Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Pemetrexed Lilly (pemetrexed) – Zāļu apraksts - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPemetrexed Lilly
ATĶ kodsL01BA04
Vielapemetrexed
RažotājsEli Lilly Netherlands

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed Lilly 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai. Pemetrexed Lilly 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pemetrexed Lilly 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrā flakonā ir apmēram 11 mg nātrija.

Pemetrexed Lilly 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda nātrija sāls veidā) (pemetrexed).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrā flakonā ir apmēram 54 mg nātrija.

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6 apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz gaiši dzeltens vai zaļgani dzeltens liofilizēts pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed Lilly kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed Lilly kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Lilly indicēts kā monoterapija lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas uzturošai terapijai pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed Lilly ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Pemetrexed Lilly drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Devas

Pemetrexed Lilly kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed Lilly deva ir 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir

75 mg/m2 ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrexed Lilly monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed Lilly deva ir 500 mg/m2 ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni

(350 – 1000 mikrogramu) katru dienu. 7 dienas pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pemetrekseda pēdējās devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 mikrogrami) nedēļu pirms pemetrekseda pirmās devas ievadīšanas un pēc tam ik pēc 3 cikliem. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tai skaitā nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas/mm3 un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100 000 šūnas/mm3. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asins šūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed Lilly lieto monoterapijā vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula –Pemetrexed Lilly (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm3 un mazākais

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

trombocītu skaits 50 000/mm3

Lilly, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50 000/mm3

75% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

neatkarīgi no mazākā ANS

Lilly, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits <50 000/mm3 ar

50% no iepriekšējās devas (gan Pemetrexed

asiņošanua neatkarīgi no mazākā ANS

Lilly, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥ 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed Lilly lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula –Pemetrexed Lilly (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – nehematoloģiskā toksicitātea, b

 

Pemetrexed Lilly deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Jebkura 3. vai 4. pakāpes

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

toksicitāte, izņemot mukozītu

devas

 

Jebkura caureja, kuras dēļ

75% no iepriekšējās

75% no iepriekšējās devas

nepieciešama stacionēšana

devas

 

(neatkarīgi no pakāpes), vai 3. vai 4.

 

 

pakāpes caureja

 

 

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās

100% no iepriekšējās devas

 

devas

 

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie

toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998). b Izņemot

neirotoksicitāti.

 

 

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā Pemetrexed Lilly un cisplatīna devas pielāgošana ir aprakstīta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrexed Lilly (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTK a pakāpe

Pemetrexed Lilly deva

Cisplatīna deva (mg/m2)

 

(mg/m2)

 

0. – 1.

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

 

 

 

2.

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā Vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar Pemetrexed Lilly jāpārtrauc, ja pacientam rodas 3. vai 4. pakāpes hematoloģiska vai nehematoloģiska toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Gados vecākiem cilvēkiem

Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir paaugstināts nevēlamo blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem, nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Pemetrexed Lilly nav paredzēts lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi)

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem ar kreatinīna klīrensu ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Dati par pemetrekseda lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu mazāku par 45 ml/min nav pietiekami, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku nav konstatēta. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed Lilly vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pemetrexed Lilly jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Norādījumus par Pemetrexed Lilly pagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt

6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8 apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst ievadīt pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm3 līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100 000 šūnas/mm3 līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība ir ziņota, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var samazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tai skaitā par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tai skaitā dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē.

Šķidruma trešajā telpā, piemēram, izsvīduma pleirā vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. Pemetrekseda 2. fāzes pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidruma tilpumu trešajā telpā nebija atšķirības pēc pemetrekseda devas standartizētā koncentrācijā plazmā vai klīrensā, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādēļ ir jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāža pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda kuņģa-zarnu trakta toksicitātes dēļ novēroja smagu dehidratāciju. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tai skaitā miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori

(skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža pacientiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaicīgi ievadīt dzīvas novājinātas vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušajiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas uzsākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ārstēti ar staru terapiju, ir ziņots par starojuma izraisīta pneimonīta gadījumiem. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāievēro piesardzība, lietojot citus radiosensibilizējošus līdzekļus.

Pacientiem, kuri pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem.

Palīgvielas

Pemetrexed Lilly 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā flakonā, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Pemetrexed lilly 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Šīs zāles satur aptuveni 54 mg nātrija vienā flakonā. Tas jāņem vērā pacientiem, kas ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds galvenokārt tiek izvadīts neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaicīgi ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto piesardzīgi. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaicīgi ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, ja šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielās devās (≥ 1,3 g dienā) var samazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda nevēlamo blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaicīgi ar pemetreksedu, pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaicīgi ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākās devās 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaicīgi ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, pacienti ir rūpīgi jākontrolē, vai nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un kuņģa-zarnu trakta toksicitāte.

Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa inhibīciju.

Visiem citotoksiskiem līdzekļiem kopīga mijiedarbība

Paaugstināta trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio - Starptautiskais standartizētais koeficients), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama ar dzīvām novājinātām vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, vienlaicīga lietošana ar kuru ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Paaugstināts risks ir pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas (poliomielīts), ja tādas ir (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem

vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm nav, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti, lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās mātes pienā cilvēkam, un nevar izslēgt nevēlamu ietekmi uz zīdaini. Pemetrekseda terapijas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermas nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientu, kuri bija randomizēti, lai saņemtu tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Biežums: ļoti bieži (≥1/10); bieži ( ≥1/100 līdz<1/10); retāk (≥1/1000 līdz<1/100); reti (≥1/10 000 līdz<1/1000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem - spontānie ziņojumi).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

 

Orgānu

 

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds/cisplatīns

Cisplatīns

 

sistēmu

 

 

 

(N = 168)

(N = 163)

 

klasifikācij

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

a

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

Asins

Ļoti bieži

Samazināts

56,0

23,2

13,5

3,1

 

un

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

limfātiskās

 

leikocītu/granul

 

 

 

 

 

sistēmas

 

ocītu skaits

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Samazināts

53,0

14,9

16,6

0,6

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

26,2

4,2

10,4

0,0

 

 

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

23,2

5,4

8,6

0,0

 

 

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Vielmaiņas

Bieži

Dehidratācija

6,5

4,2

0,6

0,6

 

un uztures

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

Ļoti bieži

Sensora

10,1

0,0

9,8

0,6

 

sistēmas

 

neiropātija

 

 

 

 

 

traucējumi

Bieži

Garšas sajūtas

7,7

0,0***

6,1

0,0***

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Acu

Bieži

Konjunktivīts

5,4

0,0

0,6

0,0

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-

Ļoti bieži

Caureja

16,7

3,6

8,0

0,0

 

zarnu trakta

 

Vemšana

56,5

10,7

49,7

4,3

 

traucējumi

 

Stomatīts/faring

23,2

3,0

6,1

0,0

 

 

 

 

īts

 

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

82,1

11,9

76,7

5,5

 

 

 

 

Anoreksija

20,2

1,2

14,1

0,6

 

 

 

 

Aizcietējums

11,9

0,6

7,4

0,6

 

 

 

Bieži

Dispepsija

5,4

0,6

0,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Ļoti bieži

Izsitumi

16,1

0,6

4,9

0,0

 

zemādas

 

 

 

 

 

 

 

audu

 

Alopēcija

11,3

0,0***

5,5

0,0***

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Ļoti bieži

Kreatinīna

10,7

0,6

9,8

1,2

 

urīnizvades

 

līmeņa

 

 

 

 

 

sistēmas

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

16,1

0,6

17,8

1,8

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

 

 

 

 

klīrenss**

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

47,6

10,1

42,3

9,2

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

* Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm (izņemot “kreatinīna līmeņa pazemināšanās”) skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

**Atvasināts no termina "citi nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi”.

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0, NCI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par kurām ziņoja > 5% no 256 pacientiem, kas nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri nejaušināti saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

 

 

Orgānu

 

Biežums

Traucējums*

Pemetrekseds

Docetaksels

 

 

 

sistēmu

 

 

 

N = 265

N = 276

 

 

 

klasifikācij

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

a

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

Asins un

Ļoti bieži

Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

 

 

 

limfātiskās

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

leikocītu/granu

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

locītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

 

 

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

 

 

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-

Ļoti bieži

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

 

 

 

zarnu trakta

 

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

 

traucējumi

 

Stomatīts/farin

14,7

1.1

17.4

1.1

 

 

 

 

 

 

gīts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

30.9

2.6

16.7

1.8

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

21.9

1.9

23.9

2.5

 

 

 

 

 

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

 

 

 

Aknu

Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

 

 

 

un/vai žults

 

paaugstināša-

 

 

 

 

 

 

 

izvades

 

nās

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

 

 

 

traucējumi

 

paaugstināša-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nās

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Ļoti bieži

Izsitumi/

14,0

0,0

6,2

0,0

 

 

 

zemādas

 

lobīšanās

 

 

 

 

 

 

 

audu

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

 

 

 

traucējumi

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

*Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK 2. versijā.

**Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par alopēciju jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots ≥ 1% un 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrīla neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma

pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes laboratoriskās toksicitātes bija līdzīgas trīs pemetrekseda monoterapijas 2. fāzes pētījumu integrētajos rezultātos (N = 164) un iepriekš aprakstītajā 3. fāzes pemetrekseda monoterapijas pētījumā, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījušas pētāmās zāles un par kurām ir ziņots >5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

 

Orgānu

 

Biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

 

sistēmu

 

 

 

(N = 839)

(N = 830)

 

klasifikācij

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

a

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

Asins un

Ļoti bieži

Pazemināts

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

 

limfātiskās

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Samazināts

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

 

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

 

 

 

leikocītu/granu

 

 

 

 

 

 

 

 

locītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensorā

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

 

sistēmas

 

neiropātija

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Garšas sajūtas

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Kuņģa-

Ļoti bieži

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

 

zarnu trakta

 

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

 

traucējumi

 

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

 

 

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

 

 

Stomatīts/farin

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

 

 

gīts

 

 

 

 

 

 

 

 

Caureja bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

 

 

kolostomijas

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

Dispepsija/grē

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

 

 

mas

 

 

 

 

 

 

Orgānu

 

Biežums

Traucējums**

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

 

 

 

sistēmu

 

 

 

(N = 839)

(N = 830)

 

 

 

klasifikācij

 

 

 

Visu

3. – 4.

Visu

3. – 4.

 

 

 

a

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

 

 

 

Ādas un

Ļoti bieži

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

 

 

 

zemādas

Bieži

Izsitumi/lobīša

6,6

0,1

8,0

0,5

 

 

 

audu

 

nās

 

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

Ļoti bieži

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

 

 

 

urīnizvades

 

kreatinīna

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti bieži

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

*P-vērtības <0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fisher Exact testu.

**Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NCI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā Vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) par garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju ir jāziņo tikai kā par 1. vai 2. pakāpes.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robežvērtība visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv saistība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrīla neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidrācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri nejaušināti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk norādīts to nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par kurām ziņots > 5% no 800 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, kuri nejaušināti, lai saņemtu placebo uzturošas pemetrekseda monoterapijas pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda uzturošas terapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV, un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu

ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetrekseds***

 

Placebo***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(N = 800)

 

(N = 402)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3./4.

 

Visu

 

3./4.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visu

 

pakāp

 

pakāpj

 

pakāp

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pakāpju

 

es

 

u

 

es

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksicitā

 

toksici

 

toksici

 

toksici

 

 

Orgānu sistēmu

 

Biežums*

 

 

Traucējums**

 

te

 

tāte

 

tāte

 

tāte

 

 

klasifikācija

 

 

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

 

Asins un

 

Ļoti bieži

 

Pazemināts

18,0

 

4,5

 

5,2

 

0,5

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

Samazināts

5,8

 

1,9

 

0,7

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

8,4

 

4,4

 

0,2

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

neitrofilo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

Sensora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

Bieži

 

neiropātija

7,4

 

0,6

 

5,0

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu

 

Ļoti bieži

 

Slikta dūša

17,3

 

0,8

 

4,0

 

0,2

 

 

trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

12,8

 

1,1

 

3,2

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

Vemšana

8,4

 

0,3

 

1,5

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mukozīts/stomatī

6,8

 

0,8

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

ts

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults

 

Bieži

 

Paaugstināts

6,5

 

0,1

 

2,2

 

0,0

 

 

izvades sistēmas

 

 

 

 

ALAT (SGPT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināts

5,9

 

0,0

 

1,7

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

ASAT (SGOT)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas

 

 

 

 

Izsitumi/lobīšanā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

audu bojājumi

 

Bieži

 

s

8,1

 

0,1

 

3,7

 

0,0

 

 

Vispārēji

 

Ļoti bieži

 

Nogurums

24,1

 

5,3

 

10,9

 

0,7

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

Sāpes

7,6

 

0,9

 

4,5

 

0,0

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

Tūska

5,6

 

0,0

 

1,5

 

0,0

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru darbības

 

Bieži

 

Nieru darbības

7,6

 

0,9

 

1,7

 

0,0

 

 

traucējumi

 

 

 

 

traucējumi****

 

 

 

 

 

 

 

 

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; VTK = blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event – CTCAE); NCI =

Nacionālais Vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visu parādību iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka tās var būt saistītas ar pemetrekseda lietošanu.

**Informāciju par visām toksicitātes pakāpēm skatīt Nacionālā Vēža institūta VTK (3.0 versija, NCI 2003). Ziņotā sastopamība norādīta saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā nevēlamo blakusparādību tabulā apvienoti pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma JMEN (N=663) un turpmākās pemetrekseda uzturošās terapijas pētījuma PARAMOUNT (N=539) rezultāti.

****Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/ citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes VTK toksicitāte, par ko ziņoja ≥ 1% un 5% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu

trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (arī konjunktivītu), pastiprinātu asarošanu, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga VTK toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija nejaušināti iedalīti, lai saņemtu pemetreksedu, ietvēra alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošība tika vērtēta pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N=800). Nevēlamo blakusparādību sastopamība tika vērtēta pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas cikliem (N=519), un salīdzināta ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N=281). Līdz ar ilgāku iedarbību novēroja arī vairāk nevēlamo blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētāmo zāļu lietošanu iespējami saistītas

3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticamu atšķirību saistībā ar ilgāku iedarbību nenovēroja attiecībā ne uz vienu citu atsevišķu 3./4./5. pakāpes blakusparādību.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos retāk ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tai skaitā par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos retāk ziņots par pancitopēniju.

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par kolīta (tai skaitā zarnu un rektālu asiņošanas (dažreiz ar letālu iznākumu), zarnu perforācijas, zarnu nekrozes un tiflīta) gadījumiem.

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk ziņots par intersticiālu pneimonītu ar elpošanas mazspēju (dažreiz ar letālu iznākumu).

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām.

Lietojot pemetreksedu monoterapijā vai kopā ar citiem ķīmijterapijas preparātiem, retāk ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, retāk ir ziņots par jonizējošā starojuma izraisītu pneimonītu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, reti ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kura dažreiz izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullām, arī Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermas nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem reti ziņots par ar imunitāti saistīto hemolītisko anēmiju.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt var novērot infekciju ar drudzi vai bez tā, caureju un/vai mukozītu. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, nosakot asins ainu, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija.

Jāapsver kalcija folāta/folīnskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, antimetabolīti, folijskābes analogi, ATĶ kods:

L01BA04.

Pemetrexed Lilly (pemetrekseds) ir daudzmērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā daudzmērķu antifolāts, inhibējot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT), kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS pētījumā, kas bija randomizēts, vienkārši maskēts, 3. fāzes daudzcentru pētījums, lai salīdzinātu pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas lietošanu ar cisplatīna monoterapijas lietošanu ar ķīmijterapiju neārstētiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, pierādīts, ka pacientiem, kas ārstēti ar pemetrekseda un cisplatīna kombināciju, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju saņēmušiem pacientiem, klīniski nozīmīgi (par 2–8 mēnešiem) uzlabojās dzīvildzes mediāna.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un aizdusas), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīna lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.
Dati par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar pemetreksedu, nav pietiekami. Pemetrekseds 500 mg/m2 devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušajiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.
NSŠPV, otrās izvēles terapija
Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, ir konstatēts, ka ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) dzīvildzes mediāna bija 8,3 mēneši, bet ar docetakselu
ārstētiem pacientiem (ITT n = 288) dzīvildzes mediāna bija 7,9 mēneši. Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz terapeitisko efektu saistībā ar kopējo dzīvildzi analīze liecināja par pemetrekseda pārākumu salīdzinājumā ar docetakselu, izņemot gadījumus ar izteiktām plakanšūnu histoloģijām (n=399, 9,3, salīdzinot ar
17
45,5 % 19,6 %
(37,8 – 53,4) (13,8 – 26,6)
< 0,001
41,3 % 16,7 %
(34,8 – 48,1) (12,0 – 22,2)
< 0,001
0,001
(3,9 – 4,9)
(2,1 – 2,9)
(2,2 – 3,1)
(4,3 – 5,6)
0,001
4,5
4,7
2,7
2,7
0,001
(4,9 – 6,5)
(2,8 – 4,4)
(2,8 – 4,5)
(5,3 – 7,0)
0,008
5,7
6,1
3,9
3,9
Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)
(95% TI)
Log rank testa p vērtība*
Laika līdz audzēja progresēšanai mediāna (mēneši)
(95% TI)
Log rank testa p vērtība*
Laiks līdz terapijas neveiksmei
(mēneši)
(95% TI)
Log rank testa p vērtība*
Kopējais atbildes reakcijas rādītājs** (95% TI)
Fišera testa p vērtība*
Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.
* p vērtība attiecas uz salīdzinājumu starp grupām.
** Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju saņēmušie pacienti (N = 167).
(N = 222)
9,3
(7,8 – 10,7)
(N = 163)
10,0
(8,4 – 11,9)
Pemetrekseds/
cisplatīns
(N = 226)
12,1
(10,0 – 14,4)
0,020
Pemetrekseds/
cisplatīns
(N = 168)
13,3
(11,4 – 14,9)
0,051
Cisplatīns
Cisplatīns
Efektivitātes rādītājs
Randomizētie un ārstētie pacienti
Pacienti, kuri saņem pilnu papildterapiju
Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas nejaušināti bija iedalīti ārstēšanas grupā pētāmo zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.
Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61-1,00, p = 0,047), un par docetaksela pārākumu plakanšūnu karcinomas histoloģijas gadījumos (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā RA = 1,56; 95% TI = 1,08-2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n=41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n=540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(n = 283)

(n = 288)

Mediāna (mēn.)

8,3

7,9

Mediānas 95% TI

(7,0 – 9,4)

(6,3 – 9,2)

RA

 

0,99

RA 95% TI

(0,82 – 1,20)

Līdzvērtības p vērtība (RA)

 

0,226

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(n = 283)

(n = 288)

(mēneši)

Mediāna

2,9

2,9

RA (95% TI)

0,97 (0,82 – 1,16)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF -

(n = 283)

(n = 288)

mēneši)

Mediāna

2,3

2,1

RA (95% TI)

0,84 (0,71 – 0,997)

Atbildes reakcija (n: pacienti ar atbildes

(n = 264)

(n = 274)

reakciju)

Atbildes reakcijas rādītājs (%) (95% TI)

9,1 (5,9 – 13,2)

8,8 (5,7 – 12,8)

Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Saīsinājumi:TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84-1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (AC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04;

95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildes reakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3- 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0-31,4), lietojot gemcitabīnu un

cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude

(pārbaudei nejaušināti tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas.

 

Kopējās dzīvildzes mediāna mēnešos

Koriģētā

 

ITT populācija

 

(95% TI)

 

riska

Līdzvērtības

un histoloģijas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

attiecība

p vērtība

apakšgrupas

(RA)

cisplatīns

cisplatīns

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

 

 

 

ITT populācija

10,3

N=862

10,3

N=863

0,94 a

0,259

(N = 1725)

(9,8 – 11,2)

 

(9,6 – 10,9)

 

(0,84 – 1,05)

 

Adenokarcinoma

12,6

N=436

10,9

N=411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 – 13,6)

 

(10,2 – 11,9)

 

(0,71–0,99)

 

Lielšūnu

10,4

N=76

6,7

N=77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 – 14,1)

 

(5,5 – 9,0)

 

(0,48–0,96)

 

Cits

8,6

N=106

9,2

N=146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 – 10,2)

 

(8,1 – 10,6)

 

(0,81–1,45)

 

Plakanšūnu

9,4

N=244

10,8

N=229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 – 10,2)

 

(9,5 – 12,1)

 

(1,00–1,51)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacienti, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums.

a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz līdzvērtību, ar visu ticamības intervālu RA ievērojami zem līdzvērtības robežvērtības 1,17645 (p <0,001).

Kaplana Meiera līknes: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

 

 

 

Adenokarcinoma

 

 

1.0

 

 

 

 

 

varbūtība

0.9

 

 

 

 

AC

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

GC

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

Dzīvildzes

0.5

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze (mēneši)

Dzīvildzes varbūtība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lielšūnu karcinoma

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GC

 

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

C

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze

(mēneši)

Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetreksedu un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p<0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1% , salīdzinot ar 27,3%, p<0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p=0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4% , salīdzinot ar 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% , salīdzinot ar 6,1%, p=0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3% , salīdzinot ar 7,0%, p=0,021).

NSŠPV, uzturošā terapija JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta uzturošās terapijas ar pemetreksedu un labākās atbalsta aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma uzturošu terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 uzturošās terapijas ciklus ar pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopumā 213 pacienti (48,3%) pabeidza ≥ 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopumā 103 pacienti (23,4%) pabeidza ≥ 10 cikliem.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediāni attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49-0,73, p < 0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma rezultātus. Kopējās populācijas (n = 663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupā un 10,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 – 0,95, p = 0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši

NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi

novērtēta populācija) mediānā PFS bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37-0,60, p = 0,00001. Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,71

(95% TI = 0,56-0,88, p = 0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetrekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma profila atšķirības histoloģijas apakšgrupās nenovēroja.

JMEN: Kaplana Meiera dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes līknes pemetreksedam, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Dzīvildzes bez slimībasprogresēšanas

 

1.0

 

 

 

 

1.0

 

 

 

Pemetrexed

 

 

 

0.9

 

Pemetrexed

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

0.8

 

Placebo

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.7

 

 

 

Dzīildzes varbūtība

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

0.3

 

 

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

varbūtība

0.1

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

 

 

Dzīvildze

(mēneši)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda uzturošās terapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija slimības progresēšanas pēc četriem pirmās izvēles dubultterapijas ar pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas cikliem. No 939 pacientiem, kuri saņēma indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu,

539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda uzturošo terapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9 % bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9 % bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu un cisplatīnu. Uzturošās terapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG funkcionālā stāvokļa skalas rādītājam vajadzēja būt 0. vai 1. Laika no pemetrekseda un cisplatīna indukcijas terapijas līdz uzturošās terapijas uzsākšanai mediāna gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma uzturošo terapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāti un drošumu vērtēja no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1 %) saņēma

≥ 6 pemetrekseda uzturošās terapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Pētījumā sasniedza primāro mērķa kritēriju un pierādīja statistiski nozīmīgu PFS rādītāju uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi novērtētā populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska attiecība = 0,64, 95 % TI = 0,51–0,81,

p = 0,0002). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma rezultātus. Randomizētajiem pacientiem, nosakot no pemetrekseda un pirmās izvēles cisplatīna indukcijas terapijas sākuma, pētnieka noteiktās PFS mediāna bija 6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska attiecība = 0,59; 95 % TI = 0,47–0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (mediāna 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64–0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7 % pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7 % placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģijas un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58 % un 32 % salīdzinājumā ar 45 % un 21 % pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95 % TI 0,64–0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3 % un 71,7 % pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana Meiera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) līknes, turpinot pemetrekseda uzturošo terapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Survival Probabilitylity

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

 

 

 

 

 

 

 

1.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.9

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetrexed

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

Probability

0.7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS

0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OS Time (Months)

 

 

 

 

 

 

PFS Time (Months)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetrekseda uzturošās terapijas drošuma profils abos pētījumos — JMEN un PARAMOUNT — bija līdzīgs.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus atsauces zālēm, kas satur pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc monoterapijas lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 – 838 mg/m2 devu infūzijas veidā

10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m2. In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumvielām. Saistīšanos būtiski neietekmē

dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 – 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā. Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaicīgi lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīgi samazināti fertilitātes rādītāji un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, novēroja ietekmi uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīriešu fertilitāti. Sieviešu fertilitāte nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Sālsskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

6.2.Nesaderība

Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ zāles nedrīkst lietot maisījumā ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

3 gadi.

Izšķīdinātie un infūziju šķīdumi

Pagatavojot kā norādīts, Pemetrexed Lilly izšķīdinātais un infūziju šķīdums nesatur pretmikrobu konservantus. Pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 – 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērti flakoni

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pemetrexed Lilly 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

1. tipa stikla flakonā ar gumijas aizbāzni ir 100 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons.

Pemetrexed Lilly 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

1. tipa stikla flakonā ar gumijas aizbāzni ir 500 mg pemetrekseda. Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1.Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptiku.

2.Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed Lilly flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai atvieglotu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

3.Pemetrexed Lilly 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Pemetrexed Lilly 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs, un tā krāsa var būt no bezkrāsainas līdz dzeltenai vai zaļgani dzeltenai, tai nav nelabvēlīgas neietekmes uz zāļu kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 – 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

4.Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums tālāk jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

5.Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem.

6.Parenterāli ievadāmās zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai tās nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, neievadiet zāles.

7.Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā nav. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja kā nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Eli Lilly Nederland B.V.

NL-3991 RA

Houten, Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/15/1034/001

EU/1/15/1034/002

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2015. gada 14. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas