Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Pemetrexed Hospira UK Limited (pemetrexed ditromethamine) – Zāļu apraksts - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPemetrexed Hospira UK Limited
ATĶ kodsL01BA04
Vielapemetrexed ditromethamine
RažotājsHospira UK Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed Hospira UK Limited 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrs flakons satur 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum).

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrs flakons satur 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum).

Pemetrexed Hospira UK Limited 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrs flakons satur 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda ditrometamīna veidā) (Pemetrexedum).

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Hospira UK Limited kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Hospira UK Limited kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Hospira UK Limited indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Hospira UK Limited ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Pemetreksedu drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Devas

Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir

75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrekseds monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā pemetrekseda deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350

– 1 000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1 000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam vienu reizi ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tajā skaitā nosakot leikocītu formulu (WCC) un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm3.

Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja pemetreksedu lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais trombocītu

75% no iepriekšējās devas (gan

skaits ≥ 50 000/mm3

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3 neatkarīgi

75% no iepriekšējās devas (gan

no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar asiņošanua

50% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), pemetrekseda lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula. Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

 

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte,

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

izņemot mukozītu

 

 

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana (neatkarīgi

 

 

no pakāpes), vai 3. vai 4. pakāpes

 

 

caureja

 

 

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

aNacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

bIzņemot neirotoksicitāti

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m2)

Cisplatīna deva (mg/m2)

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998)

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecāki pacienti

Klīniskajos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Pemetrekseds nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi)

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā

tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis

> 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai 5 aminotransferāžu līmenis > 3,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Hospira UK Limited vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pemetrexed Hospira UK Limited paredzēts intravenozai lietošanai. Tas jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed Hospira UK Limited sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 - 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tajā skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem radās šādi traucējumi, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tajā skaitā dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē.

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nebija atšķirības koncentrācijā plazmā vai klīrensā, kas standartizēti pēc pemetrekseda devas, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tajā skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3 un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citas radiosensibilizējošas zāles.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes

lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība

Paaugstinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta

Dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Dzīvas novājinātas vakcīnas (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): pastāv sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Dati par pemetrekseda lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaiņiem, kas tiek baroti ar krūti. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību (skatīt 5.3. apakšpunktu), pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas kā anēmija, neitropēnija, leikopēnija, trombocitopēnija; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas kā anoreksija, slikta dūša, vemšana, caureja, aizcietējums, faringīts, mukozīts un stomatīts. Citas nevēlamās blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientiem, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Biežuma novērtējums: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži ( ≥ 1/100 un < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 un < 1/100); reti (≥ 1/10 000 un < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem – spontānie ziņojumi).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

 

sistēmu

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un limfātiskās

Ļoti bieži

Samazināts

56,0

23,2

13,5

3,1

sistēmas traucējumi

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

 

leikocītu/granulocīt

 

 

 

 

 

 

u skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

Samazināts

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

Vielmaiņas un

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

uztures traucējumi

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

Ļoti bieži

Sensora neiropātija

10,1

0,0

9,8

0,6

traucējumi

Bieži

Garšas sajūtas

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Acu bojājumi

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

Orgānu

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

 

sistēmu

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Kuņģa-zarnu trakta

Ļoti bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

traucējumi

 

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

 

 

Stomatīts/faringīts

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

 

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

Ādas un zemādas

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

audu bojājumi

 

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

Nieru un urīnizvades

Ļoti bieži

Kreatinīna līmeņa

10,7

0,6

9,8

1,2

sistēmas traucējumi

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

 

 

klīrenss**

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”, skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

**, kas atvasināts no termina “citi nieru/uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 265 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – pemetreksedu – kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu tikai vienu līdzekli – docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

Orgānu

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

 

sistēmu

 

 

(N = 265)

 

(N = 276)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

 

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

 

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

 

(%)

Asins un

Ļoti

Samazināts neitrofilo

10,9

5,3

45,3

 

40,2

limfātiskās

bieži

leikocītu/granulocītu

 

 

 

 

 

sistēmas

 

skaits

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Samazināts leikocītu

12,1

4,2

34,1

 

27,2

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

 

4,3

 

 

hemoglobīna līmenis

 

 

 

 

 

 

Bieži

Samazināts trombocītu

8,3

1,9

1,1

 

0,4

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Kuņģa-

Ļoti

Caureja

12,8

0,4

24,3

 

2,5

zarnu

bieži

Vemšana

16,2

1,5

12,0

 

1,1

trakta

 

Stomatīts/faringīts

14,7

1,1

17,4

 

1,1

traucējumi

 

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

 

1,8

 

 

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

 

2,5

 

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

 

0,0

Aknu

Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

 

0,0

un/vai

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

žults

 

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

 

0,0

izvades

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Ļoti

Izsitumi/ lobīšanās

14,0

0,0

6,2

 

0,0

zemādas

bieži

 

 

 

 

 

 

audu

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

 

0,0

bojājumi

 

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

 

2,2**

Vispārēji

Ļoti

Nespēks

34,0

5,3

35,9

 

5,4

traucējumi

bieži

 

 

 

 

 

 

un

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

 

0,0

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

** Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (n = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības,

iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu

Biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

sistēmu

 

 

(N = 839)

 

(N = 830)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti

Pazemināts

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

limfātiskās

bieži

hemoglobīna līmenis

 

 

 

 

sistēmas

 

Samazināts neitrofilo

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

traucējumi

 

leikocītu/granulocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensorā neiropātija

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

sistēmas

 

Garšas sajūtas

8,1

0,0***

8,9

0,0***

traucējumi

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Ļoti

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

trakta

bieži

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

traucējumi

 

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Stomatīts/faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

Caureja bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

kolostomijas

 

 

 

 

 

Bieži

Dispepsija/grēmas

5,2

0,1

5,9

0,0

Ādas un

Ļoti

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

zemādas audu

bieži

 

 

 

 

 

bojājumi

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

Nieru un

Ļoti

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

urīnizvades

bieži

kreatinīna līmenis

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

traucējumi un

bieži

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher Exact testu.

**Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidratācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kas randomizēti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri randomizēti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu

Biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

 

sistēmu

 

 

(N = 800)

 

(N = 402)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3./4.

Visu

3./4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži

Pazemināts

18,0

4,5

5,2

0,5

limfātiskās

 

hemoglobīna

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

Bieži

Samazināts

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensora

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

 

neiropātija

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

trakta

 

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

traucējumi

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

 

 

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

Aknu un/vai

Bieži

Paaugstināts

6,5

0,1

2,2

0,0

žults izvades

 

ALAT (SGPT)

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

 

Paaugstināts

5,9

0,0

1,7

0,0

 

 

ASAT (SGOT)

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

Ādas un

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas audu

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Orgānu

Biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

 

sistēmu

 

 

(N = 800)

 

(N = 402)

 

klasifikācija

 

 

Visu

3./4.

Visu

3./4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Vispārēji

Ļoti bieži

Nogurums

24,1

5,3

10,9

0,7

traucējumi un

Bieži

Sāpes

7,6

0,9

4,5

0,0

reakcijas

 

Tūska

5,6

0,0

1,5

0,0

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

Nieru darbības

Bieži

Nieru darbības

7,6

0,9

1,7

0,0

traucējumi

 

traucējumi****

 

 

 

 

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = vispārējie nevēlamo blakusparādību terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event – CTCAE); NCI = Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu.

** Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums norādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma PARAMOUNT (N=539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un citus nieru/uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (tajā skaitā konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri randomizēti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošas terapijas cikliem (N=519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas

3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tajā skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta (tajā skaitā zarnu un rektālu asiņošanas (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforācijas, zarnu nekrozes un tiflīta) gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir retāk ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par staru terapijas atcelšanas sindromu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullām, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Pacientiem, kuri ārstēti ar pemetreksedu, reti ziņots par imūnās sistēmas mediētu hemolītisko anēmiju.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ziņots par eritematozo tūsku, galvenokārt apakšējās ekstremitātēs, ar nezināmu biežumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

4.9.Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozīus. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04.

Pemetrekseds ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, inhibējot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija daudzcentru, randomizēts, vienkārši maskēts 3. fāzes pētījuma, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīja, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem ir klīniski nozīmīga dzīvildzes mediānas uzlabošanās par 2,8 mēnešiem, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma cisplatīna monoterapiju.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kuri bija randomizēti pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

 

Randomizētie un ārstētie

Pacienti, kuri saņem pilnu

 

pacienti

 

papildterapiju

 

Efektivitātes rādītājs

Pemetrekseds/c

Cisplatīns

Pemetrekseds/c

Cisplatīns

 

isplatīns

(N = 222)

isplatīns

(N = 163)

 

(N = 226)

 

(N = 168)

 

Kopējās dzīvildzes

12,1

9,3

13,3

10,0

mediāna (mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(10,0-14,4)

(7,8-10,7)

(11,4-14,9)

(8,4-11,9)

Log rank testa p vērtība*

0,020

 

0,051

 

Laika līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai mediāna

 

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(4,9-6,5)

(2,8-4,4)

(5,3-7,0)

(2,8-4,5)

Log rank testa p vērtība*

0,001

 

0,008

 

Laiks līdz neveiksmīgam

4,5

2,7

4,7

2,7

ārstēšanas rezultātam

 

 

 

 

(mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(3,9-4,9)

(2,1-2,9)

(4,3-5,6)

(2,2-3,1)

Log rank testa p vērtība*

0,001

 

0,001

 

Kopējais atbildes reakcijas

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

rādītājs**

 

 

 

 

(95% TI)

(34,8-48,1)

(12,0-22,2)

(37,8-53,4)

(13,8-26,6)

Fišera testa p vērtība*

<0,001

 

<0,001

 

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.

** pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N = 167) saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā monoterapija 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts, ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) – 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapijas efektivitāti saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu visās, izņemot pārsvarā plakanšūnu histoloģijas gadījumā (n=399; 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu vēža histoloģijas gadījumā (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības nenovēroja.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

 

Pemetrekseds

Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(N = 283)

(N = 288)

• Mediāna (m)

8,3

7,9

• Mediānas 95% TI

(7,0-9,4)

(6,3-9,2)

• RA

0,99

 

• 95% TI RA

(0,82-1,20)

 

• Līdzvērtības p vērtība (RA)

0,226

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(N = 283)

(N = 288)

(mēneši)

2,9

2,9

• Mediāna

0,97 (0,82-1,16)

 

• RA (95% TI)

 

 

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF -

(N = 283)

(N = 288)

mēneši)

2,3

2,1

• Mediāna

0,84 (0,71-0,997)

 

• RA (95% TI)

 

 

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes

(N = 264)

(N = 274)

reakciju)

9,1 (5,9-13,2)

8,8 (5,7-12,8)

• Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

45,8

46,4

• Stabila slimība (%)

 

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (RA 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) ir līdzvērtīga gemcitabīna un cisplatīna kombinācijai (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei randomizēti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

ITT populācija

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

 

Koriģētā

Līdzvērtīb

un histoloģijas

(95% TI)

 

 

 

 

 

riska

as p

apakšgrupas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

 

attiecība (RA)

vērtība

 

cisplatīns

 

cisplatīns

 

(95% TI)

 

ITT populācija

10,3

N = 862

10,3

 

N = 863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6

– 10,9)

 

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenokarcinoma

12,6

N = 436

10,9

 

N = 411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 –11,9)

 

 

(0,71–0,99)

 

Lielšūnu

10,4

N = 76

6,7

 

 

N = 77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5

– 9,0)

 

 

(0,48–0,96)

 

Cits

8,6

N = 106

9,2

 

 

N = 146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1

– 10,6)

 

 

(0,81–1,45)

 

Plakanšūnu

9,4

N = 244

10,8

 

N = 229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5

– 12,1)

 

 

(1,00–1,51)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; N = kopējais populācijas lielums

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana -Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas:

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošu terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atrades. Kopējās populācijas (n = 663) kopējās dzīvildzes mediāna bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) PFS mediāna bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Kopējās dzīvildzes mediāna pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un

10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No

939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam bija jābūt 0 vai 1. Laika mediāna no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēti no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma mediāni 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma ≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un pierādīta statistiski ticama PFS rādītāju uzlabošanās pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51– 0,81, p = 0,0002). Pacientu skenēšanas attēlu neatkarīgs novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka novērtētās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 %

placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (tajā skaitā atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG FS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32 % salīdzinājumā ar 45% un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana- Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (noteikts no randomizācijas)

Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur pemetreksedu, visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izvada OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela).

Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa masu, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi pemetrekseda kancerogēno īpašību novērtēšanai nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts E 421

6.2.Nesaderība

Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citiem produktiem.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 18 mēneši

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi

Pemetrexed Hospira UK Limited 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai 2 gadi

Šķīdums pēc pulvera izšķīdināšanas un infūziju šķīdums

Pemetrexed Hospira UK Limited šķīduma pēc pulvera izšķīdināšanas un infūzijas šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta uz 24 stundām, uzglabājot ledusskapī un temperatūrā līdz 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Pemetrexed Hospira UK Limited 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

Pemetrexed Hospira UK Limited 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Pemetrexed Hospira UK Limited 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

I klases stikla flakons ar brombutila gumijas aizbāzni, kas satur 100 mg, 500 mg vai 1000 mg pemetrekseda.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1.Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.

2.Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Hospira UK Limited flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

3.Pemetrexed Hospira UK Limited izšķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilu ūdeni injekcijām.

Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur

25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.

Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir robežās starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.

Izšķīdiniet 1000 mg flakonu saturu 40 ml sterilā ūdenī injekcijām, iegūstot šķīdumu, kas satur

25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir starp 5,7 un 7,7. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana, kā aprakstīts tālāk.

4.Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar 5% glikozes šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

5.Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiem.

6.Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nelietojiet.

7.Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai.

Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/17/1183/001

EU/1/17/1183/002

EU/1/17/1183/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

GGGG. DD. mēnesis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas