Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

PegIntron (peginterferon alfa-2b) – Zāļu apraksts - L03AB10

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPegIntron
ATĶ kodsL03AB10
Vielapeginterferon alfa-2b
RažotājsMerck Sharp

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur pulveri ar 50 mikrogramiem alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Šķīdinot flakona saturu, kā norādīts, iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 50 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur pulveri ar 80 mikrogramiem alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Šķīdinot flakona saturu, kā norādīts, iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 80 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur pulveri ar 100 mikrogramiem alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Šķīdinot flakona saturu, kā norādīts, iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 100 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur pulveri ar 120 mikrogramiem alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Šķīdinot flakona saturu, kā norādīts, iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 120 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur pulveri ar 150 mikrogramiem alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Šķīdinot flakona saturu, kā norādīts, iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 150 mikrogrami/0,5 ml.

Aktīvā viela ir rekombinanta alfa-2b interferona* kovalents konjugāts ar monometoksipolietilēnglikolu. Šī preparāta iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumu iedarbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

*tiek iegūts ar rDNS tehnoloģijas palīdzību E. coli šūnās, kas satur gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocītu alfa-2b interferona gēnu.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons satur 40 mg saharozes 0,5 ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Balts pulveris.

Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdinātājs.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie (trīskārša terapija)

PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu un boceprevīru (trīskārša terapija) ir indicēts 1. genotipa hroniska C hepatīta (HCH) infekcijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (18 gadus veciem un vecākiem) ar kompensētu aknu slimību, kuri iepriekš nav ārstēti vai kuriem iepriekš veiktā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lūdzu skatīt informāciju ribavirīna un boceprevīra zāļu aprakstos (ZA), ja PegIntron paredzēts lietot kopā ar minētajām zālēm.

Pieaugušie (divkārša terapija un monoterapija)

PegIntron indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus (18 gadus vecus un vecākus) ar HCH, kam ir pozitīva C hepatīta vīrusa RNS (HCV-RNS), tostarp arī pacientus ar kompensētu cirozi un/vai vienlaicīgu klīniski stabilu HIV infekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

PegIntron kombinācija ar ribavirīnu (divkārša terapija) indicēta HCH infekcijas ārstēšanai iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuriem ir klīniski stabila HIV vienlaicīga infekcija, kā arī pieaugušiem pacientiem, kuri ir nesekmīgi ārstēti, lietojot (pegilēta vai nepegilēta) alfa interferona un ribavirīna kombināciju vai alfa interferona monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija ar interferonu, arī ar PegIntron, indicēta galvenokārt gadījumos, kad vērojama ribavirīna nepanesība vai tā lietošana ir kontrindicēta.

Lūdzu skatīt informāciju ribavirīna ZA, ja PegIntron paredzēts lietot kopā ar ribavirīnu.

Pediatriskā populācija (divkārša terapija)

PegIntron indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.

Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, lūdzu skatīt ribavirīna kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai ZA.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt tikai ārsts, kuram ir pieredze C hepatīta slimnieku ārstēšanā.

Devas

PegIntron jāievada subkutānas injekcijas veidā vienreiz nedēļā. Ievadāmā deva pieaugušiem atkarīga no tā, vai preparātu lieto kombinētās terapijas (divkāršas vai trīskāršas terapijas) vai monoterapijas veidā.

PegIntron kombinēta terapija (divkārša vai trīskārša terapija)

Divkārša terapija (PegIntron ar ribavirīnu): attiecas uz visiem pieaugušajiem un 3 gadus veciem un vecākiem bērniem.

Trīskārša terapija (PegIntron ar ribavirīnu un boceprevīru): attiecas uz pieaugušiem pacientiem ar 1. genotipa HCH.

Pieaugušie – Lietojamās devas

PegIntron 1,5 mikrogrami/kg/nedēļā kombinācijā ar ribavirīna kapsulām.

Kombinācijā ar PegIntron paredzēto 1,5 µg/kg ribavirīna devu, kas jālieto, nosaka, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu un PegIntron stiprumu saskaņā ar 1. tabulu. Ribavirīna kapsulas jālieto perorāli katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).

1. tabula Kombinētās terapijas devas*

Ķermeņa masa

PegIntron

Ribavirīna kapsulas

(kg)

 

 

 

 

 

PegIntron

Ievadīšana

Ribavirīna

Kapsulu skaits

 

koncentrācija

vienreiz nedēļā

kopējā

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

diennakts deva

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1 000

5b

76-80

0,5

1 000

5b

81-85

0,5

1 200

6c

86-105

0,5

1 200

6c

> 105

0,5

1 400

7d

a:2 no rīta, 2 vakarā

b:2 no rīta, 3 vakarā

c:3 no rīta, 3 vakarā

d:3 no rīta, 4 vakarā

* Sīkāk par boceprevīra devām, ko lietot trīskāršai terapijai, skatīt boceprevīra ZA.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – iepriekš neārstēti pacienti

Trīskārša terapija:

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija:

Noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas paredzamība - ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem, kuri nespēj sasniegt nenosakāmu HCV-RNS līmeni vai kuriem 4. vai 12. nedēļā nav konstatēta pietiekama virusoloģiska atbildreakcija, noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas iespēja ir ļoti maz ticama un viņi jāvērtē attiecībā uz terapijas pārtraukšanu (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. genotips:

-pacientu ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni terapijas 12. nedēļā ārstēšana jāturpina vēl deviņus mēnešus (t.i., pavisam 48 nedēļas).

-pacienti ar nosakāmu, tomēr par 2 log pazeminātu HCV-RNS līmeni (salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) terapijas 12. nedēļā atkārtoti jāizmeklē terapijas 24. nedēļā un gadījumā, ja HCV-RNS nav nosakāma, viņiem jāturpina pilns terapijas kurss (t.i., jāveic pavisam 48 nedēļas ilga terapija). Tomēr gadījumā, ja terapijas 24. nedēļā HCV-RNS joprojām ir nosakāma, jāapsver nepieciešamība terapiju pārtraukt.

-pacientu apakšgrupai, kam ir 1. genotipa infekcija un zema vīrusu slodze (< 600 000 SV/ml) un kuriem bija negatīvs HCV-RNS līmenis ārstēšanas 4. nedēļā un arī 24. nedēļā bija negatīvs HCV- RNS līmenis, ārstēšanu arī varētu pārtraukt pēc šo 24 nedēļu ārstēšanas kursa vai turpināt vēl papildus 24 nedēļās (t.i., kopā 48 terapijas nedēļas). Taču ir jāņem vērā, ka vispārējā 24 nedēļu ārstēšanas kursa laikā var būt augstāks risks slimības recidīvam, nekā 48 nedēļu ilgajā terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

2. vai 3. genotipi:

Visus pacientus ar divkāršo terapiju ieteicams ārstēt 24 nedēļas, izņemot ar HCV/HIV vienlaikus inficētus pacientus, kas jāārstē 48 nedēļas.

4. genotips:

Kopumā uzskata, ka ar 4. genotipa vīrusu inficētus pacientus ir grūtāk ārstēt, un nepietiekami pētījuma dati (n = 66) liecina, ka šiem pacientiem nepieciešama tikpat ilga ārstēšana ar divkāršo terapiju kā ar 1. genotipa vīrusu inficētiem.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – vienlaikus HCV/HIV infekcija Divkārša terapija:

Ieteicamais lietošanas ārstēšanas ilgums ar divkāršo terapiju ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ir 48 nedēļas, neatkarīgi no genotipa.

Atbildes reakcijas un tās trūkuma paredzamība HCV/HIV vienlaicīgas infekcijas gadījumā - Agrīna virusoloģiska atbildes reakcija 12. nedēļā, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par 2 log vai HCV-RNS nenosakāms līmenis, uzskatāms par noturīgas atbildes reakcijas prognostisko

faktoru. Paredzamā negatīvā vērtība atbildes reakcijai vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, bija 99 % (67/68; 1. pētījums) (skatīt

5.1. apakšpunktu). Paredzamā pozitīvā vērtība – 50 % (52/104; 1. pētījums) – tika novērota vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma divkāršo terapiju.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – Atkārtota terapija

Trīskārša terapija:

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija:

Noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas paredzamība - Visiem pacientiem neatkarīgi no to genotipa, kuriem HCV-RNS koncentrācija serumā 12. terapijas nedēļā ir zemāka par nosakāmo robežkoncentrāciju, ir jāsaņem 48 nedēļas ilga divkāršā terapija. Iespēja, ka atkārtoti ārstētie pacienti, kuriem līdz 12. terapijas nedēļai nav izdevies panākt virusoloģisku atbildes reakciju uz terapiju (t.i., ja HCV-RNS koncentrācija ir mazāka par nosakāmo robežu), pēc terapijas 48. nedēļas kļūs par pacientiem ar ilgstošu virusoloģisku atbildes reakciju, ir maz ticama (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

Par 48 nedēļām ilgāka atkārtota ārstēšana pacientiem bez atbildes reakcijas, kas inficēti ar 1. genotipa vīrusu, ar pegilēta alfa-2b interferona un ribavirīna kombināciju, nav pētīta.

Pediatriskā populācija (tikai divkārša terapija) – Lietojamās devas

PegIntron devu bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem nosaka atkarībā no ķermeņa virsmas laukuma, bet ribavirīna devu – no ķermeņa masas. Ieteicamā PegIntron deva ir

60 g/m2/nedēļā subkutāni kombinācijā ar ribavirīnu 15 mg/kg/dienā iekšķīgi divās dalītās devās ēdienreizes laikā (no rīta un vakarā).

Pediatriskā populācija (tikai divkārša terapija) - Ārstēšanas ilgums

1. genotips:

ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 1 gads. Ekstrapolējot klīniskos datus par pediatriskiem pacientiem lietotu kombinēto terapiju ar parasto interferonu (interferona alfa-2b/ribavirīna negatīvā prognostiskā vērtība ir 96 %), var secināt, ka pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav panākta virusoloģiska atbildes reakcija, ir ļoti maza iespēja kļūt par pacientiem ar stabilu virusoloģisku atbildes reakciju uz terapiju. Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem PegIntron/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms

terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV- RNS līmenis.

2. vai 3. genotips:

ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 24 nedēļas.

4. genotips:

PegIntron/ribavirīna klīniskajā pētījumā tika ārstēti tikai 5 bērni un pusaudži ar 4. genotipu. Ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 1 gads. Bērniem un pusaudžiem, kas saņem PegIntron/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms

terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10 vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.

Monoterapija ar PegIntron – Pieaugušajiem

Lietojamās devas

Monoterapijas veidā PegIntron lieto pa 0,5 vai 1,0 µg/kg/nedēļā. Vismazākais pieejamais PegIntron stiprums ir 50 g/0,5 ml, tāpēc tiem pacientiem, kuriem ir izrakstīti 0,5 g/kg/nedēļā, devas vajag piemērot ņemot vērā tilpumu, kā tas ir parādīts

2. tabulā.

Ja deva ir 1,0 g/kg, tilpumu pielāgo līdzīgi, vai arī nomaina pret citu stiprumu, kā tas ir parādīts 2. tabulā. Pacientiem vienlaikus inficētiem ar HCV/HIV monoterapija ar PegIntron nav pētīta.

2. tabula Monoterapijas devas

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

PegIntron

Ievadīšana

PegIntron

Ievadīšana

(kg)

koncentrācija

vienreiz nedēļā

koncentrācija

vienreiz nedēļā

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

50*

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem ˃ 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu PegIntron devu stiprumus un tilpumus.

Ārstēšanas ilgums

Pacientiem, kas uzrāda virusoloģisku atbildreakciju 12. nedēļā, ārstēšana jāturpina ne mazāk kā trīs mēnešus (t.i., kopumā 6 mēneši). Lēmums par terapijas turpināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (piem., genotips, vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).

Devas pielāgošana visiem pacientiem (monoterapija un kombinētā terapija)

Ja ārstēšanas laikā ar PegIntron monoterapiju vai kombinēto terapiju attīstās smagas blakusparādības vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas, attiecīgi jāpielāgo PegIntron un/vai ribavirīna devas, līdz blakusparādības izzūd. Nav ieteicams samazināt boceprevīra devu. Boceprevīru nedrīkst lietot bez PegIntron un ribavirīna. Šī pielāgošana var būtiski ietekmēt terapijas rezultātus, tāpēc PegIntron un ribavirīna devu vajadzētu saglabāt pēc iespējas tuvāku rekomendētai standarta devai. Vadlīnijas tika izstrādātas klīniskos pētījumos par devas pielāgošanu.

Devas pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētas terapijas

2.a tabula. Devas

pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētās terapijas, pamatojoties uz

laboratoriskiem rādītājiem.

 

 

 

Laboratoriskie

 

Jāsamazina tikai

Jāsamazina tikai

Kombinētā

 

raksturlielumi

 

ribavirīna dienas

PegIntron

terapija

 

 

 

deva (skatīt

deva (skatīt 2. piezīmi),

jāpārtrauc, ja:

 

Hemoglobīns

 

1. piezīmi), ja:

ja:

 

 

 

≥ 8,5 g/dl, un

-

< 8,5 g/dl

 

 

 

< 10 g/dl

 

 

 

Pieaugušajiem:

 

 

 

 

 

hemoglobīns

 

Hemoglobīna līmenis pazeminās par ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl 4 nedēļas

 

pacientiem, kuriem

 

jebkuru 4 nedēļu laikā, veicot ārstēšanu (pastāvīga

pēc devas

 

anamnēzē ir stabila

 

devas samazināšana)

samazināšanas

 

sirds slimība

 

 

 

 

 

Bērniem un

 

 

 

pusaudžiem: nav

 

 

 

piemērojams

 

 

 

Leikocīti

-

≥ 1,0 x 109/l, un

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neitrofilie leikocīti

-

≥ 0,5 x 109/l, un

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocīti

-

≥ 25 x 109/l, un

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l

(pieaugušajiem)

 

 

(pieaugušajiem)

< 50 x 109/l

 

 

≥ 50 x 109/l, un

(bērniem un

 

 

< 70 x 109/l (bērniem un

pusaudžiem)

 

 

pusaudžiem)

 

Tiešais bilirubīns

-

-

2,5 x NAR*

Netiešais bilirubīns

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

( > 4 nedēļas)

Seruma kreatinīns

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatinīna klīrenss

-

-

Jāpārtrauc Rebetol

 

 

 

lietošana, ja CrCl

 

 

 

< 50 ml/min

Alanīnaminotransfe-

-

-

2 x sākotnējais

rāze (ALAT)

 

 

līmenis un > 10 x

vai

 

 

NAR*

aspartāmamino-

 

 

 

transferāze

 

 

2 x sākotnējais

(ASAT)

 

 

līmenis un > 10 x

 

 

 

NAR*

*Normas augšējā robeža

 

 

 

1. piezīme: pieaugušajiem pacientiem ribavirīna dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1 400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē ribavirīna dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem ribavirīna dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg kapsula jālieto no rīta un divas – vakarā.

Bērniem un pusaudžiem pirmā ribavirīna devas mazināšana tiek veikta līdz 12 mg/kg dienā, bet otrā ribavirīna devas mazināšana – līdz 8 mg/kg dienā.

2. piezīme: pieaugušajiem pacientiem pirmajā reizē PegIntron deva jāsamazina līdz 1 µg/kg nedēļā. Ja nepieciešams, otrajā reizē PegIntron deva jāsamazina līdz 0,5 µg/kg nedēļā. Pacientiem, kuri saņem PegIntron monoterapiju: informāciju par devu samazināšanu skatīt norādījumos par devu samazināšanu monoterapijas gadījumā.

Bērniem un pusaudžiem pirmā PegIntrona devas mazināšana tiek veikta līdz 40 µg/m2 nedēļā, bet otrā PegIntrona devas mazināšana – līdz 20 µg/m2 nedēļā.

PegIntron devas samazināšana pieaugušajiem var būt pielāgota, samazinot izrakstīto tilpumu, vai arī izmantojot mazākas devu koncentrācijas, kā tas ir parādīts

2.b tabulā.

PegIntron devu bērniem un pusaudžiem mazina, mainot ieteicamo devu divpakāpju procesā – no oriģinālās sākumdevas 60 g/m2 nedēļā līdz 40 g/m2 nedēļā, bet tad – līdz 20 g/m2 nedēļā, ja nepieciešams.

2.b tabula. PegIntron devas samazināšana 2 pakāpēs kombinētās terapijas gadījumā pieaugušajiem.

Pirmā PegIntron devas samazināšana līdz 1 µg/kg

Otrā PegIntron devas samazināšana līdz 0,5 µg/kg

Ķermeņ

PegIntron

Ievadāmais

Ievadāmais

Ķerme

PegIntron

Ievadāmais

Ievadāmais

a masa

PegIntron

PegIntron

ņa

 

PegIntron

stiprums

 

stiprums

PegIntron

(kg)

daudzums

tilpums

masa

daudzums

( g/0,5 ml)

( g/0,5 ml)

tilpums (ml)

 

 

( g)

(ml)

(kg)

( g)

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

- 105

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

PegIntron devas pielāgošanas vadlīnijas pie monoterapijas pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem, kas lieto PegIntron monoterapiju, devas pielāgošanas vadlīnijas ir parādītas

3.a tabulā.

3.a tabula. PegIntron devas pielāgošanas vadlīnijas pie monoterapijas pieaugušajiem, pamatojoties uz laboratoriskiem rādītājiem

Laboratoriskie

PegIntron deva

PegIntron lietošana

raksturlielumi

jāsamazina

jāpārtrauc, ja:

 

uz pusi, ja:

 

Neitrofilie leikocīti

≥ 0,5 x 109/l, un

< 0,5 x 109/l

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocīti

≥ 25 x 109/l, un < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Pieaugušiem pacientiem, kuri lieto 0,5 g/kg PegIntron monoterapiju, devu varētu samazināt, uz pusi samazinot izrakstāmo tilpumu, kā tas parādīts

3.b tabulā

.

3.b tabula PegIntron 0,5 g/kg monoterapijas devas (0,25 g/kg) 0,5 g/kg samazināšanas kārtība pieaugušajiem

Ķermeņa

PegIntron stiprums

Ievadāmais PegIntron

Ievadāmais PegIntron

masa (kg)

( g/0,5 ml)

daudzums

tilpums

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem ˃ 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu PegIntron devu stiprumus un tilpumus.

Pieaugušiem pacientiem, kas PegIntron monoterapijas laikā lieto 1,0 g/kg, devas samazināšana var būt pielāgota, samazinot uz pusi izrakstīto tilpumu, vai arī izmantojot mazākas koncentrācijas devu, kā tas ir parādīts

3.c tabulā

.

3.c tabula. PegIntron monoterapijas 1,0 g/kg devas samazināšanas kārtība pieaugušajiem

Ķermeņa masa

PegIntron stiprums

Ievadāmais

Ievadāmais

(kg)

( g/0,5 ml)

PegIntron

PegIntron tilpums

 

 

daudzums

(ml)

 

 

( g)

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

50*

0,20

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-88

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107-120**

0,4

 

 

 

 

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem ˃ 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu PegIntron devu stiprumus un tilpumus.

Īpašas pacientu grupas

Nieru funkcijas traucējumi Monoterapija

PegIntron ar piesardzību jālieto pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30-50 ml/minūtē) PegIntron sākuma deva ir jāsamazina par 25 %. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 15-29 ml/minūtē) PegIntron sākuma deva ir jāsamazina par 50 %. Nav pieejami dati par PegIntron lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/minūtē (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā arī ar hemodialīzi, ir rūpīgi jānovēro. Ja nieru funkcijas ārstēšanas laikā pasliktinās, terapija ar PegIntron ir jāpārtrauc.

Kombinētā terapija

Pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss < 50 ml/minūtē, nedrīkst ārstēt vienlaicīgi ar PegIntron un ribavirīna kombināciju (skatīt ribavirīna ZA). Lietojot kombinētajā terapijā, pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga uzmanīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos.

Aknu funkcijas traucējumi

PegIntron terapijas drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, tādēļ šiem pacientiem PegIntron nedrīkst lietot.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Pacienta vecums neietekmē PegIntron farmakokinētiku. Dati, kas iegūti gados vecākus pacientus ārstējot ar vienreizēju PegIntron devu, liecina, ka vecuma dēļ nav nepieciešama PegIntron devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma PegIntron var lietot kombinācijā ar ribavirīnu.

Lietošanas veids

PegIntron jāievada subkutānas injekcijas veidā. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Pacients var pats sev injicēt PegIntron, ja ārsts nolemj, ka tas ir piemēroti, un nepieciešamības gadījumā nodrošinot medicīnisko novērošanu.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru interferonu, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā

uzskaitītajām palīgvielām;

-Anamnēzē smaga sirds slimība, nestabila vai nekontrolēta sirds slimība pēdējo 6 mēnešu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-Smaga, novājinoša slimība;

-Autoimūns hepatīts vai autoimūna slimība anamnēzē;

-Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi vai dekompensēta aknu ciroze;

-Esoša vairogdziedzera slimība, ja to nevar novērst ar tradicionālu terapiju;

-Epilepsija un/vai traucēta centrālās nervu sistēmas (CNS) darbība;

-HCV/HIV pacientiem ar cirozi un Child-Pugh punktu skaitu 6;

-PegIntron kombinācijā ar telbivudīnu.

Pediatriskā populācija

-Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.

Kombinētā terapija

Ja pacienti ar hronisko C hepatītu lieto PegIntron kombinētajā terapijā, ir jāizlasa arī ribavirīna un boceprevīra ZA.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski traucējumi un centrālā nervu sistēma (CNS)

Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar PegIntron un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver iespēja par adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt PegIntron lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.

Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik

Ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b peginterferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas.

PegIntron lietošana kontrindicēta bērniem un pusaudžiem, kuriem anamnēzē ir smagi psihiski traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Bērniem un pusaudžiem, kas ārstēti ar alfa 2-b interferona un ribavirīna kombināciju, par pašnāvnieciskām domām vai pašnāvības mēģinājumiem terapijas laikā un 6 mēnešus ilgas novērošanas laikā pēc terapijas ziņots daudz biežāk nekā pieaugušiem pacientiem (2,4 %, salīdzinot ar 1 %). Citas psihiskās blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) bērniem un pusaudžiem radās tāpat kā pieaugušajiem pacientiem.

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā)

Ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.

Augšana un attīstība (bērni un pusaudži)

Terapijas, kas ilgst līdz 48 nedēļām, gadījumā 3 – 17 gadus veciem pacientiem bieži konstatēta ķermeņa masas samazināšanās un augšanas nomākums4.8.5.1.. Par bērniem, kas ārstēti ar kombinēto pegilētā interferona/ribavirīna terapiju, pieejamie ilgtermiņa dati liecina par būtiski aizkavētu augšanu. Trīsdesmit diviem procentiem (30/94) pētāmo personu konstatēja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos par > 15 procentīlēm 5 gadus pēc terapijas pabeigšanas (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

Individuāls ieguvuma/riska novērtējums bērniem

Paredzamais ieguvums no ārstēšanas rūpīgi jāsalīdzina ar zāļu lietošanas drošuma raksturojumu, kas bērniem un pusaudžiem novērots klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums.

-Šis risks jāsalīdzina ar slimības raksturojumu bērnam, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozes), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga HIV infekcija), kā arī ar prognostiskajiem atbildes reakcijas faktoriem (HCV genotipu un vīrusu slodzi).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc paātrinātas augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākuma risku. Lai gan dati ir ierobežoti, 5 gadu novērošanas pētījumā netika iegūti pierādījumi par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas onkoloģisku indikāciju gadījumā, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām alfa interferona devām ir novērotas krampju lēkmes.

Visiem pacientiem ar hronisko C hepatītu pirms to iekļaušanas selektīvos pētījumos tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i., 2. un 3. genotipa pacientiem) ārstēšana bija iespējama bez histoloģiskā apstiprinājuma. Uz doto brīdi ārstēšanas vadlīnijās vajadzētu būt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas ir vajadzīga aknu biopsija.

Akūtas palielinātas jutības reakcijas

Ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu akūtas palielinātas jutības reakcijas (piem., nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) novērotas reti. Ja ārstēšanas laikā ar PegIntron attīstās šāda reakcija, jāpārtrauc ārstēšana un nekavējoties jāsāk atbilstoša medicīniska terapija. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu sistēma

Tāpat kā lietojot alfa-2b interferonu, pieauguši pacienti, kuriem anamnēzē ir sastrēguma sirds mazspēja, miokarda infarkts un/vai bijuši vai pašreiz ir sirds ritma traucējumi, PegIntron terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Pacientiem, kuriem iepriekš bijuši sirdsdarbības traucējumi, pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti izdodas novērst ar tradicionālu ārstēšanu, bet to dēļ var būt arī jāpārtrauc ārstēšana ar PegIntron. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem ar sirds slimību anamnēzē.

Aknu mazsspēja

PegIntron paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Tāpat kā lietojot visus interferonus, ārstēšana ar PegIntron jāpārtrauc pacientiem, kuriem paildzinās asinsreces raksturlielumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.

Drudzis

Kaut gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgo sindromu, ko bieži novēro ārstēšanas laikā ar interferonu, jāizslēdz citi pastāvīga drudža iemesli.

Hidratācija

Ārstēšanas laikā ar PegIntron pacientam jānodrošina atbilstoša hidratācija, jo dažiem ar alfa interferonu ārstētiem pacientiem novērota ar šķidruma daudzuma samazināšanos saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidruma aizstāšana.

Pārmaiņas plaušās

Ar alfa interferonu ārstētiem pacientiem reti novēroti infiltrāti plaušās, pneimonīts un pneimonija, dažkārt ar letālu iznākumu. Ja pacientam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi, jāveic krūškurvja rentgenoloģiska izmeklēšana. Ja krūškurvja rentgenogrammā redzami infiltrāti plaušās vai ja ir pavājinātas plaušu darbības pazīmes, pacients rūpīgi jānovēro un, ja nepieciešams, jāpārtrauc alfa interferona lietošana. Tūlītēja alfa interferona lietošanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem nodrošina plaušu blakusparādību izzušanu.

Autoimūna slimība

Ārstēšanas laikā ar alfa interferonu aprakstīti autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās gadījumi. Autoimūnas slimības klīniskās izpausmes ārstēšanas laikā ar interferonu biežāk var attīstīties pret autoimūnu traucējumu rašanos predisponētiem pacientiem. Pacientus ar pazīmēm vai simptomiem, kas līdzīgas autoimūniem traucējumiem, ir rūpīgi jānovērtē, un turpinot terapiju ar interferonu jāpārvērtē ieguvums risks (skatīt arī 4.4. apakšpunktā Vairogdziedzera darbības pārmaiņas un 4.8. apakšpunktā). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku

C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Izmaiņas acīs

Pēc ārstēšanas ar alfa interferonu retos gadījumos novēroti oftalmoloģiski traucējumi, to vidū asinsizplūdumi tīklenē, eksudāti tīklenē, seroza tīklenes atslāņošanās un tīklenes artēriju vai vēnu aizsprostošanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem vajadzētu veikt redzes pamatpārbaudi. Pacientam, kas sūdzas par redzes asuma vai redzes lauka mazināšanos, jāveic acs izmeklēšana. PegIntron terapijas laikā tiek ieteikta regulāra redzes pārbaude sevišķi tiem pacientiem, kuriem ir citi traucējumi, tādi kā cukura diabēts vai hipertensija, kas var būt saistīti ar retinopātiju. Jāapsver iespēja pārtraukt PegIntron lietošanu pacientiem, kuriem rodas jauni vai pasliktinās esošie oftalmoloģiskie traucējumi.

Vairogdziedzera darbības pārmaiņas

Retos gadījumos hroniska C hepatīta dēļ ar alfa interferonu ārstētiem pieaugušiem pacientiem attīstījās vairogdziedzera darbības traucējumi hipotireozes vai hipertireozes veidā. Aptuveni 21 % bērnu, kas ārstēti ar PegIntron/ribavirīna kombinēto terapiju, novēroja vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) koncentrācijas palielināšanos. Vēl aptuveni 2 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas apakšējās robežas. Pirms PegIntron terapijas sākšanas jāpārbauda TSH koncentrācija, un visas atklātās vairogdziedzera novirzes jāārstē ar standarta terapiju.

Ja terapijas laikā pacientam attīstās simptomi, kas norāda uz iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānosaka (TSH) līmenis. Pastāvot vairogdziedzera darbības traucējumiem, ārstēšanu ar PegIntron var turpināt, ja ar zāļu palīdzību TSH līmeni iespējams uzturēt normas robežās. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas

(piemēram, TSH).

Vielmaiņas traucējumi

Dažreiz var novērot hipertrigliceridēmiju un hipertrigliceridēmijas saasināšanos, dažreiz smagu. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija

Mitohondriālā toksicitāte un laktātacidoze

Pacientiem, kas ir inficēti arī ar HIV un saņem augstas aktivitātes anti-retrovirālu terapiju (Highly Active

Anti-Retroviral Therapy – HAART), var palielināties laktātacidozes attīstības risks. Piesardzība jāievēro, ja papildus PegIntron un ribavirīnam, tiek saņemta arī HAART terapija (skatīt ribavirīna ZA).

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana tikai ar alfa interferoniem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un paaugstināta bilirubīna koncentrācija serumā.

Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Pacientiem, kuriem stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un HAART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktā un turpmāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktā).

Ar PegIntron un ribavirīna kombināciju un zidovudīnu ārstētie pacienti ir pakļauti paaugstinātam anēmijas attīstības riskam, tādēļ šo kombināciju lietot vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu

Pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/µl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai PegIntron un ribavirīna kombinētai toksiskai ietekmei.

HCV/HBV vienlaicīga infekcija

Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti.

Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; tie pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Dentālie un periodontālie bojājumi

Lietojot vienlaicīgi PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.

Pacientiem pēc orgāna transplantācijas

PegIntron drošums un efektivitāte monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu C hepatīta ārstēšanai pacientiem pēc aknu vai citu orgānu transplantācijas nav pētīta. Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var palielināt nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.

Citi norādījumi

Saņemti ziņojumi, ka alfa interferons izraisa psoriātiskas slimības paasinājumu un sarkoidozi, tādēļ pacientiem ar psoriāzi vai sarkoidozi PegIntron ieteicams lietot tikai tad, ja guvums attaisno iespējamo risku.

Laboratoriskie izmeklējumi

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic standarta asins analīze, asins bioķīmiska izmeklēšana un vairogdziedzera darbības pārbaude. Pieļaujamie sākotnējie raksturlielumi, kurus var uzskatīt par vadlīniju pirms ārstēšanas sākšanas ar PegIntron:

 

Trombocīti

> 100 000/mm3

 

Neitrofilie leikocīti

> 1 500/mm3

 

TSH līmenis

jābūt normas robežās

Laboratoriskie izmeklējumi jāveic 2. un 4. terapijas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa balstterapija monoterapijas veidā

Klīniskā pētījumā pierādīts, ka alfa-2b peginterferons mazā devā (0,5 g/kg nedēļā) nav efektīvs ilgtermiņa balstterapijā monoterapijas veidā (vidēji 2,5 gadus) slimības progresēšanas novēršanai pacientiem ar kompensētu aknu cirozi bez atbildes reakcijas uz terapiju. Statistiski nozīmīgu ietekmi uz laiku līdz pirmā klīniskā traucējuma (aknu dekompensācija, hepatocelulāra karcinoma, nāve un/vai aknu transplantācija) rašanās brīdim salīdzinājumā ar neārstēšanu nenovēroja, tādēļ PegIntron vienu pašu nedrīkst lietot ilgstošai balstterapijai.

Svarīga informācija par kādu no PegIntron sastāvdaļām

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg)/0,7 ml, t.i., tās praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Telbivudīns

Klīniskajā pētījumā, kurā tika pētīta 600 mg telbivudīna deva dienā, lietojotkombinācijā ar

180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona vienu reizi nedēļā zemādas injekcijas veidā , iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifēras neiropātijas attīstības risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5 apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošums un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ PegIntron lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Metadons

Pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas saņēma stabilu metadona balstterapiju un nebija iepriekš saņēmuši alfa-2b peginterferonu, pievienojot 1,5 mikrogramus/kg nedēļā PegIntron subkutāni

4 nedēļas, R-metadona AUC palielinājās aptuveni par 15 % (AUC attiecības 95 % TI ir noteikts 103 – 128 %). Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma; tomēr jānovēro, vai pacientiem nerodas pastiprinātas sedatīvas ietekmes pazīmes un simptomi, kā arī elpošanas nomākums. Jāievēro arī QTc intervāla pagarināšanās risks, it sevišķi tiem pacientiem, kas saņem lielu metadona devu.

Peginterferona alfa-2b iedarbība uz vienlaikus citu zāļu lietošanu

Iespējamā alfa-2b peginterferona (PegIntron) mijiedarbība uz metabolisko enzīmu substrātiem tika novērtēta 3 vairākkārtējas devas klīniskos farmakoloģijas pētījumos. Šajos pētījumos vairākkārtēju alfa-2b peginterferona (PegIntron) devu iedarbība tika pētīta C hepatīta pacientiem (1,5 µg/nedēļā) vai veseliem indivīdiem (1 µg/nedēļā vai 3 µg/nedēļā) (

4. tabula

). Starp alfa-2b peginterferonu (PegIntron) un tolbutamīdu, midazolāmu vai dapsonu netika novērota klīniski nozīmīga

farmakokinētiska mijiedarbība; tāpēc, nav nepieciešama devas pielāgošana, ja alfa-2b peginterferonu (PegIntron) lieto vienlaikus ar medikamentiem, kuri metabolizē CYP2C9, CYP3A4 un N acetiltransferāzi. Alfa-2b peginterferona (PegIntron) vienlaikus lietošana ar kofeīnu vai dezipramīnu nedaudz palielināja kofeīna un dezipramīna iedarbību. Kad pacienti lieto PegIntron ar medikamentiem, kuri metabolizē CYP1A2 vai CYP2D6, citohroma P 450 aktivitātes samazinājumam ir maz ticama klīniskā ietekme, izņemot ar zālēm, kurām ir šaura terapeitiskā robeža (

5. tabula

).

4. tabula. Peginterferona alfa-2b iedarbība uz vienlaikus citu zāļu lietošanu

 

 

 

Ģeometriskā vidējā attiecība

 

alfa-2b

 

(attiecība ar/bez alfa-2b

Vienlaikus lietotās

peginterferona deva

Pētījuma

peginterferona)

 

zāles

 

populācija

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90% TI)

 

(90% TI)

Kofeīns

1,5 µg/kg/nedēļā

Hroniska C

1,39

 

1,02

(CYP1A2 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(1,27, 1,51)

 

(0,95, 1,09)

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,18

 

1,12

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(1,07, 1,31)

 

(1,05, 1,19)

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,36

 

1,16

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,25, 1,49)

 

(1,10, 1,24)

Tolbutamīds

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,1#

 

NA

(CYP2C9 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,94, 1,28)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

0,90#

 

NA

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(0,81, 1,00)

 

 

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

0,95

 

0,99

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(0,89, 1,01)

 

(0,92, 1,07)

Dekstrometorfāna

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

0,96##

 

NA

hidrobromīds

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,73, 1,26)

 

 

(CYP2D6 un CYP3A

 

(n=22)

 

 

 

substrāts)

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

2,03#

 

NA

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(1,55, 2,67)

 

 

Dezipramīns

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,30

 

1,08

(CYP2D6 substrāts)

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,18, 1,43)

 

(1,00, 1,16)

Midazolāms

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,07

 

1,12

(CYP3A4 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,91, 1,25)

 

(0,94, 1,33)

 

 

(n=24)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,07

 

1,33

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(0,99, 1,16)

 

(1,15, 1,53)

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,18

 

1,24

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,06, 1,32)

 

(1,07, 1,43)

Dapsons

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,05

 

1,03

(N-acetiltransferāzes

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(1,02, 1,08)

 

(1,00, 1,06)

substrāts)

 

(n=24)

 

 

 

# Aprēķināts no urīna datiem, kas savākts vairāk nekā 48 stundu laikā ## Aprēķināts no urīna datiem, kas savākts vairāk nekā 24 stundu laikā

5. tabula. Piesardzība, ja vienlaikus tiek lietotas citas zāles (PegIntron vienlaikus kopā ar šādām zālēm jālieto piesardzīgi)

Zāles

Pazīmes, simptomi, un ārstēšana

Mehānisms un riska faktori

Teofilīns

Vienlaicīga teofilīna lietošana ar

Teofilīna metabolisms tiek nomākts

 

zālēm (PegIntron) var palielināt

ar zāļu (PegIntron) CYP1A2

 

teofilīna koncentrāciju asinīs.

inhibējošo darbību.

 

Teofilīns vienlaikus ar zālēm

 

 

(PegIntron) jālieto uzmanīgi.

 

 

Teofilīna iepakojumā jābūt

 

 

ievietotai informācijai, kad jālieto

 

 

vienlaikus ar zālēm (PegIntron).

 

Tioridazīns

Vienlaicīga tioridazīna lietošana ar

Tioridazīna metabolisms tiek

 

zālēm (PegIntron) var palielināt

nomākts ar zāļu (PegIntron)

 

tioridazīna koncentrāciju asinīs.

CYP2D6 inhibējošo darbību.

 

Tioridazīns vienlaikus ar zālēm

 

 

(PegIntron) jālieto uzmanīgi.

 

 

Tioridazīna iepakojumā jābūt

 

 

ievietotai informācijai, kad jālieto

 

 

vienlaikus ar zālēm (PegIntron).

 

Teofilīns,

Ir ziņots par šo zāļu koncentrācijas

Var tikt nomākts citu zāļu

Antipirīns,

asinīs paaugstināšanos, ja tās lieto

metabolisms aknās.

Varfarīns

kombinācijā ar citiem interferona

 

 

preparātiem un tāpēc jāievēro

 

 

piesardzība.

 

Zidovudīns

Ja to lieto kombinācijā ar citiem

Darbības mehānisms nav zināms,

 

interferona preparātiem, var

bet tiek uzskatīts, ka abām zālēm ir

 

pastiprināties surpresīvā ietekme uz

nomācoša iedarbība uz kaulu

 

kaulu smadzeņu darbību un asins

smadzeņu darbību.

 

šūnu samazināšanos, piemēram, var

 

 

samazināties baltie asinsķermenīši.

 

Imūnsupresīvā terapija

Ja to lieto kombinācijā ar citiem

Tiek uzskatīts, ka var tikt izraisīta

 

interferona preparātiem,

transplantāta atgrūšanas reakcija.

 

imūnsupresīvās terapijas iedarbība

 

 

var novājināt pacientus, kam veikta

 

 

transplantācija (nieres, kaulu

 

 

smadzenes u.c.).

 

Vairākdevu farmakokinētikas pētījumos nenovēroja farmakokinētisku mijiedarbību starp PegIntron un ribavirīnu.

Vienlaikus HCV/HIV infekcija

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem, var rasties laktātacidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu laktātacidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piem., didanozīns vai abakavīrs). Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši laktātacidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kuriem anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā PegIntron lietošana tiek rekomendēta tikai tad, ja viņas ārstēšanās laikā lieto efektīvu kontracepcijas metodi.

Kombinētā terapija ar ribavirīnu

Lietojot vienlaicīgi PegIntron ar ribavirīnu, ir jāievēro īpaša piesardzība gan pacientēm sievietēm, gan pacientu vīriešu partnerēm, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās. Reproduktīva vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pacientiem vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus kontracepcijas līdzekļus ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas (skatīt ribavirīna ZA).

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par alfa-2b interferona lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pierādīts, ka alfa-2b interferons izraisa abortus primātiem. Arī PegIntron varētu būt šāda iedarbība.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. PegIntron grūtniecības laikā var lietot tikai tad, ja potenciālais labums atsver iespējamo risku uz augli.

Kombinēta terapija ar ribavirīnu

Ribavirīns, ja to lieto grūtniecības laikā, izraisa nopietnus iedzimtus defektus, tādēļ grūtniecēm ārstēšana ar ribavirīnu ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai šī preparāta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamās blakusparādības zīdainim, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par PegIntron terapijas iespējamo efektu uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar PegIntron attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pieaugušie

Trīskārša terapija

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija vai monoterapija

PegIntron un ribavirīna kombinācijas klīnisko pētījumu laikā pieaugušiem visbiežāk aprakstītās ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas vairāk nekā pusei pētījuma pacientu, bija noguruma sajūta, galvassāpes un reakcija injekcijas vietā. Citas nevēlamas blakusparādības, kas ir aprakstītas vairāk nekā 25 % pacientu, bija slikta dūša, drebuļi, bezmiegs, anēmija, drudzis, muskuļu sāpes, astēnija, sāpes, alopēcija, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās, depresija, izsitumi un aizkaitināmība. Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības, galvenokārt, bija vieglas vai vidēji smagas un tās varēja novērst bez nepieciešamības mainīt devas vai pārtraukt terapiju. Pacientiem, kuri saņem PegIntron monoterapiju, noguruma sajūtu, alopēciju, niezi, sliktu dūšu, anoreksiju, ķermeņa masas samazināšanos, aizkaitināmību un bezmiegu novēro daudz retāk nekā pacientiem, kuri saņem kombinētu terapiju (skatīt

6. tabulu

).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Turpmāk minētās ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības ar alfa-2b peginterferonu ārstētajiem pieaugušajiem pacientiem (tostarp arī PegIntron monoterapijas gadījumā vai lietojot PegIntron/ribavirīna kombināciju) aprakstītas klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas novērojumu laikā.

Tās ir uzskaitītas 6. tabulā, sistematizējot pēc orgānu sistēmas un izmantojot šādus sastopamības biežuma apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas novērošanas laikā ar alfa-2b peginterferonu (tostarp arī ar PegIntron monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu) ārstētajiem pieaugušajiem pacientiem aprakstītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Vīrusu infekcijas*, faringīts*

Bieži

Bakteriālas infekcijas (tostarp arī sepse), sēnīšu infekcijas, gripa,

 

augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, herpes simplex, sinusīts, vidusauss

 

iekaisums, rinīts

Retāk

Infekcija injekcijas vietā, dziļo elpceļu infekcija

 

 

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija pacientiem ar vienlaicīgu HCV/HBV infekciju

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anēmija, neitropēnija

Bieži

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfadenopātija

Ļoti reti

Aplastiskā anēmija

Nav zināms

Izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

Reti

Sarkoidoze

 

 

Nav zināms

Akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp arī angioneirotiska tūska,

 

anafilakse un anafilaktiskas reakcijas (tostarp arī anafilaktisks šoks,

 

idiopātiska trombocitopēniska purpura, trombotiska trombocitopēniska

 

purpura un sistēmiska sarkanā vilkēde)

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotireoze, hipertireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

 

 

Bieži

Hipokalciēmija, hiperurikēmija, organisma dehidratācija un ēstgribas

 

pastiprināšanās

Retāk

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija

 

 

Reti

Diabētiska ketoacidoze

 

 

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži

Depresija, nemiers*, emocionāla labilitāte*, koncentrēšanās spējas

 

traucējumi, bezmiegs

Bieži

Agresivitāte, uzbudinājums, dusmas, noskaņojuma maiņas, uzvedības

 

traucējumi, nervozitāte, miega traucējumi, samazināta dizmumtieksme,

 

apātija, murgi, raudas

Retāk

Pašnāvība, pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihoze,

 

halucinācijas, panikas lēkmes

Reti

Bipolārie traucējumi

Nav zināms

Slepkavības tieksme, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija, apjukums,

 

neiralģija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, hipertonija,

 

miegainība, uzmanības traucējumi, trīce, garšas sajūtas traucējumi

 

 

Retāk

Neiropātija, perifēra neiropātija

Reti

Krampji

Ļoti reti

Cerebrovaskulāra asiņošana, cerebrovaskulāra išēmija, encefalopātija

 

 

Nav zināms

Sejas paralīze, mononeiropātijas

 

 

Acu bojājumi

 

Bieži

Redzes traucējumi, neskaidra redze, fotofobija, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, asaru dziedzeru darbības traucējumi, acu sāpes, acu

 

sausums

Retāk

Eksudāti tīklenē

 

 

Reti

Redzes asuma samazināšanās vai redzes lauka sašaurināšanās, tīklenes

 

asiņošana, retinopātija, tīklenes artērijas aizsprostošanās, tīklenes vēnas

 

aizsprostošanās, redzes nerva iekaisums, papillas tūska, makulāra tūska

Nav zināms

Seroza tīklenes atslāņošanās

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, vertigo

Retāk

Ausu sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk

Miokarda infarkts

Reti

Sastrēguma sirds mazspēja, kardiomiopātija, aritmija, perikardīts

Ļoti reti

Sirds išēmija

Nav zināms

Izsvīdums perikardā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti

Vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Elpas trūkums*, klepus*

Bieži

Disfonija, deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, sastrēgums elpceļos,

 

sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts deguns, izdalījumi no

 

deguna, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, sāpes rīklē un balsenē

Ļoti reti

Intersticiāla plaušu slimība

Nav zināms

Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana*, slikta dūša, sāpes vēderā, caureja, mutes sausums*

Bieži

Dispepsija, gastroezofagāla atviļņa slimība, stomatīts, čūlas mutes

 

dobumā, mēles sāpes, smaganu asiņošana, aizcietējums, meteorisms,

 

hemoroīdi, heilīts, vēdera uzpūšanās, smaganu iekaisums, glosīts, zobu

 

patoloģijas

Retāk

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

 

 

Reti

Išēmisks kolīts

 

 

Ļoti reti

Čūlains kolīts

Nav zināms

Mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija, hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu izkrišana, nieze*, ādas sausums*, izsitumi*

Bieži

Psoriāze, fotosensibilizācijas reakcijas, makulopapulāri izsitumi,

 

dermatīts, eritematozi izsitumi, ekzēma, svīšana nakts laikā,

 

hiperhidroze, pinnes, furunkuli, apsārtums, nātrene, matu struktūras

 

patoloģijas, nagu patoloģijas

Reti

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, erythema

 

multiforme

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu sāpes, locītavu sāpes, skeleta muskuļu sāpes

Bieži

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

Retāk

Kaulu sāpes, muskuļu vājums

Reti

Rabdomiolīze, miozīts, reimatoīdais artrīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

Bieža urinācija, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti

Nieru mazspēja, nieru nepietiekamība

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Amenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, menorāģija, menstruālā cikla

 

traucējumi, olnīcu patoloģijas, maksts patoloģijas, dzimumfunkcijas

 

traucējumi, prostatīts, erekcijas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Reakcijas injekcijas vietā*, iekaisumi injekcijas vietā, nespēks, astēnija,

 

aizkaitināmība, drebuļi, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, sāpes

 

 

Bieži

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūšu kurvī, sāpes injekcijas vietā,

 

savārgums, sejas tūska, perifēra tūska, slikta pašsajūta, slāpes

Reti

Nekroze injekcijas vietā

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

*Klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri saņēma PegIntron monoterapiju, šīs nevēlamās blakusparādības tika novērotas bieži (> 1/100 līdz < 1/10)

#Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts pieaugušajiem

Neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ieteikto PegIntron devu kombinācijā ar ribavirīnu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas: 13 no 186 pacientiem [7 %]).

Klīniskā pētījumā aptuveni 1,2 % pacientu, kurus ārstēja ar PegIntron vai alfa-2b interferonu kombinācijā ar ribavirīnu, ārstēšanas laikā attīstījās dzīvībai bīstami psihiatriski traucējumi. Šo traucējumu vidū bija pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas.

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Lietojot alfa interferonus, reti tika novēroti oftalmoloģiski traucējumi, tajā skaitā retinopātijas (ieskaitot makulāro tūsku), asinsizplūdumi tīklenē, tīklenes artēriju vai vēnu aizsprostošanās, eksudāti tīklenē, redzes asuma vai redzes lauka mazināšanās, acs nerva iekaisums un acs nerva papillas tūska (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot alfa interferonus ir ziņots par daudzveidīgiem autoimūniem vai imūno-starpnieku traucējumiem, tādiem kā vairogdziedzera darbības traucējumiem, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiska trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas ieskaitot mononeiropātijas un Vogt-Koyanagi-Harada sindromu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Drošuma profila apkopojums

Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5 %: mutes dobuma kandidoze (14 %), iegūta lipodistrofija (13 %), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8 %), ēstgribas samazināšanās (8 %), gamma glutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās (9 %), muguras sāpes (5 %), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6 %), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5 %), citolītisks hepatīts (6 %), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6 %) un sāpes ekstremitātēs (6 %).

Atsevišķu blakusparādību apraksts Mitohondriāla toksicitāte

Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un laktātacidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem

Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā

(skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem

500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un – trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās

Ārstēšana ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. PegIntron lietojot kombinācijā ar ribavirīnu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai PegIntron un ribavirīna kombinētai toksiskai ietekmei.

Pediatriskā populācija

Drošuma profila apkopojums

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25 % pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv ar pediatriskiem pacientiem saistītas specifiskas bažas par aizkavētu augšanu. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar PegIntron un ribavirīnu tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un aizkavēta augšana tika novērota ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentīlēm), un augšanas ātrums tika nomākts (70 % pacientu < 3. procentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20 % bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums < 3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās attiecīgi par1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā

auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsterapijas brīža līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsterapijas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti 48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsterapijas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā uz ĶMI – no pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai

48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par1,8 un 7,5 procentīlēm.

Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gada sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles mazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē bērniem, kas saņēma 48 nedēļu terapiju ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80 %), galvassāpes (62 %), neitropēnija (33 %), nespēks (30 %), anoreksija (29 %) un apsārtums injekcijas vietā (29 %). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija ar vieglu vai mērenu smaguma pakāpi. Par smagām blakusparādībām ziņots 7 % (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1 %), sāpes ekstremitātē (1 %), galvassāpes (1 %), neitropēnija (1 %) un drudzis

(4 %). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8 %), agresija (3 %), dusmas (2 %), depresija/nomākts garastāvoklis (4 %) un hipotireoze (3 %), un 5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Pētījumā, kurā bērni un pusaudži tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju, ziņotas šādas ar terapiju saistītās blakusparādības.

7. tabulā

tās norādītas orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma grupās (ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

7. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskā pētījumā, kurā bērni un pusaudži ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju

Infekcijas un infestācijas

Bieži

 

Sēnīšinfekcija, gripa, mutes dobuma herpes infekcija, vidusauss

 

 

iekaisums, streptokoku izraisīts faringīts, nazofaringīts, sinusīts

Retāk

 

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts,

 

 

urīnceļu infekcija, gastroenterīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

 

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija

Bieži

 

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

 

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

 

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

 

Domas par pašnāvību§, pašnāvības mēģinājums§, depresija,

 

 

agresija, emocionāla labilitāte, dusmas, uzbudinājums,

 

 

trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers, nervozitāte,

 

 

bezmiegs

Retāk

 

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

 

 

traucējumi, bailes, nakts murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes, reibonis

Bieži

 

Garšas sajūtas traucējumi, sinkope, koncentrēšanās traucējumi,

 

 

miegainība, slikts miegs

Retāk

 

Neiralģija, letarģija, parestēzija, hipoestēzija, psihomotora

 

 

hiperaktivitāte, trīce

Acu bojājumi

 

Bieži

 

Acu sāpes

Retāk

 

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

 

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži

 

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

 

Sirdsklauves, tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Pietvīkums

Retāk

 

Hipotensija, bālums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

 

Klepus, deguna asiņošana, faringolaringeālas sāpes

Retāk

 

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā, rinoreja

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

 

Vēdersāpes, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, slikta dūša

Bieži

 

Caureja, aftozs stomatīts, heiloze, čūlu veidošanās mutes

 

 

dobumā, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes dobumā

Retāk

 

Dispepsija, gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija, sausa āda

Bieži

Nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, ekzēma, pinnes, apsārtums

Retāk

Fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi, ādas

 

lobīšanās, pigmentācijas traucējumi, atopisks dermatīts, ādas

 

krāsas maiņa

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Mialģija, artralģija

Bieži

Muskuļu un skeleta sāpes, sāpes ekstremitātē, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu kontraktūra, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Sievietes: dismenoreja

Vispārējie traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Apsārtums injekcijas vietā, nespēks, drudzis, drebuļi, gripai

 

līdzīga slimība, astēnija, sāpes, savārgums, aizkaitināmība

Bieži

Reakcija injekcijas vietā, nieze injekcijas vietā, izsitumi

 

injekcijas vietā, sausums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā,

 

salšanas sajūta

Retāk

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Augšanas ātruma samazināšanās (mazāks augums un/vai

 

ķermeņa masa konkrētā vecumā)

Bieži

Paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis

 

asinīs, paaugstināts tireoglobulīna līmenis

Retāk

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Kontūzija

§ alfa-interferonu saturošo preparātu grupas iedarbība – aprakstīta, pieaugušajiem un bērniem lietojot interferona standartpreparātus. Pieaugušajiem aprakstīta PegIntron lietošanas laikā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts bērniem un pusaudžiem

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu PegIntron/ribavirīna klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tās atjaunojās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par 10,5 reizes lielāku devu lietošanu par paredzēto devu. Maksimālā dienas deva, par kuras lietošanu ziņots, ir 1 200 g dienā. Kopumā PegIntron pārdozēšanas gadījumā novērotās blakusparādības atbilst zināmajām PegIntron drošuma īpašībām; taču traucējumu smaguma pakāpe var palielināties. Nav pierādīts, ka standartmetodes zāļu eliminācijas palielināšanai, piemēram, dialīze, būtu noderīgas šai gadījumā. Specifiska PegIntron antidota nav; tādēļ pārdozēšanas gadījumā ieteicama simptomātiska ārstēšana un stingra novērošana. Ja iespējams, zāļu parakstītājiem jākonsultējas ar toksikoloģijas centru.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnstimulators, Interferons, ATĶ kods: L03AB10.

Rekombinantais alfa-2b interferons ir kovalenti konjugēts ar monometoksipolietilēnglikolu vidējā aizstāšanas pakāpē 1 polimēra mols/olbaltuma mols. Molekulas vidējā molekulārā masa ir aptuveni 31 300 daltonu, no kuriem olbaltumu daļa veido aptuveni 19 300.

Darbības mehānisms

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka PegIntron bioloģisko aktivitāti nosaka tā alfa-2b interferona daļa.

Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnas virsmas. Pētījumos ar citiem interferoniem pierādīts sugas specifiskums. Tomēr atsevišķas pērtiķu sugas, piemēram, Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.

Pēc saistīšanās ar šūnas membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas pret interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšana pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.

Rekombinants alfa-2b interferons arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Kaut gan rekombinantā alfa-2b interferona pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, tas, šķiet, ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.

Farmakodinamiskā iedarbība

PegIntron farmakodinamiku pētīja pieaugošas vienreizējas devas pētījumā ar veseliem cilvēkiem, vērtējot temperatūras pārmaiņas mutē, efektoro olbaltumu, piemēram, seruma neopterīna un 2’5’– oligoadenilāta sintetāzes (2’5’–OAS), koncentrācijas pārmaiņas, kā arī leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita pārmaiņas. Ar PegIntron ārstētiem cilvēkiem konstatēja nelielu ar devu saistītu ķermeņa temperatūras palielināšanos. Pēc vienreizējas PegIntron 0,25 – 2,0 mikrogrami/kg/nedēļā devas lietošanas neopterīna koncentrācija serumā palielinājās atkarā no devas. Neitrofilo leikocītu un leikocītu skaita samazināšanās 4. nedēļas beigās korelēja ar PegIntron devu.

Klīniskā efektivitāte un drošums – Pieaugušie

Trīskārša terapija ar PegIntron, ribavirīnu un boceprevīru

Skatīt boceprevīra ZA.

Monoterapija ar PegIntron un divkārša terapija ar PegIntron un ribavirīnu

Iepriekš neārstēti pacienti

Veikti divi reģistrācijas pētījumi. Viens (C/197–010) ar PegIntron monoterapijas veidā, otrs (C/198– 580) – ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Šiem pētījumiem izvēlētiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu

(> 30 SV/ml), aknu biopsija atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

PegIntron monoterapijas pētījumā kopumā 916 iepriekš neārstētus hroniska C hepatīta pacientus ārstēja ar PegIntron (0,5, 1,0 vai 1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) vienu gadu, novērošanas periods bija seši mēneši. Turklāt salīdzināšanai 303 pacienti saņēma alfa-2b interferonu (3 miljoni starptautisko vienību [MSV] trīsreiz nedēļā). Šai pētījumā konstatēja PegIntron pārākumu pār alfa-2b interferonu

(8. tabula).

PegIntron kombinācijas pētījumā 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām:

-PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) + ribavirīns (800 mg/dienā), (n = 511).

-PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus) + ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā), (n = 514).

-Alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā) + ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā), (n = 505).

Šai pētījumā PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) un ribavirīna kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā alfa-2b interferona un ribavirīna kombinācija (

8. tabula

), īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem (

9. tabula

). Vēlīno atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar PegIntron vai alfa-2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu ≤ 10,6 mg/kg (9. tabula), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

8. tabula. Vēlīna virusoloģiskā atbildreakcija (HCV negatīvi pacienti %)

 

 

PegIntron monoterapija

 

Ārstēšanas

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

I

shēma

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

Atbildreakcija

49 %

 

41 %

33 %

24 %

ārstēšanas

 

 

 

 

 

beigās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vēlīnā

23 %*

 

25 %

18 %

12 %

atbildreakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PegIntron + ribavirīns

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

 

65 %

56 %

54 %

 

 

 

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

P 1,5

PegIntron 1,5 mikrogrami/kg

P 1,0

PegIntron 1,0 mikrogrami/kg

P 0,5

PegIntron 0,5 mikrogrami/kg

I

Alfa-2b interferons 3 MSV

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (800 mg)

P 0,5/R

PegIntron (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

I/R

Alfa-2b interferons (3 MSV) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

*

p < 0,001 P 1,5, salīdzinot ar I

**p = 0,0143 P 1,5/R, salīdzinot ar I/R

9. tabula. Vēlīnas atbildreakcijas pakāpe, lietojot PegIntron + ribavirīnu (atkarībā no ribavirīna devas, genotipa un vīrusu slodzes)

HCV genotips

Ribavirīna

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Visi genotipi

Visi

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

1. genotips

 

Visi

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

1. genotips

Visi

73 %

 

51 %

45 %

600 000 SV/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

1. genotips

Visi

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 SV/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

2./3. genotips

Visi

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (800 mg)

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Alfa-2b interferons (3 MSV) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

PegIntron monoterapijas pētījumā kopumā dzīves kvalitāti mazāk ietekmēja PegIntron

0,5 mikrogrami/kg nekā PegIntron 1,0 mikrograms/kg vienreiz nedēļā vai 3 MSV alfa-2b interferona trīsreiz nedēļā.

Atsevišķā pētījumā 224 pacienti, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, saņēma PegIntron

1,5 mikrogrami/kg subkutāni reizi nedēļā kombinācijā ar 800 mg – 1 400 mg ribavirīna perorāli

6 mēnešus (ņemot vērā ķermeņa masu, tikai trīs pacienti, kas sver > 105 kg, saņēma 1 400 mg devu) (

10. tabula

). Divdesmit četriem % pacientu bija tiltveida fibroze vai ciroze (Knodell 3/4).

10. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija ārstēšanas beigās, noturīga virusoloģiskā atbildreakcija un recidīvs atbilstoši HCV genotipam un vīrusu slodzei*

 

PegIntron 1,5 g/kg reizi nedēļā plus Ribavirīns 800 – 1 400 mg dienā

 

Uzlabošanās

Noturīga virusoloģiskā

Recidīvs

 

ārstēšanas beigās

atbildreakcija

 

Visi pacienti

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 SV/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 SV/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 SV/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 SV/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Uzskatīja, ka visiem pacientiem, kuriem bija nenosakāms HCV-RNS līmenis novērošanas 12. nedēļas vizītē un nebija datu par novērošanas 24. nedēļas vizīti, ir noturīga uzlabošanās. Uzskatīja, ka visiem pacientiem, par kuriem nebija datu novērošanas

12. nedēļas vizītē un pēc tam, nav atbildes reakcijas 24. novērošanas nedēļā.

6 mēnešus ilgas ārstēšanas panesamība šajā pētījumā bija labāka nekā 1 gadu ilgai ārstēšanai reģistrācijas kombinācijas pētījumā; lietošanas pārtraukšana 5 %, salīdzinot ar 14 %, devas pielāgošana 18 %, salīdzinot ar 49 %.

Atsevišķā pētījumā 235 pacienti ar 1. genotipu un zemu vīrusu slodzi (< 600 000 SV/ml) saņēma subkutāni 1,5 mikrogrami/kg PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, kura deva tika pielāgota atkarība no

ķermeņa masas, vienu reizi nedēļā. Vispārējās vēlīnās atbildreakcijas paredzamība pēc 24 nedēļu ārstēšanas kursa bija 50 %. Četrdesmit vienam procentam cilvēku (97/235) HCV-RNS līmenis plazmā 4. terapijas nedēļā un 24. terapijas nedēļā nebija nosakāms. Šajā apakšgrupā bija 92 % (89/97) ar vēlīnu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Šajā pacientu grupā augsta vēlīna atbildreakcijas pakāpe tika noteikta starpposmos ar analīžu palīdzību (n=49) un pastāvīgi apstiprināta (n=48).

Ierobežotie slimības vēstures dati uzrāda, ka 48 nedēļu ilgs ārstēšanas periods ir saistīts ar augstāku vēlīnās atbildreakcijas pakāpi (11/11) un zemāku recidīva riska pakāpi (0/11 salīdzinājumā ar 7/96 pēc 24 ārstēšanas nedēļām).

48 nedēļas ilgas terapijas drošums un efektivitāte tika salīdzināta plašā randomizētā pētījumā, kura laikā 3 070 terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem ar hronisku 1. genotipa C hepatītu tika izmantotas divas PegIntron/ribavirīna shēmas [1,5 µg/kg un 1 µg/kg PegIntron subkutāni vienu reizi nedēļā abos gadījumos kopā ar 800 – 1 400 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās)] un 180 µg alfa-2a peginterferona vienu reizi nedēļā subkutāni kopā ar 1 000 – 1 200 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās). Reakcija uz terapiju tika noteikta pēc noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas (IVA), kas definēta kā nenosakāma HCV-RNS 24 nedēļas pēc terapijas beigām (skatīt

11. tabulu).

11. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija terapijas 12. nedēļā, atbildreakcijas uz terapiju beigas, recidīvu biežums* un noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA)

Terapijas grupa

 

Pacientu % daudzums

 

 

PegIntron

 

PegIntron

 

alfa-2a

 

1,5 µg/kg +

 

1 µg/kg +

 

peginterferons

 

ribavirīns

 

ribavirīns

 

180 µg + ribavirīns

Nenosakāma

 

 

 

 

 

HCV-RNS

 

 

 

 

 

koncentrācija

40 (407/1 019)

 

36 (366/1 016)

 

45 (466/1 035)

terapijas

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

Atbildreakcija

53 (542/1 019)

 

49 (500/1 016)

 

64 (667/1 035)

terapijas beigās

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

24 (123/523)

 

20 (95/475)

 

32 (193/612)

IVA

40 (406/1019)

 

38 (386/1 016)

 

41 (423/1 035)

 

 

 

 

 

IVA pacientiem

 

 

 

 

 

ar nenosakāmu

 

 

 

 

 

HCV-RNS

81 (328/407)

 

83 (303/366)

 

74 (344/466)

terapijas

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

* (HCV-RNS noteikta ar PĶR, zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ir 27 SV/ml)

Terapijas pārtraukšanas kritērijs bija agrīnas virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums līdz 12. terapijas nedēļai (nosakāma HCV-RNS, kuras daudzums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājies par < 2 log10).

Visās trijās terapijas grupās noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija līdzīga. Afroamerikāņu izcelsmes pacientiem (kas ir zināms kā vājš prognostisks faktors attiecībā uz HCV eradikāciju) terapija ar PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirīna kombināciju salīdzinājumā ar 1 µg/kg lielu PegIntron devu lietošanu ilgstošu virusoloģisku atbildreakciju izraisīja biežāk. 1,5 µg/kg lielas PegIntron devas un ribavirīna devas lietojot pacientiem ar cirozi, pacientiem ar normālu ALAT līmeni, pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 600 000 SV/ml, vai pacientiem, kuri vecāki par 40 gadiem, noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija mazāka. Salīdzinājumā ar afroamerikāņu izcelsmes pacientiem baltās rases pacientiem noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija lielāka. Starp pacientiem ar nenosakāmu HCV-RNS terapijas beigās recidīvu sastopamība bija 24 %.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas paredzamība iepriekš neārstētiem pacientiem

Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 12. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 2 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 4. nedēļai, kas

definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 1 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Ir pierādīts, ka šie laika punkti (terapijas 4. nedēļa un 12. nedēļa) ir prognostiski attiecībā uz ilgstošu atbildreakciju (12. tabula).

12. tabula. Ārstēšanas laikā paredzamā virusoloģiskā atbildreakcija, terapijai lietojot 1,5 µg/kg lielu PegIntron un 800 – 1 400 mg lielu ribavirīna devu kombināciju

 

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

Terapijas

 

 

 

 

 

 

nedēļā

 

Negatīva

Atbildreakcija

 

Pozitīva

 

atbildreakcijas

Nav noturīgas

paredzošā

terapijas

Noturīga

paredzošā

 

nav

atbildreakcijas

vērtība

nedēļā

atbildreakcija

vērtība

1. genotips*

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

4. nedēļai***

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

65 %

92 %

HCV-RNS

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Negatīva

95 %

54 %

HCV-RNS

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai**

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

85 %

81 %

HCV-

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

NP

57 %

HCV-RNS

 

 

 

 

 

(402/709)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

2. un 3. genotipi**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

50 %

83 %

HCV-RNS

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*1. genotipa gadījumā terapija ilga 48 nedēļas

**2. un 3. genotipa gadījumā terapija ilga 24 nedēļas

***Norādītie rezultāti iegūti vienā laikā. Pacientam 4. vai 12. nedēļā iegūtie rezultāti atšķīrās vai nebija pieejami.

Protokolā tika izmantoti šādi kritēriji: ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par < 2log10, pacienta ārstēšana jāpārtrauc. Ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot

ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par 2log10, 24. nedēļā jāveic atkārtota HCV-RNS analīze. Ja rezultāti ir pozitīvi, pacienta ārstēšana jāpārtrauc.

Pacientiem, kuru tika ārstēti ar PegIntron monoterapiju, negatīvais paredzējumu skaits vēlīnai atbildreakcijai bija 98 %.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta

13. tabulā

. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku

C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu

(800 mg dienā) un PegIntronu (1,5 µg/kg nedēļā), vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 – 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un PegIntronu (100 vai 150 µg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 – 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa- 2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi

< 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

13. tabula. Noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc PegIntron lietošanas kombinācijā ar Ribavirīnu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

 

 

1. pētījums1

 

 

2. pētījums2

 

 

 

 

 

 

 

 

Alfa-2b

 

 

 

 

 

 

PegIntron

 

interferons

 

 

 

 

 

 

(100 vai

 

(3 MSV

 

 

PegIntron

 

Alfa-2b

 

150c µg/nedē-

 

TRN)+

 

 

(1,5 µg/kg/

 

interferons

 

ļā) +

 

ribavirīns

 

 

nedēļā) +

 

(3 MSV TRN)

 

ribavirīns

 

(800-

 

 

ribavirīns

 

+ ribavirīns

p

(800-

 

1200 mg)d

p

 

(800 mg)

 

(800 mg)

vērtīb

1200 mg)d

 

 

 

 

 

 

aa

 

 

 

vērtībab

Visi

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0.017

1., 4.

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0.007

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

2., 3.

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0.730

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.

a:p vērtība pamatojas uz Kohrāna-Mantela-Henzela Hī kvadrāta testu.

b:p vērtība pamatojas uz Hī kvadrāta testu.

c:pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 µg PegIntron nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg, kas saņēma 150 µg PegIntron nedēļā.

d:ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 – 75 kg un

1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija

Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un –1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un –0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Iepriekš PegIntrona/ribavirīna terapija bijusi neveiksmīga

Nesalīdzinošā pētījumā 2293 pacienti ar vidēji smagu vai smagu fibrozi, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar alfa interferona/ribavirīna kombināciju, tika ārstēti atkārtoti ar PegIntronu,

devā 1,5 mikrogrami/kg zemādā reizi nedēļā kombinācijā ar ķermeņa masai pielāgotu ribavirīna devu. Iepriekšējās terapijas neveiksme tika definēta kā recidīvs vai atbildreakcijas trūkums (HCV-RNS pozitīvs vismaz 12 nedēļu ilga ārstēšanas perioda beigās).

Pacientiem, kas ārstēšanas 12. nedēļā bija HCV-RNS negatīvi, turpināja ārstēšanu 48 nedēļas un novēroja 24 nedēļas pēc ārstēšanas. Atbildes reakcija uz ārstēšanu 12. ārstēšanas nedēļā tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis pēc 12 ārstēšanas nedēļām. Noturīga virusoloģiska reakcija (IVR) tiek definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc ārstēšanas (14. tabula).

14. tabula. Atbildes reakcijas biežums uz atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni pēc 12 ārstēšanas

 

 

 

nedēļām un IVR uz atkārtotu ārstēšanu

 

 

 

 

Alfa interferons/ribavirīns

Alfa peginterferons/ribavirīns

Populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

kopumā*

 

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

IVR % (n/N)

 

nedēļa %

99 % TI

nedēļā %

99 % TI

99 % TI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kopumā

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Iepriekš

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bijusi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

1./4.

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

genotips

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

2./3.

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

genotips

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

1./4.

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

genotips

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2./3.

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotips

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

2./3.

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

4.

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrozes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Sākotnējā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HVL

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

(> 600 000

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

SV/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

LVL

48,3 (269/557)

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

(< 600 000

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34.2.

SV/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

 

NR: pacients bez atbildes reakcijas, kas definētas kā HCV-RNS pozitivitāte serumā/plazmā vismaz 12 nedēļas ilga ārstēšanas perioda beigās.

HCV-RNS serumā nosaka centrālā laboratorijā ar kvantitatīvu polimerāzes ķēdes reakciju, kas balstīta uz pētījumiem. *Ārstēt paredzētā populācija ietver 7 pacientus, kuriem nevar apstiprināt vismaz 12 nedēļas ilgu iepriekš veiktu terapiju.

Kopumā aptuveni 36 % (821/2286) pacientu bija nenosakāms HCV-RNS līmenis plazmā ārstēšanas 12. nedēļā, nosakot ar testu, kas balstīts uz pētījumiem (noteikšanas robeža 125 SV/ml). Šajā apakšgrupā noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas biežums bija 56 % (463/823). Pacientiem, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar nepegilētu interferonu vai pegilētu interferonu un negatīvs HCV-RNS rezultāts 12. nedēļā, noturīgas atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 59 % un 50 %. No 480 pacientiem ar vīrusu daudzuma samazināšanos par > 2 log, bet ar nosakāmu vīrusu daudzumu 12. nedēļā, terapiju turpināja kopumā 188 pacienti. Šiem pacientiem SVR bija 12 %.

Pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa interferonu/ribavirīnu, bija mazāk raksturīga reakcija 12. nedēļā uz atkārtotu ārstēšanu nekā pacientiem bez atbildes reakcijas uz nepegilētu alfa interferonu/ribavirīnu (12,4 % salīdzinājumā ar 28,6 %). Taču, ja bija vērojama reakcija 12. nedēļā, noturīgas virusoloģiskās reakcijas atšķirības bija nelielas, neatkarīgi no iepriekš veiktās ārstēšanas vai iepriekš novērotās reakcijas.

Dati par ilgtermiņa efektivitāti - pieaugušiem

Lielā ilgstošā novērojumā tika iekļauti 567 pacienti pēc terapijas ar PegIntron (kopā ar ribavirīnu vai bez tā) iepriekš veiktā pētījumā. Šī pētījuma mērķis bija vērtēt ilgstošās virusoloģiskās reakcijas (IVR) ilgtermiņa stabilitāti, kā arī vērtēt Noturīgas vīrusa negativitātes ietekmi uz klīnisko iznākumu. Vismaz 5 gadus ilgo novērojumu periodu pabeidza 327 pacienti un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildes reakciju pētījuma laikā tika novēroti slimības recidīvi.

Ilgstošās atbildes reakcijas vērtējums pēc Kaplāna–Meijera līknes visiem pacientiem laika posmā, kas pārsniedz 5 gadus, ir 99 % (95 % TI: 98 – 100 %). Pēc hroniska HCV terapijas ar PegIntron (kopā ar ribavirīnu vai bez tā) IVR rezultātā notiek noturīga atbrīvošanās no vīrusa, kas nodrošina aknu infekcijas izzušanu un klīnisku HCV “izārstēšanu”. Tomēr minētais neizslēdz aknu patoloģiju (arī aknu karcinomas) rašanos cirozes slimniekiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums – pediatriskā populācija

Bērnus un pusaudžus no 3 līdz 17 gadu vecumam ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV-RNS līmeni iesaistīja daudzcentru klīniskā pētījumā un, pamatojoties uz HCV genotipu un sākotnējo vīrusu slodzi, ārstēja ar ribavirīnu 15 mg/kg dienā un PegIntron 60 µg/m2 vienu reizi nedēļā 24 vai 48 nedēļas. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu vai mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kuriem slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, PegIntron un ribavirīna kombinētās terapijas sniegtais ieguvums/radītais risks šai pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti

15. tabulā

.

15. tabula. Noturīgas virusoloģiskas reakcijas biežums (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – visi pētījuma dalībnieki n = 107

 

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips

14/15 (93 %)

-

3. genotipsc

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a:Reakcija uz terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b:n = uz terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kuriem ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c:Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa slodzi (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa slodzi (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

Ilgtermiņa efektivitātes dati - pediatriskā populācija

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem

24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR

5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

PegIntron ir labi raksturots alfa-2b interferona ar polietilēnglikolu modificēts (“pegilēts”) atvasinājums, kas pārsvarā ir monopegilētā veidā. PegIntron plazmas pusperiods ir garāks, salīdzinot ar nepegilētu alfa-2b interferonu. PegIntron piemīt spēja depegilēties par brīvu alfa-2b interferonu. Pegilēto izomēru bioloģiskā aktivitāte ir kvalitatīvi līdzīga, bet vājāka nekā brīvam alfa-2b interferonam.

Pēc subkutānas ievadīšanas maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 15–44 h un saglabājas 48–72 h pēc devas ievadīšanas.

PegIntron Cmax un AUC vērtības palielinās atkarā no devas. Šķietamais sadales tilpums vidēji ir 0,99 l/kg.

Lietojot vairākas devas, notiek imūnreaktīvu interferonu uzkrāšanās. Tomēr, veicot biotestus, konstatēta tikai neliela bioloģiskās aktivitātes palielināšanās.

PegIntron vidējais (SN) eliminācijas pusperiods ir aptuveni 40 h (13,3 h), šķietamais klīrenss ir 22,0 ml/h/kg. Interferonu izvadīšanas mehānisms cilvēkam vēl nav pilnībā noskaidrots. Tomēr izvadīšana caur nierēm veido PegIntron šķietamā klīrensa mazāko daļu (aptuveni 30 %).

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru klīrenss veido 30 % no kopējā PegIntron klīrensa. Vienreizējas devas (1,0 mikrograms/kg) pētījumā pacientiem ar pavājinātu nieru darbību Cmax, AUC un pusperiods palielinājās atbilstoši nieru darbības pavājināšanās pakāpei.

Pēc vairākkārtējas PegIntron lietošanas (1,0 mikrogrami/kg subkutāni katru nedēļu 4 nedēļu laikā) PegIntron klīrenss samazinājās vidēji par 17 % pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30-49 ml/minūtē) un vidēji par 44 % pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 15-29 ml/minūtē) salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbības funkcija. Pamatojoties uz vienreizējās devas rezultātiem klīrenss bija līdzīgs pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kas netika pakļauti dialīzei un pacientiem, kuri saņēma hemodialīzi. Monoterapijā PegIntron deva ir jāsamazina pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss

< 50 ml/minūtē, nedrīkst ārstēt vienlaicīgi ar PegIntron un ribavirīna kombināciju (divkāršā vai trīskāršā terapija) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pamatojoties uz to, ka dažiem iekļautajiem iezīmētajiem subjektiem bija nepastāvīga interferona farmakokinētika, tiek rekomendēts pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem ļoti rūpīgi novērot terapijas laikā ar PegIntron (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

PegIntron farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Pacienta vecums neietekmēja PegIntron farmakokinētiku, vienreizēji subkutāni ievadot devu 1,0 mikrograms/kg. Dati liecina, ka pieaugot pacienta vecumam, PegIntron deva nav jāmaina.

Pediatriskā populācija

PegIntron un ribavirīna (kapsulu un šķīduma iekšķīgai lietošanai) daudzdevu farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem ar hronisku C hepatītu tika vērtētas klīniskā pētījuma laikā. Tiek prognozēts, ka bērniem un pusaudžiem, kuriem pēc ķermeņa virsmas laukuma standartizētā PegIntron deva ir 60 µg/m2 nedēļā, decimāllogaritmiski transformētās kopējās iedarbības attiecības aplēse dozēšanas intervālā ir par 58 % (90 % TI: 141-177 %) lielāka nekā novērotā kopējā iedarbība pieaugušajiem, kuriem zāļu deva ir 1,5 µg/kg nedēļā.

Interferonu neitralizējoši faktori

Interferonu neitralizējošu faktoru pētījumus veica ar pacientu, kuri klīniskā pētījumā saņēma PegIntron, seruma paraugiem. Interferonu neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru klīniskā sastopamība pacientiem, kuri saņēma PegIntron 0,5 mikrogrami/kg, ir 1,1 %.

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu

Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

PegIntron

Klīniskos pētījumos nekonstatētas blakusparādības nenovēroja arī toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem. Šo pētījumu laiks bija ierobežots līdz četrām nedēļām, jo vairumam pērtiķu attīstījās antivielas pret interferonu.

Reprodukcijas pētījumi ar PegIntron nav veikti. Pierādīts, ka alfa-2b interferons primātiem izraisa abortus. Arī PegIntron piemīt šāda iedarbība. Ietekme uz auglību nav noteikta. Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar eksperimentālo dzīvnieku vai cilvēku pienu

(skatīt 4.6. apakšpunktā par attiecīgiem cilvēka grūtniecības un zīdīšanas perioda datiem). PegIntron neuzrāda genotoksisku ietekmi.

Monometoksi-polietilēnglikola (mPEG), kas atbrīvojas no PegIntron, metabolizējoties in vivo, relatīvais netoksiskums pierādīts preklīniskos akūta un subhroniska toksiskuma pētījumos ar grauzējiem un pērtiķiem, standarta embrija/augļa attīstības pētījumos un in vitro mutaģenēzes testos.

PegIntron plus ribavirīns

Lietojot kombinācijā ar ribavirīnu, PegIntron neizraisa reakcijas, kas jau nebūtu novērotas, lietojot katru vielu atsevišķi. Galvenā ar ārstēšanu saistītā pārmaiņa bija atgriezeniska, viegla vai mēreni izteikta anēmija. Tā bija izteiktākā nekā anēmija, kas attīstās lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

Pētījumi par PegIntron ietekmi uz nenobriedušu dzīvnieku augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un uzvedību nav veikti. Preklīniskos toksicitātes pētījumos nenobriedušiem dzīvniekiem pierādīta neliela, devatkarīga kopējās augšanas samazināšanās jaundzimušām žurkām, šo līdzekli lietot kombinācijā ar

ribavirīnu (skatīt Rebetol zāļu apraksta 5.3. apakšpunktā, ja PegIntron tiek lietots kombinācijā ar ribavirīnu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Saharoze

Polisorbāts 80

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Zāles drīkst atšķaidīt tikai ar paredzētiem šķīdinātājiem (skatīt 6.6. apakšpunktu). Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pirms izšķīdināšanas 3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas

Pierādīts, ka lietošanas laikā preparāts ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanas brīdim atbildīgs ir lietotājs. Uzglabāšanas laikam parasti nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C).

Sagatavotu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris ir iepildīts 2 ml (1. hidrolītiskās klases flintstikla) flakonā ar butila gumijas aizbāzni, kas noslēgts ar alumīnija vāciņu ar noņemamu polipropilēna virsmu. Šķīdinātājs ir iepildīts 2 ml

(1. hidrolītiskās klases flintstikla) ampulā. PegIntron ir pieejams sekojošu iepakojumu veidā:

-1 flakons ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai un 1 ampula ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai;

-1 flakons ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, 1 ampula ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai, 1 injekcijas šļirce, 2 injekcijas adatas un 1 tīrīšanas tampons;

-4 flakoni ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai un 4 ampulas ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai;

-4 flakoni ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, 4 ampulas ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai, 4 injekcijas šļirces, 8 injekcijas adatas un 4 tīrīšanas tamponi;

-6 flakoni ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai un 6 ampulas ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai.

-12 flakoni ar pulveri injekciju šķīduma pagatavošanai, 12 ampulas ar šķīdinātāju parenterālai lietošanai, 12 injekcijas šļirces, 24 injekcijas adatas un 12 tīrīšanas tamponi.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katra flakona saturs jāizšķīdina 0,7 ml injekciju ūdens, lai ievadītu līdz 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā flakonā ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 50 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katra flakona saturs jāizšķīdina 0,7 ml injekciju ūdens, lai ievadītu līdz 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā flakonā ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 80 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katra flakona saturs jāizšķīdina 0,7 ml injekciju ūdens, lai ievadītu līdz 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā flakonā ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 100 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katra flakona saturs jāizšķīdina 0,7 ml injekciju ūdens, lai ievadītu līdz 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā flakonā ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 120 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katra flakona saturs jāizšķīdina 0,7 ml injekciju ūdens, lai ievadītu līdz 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā flakonā ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 150 mikrogramu/0,5 ml.

Ar sterilu injekcijas šļirci un injekcijas adatu PegIntron flakonā injicē 0,7 ml injekciju ūdens. Pulvera šķīdināšanu pabeidz, to viegli saskalojot. Pēc tam ar sterilu injekciju šļirci var no flakona paņemt un injicēt atbilstošo devu. Pilns pareizas lietošanas apraksts ir pievienots lietošanas instrukcijas pielikumā.

Tāpat kā lietojot citas parenterāli ievadāmās zāles, pagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas ir jāpārbauda vizuāli. Pagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Ja pagatavotais šķīdums ir mainījis krāsu vai ja tajā ir daļiņas, to nav atļauts lietot. Jebkurš neizlietotais materiāls ir jāiznīcina.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai EU/1/00/131/001

EU/1/00/131/002

EU/1/00/131/003

EU/1/00/131/004

EU/1/00/131/005

EU/1/00/131/026

PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai EU/1/00/131/006

EU/1/00/131/007

EU/1/00/131/008

EU/1/00/131/009

EU/1/00/131/010

EU/1/00/131/027

PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai EU/1/00/131/011

EU/1/00/131/012

EU/1/00/131/013

EU/1/00/131/014

EU/1/00/131/015

EU/1/00/131/028

PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai EU/1/00/131/016

EU/1/00/131/017

EU/1/00/131/018

EU/1/00/131/019

EU/1/00/131/020

EU/1/00/131/029

PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai EU/1/00/131/021

EU/1/00/131/022

EU/1/00/131/023

EU/1/00/131/024

EU/1/00/131/025

EU/1/00/131/030

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 25. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 25. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

PegIntron 50 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

PegIntron 80 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

PegIntron 100 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

PegIntron 120 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

PegIntron 150 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

PegIntron 50 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 50 mikrogramus alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Sajaucot, kā norādīts, katrā pildspalvveida pilnšļircē iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 50 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 80 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 80 mikrogramus alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Sajaucot, kā norādīts, katrā pildspalvveida pilnšļircē iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 80 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 100 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 100 mikrogramus alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Sajaucot, kā norādīts, katrā pildspalvveida pilnšļircē iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 100 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 120 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 120 mikrogramus alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Sajaucot, kā norādīts, katrā pildspalvveida pilnšļircē iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 120 mikrogrami/0,5 ml.

PegIntron 150 mikrogrami, pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 150 mikrogramus alfa-2b peginterferona (peginterferon alfa-2b), mērot pēc olbaltumu pamatvielas.

Sajaucot, kā norādīts, katrā pildspalvveida pilnšļircē iegūst alfa-2b peginterferona šķīdumu 150 mikrogrami/0,5 ml.

Aktīvā viela ir rekombinanta alfa-2b interferona* kovalents konjugāts ar monometoksipolietilēnglikolu. Šī preparāta iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumu iedarbību (skatīt 5.1. apakšpunktu).

*tiek iegūts ar rDNS tehnoloģijas palīdzību E. coli šūnās, kas satur gēnu inženierijas ceļā iegūtu plazmīdas hibrīdu ar cilvēka leikocītu alfa-2b interferona gēnu.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 40 mg saharozes 0,5 ml.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē.

Balts pulveris.

Caurspīdīgs un bezkrāsains šķīdinātājs.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušie (trīskārša terapija)

PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu un boceprevīru (trīskārša terapija) ir indicēts 1. genotipa hroniska C hepatīta (HCH) infekcijas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem (18 gadus veciem un vecākiem) ar kompensētu aknu slimību, kuri iepriekš nav ārstēti vai kuriem iepriekš veiktā terapija bijusi neveiksmīga (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lūdzu skatīt informāciju ribavirīna un boceprevīra zāļu aprakstos (ZA), ja PegIntron paredzēts lietot kopā ar minētajām zālēm.

Pieaugušie (divkārša terapija un monoterapija)

PegIntron indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus (18 gadus vecus un vecākus) ar HCH, kam ir pozitīva C hepatīta vīrusa RNS (HCV-RNS), tostarp arī pacientus ar kompensētu cirozi un/vai vienlaicīgu klīniski stabilu HIV infekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

PegIntron kombinācija ar ribavirīnu (divkārša terapija) indicēta HCH infekcijas ārstēšanai iepriekš neārstētiem pieaugušiem pacientiem, kā arī pacientiem, kuriem ir klīniski stabila HIV vienlaicīga infekcija, kā arī pieaugušiem pacientiem, kuri ir nesekmīgi ārstēti, lietojot (pegilēta vai nepegilēta) alfa interferona un ribavirīna kombināciju vai alfa interferona monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Monoterapija ar interferonu, arī ar PegIntron, indicēta galvenokārt gadījumos, kad vērojama ribavirīna nepanesība vai tā lietošana ir kontrindicēta.

Lūdzu skatīt informāciju ribavirīna ZA, ja PegIntron paredzēts lietot kopā ar ribavirīnu.

Pediatriskā populācija (divkārša terapija)

PegIntron indicēts kombinētā shēmā ar ribavirīnu 3 gadus vecu un vecāku bērnu un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks C hepatīts, iepriekš neārstēts, bez aknu dekompensācijas, un kuri ir HCV-RNS pozitīvi.

Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, lūdzu skatīt ribavirīna kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai ZA.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt tikai ārsts, kuram ir pieredze C hepatīta slimnieku ārstēšanā.

Devas

PegIntron jāievada subkutānas injekcijas veidā vienreiz nedēļā. Ievadāmā deva pieaugušiem atkarīga no tā, vai preparātu lieto kombinētās terapijas (divkāršas vai trīskāršas terapijas) vai monoterapijas veidā.

PegIntron kombinēta terapija (divkārša vai trīskārša terapija)

Divkārša terapija (PegIntron ar ribavirīnu): attiecas uz visiem pieaugušajiem un 3 gadus veciem un vecākiem bērniem.

Trīskārša terapija (PegIntron ar ribavirīnu un boceprevīru): attiecas uz pieaugušiem pacientiem ar 1. genotipa HCH.

Pieaugušie – Lietojamās devas

PegIntron 1,5 mikrogrami/kg/nedēļā kombinācijā ar ribavirīna kapsulām.

Kombinācijā ar PegIntron paredzēto 1,5 µg/kg ribavirīna devu, kas jālieto, nosaka, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu un PegIntron stiprumu saskaņā ar 1. tabulu. Ribavirīna kapsulas jālieto perorāli katru dienu divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā).

1. tabula. Kombinētās terapijas devas*

Ķermeņa masa

PegIntron

Ribavirīna kapsulas

(kg)

 

 

 

 

 

PegIntron

Ievadīšana

Ribavirīna

Kapsulu skaits

 

koncentrācija

vienreiz nedēļā

kopējā

(200 mg)

 

( g/0,5 ml)

(ml)

diennakts deva

 

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40-50

0,4

4a

 

 

 

 

 

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

1 000

5b

76-80

0,5

1 000

5b

81-85

0,5

1 200

6c

86-105

0,5

1 200

6c

> 105

0,5

1 400

7d

a:2 no rīta, 2 vakarā

b:2 no rīta, 3 vakarā

c:3 no rīta, 3 vakarā

d:3 no rīta, 4 vakarā

* Sīkāk par boceprevīra devām, ko lietot trīskāršai terapijai, skatīt boceprevīra ZA.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – iepriekš neārstēti pacienti

Trīskārša terapija:

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija:

Noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas paredzamība: ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem, kuri nespēj sasniegt nenosakāmu HCV-RNS līmeni vai kuriem 4. vai 12. nedēļā nav konstatēta pietiekama virusoloģiska atbildreakcija, noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas iespēja ir ļoti maz ticama un viņi jāvērtē attiecībā uz terapijas pārtraukšanu (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

1. genotips:

- pacientu ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni terapijas 12. nedēļā ārstēšana jāturpina vēl deviņus mēnešus (t.i., pavisam 48 nedēļas).

-pacienti ar nosakāmu, tomēr par 2 log pazeminātu HCV-RNS līmeni (salīdzinot ar sākotnējo stāvokli) terapijas 12. nedēļā atkārtoti jāizmeklē terapijas 24. nedēļā un gadījumā, ja HCV-RNS nav nosakāma, viņiem jāturpina pilns terapijas kurss (t.i., jāveic pavisam 48 nedēļas ilga terapija). Tomēr gadījumā, ja terapijas 24. nedēļā HCV-RNS joprojām ir nosakāma, jāapsver nepieciešamība terapiju pārtraukt.

-pacientu apakšgrupai, kam ir 1. genotipa infekcija un zema vīrusu slodze (< 600 000 SV/ml) un kuriem bija negatīvs HCV-RNS līmenis ārstēšanas 4. nedēļā un arī 24. nedēļā bija negatīvs HCV- RNS līmenis, ārstēšanu arī varētu pārtraukt pēc šo 24 nedēļu ārstēšanas kursa vai turpināt vēl papildus 24 nedēļās (t.i., kopā 48 terapijas nedēļas). Taču ir jāņem vērā, ka vispārējā 24 nedēļu ārstēšanas kursa laikā var būt augstāks risks slimības recidīvam, nekā 48 nedēļu ilgajā terapijas laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

2. vai 3. genotipi:

Visus pacientus ar divkāršo terapiju ieteicams ārstēt 24 nedēļas, izņemot ar HCV/HIV vienlaikus inficētus pacientus, kas jāārstē 48 nedēļas.

4. genotips:

Kopumā uzskata, ka ar 4. genotipa vīrusu inficētus pacientus ir grūtāk ārstēt, un nepietiekami pētījuma dati (n = 66) liecina, ka šiem pacientiem nepieciešama tikpat ilga ārstēšana ar divkāršo terapiju kā ar 1. genotipa vīrusu inficētiem.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – vienlaikus HCV/HIV infekcija Divkārša terapija:

Ieteicamais lietošanas ārstēšanas ilgums ar divkāršo terapiju ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ir 48 nedēļas, neatkarīgi no genotipa.

Atbildes reakcijas un tās trūkuma paredzamība HCV/HIV vienlaicīgas infekcijas gadījumā -

Agrīna virusoloģiska atbildes reakcija 12. nedēļā, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par 2 log vai HCV-RNS nenosakāms līmenis, uzskatāms par noturīgas atbildes reakcijas prognostisko faktoru. Paredzamā negatīvā vērtība atbildes reakcijai vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, bija 99 % (67/68; 1. pētījums) (skatīt

5.1. apakšpunktu). Paredzamā pozitīvā vērtība – 50 % (52/104; 1. pētījums) – tika novērota vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma divkāršo terapiju.

Pieaugušie - Ārstēšanas ilgums – atkārtota terapija

Trīskārša terapija:

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija:

Noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas paredzamība - Visiem pacientiem neatkarīgi no to genotipa, kuriem HCV-RNS koncentrācija serumā 12. terapijas nedēļā ir zemāka par nosakāmo robežkoncentrāciju, ir jāsaņem 48 nedēļas ilga divkāršā terapija. Iespēja, ka atkārtoti ārstētie pacienti, kuriem līdz 12. terapijas nedēļai nav izdevies panākt virusoloģisku atbildes reakciju uz terapiju (t.i., ja HCV-RNS koncentrācija ir mazāka par nosakāmo robežu), pēc terapijas 48. nedēļas kļūs par pacientiem ar ilgstošu virusoloģisku atbildes reakciju, ir maz ticama (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

Par 48 nedēļām ilgāka atkārtota ārstēšana pacientiem bez atbildes reakcijas, kas inficēti ar 1. genotipa vīrusu, ar pegilēta alfa-2b interferona un ribavirīna kombināciju, nav pētīta.

Pediatriskā populācija (tikai divkāršā terapija) - Lietojamās devas

PegIntron devu bērniem no 3 gadu vecuma un vecākiem un pusaudžiem nosaka atkarībā no ķermeņa virmas laukuma, bet ribavirīna devu – no ķermeņa masas. Ieteicamā PegIntron deva ir 60 g/m2/nedēļā subkutāni kombinācijā ar ribavirīnu 15 mg/kg/dienā iekšķīgi divās dalītās devās ēdienreizes laikā (no rīta un vakarā).

Pediatriskā populācija (tikai divkārša terapija) - Ārstēšanas ilgums

1. genotips:

ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 1 gads. Ekstrapolējot klīniskos datus par pediatriskiem pacientiem lietotu kombinēto terapiju ar parasto interferonu (interferona alfa-2b/ribavirīna negatīvā prognostiskā vērtība ir 96 %), var secināt, ka pacientiem, kuriem 12 nedēļu laikā nav panākta virusoloģiska atbildes reakcija, ir ļoti maza iespēja kļūt par pacientiem ar stabilu

virusoloģisku atbildes reakciju uz terapiju. Tādēļ bērniem un pusaudžiem, kas saņem PegIntron/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10, vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV- RNS līmenis.

2. vai 3. genotips:

ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 24 nedēļas.

4. genotips:

PegIntron/ribavirīna klīniskajā pētījumā tika ārstēti tikai 5 bērni un pusaudži ar 4. genotipu. Ieteicamais divkāršās terapijas ilgums ir 1 gads. Bērniem un pusaudžiem, kas saņem PegIntron/ribavirīna kombināciju, ieteicams pārtraukt terapiju, ja, salīdzinot ar līmeni pirms

terapijas, 12. nedēļā HCV-RNS līmenis mazinājies < 2 log10 vai 24. nedēļā ir nosakāms HCV-RNS līmenis.

Monoterapija ar PegIntron – Pieaugušajiem Lietojamās devas

Monoterapijas veidā PegIntron lieto pa 0,5 vai 1,0 µg/kg/nedēļā. Vismazākais pieejamais PegIntron stiprums ir 50 g/0,5 ml, tāpēc tiem pacientiem, kuriem ir izrakstīti 0,5 g/kg/nedēļā, devas vajag piemērot ņemot vērā tilpumu, kā tas ir parādīts 2. tabulā. Ja deva ir 1,0 g/kg, tilpumu pielāgo līdzīgi, vai arī nomaina pret cita stipruma flakonu, kā tas ir parādīts 2. tabulā. Pacientiem vienlaikus inficētiem ar HCV/HIV monoterapija ar PegIntron nav pētīta.

2. tabula. Monoterapijas devas

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Ķermeņa masa

PegIntron

Ievadīšana

PegIntron

Ievadīšana

(kg)

koncentrācija

vienreiz nedēļā

koncentrācija

vienreiz nedēļā

 

( g/0,5 ml)

(ml)

( g/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36-45

50*

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57-72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73-88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89-106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107-120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem > 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu Pegintron devu stiprumus un tilpumus.

Ārstēšanas ilgums

Pacientiem, kas uzrāda virusoloģisku atbildreakciju 12. nedēļā, ārstēšana jāturpina ne mazāk kā trīs mēnešus (t.i., kopumā 6 mēneši). Lēmums par terapijas turpināšanu līdz vienam gadam jāpieņem, ņemot vērā citus prognostiskos faktorus (piem., genotips, vecums > 40 gadiem, vīriešu dzimums, tiltveida fibroze).

Devas pielāgošana visiem pacientiem (monoterapija un kombinētā terapija)

Ja ārstēšanas laikā ar PegIntron monoterapiju vai kombinēto terapiju attīstās smagas blakusparādības vai patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas, attiecīgi jāpielāgo PegIntron un/vai ribavirīna devas, līdz blakusparādības izzūd. Nav ieteicams samazināt boceprevīra devu. Boceprevīru nedrīkst lietot bez PegIntron un ribavirīna. Šī pielāgošana var būtiski ietekmēt terapijas rezultātus, tāpēc PegIntron un ribavirīna devu vajadzētu saglabāt pēc iespējas tuvāku rekomendētai standarta devai. Vadlīnijas tika izstrādātas klīniskos pētījumos par devas pielāgošanu.

Devas pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētas terapijas

2.a tabula.Devas pielāgošanas vadlīnijas pie kombinētas terapijas, pamatojoties uz laboratoriskiem rādītājiem

Laboratoriskie

Jāsamazina tikai

Jāsamazina tikai

Kombinētā

raksturlielumi

ribavirīna dienas

PegIntron

terapija

 

deva (skatīt

deva (skatīt 2. piezīmi),

jāpārtrauc, ja:

 

1. piezīmi), ja:

ja:

 

Hemoglobīns

≥ 8,5 g/dl, un

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Pieaugušajiem:

 

 

 

hemoglobīns

Hemoglobīna līmenis pazeminās par ≥ 2 g/dl

< 12 g/dl 4 nedēļas

pacientiem, kuriem

jebkuru 4 nedēļu laikā, veicot ārstēšanu (pastāvīga

pēc devas

anamnēzē ir stabila

devas samazināšana)

samazināšanas

sirds slimība

 

 

 

Bērniem un

 

 

 

pusaudžiem: nav

 

 

 

piemērojams

 

 

 

Leikocīti

-

≥ 1,0 x 109/l, un

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neitrofilie leikocīti

-

≥ 0,5 x 109/l, un

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocīti

-

≥ 25 x 109/l, un

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l

(pieaugušajiem)

 

 

(pieaugušajiem)

< 50 x 109/l

 

 

≥ 50 x 109/l, un

(bērniem un

 

 

< 70 x 109/l (bērniem un

pusaudžiem)

 

 

pusaudžiem)

 

Tiešais bilirubīns

-

-

2,5 x NAR*

Netiešais bilirubīns

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

( > 4 nedēļas)

Seruma kreatinīns

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatinīna klīrenss

-

-

Jāpārtrauc Rebetol

 

 

 

lietošana, ja CrCl

 

 

 

< 50 ml/min

Alanīnaminotransfe-

-

-

2 x sākotnējais

rāze (ALAT)

 

 

līmenis un > 10 x

vai

 

 

NAR*

aspartāmamino-

 

 

 

transferāze

 

 

2 x sākotnējais

(ASAT)

 

 

līmenis un > 10 x

 

 

 

NAR*

*Normas augšējā robeža

 

 

 

1. piezīme: pieaugušajiem pacientiem ribavirīna dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1 400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē ribavirīna dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem ribavirīna dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg kapsula jālieto no rīta un divas – vakarā.

Bērniem un pusaudžiem pirmā ribavirīna devas mazināšana tiek veikta līdz 12 mg/kg dienā, bet otrā ribavirīna devas mazināšana – līdz 8 mg/kg dienā.

2. piezīme: pieaugušajiem pacientiem pirmajā reizē PegIntron deva jāsamazina līdz 1 µg/kg nedēļā. Ja nepieciešams, otrajā reizē PegIntron deva jāsamazina līdz 0,5 µg/kg nedēļā. Pacientiem, kuri saņem PegIntron monoterapiju: informāciju par devu samazināšanu skatīt norādījumos par devu samazināšanu monoterapijas gadījumā.

Bērniem un pusaudžiem pirmā PegIntrona devas mazināšana tiek veikta līdz 40 µg/m2 nedēļā, bet otrā PegIntrona devas mazināšana – līdz 20 µg/m2 nedēļā.

PegIntron devas samazināšana pieaugušajiem var būt pielāgota, samazinot izrakstīto tilpumu, vai arī izmantojot mazākas devu koncentrācijas, kā tas ir parādīts 2.b tabulā. PegIntron devu bērniem un pusaudžiem mazina, mainot ieteicamo devu divpakāpju procesā – no oriģinālās sākumdevas 60 g/m2 nedēļā līdz 40 g/m2 nedēļā, bet tad – līdz 20 g/m2 nedēļā, ja nepieciešams.

2.b tabula. PegIntron devas samazināšana 2 pakāpēs kombinētas terapijas gadījumā pieaugušajiem

Pirmā PegIntron devas samazināšana līdz 1 µg/kg

Otrā PegIntron devas samazināšana līdz 0,5 µg/kg

Ķermeņ

PegIntron

Ievadāmais

Ievadāmais

Ķerme

PegIntron

Ievadāmais

Ievadāmais

a masa

PegIntron

PegIntron

ņa

 

PegIntron

stiprums

 

stiprums

PegIntron

(kg)

daudzums

tilpums

masa

daudzums

( g/0,5 ml)

( g/0,5 ml)

tilpums (ml)

 

 

( g)

(ml)

(kg)

( g)

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

0,2

– 50

0,25

– 64

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

0,35

– 75

0,35

– 85

0,5

– 85

0,2

- 105

0,4

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

PegIntron devas pielāgošanas vadlīnijas pie monoterapijas pieaugušajiem

Pieaugušiem pacientiem, kas lieto PegIntron monoterapiju, devas pielāgošanas vadlīnijas ir parādītas

3.a tabulā.

3.a tabula. PegIntron devas pielāgošanas vadlīnijas pie monoterapijas pieaugušajiem, pamatojoties uz laboratoriskiem rādītājiem

Laboratoriskie

PegIntron deva

PegIntron lietošana

raksturlielumi

jāsamazina

jāpārtrauc, ja:

 

uz pusi, ja:

 

Neitrofilie leikocīti

≥ 0,5 x 109/l, un

< 0,5 x 109/l

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombocīti

≥ 25 x 109/l, un < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Pieaugušiem pacientiem, kuri lieto 0,5 g/kg PegIntron monoterapiju, devu varētu samazināt, uz pusi samazinot izrakstāmo tilpumu, kā tas parādīts 3.b tabulā.

3.b tabula. PegIntron 0,5 g/kg monoterapijas devas (0,25 g/kg) 0,5 g/kg samazināšanas kārtība pieaugušajiem

Ķermeņa

PegIntron stiprums

Ievadāmais PegIntron

Ievadāmais PegIntron

masa (kg)

( g/0,5 ml)

daudzums

tilpums

 

 

( g)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

Ķermeņa

PegIntron stiprums

Ievadāmais PegIntron

Ievadāmais PegIntron

masa (kg)

( g/0,5 ml)

daudzums

tilpums

 

 

( g)

(ml)

107-120**

0,2

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem ˃ 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu PegIntron devu stiprumus un tilpumus.

Pieaugušiem pacientiem, kas PegIntron monoterapijas laikā lieto 1,0 g/kg, devas samazināšana var būt pielāgota, samazinot uz pusi izrakstīto tilpumu, vai arī izmantojot mazākas koncentrācijas devu, kā tas ir parādīts 3.c tabulā.

3.c tabula. PegIntron monoterapijas 1,0 g/kg devas samazināšanas kārtība pieaugušajiem

Ķermeņa masa

PegIntron stiprums

Ievadāmais

Ievadāmais PegIntron tilpums

(kg)

( g/0,5 ml)

PegIntron

(ml)

 

 

daudzums ( g)

 

30-35

50*

0,15

 

 

 

 

36-45

50*

0,20

 

 

 

 

46-56

50*

0,25

 

 

 

 

57-72

0,2

 

 

 

 

73-89

0,4

 

 

 

 

89-106

0,5

 

 

 

 

107 – 120**

0,4

 

 

 

 

Minimālā izvade no pilnšļirces ir 0,2 ml. *Jālieto flakons.

**Pacientiem ˃ 120 kg, PegIntron deva jāaprēķina, pamatojoties uz konkrētā pacienta ķermeņa masu. Var būt nepieciešams kombinēt dažādu PegIntron devu stiprumus un tilpumus.

Īpašas pacientu grupas

Nieru funkcijas traucējumi Monoterapija

PegIntron ar piesardzību jālieto pacientiem ar vidējiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30-50 ml/minūtē) PegIntron sākuma deva ir jāsamazina par 25 %. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 15-29 ml/minūtē) PegIntron sākuma deva ir jāsamazina par 50 %. Nav pieejami dati par PegIntron lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 15 ml/minūtē (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacienti ar smagiem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā arī ar hemodialīzi, ir rūpīgi jānovēro. Ja nieru funkcijas ārstēšanas laikā pasliktinās, terapija ar PegIntron ir jāpārtrauc.

Kombinētā terapija

Pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss < 50 ml/minūtē, nedrīkst ārstēt vienlaicīgi ar PegIntron un ribavirīna kombināciju (skatīt ribavirīna ZA). Lietojot kombinētajā terapijā, pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga uzmanīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos.

Aknu funkcijas traucējumi

PegIntron terapijas drošums un efektivitāte nav pētīta pacientiem ar smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem, tādēļ šiem pacientiem PegIntron nedrīkst lietot.

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadus veci)

Pacienta vecums neietekmē PegIntron farmakokinētiku. Dati, kas iegūti gados vecākus pacientus ārstējot ar vienreizēju PegIntron devu, liecina, ka vecuma dēļ nav nepieciešama PegIntron devas pielāgošana (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Pediatriskiem pacientiem no 3 gadu vecuma PegIntron var lietot kombinācijā ar ribavirīnu.

Lietošanas veids

PegIntron jāievada subkutānas injekcijas veidā. Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā. Pacients var pats sev injicēt PegIntron, ja ārsts nolemj, ka tas ir piemēroti, un nepieciešamības gadījumā nodrošinot medicīnisko novērošanu.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru interferonu, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām;

-Anamnēzē smaga sirds slimība, nestabila vai nekontrolēta sirds slimība pēdējo 6 mēnešu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu);

-Smaga, novājinoša slimība;

-Autoimūns hepatīts vai autoimūna slimība anamnēzē;

-Smagas pakāpes aknu darbības traucējumi vai dekompensēta aknu ciroze;

-Esoša vairogdziedzera slimība, ja to nevar novērst ar tradicionālu terapiju;

-Epilepsija un/vai traucēta centrālās nervu sistēmas (CNS) darbība;

-HCV/HIV pacientiem ar cirozi un Child-Pugh punktu skaitu 6;

-PegIntron kombinācijā ar telbivudīnu.

Pediatriskā populācija

-Smagi psihiski traucējumi, sevišķi smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums, pašlaik vai šādi traucējumi anamnēzē.

Kombinētā terapija

Ja pacienti ar hronisko C hepatītu lieto PegIntron kombinētajā terapijā, ir jāizlasa arī ribavirīna un boceprevīra ZA.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski traucējumi un centrālā nervu sistēma (CNS)

Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar PegIntron un arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas visbiežāk vēl vismaz sekojošos 6 mēnešus, novērotas smagas pakāpes CNS reakcijas, īpaši depresija, pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājums. Lietojot alfa interferonus, novērotas citas CNS reakcijas, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret citiem, t.sk., slepkavnieciskas tieksmes), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Ja parādās jebkādas psihisku traucējumu pazīmes vai simptomi, pacienti ir rūpīgi jānovēro. Ja šādi simptomi parādās, ārstam, kas ir izrakstījis zāles, ir jāatceras šo potenciālo nelabvēlīgo blakusparādību nopietnība un jāapsver iespēja par adekvātas terapijas ordinēšanas nepieciešamība. Ja psihiskie simptomi turpinās vai saasinās, vai novēro domas par pašnāvību vai slepkavnieciskas tieksmes, ieteicams pārtraukt PegIntron lietošanu, novērot pacientu un veikt atbilstošu psihiatrisku aprūpi.

Pacienti, kuriem bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik:

Ja ārstēšanas laikā ar alfa-2b peginterferonu ir nepieciešams novērtēt pieauguša pacienta stāvokli, kam ir bijuši smagi psihiski traucējumi vai tādi ir pašlaik, tad to vajadzētu ordinēt tikai pēc atbilstošas psihisko traucējumu individuālas diagnostikas un terapijas veikšanas.

-PegIntron lietošana kontrindicēta bērniem un pusaudžiem, kuriem anamnēzē ir smagi psihiski traucējumi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Bērniem un pusaudžiem, kas ārstēti ar alfa 2-b interferona un ribavirīna kombināciju, par pašnāvnieciskām domām vai pašnāvības mēģinājumiem terapijas laikā un 6 mēnešus ilgas novērošanas laikā pēc terapijas ziņots daudz biežāk nekā pieaugušiem pacientiem (2,4 %, salīdzinot ar 1 %). Citas psihiskās blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) bērniem un pusaudžiem radās tāpat kā pieaugušajiem pacientiem.

Pacienti, kuri lieto apreibinošas vielas (arī ļaunprātīgā nolūkā)

Ar HCV inficētajiem pacientiem, kuri vienlaikus lieto apreibinošas vielas (alkoholu, marihuānu u.c.), ir palielināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu pastiprināšanās risks, ja viņi tiek ārstēti ar alfa interferonu. Ja ārstēšanu ar alfa interferonu šādiem pacientiem uzskata par nepieciešamu, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē psihiska rakstura blakusslimības un citu apreibinošu vielu lietošanas iespējamība un šie stāvokļi attiecīgi jākoriģē. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa izvērtēšanai un viņa ārstēšanai un apsekošanai jāapsver iespēja pielietot starpdisciplināru pieeju, piesaistot psihiatru vai atkarību speciālistu. Ārstēšanas laikā un arī pēc tās pārtraukšanas pacienti rūpīgi jānovēro. Ja atkārtojas vai attīstās psihiski traucējumi, ieteicama agrīna iejaukšanās.

Augšana un attīstība (bērni un pusaudži)

Terapijas, kas ilgst līdz 48 nedēļām, gadījumā 3 – 17 gadus veciem pacientiem bieži konstatēta ķermeņa masas samazināšanās un augšanas nomākums4.8.5.1.. Par bērniem, kas ārstēti ar kombinēto pegilētā interferona/ribavirīna terapiju, pieejamie ilgtermiņa dati liecina par būtiski aizkavētu augšanu. Trīsdesmit diviem procentiem (30/94) pētāmo personu konstatēja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos par > 15 procentīlēm 5 gadus pēc terapijas pabeigšanas (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

Individuāls ieguvuma/riska novērtējums bērniem

Paredzamais ieguvums no ārstēšanas rūpīgi jāsalīdzina ar zāļu lietošanas drošuma raksturojumu, kas bērniem un pusaudžiem novērots klīniskajos pētījumos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts garums.

-Šis risks jāsalīdzina ar slimības raksturojumu bērnam, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozes), blakusslimībām, kas var negatīvi ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga HIV infekcija), kā arī ar prognostiskajiem atbildes reakcijas faktoriem (HCV genotipu un vīrusu slodzi).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc paātrinātas augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākuma risku. Lai gan dati ir ierobežoti, 5 gadu novērošanas pētījumā netika iegūti pierādījumi par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Ļoti svarīgi, ka dažiem slimniekiem, parasti gados vecākiem cilvēkiem saņemot lielas devas onkoloģisku indikāciju gadījumā, tika novērota apziņas aptumšošanās un koma, tai skaitā arī encefalopātijas gadījumi. Lai arī vispār šie stāvokļi ir atgriezeniski, dažiem slimniekiem pilnīga simptomu izzušana notika laikā līdz pat trīs nedēļām. Ļoti reti pēc lielām alfa interferona devām ir novērotas krampju lēkmes.

Visiem pacientiem ar hronisko C hepatītu pirms to iekļaušanas selektīvos pētījumos tika veikta aknu biopsija, bet atsevišķos gadījumos (t.i., 2. un 3. genotipa pacientiem) ārstēšana bija iespējama bez histoloģiskā apstiprinājuma. Uz doto brīdi ārstēšanas vadlīnijās vajadzētu būt norādītam, vai pirms ārstēšanas uzsākšanas ir vajadzīga aknu biopsija.

Akūtas palielinātas jutības reakcijas

Ārstēšanas laikā ar alfa-2b interferonu akūtas palielinātas jutības reakcijas (piem., nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, anafilakse) novērotas reti. Ja ārstēšanas laikā ar PegIntron attīstās šāda reakcija, jāpārtrauc ārstēšana un nekavējoties jāsāk atbilstoša medicīniska terapija. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu sistēma

Tāpat kā lietojot alfa-2b interferonu, pieauguši pacienti, kuriem anamnēzē ir sastrēguma sirds mazspēja, miokarda infarkts un/vai bijuši vai pašreiz ir sirds ritma traucējumi, PegIntron terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Pacientiem, kuriem iepriekš bijuši sirdsdarbības traucējumi, pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti izdodas novērst ar tradicionālu ārstēšanu, bet to dēļ var būt arī jāpārtrauc ārstēšana ar PegIntron. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem ar sirds slimību anamnēzē.

Aknu mazspēja

PegIntron paaugstina aknu dekompensācijas un pacientu ar aknu cirozi nāves risku. Tāpat kā lietojot visus interferonus, ārstēšana ar PegIntron jāpārtrauc pacientiem, kuriem paildzinās asinsreces raksturlielumi, kas var liecināt par aknu dekompensāciju. Aknu cirozes pacientiem regulāri jāpārbauda aknu enzīmu līmenis un aknu darbība.

Drudzis

Kaut gan drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgo sindromu, ko bieži novēro ārstēšanas laikā ar interferonu, jāizslēdz citi pastāvīga drudža iemesli.

Hidratācija

Ārstēšanas laikā ar PegIntron pacientam jānodrošina atbilstoša hidratācija, jo dažiem ar alfa interferonu ārstētiem pacientiem novērota ar šķidruma daudzuma samazināšanos saistīta hipotensija. Var būt nepieciešama šķidruma aizstāšana.

Pārmaiņas plaušās

Ar alfa interferonu ārstētiem pacientiem reti novēroti infiltrāti plaušās, pneimonīts un pneimonija, dažkārt ar letālu iznākumu. Ja pacientam attīstās drudzis, klepus, aizdusa vai citi elpošanas traucējumi, jāveic krūškurvja rentgenoloģiska izmeklēšana. Ja krūškurvja rentgenogrammā redzami infiltrāti plaušās vai ja ir pavājinātas plaušu darbības pazīmes, pacients rūpīgi jānovēro un, ja nepieciešams, jāpārtrauc alfa interferona lietošana. Tūlītēja alfa interferona lietošanas pārtraukšana un ārstēšana ar kortikosteroīdiem nodrošina plaušu blakusparādību izzušanu.

Autoimūna slimība

Ārstēšanas laikā ar alfa interferonu aprakstīti autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanās gadījumi. Autoimūnas slimības klīniskās izpausmes ārstēšanas laikā ar interferonu biežāk var attīstīties pret autoimūnu traucējumu rašanos predisponētiem pacientiem. Pacientus ar pazīmēm vai simptomiem, kas līdzīgas autoimūniem traucējumiem, ir rūpīgi jānovērtē, un turpinot terapiju ar interferonu jāpārvērtē ieguvums risks (skatīt arī 4.4. apakšpunktā Vairogdziedzera darbības pārmaiņas un 4.8. apakšpunktā). Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar hronisku

C hepatītu, ko ārstē ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Izmaiņas acīs

Pēc ārstēšanas ar alfa interferonu retos gadījumos novēroti oftalmoloģiski traucējumi, to vidū asinsizplūdumi tīklenē, eksudāti tīklenē, seroza tīklenes atslāņošanās un tīklenes artēriju vai vēnu aizsprostošanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visiem pacientiem vajadzētu veikt redzes pamatpārbaudi. Pacientam, kas sūdzas par redzes asuma vai redzes lauka mazināšanos, jāveic acs izmeklēšana. PegIntron terapijas laikā tiek ieteikta regulāra redzes pārbaude sevišķi tiem pacientiem, kuriem ir citi traucējumi, tādi kā cukura diabēts vai hipertensija, kas var būt saistīti ar retinopātiju. Jāapsver iespēja pārtraukt PegIntron lietošanu pacientiem, kuriem rodas jauni vai pasliktinās esošie oftalmoloģiskie traucējumi.

Vairogdziedzera darbības pārmaiņas

Retos gadījumos hroniska C hepatīta dēļ ar alfa interferonu ārstētiem pieaugušiem pacientiem attīstījās vairogdziedzera darbības traucējumi hipotireozes vai hipertireozes veidā. Aptuveni 21 % bērnu, kas ārstēti ar PegIntron/ribavirīna kombinēto terapiju, novēroja vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) koncentrācijas palielināšanos. Vēl aptuveni 2 % līmenis uz laiku pazeminājās zem normas

apakšējās robežas. Pirms PegIntron terapijas sākšanas jāpārbauda TSH koncentrācija, un visas atklātās vairogdziedzera novirzes jāārstē ar standarta terapiju.

Ja terapijas laikā pacientam attīstās simptomi, kas norāda uz iespējamu vairogdziedzera disfunkciju, jānosaka (TSH) līmenis. Pastāvot vairogdziedzera darbības traucējumiem, ārstēšanu ar PegIntron var turpināt, ja ar zāļu palīdzību TSH līmeni iespējams uzturēt normas robežās. Bērniem un pusaudžiem ik pēc 3 mēnešiem jāveic izmeklējumi, lai noskaidrotu, vai nav vairogdziedzera disfunkcijas

(piemēram, TSH).

Vielmaiņas traucējumi

Dažreiz var novērot hipertrigliceridēmiju un hipertrigliceridēmijas saasināšanos, dažreiz smagu. Tādēļ rekomendē kontrolēt lipīdu līmeni.

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija

Mitohondriālā toksicitāte un laktātacidoze

Pacientiem, kas ir inficēti arī ar HIV un saņem augstas aktivitātes anti-retrovirālu terapiju (Highly Active Anti-Retroviral Therapy – HAART), var palielināties laktātacidozes attīstības risks. Piesardzība jāievēro, ja papildus PegIntron un ribavirīnam, tiek saņemta arī HAART terapija (skatīt ribavirīna ZA).

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot HAART var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Papildus ārstēšana tikai ar alfa interferoniem vai kombinācijā ar ribavirīnu var izsaukt riska pieaugumu šādiem pacientiem. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un paaugstināta bilirubīna koncentrācija serumā.

Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Pacientiem, kuriem stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un HAART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt

4.2. apakšpunktā un turpmāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktā).

Ar PegIntron un ribavirīna kombināciju un zidovudīnu ārstētie pacienti ir pakļauti paaugstinātam anēmijas attīstības riskam, tādēļ šo kombināciju lietot vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicams (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu

Pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/µl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai PegIntron un ribavirīna kombinētai toksiskai ietekmei.

HCV/HBV vienlaicīga infekcija

Ir ziņots par B hepatīta reaktivācijas gadījumiem (dažiem ar smagām sekām) ar interferonu ārstētiem pacientiem, kas bija vienlaicīgi inficēti ar B un C hepatīta vīrusiem. Šādi reaktivācijas gadījumi, šķiet, ir reti.

Pirms sākt interferona terapiju C hepatīta ārstēšanai, visi pacienti ir jāizmeklē, vai viņiem nav B hepatīta; tie pacienti, kas ir inficēti gan ar B, gan C hepatītu, pēc tam ir jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Dentālie un periodontālie bojājumi

Lietojot vienlaicīgi PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, tika ziņots par dentāliem un periodontāliem bojājumiem, kuri var novest pie zobu izkrišanas. Tāpat ilgstoši lietojot vienlaicīgi PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, parādījās sausuma sajūta mutē, kas var izraisīt zobu un mutes gļotādas bojājumus. Pacientiem ir rūpīgi jātīra zobi divreiz dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Pie tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja novēro šādu reakciju, tad pēc tam tiek ieteikts kārtīgi izskalot muti.

Pacientiem pēc orgāna transplantācijas

PegIntron drošums un efektivitāte monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu C hepatīta ārstēšanai pacientiem pēc aknu vai citu orgānu transplantācijas nav pētīta. Sākotnējie dati liecina, ka alfa interferona terapija var palielināt nieru transplantāta atgrūšanas biežumu. Ziņots arī par aknu transplantāta atgrūšanu.

Citi norādījumi

Saņemti ziņojumi, ka alfa interferons izraisa psoriātiskas slimības paasinājumu un sarkoidozi, tādēļ pacientiem ar psoriāzi vai sarkoidozi PegIntron ieteicams lietot tikai tad, ja guvums attaisno iespējamo risku.

Laboratoriskie izmeklējumi

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic standarta asins analīze, asins bioķīmiska izmeklēšana un vairogdziedzera darbības pārbaude. Pieļaujamie sākotnējie raksturlielumi, kurus var uzskatīt par vadlīniju pirms ārstēšanas sākšanas ar PegIntron:

 

Trombocīti

> 100 000/mm3

 

Neitrofilie leikocīti

> 1 500/mm3

 

TSH līmenis

jābūt normas robežās

Laboratoriskie izmeklējumi jāveic 2. un 4. terapijas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ilgtermiņa balstterapija monoterapijas veidā

Klīniskā pētījumā pierādīts, ka alfa-2b peginterferons mazā devā (0,5 g/kg nedēļā) nav efektīvs ilgtermiņa balstterapijā monoterapijas veidā (vidēji 2,5 gadus) slimības progresēšanas novēršanai pacientiem ar kompensētu aknu cirozi bez atbildes reakcijas uz terapiju. Statistiski nozīmīgu ietekmi uz laiku līdz pirmā klīniskā traucējuma (aknu dekompensācija, hepatocelulāra karcinoma, nāve un/vai aknu transplantācija) rašanās brīdim salīdzinājumā ar neārstēšanu nenovēroja, tādēļ PegIntron vienu pašu nedrīkst lietot ilgstošai balstterapijai.

Svarīga informācija par kādu no PegIntron sastāvdaļām

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes-galaktozes malabsorbciju vai saharāzes-izomaltāzes nepietiekamību.

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg)/0,7 ml, t.i., tās praktiski nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Telbivudīns

Klīniskajā pētījumā, kurā tika pētīta 600 mg telbivudīna deva dienā, lietojotkombinācijā ar

180 mikrogramiem pegilēta alfa-2a interferona vienu reizi nedēļā zemādas injekcijas veidā , iegūtie rezultāti liecina, ka šī kombinācija ir saistīta ar paaugstinātu perifēras neiropātijas attīstības risku. Šo traucējumu mehānisms nav zināms (skatīt telbivudīna zāļu apraksta 4.3., 4.4. un 4.5 apakšpunktu). Turklāt kombinācijā ar interferoniem lietota telbivudīna drošums un efektivitāte hroniska B hepatīta ārstēšanai nav pierādīta. Tādēļ PegIntron lietošana kombinācijā ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Metadons

Pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas saņēma stabilu metadona balstterapiju un nebija iepriekš saņēmuši alfa-2b peginterferonu, pievienojot 1,5 mikrogramus/kg nedēļā PegIntron subkutāni

4 nedēļas, R-metadona AUC palielinājās aptuveni par 15 % (AUC attiecības 95 % TI ir noteikts 103 – 128 %). Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma; tomēr jānovēro, vai pacientiem nerodas pastiprinātas sedatīvas ietekmes pazīmes un simptomi, kā arī elpošanas nomākums. Jāievēro arī QTc intervāla pagarināšanās risks, it sevišķi tiem pacientiem, kas saņem lielu metadona devu.

Peginterferona alfa-2b iedarbība uz vienlaikus citu zāļu lietošanu

Iespējamā alfa-2b peginterferona (PegIntron) mijiedarbība uz metabolisko enzīmu substrātiem tika novērtēta 3 vairākkārtējas devas klīniskos farmakoloģijas pētījumos. Šajos pētījumos vairākkārtēju alfa-2b peginterferona (PegIntron) devu iedarbība tika pētīta C hepatīta pacientiem (1,5 µg/nedēļā) vai veseliem indivīdiem (1 µg/nedēļā vai 3 µg/nedēļā) (4. tabula). Starp alfa-2b peginterferonu (PegIntron) un tolbutamīdu, midazolāmu vai dapsonu netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība; tāpēc, nav nepieciešama devas pielāgošana, ja alfa-2b peginterferonu (PegIntron) lieto vienlaikus ar medikamentiem, kuri metabolizē CYP2C9, CYP3A4 un N acetiltransferāzi. Alfa-2b peginterferona (PegIntron) vienlaikus lietošana ar kofeīnu vai dezipramīnu nedaudz palielināja kofeīna un dezipramīna iedarbību. Kad pacienti lieto PegIntron ar medikamentiem, kuri metabolizē CYP1A2 vai CYP2D6, citohroma P 450 aktivitātes samazinājumam ir maz ticama klīniskā ietekme, izņemot ar zālēm, kurām ir šaura terapeitiskā robeža (5. tabula).

4. tabula. Peginterferona alfa-2b iedarbība uz vienlaikus citu zāļu lietošanu

 

 

 

Ģeometriskā vidējā attiecība

 

alfa-2b

 

(attiecība ar/bez alfa-2b

Vienlaikus lietotās

peginterferona deva

Pētījuma

peginterferona)

 

zāles

 

populācija

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90% TI)

 

(90% TI)

Kofeīns

1,5 µg/kg/nedēļā

Hroniska C

1,39

 

1,02

(CYP1A2 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(1,27, 1,51)

 

(0,95, 1,09)

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,18

 

1,12

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(1,07, 1,31)

 

(1,05, 1,19)

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,36

 

1,16

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,25, 1,49)

 

(1,10, 1,24)

Tolbutamīds

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,1#

 

NA

(CYP2C9 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,94, 1,28)

 

 

 

 

(n=22)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

0,90#

 

NA

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(0,81, 1,00)

 

 

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

0,95

 

0,99

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(0,89, 1,01)

 

(0,92, 1,07)

Dekstrometorfāna

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

0,96##

 

NA

hidrobromīds

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,73, 1,26)

 

 

(CYP2D6 un CYP3A

 

(n=22)

 

 

 

substrāts)

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

2,03#

 

NA

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(1,55, 2,67)

 

 

Dezipramīns

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,30

 

1,08

(CYP2D6 substrāts)

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,18, 1,43)

 

(1,00, 1,16)

Midazolāms

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,07

 

1,12

(CYP3A4 substrāts)

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(0,91, 1,25)

 

(0,94, 1,33)

 

 

(n=24)

 

 

 

 

1 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,07

 

1,33

 

(4 nedēļas)

(n=24)

(0,99, 1,16)

 

(1,15, 1,53)

 

3 µg/kg/ nedēļā

Veseli indivīdi

1,18

 

1,24

 

(2 nedēļas)

(n=13)

(1,06, 1,32)

 

(1,07, 1,43)

 

 

 

Ģeometriskā vidējā attiecība

 

alfa-2b

 

(attiecība ar/bez alfa-2b

Vienlaikus lietotās

peginterferona deva

Pētījuma

peginterferona)

 

zāles

 

populācija

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90% TI)

 

(90% TI)

Dapsons

1,5 µg/kg/ nedēļā

Hroniska C

1,05

 

1,03

(N-acetiltransferāzes

(4 nedēļas)

hepatīta indivīdi

(1,02, 1,08)

 

(1,00, 1,06)

substrāts)

 

(n=24)

 

 

 

# Aprēķināts no urīna datiem, kas savākts vairāk nekā 48 stundu laikā ## Aprēķināts no urīna datiem, kas savākts vairāk nekā 24 stundu laikā

5. tabula. Piesardzība, ja vienlaikus tiek lietotas citas zāles (PegIntron vienlaikus kopā ar šādām zālēm jālieto piesardzīgi)

Zāles

Pazīmes, simptomi, un ārstēšana

Mehānisms un riska faktori

Teofilīns

Vienlaicīga teofilīna lietošana ar

Teofilīna metabolisms tiek nomākts

 

zālēm (PegIntron) var palielināt

ar zāļu (PegIntron) CYP1A2

 

teofilīna koncentrāciju asinīs.

inhibējošo darbību.

 

Teofilīns vienlaikus ar zālēm

 

 

(PegIntron) jālieto uzmanīgi.

 

 

Teofilīna iepakojumā jābūt

 

 

ievietotai informācijai, kad jālieto

 

 

vienlaikus ar zālēm (PegIntron).

 

Tioridazīns

Vienlaicīga tioridazīna lietošana ar

Tioridazīna metabolisms tiek

 

zālēm (PegIntron) var palielināt

nomākts ar zāļu (PegIntron)

 

tioridazīna koncentrāciju asinīs.

CYP2D6 inhibējošo darbību.

 

Tioridazīns vienlaikus ar zālēm

 

 

(PegIntron) jālieto uzmanīgi.

 

 

Tioridazīna iepakojumā jābūt

 

 

ievietotai informācijai, kad jālieto

 

 

vienlaikus ar zālēm (PegIntron).

 

Teofilīns,

Ir ziņots par šo zāļu koncentrācijas

Var tikt nomākts citu zāļu

Antipirīns,

asinīs paaugstināšanos, ja tās lieto

metabolisms aknās.

Varfarīns

kombinācijā ar citiem interferona

 

 

preparātiem un tāpēc jāievēro

 

 

piesardzība.

 

Zidovudīns

Ja to lieto kombinācijā ar citiem

Darbības mehānisms nav zināms,

 

interferona preparātiem, var

bet tiek uzskatīts, ka abām zālēm ir

 

pastiprināties surpresīvā ietekme uz

nomācoša iedarbība uz kaulu

 

kaulu smadzeņu darbību un asins

smadzeņu darbību.

 

šūnu samazināšanos, piemēram, var

 

 

samazināties baltie asinsķermenīši.

 

Imūnsupresīvā terapija

Ja to lieto kombinācijā ar citiem

Tiek uzskatīts, ka var tikt izraisīta

 

interferona preparātiem,

transplantāta atgrūšanas reakcija.

 

imūnsupresīvās terapijas iedarbība

 

 

var novājināt pacientus, kam veikta

 

 

transplantācija (nieres, kaulu

 

 

smadzenes u.c.).

 

Vairākdevu farmakokinētikas pētījumos nenovēroja farmakokinētisku mijiedarbību starp PegIntron un ribavirīnu.

Vienlaikus HCV/HIV infekcija

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem, var rasties laktātacidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos

metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu laktātacidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piem., didanozīns vai abakavīrs). Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši laktātacidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt ribavirīna zāļu aprakstu).

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kuriem anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā PegIntron lietošana tiek rekomendēta tikai tad, ja viņas ārstēšanās laikā lieto efektīvu kontracepcijas metodi.

Kombinētā terapija ar ribavirīnu

Lietojot vienlaicīgi PegIntron ar ribavirīnu ir jāievēro īpaša piesardzība gan pacientēm sievietēm, gan pacientu vīriešu partnerēm, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās. Reproduktīva vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pacientiem vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus kontracepcijas līdzekļus ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas (skatīt ribavirīna ZA).

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par alfa-2b interferona lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3 apakšpunktu ). Pierādīts, ka alfa-2b interferons izraisa abortus primātiem. Arī PegIntron varētu būt šāda iedarbība.

Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. PegIntron grūtniecības laikā var lietot tikai tad, ja potenciālais labums atsver iespējamo risku uz augli.

Kombinēta terapija ar ribavirīnu

Ribavirīns, ja to lieto grūtniecības laikā, izraisa nopietnus iedzimtus defektus, tādēļ grūtniecēm ārstēšana ar ribavirīnu ir kontrindicēta.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai šī preparāta sastāvdaļas izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamās blakusparādības zīdainim, pirms ārstēšanas sākšanas zīdīšanu vajadzētu pārtraukt.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par PegIntron terapijas iespējamo efektu uz vīriešu vai sieviešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā ar PegIntron attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Pieaugušie

Trīskārša terapija

Skatīt boceprevīra ZA.

Divkārša terapija vai monoterapija Drošuma profila apkopojums

PegIntron un ribavirīna kombinācijas klīnisko pētījumu laikā pieaugušiem visbiežāk aprakstītās ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas vairāk nekā pusei pētījuma pacientu,

bija noguruma sajūta, galvassāpes un reakcija injekcijas vietā. Citas nevēlamas blakusparādības, kas ir aprakstītas vairāk nekā 25 % pacientu, bija slikta dūša, drebuļi, bezmiegs, anēmija, drudzis, muskuļu sāpes, astēnija, sāpes, alopēcija, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās, depresija, izsitumi un aizkaitināmība. Visbiežāk aprakstītās nevēlamās blakusparādības, galvenokārt, bija vieglas vai vidēji smagas un tās varēja novērst bez nepieciešamības mainīt devas vai pārtraukt terapiju. Pacientiem, kuri saņem PegIntron monoterapiju, noguruma sajūtu, alopēciju, niezi, sliktu dūšu, anoreksiju, ķermeņa masas samazināšanos, aizkaitināmību un bezmiegu novēro daudz retāk nekā pacientiem, kuri saņem kombinētu terapiju (skatīt 6. tabulu).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Turpmāk minētās ar terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības ar alfa-2b peginterferonu ārstētajiem pieaugušajiem pacientiem (tostarp arī PegIntron monoterapijas gadījumā vai lietojot PegIntron/ribavirīna kombināciju) aprakstītas klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas novērojumu laikā. Tās ir uzskaitītas

6. tabulā

, sistematizējot pēc orgānu sistēmas un izmantojot šādus sastopamības biežuma apzīmējumus: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (no ≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula. Klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas novērošanas laikā ar alfa-2b peginterferonu (tostarp arī ar PegIntron monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu) ārstētajiem pieaugušajiem pacientiem aprakstītās nevēlamās blakusparādības.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

Vīrusu infekcijas*, faringīts*

Bieži

Bakteriālas infekcijas (tostarp arī sepse), sēnīšu infekcijas, gripa,

 

augšējo elpceļu infekcija, bronhīts, herpes simplex, sinusīts, vidusauss

 

iekaisums, rinīts

Retāk

Infekcija injekcijas vietā, dziļo elpceļu infekcija

 

 

Nav zināmi

B hepatīta reaktivācija pacientiem ar vienlaicīgu HCV/HBV infekciju

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti bieži

Anēmija, neitropēnija

Bieži

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija, limfadenopātija

Ļoti reti

Aplastiskā anēmija

Nav zināms

Izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

Paaugstināta jutība pret zālēm

 

 

Reti

Sarkoidoze

 

 

Nav zināms

Akūtas paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp arī angioneirotiska tūska,

 

anafilakse un anafilaktiskas reakcijas (tostarp arī anafilaktisks šoks,

 

idiopātiska trombocitopēniska purpura, trombotiska trombocitopēniska

 

purpura un sistēmiska sarkanā vilkēde)

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotireoze, hipertireoze

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

 

 

Bieži

Hipokalciēmija, hiperurikēmija, organisma dehidratācija un ēstgribas

 

pastiprināšanās

Retāk

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija

 

 

Reti

Diabētiska ketoacidoze

 

 

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Depresija, nemiers*, emocionāla labilitāte*, koncentrēšanās spējas

 

traucējumi, bezmiegs

Bieži

Agresivitāte, uzbudinājums, dusmas, noskaņojuma maiņas, uzvedības

 

traucējumi, nervozitāte, miega traucējumi, samazināta dizmumtieksme,

 

apātija, murgi, raudas

Retāk

Pašnāvība, pašnāvības mēģinājums, domas par pašnāvību, psihoze,

 

halucinācijas, panikas lēkmes

Reti

Bipolārie traucējumi

Nav zināms

Slepkavības tieksme, mānija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes, reibonis

Bieži

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija, apjukums,

 

neiralģija, parestēzija, hipoestēzija, hiperestēzija, hipertonija,

 

miegainība, uzmanības traucējumi, trīce, garšas sajūtas traucējumi

 

 

Retāk

Neiropātija, perifēra neiropātija

Reti

Krampji

Ļoti reti

Cerebrovaskulāra asiņošana, cerebrovaskulāra išēmija, encefalopātija

 

 

Nav zināms

Sejas paralīze, mononeiropātijas

 

 

Acu bojājumi

 

Bieži

Redzes traucējumi, neskaidra redze, fotofobija, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, asaru dziedzeru darbības traucējumi, acu sāpes, acu

 

sausums

Retāk

Eksudāti tīklenē

 

 

Reti

Redzes asuma samazināšanās vai redzes lauka sašaurināšanās, tīklenes

 

asiņošana, retinopātija, tīklenes artērijas aizsprostošanās, tīklenes vēnas

 

aizsprostošanās, redzes nerva iekaisums, papillas tūska, makulāra tūska

Nav zināms

Seroza tīklenes atslāņošanās

 

 

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, vertigo

Retāk

Ausu sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk

Miokarda infarkts

Reti

Sastrēguma sirds mazspēja, kardiomiopātija, aritmija, perikardīts

Ļoti reti

Sirds išēmija

Nav zināms

Izsvīdums perikardā

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti

Vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži

Elpas trūkums*, klepus*

Bieži

Disfonija, deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, sastrēgums elpceļos,

 

sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts deguns, izdalījumi no

 

deguna, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, sāpes rīklē un balsenē

Ļoti reti

Intersticiāla plaušu slimība

Nav zināms

Plaušu fibroze, plaušu arteriālā hipertensija#

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana*, slikta dūša, sāpes vēderā, caureja, mutes sausums*

Bieži

Dispepsija, gastroezofagāla atviļņa slimība, stomatīts, čūlas mutes

 

dobumā, mēles sāpes, smaganu asiņošana, aizcietējums, meteorisms,

 

hemoroīdi, heilīts, vēdera uzpūšanās, smaganu iekaisums, glosīts, zobu

 

patoloģijas

Retāk

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

 

 

Reti

Išēmisks kolīts

 

 

Ļoti reti

Čūlains kolīts

Nav zināms

Mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Hiperbilirubinēmija, hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Matu izkrišana, nieze*, ādas sausums*, izsitumi*

Bieži

Psoriāze, fotosensibilizācijas reakcijas, makulopapulāri izsitumi,

 

dermatīts, eritematozi izsitumi, ekzēma, svīšana nakts laikā,

 

hiperhidroze, pinnes, furunkuli, apsārtums, nātrene, matu struktūras

 

patoloģijas, nagu patoloģijas

Reti

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, erythema

 

multiforme

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Muskuļu sāpes, locītavu sāpes, skeleta muskuļu sāpes

Bieži

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs

Retāk

Kaulu sāpes, muskuļu vājums

Reti

Rabdomiolīze, miozīts, reimatoīdais artrīts

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

Bieži

Bieža urinācija, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti

Nieru mazspēja, nieru nepietiekamība

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Amenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, menorāģija, menstruālā cikla

 

traucējumi, olnīcu patoloģijas, maksts patoloģijas, dzimumfunkcijas

 

traucējumi, prostatīts, erekcijas traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Reakcijas injekcijas vietā*, iekaisumi injekcijas vietā, nespēks, astēnija,

 

aizkaitināmība, drebuļi, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, sāpes

 

 

Bieži

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūšu kurvī, sāpes injekcijas vietā,

 

savārgums, sejas tūska, perifēra tūska, slikta pašsajūta, slāpes

Reti

Nekroze injekcijas vietā

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

*Klīnisko pētījumu laikā pacientiem, kuri saņēma PegIntron monoterapiju, šīs nevēlamās blakusparādības tika novērotas bieži (> 1/100 līdz < 1/10)

#Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts pieaugušajiem

Neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar ieteikto PegIntron devu kombinācijā ar ribavirīnu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas: 13 no 186 pacientiem [7 %]).

Klīniskā pētījumā aptuveni 1,2 % pacientu, kurus ārstēja ar PegIntron vai alfa-2b interferonu kombinācijā ar ribavirīnu, ārstēšanas laikā attīstījās dzīvībai bīstami psihiatriski traucējumi. Šo traucējumu vidū bija pašnāvības domas un pašnāvības mēģinājumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sirds-asinsvadu (SAV) blakusparādības, it īpaši aritmija, vairumā gadījumu bija saistīta ar jau esošu SAV slimību un iepriekšējo ārstēšanos ar kardiotoksiskiem preparātiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem bez sirds slimības anamnēzē reti tika novērota kardiomiopātija, kas var izzust pēc alfa interferona lietošanas pārtraukšanas.

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Lietojot alfa interferonus, reti tika novēroti oftalmoloģiski traucējumi, tajā skaitā retinopātijas (ieskaitot makulāro tūsku), asinsizplūdumi tīklenē, tīklenes artēriju vai vēnu aizsprostošanās, eksudāti tīklenē, redzes asuma vai redzes lauka mazināšanās, acs nerva iekaisums un acs nerva papillas tūska (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot alfa interferonus ir ziņots par daudzveidīgiem autoimūniem vai imūno-starpnieku traucējumiem, tādiem kā vairogdziedzera darbības traucējumiem, sistēmiskā sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts (jauns vai saasinājums), idiopātiska un trombotiska trombocitopēniskā purpura, vaskulīts, neiropātijas ieskaitot mononeiropātijas un Vogt-Koyanagi-Harada sindromu (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Drošuma profila apkopojums

Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5 %: mutes dobuma kandidoze (14 %), iegūta lipodistrofija (13 %), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8 %), ēstgribas samazināšanās (8 %), gamma glutamiltransferāzes līmeņa paaugstināšanās (9 %), muguras sāpes (5 %), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6 %), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5 %), citolītisks hepatīts (6 %), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6 %) un sāpes ekstremitātēs (6 %).

Atsevišķu blakusparādību apraksts Mitohondriāla toksicitāte

Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un laktātacidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem

Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt

apakšpunktu 5.1.) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem

500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un – trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās

Ārstēšana ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. PegIntron lietojot kombinācijā ar ribavirīnu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai PegIntron un

ribavirīna kombinētai toksiskai ietekmei.

Pediatriskā populācija

Drošuma profila apkopojums

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25 % pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv ar pediatriskiem pacientiem saistītas specifiskas bažas par aizkavētu augšanu. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar PegIntron un ribavirīnu tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un aizkavēta augšana tika novērota ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentīlēm), un augšanas ātrums tika nomākts (70 % pacientu < 3. procentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20 % bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums < 3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās attiecīgi par1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā

auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsterapijas brīža līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsterapijas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti 48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsterapijas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā uz ĶMI – no pirmsterapijas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai

48 nedēļas, samazinājās attiecīgi par1,8 un 7,5 procentīlēm.

Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gada sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles mazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē bērniem, kas saņēma 48 nedēļu terapiju ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda(skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80 %), galvassāpes (62 %), neitropēnija (33 %), nespēks (30 %), anoreksija (29 %) un apsārtums injekcijas vietā (29 %). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija ar vieglu vai mērenu smaguma pakāpi. Par smagām blakusparādībām ziņots 7 % (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1 %), sāpes ekstremitātē (1 %), galvassāpes (1 %), neitropēnija (1 %) un drudzis

(4 %). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8 %), agresija (3 %), dusmas (2 %), depresija/nomākts garastāvoklis (4 %) un hipotireoze (3 %), un 5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā

Pētījumā, kurā bērni un pusaudži tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju, ziņotas šādas ar terapiju saistītās blakusparādības. 7. tabulā tās norādītas orgānu sistēmu klasifikācijas un sastopamības biežuma grupās (ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz

< 1/100), reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000) vai nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

7. tabula.

Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskā pētījumā, kurā bērni

 

un pusaudži ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

 

Sēnīšinfekcija, gripa, mutes dobuma herpes infekcija, vidusauss

 

 

 

iekaisums, streptokoku izraisīts faringīts, nazofaringīts, sinusīts

 

Retāk

 

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts,

 

 

 

urīnceļu infekcija, gastroenterīts

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anēmija, leikopēnija, neitropēnija

 

Bieži

 

Trombocitopēnija, limfadenopātija

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Hipotireoze

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Anoreksija, samazināta ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

 

Domas par pašnāvību§, pašnāvības mēģinājums§, depresija,

 

 

 

agresija, emocionāla labilitāte, dusmas, uzbudinājums,

 

 

 

trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers, nervozitāte,

 

 

 

bezmiegs

 

Retāk

 

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

 

 

 

traucējumi, bailes, nakts murgi

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Galvassāpes, reibonis

 

Bieži

 

Garšas sajūtas traucējumi, sinkope, koncentrēšanās traucējumi,

 

 

 

miegainība, slikts miegs

 

Retāk

 

Neiralģija, letarģija, parestēzija, hipoestēzija, psihomotora

 

 

 

hiperaktivitāte, trīce

 

Acu bojājumi

 

 

 

Bieži

 

Acu sāpes

 

Retāk

 

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

 

 

miglošanās, fotofobija

 

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži

 

Reibonis

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

 

Sirdsklauves, tahikardija

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

 

Pietvīkums

 

Retāk

 

Hipotensija, bālums

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Bieži

 

Klepus, deguna asiņošana, faringolaringeālas sāpes

 

Retāk

 

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā, rinoreja

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

 

Vēdersāpes, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, slikta dūša

 

Bieži

 

Caureja, aftozs stomatīts, heiloze, čūlu veidošanās mutes

 

 

 

dobumā, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes dobumā

 

Retāk

 

Dispepsija, gingivīts

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Alopēcija, sausa āda

Bieži

Nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, ekzēma, pinnes, apsārtums

Retāk

Fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi, ādas

 

lobīšanās, pigmentācijas traucējumi, atopisks dermatīts, ādas

 

krāsas maiņa

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži

Mialģija, artralģija

Bieži

Muskuļu un skeleta sāpes, sāpes ekstremitātē, muguras sāpes

Retāk

Muskuļu kontraktūra, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Proteīnūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Sievietes: dismenoreja

Vispārējie traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Apsārtums injekcijas vietā, nespēks, drudzis, drebuļi, gripai

 

līdzīga slimība, astēnija, sāpes, savārgums, aizkaitināmība

Bieži

Reakcija injekcijas vietā, nieze injekcijas vietā, izsitumi

 

injekcijas vietā, sausums injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā,

 

salšanas sajūta

Retāk

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Augšanas ātruma samazināšanās (mazāks augums un/vai

 

ķermeņa masa konkrētā vecumā)

Bieži

Paaugstināts vairogdziedzeri stimulējošā hormona līmenis

 

asinīs, paaugstināts tireoglobulīna līmenis

Retāk

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Retāk

Kontūzija

§ alfa-interferonu saturošo preparātu grupas iedarbība – aprakstīta, pieaugušajiem un bērniem lietojot interferona standartpreparātus. Pieaugušajiem aprakstīta PegIntron lietošanas laikā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts bērniem un pusaudžiem

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu PegIntron/ribavirīna klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar PegIntron un ribavirīna kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tās atjaunojās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņots par 10,5 reizes lielāku devu lietošanu par paredzēto devu. Maksimālā dienas deva, par kuras lietošanu ziņots, ir 1 200 g dienā. Kopumā PegIntron pārdozēšanas gadījumā novērotās blakusparādības atbilst zināmajām PegIntron drošuma īpašībām; taču traucējumu smaguma pakāpe var palielināties. Nav pierādīts, ka standartmetodes zāļu eliminācijas palielināšanai, piemēram, dialīze, būtu noderīgas šai gadījumā. Specifiska PegIntron antidota nav; tādēļ pārdozēšanas gadījumā ieteicama simptomātiska ārstēšana un stingra novērošana. Ja iespējams, zāļu parakstītājiem jākonsultējas ar toksikoloģijas centru.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnstimulators, Interferons, ATĶ kods: L03AB10.

Rekombinantais alfa-2b interferons ir kovalenti konjugēts ar monometoksipolietilēnglikolu vidējā aizstāšanas pakāpē 1 polimēra mols/olbaltuma mols. Molekulas vidējā molekulārā masa ir aptuveni 31 300 daltonu, no kuriem olbaltumu daļa veido aptuveni 19 300.

Darbības mehānisms

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka PegIntron bioloģisko aktivitāti nosaka tā alfa-2b interferona daļa.

Interferoni darbojas šūnā, saistoties ar specifiskiem membrānu receptoriem uz šūnas virsmas. Pētījumos ar citiem interferoniem pierādīts sugas specifiskums. Tomēr atsevišķas pērtiķu sugas, piemēram, Rēzus pērtiķi, ir jutīgi pret farmakodinamisko stimulāciju, lietojot cilvēka 1. tipa interferonu.

Pēc saistīšanās ar šūnas membrānu interferons izraisa kompleksu intracelulāru procesu norisi, kas ietver noteiktu enzīmu indukciju. Uzskata, ka šis process, vismaz daļēji, nodrošina dažādas šūnas atbildreakcijas pret interferonu, to vidū vīrusu replikācijas nomākšanu ar vīrusu inficētās šūnās, šūnas proliferācijas nomākšanu un tādu imūnmodulējošu iedarbību kā makrofāgu fagocītiskās aktivitātes un limfocītu specifiskās citotoksicitātes pastiprināšana pret mērķšūnām. Kāds no šiem darbības veidiem vai visi var noteikt interferona terapeitisko darbību.

Rekombinants alfa-2b interferons arī inhibē vīrusu vairošanos in vitro un in vivo. Kaut gan rekombinantā alfa-2b interferona pretvīrusu darbības mehānisms nav skaidri zināms, tas, šķiet, ietekmē saimniekšūnas vielmaiņu. Šī iedarbība nomāc vīrusu vairošanos vai, ja vairošanās notiek, jaunie virioni nespēj izkļūt no šūnas.

Farmakodinamiskā iedarbība

PegIntron farmakodinamiku pētīja pieaugošas vienreizējas devas pētījumā ar veseliem cilvēkiem, vērtējot temperatūras pārmaiņas mutē, efektoro olbaltumu, piemēram, seruma neopterīna un 2’5’– oligoadenilāta sintetāzes (2’5’–OAS), koncentrācijas pārmaiņas, kā arī leikocītu un neitrofilo leikocītu skaita pārmaiņas. Ar PegIntron ārstētiem cilvēkiem konstatēja nelielu ar devu saistītu ķermeņa temperatūras palielināšanos. Pēc vienreizējas PegIntron 0,25 – 2,0 mikrogrami/kg/nedēļā devas lietošanas neopterīna koncentrācija serumā palielinājās atkarā no devas. Neitrofilo leikocītu un leikocītu skaita samazināšanās 4. nedēļas beigās korelēja ar PegIntron devu.

Klīniskā efektivitāte un drošums – Pieaugušie

Trīskārša terapija ar PegIntron, ribavirīnu un boceprevīru

Skatīt boceprevīra ZA.

Monoterapija ar PegIntron un divkārša terapija ar PegIntron un ribavirīnu

Iepriekš neārstēti pacienti

Veikti divi reģistrācijas pētījumi. Viens (C/197–010) ar PegIntron monoterapijas veidā, otrs (C/198– 580) – ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Šiem pētījumiem izvēlētiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu

(> 30 SV/ml), aknu biopsija atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei bez citiem hroniska hepatīta iemesliem, un pacientiem bija patoloģisks ALAT līmenis serumā.

PegIntron monoterapijas pētījumā kopumā 916 iepriekš neārstētus hroniska C hepatīta pacientus ārstēja ar PegIntron (0,5, 1,0 vai 1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) vienu gadu, novērošanas periods bija seši mēneši. Turklāt salīdzināšanai 303 pacienti saņēma alfa-2b interferonu (3 miljoni starptautisko vienību [MSV] trīsreiz nedēļā). Šai pētījumā konstatēja PegIntron pārākumu pār alfa-2b interferonu

(8. tabula).

PegIntron kombinācijas pētījumā 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām:

-PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) + ribavirīns (800 mg/dienā), (n = 511).

-PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus) + ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā), (n = 514).

-Alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā) + ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā), (n = 505).

Šai pētījumā PegIntron (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) un ribavirīna kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā alfa-2b interferona un ribavirīna kombinācija (8. tabula), īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem (9. tabula). Vēlīno atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar PegIntron vai alfa-2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu ≤ 10,6 mg/kg (9. tabula), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

8. tabula.

Vēlīna virusoloģiskā atbildreakcija (HCV negatīvi pacienti %)

 

 

 

 

 

PegIntron monoterapija

 

PegIntron + ribavirīns

Ārstēšanas

 

P 1,5

 

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

shēma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacientu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atbildreakcija

49 %

 

41 %

33 %

 

24 %

65 %

 

56 %

54 %

ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beigās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vēlīnā

 

23 %*

 

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

 

47 %

47 %

atbildreakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

PegIntron 1,5 mikrogrami/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

PegIntron 1,0 mikrogrami/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

PegIntron 0,5 mikrogrami/kg

 

 

 

 

 

 

 

I

Alfa-2b interferons 3 MSV

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Alfa-2b interferons (3 MSV) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5, salīdzinot ar I

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R, salīdzinot ar I/R

9. tabula. Vēlīnas atbildreakcijas pakāpe, lietojot PegIntron + ribavirīnu (atkarībā no ribavirīna devas, genotipa un vīrusu slodzes)

HCV genotips

Ribavirīna

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Visi genotipi

Visi

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

1. genotips

 

Visi

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

1. genotips

Visi

73 %

 

51 %

45 %

600 000 SV/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

1. genotips

Visi

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 SV/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

2./3. genotips

Visi

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

PegIntron (1,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (800 mg)

 

 

P 0,5/R

PegIntron (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Alfa-2b interferons (3 MSV) + ribavirīns (1 000/1 200 mg)

 

 

PegIntron monoterapijas pētījumā kopumā dzīves kvalitāti mazāk ietekmēja PegIntron

0,5 mikrogrami/kg nekā PegIntron 1,0 mikrograms/kg vienreiz nedēļā vai 3 MSV alfa-2b interferona trīsreiz nedēļā.

Atsevišķā pētījumā 224 pacienti, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, saņēma PegIntron

1,5 mikrogrami/kg subkutāni reizi nedēļā kombinācijā ar 800 mg – 1 400 mg ribavirīna perorāli

6 mēnešus (ņemot vērā ķermeņa masu, tikai trīs pacienti, kas sver > 105 kg, saņēma 1 400 mg devu) (10. tabula). Divdesmit četriem % pacientu bija tiltveida fibroze vai ciroze (Knodell 3/4).

10. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija ārstēšanas beigās, noturīga virusoloģiskā atbildreakcija un recidīvs atbilstoši HCV genotipam un vīrusu slodzei*

 

PegIntron 1,5 g/kg reizi nedēļā plus Ribavirīns 800 – 1 400 mg dienā

 

Uzlabošanās

Noturīga virusoloģiskā

Recidīvs

 

ārstēšanas beigās

atbildreakcija

 

Visi pacienti

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 SV/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 SV/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 SV/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 SV/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Uzskatīja, ka visiem pacientiem, kuriem bija nenosakāms HCV-RNS līmenis novērošanas 12. nedēļas vizītē un nebija datu par novērošanas 24. nedēļas vizīti, ir noturīga uzlabošanās. Uzskatīja, ka visiem pacientiem, par kuriem nebija datu novērošanas

12. nedēļas vizītē un pēc tam, nav atbildes reakcijas 24. novērošanas nedēļā.

6 mēnešus ilgas ārstēšanas panesamība šajā pētījumā bija labāka nekā 1 gadu ilgai ārstēšanai reģistrācijas kombinācijas pētījumā; lietošanas pārtraukšana 5 %, salīdzinot ar 14 %, devas pielāgošana 18 %, salīdzinot ar 49 %.

Atsevišķā pētījumā 235 pacienti ar 1. genotipu un zemu vīrusu slodzi (< 600 000 SV/ml) saņēma subkutāni 1,5 mikrogrami/kg PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu, kura deva tika pielāgota atkarība no

ķermeņa masas, vienu reizi nedēļā. Vispārējās vēlīnās atbildreakcijas paredzamība pēc 24 nedēļu ārstēšanas kursa bija 50 %. Četrdesmit vienam procentam cilvēku (97/235) HCV-RNS līmenis plazmā 4. terapijas nedēļā un 24. terapijas nedēļā nebija nosakāms. Šajā apakšgrupā bija 92 % (89/97) ar vēlīnu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Šajā pacientu grupā augsta vēlīna atbildreakcijas pakāpe tika noteikta starpposmos ar analīžu palīdzību (n=49) un pastāvīgi apstiprināta (n=48).

Ierobežotie slimības vēstures dati uzrāda, ka 48 nedēļu ilgs ārstēšanas periods ir saistīts ar augstāku vēlīnās atbildreakcijas pakāpi (11/11) un zemāku recidīva riska pakāpi (0/11 salīdzinājumā ar 7/96 pēc 24 ārstēšanas nedēļām).

48 nedēļas ilgas terapijas drošums un efektivitāte tika salīdzināta plašā randomizētā pētījumā, kura laikā 3 070 terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem ar hronisku 1. genotipa C hepatītu tika izmantotas divas PegIntron/ribavirīna shēmas [1,5 µg/kg un 1 µg/kg PegIntron subkutāni vienu reizi nedēļā abos gadījumos kopā ar 800 – 1 400 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās)] un 180 µg alfa-2a peginterferona vienu reizi nedēļā subkutāni kopā ar 1 000 – 1 200 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās). Reakcija uz terapiju tika noteikta pēc noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas (IVA), kas definēta kā nenosakāma HCV-RNS 24 nedēļas pēc terapijas beigām (skatīt

11. tabulu).

11. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija terapijas 12. nedēļā, atbildreakcijas uz terapiju beigas, recidīvu biežums* un noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA)

Terapijas grupa

 

Pacientu % daudzums

 

 

PegIntron

 

PegIntron

 

alfa-2a

 

 

 

peginterferons

 

1,5 µg/kg +

 

1 µg/kg +

 

 

 

 

180 µg +

 

ribavirīns

 

ribavirīns

 

 

 

 

ribavirīns

 

 

 

 

 

Nenosakāma

 

 

 

 

 

HCV-RNS

 

 

 

 

 

koncentrācija

40 (407/1 019)

 

36 (366/1 016)

 

45 (466/1 035)

terapijas

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

Atbildreakcija

53 (542/1 019)

 

49 (500/1 016)

 

64 (667/1 035)

terapijas beigās

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

24 (123/523)

 

20 (95/475)

 

32 (193/612)

IVA

40 (406/1019)

 

38 (386/1 016)

 

41 (423/1 035)

 

 

 

 

 

IVA pacientiem

 

 

 

 

 

ar nenosakāmu

 

 

 

 

 

HCV-RNS

81 (328/407)

 

83 (303/366)

 

74 (344/466)

terapijas

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

* (HCV-RNS noteikta ar PĶR, zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ir 27 SV/ml)

Terapijas pārtraukšanas kritērijs bija agrīnas virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums līdz 12. terapijas nedēļai (nosakāma HCV-RNS, kuras daudzums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājies par < 2 log10).

Visās trijās terapijas grupās noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija līdzīga. Afroamerikāņu izcelsmes pacientiem (kas ir zināms kā vājš prognostisks faktors attiecībā uz HCV eradikāciju) terapija ar PegIntron (1,5 µg/kg)/ribavirīna kombināciju salīdzinājumā ar 1 µg/kg lielu PegIntron devu lietošanu ilgstošu virusoloģisku atbildreakciju izraisīja biežāk. 1,5 µg/kg lielas PegIntron devas un ribavirīna devas lietojot pacientiem ar cirozi, pacientiem ar normālu ALAT līmeni, pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi > 600 000 SV/ml, vai pacientiem, kuri vecāki par 40 gadiem, noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija mazāka. Salīdzinājumā ar afroamerikāņu izcelsmes pacientiem baltās rases pacientiem noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas sastopamība bija lielāka. Starp pacientiem ar nenosakāmu HCV-RNS terapijas beigās recidīvu sastopamība bija 24 %.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas paredzamība iepriekš neārstētiem pacientiem

Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 12. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 2 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 4. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 1 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Ir pierādīts, ka šie laika punkti (terapijas 4. nedēļa un 12. nedēļa) ir prognostiski attiecībā uz ilgstošu atbildreakciju (

12. tabula

).

12. tabula. Ārstēšanas laikā paredzamā virusoloģiskā atbildreakcija, terapijai lietojot 1,5 µg/kg lielu PegIntron un 800 – 1 400 mg lielu ribavirīna devu kombināciju

 

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

Terapijas

 

 

 

 

 

 

nedēļā

 

Negatīva

Atbildreakcija

 

Pozitīva

 

atbildreakcijas

Nav noturīgas

paredzošā

terapijas

Noturīga

paredzošā

 

nav

atbildreakcijas

vērtība

nedēļā

atbildreakcija

vērtība

1. genotips*

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

4. nedēļai***

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

65 %

92 %

HCV-RNS

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Negatīva

95 %

54 %

HCV-RNS

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai**

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

85 %

81 %

HCV-

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

RNS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

NP

57 %

HCV-RNS

 

 

 

 

 

(402/709)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

2. un 3. genotipi**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

Negatīva

50 %

83 %

HCV-RNS

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

vai

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

samazinājusie

 

 

 

 

 

 

s par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

*1. genotipa gadījumā terapija ilga 48 nedēļas

**2. un 3. genotipa gadījumā terapija ilga 24 nedēļas

***Norādītie rezultāti iegūti vienā laikā. Pacientam 4. vai 12. nedēļā iegūtie rezultāti atšķīrās vai nebija pieejami.

Protokolā tika izmantoti šādi kritēriji: ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par < 2log10, pacienta ārstēšana jāpārtrauc. Ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot

ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par 2log10, 24. nedēļā jāveic atkārtota HCV-RNS analīze. Ja rezultāti ir pozitīvi, pacienta ārstēšana jāpārtrauc.

Pacientiem, kuru tika ārstēti ar PegIntron monoterapiju, negatīvais paredzējumu skaits vēlīnai atbildreakcijai bija 98 %.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta 13. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku

C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu

(800 mg dienā) un PegIntronu (1,5 µg/kg nedēļā), vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 – 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un PegIntronu (100 vai 150 µg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 – 1200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa- 2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi

< 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

13. tabula. Noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc PegIntron lietošanas kombinācijā ar Ribavirīnu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

 

 

1. pētījums1

 

 

2. pētījums2

 

 

 

 

 

 

 

 

Alfa-2b

 

 

 

 

 

 

PegIntron

 

interferons

 

 

 

 

 

 

(100 vai

 

(3 MSV

 

 

PegIntron

 

Alfa-2b

 

150c µg/nedē-

 

TRN)+

 

 

(1,5 µg/kg/

 

interferons

 

ļā) +

 

ribavirīns

 

 

nedēļā) +

 

(3 MSV TRN)

 

ribavirīns

 

(800-

 

 

ribavirīns

 

+ ribavirīns

p

(800-

 

1200 mg)d

p

 

(800 mg)

 

(800 mg)

vērtīb

1200 mg)d

 

 

 

 

 

 

aa

 

 

 

vērtībab

Visi

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0.047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0.017

1., 4.

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0.006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0.007

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

2., 3.

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0.88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0.730

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.

a:p vērtība pamatojas uz Kohrāna-Mantela-Henzela Hī kvadrāta testu.

b:p vērtība pamatojas uz Hī kvadrāta testu.

c:pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 µg PegIntron nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg, kas saņēma 150 µg PegIntron nedēļā.

d:ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 – 75 kg un

1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija

Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar PegIntron kombinācijā ar ribavirīnu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un –1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un –0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Iepriekš PegIntrona/ribavirīna terapija bijusi neveiksmīga

Nesalīdzinošā pētījumā 2293 pacienti ar vidēji smagu vai smagu fibrozi, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar alfa interferona/ribavirīna kombināciju, tika ārstēti atkārtoti ar PegIntronu, devā 1,5 mikrogrami/kg zemādā reizi nedēļā kombinācijā ar ķermeņa masai pielāgotu ribavirīna devu. Iepriekšējās terapijas neveiksme tika definēta kā recidīvs vai atbildreakcijas trūkums (HCV-RNS pozitīvs vismaz 12 nedēļu ilga ārstēšanas perioda beigās).

Pacientiem, kas ārstēšanas 12. nedēļā bija HCV-RNS negatīvi, turpināja ārstēšanu 48 nedēļas un novēroja 24 nedēļas pēc ārstēšanas. Atbildes reakcija uz ārstēšanu 12. ārstēšanas nedēļā tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis pēc 12 ārstēšanas nedēļām. Noturīga virusoloģiska reakcija (IVR) tiek definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc ārstēšanas (14. tabula).

14. tabula. Atbildes reakcijas biežums uz atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni pēc 12 ārstēšanas

 

 

 

nedēļām un IVR uz atkārtotu ārstēšanu

 

 

 

 

Alfa interferons/ribavirīns

Alfa peginterferons/ribavirīns

Populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

kopumā*

 

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

IVR % (n/N)

 

nedēļa %

99 % TI

nedēļā %

99 % TI

99 % TI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kopumā

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Iepriekš

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bijusi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

1./4.

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

genotips

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

2./3.

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3 (106/173)

genotips

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

1./4.

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

genotips

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2./3.

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotips

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

2./3.

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

4.

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrozes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

21,9 (147/672)

 

 

(102/163)

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Sākotnējā

 

 

 

 

 

vīrusu

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

HVL

32,4 (280/864)

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

(> 600 000

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

SV/ml)

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

LVL

48,3 (269/557)

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

(< 600 000

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34.2.

SV/ml)

 

55,2; 70,4

 

 

 

NR: pacients bez atbildes reakcijas, kas definētas kā HCV-RNS pozitivitāte serumā/plazmā vismaz 12 nedēļas ilga ārstēšanas perioda beigās.

HCV-RNS serumā nosaka centrālā laboratorijā ar kvantitatīvu polimerāzes ķēdes reakciju, kas balstīta uz pētījumiem. *Ārstēt paredzētā populācija ietver 7 pacientus, kuriem nevar apstiprināt vismaz 12 nedēļas ilgu iepriekš veiktu terapiju.

Kopumā aptuveni 36 % (821/2286) pacientu bija nenosakāms HCV-RNS līmenis plazmā ārstēšanas 12. nedēļā, nosakot ar testu, kas balstīts uz pētījumiem (noteikšanas robeža 125 SV/ml). Šajā apakšgrupā noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas biežums bija 56 % (463/823). Pacientiem, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar nepegilētu interferonu vai pegilētu interferonu un negatīvs HCV-RNS rezultāts 12. nedēļā, noturīgas atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 59 % un 50 %. No 480 pacientiem ar vīrusu daudzuma samazināšanos par > 2 log, bet ar nosakāmu vīrusu daudzumu 12. nedēļā, terapiju turpināja kopumā 188 pacienti. Šiem pacientiem SVR bija 12 %.

Pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa interferonu/ribavirīnu, bija mazāk raksturīga reakcija 12. nedēļā uz atkārtotu ārstēšanu nekā pacientiem bez atbildes reakcijas uz nepegilētu alfa interferonu/ribavirīnu (12,4 % salīdzinājumā ar 28,6 %). Taču, ja bija vērojama reakcija 12. nedēļā, noturīgas virusoloģiskās reakcijas atšķirības bija nelielas, neatkarīgi no iepriekš veiktās ārstēšanas vai iepriekš novērotās reakcijas.

Dati par ilgtermiņa efektivitāti-pieaugušiem

Lielā ilgstošā novērojumā tika iekļauti 567 pacienti pēc terapijas ar PegIntron (kopā ar ribavirīnu vai bez tā) iepriekš veiktā pētījumā. Šī pētījuma mērķis bija vērtēt ilgstošās virusoloģiskās reakcijas (IVR) ilgtermiņa stabilitāti, kā arī vērtēt Noturīgas vīrusa negativitātes ietekmi uz klīnisko iznākumu. Vismaz 5 gadus ilgo novērojumu periodu pabeidza 327 pacienti un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildes reakciju pētījuma laikā tika novēroti slimības recidīvi.

Ilgstošās atbildes reakcijas vērtējums pēc Kaplāna–Meijera līknes visiem pacientiem laika posmā, kas pārsniedz 5 gadus, ir 99 % (95 % TI: 98 – 100 %). Pēc hroniska HCV terapijas ar PegIntron (kopā ar ribavirīnu vai bez tā) IVR rezultātā notiek noturīga atbrīvošanās no vīrusa, kas nodrošina aknu infekcijas izzušanu un klīnisku HCV “izārstēšanu”. Tomēr minētais neizslēdz aknu patoloģiju (arī aknu karcinomas) rašanos cirozes slimniekiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums – pediatriskā populācija

Bērnus un pusaudžus no 3 līdz 17 gadu vecumam ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV-RNS līmeni iesaistīja daudzcentru klīniskā pētījumā un, pamatojoties uz HCV genotipu un sākotnējo vīrusu slodzi, ārstēja ar ribavirīnu 15 mg/kg dienā un PegIntron 60 µg/m2 vienu reizi nedēļā 24 vai 48 nedēļas. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu vai mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kuriem slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, PegIntron un ribavirīna kombinētās terapijas sniegtais ieguvums/radītais risks

šai pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti 15. tabulā.

15. tabula. Noturīgas virusoloģiskas reakcijas biežums (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – visi pētījuma dalībnieki n = 107

 

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

 

 

 

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips

14/15 (93 %)

-

3. genotipsc

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a:Reakcija uz terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b:n = uz terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kuriem ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c:Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa slodzi (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa slodzi (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

Ilgtermiņa efektivitātes dati - pediatriskā populācija

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem

24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR

5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

PegIntron ir labi raksturots alfa-2b interferona ar polietilēnglikolu modificēts (“pegilēts”) atvasinājums, kas pārsvarā ir monopegilētā veidā. PegIntron plazmas pusperiods ir garāks, salīdzinot ar nepegilētu alfa-2b interferonu. PegIntron piemīt spēja depegilēties par brīvu alfa-2b interferonu. Pegilēto izomēru bioloģiskā aktivitāte ir kvalitatīvi līdzīga, bet vājāka nekā brīvam alfa-2b interferonam.

Pēc subkutānas ievadīšanas maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta pēc 15–44 h un saglabājas 48–72 h pēc devas ievadīšanas.

PegIntron Cmax un AUC vērtības palielinās atkarā no devas. Šķietamais sadales tilpums vidēji ir 0,99 l/kg.

Lietojot vairākas devas, notiek imūnreaktīvu interferonu uzkrāšanās. Tomēr, veicot biotestus, konstatēta tikai neliela bioloģiskās aktivitātes palielināšanās.

PegIntron vidējais (SN) eliminācijas pusperiods ir aptuveni 40 h (13,3 h), šķietamais klīrenss ir 22,0 ml/h/kg. Interferonu izvadīšanas mehānisms cilvēkam vēl nav pilnībā noskaidrots. Tomēr izvadīšana caur nierēm veido PegIntron šķietamā klīrensa mazāko daļu (aptuveni 30 %).

Nieru funkcijas traucējumi

Nieru klīrenss veido 30 % no kopējā PegIntron klīrensa. Vienreizējas devas (1,0 mikrograms/kg) pētījumā pacientiem ar pavājinātu nieru darbību Cmax, AUC un pusperiods palielinājās atbilstoši nieru darbības pavājināšanās pakāpei.

Pēc vairākkārtējas PegIntron lietošanas (1,0 mikrogrami/kg subkutāni katru nedēļu 4 nedēļu laikā) PegIntron klīrenss samazinājās vidēji par 17 % pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30-49 ml/minūtē) un vidēji par 44 % pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 15-29 ml/minūtē) salīdzinājumā ar tiem pacientiem, kuriem ir normāla nieru darbības funkcija. Pamatojoties uz vienreizējās devas rezultātiem klīrenss bija līdzīgs pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kas netika pakļauti dialīzei un pacientiem, kuri saņēma hemodialīzi. Monoterapijā PegIntron deva ir jāsamazina pacientiem ar mēreniem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pacientus, kuriem kreatinīna klīrenss

< 50 ml/minūtē, nedrīkst ārstēt vienlaicīgi ar PegIntron un ribavirīna kombināciju (divkāršā vai trīskāršā terapija) (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pamatojoties uz to, ka dažiem iekļautajiem iezīmētajiem subjektiem bija nepastāvīga interferona farmakokinētika, tiek rekomendēts pacientus ar smagiem nieru darbības traucējumiem ļoti rūpīgi novērot terapijas laikā ar PegIntron (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu funkcijas traucējumi

PegIntron farmakokinētika nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Gados vecāki cilvēki( ≥ 65 gadus veci)

Pacienta vecums neietekmēja PegIntron farmakokinētiku, vienreizēji subkutāni ievadot devu 1,0 mikrograms/kg. Dati liecina, ka pieaugot pacienta vecumam, PegIntron deva nav jāmaina.

Pediatriskā populācija

PegIntron un ribavirīna (kapsulu un šķīduma iekšķīgai lietošanai) daudzdevu farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem ar hronisku C hepatītu tika vērtētas klīniskā pētījuma laikā. Tiek prognozēts, ka bērniem un pusaudžiem, kuriem pēc ķermeņa virsmas laukuma standartizētā PegIntron deva ir 60 µg/m2 nedēļā, decimāllogaritmiski transformētās kopējās iedarbības attiecības aplēse dozēšanas intervālā ir par 58 % (90 % TI: 141-177 %) lielāka nekā novērotā kopējā iedarbība pieaugušajiem, kuriem zāļu deva ir 1,5 µg/kg nedēļā.

Interferonu neitralizējoši faktori

Interferonu neitralizējošu faktoru pētījumus veica ar pacientu, kuri klīniskā pētījumā saņēma PegIntron, seruma paraugiem. Interferonu neitralizējošie faktori ir antivielas, kas neitralizē interferona pretvīrusu darbību. Neitralizējošo faktoru klīniskā sastopamība pacientiem, kuri saņēma PegIntron 0,5 mikrogrami/kg, ir 1,1 %.

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu

Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

PegIntron

Klīniskos pētījumos nekonstatētas blakusparādības nenovēroja arī toksicitātes pētījumos ar pērtiķiem. Šo pētījumu laiks bija ierobežots līdz četrām nedēļām, jo vairumam pērtiķu attīstījās antivielas pret interferonu.

Reprodukcijas pētījumi ar PegIntron nav veikti. Pierādīts, ka alfa-2b interferons primātiem izraisa abortus. Arī PegIntron piemīt šāda iedarbība. Ietekme uz auglību nav noteikta. Nav zināms, vai šī medikamenta sastāvdaļas izdalās ar eksperimentālo dzīvnieku vai cilvēku pienu (skatīt

4.6. apakšpunktā par attiecīgiem cilvēka grūtniecības un zīdīšanas perioda datiem). PegIntron neuzrāda genotoksisku ietekmi.

Monometoksi-polietilēnglikola (mPEG), kas atbrīvojas no PegIntron, metabolizējoties in vivo, relatīvais netoksiskums pierādīts preklīniskos akūta un subhroniska toksiskuma pētījumos ar grauzējiem un pērtiķiem, standarta embrija/augļa attīstības pētījumos un in vitro mutaģenēzes testos.

PegIntron plus ribavirīns

Lietojot kombinācijā ar ribavirīnu, PegIntron neizraisa reakcijas, kas jau nebūtu novērotas, lietojot katru vielu atsevišķi. Galvenā ar ārstēšanu saistītā pārmaiņa bija atgriezeniska, viegla vai mēreni izteikta anēmija. Tā bija izteiktākā nekā anēmija, kas attīstās lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

Pētījumi par PegIntron ietekmi uz nenobriedušu dzīvnieku augšanu, attīstību, dzimumnobriešanu un uzvedību nav veikti. Preklīniskos toksicitātes pētījumos nenobriedušiem dzīvniekiem pierādīta neliela, devatkarīga kopējās augšanas samazināšanās jaundzimušām žurkām, šo līdzekli lietot kombinācijā ar ribavirīnu (skatīt Rebetol zāļu apraksta 5.3. apakšpunktā, ja PegIntron tiek lietots kombinācijā ar ribavirīnu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Bezūdens nātrija hidrogēnfosfāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta dihidrāts

Saharoze

Polisorbāts 80

Šķīdinātājs Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Pirms izšķīdināšanas 3 gadi.

Pēc izšķīdināšanas

Pierādīts, ka lietošanas laikā preparāts ir ķīmiski un fizikāli stabils 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa preparāts jālieto nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanas brīdim atbildīgs ir lietotājs. Uzglabāšanas laikam parasti nevajadzētu pārsniegt 24 stundas 2°C – 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C). Nesasaldēt.

Sagatavotu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris un šķīdinātājs ir iepildīti divkameru (1. hidrolītiskās klases flintstikla) kārtridžā, kas nodalīts ar brombutila gumijas virzuli. Kārtridžs no viena gala ir noslēgts ar polipropilēna vāciņu, kas satur bromobutila gumijas ieliktni, un no otra gala ar bromobutila gumijas korķi.

PegIntron ir pieejams sekojošu iepakojumu veidā:

-1 pildspalvveida pilnšļirce (CLEARCLICK), kas satur pulveri un šķīdinātāju injekciju šķīduma

pagatavošanai, 1 adata („uzspiežamā adata”), 2 tīrīšanas tamponi;

-4 pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK), kas satur pulveri un šķīdinātāju injekciju šķīduma pagatavošanai, 4 adatas („uzspiežamās adatas”), 8 tīrīšanas tamponi;

-12 pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK), kas satur pulveri un šķīdinātāju injekciju šķīduma pagatavošanai, 12 adatas („uzspiežamās adatas”), 24 tīrīšanas tamponi.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas PegIntron pildspalvveida pilnšļirces jāizņem no ledusskapja, lai šķīdinātājs varētu sasilt līdz istabas temperatūrai (ne vairāk kā 25°C).

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katras pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK) saturs ir jāizšķīdina šķīdinātājā (ūdens injekcijām) divkameru kārtridžā, līdz iegūst 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā pildspalvveida pilnšļircē ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 50 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katras pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK) saturs ir jāizšķīdina šķīdinātājā (ūdens injekcijām) divkameru kārtridžā, līdz iegūst 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā pildspalvveida pilnšļircē ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 80 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katras pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK) saturs ir jāizšķīdina šķīdinātājā (ūdens injekcijām) divkameru kārtridžā, līdz iegūst 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā pildspalvveida pilnšļircē ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 100 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katras pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK) saturs ir jāizšķīdina šķīdinātājā (ūdens injekcijām) divkameru kārtridžā, līdz iegūst 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā pildspalvveida pilnšļircē ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 120 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

Katras pildspalvveida pilnšļirces (CLEARCLICK) saturs ir jāizšķīdina šķīdinātājā (ūdens injekcijām) divkameru kārtridžā, līdz iegūst 0,5 ml šķīduma. Neliels tilpums tiek zaudēts, gatavojot PegIntron injekcijām, nomērot un injicējot devu. Tādēļ katrā pildspalvveida pilnšļircē ir lielāks šķīdinātāja un PegIntron pulvera daudzums, lai varētu ievadīt uz etiķetes norādīto 0,5 ml PegIntron injekciju šķīduma devu. Pagatavotā šķīduma koncentrācija ir 150 mikrogramu/0,5 ml.

PegIntron injicē subkutāni pēc pulvera izšķīdināšanas, kā tas ir norādīts, pievienojot adatu un iepildot parakstīto devu. Pilnīgs un ilustrēts pamācību izklāsts ir aprakstīts Lietošanas instrukcijas pielikumā.

Tāpat kā lietojot citas parenterāli ievadāmās zāles, pagatavotais šķīdums pirms ievadīšanas ir jāpārbauda vizuāli. Pagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam. Ja pagatavotais šķīdums ir mainījis krāsu vai ja tajā ir daļiņas, to nav atļauts lietot. Pēc devas ievadīšanas PegIntron pildspalvveida pilnšļirce un viss tajā esošais neizlietotais šķīdums jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

PegIntron 50 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/00/131/031

EU/1/00/131/032

EU/1/00/131/034

PegIntron 80 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/00/131/035

EU/1/00/131/036

EU/1/00/131/038

PegIntron 100 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/00/131/039

EU/1/00/131/040

EU/1/00/131/042

PegIntron 120 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/00/131/043

EU/1/00/131/044

EU/1/00/131/046

PegIntron 150 mikrogrami pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/00/131/047

EU/1/00/131/048

EU/1/00/131/050

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2000. gada 25. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2010. gada 25. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas