Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pegasys (peginterferon alfa-2a) – Zāļu apraksts - L03AB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPegasys
ATĶ kodsL03AB11
Vielapeginterferon alfa-2a
RažotājsRoche Registration Limited

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām

Katrs 1 ml šķīduma flakons satur 135 mikrogramus alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa-2a)*.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām

Katrs 1 ml šķīduma flakons satur 180 mikrogramu alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa-2a)*.

Stiprums liecina par alfa-2a interferona daļu alfa-2a peginterferonā, neņemot vērā pegilēšanu.

*Aktīvā viela alfa-2a peginterferons ir kovalents alfa-2a interferona proteīna konjugāts ar bis- [monometoksipolietilēnglikolu], kas iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģiju Escherichia coli šūnās.

Šo zāļu stiprumu nevar salīdzināt ar kādu citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu proteīnu. Vairāk informācijas skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: Benzilspirts (10 mg/ 1 ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs bezkrāsas vai gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hronisks B hepatīts

Pegasys indicēts B hepatīta apvalka antigēna (HBeAg)-pozitīva vai negatīva hroniska B hepatīta (HBH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu replikāciju, paaugstinātu AlAT līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Hronisks C hepatīts

Pieaugušie pacienti

Pegasys ir indicēts kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pacientiem ar kompensētu aknu slimību (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par specifisko aktivitāti pret C hepatīta vīrusa (HCV) genotipu skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktā.

Pediatriski pacienti vecumā no 5 gadiem

Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu indicēts hroniska C hepatīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 gadiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju un kuriem ir pozitīva HCV-RNS atrade serumā.

Pieņemot lēmumu par ārstēšanas uzsākšanu bērnībā, ir svarīgi ņemt vērā kombinētas terapijas ierosinātu augšanas nomākšanu. Augšanas nomākšanas atgriezeniskums nav zināms. Lēmums par terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst sākt tikai ārsts ar pieredzi B vai C hepatīta pacientu ārstēšanā.

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Monoterapijas pielietošana C hepatīta ārstēšanai jāapsver tikai gadījumos, ja terapija ar citām zālēm ir kontrindicēta.

Devas

Hronisks B hepatīts – pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva un lietošanas ilgums hroniska HBeAg-pozitīva un HBeAg-negatīva B hepatīta gadījumā ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 48 nedēļas, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Informācijai par atbildes reakciju uz terapiju prognostiskajām vērtībām, skatīt 5.1. apakšpunktu.

Hronisks C hepatīts – iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā, kombinācijā ar perorālu ribavirīnu vai monoterapijā.

Ribavirīna deva, ko lieto kombinācijā ar Pegasys, norādīta 1. tabulā.

Ribavirīna deva jālieto ēšanas laikā.

Terapijas ilgums – dubultterapija ar Pegasys un ribavirīnu

Kombinētas terapijas ar ribavirīnu ilgums hroniska C hepatīta gadījumā ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacienti, kas inficēti ar 1. genotipa HCV, kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 48 nedēļas.

24 nedēļu ilgu ārstēšanu var apsvērt pacientiem, kuri ir inficēti ar

-1. genotipu ar zemu vīrusu slodzi (MVS) (< 800 000 SV/ml) sākotnēji vai

-4. genotipu

un kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā. Tomēr nepārtraukta ārstēšana 24 nedēļas var būt saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 48 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lemjot par ārstēšanas ilgumu šiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesamība un papildus prognostiskie faktori, piemēram, fibrozes pakāpe. Ārstēšanas ilguma samazināšana pacientiem ar 1. genotipu un augstu vīrusu slodzi sākotnēji

(> 800 000 SV/ml), kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā, jāapsver vēl rūpīgāk, jo pieejamie ierobežotie dati liecina, ka tas var nozīmīgi negatīvi ietekmēt ilgstošu viroloģisko atbildes reakciju.

Ar 2. vai 3. genotipa HCV inficētie pacienti, kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 24 nedēļas. Atsevišķiem ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem

pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi MVS (800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi un tā saglabājas negatīva līdz 16. nedēļai, var apsvērt tikai 16 nedēļas ilgu ārstēšanu. Kopumā 16 nedēļas ilga ārstēšana var būt saistīta ar zemāku atbildes reakcijas varbūtību un

ir saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 24 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Apsverot atkāpšanos no standarta 24 nedēļu ilgas ārstēšanas šādiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesība un papildu klīnisku vai prognostisku faktoru, piemēram, fibrozes pakāpes, esamība. Ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi LVS (> 800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi, terapijas ilguma samazināšana jāapsver vēl piesardzīgāk, jo tas var būtiski negatīvi ietekmēt viroloģisko atbildes reakciju ilgtermiņā (skatīt

1. tabulu).

Pieejamie dati par pacientiem, kas inficēti ar 5. vai 6. genotipa vīrusu, ir ierobežoti, tāpēc ieteicama kombinēta terapija ar 1000/1200 mg ribavirīna 48 nedēļas.

1. tabula. Ieteicamās kombinētās terapijas devas HCV pacientiem

Genotips

Pegasys deva

Ribavirīna deva

Ilgums

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

MVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

LVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

 

4. genotips ar

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. vai

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

4. genotips bez

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

SVA*

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips bez

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg(a)

16 nedēļas(a) vai

3. genotips

 

 

24 nedēļas

MVS ar

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips

 

 

 

LVS ar SVA**

 

 

 

*SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms

24.nedēļā;

**SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS negatīvs) 4. nedēļā; MVS = ≤ 800 000 SV/ml; LVS = > 800 000 SV/ml.

(a)Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) izraisa augstāku viroloģiskās atbildes reakcijas rādītāju nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Ņemot vērā atkārtotas ārstēšanas nepieciešamību pacientiem bez atbildes reakcijas un pacientiem ar recidīviem, sākotnējās ārstēšanas ilguma samazināšanas no 24 nedēļām līdz 16 nedēļām galīgā klīniskā ietekme nav zināma.

Ieteicamais Pegasys monoterapijas ilgums ir 48 nedēļas.

Hronisks C hepatīts – iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ievadot subkutāni. Pacientiem ar ķermeņa masu <75 kg un ≥75 kg neatkarīgi no genotipa jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā.

Pacientiem, kuriem 12. nedēļā ir nosakāms vīruss, jāpārtrauc ārstēšanu. Kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 48 nedēļas. Pacientiem ar 1. genotipa vīrusu bez atbildes reakcijas uz iepriekšēju ārstēšanu ar peginterferonu, un kuriem tiek apsvērta ārstēšana ar ribavirīnu, kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 72 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar CIV un HCV vienlaicīgi inficēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami subkutāni vienu reizi nedēļā 48 nedēļas. Ar 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir <75 kg un ≥75 kg, jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā. Ar cita, ne 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem jālieto 800 mg ribavirīna dienā. Terapijas ilgums mazāks par 48 nedēļām nav pienācīgi izpētīts.

Terapijas ilgums, lietojot Pegasys kombinācijā ar citām zālēm

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš neārstēti pacienti

Pierādīts, ka agrīna viroloģiska atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par 2 log vai kā nenosakāms HCV RNS līmenis, liecina par ilgstošu atbildes reakciju (skatīt 2. un 12. tabulu).

2. tabula. 12. nedēļas viroloģiskās atbildes reakcijas prognostiskā vērtība, lietojot ieteikto Pegasys devu kombinētā terapijā

Genotips

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

Nav

 

 

 

 

 

 

atbildes

Nav

 

Atbildes

Ilgstoša

 

 

reakcijas

ilgstošas

Prognostis

reakcija

Prognostiskā

 

līdz 12.

atbildes

līdz 12.

atbildes

 

nedēļai

reakcijas

kā vērtība

nedēļai

reakcija

vērtība

1. genotips

95%

58%

(N = 569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

2. un 3. genotips

 

 

100%

 

 

87%

(N = 96)

(3/3)

(81/93)

Ilgstošas atbildes reakcija negatīvā prognostiskā vērtība ar Pegasys monoterapiju ārstētiem pacientiem bija 98%.

Līdzīga negatīvā prognostiskā vērtība ir novērota pacientiem, kas inficēti gan ar CIV, gan HCV un kuriem Pegasys lietots monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu (attiecīgi 100% (130/130) un 98% (83/85)). Pozitīvās prognostiskās vērtības – 45% (50/110) un 70% (59/84) – tika novērotas ar CIV- HCV vienlaicīgi inficētiem pacientiem, kuriem bija 1. genotipa vai 2./3. genotipa vīruss un kuriem tika veikta kombinēta ārstēšana.

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš ārstēti pacienti

Pacientiem bez atbildes reakcijas, kas atkārtoti ārstēti 48 vai 72 nedēļas, vīrusu nomākums 12. nedēļā (nenosakāms HCV RNS definēts kā <50 SV/ml) prognozē ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju.. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas nesasniegšanas varbūtība pēc 48 vai 72 nedēļu ārstēšanas, ja 12. nedēļa nav panākts vīrusa nomākums bija attiecīgi 96% (363 no 380) un 96% (324 no 339). Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanas varbūtība pēc 48 vai 72 nedēļu ārstēšanas, ja 12. nedēļa ir panākts vīrusa nomākums bija attiecīgi 35% (20 no 57) un 57% (57 no 100).

Pieaugušo pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Vispārējas blakusparādības

Ja vidēji smagu vai smagu (klīnisku un/vai laboratorisku) blakusparādību dēļ jāpielāgo deva, pieaugušajiem pacientiem parasti pietiek ar sākumdevas samazināšanu līdz 135 mikrogramiem. Dažos

gadījumos deva jāsamazina līdz 90 mikrogramiem vai 45 mikrogramiem. Devas palielināšanu līdz sākotnējai vai tai līdzīgai devai var apsvērt, kad blakusparādība izzūd (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas (skatīt arī 3. tabulu)

Pieaugušajiem devu iesaka samazināt, ja neitrofilo leikocītu skaits ir < 750/mm3. Pacientiem ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANS) < 500/mm3 terapija jāpārtrauc, līdz ANS atjaunojas līdz

> 1000/mm3. Terapiju var atsākt ar 90 mikrogramiem Pegasys, kontrolējot neitrofilo leikocītu skaitu. Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no ANS sniegti 7. tabulā.

Devu ieteicams samazināt līdz 90 mikrogramiem, ja trombocītu skaits ir < 50 000/mm3. Ja trombocītu skaits samazinās < 25 000/mm3, terapiju iesaka pārtraukt.

Īpaši ieteikumi par terapijas izraisītas anēmijas ārstēšanu pieaugušajiem ir šādi: ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 miligramiem dienā (200 miligrami no rīta un 400 miligrami vakarā), ja rodas kāds no turpmāk norādītiem gadījumiem: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības

hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 10 g/dl un ≥ 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu

kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija samazinās par ≥ 2 g/dl jebkuru 4 terapijas nedēļu laikā. Nav ieteicams atkārtoti sākt lietot standartdevu. Ribavirīna lietošana pilnīgi jāpārtrauc šādos gadījumos: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija saglabājas < 12 g/dl, lai gan 4 nedēļas lietota mazāka deva. Ja šī novirze izzūd, ribavirīna terapiju var atsākt ar 600 miligramiem dienā, turpmāk palielinot līdz 800 miligramiem dienā pēc ārstējošā ārsta ieskatiem. Nav ieteicams atsākt lietot standartdevu.

3. tabula. Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā (papildnorādījumi doti iepriekš tekstā)

 

 

Samazināt

Atturēties no

Samazināt Pegasys devu

Atturēties no

Pārtraukt

 

 

ribavirīna

ribavirīna

līdz

Pegasys

kombinētu

 

 

devu

lietošanas

135/90/45 mikrogramiem

lietošanas

terapiju

 

 

līdz 600 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absolūtais

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Trombocītu skaits

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/mm

 

 

 

 

> 25 000/mm3

 

Hemoglobīns

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

 

 

 

-

nav sirds

un ≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Hemoglobīns

samazinās

< 12 g/dl, lai

 

 

 

-

stabila sirds

par ≥ 2 g/dl

gan 4 nedēļas

 

 

 

 

slimība

jebkuru 4

lietota

 

 

 

 

 

nedēļu laikā

mazāka deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirīna nepanesamības gadījumā jāturpina Pegasys monoterapija.

Aknu darbība

Pacientiem ar hronisku C hepatītu aknu funkcionālo testu noviržu svārstības ir bieži sastopamas. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (tostarp pacientiem ar viroloģisku atbildes reakciju) novēroja AlAT paaugstināšanos virs sākotnējā līmeņa (SL).

Klīniskos pētījumos 8 no 451 ar kombinētu terapiju ārstētiem hroniska C hepatīta pieaugušajiem pacientiem tika novērota vienīgi AlAT paaugstināšanās (≥ 10 x virs augšējās normas robežas vai ≥ 2 x virs SL (pacientiem, kuriem SL AlAT ≥ 10 x virs augšējās normas robežas)), kas izzuda bez devas mainīšanas. Ja AlAT saglabājas paaugstināta vai turpina paaugstināties, sākotnēji deva jāsamazina līdz 135 mikrogramiem. Ja pēc devas samazināšanas AlAT turpina paaugstināties un papildus paaugstinās bilirubīna koncentrācija vai rodas aknu dekompensācijas pazīmes, terapija jāpārtrauc (skatīt

4.4. apakšpunktu). Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no AlAT līmeņa sniegti 7. tabulā.

Hroniska B hepatīta pacientiem nereti novēro pārejošu AlAT līmeņa paaugstināšanos, kas dažreiz pārsniedz augšējo normas robežu 10 reizes un var liecināt par imunoloģisko klīrensu. Ja AlAT > 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana parasti nav jāuzsāk. AlAT paaugstināšanās periodā jāapsver terapijas turpināšana daudz biežāk kontrolējot aknu darbību. Ja Pegasys deva ir samazināta vai lietošana pārtraukta, to var atsākt pēc līmeņa normalizēšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Sākot Pegasys terapiju gados vecākiem pacientiem, ieteicamā deva – 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušajiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieaugušajiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicama samazināta 135 mikrogramu deva vienu reizi nedēļā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Neatkarīgi no sākumdevas vai nieru darbības traucējuma pakāpes, pacienti terapijas laikā jānovēro un, ja rodas blakusparādības, Pegasys deva atbilstoši jāsamazina.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar kompensētu cirozi (piemēram, A stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas) pierādīti Pegasys lietošanas drošums un efektivitāte. Pegasys lietošana pacientiem ar dekompensētu cirozi (piemēram, B vai C stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas vai ar barības vada varikozo vēnu asiņošanu) (skatīt 4.3. apakšpunktu) nav izvērtēta.

Pēc Child–Pugh klasifikācijas pacienti tiek iedalīti A, B vai C grupā jeb ar “vieglu”, “vidēji smagu” vai “smagu” cirozi, kas atbilst attiecīgi 5-6, 7-9 un 10-15 punktu vērtējumam.

Modificēts vērtējums

Vērtējums

Patoloģijas izteiktība

Punktu skaits

Encefalopātija

Nav

 

1. – 2. pakāpe

 

3. – 4. pakāpe*

Ascīts

Nav

 

Vieglas pakāpes

 

Vidēji smagas pakāpes

S–bilirubīns

< 2

(mg/dl)

2,0 – 3

 

> 3

SI vienība = mol/l

< 34

 

34 – 51

 

> 51

S–albumīns (g/dl)

> 3,5

 

3,5 – 2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7 – 2,3

 

> 2,3

* pakāpes atbilstoši Trey, Burns un Saunders klasifikācijai (1966)

Pediatriskā populācija

Pegasys lietošana jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam ir kontrindicēta, jo zāles satur palīgvielu benzilspirtu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu un par 0,7 m2 lielāku ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) Pegasys un ribavirīna ieteicamās devas norādītas 4. un 5. tabulā. Pediatriskiem pacientiem ieteicams lietot Pegasys pilnšļirces. Šādiem pacientiem Pegasys pildspalvveida pilnšļirces neļauj pareizi pielāgot devu. Pacientiem, kuriem terapija tiek sākta pirms 18 gadu vecuma sasniegšanas, pediatriskā deva jāturpina lietot līdz terapijas beigām.

Pegasys nedrīkst lietot bērniem, ja viņu ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) ir mazāks par 0,71 m2, jo nav datu par šo apakšgrupu.

ĶVL aprēķināšanai ieteicams izmantot Mostelera (Mosteller) formulu:

Terapijas ilgums

Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacientiem, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, terapijas ilgums ir 24 nedēļas, savukārt ar jebkāda cita genotipa vīrusu inficētiem pacientiem terapijas ilgums ir

48 nedēļas.

Pacientiem, kuriem, neraugoties uz sākotnējo 24 nedēļu ilgo terapiju, vēl arvien ir nosakāms HCV-RNS līmenis, terapija jāpārtrauc, jo maz iespējams, ka tās turpināšana ļaus panākt ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju.

4. tabula. Ieteicamā Pegasys deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) intervāls (m2)

Nedēļas deva (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu ribavirīna ieteicamā deva pamatojas uz pacienta ķermeņa masu, un mērķa deva ir 15 mg/kg dienā, ko dala divās lietošanas reizēs. Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 23 kg un lielāka, 200 mg ribavirīna tablešu lietošanas shēma sniegta 5. tabulā. Pacienti un viņu aprūpētāji nedrīkst mēģināt pārlauzt 200 mg tabletes.

5. tabula. Ieteicamā ribavirīna deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa masa, kg (lbs)

Ribavirīna dienas deva

Ribavirīna tablešu skaits

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

1 x 200 mg tablete vakarā

34 – 46 (75-101)

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

47 – 59 (103-131)

800 mg/dienā

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dienā

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

≥75 (>165)

1200 mg/ dienā

3 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

Pediatrisko pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas uz laiku vai pavisam, pediatriskiem pacientiem atkarībā no toksicitātes (skatīt 6. tabulu) iespējamas trīs devas pielāgošanas pakāpes.

6. tabula. Ieteikumi par Pegasys devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

Sākumdeva

1. pakāpes

2. pakāpes

3. pakāpes

(mikrogrami)

samazināšana

samazināšana

samazināšana

 

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

Ja rodas toksiskas izpausmes, kas var būt saistītas ar Pegasys un/vai ribavirīna lietošanu, var mazināt vienu vai abu zāļu devu. Bez tam ribavirīna vai ribavirīna un Pegasys kombinēto terapiju var pārtraukt. Ir svarīgi ņemt vērā, ka ribavirīnu nekad nedrīkst lietot monoterapijā. Ieteikumi par devas pielāgošanu, ja radušās toksiskās izpausmes, kas ir zināmi saistītas ar Pegasys lietošanu un raksturīgas pediatriskai populācijai, norādītas 7. tabulā. Ja nav norādīts citādi, visu citu veidu toksicitātes novēršanā jāievēro ieteikumi pieaugušajiem.

7. tabula. Ieteikumi par Pegasys devas pielāgošanu toksicitātes gadījumā pediatriskiem pacientiem

Toksicitāte

Pegasys devas maiņa

Neitropēnija

750-999 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – devu nekavējoties samazina līdz

 

1. pakāpei; 3.-48. nedēļā: devu nemaina.

 

500-749 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc lietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes devu, nākamās

 

3 nedēļas vienu reizi nedēļā izvērtē, lai pārliecinātos, ka absolūtais

 

neitrofilo leikocītu skaits > 750 šūnas/mm3; 3.-48. nedēļa - devu

 

nekavējoties pielāgo līdz 1. pakāpei.

 

250-499 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc lietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 2. pakāpes devu; 3.-48. nedēļa -

 

pārtrauc lietošanu, līdz > 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes

 

devu.

 

< 250 šūnas/mm3 (vai febrilā neitropēnija): terapiju pilnībā pārtrauc.

 

 

Paaugstināts alanīna

Ja AlAT līmenis pastāvīgi vai progresējoši paaugstinājies līdz ≥5, bet <10 x

transamināzes (AlAT)

virs augšējās normas robežas, devu mazina līdz 1. pakāpei un AlAT līmeni

līmenis

kontrolē vienu reizi nedēļā, lai pārliecinātos, ka tas ir stabils vai samazinās.

 

Ja AlAT līmenis pastāvīgi ir ≥10 x virs augšējās normas robežas, terapiju

 

pilnībā pārtrauc.

 

 

Pediatriskiem pacientiem ar ribavirīna lietošanu saistīta toksicitāte, piemēram, terapijas izraisīta anēmija, jākoriģē, samazinot pilno devu. Devas samazināšanas pakāpe norādīta 8. tabulā.

8. tabula. Ieteikumi par ribavirīna devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

 

Vienas pakāpes devas

 

Pilnā deva

samazināšana

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

(apm. 7,5 mg/kg dienā)

Ribavirīna tablešu skaits

400 mg/dienā

200 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

600 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

800 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

1000 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

1200 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

Pieredze par Pegasys lietošanu, ārstējot pediatriskus pacientus ar HCV vecumā no 3 līdz 5 gadiem vai tos pediatriskos pacientus, kuri iepriekš nav saņēmuši piemērotu terapiju, ir ierobežota. Nav datu par pediatriskiem pacientiem, kuriem ir vienlaikus HCV un CIV infekcija vai nieru darbības traucējumi.

Lietošanas veids

Pegasys ievada subkutāni vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Pētījumos novērots, ka Pegasys iedarbība pavājinās, ja Pegasys ievadīja rokā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pegasys izveidots, lai to lietotu pacients vai viņa aprūpētājs. Katrs flakons jālieto tikai vienai personai un tas paredzēts vienreizējai lietošanai.

Cilvēkiem, kas nav veselības aprūpes speciālisti un kas ievada šīs zāles, ieteicama atbilstoša apmācība. Pacientam rūpīgi jāievēro kastītē ievietotie norādījumi lietotājam.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, alfa interferoniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Autoimūns hepatīts.

Smagi aknu darbības traucējumi vai dekompensēta aknu ciroze.

Anamnēzē smaga sirds slimība, arī nestabila vai neārstēta sirds slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CIV-HCV pacientiem, kuriem ir ciroze un novērtējuma punktu skaits pēc Child- Pugh klasifikācijas ≥6, izņemot, ja to rada netieša hiperbilirubinēmija, ko izraisījušas zāles, piemēram, atazanavīrs un indinavīrs.

Kombinācija ar telbivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam, jo zāles kā palīgvielu satur benzilspirtu (skatīt 4.4. apakšpunktu par benzilspirtu).

Pediatriskiem pacientiem, ja ir smaga psihiska slimība pašlaik vai anamnēzē, īpaši smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski traucējumi un centrālā nervu sistēma (CNS): Pegasys terapijas laikā un pat 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas dažiem pacientiem ir novērotas smagas CNS blakusparādības, it īpaši depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums. Alfa interferonu terapijas laikā ir novērotas arī citas CNS blakusparādības, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret apkārtējiem piemēram, slepkavnieciska tieksme), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, lai pamanītu jebkuru psihiskas saslimšanas pazīmi vai simptomu. Ja psihisku traucējumu simptomi parādās, ārstējošajam ārstam jāpatur prātā šo blakusparādību iespējamā nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas nepieciešamības. Ja psihiskie simptomi neizzūd vai pastiprinās vai pacientam konstatētas domas par pašnāvību, Pegasys terapija jāpārtrauc un pacientu jānovēro, vajadzības gadījumā iesaistot psihiatru.

Pacienti, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības: ja Pegasys terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības, to drīkst sākt tikai pēc tam, kad ir nodrošināta psihiskā stāvokļa atbilstoša, individuāla diagnostika un ārstēšana.

Pegasys lietošana kontrindicēta bērniem un pusaudžiem ar smagām psihiskām slimībām pašlaik vai anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuri ļaunprātīgi lieto kādas vielas: ar HCV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaikus ir vielu (alkohola, marihuānas u.c.) ļaunprātīgas lietošanas problēmas, saņemot alfa interferona terapiju, ir paaugstināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu saasināšanās risks. Ja uzskata, ka ārstēšana ar alfa interferonu šiem pacientiem ir nepieciešama, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē un atbilstoši jāārstē vienlaikus esošās psihiskās slimības, kā arī iespējamā citu vielu ļaunprātīga lietošana. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa novērtēšanai, ārstēšanai un uzraudzībai jāapsver starpnozaru pieeja, piesaistot tādus speciālistus kā psihiatrs un narkologs. Pacienti rūpīgi jāuzrauga gan terapijas laikā, gan pēc terapijas pārtraukšanas. Attīstoties jaunai vai atjaunojoties esošai psihiskai slimībai vai vielu ļaunprātīgai lietošanai, ieteicams agrīni uzsākt to ārstēšanu.

Augšana un attīstība (bērniem un pusaudžiem): līdz 48 nedēļas ilgas Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas laikā pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem bieži novēroja ķermeņa masas samazināšanos un augšanas nomākumu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Sagaidāmais terapijas sniegtais ieguvums katrā gadījumā individuāli rūpīgi jāizvērtē attiecībā pret klīniskajos pētījumos bērniem un pusaudžiem novērotajiem drošuma riskiem (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija ierosina augšanas nomākšanu terapijas laikā, turklāt tās atgriezeniskums nav zināms.

-Risks jāizvērtē attiecībā pret bērna slimības norisi, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var nevēlami ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga CIV infekcija), kā arī atbildes reakcijas prognozes faktoriem (HCV genotips un vīrusa slodze).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc maksimālās augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākšanas risku. Nav datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Laboratoriskie izmeklējumi pirms terapijas un tās laikā

Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas visiem pacientiem iesaka veikt standarta hematoloģiskās un bioķīmiskās laboratoriskās analīzes.

Turpmāk norādīti rezultāti, kurus var uzskatīt par sākotnējiem rādītājiem terapijas uzsākšanai:

-trombocītu skaits 90 000/mm3;

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits 1500/mm3;

-labi kontrolēta vairogdziedzera darbība (TSH un T4).

Asins analīzes jāatkārto pēc 2 un 4 nedēļām, un bioķīmiskā analīze jāveic pēc 4 nedēļām. Terapijas laikā periodiski jāveic papildu analīzes (ieskaitot glikozes rādītāju kontrole).

Klīniskos pētījumos Pegasys terapija izraisīja gan kopējā leikocītu skaita, gan absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos, kas parasti sākās pirmo 2 terapijas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo rādītāju progresējoša samazināšanās pēc 8 terapijas nedēļām bija reta.

Pazemināts ANS izzuda, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu), lielākajai daļai pacientu sasniedzot normas rādītājus 8 nedēļu laikā, un visiem pacientiem ANS atgriezās sākotnējā līmenī pēc apmēram 16 nedēļām.

Pegasys terapija bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos, kas pēcterapijas novērošanas periodā atjaunojās līdz līmenim, kāds bija pirms terapijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Anēmija (hemoglobīna koncentrācija < 10 g/dl) novērota līdz 15% klīnisko pētījumu pacientu pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas saņēma kombinētu Pegasys un ribavirīna terapiju. Sastopamības biežums ir atkarīgs no ārstēšanas ilguma un ribavirīna devas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm anēmijas rašanās risks ir augstāks.

Ordinējot Pegasys kombinētā terapijā ar citiem kaulu smadzenes iespējami nomācošiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3 - 7 nedēļas pēc peginterferona un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu. 4 - 6 nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas lietošana hroniska C hepatīta pacientiem, kuru iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga, nav atbilstoši pētīta pacientiem, kuriem iepriekšēja terapija pārtraukta nevēlamu hematoloģisku reakciju dēļ. Ārstiem, kas lemj par šo pacientu ārstēšanu, rūpīgi jāizvērtē atkārtotas ārstēšanas risks un ieguvums.

Endokrīnā sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, lietošanas laikā novērota vairogdziedzera patoloģijas rašanās vai iepriekš diagnosticētu vairogdziedzera darbības traucējumu pastiprināšanās. Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas jāpārbauda TSH un T4 līmenis. Pegasys terapiju var sākt vai turpināt, ja TSH līmeni izdodas uzturēt normas robežās, lietojot zāles. Ja pacientam terapijas laikā rodas klīniski simptomi, kas liecina par iespējamiem vairogdziedzera darbības traucējumiem, jānosaka TSH līmenis (skatīt

4.8. apakšpunktu). Lietojot Pegasys, ir novērota hipoglikēmija, hiperglikēmija un cukura diabēts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem šos simptomus neizdodas veiksmīgi koriģēt ar zālēm, Pegasys monoterapiju vai Pegasys/ribavirīna kombinētu terapiju nedrīkst uzsākt. Pacientiem, kuriem šie simptomi attīstās terapijas laikā un, ja tos neizdodas koriģēt ar zālēm, Pegasys vai Pegasys/ribavirīna terapija jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, terapija bija saistīta ar hipertensiju, supraventrikulāru aritmiju, sastrēguma sirds mazspēju, sāpes krūtīs un miokarda infarktu. Pacientiem ar iepriekš noteiktu sirds slimību pirms Pegasys terapijas uzsākšanas ieteicams veikt elektrokardiogrammu. Ja kardiovaskulārais stāvoklis pasliktinās, terapija uz laiku vai pilnīgi jāpārtrauc. Pacientiem ar kardiovaskulāru slimību anēmijas gadījumā var būt jāsamazina ribavirīna deva vai jāpārtrauc tā lietošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbība

Pacientiem, kuriem terapijas laikā attīstās aknu dekompensācija, Pegasys lietošana jāpārtrauc. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (arī tiem, kuriem ir viroloģiska atbildes reakcija) novērota AlAT paaugstināšanās virs sākotnējā līmeņa. Ja, neskatoties uz devas samazināšanu, AlAT līmenis turpina

paaugstināties un ir klīniski nozīmīgs, vai vienlaicīgi paaugstinās tiešā bilirubīna līmenis, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Hroniskam B hepatītam, atšķirībā no hroniska C hepatīta, terapijas laikā nereti novēro slimības paasinājumus, tiem raksturīga pārejoša un potenciāli nozīmīga seruma AlAT paaugstināšanās. Klīniskos pētījumos ar Pegasys HBV pacientiem izteikta transamināzes paaugstināšanās bija saistīta ar citu aknu funkcionālo rādītāju izmaiņām bez aknu dekompensācijas pazīmēm. Apmēram pusē gadījumu, kad AlAT paaugstināšanās virs augšējās normas robežas pārsniedza 10 reizes, Pegasys devu samazināja vai to atcēla pavisam līdz transamināzes līmenis normalizējās, otrajai pusei terapiju turpināja bez izmaiņām. Visos gadījumos ieteicama vēl biežāka aknu funkcijas kontrole.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos alfa interferona terapijas laikā novērotas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioedēma, bronhospazma un anafilakse). Ja tās rodas, nekavējoties jāpārtrauc terapija un jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejošu izsitumu gadījumā terapija nav jāpārtrauc.

Autoimūna slimība

Ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem ziņots par autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanos. Pacientiem, kuriem ir nosliece uz autoimūnu traucējumu rašanos, var būt paaugstināts risks. Pacienti, kuriem ir autoimūnu traucējumu pazīmes vai simptomi, rūpīgi jāizmeklē, un atkārtoti jānovērtē interferona terapijas turpināšanas ieguvums un risks (skatīt arī Endokrīnā sistēma 4.4 un

4.8. apakšpunktu).

Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Drudzis/infekcijas

Drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgu sindromu, ko bieži novēro interferona terapijas laikā, tomēr jāizslēdz citi ilgstoša drudža iemesli, it īpaši smagas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) infekcijas, sevišķi pacientiem ar neitropēniju. Ziņots par nopietnām infekcijām (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) un sepsi terapijas laikā ar alfa interferoniem, tai skaitā Pegasys. Nekavējoties jāuzsāk pretinfekciju terapija un jāapsver terapijas pārtraukšanas iespēja.

Acu patoloģijas

Retos gadījumos ziņots par Pegasys lietošanas izraisītu retinopātiju, tostarp asinsizplūdumus tīklenē, vatei līdzīgus plankumus, papillas tūsku, redzes nerva neiropātiju un tīklenes artēriju vai vēnu obstrukciju, kas var būt par iemeslu redzes zudumam. Visiem pacientiem jāveic sākotnēja acu izmeklēšana. Jebkuram pacientam, kas sūdzas par redzes vājināšanos vai zudumu, nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska izmeklēšana. Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar esošiem oftalmoloģiskiem traucējumiem (piemēram, diabētisku vai hipertensīvu retinopātiju) terapijas laikā ar Pegasys periodiski jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja pacientam rodas jauni vai pasliktinās jau esošie redzes traucējumi, Pegasys terapija jāpārtrauc.

Pārmaiņas plaušās

Pegasys terapijas laikā novēroja pulmonālus simptomus, tai skaitā elpas trūkumu, infiltrātus plaušās, pneimoniju un pneimonītu. Ilgstošu vai neskaidras izcelsmes infiltrātu vai plaušu darbības vājināšanās gadījumā terapija jāpārtrauc.

Ādas bojājumi

Alfa interferonu lietošana bija saistīta ar un sarkoidozes paasinājumu. Pegasys jālieto piesardzīgi pacientiem ar psoriāzi, un tās izraisītu ādas bojājumu attīstības vai pasliktināšanās gadījumā jāapsver terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Orgānu transplantācija

Pegasys un ribavirīna lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem pēc aknu un citu orgānu transplantācijas nav noskaidrots. Pegasys – viena paša vai kombinācijā ar ribavirīnu – lietošanas gadījumā ziņots par transplantēto aknu un nieru atgrūšanu.

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

Lūdzu, izlasiet to pretretrovīrusu zāļu aprakstus, kas tiks lietoti vienlaicīgi ar HCV terapiju, lai iegūtu informāciju par katra preparāta toksicitāti un papildu toksicitāti, lietojot Pegasys ar vai bez ribavirīna, kā arī par atbilstošo rīcību. NR15961 pētījumā pacientiem, kas vienlaicīgi tika ārstēti ar stavudīnu un interferonu ar vai bez ribavirīna, pankreatīta un/vai laktātacidozes biežums bija 3% (12/398).

Pacientiem ar vienlaicīgu CIV infekciju un, kuri saņem ļoti aktīvu pretretrovīrusu terapiju (HAART (Higly Active Anti-Retroviral Therapy), var būt paaugstināts laktātacidozes rašanās risks. Tādēļ Pegasys un ribavirīns HAART jāpievieno uzmanīgi (skatīt ribavirīna ZA).

Pacientiem ar progresējošu aknu cirozi, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un saņem HAART, ribavirīna kombinēta terapija ar interferoniem, arī Pegasys, var paaugstināt aknu dekompensācijas un iespējamas nāves risku. Cirozes pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, par aknu dekompensāciju var liecināt šādi sākotnējie rādītāji: paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, pazemināts hemoglobīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis vai samazināts trombocītu skaits, kā arī didanozīna (ddI) terapija.

Ribavirīna lietošana kopā ar zidovudīnu nav ieteicama paaugstināta anēmijas riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā uzmanīgi jānovēro pacienti, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (tai skaitā ascīts, encefalopātija, varikozi paplašināto vēnu asiņošana, traucēta aknu sintēzes funkcija, piemēram, 7 vai vairāk punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas). Vērtējumu pēc Child-Pugh klasifikācijas var ietekmēt ar ārstēšanu saistīti faktori (t.i., netieša hiperbilirubinēmija, pazemināts albumīna līmenis), kas var neattiekties uz aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu dekompensāciju ārstēšanu ar Pegasys nekavējoties jāpārtrauc.

Dati par efektivitāti un drošumu pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju, kuriem CD4 šūnu skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl, ir ierobežoti. Tādēļ ārstējot pacientus, kuriem ir mazs CD4 šūnu skaits, jāievēro piesardzība.

Zobu un periodonta bojājumi

Ziņots par zobu un periodonta bojājumiem, kuri var izraisīt zobu izkrišanu pacientiem, kas saņem Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju. Papildus kaitīgu ietekmi uz zobiem un mutes gļotādu var radīt mutes sausums ilgstošas kombinētas Pegasys un ribavirīna terapijas laikā. Pacientiem rūpīgi jātīra zobi divas reizes dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Bez tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja tiek novērota šāda reakcija, pēc tam rūpīgi jāizskalo mute.

Peginterferona lietošana ilgstošas uzturošas monoterapijas veidā (neapstiprināta lietošana) Nejaušinātā, kontrolētā, ASV veiktā pētījumā (HALT-C), kurā piedalījās pacienti ar HCV infekciju un atšķirīgu fibrozes pakāpi, kuriem nenovēroja atbildes reakciju un kuri saņēma 3,5 gadus ilgu ārstēšanu ar Pegasys devā 90 mikrogrami nedēļā monoterapijas veidā, nenovēroja būtiski samazinātu fibrozes progresēšanas ātrumu vai ar to saistītos klīniskos gadījumus.

Palīgviela

Pegasys satur benzilspirtu. Nedrīkst lietot neiznēsātiem bērniem vai jaundzimušiem. Var izraisīt toksiskas reakcijas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Pegasys lietošana 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 4 nedēļas veseliem vīriešiem neradīja ietekmi uz mefenitoīna, dapsona, debrizokvīna un tolbutamīda farmakokinētiskām īpašībām, kas liecina par to, ka Pegasys in vivo neietekmē citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 un 2D6 izoenzīmu metabolisko aktivitāti.

Tajā pašā pētījumā tika novērota teofilīna (citohroma P450 1A2 aktivitātes marķiera) AUC paaugstināšanās par 25%, kas pierāda, ka Pegasys ir citohroma P450 1A2 aktivitātes inhibitors. Pacientiem, kas vienlaicīgi lieto teofilīnu un Pegasys, jākontrolē teofilīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo tā deva. Domājams, ka maksimāli izteikta mijiedarbība starp teofilīnu un Pegasys rodas pēc vairāk nekā 4 Pegasys terapijas nedēļām.

Tikai ar HCV inficēti pacienti un tikai ar HBV inficēti pacienti

Farmakokinētikas pētījumā ar 24 HCV pacientiem, kas vienlaicīgi saņem metadona balstterapiju (vidējā deva 95 mg; diapazons 30 – 150 mg), ārstēšana ar Pegasys 180 mikrogramiem s.c. vienu reizi nedēļā 4 nedēļas bija saistīta ar vidējo metadona līmeni, kas bija par 10 – 15% augstāks nekā pētījuma sākumā. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma; tomēr jānovēro, vai pacientiem nerodas metadona toksicitātes pazīmes un simptomi. Īpaši pacientiem, kas lieto lielu metadona devu, jāņem vērā QTc intervāla pagarināšanās risks.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No peginterferona alfa-2a un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt

4.4. apakšpunktu).

3. fāzes pētījumu farmakokinētikas papildpētījumu rezultāti pierādīja, ka HBV pacientiem nerodas farmakokinētiska mijiedarbība starp lamivudīnu un Pegasys, bet HCV pacientiem - starp ribavirīnu un

Pegasys.

Klīnisks pētījums, kurā pētīja telbivudīnu 600 mg dienā kombinācijā ar pegilētu alfa-2a interferonu, ievadot 180 mikrogramus vienu reizi nedēļā subkutāni HBV ārstēšanai, liecināja, ka kombinācijas lietošana saistīta ar palielinātu perifēras neiropātijas rašanās risku. Šo traucējumu rašanās mehānisms nav zināms; tādējādi kombinēta ārstēšana ar telbivudīnu un citiem interferoniem (pegilētiem vai standarta) var arī radīt papildus risku. Bez tam telbivudīna un alfa interferona (pegilēta vai standarta) kombinācijas labvēlīga ietekme pašlaik nav noskaidrota.

Tādēļ Pegasys kombinācija ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

47 vienlaicīgi ar CIV-HCV inficētiem pacientiem, kas pabeidza 12 nedēļu farmakokinētikas apakšpētījumu, kurā tika pārbaudīta ribavirīna ietekme uz dažu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (lamivudīna un zidovudīna vai stavudīna) intracelulāro fosforilāciju, netika novērota mijiedarbība. Tomēr lielā mainīguma dēļ ticamības intervāli bija diezgan plati. Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) vienlaicīga lietošana neietekmēja ribavirīna līmeni plazmā.

Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Didanozīna vai tā aktīvā metabolīta (dideoksiadenozīn-5’-trifosfāta) līmenis in vitro paaugstinās, ja didanozīnu lieto vienlaicīgi ar ribavirīnu. Saistībā ar ribavirīna lietošanu ir ziņots par letālas aknu mazspējas, kā arī perifēriskas neiropātijas, pankreatīta un simptomātiskas hiperlaktātēmijas/laktātacidozes gadījumiem.

Anēmijas pastiprināšanās ribavirīna terapijas laikā ir novērota, ja CIV ārstēšanā papildus tiek lietots zidovudīns lai gan precīzs mehānisms nav noskaidrots. Ribavirīna lietošana kopā ar zidovudīnu nav ieteicama paaugstinātā anēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir jāapsver zidovudīna nomaiņa

antiretrovirālās terapijas shēmā, ja ja tā jau ir konstatēta. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem ar zināmu zidovudīna izraisītu anēmiju.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu vai to ir maz par alfa-2a peginterferona lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem alfa-2a interferonam pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu), un iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pegasys var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alfa-2a peginterferons/metabolīti izdalās cilvēkam mātes pienā. Iespējamu blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, pirms terapijas uzsākšanas barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par alfa-2a peginterferona ietekmi uz sieviešu fertilitāti. Pērtiķu mātītēm, lietojot alfa- 2a peginterferonu, novērota menstruālā cikla pagarināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar ribavirīnu

Visām dzīvnieku sugām, kurām lietots ribavirīns, pierādīta nozīmīga teratogēna un/vai embriocīda iedarbība. Ribavirīna terapija ir kontrindicēta grūtniecēm. Lietojot Pegasys kopā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm sievietēm vai vīriešu, kas lieto šo kombināciju, partnerēm. Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Vīriešu kārtas pacientiem vai viņu partnerēm jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Lūdzam iepazīties ar ribavirīna ZA.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pegasys piemīt neliela vai mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas reibonis, apjukums, miegainība vai nogurums, jāieteic izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Hronisks C hepatīts

Biežāk novēroto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe ar Pegasys un alfa-2a interferonu ārstētiem pacientiem ir līdzīga (skatīt 9. tabulu). Biežāk novērotās blakusparādības pēc

180 mikrogramu Pegasys lietošanas bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas pakāpes un tika novērstas bez devas pielāgošanas vai terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Klīniskos pētījumos, kur ārstēšana ilga 48 nedēļas, bet novērošana 24 nedēļas, Pegasys drošuma profils hroniska B hepatīta pacientiem bija līdzīgs kā hroniska C hepatīta pacientiem. Izņemot paaugstinātas temperatūras gadījumus, biežums lielākā daļā ziņojumu par blakusparādībām bija ievērojami mazāks pacientiem ar CHB, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju, salīdzinot ar pacientiem ar HCV, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju (skatīt 9. tabulu). Blakusparādības novēroja 88% ar Pegasys ārstēto pacientu, salīdzinot ar 53% pacientu lamivudīna salīdzināmā grupā, bet 6% ar Pegasys

ārstētiem un 4% ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem pētījuma laikā bija nopietnas blakusparādības. Blakusparādību vai laboratorisku noviržu dēļ 5% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar Pegasys, bet mazāk nekā 1% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar lamivudīnu to pašu iemeslu dēļ. Pacientu īpatsvars ar cirozi, kuriem bija jāpārtrauc ārstēšana, katrā ārstēšanas grupā bija tāds pats kā vispārējā populācijā.

Hronisks C hepatīts iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem

Kopumā Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu drošums iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā neārstētiem pacientiem. Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu neveiksmīgi ārstēti pacienti, kurus ārstēja vai nu 48, vai 72 nedēļas, ārstēšanas pārtraukšanas biežums blakusparādību vai laboratorisku pārbaužu noviržu, kas radušās Pegasys un ribavirīna lietošanas dēļ, attiecīgi bija 6% un 7% 48 nedēļu grupās un attiecīgi 12% un 13% 72 nedēļu grupās. Līdzīgi pacientiem ar cirozi vai tās veidošanos Pegasys un ribavirīna lietošanas pārtraukšanas biežums bija lielāks 72 nedēļu ārstēšanas grupās (13% un 15%) nekā 48 nedēļu ārstēšanas grupās (6% un 6%). Pacienti, kuriem tika pārtraukta iepriekšēja terapija ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu hematoloģiskas toksicitātes dēļ, tika izslēgti no iekļaušanas šajā pētījumā.

Citā klīniskā pētījumā neveiksmīgi ārstēti pacienti ar progresējošu fibrozi vai cirozi (3 – 6 punkti Ishak skalā) un sākotnējo trombocītu skaitu 50 000 /mm3 tika ārstēti 48 nedēļas. Hematoloģiskas laboratoriskas novirzes, kas novērotas pētījuma pirmajās 20 nedēļās, bija anēmija (26% pacientu bija par 10 g/dl mazāks hemoglobīna līmenis), neitropēnija (30% ANS bija <750/ mm3) un trombocitopēnija (13% trombocītu skaits bija <50 000/ mm3) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga hroniska C hepatīta un CIV infekcija

Pacientiem, kuri vienlaicīgi inficēti gan ar CIV, gan HCV, nevēlamo blakusparādību klīniskās izpausmes, lietojot Pegasys monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu, bija tādas pašas, kā pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV. Pacientiem ar CIV-HCV, kas lieto Pegasys un ribavirīna

kombinētu terapiju, tika ziņots par citām blakusparādībām ≥ 1% līdz ≤ 2% pacientu: hiperlaktātacidēmija/laktātacidoze, gripa, pneimonija, emocionālas svārstības, apātija, troksnis ausīs, rīkles un balsenes sāpes, heilīts, iegūta lipodistrofija un hromatūrija. Pegasys terapija bija saistīta ar CD4+ šūnu absolūtā skaita samazināšanos pirmajās četrās nedēļās, nesamazinoties CD4+ šūnu procentuālajam daudzumam. CD4+ šūnu skaita samazināšanās izzuda pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Pegasys lietošanai nebija negatīva ietekme uz CIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas perioda laikā. Dati par drošumu pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un kuriem CD4+ šūnu skaits <200/μl, ir ierobežoti.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

9. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Pegasys monoterapiju pacientiem ar CHB vai CHC un Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar CHC. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, sakārtotas saskaņā ar to sastopamības biežumu šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Spontānu ziņojumu biežums par nevēlamām blakusparādībām pēcreģistrācijas periodā nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

9. tabula. Nevēlamas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas lietošanas praksē, lietojot Pegasys monoterapiju HBV vai HCV gadījumā vai kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar HCV

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Bronhīts,

Pneimonija,

Endokardīts,

 

Sepse

infestācijas

 

augšējo elpceļu

ādas infekcija

ārējās auss

 

 

 

 

infekcija,

 

iekaisums

 

 

 

 

mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

kandidoze,

 

 

 

 

 

 

herpes simplex

 

 

 

 

 

 

, sēnīšu, vīrusu

 

 

 

 

 

 

un bakteriālās

 

 

 

 

 

 

infekcijas.

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

Aknu audzējs

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

Trombocitopēn

 

Pancitopēnija

Aplastiska

Izolēta sarkano

limfātiskās

 

ija, anēmija,

 

 

anēmija

šūnu aplāzija

sistēmas

 

limfadenopātija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

Sarkoidoze,

Anafilakse,

Idiopātiska vai

Aknu un nieru

sistēmas

 

 

tireoidīts

sistēmas

trombotiska

transplantāta

traucējumi

 

 

 

sarkanā

trombocitopēni

atgrūšana,

 

 

 

 

vilkēde,

skā purpura

Vogt-

 

 

 

 

reimatoīdais

 

Koyanagi-

 

 

 

 

artrīts

 

Harada

 

 

 

 

 

 

slimība

Endokrīnās

 

Hipotireoze,

Diabēts

 

 

 

sistēmas

 

hipertireoze

 

Diabētiska

 

 

traucējumi

 

 

 

ketoacidoze

 

 

Vielmaiņas un

Anoreksija

 

Dehidratācija

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

Depresija*,

Agresija,

Domas par

Pašnāvība,

 

Mānijas,

traucējumi

trauksme,

garastāvokļa

pašnāvību,

psihotiski

 

bipolāri

 

bezmiegs*

pārmaiņas,

halucinācijas

traucējumi

 

personības

 

 

emocionāli

 

 

 

traucējumi,

 

 

traucējumi,

 

 

 

slepkavniecisk

 

 

nervozitāte,

 

 

 

as tieksmes

 

 

samazināta

 

 

 

 

 

 

dzimumtieksm

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Galvassāpes,

Sinkope,

Perifēra

Koma,

 

Cerebrālā

traucējumi

reibonis*,

migrēna,

neiropātija,

krampji, sejas

 

išēmija

 

pavājināta

atmiņas

 

nerva paralīze

 

 

 

koncentrēšanās

pasliktināšanās

 

 

 

 

 

spēja

, vājums,

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

 

parestēzija,

 

 

 

 

 

 

trīce, garšas

 

 

 

 

 

 

sajūtas

 

 

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

 

 

murgi,

 

 

 

 

 

 

miegainība

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra

Asinsizplūdum

Redzes nerva

Redzes

Seroza tīklenes

 

 

redze, sāpes

s tīklenē

neiropātija,

zudums,

atslāņošanās

 

 

acī, acs

 

papillas tūska,

 

 

 

 

iekaisums,

 

tīklenes

 

 

 

 

kseroftalmija

 

asinsvadu

 

 

 

 

 

 

bojājums,

 

 

 

 

 

 

retinopātija

 

 

 

 

 

 

radzenes čūla

 

 

Ausu un

 

Vertigo, sāpes

Dzirdes

 

 

 

labirinta

 

ausī

zudums

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

 

Tahikardija,

 

Miokarda

 

 

traucējumi

 

perifēra tūska,

 

infarkts,

 

 

 

 

sirdsklauves

 

sastrēguma

 

 

 

 

 

 

sirds mazspēja,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopātij

 

 

 

 

 

 

a, stenokardija,

 

 

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

 

 

mirdzēšana,

 

 

 

 

 

 

perikardīts,

 

 

 

 

 

 

supraventrikulā

 

 

 

 

 

 

ra tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

Pietvīkums

Hipertensija

Asiņošana

 

Perifērā

sistēmas

 

 

 

smadzenēs,

 

išēmija

traucējumi

 

 

 

vaskulīts

 

 

Elpošanas

Aizdusa,

Elpas trūkums

Sēkšana

Intersticiāls

 

Plaušu arteriālā

sistēmas

klepus

slodzes laikā,

 

pneimonīts tai

 

hipertensija§

traucējumi,

 

deguna

 

skaitā ar letālu

 

 

krūšu kurvja un

 

asiņošana,

 

iznākumu,

 

 

videnes

 

nazofaringīts,

 

plaušu

 

 

slimības

 

sastrēgums

 

embolija

 

 

 

 

deguna

 

 

 

 

 

 

blakusdobumos

 

 

 

 

 

 

, aizlikts

 

 

 

 

 

 

deguns, iesnas,

 

 

 

 

 

 

kakla

 

 

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja*, slikta

Vemšana,

Kuņģa-zarnu

Peptiska čūla,

 

Išēmisks kolīts,

trakta

dūša*, sāpes

dispepsija,

trakta

pankreatīts

 

mēles

traucējumi

vēderā*

disfāgija, čūlas

asiņošana

 

 

pigmentācijas

 

 

mutes dobumā,

 

 

 

izmaiņas

 

 

smaganu

 

 

 

 

 

 

asiņošana,

 

 

 

 

 

 

glosīts,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

meteorisms,

 

 

 

 

 

 

sausa mute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Aknu darbības

Aknu

 

 

žults izvades

 

 

traucējumi

mazspēja,

 

 

sistēmas

 

 

 

holangīts,

 

 

traucējumi

 

 

 

taukainā

 

 

 

 

 

 

hepatoze

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Alopēcija,

Psoriāze,

 

 

Stīvensa-

 

zemādas audu

dermatīts,

nātrene,

 

 

Džonsona

 

bojājumi

nieze, sausa

ekzēma,

 

 

sindroms,

 

 

āda

izsitumi,

 

 

toksiska

 

 

 

pastiprināta

 

 

epidermas

 

 

 

svīšana, ādas

 

 

nekrolīze,

 

 

 

pārmaiņas,

 

 

angioedēma,

 

 

 

fotosensibilizāc

 

 

erythema

 

 

 

ijas reakcijas,

 

 

multiforme

 

 

 

svīšana naktī

 

 

 

 

Skeleta-

Mialģija,

Sāpes mugurā,

 

Miozīts

 

Rabdomiolīze

muskuļu un

artralģija

artrīts, muskuļu

 

 

 

 

saistaudu

 

vājums, kaulu

 

 

 

 

sistēmas

 

sāpes, kakla

 

 

 

 

bojājumi

 

sāpes, skeleta

 

 

 

 

 

 

muskulatūras

 

 

 

 

 

 

sāpes, muskuļu

 

 

 

 

 

 

krampji

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

Nieru mazspēja

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Impotence

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Paaugstināta

Sāpes krūtīs,

 

 

 

 

traucējumi un

temperatūra*,

gripai līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

drebuļi*,

slimība,

 

 

 

 

ievadīšanas

sāpes*,

nespēks,

 

 

 

 

vietā

astēnija,

letarģija,

 

 

 

 

 

nogurums,

karstuma viļņi,

 

 

 

 

 

reakcija

slāpes

 

 

 

 

 

injekcijas

 

 

 

 

 

 

vietā*,

 

 

 

 

 

 

aizkaitināmība

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa

 

 

 

 

 

 

masas

 

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

Traumas,

 

 

 

Vielas

 

 

saindēšanās un

 

 

 

pārdozēšana

 

 

ar

 

 

 

 

 

 

manipulācijām

 

 

 

 

 

 

saistītas

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

* Šīs blakusparādības bija bieži (≥1/100 līdz < 1/10) pacientiem ar CHB, kuri tika ārstēti ar Pegasys monoterapiju.

§ Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Laboratoriskie rādītāji

Pegasys terapija izraisīja šādas novirzes laboratoriskajos rādītājos: AlAT paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, elektrolītu līdzsvara traucējumi (hipokaliēmija, hipokalcēmija, hipofosfatēmija), hiperglikēmija, hipoglikēmija un paaugstināta triglicerīdu koncentrācija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gan Pegasys monoterapijas, gan kombinētas terapijas laikā ar ribavirīnu līdz 2% pacientu palielinājās AlAT līmenis, kura dēļ bija jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija.

Pegasys terapija bija saistīta ar hematoloģisko rādītāju pazemināšanos (leikopēniju, neitropēniju, limfopēniju, trombocitopēniju un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos), kas parasti uzlabojās pēc devas pielāgošanas un atjaunojās pirmsterapijas līmenī 4-8 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga (ANS: 0,749 – 0,5 x 109/l) un smaga (ANS: < 0,5 x 109/l) neitropēnija tika novērota attiecīgi 24% (216 no 887) un 5% (41 no 887) pacientu, kas saņēma 180 mikrogramus Pegasys un 1000/1200 miligramus ribavirīna 48 nedēļas.

Antivielas pret interferonu

1-5% ar Pegasys ārstēto pacientu attīstījās neitralizējošas antivielas pret interferonu. Tāpat kā citiem interferoniem, vislielākā neitralizējošo antivielu sastopamība bija vērojama hroniska B hepatīta gadījumā, tomēr šī atrade nekorelēja ar terapeitiskas atbildes reakcijas trūkumu.

Vairogdziedzera darbība

Pegasys terapija izraisīja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera laboratorisko rādītāju novirzes, kuru gadījumā bija nepieciešama klīniska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). To rašanās biežums (4,9%) pacientiem, kas saņēma Pegasys/ribavirīnu (NV15801), bija līdzīgs tam, kādu novēroja pēc citu interferonu lietošanas.

Laboratoriskie rādītāji vienlaicīgas CIV-HCV infekcijas gadījumā

Lai arī CIV-HCV pacientiem biežāk rodas nevēlamas hematoloģiskas pārmaiņas: neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija, vairumā gadījumu to var novērst, mainot devu un lietojot augšanas faktorus; reti ir nepieciešama ārstēšanas priekšlaicīga pārtraukšana. ANS līmeņa pazemināšanās <500 šūnas/mm3 tika novērota 13% un 11% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Trombocītu skaita samazināšanās <50 000/mm3 tika novērota 10% un 8% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Anēmija (hemoglobīns <10 g/dl) tika konstatēta 7% un 14% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju.

Pediatriskā populācija

Hronisks C hepatīts

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 114 pediatriski pacienti (vecumā no 5 līdz 17 gadiem), kas lietoja tikai Pegasys vai Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu), deva bija jāmaina aptuveni vienai trešdaļai pacientu, visbiežāk neitropēnijas un anēmijas dēļ. Kopumā pediatriskiem pacientiem novērotās drošuma īpašības bija tādas pašas kā pieaugušajiem. Pediatriskā pētījumā visbiežākās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas līdz 48 nedēļas ilgi saņēma kombinēto terapiju ar Pegasys un ribavirīnu, bija gripai līdzīga saslimšana (91%), galvassāpes (64%), kuņģa un zarnu trakta traucējumi (56%) un reakcija ievadīšanas vietā (45%). Visu šajā terapijas grupā (n=55) ziņoto blakusparādību uzskaitījumu skatīt 10. tabulā. Septiņi pacienti, kas 48 nedēļas ilgi lietoja Pegasys un ribavirīna kombināciju, zāļu lietošanu pārtrauca drošuma dēļ (depresija, psihiatriskā izmeklēšanā konstatētās patoloģijas, pārejošs aklums, eksudāts tīklenē, hiperglikēmija, 1. tipa cukura diabēts un anēmija). Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidējas smaguma pakāpes. Par smagām blakusparādībām ziņots diviem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā (hiperglikēmija un holecistektomija).

10. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām pētījumā NV17424 ziņots ar HCV inficētiem pediatriskiem pacientiem un kas tikušas saistītas ar Pegasys un ribavirīna lietošanu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekciozā mononukleoze,

 

 

streptokoku faringīts, gripa, vīrusu

 

 

gastroenterīts, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, zoba abscess, mieža

 

 

grauds, urīnceļu infekcija,

 

 

nazofaringīts,

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Anēmija

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperglikēmija, 1. tipa cukura

 

 

diabēts

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Depresija, trauksme, halucinācijas,

 

 

patoloģiska uzvedība, agresija,

 

 

dusmas, uzmanības deficīta /

 

 

hiperaktivitātes traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, uzmanības traucējumi,

 

 

migrēna

Acu bojājumi

 

Pārejošs aklums, tīklenes eksudāts,

 

 

redzes traucējumi, acu kairinājums,

 

 

acu sāpes, acu nieze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Auss sāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Dispnoja, deguna asiņošana

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa un zarnu trakta bojājumi

Sāpes vēdera augšdaļā, stomatīts,

 

 

slikta dūša, aftozs stomatīts, mutes

 

 

dobuma saslimšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, nieze, alopēcija

Sejas pietūkums, medikamentozi

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Muskuļu un skeleta sāpes

Muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

Dizūrija, urīna nesaturēšana,

traucējumi

 

urīnceļu saslimšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

Izdalījumi no maksts

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Gripai līdzīga saslimšana, reakcija

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

ievadīšanas vietā

injekcijas vietā, uzbudināmība,

hematoma asinsvada punkcijas

 

nespēks

vietā, sāpes

Izmeklējumi

 

Patoloģiska atrade psihiatriskā

 

 

izmeklējumā

Ķirurģiskas un medicīniskas

 

Zoba ekstrakcija, holecistektomija

manipulācijas

 

 

Sociālie apstākļi

 

Mācīšanās traucējumi

 

 

 

Pediatriskiem pacientiem tika novērots augšanas nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā pēc 48 nedēļu ilgas terapijas novēroja ķermeņa masas un auguma palielināšanās kavēšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Terapijas laikā samazinājās pacienta ķermeņa masai un augumam atbilstošās normatīvās populācijas percentiles. Divu gadu novērošanas perioda beigās pēc terapijas pabeigšanas vairums pacientu pēc ķermeņa masas un auguma atkal atbilda normatīvajām augšanas līknes percentilēm, kā tas bija pētījuma sākumā (vidējā ķermeņa masa vecuma percentilei bija 64% pētījuma sākumā un 60% 2 gadus pēc terapijas beigām; vidējā auguma percentile bija 54% pētījuma sākumā un 56% 2 gadus pēc ārstēšanas). Terapijas beigās 43% pētījuma dalībnieku ķermeņa masas percentile bija samazinājusies par 15 percentilēm vai vairāk, bet 25% (13 no 53) pētījuma dalībnieku auguma percentile bija samazinājusies par vismaz

15 percentilēm, salīdzinot ar normatīvo augšanas līkni. Divus gadus pēc Pegasys lietošanas 16% (6 no 38) pacientu vēl arvien bija vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējas ķermeņa masas līknes, bet 11% (4 no 38) pētījuma dalībnieku – vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējās auguma līknes.

55% (21 no 38) pētījuma dalībnieku, kas pabeidza sākotnējo pētījumu, iesaistījās ilgtermiņa uzraudzības pētījumā, kas turpinājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Pētījumā tika pierādīts, ka augšanas atjaunošanās pēc terapijas beigām, kāda tika novērota 2 gadus pēc terapijas, saglabājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Dažiem pētījuma dalībniekiem, kuri 2 gadus pēc terapijas bija vairāk nekā 15 percentiles zem sākotnējās auguma līknes, augums atjaunojās līdz sākotnējai līknei pielīdzināmām percentilēm, vai arī tika atklāts ar terapiju nesaistīts augšanas nomākuma cēlonis. Nav pietiekamu datu, lai secinātu, ka augšanas nomākums sakarā ar Pegasys lietošanu vienmēr ir atgriezenisks.

Laboratoriskās vērtības

Hemoglobīna līmeņa, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās dēļ var būt nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga terapijas pārtraukšana (skatīt 3. tabulu un 7. tabulu). Vairums laboratorisko rādītāju, kuru patoloģija tika konstatēta klīniskā pētījumā, atguva sākotnējo līmeni drīz pēc terapijas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanu, ievadot 2 injekcijas ar dienas starplaiku (nevis nedēļas pārtraukumu) un pat katru dienu vienu nedēļu ilgi (t.i., 1260 mikrogrami nedēļā). Nevienam no šiem pacientiem netika novērotas neparastas, nopietnas vai ārstēšanu ierobežojošas blakusparādības. Klīniskos pētījumos pacientiem ar nieru šūnu karcinomu un hronisku mieloleikozi tika ievadītas pat attiecīgi 540 un 630 mikrogramu nedēļas devas. Devu ierobežojoša toksiska ietekme bija nespēks, aknu enzīmu paaugstināšanās, neitropēnija un trombocitopēnija, kas atbilst tai, kādu novēro pēc interferona terapijas.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulējoši līdzekļi, interferoni, ATĶ kods: L03A B11

Darbības mehānisms

Alfa-2a peginterferonu (Pegasys) veido PEG reaģētājviela (bis-monometoksipolietilēnglikols), kas saistīta ar alfa-2a-interferonu. In vitro Pegasys piemīt pretvīrusu un pretproliferatīva darbība, kas ir raksturīga alfa-2a interferonam.

Alfa-2a interferons ir konjugēts ar bis-[monometoksipolietilēnglikolu], aizstājot vienu polimēra molu ar vienu olbaltuma molu. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 000, no kuras olbaltuma daļa veido aptuveni 20 000.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar C hepatītu, kas saņēmuši terapiju ar 180 mikrogramiem Pegasys un kuriem bija atbildes reakcija, HCV RNS koncentrācija samazinās divfāziskā veidā. Pacientiem, kas sasniedz ilgstošu atbildes reakciju, pirmā samazināšanās fāze rodas 24-36 stundas pēc pirmās Pegasys devas un otro samazināšanās fāzi novēro turpmāko 4-16 nedēļu laikā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa interferona kombinētu terapiju, ribavirīns būtiski neietekmēja sākotnējo vīrusa kinētiku pirmo 4-6 nedēļu laikā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hronisks B hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Deviņu Pegasys klīnisko pētījumu (n=1423) pacienta līmeņa meta-analīze par CHB HBeAg- pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem parādīja, ka noteiktu genotipu gadījumā HBsAg un HBV DNS līmeņi terapijas 12. nedēļā ļauj prognozēt terapijas galarezultātu 24. nedēļā pēc terapijas. Šo biomarķieru veiktspējas parametri ir norādīti 11. tabulā. Viens biomarķieris ar robežvērtību visu veiktspējas parametru (negatīvā prognostiskā vērtība [NPV], jutība, specifiskums) un praktisko parametru (vienkāršība, ērtība) optimizēšanai nav identificējams. Lēmums par terapijas agrīnu pārtraukšanu jāvērtē konkrētas klīniskās situācijas kontekstā.

HBeAg-pozitīviem pacientiem ar B un C genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 8 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka neizdosies sasniegt HBeAg serokonversiju un HBV-DNS <2000 SV/ml 24 nedēļas pēc terapijas (NPV > 90%). HBV infekcijas A un D genotipa apakšgrupas nebija pietiekami lielas, lai tās analizētu.

HBeAg-negatīviem pacientiem ar D genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 6,5 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka neizdosies sasniegt HBV-DNS <2000 SV/ml un AlAT normalizēšanos 24. nedēļā pēc terapijas. HBV infekcijas A genotipa apakšgrupa nebija pietiekami liela, lai to analizētu. Biomarķieris ar pieņemamu veiktspēju HBeAg-negatīviem pacientiem ar B vai C genotipa HBV infekciju nav identificējams.

Var apsvērt domu par citiem publikācijās minētajiem ar terapiju saistītiem biomarķieriem, kas varētu prognozēt Pegasys terapijas galarezultātu.

11. tabula. Individuālu biomarķieru veiktspēja terapijas 12. nedēļā CHB HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem atkarībā no genotipa

Genotips

Robežvērtība (SV/ml)

NPV

Jutība

Specifiskums

 

HBeAg-pozitīvi pacienti (a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNS > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNS > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatīvi pacienti(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNS > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatīvā prognostiskā vērtībā; Jutība = % visu pacientu ar atbildes reakciju, kuri nesasniedza pārtraukšanas kritēriju; Specifiskums = % visu pacientu bez atbildes reakcijas, kuri sasniedza pārtraukšanas kritēriju.

(a) Atbildes reakcija uz ārstēšanu HBeAg-pozitīviem pacientiem tika definēta kā HBeAg serokonversija (definēta kā HBeAg zudums un anti-HBe klātbūtne) + HBV DNS <2000 SV/ml 6 mēnešus pēc terapijas, bet atbildes reakcija uz terapiju HBeAg-negatīviem pacientiem tika definēta kā HBV DNS < 2000 SV/ml + AlAT normalizēšanās 6 mēnešus pēc terapijas.

Visos klīniskos pētījumos iekļāva pacientus ar hronisku B hepatītu un aktīvu vīrusu replikāciju, ko apstiprināja ar HBV DNS, paaugstinātu AlAT un aknu biopsijas rezultātiem, kas liecināja par hronisku hepatītu. WV16240 pētījumā iekļāva HBeAg-pozitīvus pacientus, bet WV16241 pētījumā – HBeAg- negatīvus un anti-HBe-pozitīvus pacientus. Abos pētījumos terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 24 nedēļu ilgu novērošanas periodu. Abos pētījumos salīdzināja Pegasys plus placebo, Pegasys plus lamivudīns un lamivudīna monoterapiju. Šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuri bija vienlaicīgi inficēti ar HBV-CIV.

12. tabulā attēloti abu pētījumu atbildes reakcijas rādītāji novērošanas perioda beigās. WV16240 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija HBeAg serokonversija un HBV-DNS līmenis mazāks par 105 kopijām/ml. WV16241 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija AlAT normalizēšanās un HBV-DNS līmenis mazāks par 2 x 104 kopijām/ml. HBV DNS mērīja ar COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testiem (noteikšanas limits 200 kopijas/ml).

Kopumā 283/1351 (21%) pacientiem bija progresējoša fibroze vai ciroze, bet 85/1351 (6%) - ciroze. Atbildes reakcijas rādītāji šiem pacientiem un pacientiem bez progresējošas fibrozes vai cirozes neatšķīrās.

12. tabula. Seroloģiskās, viroloģiskās un bioķīmiskās atbildes reakcijas hroniska B hepatīta pacientiem

 

HBeAg pozitīvi pacienti

HBeAg negatīvi/anti-HBe pozitīvi pacienti

 

Pētījums WV16240

 

Pētījums WV16241

 

Atbildes

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

reakcijas

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

rādītāji

un

un

 

un

un

 

 

placebo

lamivudīns

 

placebo

lamivudīns

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg

32%#

27%

19%

N

N

N

serokonversija

 

 

 

 

 

 

HBV DNS

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

Atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcija*

 

 

 

 

 

 

ALAT

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

normalizācija

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

serokonversija

 

 

 

 

 

 

*HBsAg-pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 105 kopijas/ml.

HBeAg negatīviem/anti-HBe pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 2 x 104 kopijas/ml.

# p vērtība (salīdzinot ar lamivudīnu) < 0,01 (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests).

Histoloģiskā atbildes reakcija bija līdzīga katra pētījuma visās trijās terapijas grupās, tomēr pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc terapijas beigām novēroja ilgstošu atbildes reakciju, bija daudz lielāka iespēja uzrādīt histoloģisku uzlabošanos.

Visi pacienti, kas pabeidza 3. fāzes pētījumus, bija piemēroti iekļaušanai ilgstošā novērošanas pētījumā (WV16866). WV16240 pētījuma pacientiem, kas saņēma Pegasys monoterapiju un iesaistījās ilgstošā novērošanas pētījumā, ilgstošas HBeAg serokonversijas rādītājs 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas bija 48% (73/153). Pacientiem, kas saņem Pegasys monoterapiju WV16241 pētījumā, HBV DNS atbildes reakcijas rādītājs un AlAT normalizēšanās12 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas bija attiecīgi 42% (41/97) un 59% (58/99).

Hronisks C hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Lūdzu skatīt 4.2. apakšpunktu, 2. tabulu.

Deva un atbildes reakcija monoterapijas gadījumā

180 mikrogramu deva, tieši salīdzinot ar 90 mikrogramu devu, bija saistīta ar labāku ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju pacientiem ar cirozi, bet pētījumā pacientiem bez cirozes ļoti līdzīgus rezultātus ieguva, lietojot 135 mikrogramu un 180 mikrogramu devas.

Apstiprinoši klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pacientiem

Visos klīniskos pētījumos tika iekļauti ar interferonu iepriekš neārstēti hroniska C hepatīta pacienti, kuriem diagnoze apstiprināta ar nosakāmu HCV RNS līmeni plazmā, paaugstinātu AlAT līmeni (izņemot NR16071 pētījumu) un hroniskam hepatītam atbilstošu aknu biopsijas rezultātu. NV15495

pētījumā īpaši tika iekļauti pacienti ar histoloģisku cirozes diagnozi (aptuveni 80%) vai ar pāreju cirozē (aptuveni 20%). NR15961 pētījumā tika iekļauti tikai pacienti, kas bija inficēti gan ar CIV, gan HCV (skatīt 21. tabulu). Šiem pacientiem bija stabila CIV izraisīta slimība, un vidējais CD4 T šūnu skaits bija apmēram 500 šūnas/μl.

Informāciju par ārstēšanas shēmām, terapijas ilgumu un pētījuma rezultātiem pacientiem ar HCV monoinfekciju un pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju skatīt attiecīgi 13., 14., 15. un 21. tabulā. Viroloģiskā atbildes reakcija tika definēta kā nenosakāma HCV RNS, mērot ar COBAS AMPLICORTM HCV Test, versija 2,0 (noteikšanas robeža 100 kopijas/ml, kas atbilst 50 starptautiskām vienībām/ml), un ilgstoša atbildes reakcija tika definēta kā viens negatīvs paraugs aptuveni 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas.

13. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija HCV pacientiem

 

 

 

 

 

 

Pegasys monoterapija

 

Pegasys kombinēta terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez cirozes un cirozes

Cirozes gadījumā

Bez cirozes un cirozes gadījumā

 

 

gadījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

NV15496 + NV15497 +

NV15495 pētījums

NV15942

NV15801 pētījums

 

 

NV15801 pētījumi

 

 

 

pētījums

 

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

 

180 mikrogr

interferons

180 mikrogr

interferons

180 mikrogr

180 mikrogr

interferons

 

 

ami

6 milj. SV/3

ami

3 milj. SV

ami

ami

3 milj. SV

 

 

 

milj. SV

 

 

 

 

un

 

 

 

un

 

 

 

un

un

Ribavirīns

 

 

 

3 milj SV

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

1000/1200

1000/1200

mg

 

 

 

(N = 478)

 

(N = 88)

mg

mg

(N = 444)

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 701)

48 nedēļas

(N = 87)

48 nedēļas

(N = 436)

(N = 453)

48 nedēļas

 

 

48 nedēļas

 

 

48 nedēļas

 

48 nedēļas

48 nedēļas

 

Atbildes

 

55 − 69%

22 − 28%

44%

14%

68%

69%

52%

reakcija

 

terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beigās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā

 

28 − 39%

11 − 19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

ilgstoša

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Atšķirības

95% TI: 11% −

33%

p (stratificēts Cochran-

Mantel-Haenszel

tests) = 0,001

 

 

** Atšķirības 95% TI: 3% − 16%

p (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,003

 

 

14. tabulā un 15. tabulā ir apkopota informācija par viroloģisko atbildes reakciju pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV un ārstēti ar Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju, ņemot vērā genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas, kā arī genotipu, vīrusu slodzi pirms ārstēšanas un strauju viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā. NV15942 pētījuma rezultāti sniedz pamatojumu ārstēšanas shēmu ieteikšanai, ņemot vērā genotipu, sākotnējo vīrusu slodzi un viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 1., 14. un 15. tabulu).

Atšķirību starp ārstēšanas shēmām parasti neietekmēja aknu cirozes esamība/neesamība; tādēļ ārstēšanas ieteikumi 1., 2. vai 3. genotipa infekcijas gadījumā nav atkarīgi no šī sākotnējā rādītāja.

14. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas, pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas HCV pacientiem

 

 

 

NV15942 pētījums

 

 

NV15801 pētījums

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

interferons

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 milj. SV

 

un

 

un

 

un

un

 

un

 

un

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

800 mg

1000/1200 mg

 

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. genotips

29% (29/101)

42%

(49/118)*

41%

(102/250)*

52% (142/271)*

45%

(134/298)

36%

 

Zema vīrusu

41% (21/51)

52%

(37/71)

55%

(33/60)

65% (55/85)

53%

(61/115)

(103/285)

slodze

16% (8/50)

26%

(12/47)

36%

(69/190)

47% (87/186)

40%

(73/182)

44%

(41/94)

Augsta vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

 

33%

(62/189)

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

84% (81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80% (123/153)

71%

(100/140)

61%

(88/145)

Zema vīrusu

85% (29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77% (37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

slodze

84% (52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82% (86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Augsta vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. genotips

(0/5)

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg 48 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 1,52 (1,07 – 2,17). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 24 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 2,12 (1,30 – 3,46). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,002.

Iespēju saīsināt ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām 1. un 4. genotipa pacientiem, pamatojoties uz ilgstošu strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā, pārbaudīja NV 15942 un ML17131 pētījumā (skatīt 15. tabulu).

15. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā 1. un 4. genotipam pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas HCV pacientiem

 

Pētījums NV15942

Pētījums ML17131

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

un

un

un

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

48 nedēļas

24 nedēļas

1. genotips SVA

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Zema vīrusu slodze

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Augsta vīrusu slodze

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

1. genotips nav SVA

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Zema vīrusu slodze

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Augsta vīrusu slodze

21% (9/43)

41% (64/158)

-

4. genotips SVA

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

4. genotips nav SVA

(3/6)

(4/6)

-

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms 24. nedēļā.

Lai arī ierobežoti, dati liecina, ka ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 24 nedēļām var būt saistīta ar augstāku recidīvu risku (skatīt 16. tabulu).

16. tabula. Viroloģiskās atbildes reakcijas recidīvs ārstēšanas beigās grupā ar strauju viroloģisku atbildes reakciju

 

Pētījums NV15942

Pētījums NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

un

un

un

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

1. genotips SVA

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Zema vīrusu slodze

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Augsta vīrusu slodze

25% (1/4)

9,1%(2/22)

0% (0/7)

4. genotips SVA

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Iespēja saīsināt terapijas ilgumu līdz 16 nedēļām ar 2. vai 3. genotipu inficētiem pacientiem tika novērtēta NV17317 pētījumā, pamatojoties uz viroloģisku atbildes reakciju ilgtermiņā, kāda novērota pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 17. tabulu).

NV17317 pētījumā, kurā piedalījās ar 2. vai 3. vīrusa genotipu inficēti pacienti, visi pacienti saņēma Pegasys 180 g s.c. vienu reizi nedēļā un ribavirīnu 800 mg , un tika randomizēti 16 nedēļu vai 24 nedēļu ilgai ārstēšanai. Kopumā 16 nedēļas ilgas ārstēšanas rezultātā tika iegūta zemāka ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija (65 %), salīdzinot ar ārstēšanu 24 nedēļu garumā (76%) (p<0,0001).

Ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija ilgtermiņā pēc 16 nedēļu ilgas terapijas un pēc 24 nedēļu ilgas terapijas arī tika pētīta retrospektīvā apakšgrupu analīzē, iekļaujot pacientus, kuri 4. nedēļā bija HCV RNS negatīvi un kuriem sākotnēji bija bijusi MVS (skatīt 17. tabulu).

17. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija — un pamatojoties uz strauju viroloģisku

 

atbildes reakciju 4. nedēļā 2. vai 3. genotipa HCV pacientiem pēc Pegasys

 

kombinētās terapijas ar ribavirīnu

 

 

 

 

Pētījums NV17317

 

 

 

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

 

un

un

 

 

 

 

ribavirīns 800 mg

ribavirīns

 

 

 

 

16 nedēļas

800 mg

 

 

 

 

 

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5% ; -

P<0,0001

 

 

 

 

0,06%]

 

2. vai 3. genotips, SVA

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12.8% ; -3,7%]

P=0,0006

Zema vīrusu slodze

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Augsta vīrusu slodze

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā

Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) izraisa augstāku viroloģiskās atbildes reakcijas rādītāju nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Dati liecina, ka terapijas saīsināšana līdz 16 nedēļām ir saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 18. tabulu).

18. tabula.

Viroloģiskās atbildes reakcijas recidīvs pēc terapijas pabeigšanas 2. vai 3.

 

genotipa pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju

 

 

 

Pētījums NV17317

 

 

 

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

 

un

un

 

 

 

 

ribavirīns

ribavirīns

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nedēļas

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips, SVA

15% (67/439)

6% (23/386)

9.3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

Zema vīrusu slodze

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Augsta vīrusu slodze

20% (57/284)

9% (21/245)

11.5% [5,6% ; 17,4%]

P=0,0002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā.

Augstāka Pegasys efektivitāte, salīdzinot ar alfa-2a interferonu, pierādīta arī histoloģiskās atbildes reakcijas ziņā, tostarp pacientiem ar cirozi un/vai vienlaicīgu CIV-HCV infekciju.

Hroniska C hepatīta pieaugušie pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju

MV17150 pētījumā pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika randomizēti četrām dažādām ārstēšanām:

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 60 nedēļas;

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 36 nedēļas;

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 72 nedēļas

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 48 nedēļas.

Visi pacienti saņēma ribavirīnu (1000 vai 1200 mg dienā) kombinācijā ar Pegasys. Visas ārstēšanas grupas novēroja 24 nedēļas bez ārstēšanas.

Daudzfaktoru regresijas un apvienotu grupu analīzes, kurās vērtē ārstēšanas ilguma ietekmi un ierosinošās devas lietošanu, skaidri atklāja, ka 72 nedēļas ilga ārstēšana ir galvenais apstāklis ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas (IVA) atšķirības, kas pamatojas uz ārstēšanas ilgumu, demogrāfiskiem rādītājiem un labāko atbildes reakciju uz iepriekšēju ārstēšanu, norādītas 19. tabulā.

19.tabula. Viroloģiskā atbildes reakcija (VA) un ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija (IVA)

12. nedēļā pēc ārstēšanas ar Pegasys un ribavirīna kombinēto terapiju pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz

alfa-2b peginterferonu kopā ar ribavirīnu

Pētījums MV17150

 

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

vai 180

vai 180

vai 180

 

 

mikrogrami

mikrogrami

mikrogrami

 

 

 

un

un

un

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

 

72 vai 48 nedēļas

72 nedēļas

48 nedēļas

 

 

(N = 942)

(N = 473)

(N = 469)

 

 

Pacienti ar

IVA pacientiem

IVA pacientiem

 

 

VA 12. nedēļā a

ar VA 12.

ar VA 12.

 

 

(N = 876)

nedēļā b

nedēļā b

 

 

 

 

(N = 100)

(N = 57)

Kopējā

 

18%

(157/876)

57% (57/100)

35%

(20/57)

Zema vīrusu slodze

35%

(56/159)

63% (22/35)

38%

(8/21)

Augsta vīrusu slodze

14%

(97/686)

54% (34/63)

32%

(11/34)

1./4. genotips

17%

(140/846)

55% (52/94)

35%

(16/46)

Zema vīrusu slodze

35%

(54/154)

63% (22/35)

37%

(7/19)

Augsta vīrusu slodze

13%

(84/663)

52% (30/58)

35%

(9/26)

2./3. genotips

58%

(15/26)

(4/5)

 

(3/10)

Zema vīrusu slodze

 

(2/5)

 

(1/2)

Augsta vīrusu slodze

 

(11/19)

(3/4)

 

(1/7)

Cirozes stāvoklis

 

 

 

 

 

Ciroze

 

8%

(19/239)

(6/13)

 

(3/6)

Nav cirozes

22%

(137/633)

59% (51/87)

34%

(17/50)

Labākā atbildes reakcija iepriekšējas

 

 

 

 

 

ārstēšanas laikā

28% (34/121)

68% (15/22)

(6/12)

2log10

HCV RNS samazināšanās

<2log10

HCV RNS samazināšanās

12% (39/323)

64% (16/25)

(5/14)

Nav iepriekšējas labākās atbildes

19% (84/432)

49% (26/53)

29% (9/31)

reakcijas

 

 

 

 

 

 

Augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml, zema vīrusu slodze = 800 000 SV/ml.

a Pacienti, kas sasniedza vīrusa nomākumu (nenosakāms HCV RNS, < 50 SV/ml) 12. nedēļā tika vērtēti kā sasnieguši viroloģisku atbildes reakciju 12. nedēļā. Pacienti, kuriem nebija HCV RNS rezultāti 12. nedēļā, tika izslēgti no analīzes.

b Pacienti, kas sasniedza vīrusa nomākumu 12. nedēļā, bet kuriem nebija HCV RNS rezultāti novērošanas beigās, tika vērtēti kā nesasnieguši atbildes reakciju.

HALT-C pētījumā pacienti ar hronisku C hepatītu un progresējošu fibrozi vai cirozi un bez atbildes reakcijas uz iepriekšēju ārstēšanu ar alfa interferonu vai pegilēta alfa interferona monoterapiju vai kombinētu terapiju ar ribavirīnu, tika ārstēti ar 180 mikrogramiem Pegasys nedēļā un 1000/1200 mg ribavirīna dienā. Pacienti, kuriem pēc 20 ārstēšanas nedēļām bija nenosakāms HCV RNS līmenis, turpināja lietot Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju pavisam 48 nedēļas un pēc ārstēšanas beigām tika novēroti 24 nedēļas. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas varbūtība atšķīrās atkarībā no iepriekšējas ārstēšanas shēmas, skatīt 20. tabulu.

20. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija HALT-C pētījumā pēc iepriekšējas

 

ārstēšanas shēmas pacientiem bez atbildes reakcijas

Iepriekšēja ārstēšana

Pegasys 180 mikrogrami

 

 

 

un

 

 

ribavirīns 1000/1200 mg

 

 

48 nedēļas

Interferons

 

27% (70/255)

 

Pegilēts interferons

34% (13/38)

 

Interferons un ribavirīns

13% (90/692)

 

Pegilēts interferons un ribavirīns

11% (7/61)

 

 

 

 

 

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

Ar Pegasys monoterapiju un Pegasys un ribavirīna kombinēto terapiju ārstēto pacientu viroloģiskā atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas pacientiem ar vienlaicīgu CIV un HCV infekciju apkopota tālāk 21. tabulā.

21. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi, pēc

 

Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV

 

infekciju

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR15961 pētījums

 

 

 

 

Interferons alfa-2a

 

Pegasys

 

Pegasys

 

 

 

3 milj. SV

 

180 mikrogrami

 

180 mikrogrami

 

 

 

un

 

un

 

un

 

 

Ribavirīns 800 mg

 

Placebo

Ribavirīns 800 mg

 

 

 

48 nedēļas

 

48 nedēļas

 

48 nedēļas

Visi pacienti

 

12%

(33/285)*

20%

(58/286)*

40%

(116/289)*

1. genotips

 

7% (12/171)

14%

(24/175)

29%

(51/176)

Zema vīrusu slodze

19%

(8/42)

38%

(17/45)

61%

(28/46)

Augsta vīrusu slodze

3% (4/129)

5% (7/130)

18%

(23/130)

 

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

 

20%

(18/89)

36%

(32/90)

62%

(59/95)

Zema vīrusu slodze

27%

(8/30)

38%

(9/24)

61%

(17/28)

Augsta vīrusu slodze

17%

(10/59)

35%

(23/66)

63%

(42/67)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar interferons alfa-2a 3 milj. SV un ribavirīns 800 mg: izredžu attiecība (95% TI) = 5,40 (3,42 – 8,54). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = < 0,0001

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami: izredžu attiecība (95% TI) = 2,89 (1,93 – 4,32). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = < 0,0001

*Interferons alfa-2a 3 milj. SV un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami: izredžu attiecība (95% TI) = 0,53 (0,33 – 0,85). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = < 0,0084

Turpmākā pētījumā (NV18209) pacientiem, kas bija inficēti ar 1. genotipa HCV un CIV, tika salīdzināta ārstēšana, lietojot 180 mikrogramus Pegasys nedēļā kopā ar vai nu 800 mg, vai 1000 mg

(<75 kg)/1200 mg (75 kg) ribavirīna dienā 48 nedēļas. Pētījumā nebija plānots vērtēt efektivitāti . Drošums abās ribavirīna grupās bija līdzīgs un atbilda zināmajam Pegasys un ribavirīna kombinētas ārstēšanas drošumami un neuzrādīja nozīmīgas atšķirības, izņemot nelielu anēmijas biežuma palielināšanos lielas devas ribavirīna grupā.

HCV slimnieki, kuriem ir normāls AlAT līmenis

NR16071 pētījumā HCV slimnieki ar normālu AlAT līmeni tika randomizēti, lai saņemtu 180 mikrogramus Pegasys nedēļā un 800 mg ribavirīna dienā vai nu 24, vai 48 nedēļas, kam sekoja 24 nedēļas ilgs novērojumu periods, kurā netika veikta ārstēšana, vai 72 nedēļas ilgs periods bez ārstēšanas. Šī pētījuma terapijas grupās novērotā noturīgā viroloģiskā atbildes reakcija bija līdzīga NV15942 pētījuma atbilstošajās grupās reģistrētajai.

Pediatriskā populācija

Pētnieka sponsorētajā CHIPS pētījumā (Hroniska C hepatīta starptautisks pētījums bērniem/ Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 bērni un pusaudži (6-18 gadus veci) ar hronisku HCV infekciju tika ārstēti ar Pegasys 100 mikrogrami/m2 s.c. vienu reizi nedēļā un ribavirīnu 15 mg/kg/dienā 24 nedēļas (2. un 3. genotips) vai 48 nedēļas (visi citi genotipi). Preliminārie dati un nelielais drošuma datu apjoms neliecināja par nepārprotamu novirzi no zināmā kombinācijas drošuma profila pieaugušajiem ar hronisku HCV infekciju, un, kas ir svarīgi, netika ziņots par potenciālu ietekmi uz augšanu. Efektivitātes rezultāti bija tādi paši kā pieaugušajiem ziņotie.

NV17424 (PEDS-C) pētījumā terapiju iepriekš nesaņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 5 līdz 17 gadiem (55% vecumā < 12 gadiem) ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS

līmeni saņēma terapiju ar Pegasys 180 mikrogrami x ĶVL/1,73 m2 vienu reizi nedēļā 48 nedēļas kopā ar ribavirīnu 15 mg/kg/dienā vai bez tā. Visi pacienti tika novēroti vēl 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Sākotnējo kombinēto terapiju ar Pegasys un ribavirīnu kopā saņēma 55 pacienti, no kuriem 51% bija meitenes, 82% bija baltās rases un 82% bija inficēti ar 1. genotipa HCV. Pētījuma efektivitātes rezultāti šiem pacientiem ir apkopoti 22. tabulā.

22. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija NV17424 pētījumā

Pegasys

pa 180 mikrogrami x ĶVL/1,73 m² + ribavirīns pa 15 mg/kg (N=55)*

Visu genotipu HCV**

29 (53%)

 

 

1. genotipa HCV

21/45 (47%)

 

 

2. un 3. genotipa HCV

8/10 (80%)

*Rezultāti liecina par nenosakāmu HCV-RNS līmeni, kas definēts kā HCV RNS līmenis zem 50 SV/ml 24 nedēļas pēc terapijas beigām, kā noteikts ar AMPLICOR HCV testu v2.

**Ieplānotais terapijas ilgums bija 48 nedēļas neatkarīgi no genotipa.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas subkutānas 180 mikrogramu Pegasys injekcijas veselām personām

alfa-2a peginterferona koncentrāciju serumā var noteikt pēc 3-6 stundām. 24 stundu laikā tiek sasniegti apmēram 80% no maksimālās koncentrācijas serumā. Pegasys uzsūkšanās ir ilgstoša, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta 72-96 stundas pēc lietošanas. Pegasys absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 84%, kas ir līdzīga alfa-2a interferonam.

Izkliede

Cilvēkam pēc intravenozas ievadīšanas alfa-2a peginterferons galvenokārt atrodas asinsritē un ekstracelulārā šķīdumā, par ko liecina izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vd): 6-14 litri. Atbilstoši masas līdzsvara, izplatības audos un visa organisma autoradioluminogrāfijas pētījumiem, kas veikti ar žurkām, alfa-2 peginterferons izplatās aknās, nierēs un kaulu smadzenēs un lielā koncentrācijā atrodas arī asinīs.

Biotransformācija

Pegasys metabolisms nav pilnīgi noskaidrots, taču pētījumi ar žurkām liecina, ka nieres ir galvenais orgāns, caur kuru izdalās radioloģiski iezīmētā viela.

Eliminācija

Cilvēkam alfa-2a peginterferona sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 100 reižu mazāks nekā dabiskā alfa- 2a interferona klīrenss. Pēc intravenozas ievadīšanas alfa-2a peginterferona terminālais eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem ir aptuveni 60-80 stundas, salīdzinot ar 3-4 stundām parastajam interferonam. Pēc subkutānas ievadīšanas terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir garāks un

vidēji tas ir 160 stundas (84-353 stundas). Terminālais eliminācijas pusperiods var ne tikai atspoguļot vielas izdalīšanās fāzi, bet liecina arī par ilgstošu Pegasys uzsūkšanos.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc lietošanas vienu reizi nedēļā veselām personām un pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu novēro devai proporcionālu Pegasys iedarbības palielināšanos.

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu pēc lietošanas vienu reizi nedēļā 6-8 nedēļas alfa-2a peginterferona koncentrācija serumā uzkrājas 2-3 reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas lietošanu. Lietojot vienu reizi nedēļā, pēc 8 nedēļām turpmāka uzkrāšanās nenotiek. Maksimālās un minimālās koncentrācijas attiecība pēc 48 terapijas nedēļām ir apmēram 1,5 pret 2. Alfa-

2a peginterferona koncentrācija serumā saglabājas pilnu nedēļu (168 stundas).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskā pētījumā vērtēja 50 HCH pacientus ar vai nu vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 –

50 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss mazāk kā 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama pastāvīga hemodialīze (HD). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma Pegasys 180 mikrogramus vienu reizi nedēļā, alfa- 2a peginterferona ekspozīcija plazmā bija līdzīga pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma Pegasys 180 mikrogramus vienu reizi nedēļā, bija par 60% lielāka alfa-2a peginterferona ekspozīcija nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, tāpēc pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama samazināta Pegasys deva – 135 mikrogrami vienu reizi nedēļā. 13 pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem bija nepieciešama pastāvīga HD, Pegasys lietošana pa 135 mikrogramiem vienu reizi nedēļā izraisīja par 34% mazāku alfa-2a peginterferona ekspozīciju nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr vairāki neatkarīgi pētījumi parādījuši, ka 135 mikrogramu deva pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir droša, efektīva un ar labu panesamību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Pegasys farmakokinētika pēc vienreizējas subkutānas injekcijas veseliem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā (NR16141) 14 bērni vecumā no 2 līdz 8 gadiem ar HCH lietoja Pegasys monoterapijā šādā devā: 180 mikrogrami x bērna ĶVL/1,73 m2. Šajā pētījumā izveidotais farmakokinētikas modelis liecina par ĶVL lineāru ietekmi uz šķietamo zāļu klīrensu pētītā vecuma robežās. Tādējādi, jo mazāks bērna ĶVL, jo mazāks zāļu klīrenss un lielāka kopējā iedarbība. Prognozēts, ka vidējā kopējā iedarbība (AUC) dozēšanas intervāla laikā būs par 25% līdz 70% lielāka nekā iedarbība pieaugušajiem, kas saņēma 180 mikrogramu fiksēto devu.

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kas vecāki par 62 gadiem, pēc vienreizējas 180 mikrogramu devas subkutānas ievadīšanas Pegasys uzsūkšanās bija aizkavēta, taču joprojām saglabājās, salīdzinot ar gados jauniem veseliem cilvēkiem (tmax = 115 h pret 82 h attiecīgi par 62 gadiem vecākiem un jaunākiem cilvēkiem). Pacientiem pēc 62 g. v. AUC bija nedaudz palielināts (1663 pret 1295 ng·h/ml), taču maksimālā koncentrācija (9,1, salīdzinot ar 10,3 ng/ml) bija līdzīga. Ņemot vērā zāļu ietekmi, farmakodinamisko atbildes reakciju un panesamību, gados vecākiem pacientiem nav nepieciešams lietot mazāku Pegasys devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pegasys farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar B vai C hepatītu bija līdzīga. Pacientiem ar cirozi (A stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas) un bez tās novēroja līdzīgu zāļu ietekmi un farmakokinētiskās īpašības.

Injekcijas vieta

Subkutānas Pegasys injekcijas jāveic tikai vēdera priekšējā sienā un augšstilbā, jo, pamatojoties uz AUC, uzsūkšanās no šīm vietām bija par 20-30% labāka. Pētījumos pēc Pegasys ievadīšanas rokā zāļu ietekme bija mazāka, salīdzinot ar ievadīšanu vēdera priekšējā sienā un augšstilbā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pegasys neklīnisko toksicitātes pētījumu veikšanu ierobežoja tas, ka interferoni ir sugām specifiski. Akūtas un hroniskas toksicitātes pētījumi tika veikti ar makaka sugas pērtiķiem, un peginterferonu saņēmušajiem dzīvniekiem novērotā atrade bija līdzīga tai, ko izraisīja alfa-2a interferons.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Pegasys nav veikti. Tāpat kā citiem alfa interferoniem, arī pēc alfa-2a peginterferona lietošanas pērtiķu mātītēm novēroja menstruālā cikla paildzināšanos. Pēc alfa- 2a interferona terapijas novēroja statistiski nozīmīgu abortu veicinošās ietekmes palielināšanos rēzus pērtiķiem. Lai gan iznēsātiem mazuļiem, kas piedzima mātītēm pēc zāļu lietošanas, nenovēroja teratogēnu ietekmi, cilvēkam nevar izslēgt nevēlamas ietekmes rašanos.

Pegasys un ribavirīns

Lietojot kombinētā terapijā ar ribavirīnu, Pegasys neradīja pērtiķiem citu ietekmi, kas nebūtu iepriekš novērota, lietojot vienas no zālēm monoterapijā. Lielākā terapijas izraisītā novirze bija atgriezeniska vieglas vai vidēji smagas pakāpes anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka, nekā lietojot vienas no zālēm monoterapijā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Polisorbāts 80 Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām 3 gadi.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām 4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC). Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai sargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

1 ml injekciju šķīduma flakonā (1. klases stikls) ar aizbāzni (butilgumija). Pieejams iepakojumā pa 1 vai 4 flakoniem. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Šķīdums injekcijām paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas jāpārbauda vizuāli, vai tajā nav redzamas nogulsnes un krāsas pārmaiņas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām

EU/1/02/221/001

EU/1/02/221/002

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām

EU/1/02/221/003

EU/1/02/221/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 20. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūnijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pegasys 90 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pegasys 90 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce ar 0,5 ml šķīdumu satur 90 mikrogramus alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa- 2a)*.

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce ar 0,5 ml šķīdumu satur 135 mikrogramus alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa- 2a)*.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce ar 0,5 ml šķīdumu satur 180 mikrogramu alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa- 2a)*.

Stiprums liecina par alfa-2a interferona daļas daudzumu alfa-2a peginterferonā, neņemot vērā pegilēšanu.

*Aktīvā viela alfa-2a peginterferons ir kovalents alfa-2a interferona proteīna konjugāts ar bis- [monometoksipolietilēnglikolu], kas iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģiju Escherichia coli šūnās.

Šo zāļu stiprumu nevar salīdzināt ar kādu citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu proteīnu. Vairāk informācijas skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: Benzilspirts (10 mg/ 1 ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs bezkrāsas vai gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hronisks B hepatīts

Pegasys indicēts B hepatīta apvalka antigēna (HBeAg) (HBH) pozitīva vai negatīva hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu replikāciju, paaugstinātu AlAT līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu)

Hronisks C hepatīts

Pieaugušie pacienti

Pegasys ir indicēts kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pacientiem ar kompensētu aknu slimību (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par specifisko aktivitāti pret C hepatīta vīrusa (HCV) genotipu skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktā.

Pediatriski pacienti vecumā no 5 gadiem

Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu indicēts hroniska C hepatīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 gadiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju un kuriem ir pozitīva HCV-RNS atrade serumā.

Pieņemot lēmumu par ārstēšanas uzsākšanu bērnībā, ir svarīgi ņemt vērā kombinētas terapijas ierosinātu augšanas nomākšanu. Augšanas nomākšanas atgriezeniskums nav zināms. Lēmums par terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst sākt tikai ārsts ar pieredzi B vai C hepatīta pacientu ārstēšanā.

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Monoterapijas pielietošana C hepatīta ārstēšanai jāapsver tikai gadījumos, ja terapija ar citām zālēm ir kontrindicēta.

Devas

Hronisks B hepatīts – pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva un lietošanas ilgums hroniska HBeAg-pozitīva un HBeAg-negatīva B hepatīta gadījumā ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 48 nedēļas, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Informācijai par atbildes reakciju uz terapiju prognostiskajām vērtībām, skatīt 5.1. apakšpunktu.

Hronisks C hepatīts– iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā, kombinācijā ar perorālu ribavirīnu vai monoterapijā.

Ribavirīna deva, ko lieto kombinācijā ar Pegasys, norādīta 1. tabulā.

Ribavirīna deva jālieto ēšanas laikā.

Terapijas ilgums – dubultterapija ar Pegasys un ribavirīnu

Kombinētas terapijas ar ribavirīnu ilgums hroniska C hepatīta gadījumā ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacienti, kuri inficēti ar 1. genotipa HCV un kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 48 nedēļas.

24 nedēļu ilgu ārstēšanu var apsvērt pacientiem, kuri ir inficēti ar

-1. genotipu ar zemu vīrusu slodzi (MVS) (< 800 000 SV/ml) sākotnēji vai

-4. genotipu

un kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā. Tomēr nepārtraukta ārstēšana 24 nedēļas var būt saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 48 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lemjot par ārstēšanas ilgumu šiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesamība un papildus prognostiskie faktori, piemēram, fibrozes pakāpe.

Ārstēšanas ilguma samazināšana pacientiem ar 1. genotipu un augstu vīrusu slodzi sākotnēji

(> 800 000 SV/ml), kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā, jāapsver vēl rūpīgāk, jo pieejamie ierobežotie dati liecina, ka tas var nozīmīgi negatīvi ietekmēt ilgstošu viroloģisko atbildes reakciju.

Ar 2. vai 3. genotipa HCV inficētie pacienti, kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 24 nedēļas. Atsevišķiem ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem

pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi MVS (≤ 800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi un tā saglabājas negatīva līdz 16. nedēļai, var apsvērt tikai 16 nedēļas ilgu ārstēšanu. Kopumā 16 nedēļas ilga ārstēšana var būt saistīta ar zemāku atbildes reakcijas varbūtību un ir saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 24 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Apsverot atkāpšanos no standarta 24 nedēļu ilgas ārstēšanas šādiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesība un papildu klīnisku vai prognostisku riska faktoru, piemēram, fibrozes pakāpes, esamība. Ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi LVS

(> 800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi, terapijas ilguma samazināšana jāapsver vēl piesardzīgāk, jo tas var būtiski negatīvi ietekmēt viroloģisko atbildes reakciju ilgtermiņā (skatīt 1. tabulu).

Pieejamie dati par pacientiem, kas inficēti ar 5. vai 6. genotipu ir ierobežoti, tāpēc ieteicama kombinēta terapija ar 1000/1200 mg ribavirīna 48 nedēļas.

1. tabula. Ieteicamās kombinētās terapijas devas HCV pacientiem

Genotips

Pegasys deva

Ribavirīna deva

Ilgums

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

MVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

LVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

 

4. genotips ar

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. vai

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

4. genotips bez

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

SVA*

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips bez

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg(a)

16 nedēļas(a) vai

3. genotips

 

 

24 nedēļas

MVS ar

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips

 

 

 

LVS ar SVA**

 

 

 

*SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms 24. nedēļā;

**SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS negatīvs) 4. nedēļā; MVS = ≤ 800 000 SV/ml; LVS = > 800 000 SV/ml.

(a)Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) izraisa augstāku viroloģiskās atbildes reakcijas rādītāju nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Ņemot vērā atkārtotas ārstēšanas nepieciešamību pacientiem bez atbildes reakcijas un pacientiem ar recidīviem, sākotnējās ārstēšanas ilguma samazināšanas no 24 nedēļām līdz 16 nedēļām galīgā klīniskā ietekme nav zināma.

Ieteicamais Pegasys monoterapijas ilgums ir 48 nedēļas.

Hronisks C hepatīts – iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ievadot subkutāni. Pacientiem ar ķermeņa masu <75 kg un ≥75 kg neatkarīgi no genotipa jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā.

Pacientiem, kuriem 12. nedēļā ir nosakāms vīruss, jāpārtrauc ārstēšanu. Kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 48 nedēļas. Pacientiem ar 1. genotipa vīrusu bez atbildes reakcijas uz iepriekšēju ārstēšanu ar peginterferonu, un kuriem tiek apsvērta ārstēšana ar ribavirīnu, kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 72 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar CIV un HCV vienlaicīgi inficēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami subkutāni vienu reizi nedēļā 48 nedēļas. Ar 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir <75 kg un ≥75 kg, jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā. Ar citiem HCV genotipiem inficētiem pacientiem jālieto 800 mg ribavirīna dienā. Terapijas ilgums mazāks par 48 nedēļām nav pienācīgi izpētīts.

Terapijas ilgums, lietojot Pegasys kombinācijā ar citām zālēm

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš neārstēti pacienti

Pierādīts, ka agrīna viroloģiska atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par 2 log vai kā nenosakāms HCV RNS līmenis, liecina par ilgstošu atbildes reakciju (skatīt 2. un 12. tabulu).

2. tabula. 12. nedēļas viroloģiskās atbildes reakcijas prognostiskā vērtība, lietojot ieteikto Pegasys devu kombinētā terapijā

Genotips

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

Nav

 

 

 

 

 

 

atbildes

Nav

 

Atbildes

Ilgstoša

 

 

reakcijas

ilgstošas

Prognostis

reakcija

Prognostiskā

 

līdz 12.

atbildes

līdz 12.

atbildes

 

nedēļai

reakcijas

kā vērtība

nedēļai

reakcija

vērtība

1. genotips

95%

58%

(N = 569)

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

2. un 3. genotips

 

 

100%

 

 

87%

(N = 96)

(3/3)

(81/93)

Ilgstošas atbildes reakcijas negatīvā prognostiskā vērtība ar Pegasys monoterapiju ārstētiem pacientiem bija 98%.

Līdzīga negatīvā prognostiskā vērtība ir novērota pacientiem, kas inficēti gan ar CIV, gan HCV un kuriem Pegasys lietots monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu (attiecīgi 100% (130/130) un 98% (83/85)). Pozitīvās prognostiskās vērtības – 45% (50/110) un 70% (59/84) – tika novērotas vienlaicīgi ar 1. genotipa vai 2./3.genotipa CIV-HCV inficētiem pacientiem, kuri saņēma kombinētu terapiju .

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš ārstēti pacienti

Pacientiem bez atbildes reakcijas, kas atkārtoti ārstēti 48 vai 72 nedēļas, vīrusu nomākums 12 nedēļā (nenosakāms HCV RNS definēts kā <50 SV/ml) prognozē ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas nesasniegšanas varbūtība pēc 48 vai 72 nedēļu ārstēšanas, ja 12. nedēļa nav panākts vīrusa nomākums bija attiecīgi 96% (363 no 380) un 96% (324 no 339).

Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanas varbūtība pēc 48 vai 72 nedēļu ārstēšanas, ja 12. nedēļa ir panākts vīrusa nomākums bija attiecīgi 35% (20 no 57) un 57% (57 no 100).

Pieaugušo pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Vispārējas

Ja vidēji smagu vai smagu (klīnisku un/vai laboratorisku) blakusparādību dēļ jāpielāgo deva, pieaugušajiem pacientiem parasti pietiek ar sākumdevas samazināšanu līdz 135 mikrogramiem. Dažos gadījumos deva jāsamazina līdz 90 mikrogramiem vai 45 mikrogramiem. Devas palielināšanu līdz sākotnējai vai tai līdzīgai devai var apsvērt, kad blakusparādība izzūd (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas (skatīt arī 3. tabulu)

Pieaugušajiem devu iesaka samazināt, ja neitrofilo leikocītu skaits ir < 750/mm3. Pacientiem ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANS) < 500/mm3 terapija jāpārtrauc, līdz ANS atjaunojas līdz

> 1000/mm3. Terapiju var atsākt ar 90 mikrogramiem Pegasys, kontrolējot neitrofilo leikocītu skaitu. Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no ANS sniegti 7. tabulā.

Devu ieteicams samazināt līdz 90 mikrogramiem, ja trombocītu skaits ir < 50 000/mm3. Ja trombocītu skaits samazinās < 25 000/mm3, terapiju iesaka pārtraukt.

Īpaši ieteikumi par terapijas izraisītas anēmijas ārstēšanu pieaugušajiem ir šādi: ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 miligramiem dienā (200 miligrami no rīta un 400 miligrami vakarā), ja rodas kāds no turpmāk norādītiem gadījumiem: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības

hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 10 g/dl un ≥ 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu

kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija samazinās par ≥ 2 g/dl jebkuru 4 terapijas nedēļu laikā. Nav ieteicams atkārtoti sākt lietot standartdevu. Ribavirīna lietošana pilnīgi jāpārtrauc šādos gadījumos: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija saglabājas < 12 g/dl, lai gan 4 nedēļas lietota mazāka deva. Ja šī novirze izzūd, ribavirīna terapiju var atsākt ar 600 miligramiem dienā, turpmāk palielinot līdz 800 miligramiem dienā pēc ārstējošā ārsta ieskatiem. Nav ieteicams atsākt lietot standartdevu.

3. tabula. Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā (papildnorādījumi doti iepriekš tekstā)

 

Samazināt

Atturēties no

Samazināt Pegasys devu

Atturēties no

Pārtraukt

 

ribavirīna devu

ribavirīna

līdz

Pegasys

kombinētu

 

līdz 600 mg

lietošanas

135/90/45 mikrogramiem

lietošanas

terapiju

 

 

 

 

 

 

Absolūtais

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

leikocītu

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Trombocītu

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/mm3

skaits

 

 

> 25 000/mm3

 

 

Hemoglobīns

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

 

 

 

- nav sirds

un ≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

Hemoglobīns

samazinās par

< 12 g/dl, lai

 

 

 

- stabila sirds

≥ 2 g/dl jebkuru

gan 4 nedēļas

 

 

 

slimība

4 nedēļu laikā

lietota mazāka

 

 

 

 

 

deva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ribavirīna nepanesamības gadījumā jāturpina Pegasys monoterapija.

Aknu darbība

Pacientiem ar hronisku C hepatītu aknu funkcionālo testu noviržu svārstības ir bieži sastopamas. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (tostarp pacientiem ar viroloģisku atbildes reakciju) novēroja AlAT paaugstināšanos virs sākotnējā līmeņa (SL). Klīniskos pētījumos 8 no 451 ar kombinētu terapiju ārstētiem hroniska C hepatīta pieaugušajiem pacientiem tika novērota vienīgi AlAT paaugstināšanās (≥ 10 x virs augšējās normas robežas vai ≥ 2 x virs SL (pacientiem, kuriem SL AlAT ≥ 10 x virs augšējās normas robežas)), kas izzuda bez devas mainīšanas. Ja AlAT saglabājas paaugstināta vai turpina paaugstināties, sākotnēji deva jāsamazina līdz 135 mikrogramiem. Ja pēc devas samazināšanas AlAT turpina paaugstināties un papildus paaugstinās bilirubīna koncentrācija vai rodas aknu dekompensācijas pazīmes, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu). Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no AlAT līmeņa sniegti 7. tabulā.

Hroniska B hepatīta pacientiem nereti novēro pārejošu AlAT līmeņa paaugstināšanos, kas dažreiz pārsniedz augšējo normas robežu 10 reizesun var liecināt par imunoloģisko klīrensu. Ja AlAT > 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana parasti nav jāuzsāk. AlAT paaugstināšanās periodā jāapsver terapijas turpināšana daudz biežāk kontrolējot aknu darbību. Ja Pegasys deva ir samazināta vai lietošana pārtraukta, to var atsākt pēc transamināzes līmeņa normalizēšanās (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Sākot Pegasys terapiju gados vecākiem pacientiem, ieteicamā deva-180 mikrogrami vienu reizi nedēļā nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušajiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieaugušajiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicama samazināta 135 mikrogramu deva vienu reizi nedēļā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Neatkarīgi no sākumdevas vai nieru darbības traucējuma pakāpes, pacienti terapijas laikā jānovēro un, ja rodas blakusparādības, Pegasys deva atbilstoši jāsamazina.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar kompensētu cirozi (piemēram, A stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas) pierādīts Pegasys lietošanas drošums un efektivitāte. Pegasys lietošana pacientiem ar dekompensētu cirozi (piemēram, B vai C stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas vai ar barības vada varikozo vēnu asiņošanu) (skatīt 4.3. apakšpunktu) nav izvērtēta.

Pēc Child–Pugh klasifikācijas pacienti tiek iedalīti A, B vai C grupā jeb ar “vieglu”, “vidēji smagu” vai “smagu” cirozi, kas atbilst attiecīgi 5-6, 7-9 un 10-15 punktu vērtējumam.

Modificēts vērtējums

Vērtējums

Patoloģijas izteiktība

Punktu skaits

Encefalopātija

Nav

 

1.-2. pakāpe

 

3.-4. pakāpe*

Ascīts

Nav

 

Vieglas pakāpes

 

Vidēji smagas pakāpes

S–bilirubīns

< 2

(mg/dl)

 

> 3

SI vienība =

< 34

mol/l

34 – 51

 

> 51

S–albumīns (g/dl)

> 3,5

 

3,5-2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7-2,3

 

> 2,3

* pakāpes atbilstoši Trey, Burns un Saunders klasifikācijai (1966).

Pediatriskā populācija

Pegasys lietošana jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam ir kontrindicēta, jo zāles satur palīgvielu benzilspirtu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu un par 0,7 m2 lielāku ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) Pegasys un ribavirīna ieteicamās devas norādītas 4. tabulā un

5. tabulā. Pediatriskiem pacientiem ieteicams lietot Pegasys pilnšļirces. Šādiem pacientiem Pegasys pildspalvveida pilnšļirces neļauj pareizi pielāgot devu. Pacientiem, kuriem terapija tiek sākta pirms 18 gadu vecuma sasniegšanas, pediatriskā deva jāturpina lietot līdz terapijas beigām.

Pegasys nedrīkst lietot bērniem, ja viņu ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) ir mazāks par 0,71 m2, jo nav datu par šo apakšgrupu.

ĶVL aprēķināšanai ieteicams izmantot Mostelera (Mosteller) formulu:

Terapijas ilgums

Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacientiem, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, terapijas ilgums ir 24 nedēļas, savukārt ar jebkāda cita genotipa vīrusu inficētiem pacientiem terapijas ilgums ir

48 nedēļas.

Pacientiem, kuriem, neraugoties uz sākotnējo 24 nedēļu ilgo terapiju, vēl arvien ir nosakāms HCV-RNS līmenis, terapija jāpārtrauc, jo maz iespējams, ka tās turpināšana ļaus panākt ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju.

4. tabula. Ieteicamā Pegasys deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) intervāls (m2)

Nedēļas deva (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu ribavirīna ieteicamā deva pamatojas uz pacienta ķermeņa masu, un mērķa deva ir 15 mg/kg dienā, ko dala divās lietošanas reizēs. Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 23 kg un lielāka, 200 mg ribavirīna tablešu lietošanas shēma sniegta 5. tabulā. Pacienti un viņu aprūpētāji nedrīkst mēģināt pārlauzt 200 mg tabletes.

5. tabula. Ieteicamā ribavirīna deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa masa, kg (lbs)

Ribavirīna dienas deva

 

Ribavirīna tablešu skaits

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

 

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dienā

 

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

 

1 x 200 mg tablete vakarā

34 – 46 (75-101)

600 mg/dienā

 

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

47 – 59 (103-131)

800 mg/dienā

 

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dienā

 

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

≥75 (>165)

1200 mg/dienā

 

3 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

Pediatrisko pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

 

Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas uz laiku vai pavisam, pediatriskiem pacientiem atkarībā no toksicitātes (skatīt 6. tabulu) iespējamas trīs devas pielāgošanas pakāpes.

6. tabula. Ieteikumi par Pegasys devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

Sākumdeva

1. pakāpes

2. pakāpes

3. pakāpes

(mikrogrami)

samazināšana

samazināšana

samazināšana

 

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

Ja rodas toksiskas izpausmes, kas var būt saistītas ar Pegasys un/vai ribavirīna lietošanu, var samazināt vienu vai abu zāļu devu. Bez tam ribavirīna vai ribavirīna un Pegasys kombinēto terapiju var pārtraukt. Ir svarīgi ņemt vērā, ka ribavirīnu nekad nedrīkst lietot monoterapijā. Ieteikumi par devas pielāgošanu, ja radušās toksiskās izpausmes, kas ir zināmi saistītas ar Pegasys lietošanu un raksturīgas pediatriskai populācijai, norādītas 7. tabulā. Ja nav norādīts citādi, visu citu veidu toksicitātes novēršanā jāievēro ieteikumi pieaugušajiem.

7. tabula. Ieteikumi par Pegasys devas pielāgošanu toksicitātes gadījumā pediatriskiem pacientiem

Toksicitāte

Pegasys devas maiņa

Neitropēnija

750-999 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – devu nekavējoties samazina līdz

 

1. pakāpei; 3.-48. nedēļā: devu nemaina.

 

500-749 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc ietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes devu, nākamās

 

3 nedēļas vienu reizi nedēļā izvērtē, lai pārliecinātos, ka absolūtais

 

neitrofilo leikocītu skaits > 750 šūnas/mm3; 3.-48. nedēļa - devu

 

nekavējoties pielāgo līdz 1. pakāpei.

 

250-499 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc lietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 2. pakāpes devu; 3.-48. nedēļa -

 

pārtrauc lietošanu, līdz > 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes

 

devu.

 

< 250 šūnas/mm3 (vai febrilā neitropēnija): terapiju pilnībā pārtrauc.

 

 

Paaugstināts alanīna

Ja AlAT līmenis pastāvīgi vai progresējoši paaugstinājies līdz ≥5, bet <10 x

transamināzes (AlAT)

virs augšējās normas robežas, devu mazina līdz 1. pakāpei un AlAT līmeni

līmenis

kontrolē vienu reizi nedēļā, lai pārliecinātos, ka tas ir stabils vai samazinās.

 

Ja AlAT līmenis pastāvīgi ir ≥10 x virs augšējās normas robežas, terapiju

 

pilnībā pārtrauc.

 

 

Pediatriskiem pacientiem ar ribavirīna lietošanu saistīta toksicitāte, piemēram, terapijas izraisīta anēmija, jākoriģē, samazinot pilno devu. Devas samazināšanas pakāpe norādīta 8. tabulā.

8. tabula. Ieteikumi par ribavirīna devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

Pilnā deva

Vienas pakāpes devas

 

samazināšana

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

(apm. 7,5 mg/kg dienā)

Ribavirīna tablešu skaits

400 mg/dienā

200 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

600 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

800 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

1000 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

1200 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

Pieredze par Pegasys lietošanu, ārstējot pediatriskus pacientus ar HCV vecumā no 3 līdz 5 gadiem vai tos pediatriskos pacientus, kuri iepriekš nav saņēmuši piemērotu terapiju, ir ierobežota. Nav datu par pediatriskiem pacientiem, kuriem ir vienlaikus HCV un CIV infekcija vai nieru darbības traucējumi.

Lietošanas veids

Pegasys ievada subkutāni vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Pētījumos novērots, ka Pegasys iedarbība pavājinās, ja Pegasys ievadīja rokā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pegasys izveidots, lai to ievadītu pacients vai viņa aprūpētājs. Katra šļirce jālieto tikai vienai personai, un tā paredzēta vienreizējai lietošanai.

Cilvēkiem, kas nav veselības aprūpes speciālisti un kas ievada šīs zāles, ieteicama atbilstoša apmācība. Pacientam rūpīgi jāievēro kastītē ievietotie norādījumi lietotājam.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, alfa interferoniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Autoimūns hepatīts.

Smagi aknu darbības traucējumi vai dekompensēta aknu ciroze.

Anamnēzē smaga sirds slimība, arī nestabila vai neārstēta sirds slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CIV-HCV pacientiem, kuriem ir ciroze un novērtējuma punktu skaits pēc Child-Pugh klasifikācijas ≥6, izņemot, ja to rada netieša hiperbilirubinēmija, ko izraisījušas zāles, piemēram, atazanavīrs un indinavīrs.

Kombinācija ar telbivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam, jo zāles kā palīgvielu satur benzilspirtu (skatīt 4.4. apakšpunktu par benzilspirtu).

Pediatriskiem pacientiem, ja ir smaga psihiska slimība pašlaik vai anamnēzē, īpaši smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski traucējumi un centrālā nervu sistēma (CNS): Pegasys terapijas laikā un pat 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas dažiem pacientiem ir novērotas smagas CNS blakusparādības, it īpaši depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums. Alfa interferonu terapijas laikā ir novērotas arī citas CNS blakusparādības, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret apkārtējiem, piemēram, slepkavnieciska tieksme), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, lai pamanītu jebkuru psihiskas saslimšanas pazīmi vai simptomu. Ja psihisku traucējumu simptomi parādās, ārstējošajam ārstam jāpatur prātā šo blakusparādību iespējamā nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas nepieciešamības. Ja psihiskie simptomi neizzūd vai pastiprinās vai pacientam konstatētas domas par pašnāvību, Pegasys terapija jāpārtrauc un pacientu jānovēro, vajadzības gadījumā iesaistot psihiatru.

Pacienti, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības: ja Pegasys terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības, to drīkst sākt tikai pēc tam, kad ir nodrošināta psihiskā stāvokļa atbilstoša, individuāla diagnostika un ārstēšana.

Pegasys lietošana kontrindicēta bērniem un pusaudžiem ar smagām psihiskām slimībām pašlaik vai anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuri ļaunprātīgi lieto kādas vielas: ar HCV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaikus ir vielu (alkohola, marihuānas u.c.) ļaunprātīgas lietošanas problēmas, saņemot alfa interferona terapiju, ir paaugstināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu saasināšanās risks. Ja uzskata, ka ārstēšana ar alfa interferonu šiem pacientiem ir nepieciešama, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē un atbilstoši jāārstē vienlaikus esošās psihiskās slimības, kā arī iespējamā citu vielu ļaunprātīga lietošana. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa novērtēšanai, ārstēšanai un uzraudzībai jāapsver starpnozaru pieeja, piesaistot tādus speciālistus kā psihiatrs un narkologs. Pacienti rūpīgi jāuzrauga gan terapijas laikā, gan pēc terapijas pārtraukšanas. Attīstoties jaunai vai atjaunojoties esošai psihiskai slimībai vai vielu ļaunprātīgai lietošanai, ieteicams agrīni uzsākt to ārstēšanu.

Augšana un attīstība (bērniem un pusaudžiem): līdz 48 nedēļas ilgas Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas laikā pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem bieži novēroja ķermeņa masas samazināšanos un augšanas nomākumu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Sagaidāmais terapijas sniegtais ieguvums katrā gadījumā individuāli rūpīgi jāizvērtē attiecībā pret klīniskajos pētījumos bērniem un pusaudžiem novērotajiem drošuma riskiem (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija ierosina augšanas nomākšanu terapijas laikā, turklāt tās atgriezeniskums nav zināms.

-Risks jāizvērtē attiecībā pret bērna slimības norisi, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var nevēlami ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga CIV infekcija), kā arī atbildes reakcijas prognozes faktoriem (HCV genotips un vīrusa slodze).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc maksimālās augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākšanas risku. Nav datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Laboratoriskie izmeklējumi pirms terapijas un tās laikā

Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas visiem pacientiem iesaka veikt standarta hematoloģiskās un bioķīmiskās laboratoriskās analīzes .

Turpmāk norādīti rezultāti, kurus var uzskatīt par sākotnējiem rādītājiem terapijas uzsākšanai:

-trombocītu skaits ≥ 90 000/mm3;

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1500/mm3;

-labi kontrolēta vairogdziedzera darbība (TSH un T4).

Asins analīzes jāatkārto pēc 2 un 4 nedēļām, un bioķīmiskā analīze jāveic pēc 4 nedēļām. Terapijas laikā periodiski jāveic papildu analīzes (ieskaitot glikozes rādītāju kontrole).

Klīniskos pētījumos Pegasys terapija izraisīja gan kopējā leikocītu skaita, gan absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos, kas parasti sākās pirmo 2 terapijas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo rādītāju progresējoša samazināšanās pēc 8 terapijas nedēļām bija reta.

Pazemināts ANS izzuda, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu), lielākajai daļai pacientu sasniedzot normas rādītājus 8 nedēļu laikā, un visiem pacientiem ANS atgriezās sākotnējā līmenī pēc apmēram 16 nedēļām.

Pegasys terapija bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos, kas pēcterapijas novērošanas periodā atjaunojās līdz līmenim, kāds bija pirms terapijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Anēmija (hemoglobīna koncentrācija < 10 g/dl) novērota līdz 15% klīnisko pētījumu pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas saņēma kombinētu Pegasys un ribavirīna terapiju. Sastopamības biežums ir atkarīgs no ārstēšanas ilguma un ribavirīna devas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm anēmijas rašanās risks ir augstāks.

Ordinējot Pegasys kombinētā terapijā ar citiem kaulu smadzenes iespējami nomācošiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3 - 7 nedēļas pēc peginterferona un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu. 4 - 6 nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas lietošana hroniska C hepatīta pacientiem, kuru iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga, nav atbilstoši pētīta pacientiem, kuriem iepriekšēja terapija pārtraukta nevēlamu hematoloģisku reakciju dēļ. Ārstiem, kas lemj par šo pacientu ārstēšanu, rūpīgi jāizvērtē atkārtotas ārstēšanas risks un ieguvums.

Endokrīnā sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, lietošanas laikā novērota vairogdziedzera patoloģijas rašanās vai iepriekš diagnosticētu vairogdziedzera darbības traucējumu pastiprināšanās. Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas jāpārbauda TSH un T4 līmenis. Pegasys terapiju var sākt vai turpināt, ja TSH līmeni izdodas uzturēt normas robežās, lietojot zāles. Ja pacientam terapijas laikā rodas klīniski simptomi, kas liecina par iespējamiem vairogdziedzera darbības traucējumiem, jānosaka TSH līmenis (skatīt

4.8. apakšpunktu). Lietojot Pegasys, ir novērota hipoglikēmija, hiperglikēmija un cukura diabēts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem šos simptomus neizdodas veiksmīgi koriģēt ar zālēm, Pegasys monoterapiju vai Pegasys/ribavirīna kombinētu terapiju nedrīkst uzsākt. Pacientiem, kuriem šie simptomi attīstās terapijas laikā un, ja tos neizdodas koriģēt ar zālēm, Pegasys vai Pegasys/ribavirīna terapija jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, terapija bija saistīta ar hipertensiju, supraventrikulāru aritmiju, sastrēguma sirds mazspēju, sāpes krūtīs un miokarda infarktu. Pacientiem ar iepriekš noteiktu sirds slimību pirms Pegasys terapijas uzsākšanas ieteicams veikt elektrokardiogrammu. Ja kardiovaskulārais stāvoklis pasliktinās, terapija uz laiku vai pilnīgi jāpārtrauc. Pacientiem ar kardiovaskulāru slimību anēmijas gadījumā var būt jāsamazina ribavirīna deva vai jāpārtrauc tā lietošana (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Aknu darbība

Pacientiem, kuriem terapijas laikā attīstās aknu dekompensācija, Pegasys lietošana jāpārtrauc. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (arī tiem, kuriem ir viroloģiska atbildes reakcija) novērota AlAT paaugstināšanās virs sākotnējā līmeņa. Ja, neskatoties uz devas samazināšanu, AlAT līmenis turpina paaugstināties un ir klīniski nozīmīgs, vai vienlaicīgi paaugstinās tiešā bilirubīna līmenis, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Hroniskam B hepatītam, atšķirībā no hroniska C hepatīta, terapijas laikā nereti novēro slimības paasinājumus, tiem raksturīga pārejoša un potenciāli nozīmīga seruma AlAT paaugstināšanās. Klīniskos pētījumos ar Pegasys HBV pacientiem izteikta transamināzes paaugstināšanās bija saistīta ar citu aknu funkcionālo rādītāju izmaiņām bez aknu dekompensācijas pazīmēm. Apmēram pusē gadījumu, kad AlAT paaugstināšanās virs augšējās normas robežas pārsniedza 10 reizes, Pegasys devu samazināja vai to atcēla pavisam līdz transamināzes līmenis normalizējās, otrajai pusei terapiju turpināja bez izmaiņām. Visos gadījumos ieteicama vēl biežāka aknu funkcijas kontrole.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos alfa interferona terapijas laikā novērotas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioedēma, bronhospazma un anafilakse). Ja tās rodas, nekavējoties jāpārtrauc terapija un jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejošu izsitumu gadījumā terapija nav jāpārtrauc.

Autoimūna slimība

Ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem ziņots par autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanos. Pacientiem, kuriem ir nosliece uz autoimūnu traucējumu rašanos, var būt paaugstināts risks. Pacienti, kuriem ir autoimūnu traucējumu pazīmes vai simptomi, rūpīgi jāizmeklē, un atkārtoti jānovērtē interferona terapijas turpināšanas ieguvums un risks (skatīt arī Endokrīnā sistēma 4.4. un

4.8. apakšpunktā).

Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Drudzis/infekcijas

Drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgu sindromu, ko bieži novēro interferona terapijas laikā, tomēr jāizslēdz citi ilgstoša drudža iemesli, it īpaši smagas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) infekcijas, sevišķi pacientiem ar neitropēniju. Ziņots par nopietnām infekcijām (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) un sepsi terapijas laikā ar alfa interferoniem, tai skaitā Pegasys. Nekavējoties jāuzsāk pretinfekciju terapija un jāapsver terapijas pārtraukšanas iespēja.

Acu patoloģijas

Retos gadījumos ziņots par Pegasys lietošanas izraisītu retinopātiju, tostarp asinsizplūdumus tīklenē, vatei līdzīgus plankumus, papillas tūsku, redzes nerva neiropātiju un tīklenes artēriju vai vēnu obstrukciju, kas var būt par iemeslu redzes zudumam. Visiem pacientiem jāveic sākotnēja acu izmeklēšana. Jebkuram pacientam, kas sūdzas par redzes vājināšanos vai zudumu, nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska izmeklēšana. Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar esošiem oftalmoloģiskiem traucējumiem (piemēram, diabētisku vai hipertensīvu retinopātiju) terapijas laikā ar Pegasys periodiski jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja pacientam rodas jauni vai pasliktinās jau esošie redzes traucējumi, Pegasys terapija jāpārtrauc.

Pārmaiņas plaušās

Pegasys terapijas laikā novēroja pulmonālus simptomus, tai skaitā elpas trūkumu, infiltrātus plaušās, pneimoniju un pneimonītu. Ilgstošu vai neskaidras izcelsmes infiltrātu vai plaušu darbības vājināšanās gadījumā terapija jāpārtrauc.

Ādas bojājumi

Alfa interferonu lietošana bija saistīta ar psoriāzes un sarkoidozes paasinājumu. Pegasys jālieto piesardzīgi pacientiem ar psoriāzi, un tās izraisītu ādas bojājumu attīstības vai pasliktināšanās gadījumā jāapsver terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Orgānu transplantācija

Pegasys un ribavirīna lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem pēc aknu un citu orgānu transplantācijas nav noskaidrots. Pegasys – viena paša vai kombinācijā ar ribavirīnu – lietošanas gadījumā ziņots par transplantēto aknu un nieru atgrūšanu.

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

Lūdzu, izlasiet to pretretrovīrusu zāļu aprakstus, kas tiks lietoti vienlaicīgi ar HCV terapiju, lai iegūtu informāciju par katra preparāta toksicitāti un papildu toksicitāti, lietojot Pegasys ar vai bez ribavirīna, kā arī par atbilstošo rīcību. NR15961 pētījumā pacientiem, kas vienlaicīgi tika ārstēti ar stavudīnu un interferonu ar vai bez ribavirīna, pankreatīta un/vai laktātacidozes biežums bija 3% (12/398).

Pacientiemar vienlaicīgu CIV infekciju un, kuri saņem ļoti aktīvu pretretrovīrusu terapiju ( HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy) , var būt paaugstināts laktātacidozes rašanās risks. Tādēļ Pegasys un ribavirīns HAART jāpievieno uzmanīgi (skatīt ribavirīna ZA).

Pacientiem ar progresējošu aknu cirozi, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un saņem HAART, ribavirīna kombinēta terapija ar interferoniem, arī Pegasys, var paaugstināt aknu dekompensācijas un iespējamas nāves risku. Cirozes pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, par aknu dekompensāciju var liecināt šādi sākotnējie rādītāji: paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, pazemināts hemoglobīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis vai samazināts trombocītu skaits, kā arī didanozīna (ddI) terapija.

Ribavirīna lietošana kopā ar zidovudīnu nav vēlama paaugstinātā anēmijas riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā uzmanīgi jānovēro pacienti, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (tai skaitā ascīts, encefalopātija, varikozi paplašināto vēnu asiņošana, traucēta aknu sintēzes funkcija, piemēram, 7 vai vairāk punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas). Vērtējumu pēc Child-Pugh klasifikācijas var ietekmēt ar ārstēšanu saistīti faktori (t.i., netieša hiperbilirubinēmija, pazemināts albumīna līmenis), kas var neattiekties uz aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu dekompensāciju ārstēšanu ar Pegasys nekavējoties jāpārtrauc.

Dati par efektivitāti un drošumu pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju, kuriem CD4 šūnu skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl, ir ierobežoti. Tādēļ ārstējot pacientus, kuriem ir mazs CD4 šūnu skaits, jāievēro piesardzība.

Zobu un periodonta bojājumi

Ziņots par zobu un periodonta bojājumiem, kuri var izraisīt zobu izkrišanu pacientiem, kas saņem Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju. Papildus kaitīgu ietekmi uz zobiem un mutes gļotādu var radīt mutes sausums ilgstošas kombinētas Pegasys un ribavirīna terapijas laikā. Pacientiem rūpīgi jātīra zobi divas reizes dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Bez tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja tiek novērota šāda reakcija, pēc tam rūpīgi jāizskalo mute.

Peginterferona lietošana ilgstošas uzturošas monoterapijas veidā (neapstiprināta lietošana) Nejaušinātā, kontrolētā, ASV veiktā pētījumā (HALT-C), kurā piedalījās pacienti ar HCV infekciju un atšķirīgu fibrozes pakāpi, kuriem nenovēroja atbildes reakciju un kuri saņēma 3,5 gadus ilgu ārstēšanu ar Pegasys devā 90 mikrogrami nedēļā monoterapijas veidā, nenovēroja būtiski samazinātu fibrozes progresēšanas ātrumu vai ar to saistītos klīniskos gadījumus.

Palīgviela

Pegasys satur benzilspirtu. Nedrīkst lietot neiznēsātiem bērniem vai jaundzimušiem. Var izraisīt toksiskas reakcijas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Pegasys lietošana 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 4 nedēļas veseliem vīriešiem neradīja ietekmi uz mefenitoīna, dapsona, debrizokvīna un tolbutamīda farmakokinētiskām īpašībām, kas liecina par to, ka Pegasys in vivo neietekmē citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 un 2D6 izoenzīmu metabolisko aktivitāti.

Tajā pašā pētījumā tika novērota teofilīna (citohroma P450 1A2 aktivitātes marķiera) AUC paaugstināšanās par 25%, kas pierāda, ka Pegasys ir citohroma P450 1A2 aktivitātes inhibitors. Pacientiem, kas vienlaicīgi lieto teofilīnu un Pegasys, jākontrolē teofilīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo tā deva. Domājams, ka maksimāli izteikta mijiedarbība starp teofilīnu un Pegasys rodas pēc vairāk nekā četrām Pegasys terapijas nedēļām.

Tikai ar HCV inficēti pacienti un tikai ar HBV inficēti pacienti

Farmakokinētikas pētījumā ar 24 HCV pacientiem, kas vienlaicīgi saņem metadona balstterapiju (vidējā deva 95 mg; diapazons 30 – 150 mg), ārstēšana ar Pegasys 180 mikrogramiem s.c. vienu reizi nedēļā 4 nedēļas bija saistīta ar vidējo metadona līmeni, kas bija par 10 – 15% augstāks nekā pētījuma sākumā. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma; tomēr jānovēro, vai pacientiem nerodas metadona toksicitātes pazīmes un simptomi. Īpaši pacientiem, kas lieto lielu metadona devu, jāņem vērā QTc intervāla pagarināšanās risks.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No peginterferona alfa-2a un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt

4.4. apakšpunktu).

3. fāzes pētījumu farmakokinētikas papildpētījumu rezultāti pierādīja, ka HBV pacientiem nerodas farmakokinētiska mijiedarbība starp lamivudīnu un Pegasys, bet HCV pacientiem - starp ribavirīnu un

Pegasys.

Klīnisks pētījums, kurā pētīja telbivudīnu 600 mg dienā kombinācijā ar pegilētu alfa-2a interferonu, ievadot 180 mikrogramus vienu reizi nedēļā subkutāni HBV ārstēšanai, liecināja, ka kombinācijas lietošana saistīta ar paaugstinātu perifēras neiropātijas rašanās risku. Šo traucējumu rašanās mehānisms nav zināms; tādējādi kombinēta ārstēšana ar telbivudīnu un citiem interferoniem (pegilētiem vai standarta) var arī radīt papildus risku. Bez tam telbivudīna un alfa interferona (pegilēta vai standarta) kombinācijas labvēlīga ietekme pašlaik nav noskaidrota.

Tādēļ Pegasys kombinācija ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

47 vienlaicīgi ar CIV-HCV inficētiem pacientiem, kas pabeidza 12 nedēļu farmakokinētikas apakšpētījumu, kurā tika pārbaudīta ribavirīna ietekme uz dažu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (lamivudīna un zidovudīna vai stavudīna) intracelulāro fosforilāciju, netika novērota mijiedarbība. Tomēr lielā mainīguma dēļ ticamības intervāli bija diezgan plati. Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) vienlaicīga lietošana neietekmēja ribavirīna līmeni plazmā.

Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Didanozīna vai tā aktīvā metabolīta (dideoksiadenozīn-5’-trifosfāta) līmenis in vitro paaugstinās, ja didanozīnu lieto vienlaicīgi ar ribavirīnu. Saistībā ar ribavirīna lietošanu ir ziņots par letālas aknu mazspējas, kā arī perifēriskas neiropātijas, pankreatīta un simptomātiskas hiperlaktātēmijas/laktātacidozes gadījumiem.

Anēmijas pastiprināšanās ribavirīna terapijas laikā ir novērota, ja papildus CIV ārstēšanā tiek lietots zidovudīns, lai gan precīzs mehānisms nav noskaidrots. Ribavirīna lietošana kopā ar zidovudīnu nav ieteicama paaugstinātā anēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir jāapsver zidovudīna nomaiņa antiretrovirālās terapijas shēmā, ja ja tā jau ir konstatēta. Tas ir īpaši svarīgi pacientiem, kuriem anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu vai to ir maz par alfa-2a peginterferona lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem alfa-2a interferonam pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu), un iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pegasys var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alfa-2a peginterferons/metabolīti izdalās cilvēkam mātes pienā. Iespējamu blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, pirms terapijas uzsākšanas barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par alfa-2a peginterferona ietekmi uz sieviešu fertilitāti. Pērtiķu mātītēm, lietojot alfa- 2a peginterferonu, novērota menstruālā cikla pagarināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar ribavirīnu

Visām dzīvnieku sugām, kurām lietots ribavirīns, pierādīta nozīmīga teratogēna un/vai embriocīda iedarbība. Ribavirīna terapija ir kontrindicēta grūtniecēm. Lietojot Pegasys kopā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm sievietēm vai vīriešu, kas lieto šo kombināciju, partnerēm. Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Vīriešu kārtas pacientiem vai viņu partnerēm jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Lūdzam iepazīties ar ribavirīna ZA.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pegasys piemīt neliela vai mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas reibonis, apjukums, miegainība vai nogurums, jāieteic izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Hronisks C hepatīts

Biežāk novēroto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe ar Pegasys un alfa-2a interferonu ārstētiem pacientiem ir līdzīga (skatīt 9. tabulu). Biežāk novērotās blakusparādības pēc

180 mikrogramu Pegasys lietošanas bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas pakāpes un tika novērstas bez devas pielāgošanas vai terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Klīniskos pētījumos, kur ārstēšana ilga 48 nedēļas, bet novērošana 24 nedēļas, Pegasys drošuma profils hroniska B hepatīta pacientiem bija līdzīgs kā hroniska C hepatīta pacientiem. Izņemot paaugstinātas temperatūras gadījumus, biežums lielākā daļā ziņojumu par blakusparādībām bija

ievērojami mazāks pacientiem ar CHB, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju, salīdzinot ar pacientiem ar HCV, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju (skatīt 9. tabulu). Blakusparādības novēroja 88% ar Pegasys ārstēto pacientu, salīdzinot ar 53% pacientu lamivudīna salīdzināmā grupā, bet 6% ar Pegasys ārstētiem un 4% ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem pētījuma laikā bija nopietnas blakusparādības. Blakusparādību vai laboratorisku noviržu dēļ 5% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar Pegasys, bet mazāk nekā 1% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar lamivudīnu to pašu iemeslu dēļ. Pacientu īpatsvars ar cirozi, kuriem bija jāpārtrauc ārstēšana, katrā ārstēšanas grupā bija tāds pats kā vispārējā populācijā.

Hronisks C hepatīts iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem

Kopumā Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu drošums iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā neārstētiem pacientiem. Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu neveiksmīgi ārstēti pacienti, kurus ārstēja vai nu 48, vai 72 nedēļas, ārstēšanas pārtraukšanas biežums blakusparādību vai laboratorisku pārbaužu noviržu, kas radušās Pegasys un ribavirīna lietošanas dēļ, attiecīgi bija 6% un 7% 48 nedēļu grupās un attiecīgi 12% un 13% 72 nedēļu grupās. Līdzīgi pacientiem ar cirozi vai tās veidošanos Pegasys un ribavirīna lietošanas pārtraukšanas biežums bija lielāks 72 nedēļu ārstēšanas grupās (13% un 15%) nekā 48 nedēļu ārstēšanas grupās (6% un 6%). Pacienti, kuriem tika pārtraukta iepriekšēja terapija ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu hematoloģiskas toksicitātes dēļ, tika izslēgti no iekļaušanas šajā pētījumā.

Citā klīniskā pētījumā neveiksmīgi ārstēti pacienti ar progresējošu fibrozi vai cirozi (3 – 6 punkti Ishak skalā) un sākotnējo trombocītu skaitu 50 000 /mm3 tika ārstēti 48 nedēļas. Hematoloģiskas laboratoriskas novirzes, kas novērotas pētījuma pirmajās 20 nedēļās, bija anēmija (26% pacientu bija par 10 g/dl mazāks hemoglobīna līmenis), neitropēnija (30% ANS bija <750 /mm3) un trombocitopēnija (13% trombocītu skaits bija <50 000 /mm3) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga hroniska C hepatīta un CIV infekcija

Pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti gan ar CIV, gan HCV, nevēlamo blakusparādību klīniskās izpausmes, lietojot Pegasys monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu, bija tādas pašas, kā pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV. Pacientiem ar CIV-HCV, kas lieto Pegasys un ribavirīna

kombinētu terapiju, tika ziņots par citām blakusparādībām no ≥ 1% līdz ≤ 2% pacientu: hiperlaktātacidēmija/laktātacidoze, gripa, pneimonija, emocionālas svārstības, apātija, troksnis ausīs, rīkles un balsenes sāpes, heilīts, iegūta lipodistrofija un hromatūrija. Pegasys terapija bija saistīta ar CD4+ šūnu absolūtā skaita samazināšanos pirmajās četrās nedēļās, nesamazinoties CD4+ šūnu procentuālajam daudzumam. CD4+ šūnu skaita samazināšanās izzuda pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Pegasys lietošanai nebija negatīva ietekme uz CIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas perioda laikā. Dati par drošumu pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un kuriem CD4+ šūnu skaits <200/μl, ir ierobežoti.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

9. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Pegasys monoterapiju pacientiem ar CHB vai CHC un Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar CHC. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, sakārtotas saskaņā ar to sastopamības biežumu šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Spontānu ziņojumu biežums par nevēlamām blakusparādībām pēcreģistrācijas periodā nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

9. tabula.

Nevēlamas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un

 

 

pēcreģistrācijas lietošanas praksē, lietojot Pegasys monoterapiju HBV vai HVC

 

gadījumā vai kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar HCV

 

 

Orgānu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

Bronhīts, augšējo

Pneimonija, ādas

Endokardīts,

 

Sepse

infestācijas

 

 

elpceļu infekcija,

infekcija

ārējās auss

 

 

 

 

 

mutes dobuma

 

iekaisums

 

 

 

 

 

kandidoze, herpes

 

 

 

 

 

 

 

simplex, sēnīšu,

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu un

 

 

 

 

 

 

 

bakteriālās

 

 

 

 

 

 

 

infekcijas.

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

Aknu audzējs

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

Trombocitopēnija,

 

Pancitopēnija

Aplastiska

Izolēta

limfātiskās

 

 

anēmija,

 

 

anēmija

sarkano šūnu

sistēmas

 

 

limfadenopātija

 

 

 

aplāzija

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās

 

 

 

Sarkoidoze,

Anafilakse,

idiopātiska

Aknu un

sistēmas

 

 

 

tireoidīts

sistēmas

vai

nieru

traucējumi

 

 

 

 

sarkanā

trombotisk

transplantāta

 

 

 

 

 

vilkēde,

a

atgrūšana,

 

 

 

 

 

reimatoīdais

trombocito

Vogt-

 

 

 

 

 

artrīts

pēniskā

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

purpura.

Harada

 

 

 

 

 

 

 

slimība

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze,

Diabēts

 

 

 

sistēmas

 

 

hipertireoze

 

Diabētiska

 

 

traucējumi

 

 

 

 

ketoacidoze

 

 

Vielmaiņas

 

Anoreksija

 

Dehidratācija

 

 

 

un uztures

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Depresija*,

Agresija,

Domas par

Pašnāvība,

 

Mānijas,

traucējumi

 

trauksme,

garastāvokļa

pašnāvību,

psihotiski

 

bipolāri

 

 

bezmiegs*

pārmaiņas,

halucinācijas

traucējumi

 

personības

 

 

 

emocionāli

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

slepkavniecis

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

kas tieksmes

 

 

 

samazināta

 

 

 

 

 

 

 

dzimumtieksme

 

 

 

 

Nervu

 

Galvassāpes,

Sinkope, migrēna,

Perifēra

Koma,

 

Cerebrālā

sistēmas

 

reibonis*,

atmiņas

neiropātija

krampji, sejas

 

išēmija

traucējumi

 

pavājināta

pasliktināšanās,

 

nerva paralīze

 

 

 

 

koncentrēšanās

vājums,

 

 

 

 

 

 

spēja

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija, trīce,

 

 

 

 

 

 

 

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi, murgi,

 

 

 

 

 

 

 

miegainība

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Neskaidra redze,

Asinsizplūdums

Redzes nerva

Redzes

Seroza

 

 

 

sāpes acī, acs

tīklenē

neiropātija,

zudums,

tīklenes

 

 

 

iekaisums,

 

papillas tūska,

 

atslāņošanās

 

 

 

kseroftalmija

 

tīklenes

 

 

 

 

 

 

 

asinsvadu

 

 

 

 

 

 

 

bojājums,

 

 

 

 

 

 

 

retinopātija,

 

 

 

 

 

 

 

radzenes čūla

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

Vertigo, sāpes

Dzirdes zudums

 

 

 

labirinta

 

ausī

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds

 

Tahikardija,

 

Miokarda

 

 

funkcijas

 

perifēra tūska,

 

infarkts,

 

 

traucējumi

 

sirdsklauves

 

sastrēguma

 

 

 

 

 

 

sirds mazspēja,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopātij

 

 

 

 

 

 

a, stenokardija,

 

 

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

 

 

mirdzēšana,

 

 

 

 

 

 

perikardīts,

 

 

 

 

 

 

supraventrikul

 

 

 

 

 

 

āra tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

Pietvīkums

Hipertensija

Asiņošana

 

Perifērā

sistēmas

 

 

 

smadzenēs,

 

išēmija

traucējumi

 

 

 

vaskulīts

 

 

Elpošanas

Aizdusa,

Elpas trūkums

Sēkšana

Intersticiāls

 

Plaušu

sistēmas

klepus

slodzes laikā,

 

pneimonīts,

 

arteriālā

traucējumi,

 

deguna asiņošana,

 

tajā skaitā ar

 

hipertensija§

krūšu kurvja

 

nazofaringīts,

 

letālu

 

 

un videnes

 

sastrēgums

 

iznākumu,

 

 

slimības

 

deguna

 

plaušu

 

 

 

 

blakusdobumos,

 

embolija

 

 

 

 

aizlikts deguns,

 

 

 

 

 

 

iesnas, kakla

 

 

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja*,

Vemšana,

Kuņģa-zarnu

Peptiska čūla,

 

Išēmisks

trakta

slikta dūša*,

dispepsija,

trakta asiņošana

pankreatīts

 

kolīts, mēles

traucējumi

sāpes vēderā*

disfāgija, čūlas

 

 

 

pigmentācijas

 

 

mutes dobumā,

 

 

 

izmaiņas

 

 

smaganu

 

 

 

 

 

 

asiņošana, glosīts,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

meteorisms, sausa

 

 

 

 

 

 

mute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Aknu darbības

Aknu

 

 

žults izvades

 

 

traucējumi

mazspēja,

 

 

sistēmas

 

 

 

holangīts,

 

 

traucējumi

 

 

 

taukainā

 

 

 

 

 

 

hepatoze

 

 

Ādas un

Alopēcija,

Psoriāze, nātrene,

 

 

Stīvensa-

 

zemādas audu

dermatīts,

ekzēma, izsitumi,

 

 

Džonsona

 

bojājumi

nieze, sausa

pastiprināta

 

 

sindroms,

 

 

āda

svīšana, ādas

 

 

toksiska

 

 

 

pārmaiņas,

 

 

epidermas

 

 

 

fotosensibilizācija

 

 

nekrolīze,

 

 

 

s reakcijas,

 

 

angioedēm

 

 

 

svīšana naktī

 

 

a, erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums nav

sistēmu

 

 

 

 

 

zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Skeleta-

Mialģija,

Sāpes mugurā,

 

Miozīts

 

Rabdomiolīz

muskuļu un

artralģija

artrīts, muskuļu

 

 

 

e

saistaudu

 

vājums, kaulu

 

 

 

 

sistēmas

 

sāpes, kakla

 

 

 

 

bojājumi

 

sāpes, skeleta

 

 

 

 

 

 

muskulatūras

 

 

 

 

 

 

sāpes, muskuļu

 

 

 

 

 

 

krampji

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

Nieru

 

 

urīnizvades

 

 

 

mazspēja

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvā

 

Impotence

 

 

 

 

s sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Paaugstināta

Sāpes krūtīs,

 

 

 

 

traucējumi un

temperatūra*,

gripai līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

drebuļi*,

slimība, nespēks,

 

 

 

 

ievadīšanas

sāpes*,

letarģija, karstuma

 

 

 

 

vietā

astēnija,

viļņi, slāpes

 

 

 

 

 

nogurums,

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

injekcijas

 

 

 

 

 

 

vietā*,

 

 

 

 

 

 

aizkaitināmība

 

 

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

Traumas,

 

 

 

Vielas

 

 

saindēšanās

 

 

 

pārdozēšana

 

 

un ar

 

 

 

 

 

 

manipulācijā

 

 

 

 

 

 

m saistītas

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

* Šīs blakusparādības bija bieži (>1/100 līdz < 1/10) pacientiem ar CHB, kas tika ārstēti ar Pegasys monoterapiju.

§ Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Parnotikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Laboratoriskie rādītāji

Pegasys terapija izraisīja šādas novirzes laboratoriskajos rādītājos: AlAT paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, elektrolītu līdzsvara traucējumi (hipokaliēmija, hipokalcēmija, hipofosfatēmija), hiperglikēmija, hipoglikēmija un paaugstināta triglicerīdu koncentrācija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gan Pegasys monoterapijas, gan kombinētas terapijas laikā ar ribavirīnu līdz 2% pacientu paaugstinājās AlAT līmenis, kura dēļ bija jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija.

Pegasys terapija bija saistīta ar hematoloģisko rādītāju pazemināšanos (leikopēniju, neitropēniju, limfopēniju, trombocitopēniju un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos), kas parasti uzlabojās pēc

devas pielāgošanas un atjaunojās pirmsterapijas līmenī 4-8 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga (ANS: 0,749 – 0,5 x 109/l) un smaga (ANS: < 0,5 x 109/l) neitropēnija tika novērota attiecīgi 24% (216 no 887) un 5% (41 no 887) pacientu, kas saņēma 180 mikrogramus Pegasys un 1000/1200 miligramus ribavirīna 48 nedēļas.

Antivielas pret interferonu

1 – 5% ar Pegasys ārstēto pacientu attīstījās neitralizējošas antivielas pret interferonu. Tāpat kā citiem interferoniem, vislielākā neitralizējošo antivielu sastopamība bija vērojama hroniska B hepatīta gadījumā, tomēr šī atrade nekorelēja ar terapeitiskas atbildes reakcijas trūkumu.

Vairogdziedzera darbība

Pegasys terapija izraisīja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera laboratorisko rādītāju novirzes, kuru gadījumā bija nepieciešama klīniska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). To rašanās biežums (4,9%) pacientiem, kas saņēma Pegasys/ribavirīnu (NV15801), bija līdzīgs tam, kādu novēroja pēc citu interferonu lietošanas.

Laboratoriskie rādītāji vienlaicīgas CIV-HCV infekcijas gadījumā

Lai arī CIV-HCV pacientiem biežāk rodas nevēlamas hematoloģiskas pārmaiņas: neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija, vairumā gadījumu to var novērst, mainot devu un lietojot augšanas faktorus; reti ir nepieciešama ārstēšanas priekšlaicīga pārtraukšana. ANS līmeņa pazemināšanās <500 šūnas/mm3 tika novērota 13% un 11% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Trombocītu skaita samazināšanās <50 000/mm3 tika novērota 10% un 8% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Anēmija (hemoglobīns <10 g/dl) tika konstatēta 7% un 14% pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju.

Pediatriskā populācija

Hronisks C hepatīts

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 114 pediatriski pacienti (vecumā no 5 līdz 17 gadiem), kas lietoja tikai Pegasys vai Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu), deva bija jāmaina aptuveni vienai trešdaļai pacientu, visbiežāk neitropēnijas un anēmijas dēļ. Kopumā pediatriskiem pacientiem novērotās drošuma īpašības bija tādas pašas kā pieaugušajiem. Pediatriskā pētījumā visbiežākās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas līdz 48 nedēļas ilgi saņēma kombinēto terapiju ar Pegasys un ribavirīnu, bija gripai līdzīga saslimšana (91%), galvassāpes (64%), kuņģa un zarnu trakta traucējumi (56%) un reakcija ievadīšanas vietā (45%). Visu šajā terapijas grupā (n==55) ziņoto blakusparādību uzskaitījumu skatīt 10. tabulā. Septiņi pacienti, kas 48 nedēļas ilgi lietoja Pegasys un ribavirīna kombināciju, zāļu lietošanu pārtrauca drošuma dēļ (depresija, psihiatriskā izmeklēšanā konstatētās patoloģijas, pārejošs aklums, eksudāts tīklenē, hiperglikēmija, 1. tipa cukura diabēts un anēmija). Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidējas smaguma pakāpes. Par smagām blakusparādībām ziņots diviem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā (hiperglikēmija un holecistektomija).

10. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pētījumā NV17424 ar HCV inficētiem pediatriskiem pacientiem un kas tikušas saistītas ar Pegasys un ribavirīna lietošanu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekciozā mononukleoze,

 

 

streptokoku faringīts, gripa, vīrusu

 

 

gastroenterīts, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, zoba abscess, mieža

 

 

grauds, urīnceļu infekcija,

 

 

nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Anēmija

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperglikēmija, 1. tipa cukura

 

 

diabēts

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Depresija, trauksme, halucinācijas,

 

 

patoloģiska uzvedība, agresija,

 

 

dusmas, uzmanības

 

 

deficīta/hiperaktivitātes traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, uzmanības traucējumi,

 

 

migrēna

Acu bojājumi

 

Pārejošs aklums, tīklenes eksudāts,

 

 

redzes traucējumi, acu kairinājums,

 

 

acu sāpes, acu nieze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Auss sāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Dispnoja, deguna asiņošana

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa un zarnu trakta bojājumi

Sāpes vēdera augšdaļā, stomatīts,

 

 

slikta dūša, aftozs stomatīts, mutes

 

 

dobuma saslimšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, nieze, alopēcija

Sejas pietūkums, medikamentozi

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Muskuļu un skeleta sāpes

Muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

Dizūrija, urīna nesaturēšana,

traucējumi

 

urīnceļu saslimšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

Izdalījumi no maksts

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Gripai līdzīga saslimšana, reakcija

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

ievadīšanas vietā

injekcijas vietā, uzbudināmība,

hematoma asinsvada punkcijas

 

nespēks

vietā, sāpes

Izmeklējumi

 

Patoloģiska atrade psihiatriskā

 

 

izmeklējumā

Ķirurģiskas un medicīniskas

 

Zoba ekstrakcija, holecistektomija

manipulācijas

 

 

Sociālie apstākļi

 

Mācīšanās traucējumi

 

 

 

Pediatriskiem pacientiem tika novērots augšanas nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā pēc 48 nedēļu ilgas terapijas novēroja ķermeņa masas un auguma palielināšanās kavēšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Terapijas laikā samazinājās pacienta ķermeņa masai un augumam atbilstošās normatīvās populācijas percentiles. Divu gadu novērošanas perioda beigās pēc terapijas pabeigšanas vairums pacientu pēc ķermeņa masas un auguma atkal atbilda normatīvajām augšanas līknes percentilēm, kā tas bija pētījuma sākumā (vidējā ķermeņa masa vecuma percentilei bija 64% pētījuma sākumā un 60% 2 gadus pēc terapijas beigām; vidējā auguma percentile bija 54% pētījuma sākumā un 56% 2 gadus pēc ārstēšanas). Terapijas beigās 43% pētījuma dalībnieku ķermeņa masas percentile bija samazinājusies par 15 percentilēm vai vairāk, bet 25% (13 no 53) pētījuma dalībnieku auguma percentile bija samazinājusies par vismaz

15 percentilēm, salīdzinot ar normatīvo augšanas līkni. Divus gadus pēc Pegasys lietošanas 16% (6 no 38) pacientu vēl arvien bija vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējas ķermeņa masas līknes, bet 11% (4 no 38) pētījuma dalībnieku – vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējās auguma līknes.

55% (21 no 38) pētījuma dalībnieku, kas pabeidza sākotnējo pētījumu, iesaistījās ilgtermiņa uzraudzības pētījumā, kas turpinājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Pētījumā tika pierādīts, ka augšanas atjaunošanās pēc terapijas beigām, kāda tika novērota 2 gadus pēc terapijas, saglabājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Dažiem pētījuma dalībniekiem, kuri 2 gadus pēc terapijas bija vairāk nekā 15 percentiles zem sākotnējās auguma līknes, augums atjaunojās līdz sākotnējai līknei pielīdzināmām percentilēm, vai arī tika atklāts ar terapiju nesaistīts augšanas nomākuma cēlonis. Nav pietiekamu datu, lai secinātu, ka augšanas nomākums sakarā ar Pegasys lietošanu vienmēr ir atgriezenisks.

Laboratoriskās vērtības

Hemoglobīna līmeņa, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās dēļ var būt nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga terapijas pārtraukšana (skatīt 3. tabulu un 7. tabulu). Vairums laboratorisko rādītāju, kuru patoloģija tika konstatēta klīniskā pētījumā, atguva sākotnējo līmeni drīz pēc terapijas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanu, ievadot 2 injekcijas ar dienas starplaiku (nevis nedēļas pārtraukumu) un pat katru dienu vienu nedēļu ilgi (t.i., 1260 mikrogrami nedēļā). Nevienam no šiem pacientiem netika novērotas neparastas, nopietnas vai ārstēšanu ierobežojošas blakusparādības. Klīniskos pētījumos pacientiem ar nieru šūnu karcinomu un hronisku mieloleikozi tika ievadītas pat attiecīgi 540 un 630 mikrogramu nedēļas devas. Devu ierobežojoša toksiska ietekme bija nespēks, aknu enzīmu paaugstināšanas, neitropēnija un trombocitopēnija, kas atbilst tai, kādu novēro pēc interferona terapijas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulējoši līdzekļi, interferoni, ATĶ kods: L03A B11

Darbības mehānisms

Alfa-2a peginterferonu (Pegasys) veido PEG reaģētājviela (bis-monometoksipolietilēnglikols), kas saistīta ar alfa-2a interferonu. In vitro Pegasys piemīt pretvīrusu un pretproliferatīva darbība, kas ir raksturīga alfa-2a interferonam.

Alfa-2a interferons ir konjugēts ar bis-[monometoksipolietilēnglikolu], aizstājot vienu polimēra molu ar vienu olbaltuma molu. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 000, no kuras olbaltuma daļa veido aptuveni 20 000.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar C hepatītu, kas saņēmuši terapiju ar 180 mikrogramiem Pegasys un kuriem bija atbildes reakcija, HCV RNS koncentrācija samazinās divfāziskā veidā. Pacientiem, kas sasniedz ilgstošu atbildes reakciju, pirmā samazināšanās fāze rodas 24-36 stundas pēc pirmās Pegasys devas un otro samazināšanās fāzi novēro turpmāko 4-16 nedēļu laikā. Pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa interferona kombinētu terapiju, ribavirīns būtiski neietekmēja sākotnējo vīrusa kinētiku pirmo 4-6 nedēļu laikā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hronisks B hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Deviņu Pegasys klīnisko pētījumu (n=1423) pacienta līmeņa meta-analīze par CHB HBeAg- pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem parādīja, ka noteiktu genotipu gadījumā HBsAg un HBV DNS līmeņi terapijas 12. nedēļā ļauj prognozēt terapijas galarezultātu 24. nedēļā pēc terapijas. Šo biomarķieru veiktspējas parametri ir norādīti 11. tabulā. Viens biomarķieris ar robežvērtību visu veiktspējas parametru (negatīvā prognostiskā vērtība [NPV], jutība, specifiskums) un praktisko parametru (vienkāršība, ērtība) optimizēšanai nav identificējams. Lēmums par terapijas agrīnu pārtraukšanu jāvērtē konkrētas klīniskās situācijas kontekstā.

HBeAg-pozitīviem pacientiem ar B un C genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 8 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka neizdosies sasniegt HBeAg serokonversiju un HBV-DNS <2000 SV/ml 24 nedēļas pēc terapijas (NPV > 90%). HBV infekcijas A un D genotipa apakšgrupas nebija pietiekami lielas, lai tās analizētu.

HBeAg-negatīviem pacientiem ar D genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 6,5 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka neizdosies sasniegt HBV-DNS <2000 SV/ml un AlAT normalizēšanos 24. nedēļā pēc terapijas. HBV infekcijas A genotipa apakšgrupa nebija pietiekami liela, lai to analizētu. Biomarķieris ar pieņemamu veiktspēju HBeAg-negatīviem pacientiem ar B vai C genotipa HBV infekciju nav identificējams.

Var apsvērt domu par citiem publikācijās minētajiem ar terapiju saistītiem biomarķieriem, kas varētu prognozēt Pegasys terapijas galarezultātu.

11. tabula. Individuālu biomarķieru veiktspēja terapijas 12. nedēļā CHB HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem atkarībā no genotipa

Genotips

Robežvērtība (SV/ml)

NPV

Jutība

Specifiskums

 

HBeAg-pozitīvi pacienti(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNS > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNS > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatīvi pacienti(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNS > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatīvā prognostiskā vērtībā; Jutība = % visu pacientu ar atbildes reakciju, kuri nesasniedza pārtraukšanas kritēriju; Specifiskums = % visu pacientu bez atbildes reakcijas, kuri sasniedza pārtraukšanas kritēriju.

(a) Atbildes reakcija uz ārstēšanu HBeAg-pozitīviem pacientiem tika definēta kā HBeAg serokonversija (definēta kā HBeAg zudums un anti-HBe klātbūtne) + HBV DNS <2000 SV/ml 6 mēnešus pēc terapijas, bet atbildes reakcija uz terapiju HBeAg-negatīviem pacientiem tika definēta kā HBV DNS < 2000 SV/ml + AlAT normalizēšanās 6 mēnešus pēc terapijas.

Visos klīniskos pētījumos iekļāva pacientus ar hronisku B hepatītu un aktīvu vīrusu replikāciju, ko apstiprināja ar HBV DNS, paaugstinātu AlAT un aknu biopsijas rezultātiem, kas liecināja par hronisku hepatītu. WV16240 pētījumā iekļāva HbeAg-pozitīvus pacientus, bet WV16241 pētījumā – HbeAg- negatīvus un anti-Hbe-pozitīvus pacientus. Abos pētījumos terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 24 nedēļu ilgu novērošanas periodu. Abos pētījumos salīdzināja Pegasys plus placebo, Pegasys plus lamivudīns un lamivudīna monoterapiju. Šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuri bija vienlaicīgi inficēti ar HBV-CIV.

12. tabulā attēloti abu pētījumu atbildes reakcijas rādītāji novērošanas perioda beigās. WV16240 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija HBeAg serokonversija un HBV-DNS līmenis mazāks par 105 kopijām/ml. WV16241 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija AlAT normalizēšanās un HBV-DNS līmenis mazāks par 2 x 104 kopijām/ml. HBV DNS mērīja ar COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testiem (noteikšanas limits 200 kopijas/ml).

Kopumā 283/1351 (21%) pacientiem bija progresējoša fibroze vai ciroze, bet 85/1351 (6%) - ciroze. Atbildes reakcijas rādītāji šiem pacientiem un pacientiem bez progresējošas fibrozes vai cirozes neatšķīrās.

12. tabula. Seroloģiskās, viroloģiskās un bioķīmiskās atbildes reakcijas hroniska B hepatīta pacientiem

 

HBeAg pozitīvi pacienti

HBeAg negatīvi/anti-HBe pozitīvi pacienti

 

Pētījums WV16240

 

Pētījums WV16241

 

Atbildes

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

reakcijas

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

rādītāji

un

un

 

un

un

 

 

placebo

lamivudīns

 

placebo

lamivudīns

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg

32%#

27%

19%

N

N

N

serokonversija

 

 

 

 

 

 

HBV DNS

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

Atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcija*

 

 

 

 

 

 

ALAT

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

normalizācija

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

serokonversija

 

 

 

 

 

 

*HBsAg-pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 105 kopijas/ml.

HBeAg negatīviem/anti-HBe pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 2 x 104 kopijas/ml.

# p vērtība (pret lamivudīnu) < 0,01 (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests).

Histoloģiskā atbildes reakcija bija līdzīga katra pētījuma visās trijās terapijas grupās, tomēr pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc terapijas beigām novēroja ilgstošu atbildes reakciju, bija daudz lielāka iespēja uzrādīt histoloģisku uzlabošanos.

Visi pacienti, kas pabeidza 3. fāzes pētījumus, bija piemēroti iekļaušanai ilgstošā novērošanas pētījumā (WV16866). WV16240 pētījuma pacientiem, kas saņēma Pegasys monoterapiju un iesaistījās ilgstošā novērošanas pētījumā, ilgstošas HBeAg serokonversijas rādītājs 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas bija 48% (73/153). Pacientiem, kas saņem Pegasys monoterapiju WV16241 pētījumā, HBV DNS atbildes reakcijas rādītājs un AlAT normalizēšanās 12 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas bija attiecīgi 42% (41/97) un 59% (58/99).

Hronisks C hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Lūdzu skatīt 4.2. apakšpunktu, 2. tabulu.

Deva un atbildes reakcija monoterapijas gadījumā

180 mikrogramu deva, tieši salīdzinot ar 90 mikrogramu devu, bija saistīta ar labāku ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju pacientiem ar cirozi, bet pētījumā pacientiem bez cirozes ļoti līdzīgus rezultātus ieguva, lietojot 135 mikrogramu un 180 mikrogramu devas.

Apstiprinoši klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pacientiem

Visos klīniskos pētījumos tika iekļauti ar interferonu iepriekš neārstēti hroniska C hepatīta pacienti, kuriem diagnoze apstiprināta ar nosakāmu HCV RNS līmeni plazmā, paaugstinātu AlAT līmeni (izņemot NR16071 pētījumu) un hroniskam hepatītam atbilstošu aknu biopsijas rezultātu. NV15495

pētījumā īpaši tika iekļauti pacienti ar histoloģisku cirozes diagnozi (aptuveni 80%) vai ar pāreju cirozē (aptuveni 20%). NR15961 pētījumā tika iekļauti tikai pacienti, kas bija inficēti gan ar CIV, gan HCV (skatīt 21. tabulu). Šiem pacientiem bija stabila CIV izraisīta slimība, un vidējais CD4 T šūnu skaits bija apmēram 500 šūnas/μl.

Informāciju par ārstēšanas shēmām, terapijas ilgumu un pētījuma rezultātiem pacientiem ar HCV monoinfekciju un pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju skatīt attiecīgi 13., 14., 15 un

21. tabulā. Viroloģiskā atbildes reakcija tika definēta kā nenosakāma HCV RNS, mērot ar COBAS AMPLICORTM HCV Test, versija 2,0 (noteikšanas robeža 100 kopijas/ml, kas atbilst

50 starptautiskām vienībām/ml), un ilgstoša atbildes reakcija tika definēta kā viens negatīvs paraugs aptuveni 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas.

13. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija HCV pacientiem

 

 

 

 

 

 

Pegasys monoterapija

 

Pegasys kombinēta terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez cirozes un cirozes

Cirozes gadījumā

Bez cirozes un cirozes gadījumā

 

 

gadījumā

 

 

 

 

 

 

 

 

NV15496 + NV15497 +

NV15495 pētījums

NV15942

NV15801 pētījums

 

 

NV15801 pētījumi

 

 

 

pētījums

 

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

 

180 mikrogr

interferons

180 mikrogr

interferons

180 mikrogr

180 mikrogr

interferons

 

 

ami

6 milj. SV/3

ami

3 milj. SV

ami

ami

3 milj. SV

 

 

 

milj. SV

 

 

 

 

un

 

 

 

un

 

 

 

un

un

Ribavirīns

 

 

 

3 milj SV

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

1000/1200

 

 

 

 

 

 

 

1000/1200

1000/1200

mg

 

 

 

(N = 478)

 

(N = 88)

mg

mg

(N = 444)

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 701)

48 nedēļas

(N = 87)

48 nedēļas

(N = 436)

(N = 453)

48 nedēļas

 

 

48 nedēļas

 

 

48 nedēļas

 

48 nedēļas

48 nedēļas

 

Atbildes

 

55 − 69%

22 − 28%

44%

14%

68%

69%

52%

reakcija

 

terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

beigās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā

 

28 − 39%

11 − 19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

ilgstoša

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Atšķirības

95% TI: 11% −

33%

p (stratificēts Cochran-

Mantel-Haenszel

tests) = 0,001.

 

 

** Atšķirības 95% TI: 3% − 16%

p (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,003.

 

 

14. tabulā un 15. tabulā ir apkopota informācija par viroloģisko atbildes reakciju pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV un ārstēti ar Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju, ņemot vērā genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas, kā arī genotipu, vīrusu slodzi pirms ārstēšanas un strauju viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā. NV15942 pētījuma rezultāti sniedz pamatojumu ārstēšanas shēmu ieteikšanai, ņemot vērā genotipu, sākotnējo vīrusu slodzi un viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 1., 14. un 15. tabulu).

Atšķirību starp ārstēšanas shēmām parasti neietekmēja aknu cirozes esamība/neesamība; tādēļ ārstēšanas ieteikumi 1., 2. vai 3. genotipa infekcijas gadījumā nav atkarīgi no šī sākotnējā rādītāja.

14. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi

 

pirms ārstēšanas, pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas HCV

 

 

 

pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NV15942 pētījums

 

 

NV15801 pētījums

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

interferons

 

un

 

un

 

un

un

 

un

3 milj. SV

 

 

 

 

 

un

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. genotips

29% (29/101)

42%

(49/118)*

41%

 

52%

45%

(134/298)

36%

 

Zema vīrusu

41% (21/51)

52%

(37/71)

(102/250)*

(142/271)*

53%

(61/115)

(103/285)

slodze

16% (8/50)

26%

(12/47)

55%

(33/60)

65% (55/85)

40%

(73/182)

44%

(41/94)

Augsta vīrusu

 

 

 

36%

(69/190)

47% (87/186)

 

 

33%

(62/189)

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

84% (81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80% (123/153)

71%

(100/140)

61%

(88/145)

Zema vīrusu

85% (29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77% (37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

slodze

84% (52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82% (86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Augsta vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. genotips

(0/5)

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg 48 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 1,52 (1,07 – 2,17). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 24 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 2,12 (1,30 – 3,46). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,002.

Iespēju saīsināt ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām 1. un 4. genotipa pacientiem, pamatojoties uz ilgstošu strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā, pārbaudīja NV 15942 un ML17131 pētījumā (skatīt 15. tabulu).

15. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties strauju viroloģisku atbildes

 

reakciju 4. nedēļā 1. un 4. genotipam pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas

 

terapijas HCV pacientiem

 

 

 

 

Pētījums NV15942

Pētījums ML17131

 

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

 

un

un

un

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

 

24 nedēļas

48 nedēļas

24 nedēļas

1. genotips SVA

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Zema vīrusu slodze

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Augsta vīrusu slodze

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

1. genotips nav SVA

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Zema vīrusu slodze

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Augsta vīrusu slodze

21% (9/43)

41% (64/158)

-

4. genotips SVA

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

 

 

 

 

4. genotips nav SVA

(3/6)

(4/6)

-

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms 24. nedēļā.

Lai arī ierobežoti, dati liecina, ka ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 24 nedēļām var būt saistīta ar augstāku recidīvu risku (skatīt 16. tabulu).

16. tabula.

Viroloģiskās atbildes reakcijas recidīvs ārstēšanas beigās grupā ar strauju

 

viroloģisku atbildes reakciju

 

 

 

 

Pētījums NV15942

Pētījums NV15801

 

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

 

un

un

un

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

Ribavirīns

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

 

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

1. genotips SVA

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Zema vīrusu slodze

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Augsta vīrusu slodze

25% (1/4)

9,1%(2/22)

0% (0/7)

4. genotips SVA

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

 

 

 

 

 

Iespēja saīsināt terapijas ilgumu līdz 16 nedēļām ar 2. vai 3. genotipu inficētiem pacientiem tika novērtēta NV17317 pētījumā, pamatojoties uz viroloģisku atbildes reakciju ilgtermiņā, kāda novērota pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 17. tabulu).

NV17317 pētījumā, kurā piedalījās ar 2. vai 3. vīrusa genotipu inficēti pacienti, visi pacienti saņēma Pegasys 180 mikrogramus s.c. vienu reizi nedēļā un ribavirīnu 800 mg , un tika randomizēti 16 nedēļu vai 24 nedēļu ilgai ārstēšanai. Kopumā 16 nedēļas ilgas ārstēšanas rezultātā tika iegūta zemāka ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija (65 %), salīdzinot ar ārstēšanu 24 nedēļu garumā (76%) (p<0,0001).

Ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija ilgtermiņā pēc 16 nedēļu ilgas terapijas un pēc 24 nedēļu ilgas terapijas arī tika pētīta retrospektīvā apakšgrupu analīzē, iekļaujot pacientus, kuri 4. nedēļā bija HCV RNS negatīvi un kuriem sākotnēji bija bijusi MVS (skatīt 17. tabulu).

17. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija — un pamatojoties uz strauju viroloģisku

 

atbildes reakciju 4. nedēļā 2. vai 3. genotipa HCV pacientiem pēc Pegasys

 

kombinētās terapijas ar ribavirīnu

Pētījums NV17317

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

un

un

 

 

 

ribavirīns 800 mg

ribavirīns

 

 

 

16 nedēļas

800 mg

 

 

 

 

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips

65% (443/679)

76% (478/630)

-10.6% [-15.5% ; -

P<0.0001

 

 

 

0.06%]

 

2. vai 3. genotips, SVA

82% (378/461)

90% (370/410)

-8.2% [-12.8% ; -3.7%]

P=0.0006

Zema vīrusu slodze

89% (147/166)

94% (141/150)

-5.4% [-12% ; 0.9%]

P=0.11

Augsta vīrusu slodze

78% (231/295)

88% (229/260)

-9.7% [-15.9% ;-3.6%]

P=0.002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā.

Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) izraisa augstāku viroloģiskās atbildes reakcijas rādītāju nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Dati liecina, ka terapijas saīsināšana līdz 16 nedēļām ir saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 18. tabulu).

18. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcijas recidīvs pēc terapijas pabeigšanas 2. vai 3.

 

genotipa pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju

 

 

 

Pētījums NV17317

 

 

 

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

 

un

un

 

 

 

 

ribavirīns

ribavirīns

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nedēļas

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips, SVA

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

Zema vīrusu slodze

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Augsta vīrusu slodze

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P=0,0002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā.

Augstāka Pegasys efektivitāte, salīdzinot ar alfa-2a interferonu, pierādīta arī histoloģiskās atbildes reakcijas ziņā, tostarp pacientiem ar cirozi un/vai vienlaicīgu CIV-HCV infekciju.

Hroniska C hepatīta pieaugušie pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju

MV17150 pētījumā pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika randomizēti četrām dažādām ārstēšanām:

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 60 nedēļas;

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 36 nedēļas;

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 72 nedēļas;

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 48 nedēļas.

Visi pacienti saņēma ribavirīnu (1000 vai 1200 mg dienā) kombinācijā ar Pegasys. Visas ārstēšanas grupas novēroja 24 nedēļas bez ārstēšanas.

Daudzfaktoru regresijas un apvienotu grupu analīzes, kurās vērtē ārstēšanas ilguma ietekmi un ierosinošās devas lietošanu, skaidri atklāja, ka 72 nedēļas ilga ārstēšana ir galvenais apstāklis ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas (IVA) atšķirības, kas pamatojas uz ārstēšanas ilgumu, demogrāfiskiem rādītājiem un labāko atbildes reakciju uz iepriekšēju ārstēšanu, norādītas 19. tabulā.

19. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija (VA) un ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija (IVA)

 

12. nedēļā pēc ārstēšanas ar Pegasys un ribavirīna kombinēto terapiju

 

pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz alfa-2b peginterferonu kopā ar

 

ribavirīnu

 

 

 

 

 

Pētījums MV17150

 

 

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

vai 180

vai 180

vai mikrogrami

 

 

mikrogrami

mikrogrami

un

 

 

un

un

Ribavirīns

 

 

Ribavirīns

Ribavirīns

1000/1200 mg

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

48 nedēļas

 

 

72 vai 48 nedēļas

72 nedēļas

(N = 469)

 

 

(N = 942)

(N = 473)

IVA pacientiem

 

 

Pacienti ar

IVA pacientiem

ar VA 12. nedēļā b

 

 

VA 12. nedēļā a

ar VA 12. nedēļā b

(N = 57)

 

 

(N = 876)

(N = 100)

 

Kopējā

 

18 % (157/876)

57 % (57/100)

35 % (20/57)

Zema vīrusu slodze

35 % (56/159)

63 % (22/35)

38 % (8/21)

Augsta vīrusu slodze

14 % (97/686)

54 % (34/63)

32 % (11/34)

1./4. genotips

 

17 % (140/846)

55 % (52/94)

35 % (16/46)

Zema vīrusu slodze

35 % (54/154)

63 % (22/35)

37 % (7/19)

Augsta vīrusu slodze

13 % (84/663)

52 % (30/58)

35 % (9/26)

2./3. genotips

 

58 % (15/26)

(4/5)

(3/10)

Zema vīrusu slodze

(2/5)

(1/2)

Augsta vīrusu slodze

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Cirozes stāvoklis

 

 

 

Ciroze

 

8 % (19/239)

(6/13)

(3/6)

Nav cirozes

 

22 % (137/633)

59 % (51/87)

34 % (17/50)

Labākā atbildes reakcija

 

 

 

iepriekšējas ārstēšanas laikā

28 % (34/121)

68 % (15/22)

(6/12)

2log10 HCV RNS

samazināšanās

 

12 % (39/323)

64 % (16/25)

(5/14)

<2log10 HCV RNS

19 % (84/432)

49 % (26/53)

29 % (9/31)

samazināšanās

 

Nav iepriekšējas labākās atbildes

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

Augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml, zema vīrusu slodze = 800 000 SV/ml.

a Pacienti, kas sasniedza vīrusa nomākumu (nenosakāms HCV RNS, < 50 SV/ml) 12. nedēļā tika vērtēti kā sasnieguši viroloģisku atbildes reakciju 12. nedēļā. Pacienti, kuriem nebija HCV RNS rezultāti 12. nedēļā, tika izslēgti no analīzes.

b Pacienti, kas sasniedza vīrusa nomākumu 12. nedēļā, bet kuriem nebija HCV RNS rezultāti novērošanas beigās, tika vērtēti kā nesasnieguši atbildes reakciju.

HALT-C pētījumā pacienti ar hronisku C hepatītu un progresējošu fibrozi vai cirozi un bez atbildes reakcijas uz iepriekšēju ārstēšanu ar alfa interferonu vai pegilēta alfa interferona monoterapiju, vai kombinētu terapiju ar ribavirīnu, tika ārstēti ar 180 mikrogramiem Pegasys nedēļā un 1000/1200 mg ribavirīna dienā. Pacienti, kuriem pēc 20 ārstēšanas nedēļām bija nenosakāms HCV RNS līmenis, turpināja lietot Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju pavisam 48 nedēļas un pēc ārstēšanas beigām tika novēroti 24 nedēļas. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas varbūtība atšķīrās atkarībā no iepriekšējas ārstēšanas shēmas, skatīt 20. tabulu.

20. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija HALT-C pētījumā pēc iepriekšējas

 

ārstēšanas shēmas pacientiem bez atbildes reakcijas

Iepriekšēja ārstēšana

Pegasys 180 mikrogrami

 

 

 

un

 

 

ribavirīns 1000/1200 mg

 

 

48 nedēļas

Interferons

 

27% (70/255)

 

Pegilēts interferons

34% (13/38)

 

Interferons un ribavirīns

13% (90/692)

 

Pegilēts interferons un ribavirīns

11% (7/61)

 

 

 

 

 

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

Ar Pegasys monoterapiju un Pegasys un ribavirīna kombinēto terapiju ārstēto pacientu viroloģiskā atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas pacientiem ar vienlaicīgu CIV un HCV infekciju apkopota tālāk 21. tabulā.

21. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas, pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju

NR15961 pētījums

 

Interferons alfa-2a

Pegasys

Pegasys

 

3 milj. SV

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

un

un

un

 

Ribavirīns 800 mg

Placebo

Ribavirīns 800 mg

 

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

Visi pacienti

12 % (33/285)*

20 % (58/286)*

40 % (116/289)*

1. genotips

7 % (12/171)

14 % (24/175)

29 % (51/176)

Zema vīrusu slodze

19 % (8/42)

38 % (17/45)

61 % (28/46)

Augsta vīrusu slodze

3 % (4/129)

5 % (7/130)

18 % (23/130)

 

 

 

 

2./3. genotips

20 % (18/89)

36 % (32/90)

62 % (59/95)

Zema vīrusu slodze

27 % (8/30)

38 % (9/24)

61 % (17/28)

Augsta vīrusu slodze

17 % (10/59)

35 % (23/66)

63 % (42/67)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar interferons alfa-2a 3 milj. SV un ribavirīns 800 mg: izredžu attiecība (95% TI) = 5,40 (3,42 – 8,54). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = <0,0001.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami: izredžu attiecība (95% TI) = 2,89 (1,93 – 4,32). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = <0,0001.

*Interferons alfa-2a 3 milj. SV un ribavirīns 800 mg, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami: izredžu attiecība (95% TI) = 0,53 (0,33 – 0,85). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = <0,0084.

Turpmākā pētījumā (NV18209) pacientiem, kas bija inficēti ar 1. genotipa HCV un CIV, tika salīdzināta ārstēšana, lietojot 180 mikrogramus Pegasys nedēļā kopā ar vai nu 800 mg, vai 1000 mg

(<75 kg)/1200 mg (75 kg) ribavirīna dienā 48 nedēļas. Pētījumā nebija plānots vērtēt efektivitāti. Drošums abās ribavirīna grupās bija līdzīgs un atbilda zināmajam Pegasys un ribavirīna kombinētas ārstēšanas drošumam, kā arī neuzrādīja nozīmīgas atšķirības, izņemot nelielu anēmijas biežuma palielināšanos lielas devas ribavirīna grupā.

HCV slimnieki, kuriem ir normāls AlAT līmenis

NR16071 pētījumā HCV slimnieki ar normālu AlAT līmeni tika randomizēti, lai saņemtu

180 mikrogramus Pegasys nedēļā un 800 mg ribavirīna dienā vai nu 24, vai 48 nedēļas, kam sekoja 24 nedēļas ilgs novērojumu periods, kurā netika veikta ārstēšana, vai 72 nedēļas ilgs periods bez ārstēšanas. Šī pētījuma terapijas grupās novērotā noturīgā viroloģiskā atbildes reakcija bija līdzīga NV15942 pētījuma atbilstošajās grupās reģistrētajai.

Pediatriskā populācija

Pētnieka sponsorētajā CHIPS pētījumā (Hroniska C hepatīta starptautisks pētījums bērniem/Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) 65 bērni un pusaudži (6-18 gadus veci) ar hronisku HCV infekciju tika ārstēti ar Pegasys 100 mikrogrami/m2 s.c. vienu reizi nedēļā un ribavirīnu 15 mg/kg/dienā 24 nedēļas (2. un 3. genotips) vai 48 nedēļas (visi citi genotipi). Preliminārie dati un nelielais drošuma datu apjoms neliecināja par nepārprotamu novirzi no zināmā kombinācijas drošuma profilapieaugušajiem ar hronisku HCV infekciju, un, kas ir svarīgi, netika ziņots par potenciālu ietekmi uz augšanu. Efektivitātes rezultāti bija tādi paši kā pieaugušajiem ziņotie.

NV17424 (PEDS-C) pētījumā terapiju iepriekš nesaņēmuši pediatriski pacienti vecumā no 5 līdz 17 gadiem (55% vecumā < 12 gadiem) ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS

līmeni saņēma terapiju ar Pegasys 180 mikrogrami x ĶVL/1,73 m2 vienu reizi nedēļā 48 nedēļas kopā ar ribavirīnu 15 mg/kg/dienā vai bez tā. Visi pacienti tika novēroti vēl 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Sākotnējo kombinēto terapiju ar Pegasys un ribavirīnu kopā saņēma 55 pacienti, no kuriem 51% bija meitenes, 82% bija baltās rases un 82% bija inficēti ar 1. genotipa HCV. Pētījuma efektivitātes rezultāti šiem pacientiem ir apkopoti 22. tabulā.

22. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija NV17424 pētījumā

Pegasys

pa 180 mikrogrami x ĶVL/1,73 m² + ribavirīnu pa 15 mg/kg (N=55)*

Visu genotipu HCV**

29 (53%)

 

 

1. genotipa HCV

21/45 (47%)

 

 

2. un 3. genotipa HCV

8/10 (80%)

*Rezultāti liecina par nenosakāmu HCV-RNS līmeni, kas definēts kā HCV RNS līmenis zem 50 SV/ml. 24 nedēļas pēc terapijas beigām, kā noteikts ar AMPLICOR HCV testu v2.

**Ieplānotais terapijas ilgums bija 48 nedēļas neatkarīgi no genotipa.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas subkutānas 180 mikrogramu Pegasys injekcijas veselām personām alfa-

2a peginterferona koncentrāciju serumā var noteikt pēc 3-6 stundām. 24 stundu laikā tiek sasniegti apmēram 80% no maksimālās koncentrācijas serumā. Pegasys uzsūkšanās ir ilgstoša, maksimālā koncentrācija serumā tiek sasniegta 72-96 stundas pēc lietošanas. Pegasys absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 84%, kas ir līdzīga alfa-2a interferonam.

Izkliede

Cilvēkam pēc intravenozas ievadīšanas alfa-2a peginterferons galvenokārt atrodas asinsritē un ekstracelulārā šķīdumā, par ko liecina izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vd): 6-14 litri. Atbilstoši masas līdzsvara, izplatības audos un visa organisma autoradioluminogrāfijas pētījumiem, kas veikti ar žurkām, alfa-2 peginterferons izplatās aknās, nierēs un kaulu smadzenēs un lielā koncentrācijā atrodas arī asinīs.

Biotransformācija

Pegasys metabolisms nav pilnīgi noskaidrots, taču pētījumi ar žurkām liecina, ka nieres ir galvenais orgāns, caur kuru izdalās radioloģiski iezīmētā viela.

Eliminācija

Cilvēkam alfa-2a peginterferona sistēmiskais klīrenss ir aptuveni 100 reižu mazāks nekā dabiskā alfa- 2a interferona klīrenss. Pēc intravenozas ievadīšanas alfa-2a peginterferona terminālais eliminācijas pusperiods veseliem cilvēkiem ir aptuveni 60-80 stundas, salīdzinot ar 3-4 stundām parastajam interferonam. Pēc subkutānas ievadīšanas terminālais eliminācijas pusperiods pacientiem ir garāks, un

vidēji tas ir 160 stundas (84-353 stundas). Terminālais eliminācijas pusperiods var ne tikai atspoguļot vielas izdalīšanās fāzi, bet liecina arī par ilgstošu Pegasys uzsūkšanos.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc lietošanas vienu reizi nedēļā veselām personām un pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu novēro devai proporcionālu Pegasys iedarbības palielināšanos.

Pacientiem ar hronisku B vai C hepatītu pēc lietošanas vienu reizi nedēļā 6-8 nedēļas alfa-

2a peginterferona koncentrācija serumā uzkrājas 2-3 reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas lietošanu. Lietojot vienu reizi nedēļā, pēc 8 nedēļām turpmāka uzkrāšanās nenotiek. Maksimālās un minimālās koncentrācijas attiecība pēc 48 terapijas nedēļām ir apmēram 1,5 pret 2. Alfa-

2a peginterferona koncentrācija serumā saglabājas pilnu nedēļu (168 stundas).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Klīniskā pētījumā vērtēja 50 HCH pacientus ar vai nu vidēji smagiem (kreatinīna klīrenss 30 –

50 ml/min) vai smagiem (kreatinīna klīrenss nepārsniedz 30 ml/min) nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā, kuriem nepieciešama pastāvīga hemodialīze (HD). Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma Pegasys 180 mikrogramu vienu reizi nedēļā, alfa- 2a peginterferona ekspozīcija plazmā bija līdzīga pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma Pegasys 180 mikrogramu vienu reizi nedēļā, bija par 60% lielāka alfa-2a peginterferona ekspozīcija nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, tāpēc pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama samazināta Pegasys deva – 135 mikrogrami vienu reizi nedēļā. 13 pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kuriem bija nepieciešama pastāvīga HD, Pegasys lietošana pa 135 mikrogramiem vienu reizi nedēļā izraisīja par 34% mazāku alfa-2a peginterferona ekspozīciju nekā pacientiem ar normālu nieru darbību. Tomēr vairāki neatkarīgi pētījumi parādījuši, ka 135 mikrogramu deva pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā ir droša, efektīva un ar labu panesamību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dzimums

Pegasys farmakokinētika pēc vienreizējas subkutānas injekcijas veseliem vīriešiem un sievietēm bija līdzīga.

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētiskā pētījumā (NR16141) 14 bērni vecumā no 2 līdz 8 gadiem ar HCH lietoja Pegasys monoterapijā šādā devā: 180 mikrogrami x bērna ĶVL/1,73 m2. Šajā pētījumā izveidotais farmakokinētikas modelis liecina par ĶVL lineāru ietekmi uz šķietamo zāļu klīrensu pētītā vecuma robežās. Tādējādi, jo mazāks bērna ĶVL, jo mazāks zāļu klīrenss un lielāka kopējā iedarbība.. Prognozēts, ka vidējā kopējā iedarbība (AUC) dozēšanas intervāla laikā būs par 25% līdz 70% lielāka nekā iedarbība pieaugušajiem, kas saņēma 180 mikrogramu fiksēto devu.

Gados vecāki pacienti

Pacientiem, kas vecāki par 62 gadiem, pēc vienreizējas 180 mikrogramu devas subkutānas ievadīšanas Pegasys uzsūkšanās bija aizkavēta, taču joprojām saglabājās, salīdzinot ar gados jauniem veseliem cilvēkiem (tmax = 115 h, salīdzinot ar 82 h attiecīgi par 62 gadiem vecākiem un jaunākiem cilvēkiem). Pacientiem pēc 62 g. v. AUC bija nedaudz palielināts (1663, salīdzinot ar 1295 ng·h/ml), taču maksimālā koncentrācija (9,1, salīdzinot ar 10,3 ng/ml) bija līdzīga. Ņemot vērā zāļu ietekmi, farmakodinamisko atbildes reakciju un panesamību, gados vecākiem pacientiem nav nepieciešams lietot mazāku Pegasys devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pegasys farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar C hepatītu bija līdzīga. Pacientiem ar cirozi (A stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas) un bez tās novēroja līdzīgu zāļu ietekmi un farmakokinētiskās īpašības.

Injekcijas vieta

Subkutānas Pegasys injekcijas jāveic tikai vēdera priekšējā sienā un augšstilbā, jo, pamatojoties uz AUC, uzsūkšanās no šīm vietām bija par 20-30% labāka. Pētījumos pēc Pegasys ievadīšanas rokā zāļu ietekme bija mazāka, salīdzinot ar ievadīšanu vēdera priekšējā sienā un augšstilbā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Pegasys neklīnisko toksicitātes pētījumu veikšanu ierobežoja tas, ka interferoni ir sugām specifiski. Akūtas un hroniskas toksicitātes pētījumi tika veikti ar makaka sugas pērtiķiem, un peginterferonu saņēmušajiem dzīvniekiem novērotā atrade bija līdzīga tai, ko izraisīja alfa-2a interferons.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Pegasys nav veikti. Tāpat kā citiem alfa interferoniem, arī pēc alfa-2a peginterferona lietošanas pērtiķu mātītēm novēroja menstruālā cikla paildzināšanos. Pēc alfa- 2a interferona terapijas novēroja statistiski nozīmīgu abortu veicinošās ietekmes palielināšanos rēzus pērtiķiem. Lai gan iznēsātiem mazuļiem, kas piedzima mātītēm pēc zāļu lietošanas, nenovēroja teratogēnu ietekmi, cilvēkam nevar izslēgt nevēlamas ietekmes rašanos.

Pegasys un ribavirīns

Lietojot kombinētā terapijā ar ribavirīnu, Pegasys neradīja pērtiķiem citu ietekmi, kas nebūtu iepriekš novērota, lietojot vienas no zālēm monoterapijā. Lielākā terapijas izraisītā novirze bija atgriezeniska vieglas vai vidēji smagas pakāpes anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka, nekā lietojot vienas no zālēm monoterapijā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Polisorbāts 80 Benzilspirts Nātrija acetāts Etiķskābe

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pegasys 90 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē 3 gadi.

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē 4 gadi.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē 4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2ºC-8ºC). Nesasaldēt.

Uzglabāt pilnšļirci ārējā kastītē, lai sargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

0,5 ml injekciju šķīduma pilnšļircē (silikonizēts I klases stikls) ar aizbāzni un uzgali (butilgumija, kas produkta saskares virsmā laminēta ar fluorogumiju) ar adatu.

Pegasys 90 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Uz šļirces ir iedaļas, kas atbilst 90 μg, 65 μg, 45 μg, 30 μg, 20 μg un 10 μg devai. Pieejams iepakojumā pa 1 pilnšļircei.

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Uz šļirces ir iedaļas, kas atbilst 135 μg, 90 μg un 45 μg devai. Pieejams iepakojumā pa 1, 4 vai daudzdevu iepakojumā pa 12 (2 kārbiņas pa 6) pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Uz šļirces ir iedaļas, kas atbilst 180 μg, 135 μg un 90 μg devai Pieejams iepakojumā pa 1, 4 vai daudzdevu iepakojumā pa 12 (2 kārbiņas pa 6) pilnšļircēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Šķīdums injekcijām paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas jāpārbauda vizuāli, vai tajā nav redzamas nogulsnes un krāsas pārmaiņas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Pegasys 90 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/02/221/017

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/02/221/005

EU/1/02/221/006

EU/1/02/221/009

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/02/221/007

EU/1/02/221/008

EU/1/02/221/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2002. gada 20. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2007. gada 20. jūnijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pegasys 135 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce ar 0,5 ml šķīdumu satur 135 mikrogramus alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa-2a )*.

Pegasys 180 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspalvveida pilnšļirce ar 0,5 ml šķīdumu satur 180 mikrogramu alfa-2a peginterferona (peginterferon alfa-2a )*.

Stiprums liecina par alfa-2a interferona daļas daudzumu alfa-2a peginterferonā, neņemot vērā pegilēšanu.

*Aktīvā viela alfa-2a peginterferons ir kovalents alfa-2a interferona proteīna konjugāts ar bis- [monometoksipolietilēnglikolu], kas iegūts ar rekombinanto DNS tehnoloģiju Escherichia coli šūnās.

Šo zāļu stiprumu nevar salīdzināt ar kādu citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu proteīnu. Vairāk informācijas skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: Benzilspirts (10 mg/ 1 ml).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Caurspīdīgs bezkrāsas vai gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hronisks B hepatīts

Pegasys indicēts B hepatīta apvalka antigēna (HBeAg)-pozitīva vai negatīva hroniska B hepatīta (HBH) ārstēšanai pieaugušiem pacientiem ar kompensētu aknu slimību un pierādītu vīrusu replikāciju, paaugstinātu AlAT līmeni un histoloģiski apstiprinātu aknu iekaisumu un/vai fibrozi (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Hronisks C hepatīts

Pieaugušie pacienti

Pegasys ir indicēts kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pacientiem ar kompensētu aknu slimību (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par specifisko aktivitāti pret C hepatīta vīrusa (HCV) genotipu skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktā.

Pediatriski pacienti vecumā no 5 gadiem

Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu indicēts hroniska C hepatīta ārstēšanai bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 gadiem, kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju un kuriem ir pozitīva HCV-RNS atrade serumā.

Pieņemot lēmumu par ārstēšanas uzsākšanu bērnībā, ir svarīgi ņemt vērā kombinētas terapijas ierosinātu augšanas nomākšanu. Augšanas nomākšanas atgriezeniskums nav zināms. Lēmums par terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapiju drīkst sākt tikai ārsts ar pieredzi B vai C hepatīta pacientu ārstēšanā.

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Monoterapijas pielietošana C hepatīta ārstēšanai jāapsver tikai gadījumos, ja terapija ar citām zālēm ir kontrindicēta.

Devas

Hronisks B hepatīts– pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva un lietošanas ilgums hroniska HBeAg-pozitīva un HBeAg-negatīva B hepatīta gadījumā ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 48 nedēļas, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Informācijai par atbildes reakciju uz terapiju prognostiskajām vērtībām, skatīt 5.1. apakšpunktu.

Hronisks C hepatīts– iepriekš neārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ko ievada zemādā vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā, kombinācijā ar perorālu ribavirīnu vai monoterapijā.

Ribavirīna deva, ko lieto kombinācijā ar Pegasys, norādīta 1. tabulā.

Ribavirīna deva jālieto ēšanas laikā.

Terapijas ilgums – dubultterapija ar Pegasys un ribavirīnu

Kombinētas terapijas ar ribavirīnu ilgums hroniska C hepatīta gadījumā ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacienti, kas inficēti ar 1. genotipa HCV un kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 48 nedēļas.

24 nedēļu ilgu ārstēšanu var apsvērt pacientiem, kuri ir inficēti ar

-1. genotipu ar zemu vīrusu slodzi (MVS) (< 800 000 SV/ml) sākotnēji vai

-4. genotipu

un kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā. Tomēr nepārtraukta ārstēšana 24 nedēļas var būt saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 48 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Lemjot par ārstēšanas ilgumu šiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesamība un papildus prognostiskie faktori, piemēram, fibrozes pakāpe. Ārstēšanas ilguma samazināšana pacientiem ar 1. genotipu un augstu vīrusu slodzi sākotnēji

(> 800 000 SV/ml), kuriem 4. nedēļā konstatē HCV RNS negatīvu atradi, un tā saglabājas negatīva 24. nedēļā, jāapsver vēl rūpīgāk, jo pieejamie ierobežotie dati liecina, ka tas var nozīmīgi negatīvi ietekmēt ilgstošu viroloģisko atbildes reakciju.

Ar 2. vai 3. genotipa HCV inficētie pacienti, kuriem 4. nedēļā ir nosakāms HCV RNS, neatkarīgi no vīrusu slodzes pirms ārstēšanas, jāārstē 24 nedēļas. Atsevišķiem ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem

pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi MVS (≤ 800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi un tā saglabājas negatīva līdz 16. nedēļai, var apsvērt tikai 16 nedēļas ilgu

ārstēšanu. Kopumā 16 nedēļas ilga ārstēšana var būt saistīta ar zemāku atbildes reakcijas varbūtību un ir saistīta ar lielāku recidīva risku nekā 24 nedēļas ilga ārstēšana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Apsverot atkāpšanos no standarta 24 nedēļu ilgas ārstēšanas šādiem pacientiem, jāņem vērā kombinētās terapijas panesība un papildu klīnisku vai prognostisku riska faktoru, piemēram, fibrozes pakāpes, esamība. Ar 2. vai 3. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem, kuriem sākotnēji bijusi LVS

(> 800 000 SV/ml) un kuriem 4. ārstēšanas nedēļā konstatē HCV negatīvu atradi, terapijas ilguma samazināšana jāapsver vēl piesardzīgāk, jo tas var būtiski negatīvi ietekmēt ilgstošu viroloģisko atbildes reakciju (skatīt 1. tabulu).

Pieejamie dati par pacientiem, kas inficēti ar 5. vai 6. genotipa vīrusu ir ierobežoti, tāpēc ieteicama kombinēta terapija ar 1000/1200 mg ribavirīna 48 nedēļas.

1. tabula.

Ieteicamās kombinētās terapijas devas HCV pacientiem

Genotips

Pegasys deva

Ribavirīna deva

Ilgums

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

MVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. genotips

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

LVS ar SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

 

4. genotips ar

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

24 nedēļas vai

SVA*

 

> 75 kg = 1200 mg

48 nedēļas

1. vai

180 mikrogrami

< 75 kg = 1000 mg

48 nedēļas

4. genotips bez

 

≥ 75 kg = 1200 mg

 

SVA*

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips bez

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg(a)

16 nedēļas(a) vai

3. genotips

 

 

24 nedēļas

MVS ar

 

 

 

SVA**

 

 

 

2. vai

180 mikrogrami

800 mg

24 nedēļas

3. genotips

 

 

 

LVS ar SVA**

 

 

* SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms 24. nedēļā;

**SVA = strauja viroloģiskā atbildes reakcija (HCV RNS negatīvs) 4. nedēļā; MVS = ≤ 800 000 SV/ml; LVS = > 800 000 SV/ml.

(a) Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju izraisa biežāk nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Ņemot vērā atkārtotas ārstēšanas nepieciešamību pacientiem bez atbildes reakcijas un pacientiem ar recidīviem, sākotnējās ārstēšanas ilguma samazināšanas no 24 nedēļām līdz 16 nedēļām galīgā klīniskā ietekme nav zināma.

Ieteicamais Pegasys monoterapijas ilgums ir 48 nedēļas.

Hronisks C hepatīts – iepriekš ārstēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā, ievadot subkutāni. Pacientiem ar ķermeņa masu <75 kg un ≥75 kg neatkarīgi no genotipa jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā.

Pacientiem, kuriem 12. nedēļā ir nosakāms vīruss, jāpārtrauc ārstēšanu. Kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 48 nedēļas. Pacientiem ar 1. genotipa vīrusu bez atbildes reakcijas uz iepriekšēju ārstēšanu ar peginterferonu, un kuriem tiek apsvērta ārstēšana ar ribavirīnu, kopējais ieteicamais ārstēšanas ilgums ir 72 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ar CIV un HCV vienlaicīgi inficēti pieaugušie pacienti

Ieteicamā Pegasys deva monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu ir 180 mikrogrami subkutāni vienu reizi nedēļā 48 nedēļas. Ar 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem, kuru ķermeņa masa ir <75 kg un ≥75 kg, jālieto attiecīgi 1000 mg un 1200 mg ribavirīna dienā. Ar cita, ne 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem jālieto 800 mg ribavirīna dienā. Terapijas ilgums mazāks par 48 nedēļām nav pienācīgi izpētīts.

Terapijas ilgums, lietojot Pegasys kombinācijā ar citām zālēm

Skatīt arī kombinācijā ar Pegasys lietoto zāļu aprakstus.

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš neārstēti pacienti

Pierādīts, ka agrīna viroloģiska atbildes reakcija līdz 12. nedēļai, kas definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par 2 log vai kā nenosakāms HCV RNS līmenis, liecina par ilgstošu atbildes reakciju (skatīt 2. un 12. tabulu).

2. tabula.

12. nedēļas viroloģiskās atbildes reakcijas prognostiskā vērtība, lietojot ieteikto

 

Pegasys devu kombinētā terapijā

 

 

 

 

Genotips

 

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

 

 

Nav

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes

Nav

 

Atbildes

Ilgstoša

 

 

 

 

reakcijas

ilgstošas

Prognostis

reakcija

Prognostiskā

 

 

 

līdz 12.

atbildes

līdz 12.

atbildes

 

 

 

nedēļai

reakcijas

kā vērtība

nedēļai

reakcija

vērtība

 

1. genotips

 

95%

58%

 

(N = 569)

 

 

 

(97/102)

 

 

(271/467)

 

2. un 3. genotips

 

 

 

100%

 

 

87%

 

(N = 96)

 

(3/3)

(81/93)

 

Ilgstošas atbildes reakcijas negatīvā prognostiskā vērtība ar Pegasys monoterapiju ārstētiem pacientiem bija 98 %.

Līdzīga negatīvā prognostiskā vērtība ir novērota pacientiem, kas inficēti gan ar CIV, gan HCV un kuriem Pegasys lietots monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu (attiecīgi 100 % (130/130) un 98 % (83/85)). Pozitīvās prognostiskās vērtības – 45 % (50/110) un 70 % (59/84) – tika novērotas vienlaicīgi ar 1. genotipa vai 2./3.genotipa CIV-HCV inficētiem pacientiem, kuri saņēma kombinētu terapiju

Veiksmīgas un neveiksmīgas ārstēšanas paredzamība, izmantojot Pegasys un ribavirīna dubultterapiju – iepriekš ārstēti pacienti

Pacientiem bez atbildes reakcijas, kas atkārtoti ārstēti 48 vai 72 nedēļas, vīrusu nomākums 12. nedēļā (nenosakāms HCV RNS definēts kā <50 SV/ml) prognozē ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju.. Risks nesasniegt ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju ārstēšanai 48 vai 72 nedēļu laikā, ja vīrusu nomākums netika sasniegts 12. nedēļā, bija attiecīgi 96 % (363 no 380) un 96 % (324 no 339). Iespēja sasniegt ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju ārstēšanai 48 vai 72 nedēļu laikā, ja vīrusu nomākums tika sasniegts 12. nedēļā, bija attiecīgi 35 % (20 no 57) un 57 % (57 no 100).

Pieaugušo pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Vispārējas

Ja vidēji smagu vai smagu (klīnisku un/vai laboratorisku) blakusparādību dēļ jāpielāgo deva, pieaugušajiem pacientiem parasti pietiek ar sākumdevas samazināšanu līdz 135 mikrogramiem. Dažos

gadījumos deva jāsamazina līdz 90 mikrogramiem vai 45 mikrogramiem. Devas palielināšanu līdz sākotnējai vai tai līdzīgai devai var apsvērt, kad blakusparādība izzūd (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas (skatīt arī 3. tabulu)

Pieaugušajiem devu iesaka samazināt, ja neitrofilo leikocītu skaits ir < 750/mm3. Pacientiem ar absolūto neitrofilo leikocītu skaitu (ANS) < 500/mm3 terapija jāpārtrauc, līdz ANS atjaunojas līdz

> 1000/mm3. Terapiju var atsākt ar 90 mikrogramiem Pegasys, kontrolējot neitrofilo leikocītu skaitu. Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no ANS sniegti 7. tabulā.

Devu ieteicams samazināt līdz 90 mikrogramiem, ja trombocītu skaits ir < 50 000/mm3. Ja trombocītu skaits samazinās < 25 000/mm3, terapiju iesaka pārtraukt.

Īpaši ieteikumi par terapijas izraisītas anēmijas ārstēšanu pieaugušajiem ir šādi: ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 miligramiem dienā (200 miligrami no rīta un 400 miligrami vakarā), ja rodas kāds no turpmāk norādītiem gadījumiem: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības

hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 10 g/dl un ≥ 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu

kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija samazinās par ≥ 2 g/dl jebkuru 4 terapijas nedēļu laikā. Nav ieteicams atkārtoti sākt lietot standartdevu. Ribavirīna lietošana pilnīgi jāpārtrauc šādos gadījumos: (1) pacientam bez nopietnas kardiovaskulāras slimības hemoglobīna koncentrācija samazinās līdz < 8,5 g/dl vai (2) pacientam ar stabilu kardiovaskulāru slimību hemoglobīna koncentrācija saglabājas < 12 g/dl, lai gan 4 nedēļas lietota mazāka deva. Ja šī novirze izzūd, ribavirīna terapiju var atsākt ar 600 miligramiem dienā, turpmāk palielinot līdz 800 miligramiem dienā pēc ārstējošā ārsta ieskatiem. Nav ieteicams atsākt lietot standartdevu.

3. tabula.

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā (papildnorādījumi doti iepriekš

 

 

tekstā)

 

 

 

 

 

 

 

Samazināt

Atturēties

Samazināt Pegasys devu

Atturēties no

Pārtraukt

 

 

 

ribavirīna

no

līdz

Pegasys

kombinētu

 

 

 

devu

ribavirīna

135/90/45 mikrogramiem

lietošanas

terapiju

 

 

 

līdz 600 mg

lietošanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Absolūtais

 

 

 

< 750/mm3

< 500/mm3

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Trombocītu skaits

 

 

< 50 000/mm3

 

< 25 000/m

 

 

 

 

 

> 25 000/mm3

 

m3

Hemoglobīns

 

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

 

 

 

-

nav sirds

 

un ≥ 8,5 g/dl

 

 

 

 

 

slimības

 

 

 

 

 

 

Hemoglobīns

 

samazinās

< 12 g/dl,

 

 

 

-

stabila sirds

 

par ≥ 2 g/dl

lai gan 4

 

 

 

 

slimība

 

jebkuru 4

nedēļas

 

 

 

 

 

 

nedēļu laikā

lietota

 

 

 

 

 

 

 

mazāka

 

 

 

 

 

 

 

deva

 

 

 

Ribavirīna nepanesamības gadījumā jāturpina Pegasys monoterapija.

Aknu darbība

Pacientiem ar hronisku C hepatītu aknu funkcionālo testu noviržu svārstības ir bieži sastopamas. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (tostarp pacientiem ar viroloģisku atbildes reakciju) novēroja AlAT paaugstināšanos virs sākotnējā līmeņa (SL).

Klīniskos pētījumos 8 no 451 ar kombinētu terapiju ārstētiem hroniska C hepatīta pieaugušajiem pacientiem tika novērota vienīgi AlAT paaugstināšanās (≥ 10 x virs augšējās normas robežas vai ≥ 2 x virs SL (pacientiem, kuriem SL AlAT ≥ 10 x virs augšējās normas robežas)), kas izzuda bez devas mainīšanas. Ja AlAT saglabājas paaugstināta vai turpina paaugstināties, sākotnēji deva jāsamazina līdz

135 mikrogramiem. Ja pēc devas samazināšanas AlAT turpina paaugstināties un papildus paaugstinās bilirubīna koncentrācija vai rodas aknu dekompensācijas pazīmes, terapija jāpārtrauc (skatīt

4.4. apakšpunktu). Norādījumi par devas samazināšanu pediatriskiem pacientiem atkarībā no ANS sniegti 7. tabulā.

Hroniska B hepatīta pacientiem nereti novēro pārejošu AlAT līmeņa paaugstināšanos, kas dažreiz pārsniedz augšējo normas robežu 10 reizes un var liecināt par imunoloģisko klīrensu. Ja AlAT > 10 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ārstēšana parasti nav jāuzsāk. AlAT paaugstināšanās periodā jāapsver terapijas turpināšana daudz biežāk kontrolējot aknu darbību. Ja Pegasys deva ir samazināta vai lietošana pārtraukta, to var atsākt pēc transamināzes līmeņa normalizēšanās (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Sākot Pegasys terapiju gados vecākiem pacientiem, ieteicamā deva-180 mikrogrami vienu reizi nedēļā nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pieaugušajiem pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieaugušajiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību terminālā stadijā ieteicama samazināta 135 mikrogramu deva vienu reizi nedēļā (skatīt

5.2. apakšpunktu). Neatkarīgi no sākumdevas vai nieru darbības traucējuma pakāpes, pacienti terapijas laikā jānovēro un, ja rodas blakusparādības, Pegasys deva atbilstoši jāsamazina.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar kompensētu cirozi (piemēram, A stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas) pierādīts Pegasys lietošanas drošums un efektivitāte. Pegasys lietošana pacientiem ar dekompensētu cirozi (piemēram, B vai C stadijā pēc Child–Pugh klasifikācijas vai ar barības vada varikozo vēnu asiņošanu) (skatīt 4.3. apakšpunktu) nav izvērtēta.

Pēc Child–Pugh klasifikācijas pacienti tiek iedalīti A, B vai C grupā jeb ar “vieglu”, “vidēji smagu” vai “smagu” cirozi, kas atbilst attiecīgi 5-6, 7-9 un 10-15 punktu vērtējumam.

Modificēts vērtējums

Vērtējums

Patoloģijas izteiktība

Punktu skaits

Encefalopātija

Nav

 

1.-2. pakāpe

 

3.-4. pakāpe*

Ascīts

Nav

 

Vieglas pakāpes

 

Vidēji smagas pakāpes

S–bilirubīns

< 2

(mg/dl)

 

> 3

SI vienība =

< 34

mol/l

34-51

 

> 51

S–albumīns (g/dl)

> 3,5

 

3,5-2,8

 

< 2,8

INR

< 1,7

 

1,7-2,3

 

> 2,3

* pakāpes atbilstoši Trey, Burns un Saunders klasifikācijai (1966).

Pediatriskā populācija

Pegasys lietošana jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam ir kontrindicēta, jo zāles satur palīgvielu benzilspirtu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu un par 0,7 m2 lielāku ķermeņa virsmas laukumu (ĶVL) Pegasys un ribavirīna ieteicamās devas norādītas 4. tabulā un

5. tabulā. Pediatriskiem pacientiem ieteicams lietot Pegasys pilnšļirces. Šādiem pacientiem Pegasys pildspalvveida pilnšļirces neļauj pareizi pielāgot devu. Pacientiem, kuriem terapija tiek sākta pirms 18 gadu vecuma sasniegšanas, pediatriskā deva jāturpina lietot līdz terapijas beigām.

Pegasys nedrīkst lietot bērniem, ja viņu ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) ir mazāks par 0,71 m2, jo nav datu par šo apakšgrupu.

ĶVL aprēķināšanai ieteicams izmantot Mostelera (Mosteller) formulu:

Terapijas ilgums

Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas ilgums pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu ir atkarīgs no vīrusa genotipa. Pacientiem, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, terapijas ilgums ir 24 nedēļas, savukārt ar jebkāda cita genotipa vīrusu inficētiem pacientiem terapijas ilgums ir

48 nedēļas.

Pacientiem, kuriem, neraugoties uz sākotnējo 24 nedēļu ilgo terapiju, vēl arvien ir nosakāms HCV-RNS līmenis, terapija jāpārtrauc, jo maz iespējams, ka tās turpināšana ļaus panākt ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju.

4. tabula. Ieteicamā Pegasys deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL) intervāls (m2)

Nedēļas deva (mikrogrami)

0,71-0,74

0,75-1,08

1,09-1,51

>1,51

Bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem ar hronisku C hepatītu ribavirīna ieteicamā deva pamatojas uz pacienta ķermeņa masu, un mērķa deva ir 15 mg/kg dienā, ko dala divās lietošanas reizēs. Bērniem un pusaudžiem, kuru ķermeņa masa ir 23 kg un lielāka, 200 mg ribavirīna tablešu lietošanas shēma sniegta 5. tabulā. Pacienti un viņu aprūpētāji nedrīkst mēģināt pārlauzt 200 mg tabletes.

5. tabula. Ieteicamā ribavirīna deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem

Ķermeņa masa, kg (lbs)

Ribavirīna dienas deva

Ribavirīna tablešu skaits

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

 

23 – 33 (51-73)

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

1 x 200 mg tablete vakarā

34 – 46 (75-101)

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

47 – 59 (103-131)

800 mg/dienā

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

2 x 200 mg tabletes vakarā

60 – 74 (132-163)

1000 mg/dienā

2 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

≥75 (>165)

1200 mg/dienā

3 x 200 mg tabletes no rīta

 

 

3 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

Pediatrisko pacientu devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Pirms zāļu lietošanas pārtraukšanas uz laiku vai pavisam, pediatriskiem pacientiem atkarībā no toksicitātes (skatīt 6. tabulu) iespējamas trīs devas pielāgošanas pakāpes.

6. tabula. Ieteikumi par Pegasys devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

Sākumdeva

1. pakāpes

2. pakāpes

3. pakāpes

(mikrogrami)

samazināšana

samazināšana

samazināšana

 

(mikrogrami)

(mikrogrami)

(mikrogrami)

Ja rodas toksiskas izpausmes, kas var būt saistītas ar Pegasys un/vai ribavirīna lietošanu, var samazināt vienu vai abu zāļu devu. Bez tam ribavirīna vai ribavirīna un Pegasys kombinēto terapiju var pārtraukt. Ir svarīgi ņemt vērā, ka ribavirīnu nekad nedrīkst lietot monoterapijā. Ieteikumi par devas pielāgošanu, ja radušās toksiskās izpausmes, kas ir zināmi saistītas ar Pegasys lietošanu un raksturīgas pediatriskai populācijai, norādītas 7. tabulā. Ja nav norādīts citādi, visu citu veidu toksicitātes novēršanā jāievēro ieteikumi pieaugušajiem.

7. tabula. Ieteikumi par devas pielāgošanu toksicitātes gadījumā pediatriskiem pacientiem

Toksicitāte

Pegasys devas maiņa

Neitropēnija

750-999 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – devu nekavējoties samazina līdz

 

1. pakāpei; 3.-48. nedēļā: devu nemaina.

 

500-749 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc lietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes devu, nākamās

 

3 nedēļas vienu reizi nedēļā izvērtē, lai pārliecinātos, ka absolūtais

 

neitrofilo leikocītu skaits > 750 šūnas/mm3; 3.-48. nedēļa - devu

 

nekavējoties pielāgo līdz 1. pakāpei.

 

250-499 šūnas/mm3: 1.-2. nedēļā – pārtrauc lietošanu, līdz

 

> 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 2. pakāpes devu; 3.-48. nedēļa -

 

pārtrauc lietošanu, līdz > 750 šūnas/mm3, tad atsāk lietošanu ar 1. pakāpes

 

devu.

 

< 250 šūnas/mm3 (vai febrilā neitropēnija): terapiju pilnībā pārtrauc.

 

 

Paaugstināts alanīna

Ja AlAT līmenis pastāvīgi vai progresējoši paaugstinājies līdz ≥5, bet <10 x

transamināzes (AlAT)

virs augšējās normas robežas, devu mazina līdz 1. pakāpei un AlAT līmeni

līmenis

kontrolē vienu reizi nedēļā, lai pārliecinātos, ka tas ir stabils vai samazinās.

 

Ja AlAT līmenis pastāvīgi ir ≥10 x virs augšējās normas robežas, terapiju

 

pilnībā pārtrauc.

 

 

Pediatriskiem pacientiem ar ribavirīna lietošanu saistīta toksicitāte, piemēram, terapijas izraisīta anēmija, jākoriģē, samazinot pilno devu. Devas samazināšanas pakāpe norādīta 8. tabulā.

8. tabula. Ieteikumi par ribavirīna devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem

 

Vienas pakāpes devas

 

Pilnā deva

samazināšana

 

(apm. 15 mg/kg dienā)

(apm. 7,5 mg/kg dienā)

Ribavirīna tablešu skaits

400 mg/dienā

200 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

600 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

800 mg/dienā

400 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

1 x 200 mg tablete vakarā

 

 

1000 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

1200 mg/dienā

600 mg/dienā

1 x 200 mg tablete no rīta

2 x 200 mg tabletes vakarā

 

 

Pieredze par Pegasys lietošanu, ārstējot pediatriskus pacientus ar HCV vecumā no 3 līdz 5 gadiem vai tos pediatriskos pacientus, kuri iepriekš nav saņēmuši piemērotu terapiju, ir ierobežota. Nav datu par pediatriskiem pacientiem, kuriem ir vienlaikus HCV un CIV infekcija vai nieru darbības traucējumi.

Lietošanas veids

Pegasys ievada subkutāni vēdera priekšējā sienā vai augšstilbā. Pētījumos novērots, ka Pegasys iedarbība pavājinās, ja Pegasys ievadīja rokā (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pegasys izveidots, lai to ievadītu pacients vai viņa aprūpētājs. Katra pildspalvveida šļirce jālieto tikai vienai personai, un tā paredzēta vienreizējai lietošanai.

Cilvēkiem, kas nav veselības aprūpes speciālisti un kas ievada šīs zāles, ieteicama atbilstoša apmācība. Pacientam rūpīgi jāievēro kastītē ievietotie norādījumi lietotājam.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, alfa interferoniem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Autoimūns hepatīts.

Smagi aknu darbības traucējumi vai dekompensēta aknu ciroze.

Anamnēzē smaga sirds slimība, arī nestabila vai neārstēta sirds slimība iepriekšējo 6 mēnešu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CIV-HCV pacientiem, kuriem ir ciroze un novērtējuma punktu skaits pēc Child- Pugh klasifikācijas ≥6, izņemot, ja to rada netieša hiperbilirubinēmija, ko izraisījušas zāles, piemēram, atazanavīrs un indinavīrs.

Kombinācija ar telbivudīnu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jaundzimušajiem un maziem bērniem līdz 3 gadu vecumam, jo zāles kā palīgvielu satur benzilspirtu (skatīt 4.4. apakšpunktu par benzilspirtu).

Pediatriskiem pacientiem, ja ir smaga psihiska slimība pašlaik vai anamnēzē, īpaši smaga depresija, pašnāvnieciskas domas vai pašnāvības mēģinājums.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Psihiski traucējumi un centrālā nervu sistēma (CNS): Pegasys terapijas laikā un pat 6 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas dažiem pacientiem ir novērotas smagas CNS blakusparādības, it īpaši depresija, domas par pašnāvību un pašnāvības mēģinājums. Alfa interferonu terapijas laikā ir novērotas arī citas CNS blakusparādības, tostarp agresīva uzvedība (dažreiz vērsta pret apkārtējiem piemēram, slepkavnieciska tieksme), bipolāri traucējumi, mānija, apjukums un psihiskā stāvokļa pārmaiņas. Visi pacienti rūpīgi jānovēro, lai pamanītu jebkuru psihiskas saslimšanas pazīmi vai simptomu. Ja psihisku traucējumu simptomi parādās, ārstējošajam ārstam jāpatur prātā šo blakusparādību iespējamā nopietnība un jāapsver adekvātas terapijas nepieciešamības. Ja psihiskie simptomi neizzūd vai pastiprinās vai pacientam konstatētas domas par pašnāvību, Pegasys terapija jāpārtrauc un pacientu jānovēro, vajadzības gadījumā iesaistot psihiatru.

Pacienti, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības: ja Pegasys terapija tiek uzskatīta par nepieciešamu pacientiem, kuriem ir vai iepriekš ir bijušas smagas psihiskas slimības, to drīkst sākt tikai pēc tam, kad ir nodrošināta psihiskā stāvokļa atbilstoša, individuāla diagnostika un ārstēšana.

Pegasys lietošana kontrindicēta bērniem un pusaudžiem ar smagām psihiskām slimībām pašlaik vai anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacienti, kuri ļaunprātīgi lieto kādas vielas: ar HCV inficētiem pacientiem, kuriem vienlaikus ir vielu (alkohola, marihuānas u.c.) ļaunprātīgas lietošanas problēmas, saņemot alfa interferona terapiju, ir paaugstināts psihisku traucējumu rašanās vai jau esošu psihisku traucējumu saasināšanās risks. Ja uzskata, ka ārstēšana ar alfa interferonu šiem pacientiem ir nepieciešama, pirms terapijas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē un atbilstoši jāārstē vienlaikus esošās psihiskās slimības, kā arī iespējamā citu vielu ļaunprātīga lietošana. Ja nepieciešams, pacienta stāvokļa novērtēšanai, ārstēšanai un uzraudzībai jāapsver starpnozaru pieeja, piesaistot tādus speciālistus kā psihiatrs un narkologs. Pacienti rūpīgi jāuzrauga gan terapijas laikā, gan pēc terapijas pārtraukšanas. Attīstoties jaunai vai atjaunojoties esošai psihiskai slimībai vai vielu ļaunprātīgai lietošanai, ieteicams agrīni uzsākt to ārstēšanu.

Augšana un attīstība (bērniem un pusaudžiem): līdz 48 nedēļas ilgas Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas laikā pacientiem vecumā no 5 līdz 17 gadiem bieži novēroja ķermeņa masas samazināšanos un augšanas nomākumu (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Sagaidāmais terapijas sniegtais ieguvums katrā gadījumā individuāli rūpīgi jāizvērtē attiecībā pret klīniskajos pētījumos bērniem un pusaudžiem novērotajiem drošuma riskiem (skatīt 4.8. un

5.1. apakšpunktu).

-Ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija ierosina augšanas nomākšanu terapijas laikā, turklāt tās atgriezeniskums nav zināms.

-Risks jāizvērtē attiecībā pret bērna slimības norisi, piemēram, pierādījumiem par slimības progresēšanu (īpaši fibrozi), blakusslimībām, kas var nevēlami ietekmēt slimības progresēšanu (piemēram, vienlaicīga CIV infekcija), kā arī atbildes reakcijas prognozes faktoriem (HCV genotips un vīrusa slodze).

Kad vien iespējams, bērns jāārstē pēc maksimālās augšanas pubertātes vecumā, lai mazinātu augšanas nomākšanas risku. Nav datu par ilgtermiņa ietekmi uz dzimumnobriešanu.

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, pacienta dokumentācijā skaidri jāieraksta (vai jānorāda) ievadīto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs.

Laboratoriskie izmeklējumi pirms terapijas un tās laikā

Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas visiem pacientiem iesaka veikt standarta hematoloģiskās un bioķīmiskās laboratoriskās analīzes .

Turpmāk norādīti rezultāti, kurus var uzskatīt par sākotnējiem rādītājiem terapijas uzsākšanai:

-trombocītu skaits ≥ 90 000/mm3;

-absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1500/mm3;

-labi kontrolēta vairogdziedzera darbība (TSH un T4).

Asins analīzes jāatkārto pēc 2 un 4 nedēļām, un bioķīmiskā analīze jāveic pēc 4 nedēļām. Terapijas laikā periodiski jāveic papildu analīzes (ieskaitot glikozes rādītāju kontrole).

Klīniskos pētījumos Pegasys terapija izraisīja gan kopējā leikocītu skaita, gan absolūtā neitrofilo leikocītu skaita (ANS) samazināšanos, kas parasti sākās pirmo 2 terapijas nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo rādītāju progresējoša samazināšanās pēc 8 terapijas nedēļām bija reta.

Pazemināts ANS izzuda, samazinot devu vai pārtraucot ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu), lielākajai daļai pacientu sasniedzot normas rādītājus 8 nedēļu laikā, un visiem pacientiem ANS atgriezās sākotnējā līmenī pēc apmēram 16 nedēļām.

Pegasys terapija bija saistīta ar trombocītu skaita samazināšanos, kas pēcterapijas novērošanas periodā atjaunojās līdz līmenim, kāds bija pirms terapijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos var būt jāpielāgo deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Anēmija (hemoglobīna koncentrācija < 10 g/dl) novērota līdz 15% klīnisko pētījumu pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas saņēma kombinētu Pegasys un ribavirīna terapiju. Sastopamības biežums ir atkarīgs no ārstēšanas ilguma un ribavirīna devas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Sievietēm anēmijas rašanās risks ir augstāks.

Ordinējot Pegasys kombinētā terapijā ar citiem kaulu smadzenes iespējami nomācošiem līdzekļiem, jāievēro piesardzība.

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3 - 7 nedēļas pēc peginterferona un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu. 4 - 6 nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas lietošana hroniska C hepatīta pacientiem, kuru iepriekšējā terapija bijusi neveiksmīga, nav atbilstoši pētīta pacientiem, kuriem iepriekšēja terapija pārtraukta nevēlamu hematoloģisku reakciju dēļ. Ārstiem, kas lemj par šo pacientu ārstēšanu, rūpīgi jāizvērtē atkārtotas ārstēšanas risks un ieguvums.

Endokrīnā sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, lietošanas laikā novērota vairogdziedzera patoloģijas rašanās vai iepriekš diagnosticētu vairogdziedzera darbības traucējumu pastiprināšanās. Pirms Pegasys terapijas uzsākšanas jāpārbauda TSH un T4 līmenis. Pegasys terapiju var sākt vai turpināt, ja TSH līmeni izdodas uzturēt normas robežās, lietojot zāles. Ja pacientam terapijas laikā rodas klīniski simptomi, kas liecina par iespējamiem vairogdziedzera darbības traucējumiem, jānosaka TSH līmenis (skatīt

4.8. apakšpunktu). Lietojot Pegasys, ir novērota hipoglikēmija, hiperglikēmija un cukura diabēts (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja pacientiem šos simptomus neizdodas veiksmīgi koriģēt ar zālēm, Pegasys monoterapiju vai Pegasys/ribavirīna kombinētu terapiju nedrīkst uzsākt. Pacientiem, kuriem šie simptomi attīstās terapijas laikā un, ja tos neizdodas koriģēt ar zālēm, Pegasys vai Pegasys/ribavirīna terapija jāpārtrauc.

Sirds un asinsvadu sistēma

Alfa interferonu, arī Pegasys, terapija bija saistīta ar hipertensiju, supraventrikulāru aritmiju, sastrēguma sirds mazspēju, sāpes krūtīs un miokarda infarktu. Pacientiem ar iepriekš noteiktu sirds slimību pirms Pegasys terapijas uzsākšanas ieteicams veikt elektrokardiogrammu. Ja kardiovaskulārais stāvoklis pasliktinās, terapija uz laiku vai pilnīgi jāpārtrauc. Pacientiem ar kardiovaskulāru slimību anēmijas gadījumā var būt jāsamazina ribavirīna deva vai jāpārtrauc tā lietošana (skatīt

4.2. apakšpunktu)

Aknu darbība

Pacientiem, kuriem terapijas laikā attīstās aknu dekompensācija, Pegasys lietošana jāpārtrauc. Ar Pegasys ārstētiem pacientiem (arī tiem, kuriem ir viroloģiska atbildes reakcija) novērota AlAT paaugstināšanās virs sākotnējā līmeņa. Ja, neskatoties uz devas mazināšanu, AlAT līmenis turpina paaugstināties un ir klīniski nozīmīgs, vai vienlaicīgi paaugstinās tiešā bilirubīna līmenis, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Hroniskam B hepatītam, atšķirībā no hroniska C hepatīta, terapijas laikā nereti novēro slimības paasinājumus, tiem raksturīga pārejoša un potenciāli nozīmīga seruma AlAT paaugstināšanās. Klīniskos pētījumos ar Pegasys HBV pacientiem izteikta transamināzes paaugstināšanās bija saistīta ar citu aknu funkcionālo rādītāju izmaiņām bez aknu dekompensācijas pazīmēm. Apmēram pusē gadījumu, kad AlAT paaugstināšanās virs augšējās normas robežas pārsniedza 10 reizes, Pegasys devu samazināja vai to atcēla pavisam līdz transamināzes līmenis normalizējās, otrajai pusei terapiju turpināja bez izmaiņām. Visos gadījumos ieteicama vēl biežāka aknu funkcijas kontrole.

Paaugstināta jutība

Retos gadījumos alfa interferona terapijas laikā novērotas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioedēma, bronhospazma un anafilakse). Ja tās rodas, nekavējoties jāpārtrauc terapija un jāsāk atbilstoša ārstēšana. Pārejošu izsitumu gadījumā terapija nav jāpārtrauc.

Autoimūna slimība

Ārstēšanas laikā ar alfa interferoniem ziņots par autoantivielu un autoimūnu traucējumu rašanos. Pacientiem, kuriem ir nosliece uz autoimūnu traucējumu rašanos, var būt paaugstināts risks. Pacienti, kuriem ir autoimūnu traucējumu pazīmes vai simptomi, rūpīgi jāizmeklē, un atkārtoti jānovērtē interferona terapijas turpināšanas ieguvums un risks (skatīt arī Endokrīnā sistēma 4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Ziņots par Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) sindroma rašanās gadījumiem pacientiem ar C hepatītu, kas ārstēti ar interferonu. Šis sindroms ir granulomatozs iekaisīgs traucējums, kas skar acis, dzirdes sistēmu, mīkstos smadzeņu apvalkus un ādu. Ja ir aizdomas par VKH sindroma rašanos, jāpārtrauc pretvīrusu terapija un jāapsver terapija ar kortikosteroīdiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Drudzis/infekcijas

Drudzis var būt saistīts ar gripai līdzīgu sindromu, ko bieži novēro interferona terapijas laikā, tomēr jāizslēdz citi ilgstoša drudža iemesli, it īpaši smagas (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) infekcijas, sevišķi pacientiem ar neitropēniju. Ziņots par nopietnām infekcijām (bakteriālas, vīrusu, sēnīšu) un sepsi terapijas laikā ar alfa interferoniem, tai skaitā Pegasys. Nekavējoties jāuzsāk anti- infekcioza terapija un jāapsver terapijas pārtraukšanas iespēja.

Acu patoloģijas

Retos gadījumos ziņots par Pegasys lietošanas izraisītu retinopātiju, tostarp asinsizplūdumus tīklenē, vatei līdzīgus plankumus, papillas tūsku, redzes nerva neiropātiju un tīklenes artēriju vai vēnu obstrukciju, kas var būt par iemeslu redzes zudumam. Visiem pacientiem jāveic sākotnēja acu izmeklēšana. Jebkuram pacientam, kas sūdzas par redzes vājināšanos vai zudumu, nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska izmeklēšana. Pieaugušiem un pediatriskiem pacientiem ar esošiem oftalmoloģiskiem traucējumiem (piemēram, diabētisku vai hipertensīvu retinopātiju) terapijas laikā ar Pegasys periodiski jāveic oftalmoloģiska izmeklēšana. Ja pacientam rodas jauni vai pasliktinās jau esošie redzes traucējumi, Pegasys terapija jāpārtrauc.

Pārmaiņas plaušās

Pegasys terapijas laikā novēroja pulmonālus simptomus, tai skaitā elpas trūkumu, infiltrātus plaušās, pneimoniju un pneimonītu. Ilgstošu vai neskaidras izcelsmes infiltrātu vai plaušu darbības vājināšanās gadījumā terapija jāpārtrauc.

Ādas bojājumi

Alfa interferonu lietošana bija saistīta ar un sarkoidozes paasinājumu. Pegasys jālieto piesardzīgi pacientiem ar psoriāzi, un tās izraisītu ādas bojājumu attīstības vai pasliktināšanās gadījumā jāapsver terapijas pārtraukšanas nepieciešamība.

Orgānu transplantācija

Pegasys un ribavirīna lietošanas drošums un efektivitāte pacientiem pēc aknu transplantācijas nav noskaidrots. Pegasys – viena paša vai kombinācijā ar ribavirīnu – lietošanas gadījumā ziņots par transplantēto aknu un nieru atgrūšanu.

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

Lūdzu, izlasiet to pretretrovīrusu zāļu aprakstus, kas tiks lietoti vienlaicīgi ar HCV terapiju, lai iegūtu informāciju par katra preparāta toksicitāti un papildu toksicitāti, lietojot Pegasys ar vai bez ribavirīna, kā arī par atbilstošo rīcību. NR15961 pētījumā pacientiem, kas vienlaicīgi tika ārstēti ar stavudīnu un interferonu ar vai bez ribavirīna, pankreatīta un/vai laktātacidozes biežums bija 3 % (12/398).

Pacientiem ar vienlaicīgu CIV infekciju un, kuri saņem augsti aktīvu pretretrovīrusu terapiju (AAPRT), var būt paaugstināts laktātacidozes rašanās risks. Tādēļ Pegasys un ribavirīns AAPRT jāpievieno uzmanīgi (skatīt ribavirīna ZA).

Pacientiem ar progresējošu aknu cirozi, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un saņem AAPRT, ribavirīna kombinēta terapija ar interferoniem, arī Pegasys, var paaugstināt aknu dekompensācijas un iespējamas nāves risku. Cirozes pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, par aknu dekompensāciju var liecināt šādi sākotnējie rādītāji: paaugstināts bilirubīna līmenis serumā, pazemināts hemoglobīna līmenis, paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis vai samazināts trombocītu skaits, kā arī didanozīna (ddI) terapija.

Ribavirīna lietošanu kopā ar zidovudīnu neiesaka paaugstinātā anēmijas riska dēļ (skatīt 4.5. apakšpunktu)

Ārstēšanas laikā uzmanīgi jānovēro pacienti, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV, vai nerodas aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (tai skaitā ascīts, encefalopātija, varikozi paplašināto vēnu asiņošana, traucēta aknu sintēzes funkcija, piemēram, 7 vai vairāk punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas). Vērtējumu pēc Child-Pugh klasifikācijas var ietekmēt ar ārstēšanu saistīti faktori (t.i., netieša hiperbilirubinēmija, pazemināts albumīna līmenis), kas var neattiekties uz aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu dekompensāciju ārstēšanu ar Pegasys nekavējoties jāpārtrauc.

Dati par efektivitāti un drošumu pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju, kuriem CD4 šūnu skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl, ir ierobežoti. Tādēļ ārstējot pacientus, kuriem ir mazs CD4 šūnu skaits, jāievēro piesardzība.

Zobu un periodonta bojājumi

Ziņots par zobu un periodonta bojājumiem, kuri var izraisīt zobu izkrišanu pacientiem, kas saņem Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju. Papildus kaitīgu ietekmi uz zobiem un mutes gļotādu var radīt mutes sausums ilgstošas kombinētas Pegasys un ribavirīna terapijas laikā. Pacientiem rūpīgi jātīra zobi divas reizes dienā un regulāri jāapmeklē zobārsts. Bez tam dažiem pacientiem var būt vemšana. Ja tiek novērota šāda reakcija, pēc tam rūpīgi jāizskalo mute.

Peginterferona lietošana ilgstošas uzturošas monoterapijas veidā (neapstiprināta lietošana) Nejaušinātā, kontrolētā, ASV veiktā pētījumā (HALT-C), kurā piedalījās pacienti ar HCV infekciju un atšķirīgu fibrozes pakāpi, kuriem nenovēroja atbildes reakciju un kuri saņēma 3,5 gadus ilgu ārstēšanu ar Pegasys devā 90 mikrogrami nedēļā monoterapijas veidā, nenovēroja būtiski samazinātu fibrozes progresēšanas ātrumu vai ar to saistītos klīniskos gadījumus.

Palīgviela

Pegasys satur benzilspirtu. Nedrīkst lietot neiznēsātiem bērniem vai jaundzimušiem. Var izraisīt toksiskas reakcijas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Pegasys lietošana 180 mikrogrami vienu reizi nedēļā 4 nedēļas veseliem vīriešiem neradīja ietekmi uz mefenitoīna, dapsona, debrizokvīna un tolbutamīda farmakokinētiskām īpašībām, kas liecina par to, ka Pegasys in vivo neietekmē citohroma P450 3A4, 2C9, 2C19 un 2D6 izoenzīmu metabolisko aktivitāti.

Tajā pašā pētījumā tika novērota teofilīna (citohroma P450 1A2 aktivitātes marķiera) AUC paaugstināšanās par 25%, kas pierāda, ka Pegasys ir citohroma P450 1A2 aktivitātes inhibitors. Pacientiem, kas vienlaicīgi lieto teofilīnu un Pegasys, jākontrolē teofilīna koncentrācija serumā un atbilstoši jāpielāgo tā deva. Domājams, ka maksimāli izteikta mijiedarbība starp teofilīnu un Pegasys rodas pēc vairāk nekā četrām Pegasys terapijas nedēļām.

Tikai ar HCV inficēti pacienti un tikai ar HBV inficēti pacienti

Farmakokinētikas pētījumā ar 24 HCV pacientiem, kas vienlaicīgi saņem metadona balstterapiju (vidējā deva 95 mg; diapazons 30 – 150 mg), ārstēšana ar Pegasys 180 mikrogramiem s.c. vienu reizi nedēļā 4 nedēļas bija saistīta ar vidējo metadona līmeni, kas bija par 10 – 15% augstāks nekā pētījuma sākumā. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma; tomēr jānovēro, vai pacientiem nerodas metadona toksicitātes pazīmes un simptomi. Īpaši pacientiem, kas lieto lielu metadona devu, jāņem vērā QTc intervāla pagarināšanās risks.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No peginterferona alfa-2a un ribavirīna lietošanas vienlaicīgi ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt

4.4. apakšpunktu).

3. fāzes pētījumu farmakokinētikas papildpētījumu rezultāti pierādīja, ka HBV pacientiem nerodas farmakokinētiska mijiedarbība starp lamivudīnu un Pegasys, bet HCV pacientiem - starp ribavirīnu un

Pegasys.

Klīnisks pētījums, kurā pētīja telbivudīnu 600 mg dienā kombinācijā ar pegilētu alfa-2a interferonu, ievadot 180 mikrogramus vienu reizi nedēļā subkutāni HBV ārstēšanai, liecināja, ka kombinācijas lietošana saistīta ar paaugstinātu perifēras neiropātijas rašanās risku. Šo traucējumu rašanās mehānisms nav zināms; tādējādi kombinēta ārstēšana ar telbivudīnu un citiem interferoniem (pegilētiem vai standarta) var arī radīt papildus risku. Bez tam telbivudīna un alfa interferona (pegilēta vai standarta) kombinācijas labvēlīga ietekme pašlaik nav noskaidrota.

Tādēļ Pegasys kombinācija ar telbivudīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga CIV-HCV infekcija

47 vienlaicīgi ar CIV-HCV inficētiem pacientiem, kas pabeidza 12 nedēļu farmakokinētikas apakšpētījumu, kurā tika pārbaudīta ribavirīna ietekme uz dažu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (lamivudīna un zidovudīna vai stavudīna) intracelulāro fosforilāciju, netika novērota mijiedarbība. Tomēr lielā mainīguma dēļ ticamības intervāli bija diezgan plati. Nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) vienlaicīga lietošana neietekmēja ribavirīna līmeni plazmā.

Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Didanozīna vai tā aktīvā metabolīta (dideoksiadenozīn-5’-trifosfāta) līmenis in vitro paaugstinās, ja didanozīnu lieto vienlaicīgi ar ribavirīnu. Saistībā ar ribavirīna lietošanu ir ziņots par letālas aknu mazspējas, kā arī perifēriskas neiropātijas, pankreatīta un simptomātiskas hiperlaktātēmijas/laktātacidozes gadījumiem.

Anēmijas pastiprināšanās ribavirīna terapijas laikā ir novērota, ja papildus CIV ārstēšanā tiek lietots zidovudīns, lai gan precīzs mehānisms nav noskaidrots. Ribavirīna lietošana kopā ar zidovudīnu nav ieteicama paaugstinātā anēmijas riska dēļ (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir jāapsver zidovudīna nomaiņa antiretrovirālās terapijas shēmā, ja tā jau ir konstatēta. Tas ir īpaši svarīgi pacientiem, kuriem anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu vai to ir maz par alfa-2a peginterferona lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem alfa-2a interferonam pierādīta toksiska ietekme uz vairošanos (skatīt 5.3. apakšpunktu) un iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Pegasys var lietot grūtniecības laikā tikai tad, ja iespējamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alfa-2a peginterferons/metabolīti izdalās cilvēkam mātes pienā. Iespējamu blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, pirms terapijas uzsākšanas barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Nav datu par alfa-2a peginterferona ietekmi uz sieviešu fertilitāti. Pērtiķu mātītēm, lietojot alfa- 2a peginterferonu, novērota menstruālā cikla pagarināšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Lietošana kopā ar ribavirīnu

Visām dzīvnieku sugām, kurām lietots ribavirīns, pierādīta nozīmīga teratogēna un/vai embriocīda iedarbība. Ribavirīna terapija ir kontrindicēta grūtniecēm. Lietojot Pegasys kopā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās pacientēm sievietēm vai vīriešu, kas lieto šo kombināciju, partnerēm. Pacientēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. Vīriešu kārtas pacientiem, gan viņu partnerēm jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Lūdzam iepazīties ar ribavirīna ZA.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pegasys piemīt neliela vai mērena ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas reibonis, apjukums, miegainība vai nogurums, jāieteic izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Hronisks C hepatīts

Biežāk novēroto blakusparādību biežums un smaguma pakāpe ar Pegasys un alfa-2a interferonu ārstētiem pacientiem ir līdzīga (skatīt 9. tabulu). Biežāk novērotās blakusparādības pēc

180 mikrogramu Pegasys lietošanas bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas pakāpes un tika novērstas bez devas pielāgošanas vai terapijas pārtraukšanas.

Hronisks B hepatīts

Klīniskos pētījumos, kur ārstēšana ilga 48 nedēļas, bet novērošana 24 nedēļas, Pegasys drošuma profils hroniska B hepatīta pacientiem bija līdzīgs kā hroniska C hepatīta pacientiem. Izņemot paaugstinātas temperatūras gadījumus, biežums lielākā daļā ziņojumu par blakusparādībām bija

ievērojami mazāks hroniska B hepatīta pacientiem, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju, salīdzinot ar HCV pacientiem, kas ārstēti ar Pegasys monoterapiju (skatīt 9. tabulu). Blakusparādības novēroja 88% ar Pegasys ārstēto pacientu, salīdzinot ar 53% pacientu lamivudīna salīdzināmā grupā, bet 6% ar Pegasys ārstētiem un 4% ar lamivudīnu ārstētiem pacientiem pētījuma laikā bija nopietnas blakusparādības. Blakusparādību vai laboratorisku noviržu dēļ 5% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar Pegasys, bet mazāk nekā 1% pacientu bija jāpārtrauc ārstēšana ar lamivudīnu to pašu iemeslu dēļ. Pacientu īpatsvars ar cirozi, kuriem bija jāpārtrauc ārstēšana, katrā ārstēšanas grupā bija tāds pats kā vispārējā populācijā.

Hronisks C hepatīts iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem

Kopumā Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu drošums iepriekš neveiksmīgi ārstētiem pacientiem bija līdzīgs kā neārstētiem pacientiem. Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu neveiksmīgi ārstēti pacienti, kurus ārstēja vai nu 48, vai 72 nedēļas, ārstēšanas pārtraukšanas biežums blakusparādību vai laboratorisku pārbaužu noviržu, kas radušās Pegasys un ribavirīna lietošanas dēļ, attiecīgi bija 6% un 7% 48 nedēļu grupās un attiecīgi 12% un 13% 72 nedēļu grupās. Līdzīgi pacientiem ar cirozi vai tās veidošanos Pegasys un ribavirīna lietošanas pārtraukšanas biežums bija lielāks 72 nedēļu ārstēšanas grupās (13% un 15%) nekā 48 nedēļu ārstēšanas grupās (6% un 6%). Pacienti, kuriem tika pārtraukta iepriekšēja terapija ar pegilētu alfa-2b interferonu/ribavirīnu hematoloģiskas toksicitātes dēļ, tika izslēgti no iekļaušanas šajā pētījumā.

Citā klīniskā pētījumā neveiksmīgi ārstēti pacienti ar progresējošu fibrozi vai cirozi (3 – 6 punkti Ishak skalā) un sākotnējo trombocītu skaitu 50 000 /mm3 tika ārstēti 48 nedēļas. Hematoloģiskas laboratoriskas novirzes, kas novērotas pētījuma pirmajās 20 nedēļās, bija anēmija (26% pacientu bija par 10 g/dl mazāks hemoglobīna līmenis), neitropēnija (30% ANS bija <750 /mm3) un trombocitopēnija (13% trombocītu skaits bija <50 000 /mm3) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga hroniska C hepatīta un CIV infekcija

Pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti gan ar CIV, gan HCV, nevēlamo blakusparādību klīniskās izpausmes, lietojot Pegasys monoterapijā vai kombinācijā ar ribavirīnu, bija tādas pašas, kā pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV. Pacientiem ar CIV-HCV, kas lieto Pegasys un ribavirīna

kombinētu terapiju, tika ziņots par citām blakusparādībām ≥ 1% līdz ≤ 2% pacientu: hiperlaktātacidēmija/laktātacidoze, gripa, pneimonija, emocionālas svārstības, apātija, troksnis ausīs, rīkles un balsenes sāpes, heilīts, iegūta lipodistrofija un hromatūrija. Pegasys terapija bija saistīta ar CD4+ šūnu absolūtā skaita samazināšanos pirmajās četrās nedēļās, nesamazinoties CD4+ šūnu procentuālajam daudzumam. CD4+ šūnu skaita samazināšanās izzuda pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Pegasys lietošanai nebija negatīva ietekme uz CIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas perioda laikā. Dati par drošumu pacientiem, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un kuriem CD4+ šūnu skaits <200/μl, ir ierobežoti.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

9. tabulā apkopotas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot Pegasys monoterapiju pacientiem ar hronisku B hepatītu vai hronisku C hepatītu un Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar hronisku C hepatītu. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīniskos pētījumos, sakārtotas saskaņā ar to sastopamības biežumu šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000). Spontānu ziņojumu biežums par nevēlamām blakusparādībām pēcreģistrācijas periodā nav zināms (nevar novērtēt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

9. tabula.

Nevēlamas blakusparādības, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un

 

 

pēcreģistrācijas lietošanas praksē, lietojot Pegasys monoterapiju HBV vai HCV

 

 

gadījumā vai kombinācijā ar ribavirīnu pacientiem ar HCV

 

 

 

Orgānu

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

 

Biežums

sistēmu

 

 

 

 

 

 

 

nav zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un

 

 

Bronhīts, augšējo

Pneimonija, ādas

Endokardīts,

 

 

Sepse

infestācijas

 

 

elpceļu infekcija,

infekcija

ārējās auss

 

 

 

 

 

 

mutes dobuma

 

iekaisums

 

 

 

 

 

 

kandidoze, herpes

 

 

 

 

 

 

 

 

simplex, sēnīšu,

 

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu un

 

 

 

 

 

 

 

 

bakteriālās

 

 

 

 

 

 

 

 

infekcijas.

 

 

 

 

 

Labdabīgi,

 

 

 

Aknu audzējs

 

 

 

 

ļaundabīgi un

 

 

 

 

 

 

 

 

neprecizēti

 

 

 

 

 

 

 

 

audzēji

 

 

 

 

 

 

 

 

Asins un

 

 

Trombocitopēnija,

 

Pancitopēnija

Aplastiska

 

Izolēta

limfātiskās

 

 

anēmija,

 

 

anēmija

 

sarkano

sistēmas

 

 

limfadenopātija

 

 

 

 

šūnu

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

aplāzija

Imūnās

 

 

 

Sarkoidoze,

Anafilakse,

Anafilakse,

 

Aknu un

sistēmas

 

 

 

tireoidīts

sistēmas sarkanā

idiopātiska

 

nieru

traucējumi

 

 

 

 

vilkēde,

vai

 

transplantāt

 

 

 

 

 

reimatoīdais

trombotiska

 

a atgrūšana,

 

 

 

 

 

artrīts

trombocitop

 

Vogt-

 

 

 

 

 

 

ēniskā

 

Koyanagi-

 

 

 

 

 

 

purpura

 

Harada

 

 

 

 

 

 

 

 

slimība

Endokrīnās

 

 

Hipotireoze,

Diabēts

Diabētiska

 

 

 

sistēmas

 

 

hipertireoze

 

ketoacidoze

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Anoreksija

 

Dehidratācija

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie

 

Depresija*,

Agresija,

Domas par

Pašnāvība,

 

 

Mānijas,

traucējumi

 

trauksme,

garastāvokļa

pašnāvību,

psihotiski

 

 

bipolāri

 

 

bezmiegs*

pārmaiņas,

halucinācijas

traucējumi

 

 

personības

 

 

 

emocionāli

 

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

traucējumi,

 

 

 

 

slepkavniec

 

 

 

nervozitāte,

 

 

 

 

iskas

 

 

 

samazināta

 

 

 

 

tieksmes

 

 

 

dzimumtieksme

 

 

 

 

 

Nervu

 

Galvassāpes,

Sinkope, migrēna,

Perifēra

Koma, krampji,

 

 

Cerebrālā

sistēmas

 

reibonis*,

atmiņas

neiropātija

sejas nerva

 

 

išēmija

traucējumi

 

pavājināta

pasliktināšanās,

 

paralīze

 

 

 

 

 

koncentrēšanās

vājums,

 

 

 

 

 

 

 

spēja

hipoestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperestēzija,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestēzija, trīce,

 

 

 

 

 

 

 

 

garšas sajūtas

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi, murgi,

 

 

 

 

 

 

 

 

miegainība

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

Neskaidra redze,

Asinsizplūdums

Redzes nerva

Redzes

 

Seroza

 

 

 

sāpes acī, acs

tīklenē

neiropātija,

zudums,

 

tīklenes

 

 

 

iekaisums,

 

papillas tūska,

 

 

atslāņošanā

 

 

 

kseroftalmija

 

tīklenes

 

 

s

 

 

 

 

 

asinsvadu

 

 

 

 

 

 

 

 

bojājums,

 

 

 

 

 

 

 

 

retinopātija,

 

 

 

 

 

 

 

 

radzenes čūla

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums

sistēmu

 

 

 

 

 

nav zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Ausu un

 

Vertigo, sāpes ausī

Dzirdes zudums

 

 

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sirds

 

Tahikardija,

 

Miokarda

 

 

funkcijas

 

perifēra tūska,

 

infarkts,

 

 

traucējumi

 

sirdsklauves

 

sastrēguma sirds

 

 

 

 

 

 

mazspēja,

 

 

 

 

 

 

kardiomiopātija,

 

 

 

 

 

 

stenokardija,

 

 

 

 

 

 

aritmija,

 

 

 

 

 

 

priekškambaru

 

 

 

 

 

 

mirdzēšana,

 

 

 

 

 

 

perikardīts,

 

 

 

 

 

 

supraventrikulāra

 

 

 

 

 

 

tahikardija

 

 

Asinsvadu

 

Pietvīkums

Hipertensija

Asiņošana

 

Perifērā

sistēmas

 

 

 

smadzenēs,

 

išēmija

traucējumi

 

 

 

vaskulīts

 

 

Elpošanas

Aizdusa, klepus

Elpas trūkums

Sēkšana

Intersticiāls

 

Plaušu

sistēmas

 

slodzes laikā,

 

penimonīts, tajā

 

arteriālā

traucējumi,

 

deguna asiņošana,

 

skaitā ar letālu

 

hipertensija

krūšu kurvja

 

nazofaringīts,

 

iznākumu, plaušu

 

§

 

 

 

 

un videnes

 

sastrēgums deguna

 

embolija.

 

 

slimības

 

blakusdobumos,

 

 

 

 

 

 

aizlikts deguns,

 

 

 

 

 

 

iesnas, kakla

 

 

 

 

 

 

iekaisums

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Caureja*, slikta

Vemšana,

Kuņģa-zarnu

Peptiska čūla,

 

Išēmisks

trakta

dūša*, sāpes

dispepsija,

trakta asiņošana

pankreatīts

 

kolīts,

traucējumi

vēderā*

disfāgija, čūlas

 

 

 

mēles

 

 

mutes dobumā,

 

 

 

pigmentācij

 

 

smaganu

 

 

 

as izmaiņas

 

 

asiņošana, glosīts,

 

 

 

 

 

 

stomatīts,

 

 

 

 

 

 

meteorisms, sausa

 

 

 

 

 

 

mute

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai

 

 

Aknu darbības

Aknu mazspēja,

 

 

žults izvades

 

 

traucējumi

holangīts,

 

 

sistēmas

 

 

 

taukainā

 

 

traucējumi

 

 

 

hepatoze

 

 

Ādas un

Alopēcija,

Psoriāze, nātrene,

 

 

Stīvensa-

 

zemādas audu

dermatīts,

ekzēma, izsitumi,

 

 

Džonsona

 

bojājumi

nieze, sausa

pastiprināta

 

 

sindroms,

 

 

āda

svīšana, ādas

 

 

toksiska

 

 

 

pārmaiņas,

 

 

epidermas

 

 

 

fotosensibilizācija

 

 

nekrolīze,

 

 

 

s reakcijas, svīšana

 

 

angioedēma

 

 

 

naktī

 

 

, erythema

 

 

 

 

 

 

multiforme

 

Skeleta-

Mialģija,

Sāpes mugurā,

 

Miozīts

 

Rabdomiolī

muskuļu un

artralģija

artrīts, muskuļu

 

 

 

ze

saistaudu

 

vājums, kaulu

 

 

 

 

sistēmas

 

sāpes, kakla sāpes,

 

 

 

 

bojājumi

 

skeleta

 

 

 

 

 

 

muskulatūras

 

 

 

 

 

 

sāpes, muskuļu

 

 

 

 

 

 

krampji

 

 

 

 

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Biežums

sistēmu

 

 

 

 

 

nav zināms

klasifikācija

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

 

 

Nieru mazspēja

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās

 

Impotence

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

krūts slimības

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Paaugstināta

Sāpes krūtīs,

 

 

 

 

traucējumi un

temperatūra*,

gripai līdzīga

 

 

 

 

reakcijas

drebuļi*,

slimība, nespēks,

 

 

 

 

ievadīšanas

sāpes*,

letarģija, karstuma

 

 

 

 

vietā

astēnija,

viļņi, slāpes

 

 

 

 

 

nogurums,

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

injekcijas

 

 

 

 

 

 

vietā*,

 

 

 

 

 

 

aizkaitināmība*

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Ķermeņa masas

 

 

 

 

 

 

samazināšanās

 

 

 

 

Traumas,

 

 

 

Vielas

 

 

saindēšanās

 

 

 

pārdozēšana

 

 

un ar

 

 

 

 

 

 

manipulācijā

 

 

 

 

 

 

m saistītas

 

 

 

 

 

 

komplikācijas

 

 

 

 

 

 

* Šīs blakusparādības bija bieži (>1/100 līdz < 1/10) pacientiem ar hronisku B hepatītu, kas tika ārstēti ar Pegasys monoterapiju

§ Klases apzīmējums interferonu saturošām zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu alfa saturošas zāles, īpaši pacientiem ar plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) riska faktoriem (piemēram, portāla hipertensija, HIV infekcija, ciroze), ziņots par PAH gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, parasti dažus mēnešus pēc ārstēšanas ar interferonu alfa uzsākšanas.

Laboratoriskie rādītāji

Pegasys terapija izraisīja šādas novirzes laboratoriskajos rādītājos: AlAT paaugstināšanās, bilirubīna līmeņa paaugstināšanās, elektrolītu līdzsvara traucējumi (hipokaliēmija, hipokalcēmija, hipofosfatēmija), hiperglikēmija, hipoglikēmija un paaugstināta triglicerīdu koncentrācija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Gan Pegasys monoterapijas, gan kombinētas terapijas laikā ar ribavirīnu līdz 2% pacientu palielinājās AlAT līmenis, kura dēļ bija jāpielāgo deva vai jāpārtrauc terapija.

Pegasys terapija bija saistīta ar hematoloģisko rādītāju pazemināšanos (leikopēniju, neitropēniju, limfopēniju, trombocitopēniju un hemoglobīna līmeņa pazemināšanos), kas parasti uzlabojās pēc devas pielāgošanas un atjaunojās pirmsterapijas līmenī 4 – 8 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Vidēji smaga (ANS: 0,749 – 0,5 x 109/l) un smaga (ANS: < 0,5 x 109/l) neitropēnija tika novērota attiecīgi 24% (216 no 887) un 5% (41 no 887) pacientu, kas saņēma 180 mikrogramus Pegasys un 1000/1200 miligramus ribavirīna 48 nedēļas.

Antivielas pret interferonu

1-5% ar Pegasys ārstēto pacientu attīstījās neitralizējošas antivielas pret interferonu. Tāpat kā citiem interferoniem, vislielākā neitralizējošo antivielu sastopamība bija vērojama hroniska B hepatīta gadījumā, tomēr šī atrade nekorelēja ar terapeitiskas atbildes reakcijas trūkumu.

Vairogdziedzera darbība

Pegasys terapija izraisīja klīniski nozīmīgas vairogdziedzera laboratorisko rādītāju novirzes, kuru gadījumā bija nepieciešama klīniska iejaukšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu). To rašanās biežums (4,9 %) pacientiem, kas saņēma Pegasys/ribavirīnu (NV15801), bija līdzīgs tam, kādu novēroja pēc citu interferonu lietošanas.

Laboratoriskie rādītāji vienlaicīgas CIV-HCV infekcijas gadījumā

Lai arī CIV-HCV pacientiem biežāk rodas nevēlamas hematoloģiskas pārmaiņas: neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija, vairumā gadījumu to var novērst, mainot devu un lietojot augšanas faktorus; reti ir nepieciešama ārstēšanas priekšlaicīga pārtraukšana. ANS līmeņa pazemināšanās

<500 šūnas/mm3 tika novērota 13 % un 11 % pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Trombocītu skaita samazināšanās <50 000/mm3 tika novērota 10 % un 8 % pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju. Anēmija (hemoglobīns <10 g/dl) tika konstatēta 7 % un 14 % pacientu, kuri attiecīgi saņēma Pegasys monoterapiju vai kombinēto terapiju.

Pediatriskā populācija

Hronisks C hepatīts

Klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 114 pediatriski pacienti (vecumā no 5 līdz 17 gadiem), kas lietoja tikai Pegasys vai Pegasys kombinācijā ar ribavirīnu (skatīt 5.1. apakšpunktu), deva bija jāmaina aptuveni vienai trešdaļai pacientu, visbiežāk neitropēnijas un anēmijas dēļ. Kopumā pediatriskiem pacientiem novērotās drošuma īpašības bija tādas pašas kā pieaugušajiem. Pediatriskā pētījumā visbiežākās nevēlamās blakusparādības pacientiem, kas līdz 48 nedēļas ilgi saņēma kombinēto terapiju ar Pegasys un ribavirīnu, bija gripai līdzīga saslimšana (91%), galvassāpes (64%), kuņģa un zarnu trakta traucējumi (56%) un reakcija ievadīšanas vietā (45%). Visu šajā terapijas grupā (n=55) ziņoto blakusparādību uzskaitījumu skatīt 10. tabulā. Septiņi pacienti, kas 48 nedēļas ilgi lietoja Pegasys un ribavirīna kombināciju, zāļu lietošanu pārtrauca drošuma dēļ (depresija, psihiatriskā izmeklēšanā konstatētās patoloģijas, pārejošs aklums, eksudāts tīklenē, hiperglikēmija, 1. tipa cukura diabēts un anēmija). Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidējas smaguma pakāpes. Par smagām blakusparādībām ziņots diviem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā (hiperglikēmija un holecistektomija).

10. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām pētījumā NV17424 ziņots ar HCV inficētiem pediatriskiem pacientiem un kas tikušas saistītas ar Pegasys un ribavirīna lietošanu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

Infekciozā mononukleoze,

 

 

streptokoku faringīts, gripa, vīrusu

 

 

gastroenterīts, kandidoze,

 

 

gastroenterīts, zoba abscess, mieža

 

 

grauds, urīnceļu infekcija,

 

 

nazofaringīts

Asins un limfātiskās sistēmas

 

Anēmija

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Samazināta apetīte

Hiperglikēmija, 1. tipa cukura

 

 

diabēts

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Depresija, trauksme, halucinācijas,

 

 

patoloģiska uzvedība, agresija,

 

 

dusmas, uzmanības deficīta /

 

 

hiperaktivitātes traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Reibonis, uzmanības traucējumi,

 

 

migrēna

Acu bojājumi

 

Pārejošs aklums, tīklenes eksudāts,

 

 

redzes traucējumi, acu kairinājums,

 

 

acu sāpes, acu nieze

Ausu un labirinta bojājumi

 

Auss sāpes

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

Dispnoja, deguna asiņošana

krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Kuņģa un zarnu trakta bojājumi

Sāpes vēdera augšdaļā, stomatīts,

 

 

slikta dūša, aftozs stomatīts, mutes

 

 

dobuma saslimšana

Ādas un zemādas audu bojājumi

Izsitumi, nieze, alopēcija

Sejas pietūkums, medikamentozi

 

 

izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Muskuļu un skeleta sāpes

Muguras sāpes, sāpes ekstremitātēs

sistēmas bojājumi

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

Dizūrija, urīna nesaturēšana,

traucējumi

 

urīnceļu saslimšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

Izdalījumi no maksts

un krūts slimības

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Gripai līdzīga saslimšana, reakcija

Paaugstināta ķermeņa temperatūra,

ievadīšanas vietā

injekcijas vietā, uzbudināmība,

hematoma asinsvada punkcijas

 

nespēks

vietā, sāpes

Izmeklējumi

 

Patoloģiska atrade psihiatriskā

 

 

izmeklējumā

Ķirurģiskas un medicīniskas

 

Zoba ekstrakcija, holecistektomija

manipulācijas

 

 

Sociālie apstākļi

 

Mācīšanās traucējumi

 

 

 

Pediatriskiem pacientiem tika novērots augšanas nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pediatriskiem pacientiem Pegasys un ribavirīna kombinētās terapijas grupā pēc 48 nedēļu ilgas terapijas novēroja ķermeņa masas un auguma palielināšanās kavēšanos, salīdzinot ar pētījuma sākumu. Terapijas laikā samazinājās pacienta ķermeņa masai un augumam atbilstošās normatīvās populācijas percentiles. Divu gadu novērošanas perioda beigās pēc terapijas pabeigšanas vairums pacientu pēc ķermeņa masas un auguma atkal atbilda normatīvajām augšanas līknes percentilēm, kā tas bija pētījuma sākumā (vidējā ķermeņa masa vecuma percentilei bija 64% pētījuma sākumā un 60% 2 gadus pēc terapijas beigām; vidējā auguma percentile bija 54% pētījuma sākumā un 56% 2 gadus pēc ārstēšanas). Terapijas beigās 43% pētījuma dalībnieku ķermeņa masas percentile bija samazinājusies par 15 percentilēm vai vairāk, bet 25% (13 no 53) pētījuma dalībnieku auguma percentile bija samazinājusies par vismaz

15 percentilēm, salīdzinot ar normatīvo augšanas līkni. Divus gadus pēc Pegasys lietošanas 16% (6 no 38) pacientu vēl arvien bija vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējas ķermeņa masas līknes, bet 11% (4 no 38) pētījuma dalībnieku – vismaz 15 percentiles zem savas sākotnējās auguma līknes.

55% (21 no 38) pētījuma dalībnieku, kas pabeidza sākotnējo pētījumu, iesaistījās ilgtermiņa uzraudzības pētījumā, kas turpinājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Pētījumā tika pierādīts, ka augšanas atjaunošanās pēc terapijas beigām, kāda tika novērota 2 gadus pēc terapijas, saglabājās līdz 6 gadiem pēc terapijas. Dažiem pētījuma dalībniekiem, kuri 2 gadus pēc terapijas bija vairāk nekā 15 percentiles zem sākotnējās auguma līknes, augums atjaunojās līdz sākotnējai līknei pielīdzināmām percentilēm, vai arī tika atklāts ar terapiju nesaistīts augšanas nomākuma cēlonis. Nav pietiekamu datu, lai secinātu, ka augšanas nomākums sakarā ar Pegasys lietošanu vienmēr ir atgriezenisks.

Laboratoriskās vērtības

Hemoglobīna līmeņa, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās dēļ var būt nepieciešama devas samazināšana vai pilnīga terapijas pārtraukšana (skatīt 3. tabulu un 7. tabulu). Vairums laboratorisko rādītāju, kuru patoloģija tika konstatēta klīniskā pētījumā, atguva sākotnējo līmeni drīz pēc terapijas pārtraukšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par pārdozēšanu, ievadot 2 injekcijas ar dienas starplaiku (nevis nedēļas pārtraukumu) un pat katru dienu vienu nedēļu ilgi (t.i., 1260 mikrogrami nedēļā). Nevienam no šiem pacientiem netika novērotas neparastas, nopietnas vai ārstēšanu ierobežojošas blakusparādības. Klīniskos pētījumos pacientiem ar nieru šūnu karcinomu un hronisku mieloleikozi tika ievadītas pat attiecīgi 540 un 630 mikrogramu nedēļas devas. Devu ierobežojoša toksiska ietekme bija nespēks, aknu enzīmu paaugstināšanās, neitropēnija un trombocitopēnija, kas atbilst tai, kādu novēro pēc interferona terapijas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulējoši līdzekļi, interferoni, ATĶ kods: L03A B11

Darbības mehānisms

Alfa-2a peginterferonu (Pegasys) veido PEG reaģētājviela (bis-monometoksipolietilēnglikols), kas saistīta ar alfa-2a interferonu. In vitro Pegasys piemīt pretvīrusu un pretproliferatīva darbība, kas ir raksturīga alfa-2a interferonam.

Alfa-2a interferons ir konjugēts ar bis-[monometoksipolietilēnglikolu], aizstājot vienu polimēra molu ar vienu olbaltuma molu. Vidējā molekulmasa ir aptuveni 60 000, no kuras olbaltuma daļa veido aptuveni 20 000.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar C hepatītu, kuri saņēmuši terapiju ar 180 mikrogramiem Pegasys un kuriem bija atbildes reakcija, HCV RNS koncentrācija samazinās divfāziskā veidā. Pacientiem, kuri sasniedz ilgstošu atbildes reakciju, pirmā samazināšanās fāze rodas 24-36 stundas pēc pirmās Pegasys devas un otro samazināšanās fāzi novēro turpmāko 4-16 nedēļu laikā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa interferona kombinētu terapiju, ribavirīns būtiski neietekmēja sākotnējo vīrusa kinētiku pirmo 4-6 nedēļu laikā.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hronisks B hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Deviņu Pegasys klīnisko pētījumu (n=1423) pacienta līmeņa meta-analīze par CHB HBeAg- pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem parādīja, ka noteiktu genotipu gadījumā HBsAg un HBV DNS līmeņi terapijas 12. nedēļā ļauj prognozēt terapijas galarezultātu 24. nedēļā pēc terapijas. Šo biomarķieru veiktspējas parametri ir norādīti 11. tabulā. Viens biomarķieris ar robežvērtību visu veiktspējas parametru (negatīvā prognostiskā vērtība [NPV], jutība, specifiskums) un praktisko parametru (vienkāršība, ērtība) optimizēšanai nav identificējams. Lēmums par terapijas agrīnu pārtraukšanu jāvērtē konkrētas klīniskās situācijas kontekstā.

HBeAg-pozitīviem pacientiem ar B un C genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 8 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka 24 nedēļas pēc terapijas neizdosies sasniegt HBeAg serokonversiju un HBV-DNS <2000 SV/ml (NPV > 90%). HBV infekcijas A un D genotipa apakšgrupas nebija pietiekami lielas, lai tās analizētu.

HBeAg-negatīviem pacientiem ar D genotipa HBV infekciju HBsAg > 20 000 SV/ml vai HBV DNS > 6,5 log10 SV/ml 12. nedēļā pēc terapijas uzsākšanas ir saistīts ar lielu iespēju, ka neizdosies sasniegt HBV-DNS <2000 SV/ml un AlAT normalizēšanos 24. nedēļā pēc terapijas. HBV infekcijas A genotipa apakšgrupa nebija pietiekami liela, lai to analizētu. Biomarķieris ar pieņemamu veiktspēju HBeAg-negatīviem pacientiem ar B vai C genotipa HBV infekciju nav identificējams.

Var apsvērt domu par citiem publikācijās minētajiem ar terapiju saistītiem biomarķieriem, kas varētu prognozēt Pegasys terapijas galarezultātu.

11. tabula. Individuālu biomarķieru veiktspēja terapijas 12. nedēļā CHB HBeAg-pozitīviem un HBeAg-negatīviem pacientiem atkarībā no genotipa

Genotips

Robežvērtība (SV/ml)

NPV

Jutība

Specifiskums

 

HBeAg-pozitīvi pacienti(a)

 

 

B

HBsAg > 20 000

0,93

0,96

0,23

HBV DNS > 8 log10

0,90

0,94

0,26

 

C

HBsAg > 20 000

0,96

0,97

0,22

HBV DNS > 8 log10

0,98

0,98

0,19

 

 

HBeAg-negatīvi pacienti(a)

 

 

D

HBsAg > 20 000

0,91

0,94

0,16

HBV DNS > 6,5 log10

1,00

1,00

0,11

 

NPV= negatīvā prognostiskā vērtībā; Jutība = % visu pacientu ar atbildes reakciju, kuri nesasniedza pārtraukšanas kritēriju; Specifiskums = % visu pacientu bez atbildes reakcijas, kuri sasniedza pārtraukšanas kritēriju.

(a) Atbildes reakcija uz ārstēšanu HBeAg-pozitīviem pacientiem tika definēta kā HBeAg serokonversija (definēta kā HBeAg zudums un anti-HBe klātbūtne) + HBV DNS <2000 SV/ml 6 mēnešus pēc terapijas, bet atbildes reakcija uz terapiju HBeAg-negatīviem pacientiem tika definēta kā HBV DNS < 2000 SV/ml + AlAT normalizēšanās 6 mēnešus pēc terapijas.

Visos klīniskos pētījumos iekļāva pacientus ar hronisku B hepatītu un aktīvu vīrusu replikāciju, ko apstiprināja ar HBV DNS, paaugstinātu AlAT un aknu biopsijas rezultātiem, kas liecināja par hronisku hepatītu. WV16240 pētījumā iekļāva HBeAg-pozitīvus pacientus, bet WV16241 pētījumā – HBeAg- negatīvus un anti-HBe-pozitīvus pacientus. Abos pētījumos terapijas ilgums bija 48 nedēļas ar 24 nedēļu ilgu novērošanas periodu. Abos pētījumos salīdzināja Pegasys plus placebo, Pegasys plus lamivudīns un lamivudīna monoterapiju. Šajos klīniskajos pētījumos netika iekļauti pacienti, kuri bija vienlaicīgi inficēti ar HBV-CIV.

12. tabulā attēloti abu pētījumu atbildes reakcijas rādītāji novērošanas perioda beigās. WV16240 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija HBeAg serokonversija un HBV-DNS līmenis mazāks par 105 kopijām/ml. WV16241 pētījumā primārie efektivitātes rādītāji bija AlAT normalizēšanās un HBV-DNS līmenis mazāks par 2 x 104 kopijām/ml. HBV DNS mērīja ar COBAS AMPLICOR HBV MONITOR testiem (noteikšanas limits 200 kopijas/ml).

Kopumā 283/1351 (21 %) pacientiem bija progresējoša fibroze vai ciroze, bet 85/1351 (6 %) - ciroze. Atbildes reakcijas rādītāji šiem pacientiem un pacientiem bez progresējošas fibrozes vai cirozes neatšķīrās.

12. tabula.

Seroloģiskās, viroloģiskās un bioķīmiskās atbildes reakcijas hroniska B hepatīta

 

pacientiem

 

 

 

 

 

 

HBeAg pozitīvi pacienti

 

HBeAg negatīvi/anti-HBe pozitīvi pacienti

 

Pētījums WV16240

 

Pētījums WV16241

 

Atbildes

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

Pegasys

Pegasys

Lamivudīns

reakcijas

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

180 mikrogrami

180 mikrogrami

100 mg

rādītāji

un

un

 

un

un

 

 

placebo

lamivudīns

 

placebo

lamivudīns

 

 

 

100 mg

 

 

100 mg

 

 

(N=271)

(N=271)

(N=272)

(N=177)

(N=179)

(N=181)

HBeAg

32%#

27%

19%

N

N

N

serokonversija

 

 

 

 

 

 

HBV DNS

32%#

34%

22%

43%#

44%

29%

atbildes

 

 

 

 

 

 

reakcija*

 

 

 

 

 

 

ALAT

41%#

39%

28%

59%#

60%

44%

normalizācija

 

 

 

 

 

 

HBsAg

3%#

3%

0%

3%

2%

0%

serokonversija

 

 

 

 

 

 

*HBsAg-pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 105 kopijas/ml.

HBeAg negatīviem/anti-HBe pozitīviem pacientiem: HBV DNS < 2 x 104 kopijas/ml.

# p vērtība (pret lamivudīnu) < 0,01 (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests).

Histoloģiskā atbildes reakcija bija līdzīga katra pētījuma visās trijās terapijas grupās, tomēr pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc terapijas beigām novēroja ilgstošu atbildes reakciju, bija daudz lielāka iespēja uzrādīt histoloģisku uzlabošanos.

Visi pacienti, kas pabeidza 3. fāzes pētījumus, bija piemēroti iekļaušanai ilgstošā novērošanas pētījumā (WV16866). WV16240 pētījuma pacientiem, kas saņēma Pegasys monoterapiju un iesaistījās ilgstošā novērošanas pētījumā, ilgstošas HBeAg serokonversijas rādītājs 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas bija 48% (73/153). Pacientiem, kas saņem Pegasys monoterapiju WV16241 pētījumā, HBV DNS atbildes reakcijas rādītājs un AlAT normalizēšanās12 mēnešus pēc ārstēšanas pabeigšanas bija attiecīgi 42% (41/97) un 59% (58/99).

Hronisks C hepatīts

Atbildes reakcijas paredzamība

Lūdzu skatīt 4.2. apakšpunktu, 2. tabulu.

Deva un atbildes reakcija monoterapijas gadījumā

180 mikrogramu deva, tieši salīdzinot ar 90 mikrogramu devu, bija saistīta ar labāku ilgstošu viroloģisku atbildes reakciju pacientiem ar cirozi, bet pētījumā pacientiem bez cirozes ļoti līdzīgus rezultātus ieguva, lietojot 135 mikrogramu un 180 mikrogramu devas.

Apstiprinoši klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem pacientiem

Visos klīniskos pētījumos tika iekļauti ar interferonu iepriekš neārstēti hroniska C hepatīta pacienti, kuriem diagnoze apstiprināta ar nosakāmu HCV RNS līmeni plazmā, paaugstinātu AlAT līmeni (izņemot NR16071 pētījumu) un hroniskam hepatītam atbilstošu aknu biopsijas rezultātu. NV15495

pētījumā īpaši tika iekļauti pacienti ar histoloģisku cirozes diagnozi (aptuveni 80%) vai ar pāreju cirozē (aptuveni 20%). NR15961 pētījumā tika iekļauti tikai pacienti, kas bija inficēti gan ar CIV, gan HCV (skatīt 21. tabulu). Šiem pacientiem bija stabila CIV izraisīta slimība, un vidējais CD4 T šūnu skaits bija apmēram 500 šūnas/μl.

Informāciju par ārstēšanas shēmām, terapijas ilgumu un pētījuma rezultātiem pacientiem ar HCV monoinfekciju un pacientiem ar vienlaicīgu CIV-HCV infekciju skatīt attiecīgi 13., 14., 15. un 21. tabulā. Viroloģiskā atbildes reakcija tika definēta kā nenosakāma HCV RNS, mērot ar COBAS AMPLICORTM HCV Test, versija 2,0 (noteikšanas robeža 100 kopijas/ml, kas atbilst 50 starptautiskām vienībām/ml), un ilgstoša atbildes reakcija tika definēta kā viens negatīvs paraugs aptuveni 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas.

13. tabula. Viroloģiskā atbildes reakcija HCV pacientiem

 

 

Pegasys monoterapija

 

Pegasys kombinēta terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez cirozes un cirozes

Cirozes gadījumā

Bez cirozes un cirozes gadījumā

 

gadījumā

 

 

 

 

 

 

 

NV15496 + NV15497 +

NV15495 pētījums

NV15942

NV15801 pētījums

 

NV15801 pētījumi

 

 

 

pētījums

 

 

 

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Alfa-2a

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

180 mikrogra

interferons

180 mikrogra

interferons

180 mikrogra

180 mikrogra

interferons

 

mi

6 milj. SV/3

mi

3 milj. SV

mi

mi

3 milj. SV

 

 

milj. SV

 

 

un

un

un

 

 

un

 

 

 

ribavirīns

 

 

3 milj SV

 

 

ribavirīns

ribavirīns

1000/1200

 

 

 

 

 

 

1000/1200

1000/1200

mg

 

 

(N = 478)

 

(N = 88)

mg

mg

(N = 444)

 

(N = 701)

(N = 87)

(N = 436)

(N = 453)

 

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

 

48 nedēļas

 

 

48 nedēļas

 

48 nedēļas

48 nedēļas

 

Atbildes

55 − 69%

22 − 28%

44%

14%

68%

69%

52%

reakcija

terapijas

 

 

 

 

 

 

 

 

beigās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kopējā

28 − 39%

11 − 19%

30%*

8%*

63%

54%**

45%**

ilgstoša

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Atšķirības

95% TI: 11% −

33%

p (stratificēts Cochran-

Mantel-Haenszel

tests) = 0,001.

 

 

** Atšķirības 95% TI: 3% − 16%

p (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,003.

 

 

14. tabulā un 15. tabulā ir apkopota informācija par viroloģisko atbildes reakciju pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV un ārstēti ar Pegasys un ribavirīna kombinētu terapiju, ņemot vērā genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas, kā arī genotipu, vīrusu slodzi pirms ārstēšanas un strauju viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā. NV15942 pētījuma rezultāti sniedz pamatojumu ārstēšanas shēmu ieteikšanai, ņemot vērā genotipu, sākotnējo vīrusu slodzi un viroloģisko atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 1., 14. un 15. tabulu).

Atšķirību starp ārstēšanas shēmām parasti neietekmēja aknu cirozes esamība/neesamība; tādēļ ārstēšanas ieteikumi 1., 2. vai 3. genotipa infekcijas gadījumā nav atkarīgi no šī sākotnējā rādītāja.

14. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties genotipu un vīrusu slodzi

 

pirms ārstēšanas, pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas terapijas HCV

 

 

 

pacientiem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NV15942 pētījums

 

 

NV15801 pētījums

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Pegasys

Alfa-2b

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

interferons

 

un

 

un

 

un

un

 

un

3 milj. SV

 

 

 

 

 

un

 

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

 

800 mg

1000/1200 mg

800 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. genotips

29% (29/101)

42%

(49/118)*

41%

 

52%

45%

(134/298)

36%

 

Zema vīrusu

41% (21/51)

52%

(37/71)

(102/250)*

(142/271)*

53%

(61/115)

(103/285)

slodze

16% (8/50)

26%

(12/47)

55%

(33/60)

65% (55/85)

40%

(73/182)

44%

(41/94)

Augsta vīrusu

 

 

 

36%

(69/190)

47% (87/186)

 

 

33%

(62/189)

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2./3. genotips

84% (81/96)

81%

(117/144)

79%

(78/99)

80% (123/153)

71%

(100/140)

61%

(88/145)

Zema vīrusu

85% (29/34)

83%

(39/47)

88%

(29/33)

77% (37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

slodze

84% (52/62)

80%

(78/97)

74%

(49/66)

82% (86/105)

70%

(72/103)

58%

(54/93)

Augsta vīrusu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slodze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. genotips

(0/5)

(8/12)

(5/8)

 

(9/11)

(10/13)

(5/11)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 800 mg 48 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 1,52 (1,07 – 2,17). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,020.

*Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 48 nedēļas, salīdzinot ar Pegasys 180 mikrogrami un ribavirīns 1000/1200 mg 24 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 2,12 (1,30 – 3,46). P (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,002.

Iespēju saīsināt ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām 1. un 4. genotipa pacientiem, pamatojoties uz ilgstošu strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā, pārbaudīja NV 15942 un ML17131 pētījumā (skatīt 15. tabulu).

15. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, pamatojoties strauju viroloģisku atbildes

 

reakciju 4. nedēļā, 1. un 4. genotipam pēc Pegasys un ribavirīna kombinētas

 

terapijas HCV pacientiem

 

 

 

 

Pētījums NV15942

Pētījums ML17131

 

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

 

un

un

un

 

 

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

 

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

 

24 nedēļas

48 nedēļas

24 nedēļas

1. genotips SVA

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Zema vīrusu slodze

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Augsta vīrusu slodze

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

1. genotips nav SVA

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Zema vīrusu slodze

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Augsta vīrusu slodze

21% (9/43)

41% (64/158)

-

4. genotips SVA

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

4. genotips nav SVA

(3/6)

(4/6)

-

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā un HCV RNS nenosakāms 24. nedēļā

Lai arī ierobežoti, dati liecina, ka ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 24 nedēļām var būt saistīta ar augstāku recidīvu risku (skatīt 16. tabulu).

16. tabula. Viroloģiskās atbildes reakcijas recidīvs ārstēšanas beigās grupā ar strauju viroloģisku atbildes reakciju

 

Pētījums NV15942

Pētījums NV15801

 

Pegasys

Pegasys

Pegasys

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

180 mikrogrami

 

un

un

un

 

ribavirīns

ribavirīns

ribavirīns

 

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

 

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

1. genotips SVA

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Zema vīrusu slodze

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Augsta vīrusu slodze

25% (1/4)

9,1%(2/22)

0% (0/7)

4. genotips SVA

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Iespēja saīsināt terapijas ilgumu līdz 16 nedēļām ar 2. vai 3. genotipu inficētiem pacientiem tika novērtēta pētījumā NV17317, pamatojoties uz viroloģisku atbildes reakciju ilgtermiņā, kāda novērota pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā (skatīt 17. tabulu).

Pētījumā NV17317, kurā piedalījās ar 2. vai 3. vīrusa genotipu inficēti pacienti, visi pacienti saņēma Pegasys 180 mikrogramus s.c. vienu reizi nedēļā un ribavirīnu 800 mg , un tika randomizēti 16 nedēļu vai 24 nedēļu ilgai ārstēšanai. Kopumā 16 nedēļas ilgas ārstēšanas rezultātā tika iegūta zemāka ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija (65 %), salīdzinot ar ārstēšanu 24 nedēļu garumā (76%) (p<0,0001).

Ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija ilgtermiņā pēc 16 nedēļu ilgas terapijas un pēc 24 nedēļu ilgas terapijas arī tika pētīta retrospektīvā apakšgrupu analīzē, iekļaujot pacientus, kuri 4. nedēļā bija HCV RNS negatīvi un kuriem sākotnēji bija bijusi MVS (skatīt 17. tabulu).

17. tabula.

Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija — un pamatojoties uz strauju viroloģisku

 

atbildes reakciju 4. nedēļā 2. vai 3. genotipa HCV pacientiem pēc Pegasys

 

kombinētās terapijas ar ribavirīnu

 

 

 

 

Pētījums NV17317

 

 

 

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

 

un

un

 

 

 

 

ribavirīns 800 mg

ribavirīns

 

 

 

 

16 nedēļas

800 mg

 

 

 

 

 

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5% ; -

P<0,0001

 

 

 

 

0,06%]

 

2. vai 3. genotips, SVA

82% (378/461)

90% (370/410)

-8,2% [-12,8% ; -3,7%]

P=0,0006

Zema vīrusu slodze

89% (147/166)

94% (141/150)

-5,4% [-12% ; 0,9%]

P=0,11

Augsta vīrusu slodze

78% (231/295)

88% (229/260)

-9,7% [-15,9% ;-3,6%]

P=0,002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā.

Pašlaik nav skaidrs, vai lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg dienā atbilstoši ķermeņa masai) izraisa augstāku viroloģiskās atbildes reakcijas rādītāju nekā deva 800 mg dienā, ja ārstēšanu saīsina līdz 16 nedēļām.

Dati liecina, ka terapijas saīsināšana līdz 16 nedēļām ir saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 18. tabulu).

18. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcijas recidīvs pēc terapijas pabeigšanas 2. vai 3.

 

genotipa pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju

 

 

 

Pētījums NV17317

 

 

 

 

Pegasys

Pegasys

Terapijas atšķirība

p vērtība

 

 

180 mikrogrami

180 mikrogrami

[95%TI]

 

 

 

un

un

 

 

 

 

ribavirīns

ribavirīns

 

 

 

 

800 mg

800 mg

 

 

 

 

16 nedēļas

24 nedēļas

 

 

2. vai 3. genotips, SVA

15% (67/439)

6% (23/386)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

P<0,0001

Zema vīrusu slodze

6% (10/155)

1% (2/141)

5% [0,6% ; 10,3%]

P=0,04

Augsta vīrusu slodze

20% (57/284)

9% (21/245)

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P=0,0002

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nenosakāms) 4. nedēļā

Augstāka Pegasys efektivitāte, salīdzinot ar alfa-2a interferonu, pierādīta arī histoloģiskās atbildes reakcijas ziņā, tostarp pacientiem ar cirozi un/vai vienlaicīgu CIV-HCV infekciju.

Hroniska C hepatīta pieaugušie pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju

MV17150 pētījumā pacienti, kuriem nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu, tika randomizēti četrām dažādām ārstēšanām:

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 60 nedēļas;

Pegasys 360 mikrogrami nedēļā 12 nedēļas, kam seko 180 mikrogrami nedēļā turpmākās 36 nedēļas;

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 72 nedēļas

Pegasys 180 mikrogrami nedēļā 48 nedēļas.

Visi pacienti saņēma ribavirīnu (1000 vai 1200 mg dienā) kombinācijā ar Pegasys. Visas ārstēšanas grupas novēroja 24 nedēļas bez ārstēšanas.

Daudzfaktoru regresijas un apvienotu grupu analīzes, kurās vērtē ārstēšanas ilguma ietekmi un ierosinošās devas lietošanu, skaidri atklāja, ka 72 nedēļas ilga ārstēšana ir galvenais apstāklis ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas sasniegšanai. Ilgstošas viroloģiskas atbildes reakcijas (IVA) atšķirības, kas pamatojas uz ārstēšanas ilgumu, demogrāfiskiem rādītājiem un labāko atbildes reakciju uz iepriekšēju ārstēšanu, norādītas 19. tabulā.

19. tabula.

Viroloģiskā atbildes reakcija (VA) un ilgstoša viroloģiskā atbildes reakcija (IVA)

 

12. nedēļā pēc ārstēšanas ar Pegasys un ribavirīna kombinēto terapiju

 

 

pacientiem, kuriem nebija atbildes reakcijas uz alfa-2b peginterferonu kopā ar

 

ribavirīnu

 

 

 

 

 

 

 

Pētījums MV17150

 

 

 

 

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

Pegasys 360/180

 

 

vai 180

vai 180