Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPaglitaz
ATĶ kodsA10BG03
Vielapioglitazone hydrochloride
RažotājsKrka, d.d., Novo mesto
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Paglitaz 15 mg tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra tablete satur 15 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Katra tablete satur 88,83 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

 

tas

Tablete.

 

 

 

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām un iegravētu ”15” vienāētabletes pusē

(tabletes diametrs ir 7,0 mm).

ğistr

 

 

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

re

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts

zemāk:

monoterapija

-

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacie tiem ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu unnavfizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

piemērota kontrindikācijuvairsvai nepane amības dēļ; kā divkārša perorāla terapija kombinācijā ar

-metformīnu pieaugušiem p cientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz maksimālās panesamās metformīna devas monoterapiju;

-sulfonilurīnvielas atvasinājumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna n pane amība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas

kontro i, n skatoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monot rapiju;les

trīskārša perorāla terapija kombinācijā ar

-metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu pieaugušiem pacientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz divkāršu perorālu terapiju.

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).Z

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas
Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.
Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.
Īpašas pacientu grupas

Vecāki cilvēki

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

tas

ē

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšana jāuzsāk r zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā r insulīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ m n) devas pielāgošana nav

nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem,

kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst li tot. istr

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

ğ

re

 

 

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4.

apakšpunktus).

 

 

Pediatriskā populācija

 

 

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitātenavbērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Šādi dati nav pieejami.

vairs

 

 

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot

glāzi ūdens.

les

 

4.3.

Kontrindikācijas

 

 

ā

 

Z

 

Pioglitazons kontrindicēts pacientiem ar:

-

 

paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-

 

sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-

 

aknu darbības traucējumiem,

-

 

diabētisko ketoacidozi,

-

 

urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-

 

neprecizētu makroskopisku hematūriju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Paglitaz var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts

Urīnpūšļa vēzis
Vecāki cilvēki

vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots arī par perifēru tūsku un sirds mazspēju pacientiem, kuri vienlaikus lieto pioglitazonu un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ieskaitot selektīvus COX-2 inhibitorus. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebotastika

pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesa dzīgi,ējo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas

 

re

risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un i guvumu samērsistrgan pirms ārstēšanas, gan

tās laikā.

ğ

10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % navTI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļavairsvēža diag o ticēša as brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi (0,02 %). Arī pieejamie epidem oloģ kie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža

gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 p cie tiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz

risku ar pioglitazonu ārstētiem d bēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un ar visaugstākajām kumulatīv jām devām. Nevar arī izslēgt iespējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāiz ērtē pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums, smēķēšanas anamnēze,lesat evišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram,

ciklofosfamīds vai i priekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu,

jāizmeklē jebkāda v ida makroskopiska hematūrija. ā PacientiemZj sniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt. Aknu darbības kontrole

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam

pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās p r 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas

pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par

 

 

istr

3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnutasārstētiem

pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2%ēun 1–3,2%)

veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

 

Hipoglikēmija

re

 

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonuğdivkāršā vai trīskāršā perorālā

terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā te apijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.

Acu slimības

vairs

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazo u, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par pirmreizēju

diabētisku makulas tūsku ar samazinātu

edzesnavasumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem

pacientiem ziņoja par vienlaicīgu pe fē

u tū ku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp

pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā par makulas tūskas attīstīb s iespējamību un jāapsver nepieciešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

Citi

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm konstatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu klīnisko pētījumu apvi notu analīzi par kaulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem,

kas lietoja piog itazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

 

les

Lūzumus novēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

ā

ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu

(1,3%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%), netika novērota.

Z

 

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Daži epidemioloģiski pētījumi liecina par līdzīgi paaugstinātu lūzumu risku gan vīriešiem, gan sievietēm.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu pacientu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei. Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5. apakšpunktu).tas

Paglitaz tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar re u iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.ē

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvasğnājumuistrfarmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāli m p tapaugļošanās līdzekļiem,

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē d goksīna, varfarīna,

fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. P ogl tazona lietošana vienlaikus

blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīginavlietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots par

ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilgluta il-koenzīma A reduktāzes (HMGCoA)

inhibitoriem, nav raksturīga.

re

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietoša as kopā

r gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors)

izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināša os. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu

vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu

pioglitazona AUC samazināš nos p 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

palielināt pioglitazona devu. Uzm nīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

vairs

 

Nav pieejami atbi stoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības

laikā. Pētījumos ar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar

 

les

ā

Z

 

pioglitazona darbību, samazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietei barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības.

Sastopamība noteikta šādi:

 

 

 

 

 

tas

-

 

ļoti bieži (≥ 1/10);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

 

 

 

 

 

-

 

retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

 

 

 

 

 

-

 

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

 

 

 

 

 

-

 

ļoti reti (< 1/10 000);

 

 

 

 

 

-

 

nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas o biežuma un nopietnības

samazinājuma secībā.

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

 

 

 

Monotera-

 

 

ar

 

ar

ar

ar insulīnu

 

 

 

 

 

 

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nunavvielu

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

bieži

 

 

infekcijas

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

bronhīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

sinusīts

 

 

 

retāk

retāk

 

retāk

retāk

retāk

 

 

Asins un

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limf

tisk s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

jutība un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

retāk

ļoti bieži

bieži

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Blakusparādība

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

 

 

ar

 

ar insulīnu

 

 

pija

metformī-

 

 

sulfourīn-

 

metformīnu

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

vielu

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

 

bieži

bieži

 

 

bieži

 

 

bieži

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

bieži

galvassāpes

 

 

bieži

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

 

retāk

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

re āk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redzes

 

bieži

bieži

 

 

retāk

 

 

istr

 

 

traucējumi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

makulas tūska3

nav zināmi

nav zināmi

 

 

nav zināmi

 

nav z nāmi

nav zināmi

Ausu un

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

 

 

etāk

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirds mazspēja4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Labdabīgi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnpūšļa vēzis

 

retāk

retāk

 

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

Elpošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

apgrūtin ta les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

elpošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vēdera uzpūšanās

 

 

retāk

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zemādas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svīšana

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

ar

 

ar

ar insulīnu

 

pija

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

nu

 

vielu

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kaulu lūzumi5

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

artralģija

 

bieži

 

 

 

 

bieži

bieži

muguras sāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Nieru un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

ē

sitēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematūrija

 

bieži

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

glikozūrija

 

 

 

 

retāk

 

 

 

proteinūrija

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

re

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un krūts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijas

 

 

nav

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un reakcijas

vairs

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

nogurums

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ķermeņa masas

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

palielināšanās6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

kreatīnfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kināzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstin ts

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lakt tdehidroles-

 

 

 

 

 

 

 

 

genāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

nav zināmi

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

alanīnamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa

pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3 Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4 Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns. Tomēr tas neveicināja mirstības pieaugumu šajā pētījumā. Šajā pētījumā pacientiem, kas saņem pioglitazonu un insulīnu, lielāka pacientu ar sirds mazspēju procentuālā attiecība tika novērota pacientiem ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem (9,7% līdzinot ar 4,0%). Pacientiem, kas lieto insulīnu bez pioglitazona, sirds mazspējas biežums bija 8,2% ≥ 65 gadus

veciem pacientiem, salīdzinot ar 4,0% pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem. Par sirds m zspēju

ziņots pioglitazona plašas lietošanas laikā, un biežāk, ja pioglitazons tika lietots kombinācijā ar

insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

tas

 

ē

5 Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiem randomizētos, ar

salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumosğvaistrrāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētās grupās 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3%), netika novērota kaulu

lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu t

apiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm,

salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmureterapiju. Lūzumu biežuma

palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%),

ērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%),

netika novērota.

 

6 Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumo ,navlietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma

aktīvajā salīdzinājuma grupā. Komb nēto pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja

ķermeņa masas palielināšanos v dēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas

atvasinājumam – par 2,8 kg. S līdzināmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana

 

 

vairs

metformīnam izraisīja ķermeņ m s s palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana

sulfonilurīnvielas atvasinājumam izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

 

les

 

7Ar pioglitazonu v iktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes

pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā

ā

 

metformīna vai su fonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu

Z

 

 

pazemin jās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijas pieredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu paaugstin šan s un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi. Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu, cēloniska sakarība nav noteikta.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas

dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot in ulīnu ; ATĶ kods: A10BG03.

Darbības mehānisms

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazons darbojas, aktivējot

 

 

tas

specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma recep o us), tādējādi

palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu.ēPierādīts, ka

ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un pal el na perifērisko glikozes

izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

istr

 

Farmakodinamiskā iedarbība

 

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālāsğ glikēmijas kontrole.

Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā

dūšā, gan pēc ēšanas.

re

 

Klīniskā efektivitāte un drošums

 

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājumanavklīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas eefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplan-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ā tētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc

terapijas pētījumā, kurā salīdzinājavairspioglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā idējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem raksturlielumiem, pēc viena gada ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

diviem gadiem glikēmijas kontrole ( zteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% p cientu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas

otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs

mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12

 

les

mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1c samazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar

ā

tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar

pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

Z

 

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu. Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina par šīs iedarbības saglabāšanos.

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja

insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos

triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacienēu saņēmatasinsulīnu kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalī os p tījumā, pacientam bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija m okarda nfarkts anamnēzē, un

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un m gu

makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā p pildus esošai

pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjek u vidēj is vecums

apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija vismaz divi no kardiovaskulārajiem

 

 

istr

kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros m dikamentus (beta blokatori, ACE

inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokato i, nitrāti,ğdiurētiski līdzekļi, aspirīns,

statīni, fibrāti).

re

 

 

 

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bija apkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas,

koronāras revaskularizācijas gadījumus un kāj s rev skularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav

novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas saistībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās

 

vairs

 

tūskas, svara pieauguma un sirds maz pējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās

sirds mazspējas dēļ.

 

nav

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās

pediatriskās populācijas ap kšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem

skatīt 4.2. apakšpunktā.

 

les

5.2. Farmakokinēti kās īpašības

ā

Uzsūkšan s

 

Z

 

Pēc peror las lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un neizmainīta pioglitazona maksimālā koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņemšanas. Koncentrācija plazmā palielinājās proporcionāli, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savienojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

Aprēķinātais izkliedes tilpums cilvēkam ir 0,25 l/kg.

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%).

Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rif mpicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi p lielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

tas

ē

konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumāğurīnāistr(45%). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un tā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam rad oaktīvais elements tika

Vecāki cilvēki

 

re

 

 

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 g dus veciem un vecākiem pacientiem un

jauniem cilvēkiem.

nav

 

Pavājināta nieru darbība

 

 

 

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pacientiem ar pavājinātu nieru da bību pioglitazona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka

 

 

vairs

nekā cilvēkiem ar normālu nieru d bību, bet zāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi

brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pavājināta aknu darbība

 

 

les

 

Pioglitazona kopējā koncentrācija plazmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski

samazinās pati sais klīrenss vienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos.

ā

 

Z

 

 

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju, anēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos ar pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību.

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes pētījumos. Palielinātu urīnpūšļa epitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem) sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīni k lietošanas rezultātā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

ētas

 

istr

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

 

 

Laktozes monohidrāts

 

 

 

 

Hidroksipropilceluloze (E463)

 

 

 

Kroskarmelozes nātrija sāls

 

 

ğ

Magnija stearāts (E572)

 

 

nav

re

 

6.2.

Nesaderība

 

 

 

 

 

 

 

Nav piemērojama.

 

 

 

 

6.3.

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

5 gadi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nos

cījumi

 

 

 

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

 

 

6.5.

 

 

vairs

 

 

 

Iepakojuma v ids un saturs

 

 

 

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

 

 

les

 

 

 

 

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14 tabletes: EU/1/11/721/001

28 tabletes: EU/1/11/721/002

30 tabletes: EU/1/11/721/003

56 tabletes: EU/1/11/721/004

60 tabletes: EU/1/11/721/005

90 tabletes: EU/1/11/721/006

98 tabletes: EU/1/11/721/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 21. martā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2013

 

 

 

 

 

istr

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vie nē tas

http://www.ema.europa.eu

 

 

ē

 

 

 

 

ğ

 

 

 

nav

re

 

 

 

vairs

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Paglitaz 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 30 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 176,46 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

istr

tas

 

 

 

 

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām (tabletes diame s ir 8,0ēmm).

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

re

 

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

 

ğ

 

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts zemāk:

monoterapija

-

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacie tiem ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu un fizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

 

piemērota kontrindikāciju vai nepane navamības dēļ;

divkārša perorāla terapija komb nācijā ar

-metformīnu pieaugušiem p cientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, nesk toties uz maksimālās panesamās metformīna devas monoterapiju;

-sulfonilurīnvielas at asinājumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna nepane amība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas

kontroli, n katoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monot rapiju; vairsles

trīsk ārša perorāla terapija kombinācijā ar

-metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu pieaugušiem pacientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz divkāršu perorālu terapiju.

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).Z

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.
Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.
Īpašas pacientu grupas Vecāki cilvēki

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

tas

 

ē

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ m n) devas pielāgošana nav

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšana jāuz āk r zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā r insulīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

 

istr

ğ

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības t aucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4.

apakšpunktus).

re

 

Pediatriskā populācija

 

 

nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem, kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst lietot.

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Šādi dati nav pieejami.

vairs

nav

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot glāzi ūdens.

4.3.

Kontrindikācijas

Pioglitazons kontrindicēts pacientiem ar:

-

 

 

les

 

paaugstin tu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-

 

ā

 

sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-

 

aknu darbības traucējumiem,

-

Z

 

 

diabētisko ketoacidozi,

-

 

urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-

 

neprecizētu makroskopisku hematūriju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Paglitaz var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk

Urīnpūšļa vēzis

ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots arī par perifēru tūsku un sirds mazspēju pacientiem, kuri vienlaikus lieto pioglitazonu un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ieskaitot selektīvus COX-2 inhibitorus. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebo tika pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājā .

Vecāki cilvēki

 

istr

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesa dzīgi, jotaspastāv

paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

ē

 

ğ

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas

risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un ieguvumu samērs gan pirms ārstēšanas, gan

tās laikā.

re

 

mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 navgadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi (0,02 %). Arī pieejamie epidemioloģi kie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža

gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 p cientiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz

10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % TI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika

izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļa vēža diag osticēša as brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti

ciklofosfamīds vai iepriekšējavairsstaru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu, jāizmeklē jebkāda v ida makroskopiska hematūrija.

risku ar pioglitazonu ārstētiem d abēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un

ar visaugstākajām kumulatīv jām devām. Nevar arī izslēgt iespējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāiz ērtē pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums, smēķēšanas anamnēze, atse išķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram,

Pacientiem j sni dz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt.

 

les

ā

Aknu darbības kontrole

Z

 

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama

Acu slimības

šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās p r 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas

pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva s m zināš nās par

3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnu ārstētiem

 

istr

pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2% untas1–3,2%)

veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

ē

Hipoglikēmija

 

re

 

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonuğdivkāršā vai trīskāršā perorālā terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā te apijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu

saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.nav

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazo u, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par pirmreizēju diabētisku makulas tūskuvairsar samazinātu redzes asumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem pacientiem ziņoja par vienlaicīgu pe ifē u tū ku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā par makulas tūskas attīstīb s iespējamību un jāapsver nepieciešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

Citi

Palielināts kaululeslūzumu biežums sievietēm konstatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu

klīnisko pētījumu apvi notu analīzi par kaulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem,

kas lietoja piog itazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi. ā LūzumusZnovēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

ar salīdzin mu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%), netika novērota.

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Daži epidemioloģiski pētījumi liecina par līdzīgi paaugstinātu lūzumu risku gan vīriešiem, gan

sievietēm.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu pacientu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei. Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paglitaz tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar retutasiedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē digoksīna,ēva farīna,

farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450,ğ1A,istr2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450reapakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāli m p tapaugļošanās līdzekļiem,

fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. P ogl azona lietošana vienlaikus ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvas nājumu farmakokinētiku un

ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilgluta il-ko nzīma A reduktāzes (HMGCoA) inhibitoriem, nav raksturīga.

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā r gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināš os. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu

blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīgi lietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt

pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas ko trolei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots par

 

 

vairs

vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnunav(citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu

pioglitazona AUC samazināšanos par 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

palielināt pioglitazona devu. Uzm nīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un b rošana ar krūti

Grūtniecība

les

 

 

 

Nav pieejami atbi stoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības laikā. Pētījumosāar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar pioglitazonaZ darbību, samazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietei barošanas ae krūti laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības.

Sastopamība noteikta šādi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

 

ļoti bieži (≥ 1/10);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

-

 

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

ļoti reti (< 1/10 000);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas o biežumaēun nopietnības

samazinājuma secībā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Blakusparādība

 

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas žīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

 

 

 

Monotera-

 

 

ar

 

 

ar

 

ar

ar insulīnu

 

 

 

 

 

 

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

vielu

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

bieži

 

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

 

 

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bronhīts

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

sinusīts

 

 

 

retāk

retāk

 

retāk

 

retāk

retāk

 

 

Asins un

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limf

tisk s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

 

 

jutība un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

retāk

 

ļoti bieži

bieži

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

 

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

 

 

ar

 

ar insulīnu

 

 

 

 

 

pija

metformī-

 

 

sulfourīn-

 

metformīnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

vielu

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

 

 

 

bieži

bieži

 

 

bieži

 

 

bieži

 

 

bieži

galvassāpes

 

 

 

 

bieži

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

 

 

 

 

retāk

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

re āk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

redzes

 

 

 

bieži

bieži

 

 

retāk

 

 

istr

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

makulas tūska

nav zināmi

nav zināmi

 

 

nav zināmi

 

 

 

nav zināmi

 

 

 

 

nav zināmi

Ausu un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirds mazspēja4

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnpūšļa vēzis

 

retāk

 

etāk

 

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

Elpošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apgrūtin ta

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

elpošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vēdera uzpūšanās

 

 

retāk

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zemādas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svīšana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

ar

ar

ar insulīnu

 

 

 

pija

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

 

nu

 

vielu

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

kaulu lūzumi5

 

bieži

bieži

 

bieži

bieži

bieži

artralģija

 

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

muguras sāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Nieru un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sitēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematūrija

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

glikozūrija

 

 

 

 

 

 

retāk

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

proteinūrija

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

 

ğ

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

un krūts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijas

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

vairs

 

 

 

 

 

ļoti bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nogurums

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ķermeņa masas

 

bieži

bieži

 

bieži

bieži

bieži

palielināšanās6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

kreatīnfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kināzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

retāk

 

 

paaugstin ts

 

 

 

 

 

 

 

lakt tdehidro-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

les

 

 

 

 

 

 

 

 

genāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

nav zināmi

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

alanīnamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī

citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns. Tomēr tas neveicināja mirstības pieaugumu šajā pētījumā. Šajā pētījumā pacientiem, kas saņem

pioglitazonu un insulīnu, lielāka pacientu ar sirds mazspēju procentuālā attiecība tika novērota pacientiem ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem (9,7%tasalīdzinot ar 4,0%). Pacientiem, kas lieto insulīnu bez pioglitazona, sirds mazspējas biežums bija 8,2% ≥ 65 gadus

veciem pacientiem, salīdzinot ar 4,0% pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem. Par sirds m zspēju ziņots pioglitazona plašas lietošanas laikā, un biežāk, ja pioglitazons tika lietotsēkombinācijā r insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

5Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiemistrandomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos va rāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētāsğgrupā 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonure (1,3%), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu t apiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētasnavar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%), ērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%), netika novērota.

6Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma aktīvajā salīdzinājuma grupā. Kombinēto pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos v dēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam – par 2,8 kg. S līdz nāmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņ m s s palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam izr isīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

7Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā metformīna vai su fonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu pazemin jās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijas pieredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu

paaugstin šan s un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi. Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par letālu izn kumu, cēloniska sakarība nav noteikta.ā

ZiņošanaZpar iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot insulīnus; ATĶ kods: A10BG03.tas

Darbības mehānisms

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazonsēd rboj s, ktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma receptorus), ādējādi palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu. Pierādīts, ka ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina pe ifē isko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālāsğistrglikēmijas kontrole. Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna konc ntrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Farmakodinamiskā iedarbība

re

 

pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplannav-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim arvairsgliklazīdu ār tētiem pacie tiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole (izteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% pac entu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja p oglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā vidējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem

gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas eefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc

raksturlielumiem, pēc iena g da ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

Ar placebo kontrolētālespētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12 mēnešiem.āPaci nti m, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1c samazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar tiemZpacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar pioglitazonu rstēto pacientu grupā.

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu. Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina par šīs iedarbības saglabāšanos.

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos

salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagu

tas kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītosēpē ījumā, p cientam

makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā papildus e ošai

pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjektu vidēj is vecums

bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacien u saņēma insulīnu

bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro a iju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija miokarda infa k s anamnēzē, un

apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija v maz divi no kardiovaskulārajiem kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros med kamentus (beta blokatori, ACE

inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāt , d urētiski līdzekļi, aspirīns,

statīni, fibrāti).

istr

ğ

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bijareapkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūtanavkoronāra sind oma gadījumus, kājas amputācijas, koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājas re askularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas s istībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās tūskas, svara pieauguma un sirds mazspējas g dījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Pediatriskā populācijaEiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās pediatriskās populāc jas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. p kšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īp šīb s

Uzsūkšanās

vairs

 

Pēc perorā as i tošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un neizmainīta pioglitazona maksimālā koncentr cija p azmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņemšanas. Koncentrācija plazmā palielinājās

proporcion li, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas

 

les

ā

Z

 

dienām. Atk rtota devu lietošana neizraisa savienojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

Aprēķinātais izkliedes tilpums cilvēkam ir 0,25 l/kg.

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%).

Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā

aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvais elemen s tika

konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumā urīnā (45%). Dzīvniekiem g n urīnā,

gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta

pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un

ā kop jotasaktīvo

metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

 

 

ē

Vecāki cilvēki

 

 

istr

 

 

 

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus v ci m un vecākiem pacientiem un

jauniem cilvēkiem.

 

ğ

 

Pavājināta aknu darbība

re

 

 

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību pioglitnavzona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka

nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, bet zāļu pam tvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija emainās.

Pavājināta nieru darbība

Pioglitazona kopējā koncentrāc ja pl zmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski

samazinās patiesais klīrenss vienl ikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

 

vairs

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja

les

 

plazmas ti puma pali lināšanos, kas izraisīja hemodilūciju, anēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds hipertrofiju.āNovērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi uz visuZsugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos ar pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību.

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes pētījumos. Palielinātu urīnpūšļa epitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem) sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko

5 gadi
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts Hidroksipropilceluloze (E463) Kroskarmelozes nātrija sāls Magnija stearāts (E572)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.
ētas ğistr re
izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.
Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.
Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.
Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

nav

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un s tu s

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folij ): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

 

 

vairs

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

 

les

 

ā

 

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Z

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14 tabletes: EU/1/11/721/008

28 tabletes: EU/1/11/721/009

30 tabletes: EU/1/11/721/010

56 tabletes: EU/1/11/721/011

60 tabletes: EU/1/11/721/012

90 tabletes: EU/1/11/721/013

98 tabletes: EU/1/11/721/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 21. martā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2013

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

tas

 

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Katra tablete satur 45 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību:
Katra tablete satur 264,68 mg laktozes (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
Paglitaz 45 mg tabletes

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

3. ZĀĻU FORMA

 

tas

Tablete.

 

 

 

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām un iegravētu ”45” vienāētabletes pusē

(tabletes diametrs ir 10,0 mm).

ğistr

 

 

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

 

re

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts

zemāk:

monoterapija

-

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacie tiem ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu unnavfizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

piemērota kontrindikācijuvairsvai nepane amības dēļ; kā divkārša perorāla terapija kombinācijā ar

-metformīnu pieaugušiem p cientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz maksimālās panesamās metformīna devas monoterapiju;

-sulfonilurīnvielas atvasinājumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna n pane amība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas

kontro i, n skatoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monot rapiju;les

trīskārša perorāla terapija kombinācijā ar

-metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu pieaugušiem pacientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu) ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz divkāršu perorālu terapiju.

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu).Z

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids
4.2. Devas un lietošanas veids
Devas
Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.
Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.
Īpašas pacientu grupas

Vecāki cilvēki

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

tas

ē

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ārstēšana jāuzsāk r zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā r insulīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ m n) devas pielāgošana nav

nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem,

kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst li tot. istr

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

ğ

re

 

 

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 4.4.

apakšpunktus).

 

 

Pediatriskā populācija

 

 

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitātenavbērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Šādi dati nav pieejami.

vairs

 

 

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot

glāzi ūdens.

les

 

4.3.

Kontrindikācijas

 

 

ā

 

Z

 

Pioglitazons kontrindicēts pacientiem ar:

-

 

paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-

 

sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-

 

aknu darbības traucējumiem,

-

 

diabētisko ketoacidozi,

-

 

urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-

 

neprecizētu makroskopisku hematūriju.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Paglitaz var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts

Urīnpūšļa vēzis
Vecāki cilvēki

vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots arī par perifēru tūsku un sirds mazspēju pacientiem, kuri vienlaikus lieto pioglitazonu un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus, ieskaitot selektīvus COX-2 inhibitorus. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebotastika

pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesa dzīgi,ējo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas

 

re

risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un i guvumu samērsistrgan pirms ārstēšanas, gan

tās laikā.

ğ

10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % navTI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļavairsvēža diag o ticēša as brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi (0,02 %). Arī pieejamie epidem oloģ kie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža

gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 p cie tiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz

risku ar pioglitazonu ārstētiem d bēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un ar visaugstākajām kumulatīv jām devām. Nevar arī izslēgt iespējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāiz ērtē pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums, smēķēšanas anamnēze,lesat evišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram,

ciklofosfamīds vai i priekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu,

jāizmeklē jebkāda v ida makroskopiska hematūrija. ā PacientiemZj sniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt. Aknu darbības kontrole

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam

pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās p r 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas

pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par

 

 

istr

3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnutasārstētiem

pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2%ēun 1–3,2%)

veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

 

Hipoglikēmija

re

 

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonuğdivkāršā vai trīskāršā perorālā

terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā te apijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.

Acu slimības

vairs

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazo u, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par pirmreizēju

diabētisku makulas tūsku ar samazinātu

edzesnavasumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem

pacientiem ziņoja par vienlaicīgu pe fē

u tū ku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp

pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā par makulas tūskas attīstīb s iespējamību un jāapsver nepieciešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

Citi

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm konstatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu klīnisko pētījumu apvi notu analīzi par kaulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem,

kas lietoja piog itazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

 

les

Lūzumus novēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

ā

ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu

(1,3%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%), netika novērota.

Z

 

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Daži epidemioloģiski pētījumi liecina par līdzīgi paaugstinātu lūzumu risku gan vīriešiem, gan sievietēm.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu pacientu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei. Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5. apakšpunktu).tas

Paglitaz tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar re u iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.ē

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvasğnājumuistrfarmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāli m p tapaugļošanās līdzekļiem,

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē d goksīna, varfarīna,

fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. P ogl tazona lietošana vienlaikus

blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīginavlietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ziņots par

ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilgluta il-koenzīma A reduktāzes (HMGCoA)

inhibitoriem, nav raksturīga.

re

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietoša as kopā

r gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors)

izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināša os. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu

vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu

pioglitazona AUC samazināš nos p 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

palielināt pioglitazona devu. Uzm nīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

vairs

 

Nav pieejami atbi stoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības

laikā. Pētījumos ar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar

 

les

ā

Z

 

pioglitazona darbību, samazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietes barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības.

Sastopamība noteikta šādi:

 

 

 

 

 

tas

-

 

ļoti bieži (≥ 1/10);

 

 

 

 

 

 

 

-

 

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

 

 

 

 

 

-

 

retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

 

 

 

 

 

-

 

reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

 

 

 

 

 

-

 

ļoti reti (< 1/10 000);

 

 

 

 

 

-

 

nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas o biežuma un nopietnības

samazinājuma secībā.

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

 

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

 

 

 

Monotera-

 

 

ar

 

ar

ar

ar insulīnu

 

 

 

 

 

 

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nunavvielu

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

 

 

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

bieži

 

 

infekcijas

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

bronhīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

sinusīts

 

 

 

retāk

retāk

 

retāk

retāk

retāk

 

 

Asins un

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limf

tisk s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

jutība un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

retāk

ļoti bieži

bieži

 

 

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Blakusparādība

 

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

 

 

ar

 

ar insulīnu

 

 

pija

metformī-

 

 

sulfourīn-

 

metformīnu

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

vielu

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

 

bieži

bieži

 

 

bieži

 

 

bieži

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

bieži

galvassāpes

 

 

bieži

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

bezmiegs

 

retāk

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

re āk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redzes

 

bieži

bieži

 

 

retāk

 

 

istr

 

 

traucējumi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

makulas tūska3

nav zināmi

nav zināmi

 

 

nav zināmi

 

nav z nāmi

nav zināmi

Ausu un

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

 

 

 

etāk

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sirds mazspēja4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Labdabīgi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(ieskaitot cistas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un polipus)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnpūšļa vēzis

 

retāk

retāk

 

 

 

retāk

 

 

retāk

 

 

retāk

Elpošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

krūšu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kurvja un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

videnes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

apgrūtin ta les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

elpošana

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trakta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vēdera uzpūšanās

 

 

retāk

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

Ādas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zemādas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

svīšana

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saistaudu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

ar

 

ar

ar insulīnu

 

pija

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

nu

 

vielu

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kaulu lūzumi5

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

artralģija

 

bieži

 

 

 

 

bieži

bieži

muguras sāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

Nieru un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

 

ē

sitēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hematūrija

 

bieži

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

glikozūrija

 

 

 

 

retāk

 

 

 

proteinūrija

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Reproduktīvās

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

re

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un krūts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erekcijas

 

 

nav

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un reakcijas

vairs

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tūska

 

 

 

 

 

 

 

 

ļoti bieži

nogurums

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ķermeņa masas

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

palielināšanās6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

kreatīnfosfo-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kināzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis asinīs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstin ts

 

 

 

 

retāk

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lakt tdehidroles-

 

 

 

 

 

 

 

 

genāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paaugstināts

nav zināmi

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

alanīnamino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transferāzes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa

pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns. Tomēr tas neveicināja mirstības pieaugumu šajā pētījumā. Šajā pētījumā pacientiem, kas saņem

pioglitazonu un insulīnu, lielāka pacientu ar sirds mazspēju procentuālā attiecība tika novērota pacientiem ≥ 65 gadu vecumā, salīdzinot ar pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem (9,7%tasalīdzinot ar 4,0%). Pacientiem, kas lieto insulīnu bez pioglitazona, sirds mazspējas biežums bija 8,2% ≥ 65 gadus

veciem pacientiem, salīdzinot ar 4,0% pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem. Par sirds mazspēju ziņots pioglitazona plašas lietošanas laikā, un biežāk, ja pioglitazons tika lietotsēkombinācijā r insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

5Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiemistrandomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos va rāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētāsğgrupā 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonure (1,3%), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu t apiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētasnavar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%), ērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%), netika novērota.

6Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma aktīvajā salīdzinājuma grupā. Kombinēto pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos v dēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam – par 2,8 kg. S līdz nāmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņ m s s palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam izr isīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

7Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā metformīna vai su fonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu pazemin jās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijas pieredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu

paaugstin šan s un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi. Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par letālu izn kumu, cēloniska sakarība nav noteikta.ā

ZiņošanaZpar iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot insulīnus; ATĶ kods: A10BG03.

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazonsēdtasrboj s, ktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma receptorus), ādējādi palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu. Pierādīts, ka ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina pe ifē isko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Darbības mehānisms

Farmakodinamiskā iedarbība

 

istr

 

 

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālāsğ glikēmijas kontrole.

 

re

 

Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā

dūšā, gan pēc ēšanas.

 

 

pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplannav-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ā tētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole ( zteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% p c entu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja pioglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam,

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas eefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc

otrā gada laikā pioglitazonavairslietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

glikēmijas kontrole, izteikta kā idējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem

raksturlielumiem, pēc iena gada ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12

tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1c samazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar

 

les

ā

Z

 

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu. Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina par šīs iedarbības saglabāšanos.

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un

brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

tas kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītosēp ījumā, pacientam

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un magu

makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā p pildus e ošai

pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjek u vidēj is vecums

bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacien u saņēma insulīnu

bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro a ē iju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija m okarda nfark s anamnēzē, un

apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija v maz divi no kardiovaskulārajiem

kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros med kamentus (beta blokatori, ACE

 

istr

inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāti, diurētiski līdzekļi, aspirīns,

statīni, fibrāti).

ğ

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bijareapkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas,

koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājnavs re skularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas s istībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās

tūskas, svara pieauguma un sirds mazspējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Pediatriskā populācija

vairs

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no p enākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās pediatriskās populācijas ap kšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

 

 

les

5.2. Farmakokinēti kās īpašības

Uzsūkšanās

ā

Z

 

Pēc peror

las lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un neizmainīta pioglitazona maksimālā

koncentr

cija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņemšanas. Koncentrācija plazmā palielinājās

proporcionāli, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savienojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

Aprēķinātais izkliedes tilpums cilvēkam ir 0,25 l/kg.

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%).

Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas

galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu

(citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eliminācijatas

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvaisēelemen s tika konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumā urīnā (45%). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un ā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

Vecāki cilvēki

 

istr

 

ğ

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus v ci m un vecākiem pacientiem un

jauniem cilvēkiem.

re

 

 

 

Pavājināta aknu darbība

 

 

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību pioglitazo

a un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka

nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, betnavzāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pioglitazona kopējā koncentrācijavairspl zmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski samazinās patiesais klīrenss ienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos.

Pavājināta nieru darbība

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja

plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju, anēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds

 

les

ā

Z

 

hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos ar pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību.

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes pētījumos. Palielinātu urīnpūšļa epitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem) sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu

incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

tas

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

 

 

Laktozes monohidrāts

 

 

 

 

 

 

 

ē

Hidroksipropilceluloze (E463)

 

 

istr

 

Kroskarmelozes nātrija sāls

 

 

 

Magnija stearāts (E572)

 

 

 

 

6.2.

Nesaderība

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Nav piemērojama.

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.3.

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

3 gadi

 

 

 

 

 

 

 

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

Zālēm nav nepieciešami īp ši uzgl bāšanas apstākļi.

 

 

 

6.5.

Iepakojuma veids un s turs

 

 

 

 

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

Visi iepakojuma

i lumi tirgū var nebūt pieejami.

 

 

 

6.6.

Īpaši nor

dījumi atkritumu likvidēšanai

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

14 tabletes: EU/1/11/721/015

28 tabletes: EU/1/11/721/016

30 tabletes: EU/1/11/721/017

56 tabletes: EU/1/11/721/018

60 tabletes: EU/1/11/721/019

90 tabletes: EU/1/11/721/020

98 tabletes: EU/1/11/721/021

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 21. martā

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2013

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

 

http://www.ema.europa.eu

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas