iedarbību nekonstatēja un to rezultātā piedzima normāli, veseli bērni. Pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta tieša vai netieša toksiska ietekme uz reproduktīvo funkciju (skatīt apakšpunktu 5.3).

Ir ļoti svarīgi, lai grūtnieces grūtniecības laikā turpinātu ārstēšanu. Piesardzības nolūkā grūtnieces un viņu nedzimušie bērni rūpīgi jāuzrauga.

Zīdīšanas periods

Holskābe un tās metabolīti izdalās mātes pienā, bet, lietojot terapeitiskās devās, Orphacol ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, nav gaidāma. Orphacol var lietot zīdīšanas perioda laikā.

Fertilitāte

Informācija par holskābes ietekmi uz fertilitāti nav pieejama. Lietojot terapeitiskās devās, ietekme uz fertilitāti nav gaidāma.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Holskābe neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Turpmāk tabulā norādītas blakusparādības, par kurām ziņots literatūrā, veicot ārstēšanu ar holskābi. Šo reakciju sastopamības biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Palielināta transamināžu koncentrācija

 

Žultsakmeņi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Ārstēšanas laikā ar Orphacol novērota nieze un/vai caureja. Šīs reakcijas izzuda pēc devas samazināšanas, un tās liecina par pārdozēšanu. Pacientiem, kuriem rodas nieze un/vai pastāvīga caureja, jāveic

izmeklēšana, nosakot žultsskābju koncentrāciju serumā un/vai urīnā, lai konstatētu iespējamu pārdozēšanu (skatīt apakšpunktu 4.9).

Ziņots par žultsakmeņu veidošanos pēc ilgstošas ārstēšanas.

Pediatriskā populācija

Norādītā informācija par drošību ir iegūta galvenokārt no bērniem. Pieejamā literatūrā nav pietiekami datu, lai konstatētu holskābes drošības atšķirības dažādās bērnu grupās vai starp bērniem un pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Ziņots par simptomātiskas pārdozēšanas epizodēm, tostarp par nejaušu pārdozēšanu.Klīniskās pazīmes bija tikai nieze un caureja. Laboratoriskās analīzēs konstatēja gamma glutamiltransferāzes (GGT), transamināžu un žultsskābes koncentrācijas palielināšanos serumā. Samazinot devu, klīniskās pazīmes izzuda un patoloģiskie laboratoriskie parametri normalizējās.

Nejaušas pārdozēšanas gadījumā pēc tam, kad klīniskās pazīmes ir normalizējušās un/vai bioloģiskās novirzes izzudušas, ārstēšana jāturpina ar ieteikto devu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: žultsceļu un aknu slimību ārstēšanas līdzekļi, žultsskābes preparāti, ATĶ kods: A05AA03

Holskābe ir galvenā primārā žultsskābe cilvēka organismā. Pacientiem ar iedzimtu 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes un 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu primāro žultsskābju biosintēze ir samazināta vai nenotiek. Abas iedzimtās slimības ir sastopamas ļoti reti, to izplatība Eiropā ir aptuveni 3–5 pacienti ar 3β-hidroksi- 5-C27-steroīdoksidoreduktāzes deficītu uz 10 miljoniem iedzīvotāju un aptuveni desmit reižu mazāka 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficīta izplatība. Ja netiek veikta ārstēšana, aknās, serumā un urīnā dominē nefizioloģiskie holestātiskie un hepatotoksiskie žultsskābes metabolīti. Racionāls ārstēšanas pamats ir no žultsskābes atkarīgā žults plūsmas komponenta atjaunošana, kas ļauj atjaunot žults sekrēciju un toksisko metabolītu izvadīšanu ar žulti; toksisko žultsskābes metabolītuveidošanās nomākšana ar negatīvās atgriezeniskās saites starpniecību iedarbojoties uz 7α-hidroksilāzi, kas ir ātrumu ierobežojošs enzīms žultsskābes sintēzē, kā arī pacienta barojuma uzlabošana, koriģējot tauku un taukos šķīstošo vitamīnu uzsūkšanās traucējumus zarnās.

Literatūrā ziņots par klīnisko pieredzi, kas iegūta nelielām pacientu grupām, un pieejami arī ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem; absolūtais pacientu skaits ir mazs slimību retās sastopamības dēļ.Šīs retās slimību sastopamības dēļ arī nebija iespējams veikt kontrolētus klīniskos pētījumus. Kopumā literatūrā pieejami ziņojumi par holskābes terapijas rezultātiem aptuveni 60 pacientiem ar 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes deficītu. Detalizēti ilgtermiņa dati par holskābes monoterapiju ir pieejami

14 pacientiem, kuri novēroti līdz 12,9 gadiem ilgi. Literatūrā ziņots par holskābes terapijas rezultātiem

septiņiem pacientiem ar 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu līdz 14 gadiem ilgi. Detalizēti vidēji ilga un ilgtermiņa dati ir pieejami par pieciem no šiem pacientiem, no kuriem viens bija ārstēts ar holskābes monoterapiju. Pierādīts, ka perorāla holskābes terapija atliek vai novērš aknu transplantācijas nepieciešamību; normalizē laboratoriskos parametrus; mazina aknu histoloģiskos bojājumusun ievērojami mazina visus pacienta simptomus. Holskābes terapijas laikā veiktā urīna masas spektrometrijas analīze liecina par holskābes klātbūtni un ievērojamu vai pat pilnīgu toksisko žultsskābes metabolītu izzušanu.Tas atspoguļo efektīvas žultsskābju sintēzes un metabolisma līdzsvara kontroles atjaunošanos.Turklāt holskābes koncentrācija asinīs bija normāla un taukos šķīstošo vitamīnu koncentrācija normalizējās.

Pediatriskā populācija

Klīniskā pieredze, kas aprakstīta literatūrā, iegūta pacientu populācijā ar iedzimtu 3β-hidroksi- 5-C27- steroīdoksidoreduktāzes vai 4-3-oksosteroīd-5β-reduktāzes deficītu, kas ietver zīdaiņus no viena mēneša vecuma, bērnus un pusaudžus. Tomēr absolūtais gadījumu skaits ir neliels.

Šīs zāles ir reģistrētas “ārkārtas apstākļos”.

Tas nozīmē, ka reti sastopamās slimības un ētisku iemeslu dēļ nevar iegūt pilnīgu informāciju par šo zāļu lietošanas ieguvumu un risku.

Eiropas Zāļu aģentūra pārskatīs visu pieejamo jauno informāciju katru gadu, un zāļu apraksts tiks papildināts, ja nepieciešams.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Holskābe, primārā žultsskābe, daļēji uzsūcas līkumainajā zarnā. Atlikusī daļa pārveidojas, zarnu baktērijām reducējot 7α-hidroksigrupu par dezoksiholskābi (3α, 12α-dihidroksi). Dezoksiholskābe ir sekundārā žultsskābe. Vairāk nekā 90 % primāro un sekundāro žultsskābju uzsūcas līkumainajā zarnā specifiskas aktīvas transportvielas ietekmē un nokļūst atpakaļ aknās pa portālo vēnu; atlikusī daļa izdalās ar izkārnījumiem. Neliela žultsskābju daļa izdalās ar urīnu.

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Literatūrā pieejami neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Tomēr pētījumi nav veikti tādā pašā līmenī kā zālēm, jo holskābe ir dzīvnieku un cilvēku organisma fizioloģiska viela.

Holskābes intravenozā LD50 pelēm ir 350 mg/kg ķermeņa masas. Parenterāla ievadīšana var izraisīt hemolīzi un sirdsdarbības apstāšanos. Lietojot iekšķīgi, žultsskābēm un sāļiem kopumā ir tikai neliela toksiska ietekme. Perorālā LD50 pelēm ir 1520 mg/kg. Atkārtotu devu pētījumos bieži novērotas holskābes blakusparādības bija samazināta ķermeņa masa, caureja un aknu bojājums ar paaugstinātu transamināžu līmeni. Atkārtotu devu pētījumos, kuros holskābi lietoja vienlaikus ar holesterīnu, novēroja palielinātu aknu masu un žultsakmeņus.

Vairākos in vitro veiktos genotoksicitātes testos holskābei nozīmīgu mutagēnisku ietekmi nekonstatēja. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka holskābe nedarbojas teratogēniski un neizraisa toksisku ietekmi uz augli.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs: laktozes monohidrāts

koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, magnija stearāts.

Kapsulas apvalks: želatīns,

titāna dioksīds (E171), karmīnzilais (E132),

dzeltenais dzelzs oksīds (E172).

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

PVH-alumīnija blisteris pa 10 kapsulām.

Iepakojuma lielums: 30, 60, 120.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošana pediatriskā populācijā

Skatīt arī apakšpunktu 4.2. Zīdaiņiem un bērniem, kuri nevar norīt kapsulas, kapsulas var atvērt un saturu pievienot zīdaiņu barībai vai zīdaiņiem pielāgotai ābolu/apelsīnu vai ābolu/aprikožu sulai. Arī citi uzturprodukti, piemēram, augļu kompots vai jogurts, var būt piemēroti zāļu lietošanai, bet informācija par saderību vai garšu nav pieejama.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoire CTRS 69 rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/13/870/004

EU/1/13/870/005

EU/1/13/870/006

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. 12. septembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas