Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Pemetrexed medac (pemetrexed) – Zāļu apraksts - L01BA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPemetrexed medac
ATĶ kodsL01BA04
Vielapemetrexed
RažotājsMedac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pemetrexed medac 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed medac 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai Pemetrexed medac 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Pemetrexed medac 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrā flakonā ir 100 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā) (pemetrexed).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrā flakonā ir apmēram 11 mg nātrija.

Pemetrexed medac 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrā flakonā ir 500 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā) (pemetrexed).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrā flakonā ir apmēram 54 mg nātrija.

Pemetrexed medac 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Katrā flakonā ir 1000 mg pemetrekseda (pemetrekseda dinātrija hemipentahidrāta veidā) (pemetrexed).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katrā flakonā ir apmēram 108 mg nātrija.

Pēc pagatavošanas (skatīt 6.6. apakšpunktu) katrs flakons satur 25 mg/ml pemetrekseda.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Balts līdz gaiši dzeltens pulveris.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ļaundabīga pleiras mezotelioma

Pemetrexed medac kombinācijā ar cisplatīnu indicēts iepriekš ar ķīmijterapiju neārstētu pacientu, kuriem ir nerezecējama ļaundabīga pleiras mezotelioma, ārstēšanai.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pemetrexed medac kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pirmās izvēles terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed medac indicēts lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas monoterapijai balstterapijā pacientiem, kuriem slimība nav progresējusi uzreiz pēc ķīmijterapijas ar platīnu saturošām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pemetrexed medac ir indicēts otrās izvēles monoterapijai pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Pemetrexed medac drīkst lietot tikai pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā.

Devas

Pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu

Ieteicamā Pemetrexed medac deva ir 500 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL), ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteicamā cisplatīna deva ir 75 mg/m² ĶVL infūzijas veidā 2 stundu laikā aptuveni 30 minūtes pēc pemetrekseda infūzijas katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Pirms un/vai pēc cisplatīna lietošanas pacientam jāsaņem atbilstoša pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija (specifiskus norādījumus par devu skatīt arī cisplatīna zāļu aprakstā).

Pemetrekseds monoterapijā

Pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi pēc iepriekš veiktas ķīmijterapijas, ieteicamā Pemetrexed medac deva ir 500 mg/m² ĶVL, ievadot intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā.

Premedikācijas shēma

Lai mazinātu ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi, jālieto kortikosteroīds dienu pirms pemetrekseda lietošanas, lietošanas dienā un vienu dienu pēc tam. Kortikosteroīdam jāatbilst 4 mg deksametazona, ko lieto iekšķīgi divreiz dienā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu toksicitāti, ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem jāsaņem arī vitamīnu papildterapija (skatīt 4.4 apakšpunktu). Pacientiem jālieto folskābe iekšķīgi vai folskābi saturoši multivitamīni (350 – 1000 µg) katru dienu. 7 dienas pirms pirmās pemetrekseda devas lietošanas jālieto vismaz 5 devas folskābes un jāturpina to lietot visu terapijas kursu un 21 dienu pēc pēdējās pemetrekseda devas. Pacientiem jāsaņem arī intramuskulāra B12 vitamīna injekcija (1000 µg) nedēļu pirms

pirmās pemetrekseda devas lietošanas un reizi 3 ciklos pēc tam. Turpmākas B12 vitamīna injekcijas var veikt tajā pašā dienā, kad tiek lietots pemetrekseds.

Kontrole

Pacienti, kuri saņem pemetreksedu, jākontrolē pirms katras devas lietošanas, veicot pilnu asins analīzi, tostarp nosakot leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Pirms katra ķīmijterapijas kursa jāpaņem asinis bioķīmiskām analīzēm, lai novērtētu nieru un aknu darbību. Pirms jebkura ķīmijterapijas cikla uzsākšanas pacientiem jāatbilst šādiem kritērijiem: absolūtajam neitrofilo leikocītu skaitam (ANS) jābūt ≥ 1500 šūnas /mm³ un trombocītu skaitam jābūt ≥ 100000 šūnas/mm³. Kreatinīna klīrensam jābūt ≥ 45 ml/min.

Kopējam bilirubīna līmenim jābūt ≤ 1,5 reizes virs normas augšējās robežas. Sārmainās fosfatāzes (SF), aspartātaminotransferāzes (AsAT) un alanīnaminotransferāzes (AlAT) līmenim jābūt ≤ 3 reizes virs normas augšējās robežas. Ja audzējs ir skāris aknas, pieņemams ir sārmainās fosfatāzes, AsAT un AlAT līmenis ≤ 5 reizes virs normas augšējās robežas.

Devas pielāgošana

Devas pielāgošana nākamā cikla sākumā jāveic, ņemot vērā mazāko asinsšūnu skaitu vai maksimālo nehematoloģisko toksicitāti no iepriekšējā terapijas cikla. Ārstēšanu var atlikt, lai dotu pietiekamu laiku atlabšanai. Pēc atlabšanas pacienti jāārstē atkārtoti, izmantojot 1., 2. un 3. tabulā sniegtās vadlīnijas, kas piemērojamas, ja Pemetrexed medac tiek lietots kā vienīgais līdzeklis vai kombinācijā ar cisplatīnu.

1. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – hematoloģiskā toksicitāte

Mazākais ANS < 500/mm³ un mazākais trombocītu skaits

75% no iepriekšējās devas (gan

≥ 50000/mm³

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50000/mm³ neatkarīgi no mazākā

75% no iepriekšējās devas (gan

ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

Mazākais trombocītu skaits < 50000/mm³ ar asiņošanua

50% no iepriekšējās devas (gan

neatkarīgi no mazākā ANS

pemetreksedam, gan cisplatīnam)

a Šie kritēriji atbilst Nacionālā vēža institūta vispārējo toksicitātes kritēriju (VTK v2.0; NVI 1998) ≥ VTK 2. pakāpes asiņošanas definīcijai.

Ja pacientam rodas ≥ 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot neirotoksicitāti), Pemetrexed medac lietošana jāpārtrauc līdz rādītājs atjaunojas pacienta pirmsterapijas līmenī vai zemākā. Ārstēšana jāatsāk atbilstoši 2. tabulā sniegtajām vadlīnijām.

2. tabula – Devas pielāgošanas tabula pemetreksedam (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīnam – nehematoloģiskā toksicitātea,b

 

Pemetrekseda deva

Cisplatīna deva (mg/m²)

 

(mg/m²)

 

Jebkura 3. vai 4. pakāpes toksicitāte,

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

izņemot mukozītu

 

 

Jebkura caureja, kuras dēļ nepieciešama

75% no iepriekšējās devas

75% no iepriekšējās devas

stacionēšana (neatkarīgi no pakāpes), vai 3.

 

 

vai 4. pakāpes caureja

 

 

3. vai 4. pakāpes mukozīts

50% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998). b Izņemot neirotoksicitāti.

Neirotoksicitātes gadījumā ieteicamā pemetrekseda un cisplatīna devas pielāgošana ir sniegta 3. tabulā. Pacientam ir jāpārtrauc terapija, ja rodas 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

3. tabula – Pemetrekseda (monoterapijā vai kombinētā terapijā) un cisplatīna devas pielāgošanas tabula – neirotoksicitāte

VTKa pakāpe

Pemetrekseda deva (mg/m²)

Cisplatīna deva (mg/m²)

0 - 1

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

100% no iepriekšējās devas

50% no iepriekšējās devas

a Nacionālā vēža institūta vispārējie toksicitātes kritēriji (VTK v2.0; NVI 1998).

Ārstēšana ar pemetreksedu jāpārtrauc, ja pacientam rodas hematoloģiska vai nehematoloģiska 3. vai 4. pakāpes toksicitāte pēc 2 devas samazināšanas reizēm, vai nekavējoties, ja tiek novērota 3. vai 4. pakāpes neirotoksicitāte.

Īpašas populācijas

Gados vecākiem cilvēkiem

Klīniskos pētījumos nav konstatēts, ka 65 gadus veciem vai vecākiem cilvēkiem ir palielināts blakusparādību risks, salīdzinot ar pacientiem, kuri ir jaunāki par 65 gadiem. Nav nepieciešama cita veida devas samazināšana papildus tai, kas ieteikta visiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Pemetrexed medac nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā ļaundabīgas pleiras mezoteliomas un nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (standarta Cockcroft un Gault formula vai glomerulārās filtrācijas ātrums, kas noteikts ar Tc99m-DPTA seruma klīrensa metodi)

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm. Klīniskos pētījumos pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≥ 45 ml/min, nebija nepieciešama cita veida devas

pielāgošana kā tikai tā, kas ieteikta visiem pacientiem. Nav pietiekamu datu par pemetrekseda lietošanu pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks par 45 ml/min, tādēļ pemetrekseda lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Nav konstatēta sakarība starp AsAT, AlAT vai kopējā bilirubīna līmeni un pemetrekseda farmakokinētiku. Tomēr pacienti ar aknu darbības traucējumiem, piemēram, tie, kuriem bilirubīna līmenis > 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un/vai aminotransferāžu līmenis > 3,0 reižu pārsniedz normas augšējo robežu (nav metastāžu aknās), vai > 5,0 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ir metastāzes aknās), nav specifiski pētīti.

Lietošanas veids

Informāciju par piesardzības pasākumiem, kas jāveic pirms rīkošanās ar Pemetrexed medac vai tā lietošanas laikā, skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pemetrekseds jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā katra 21 dienas cikla pirmajā dienā. Ieteikumus par Pemetrexed medac sagatavošanu un atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt

6.6.apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Zīdīšana (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga dzeltenā drudža vakcīnas ievadīšana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pemetrekseds var nomākt kaulu smadzeņu darbību, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju (vai pancitopēniju) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kaulu smadzeņu nomākums parasti ir devu ierobežojoša toksicitāte. Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā nerodas kaulu smadzeņu nomākums, un pemetreksedu nedrīkst dot pacientiem, kamēr absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) nav atjaunojies ≥ 1500 šūnas/mm³ līmenī un trombocītu skaits nav atjaunojies ≥ 100000 šūnas/mm³ līmenī. Devu turpmākos ciklos samazina, ņemot vērā mazāko ANS, trombocītu skaitu un maksimālo nehematoloģisko toksicitāti, kas novērota iepriekšējā ciklā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ir konstatēta mazāka toksicitāte un samazināta 3./4. pakāpes hematoloģiskas un nehematoloģiskas toksicitātes, piemēram, neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un infekcijas ar 3./4. pakāpes neitropēniju sastopamība, ja iepriekš ir veikta ārstēšana ar folskābi un B12 vitamīnu. Tādēļ visiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pemetreksedu, jāiesaka lietot profilaktiski folskābi un B12 vitamīnu, lai samazinātu ar ārstēšanu saistīto toksicitāti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar kortikosteroīdu, ziņots par ādas reakcijām. Iepriekšēja ārstēšana ar deksametazonu (vai līdzvērtīgām zālēm) var mazināt ādas reakciju sastopamību un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pētīts nepietiekams daudzums pacientu, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min. Tādēļ pemetrekseda lietošana pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir < 45 ml/min, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 - 79 ml/min) jāizvairās no tādu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu (NPL) kā ibuprofēns un acetilsalicilskābe (> 1,3 g dienā) lietošanas 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju, kuri ir piemēroti pemetrekseda terapijai, NPL ar

ilgu eliminācijas pusperiodu lietošana jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par nopietniem nieru darbības traucējumiem, tostarp par akūtu nieru mazspēju. Daudziem pacientiem, kuriem šādi traucējumi tika novēroti, bija nieru darbības traucējumu riska faktori, tostarp dehidratācija, hipertensija vai diabēts anamnēzē.

Trešās telpas šķidruma, piemēram, pleirāla izsvīduma vai ascīta, ietekme uz pemetreksedu nav pilnīgi noskaidrota. 2. fāzes pemetrekseda pētījumā 31 pacientam ar norobežotu audzēju un stabilu šķidrumu trešajā telpā nekonstatēja atšķirības pemetrekseda devā, kas standartizēta atbilstoši koncentrācijai plazmā vai klīrensam, salīdzinot ar pacientiem bez šķidruma uzkrāšanās trešajā telpā. Tādējādi jāapsver trešās telpas šķidruma uzkrāšanās drenāžas veikšana pirms ārstēšanas ar pemetreksedu, bet tā var arī nebūt nepieciešama.

Kombinācijā ar cisplatīnu lietota pemetrekseda gastrointestinālās toksicitātes dēļ novērota smaga dehidratācija. Tāpēc pacientiem pirms un/vai pēc terapijas jāsaņem adekvāta pretvemšanas ārstēšana un atbilstoša hidratācija.

Pemetrekseda klīniskajos pētījumos, parasti lietojot kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli, retāk radās smagi kardiovaskulāri traucējumi, tostarp miokarda infarkts, un cerebrovaskulāri traucējumi. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Vēža slimniekiem bieži ir nomākta imunitāte. Tādēļ nav ieteicams vienlaikus ievadīt dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnas (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pemetreksedam var būt ģenētiski bojājoša iedarbība. Seksuāli nobriedušiem vīriešiem ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves. Tā kā pemetrekseda terapija var izraisīt neatgriezenisku neauglību, vīriešiem pirms ārstēšanas sākšanas ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto efektīva kontracepcijas metode ārstēšanas laikā ar pemetreksedu (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Ir ziņots par jonizējoša starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija. Šiem pacientiem jāpievērš īpaša uzmanība, kā arī jāuzmanās, lietojot citus radiosensibilizējošus līdzekļus.

Pacientiem, kas pirms vairākām nedēļām vai gadiem saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem.

Palīgvielas

Pemetrexed medac 100 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed medac 100 mg satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) vienā flakonā, – būtībā tas ir nātriju nesaturošs.

Pemetrexed medac 500 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed medac 500 mg satur apmēram 54 mg nātrija vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Pemetrexed medac 1000 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

Pemetrexed medac 1000 mg satur apmēram 108 mg nātrija vienā flakonā. Jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt neizmainītā veidā caur nierēm tubulārās sekrēcijas ceļā un mazākā mērā glomerulārās filtrācijas ceļā. Lietošana vienlaikus ar nefrotoksiskām zālēm (piemēram, aminoglikozīdiem, cilpas diurētiskiem līdzekļiem, platīna savienojumiem, ciklosporīnu) var aizkavēt pemetrekseda klīrensu. Šī kombinācija jālieto ar piesardzību. Ja nepieciešams, stingri jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Lietojot vienlaikus ar vielām, kas arī tiek sekretētas kanāliņos (piemēram, probenecīdu, penicilīnu), var aizkavēties pemetrekseda klīrenss. Jāievēro piesardzība, kad šīs zāles tiek kombinētas ar pemetreksedu. Nepieciešamības gadījumā rūpīgi jākontrolē kreatinīna klīrenss.

Pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min) nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lielu devu lietošana (NPL, piemēram, ibuprofēna > 1600 mg dienā) un acetilsalicilskābes lietošana lielā devā (≥ 1,3 g dienā) var mazināt pemetrekseda elimināciju un līdz ar to palielināt pemetrekseda blakusparādību rašanos. Tādēļ jāievēro piesardzība, lietojot lielas NPL devas vai acetilsalicilskābi vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss ≥ 80 ml/min).

Pacientiem ar vieglu vai mērenu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss 45 – 79 ml/min), jāizvairās no pemetrekseda lietošanas vienlaikus ar NPL (piemēram, ibuprofēnu) vai acetilsalicilskābi lielākā devā 2 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un 2 dienas pēc tam (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Tā kā nav datu par iespējamo mijiedarbību ar NPL, kam ir garāki eliminācijas pusperiodi, piemēram, piroksikāmu vai rofekoksibu, to lietošana vienlaikus ar pemetreksedu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu nieru mazspēju jāpārtrauc vismaz 5 dienas pirms pemetrekseda lietošanas, tā lietošanas dienā un vismaz 2 dienas pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja nepieciešama vienlaicīga NPL lietošana, rūpīgi jāraugās, vai pacientam nerodas toksicitāte, īpaši mielosupresija un gastrointestināla toksicitāte.

Pemetrekseds ierobežoti metabolizējas aknās. In vitro pētījumu ar cilvēka aknu mikrosomām rezultāti liecina, ka pemetrekseds neizraisīs klīniski nozīmīgu CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 un CYP1A2 metabolizēto zāļu metaboliskā klīrensa nomākumu.

Mijiedarbība, kas bieži sastopama, lietojot visus citotoksiskos līdzekļus

Palielinātā trombožu riska dēļ vēža pacientiem bieži tiek lietoti antikoagulanti. Izteiktās koagulācijas stāvokļa dažādības dēļ vienam pacientam slimību laikā un iespējamās mijiedarbības dēļ starp perorālajiem antikoagulantiem un pretvēža ķīmijterapiju biežāk jākontrolē INR (International Normalised Ratio), ja tiek pieņemts lēmums ārstēt pacientu ar perorālajiem antikoagulantiem.

Vienlaicīga lietošana kontrindicēta: dzeltenā drudža vakcīna: letālas ģeneralizētas seruma slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama ar dzīvu novājinātu mikroorganismu vakcīnām (izņemot dzeltenā drudža vakcīnu, ar kuru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta): sistēmiskas, iespējami letālas slimības risks. Risks palielinās pacientiem, kuriem jau ir pamatslimības nomākta imunitāte. Izmantojiet inaktivētās vakcīnas, ja tādas ir (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar pemetreksedu jālieto efektīva kontracepcijas metode. Pemetreksedam iespējama ģenētiski bojājoša iedarbība. Dzimumbriedumu sasniegušiem vīriešiem nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un vēl līdz 6 mēnešiem pēc tam. Ieteicams lietot kontracepcijas līdzekļus vai atturēties no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Nav datu par pemetrekseda lietošanu grūtniecēm, bet pemetrekseds, tāpat kā citi antimetabolīti,

lietojot grūtniecības laikā, var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pemetreksedu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja ir absolūta nepieciešamība, rūpīgi apsverot tā lietošanas nepieciešamību mātei un risku auglim (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai pemetrekseds izdalās cilvēka pienā, un nevar noliegt nelabvēlīgas ietekmes iespēju uz zīdaini. Terapijas laikā ar pemetreksedu barošana ar krūti būtu jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ņemot vērā, ka pemetrekseds var izraisīt neatgriezenisku neauglību, pirms ārstēšanas vīriešiem ieteicams konsultēties par spermas uzglabāšanu.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots, ka pemetrekseds var izraisīt nogurumu. Tādēļ pacienti jābrīdina nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja šis traucējums rodas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visbiežāk saistībā ar pemetrekseda monoterapijas vai kombinētas terapijas lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām: kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar anēmiju, neitropēniju, leikopēniju, trombocitopēniju; un toksiska ietekme uz kuņģa-zarnu traktu, kas izpaužas ar anoreksiju, sliktu dūšu, vemšanu, caureju, aizcietējumu, faringītu, mukozītu un stomatītu. Citas nevēlamas blakusparādības ir toksiska ietekme uz nierēm, paaugstināts aminotransferāžu līmenis, alopēcija, nogurums, dehidratācija, izsitumi, infekcija/sepse un neiropātija. Reti novērots Stīvensa-Džonsona sindroms un toksiska epidermāla nekrolīze.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 168 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, un 163 mezoteliomas pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai cisplatīnu. Abās ārstēšanas grupās šie ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušie pacienti saņēma pilnu folskābes un B12 vitamīna papildterapiju.

Biežums: ļoti bieži (1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (1/1000 līdz < 1/100); reti ( 1/10000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pemetrekseds/

 

 

Cisplatīns

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cisplatīns

 

 

 

 

 

 

 

 

Orgānu

 

 

Biežums

 

 

Traucējums*

 

 

(N = 168)

 

(N = 163)

 

 

 

 

 

 

 

Visu

 

 

3. - 4.

 

 

Visu

 

 

3. - 4.

 

 

sistēma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pakāpju

 

 

pakāpes

 

 

pakāpju

 

 

pakāpes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toksiskums

 

 

toksisku

 

 

toksisku

 

 

toksisku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

ms (%)

 

 

ms (%)

 

 

ms (%)

 

 

Asins un

 

Ļoti bieži

 

Samazināts

56,0

 

23,2

 

13,5

 

3,1

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

neitrofilo leikocītu/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

granulocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Samazināts

53,0

 

14,9

 

16,6

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

26,2

 

4,2

 

10,4

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

23,2

 

5,4

 

8,6

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

Bieži

 

Dehidratācija

6,5

 

4,2

 

0,6

 

0,6

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu

 

Ļoti bieži

 

Sensora neiropātija

10,1

 

0,0

 

9,8

 

0,6

 

 

sistēmas

 

Bieži

 

Garšas sajūtas

7,7

 

0,0***

 

6,1

 

0,0***

 

 

traucējumi

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Bieži

 

Konjunktivīts

5,4

 

0,0

 

0,6

 

0,0

 

 

Kuņģa- zarnu

 

Ļoti bieži

 

Caureja

16,7

 

3,6

 

8,0

 

0,0

 

 

trakta

 

 

 

 

Vemšana

56,5

 

10,7

 

49,7

 

4,3

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Stomatīts/ Faringīts

23,2

 

3,0

 

6,1

 

0,0

 

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

82,1

 

11,9

 

76,7

 

5,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

20,2

 

1,2

 

14,1

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

Aizcietējums

11,9

 

0,6

 

7,4

 

0,6

 

 

 

 

 

Bieži

 

Dispepsija

5,4

 

0,6

 

0,6

 

0,0

 

 

Ādas un

 

Ļoti bieži

 

Izsitumi

16,1

 

0,6

 

4,9

 

0,0

 

 

zemādas audu

 

 

 

 

Alopēcija

11,3

 

0,0***

 

5,5

 

0,0***

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nieru un

 

Ļoti bieži

 

Kreatinīna līmeņa

10,7

 

0,6

 

9,8

 

1,2

 

 

urīnizvades

 

 

 

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

Samazināts

16,1

 

0,6

 

17,8

 

1,8

 

 

traucējumi

 

 

 

 

kreatinīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

klīrenss**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Ļoti bieži

 

Nespēks

47,6

 

10,1

 

42,3

 

9,2

 

 

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Sk. Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantu, lai noteiktu katru toksicitātes pakāpi, izņemot “samazināts kreatinīna klīrenss”.

**Kas iegūts no termina “nieru/citi uroģenitālie traucējumi”.

*** Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumiem un alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja ≥ 1% un ≤ 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir nieru mazspēja, infekcija, pireksija, febrila neitropēnija, paaugstināts AsAT, AlAT un GGT līmenis, nātrene un sāpes krūtīs.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņoja < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir aritmija un motora neiropātija.

Tālāk tabulā norādīts nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums un smaguma pakāpe, par ko ziņoja > 5% no 256 pacientiem, kas pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu

līdzekli - pemetreksedu - kopā ar folskābes un B12 vitamīna papildterapiju, un 276 pacientiem, kuri pēc nejaušības principa saņēma tikai vienu līdzekli - docetakselu. Visiem pacientiem bija diagnosticēts lokāli progresējošs vai metastātisks nesīkšūnu plaušu vēzis un visi iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju.

 

 

 

Pemetrekseds

Docetaksels

Orgānu sistēma

Biežums

Traucējums*

N = 265

N = 276

Visu

3. - 4.

Visu

3. - 4.

 

 

 

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

Asins un

Ļoti

Samazināts

10,9

5,3

45,3

40,2

limfātiskās

bieži

neitrofilo leikocītu/

 

 

 

 

sistēmas

 

granulocītu skaits

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Samazināts

12,1

4,2

34,1

27,2

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Pazemināts

19,2

4,2

22,1

4,3

 

 

hemoglobīna

 

 

 

 

 

Bieži

Samazināts

8,3

1,9

1,1

0,4

 

 

trombocītu skaits

 

 

 

 

Kuņģa- zarnu

Ļoti

Caureja

12,8

0,4

24,3

2,5

trakta traucējumi

bieži

 

 

 

 

 

Vemšana

16,2

1,5

12,0

1,1

 

 

Stomatīts/ Faringīts

14,7

1,1

17,4

1,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Slikta dūša

30,9

2,6

16,7

1,8

 

 

Anoreksija

21,9

1,9

23,9

2,5

 

Bieži

Aizcietējums

5,7

0,0

4,0

0,0

Aknu un/vai

Bieži

AlAT līmeņa

7,9

1,9

1,4

0,0

žults izvades

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

AsAT līmeņa

6,8

1,1

0,7

0,0

traucējumi

 

paaugstināšanās

 

 

 

 

Ādas un zemādas

Ļoti

Izsitumi/ lobīšanās

14,0

0,0

6,2

0,0

audu bojājumi

bieži

 

 

 

 

 

 

Bieži

Nieze

6,8

0,4

1,8

0,0

 

 

Alopēcija

6,4

0,4**

37,7

2,2**

Vispārēji

Ļoti

Nespēks

34,0

5,3

35,9

5,4

traucējumi un

bieži

 

 

 

 

 

reakcijas

 

 

 

 

 

 

Bieži

Drudzis

8,3

0,0

7,6

0,0

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

*Katru toksicitātes pakāpi sk. Nacionālā vēža institūta VTK 2. variantā.

**Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai par 1. vai 2. pakāpes alopēciju.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots 1% un 5% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir infekcija bez neitropēnijas, febrila neitropēnija, alerģiska reakcija/paaugstināta jutība, paaugstināts kreatinīna līmenis, motora neiropātija, sensora neiropātija, erythema multiforme un sāpes vēderā.

Klīniski nozīmīgas VTK toksicitātes, par kurām ziņots < 1% pacientu, kuri pēc nejaušības principa saņēma pemetreksedu, ir supraventrikulāras aritmijas.

Klīniski nozīmīgas 3. un 4. pakāpes toksicitātes bija līdzīgas starp integrētiem 2. fāzes rezultātiem no trim pētījumiem, kuros pemetrekseds tika lietots kā vienīgais līdzeklis (n = 164), un iepriekš aprakstīto 3. fāzes pemetrekseda kā vienīgā līdzekļa pētījumu, izņemot neitropēniju (attiecīgi 12,8%, salīdzinot ar 5,3%) un alanīnaminotransferāzes līmeņa palielināšanos (attiecīgi 15,2%, salīdzinot ar 1,9%). Šīs atšķirības, iespējams, bija saistītas ar pacientu populācijas atšķirībām, jo 2. fāzes pētījumos bija iekļautas gan ķīmijterapiju nesaņēmušas, gan iepriekš intensīvi ārstētas krūts vēža pacientes ar esošām metastāzēm aknās un/vai patoloģiskiem sākotnējiem aknu funkcionālo testu rezultātiem.

Zemāk esošajā tabulā ir dots to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kuras, iespējams, ir izraisījis pētāmās zāles un par kurām ir ziņots > 5% no 839 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un pemetreksedu, un 830 pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi, kuri tika randomizēti, lai saņemtu cisplatīnu un gemcitabīnu. Visi pacienti saņēma pētāmās zāles kā sākotnējo terapiju lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai, un pacienti abās grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

 

 

 

Pemetrekseds/cisplatīns

Gemcitabīns/cisplatīns

Orgānu

 

 

(N = 839)

(N = 830)

Biežums

Traucējums*

Visu

3. - 4.

Visu

3. - 4.

sistēma

pakāpju

pakāpes

pakāpju

pakāpes

 

 

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti

Pazemināts

33,0*

5,6*

45,7*

9,9*

limfātiskās

bieži

hemoglobīna

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

 

Samazināts

29,0*

15,1*

38,4*

26,7*

 

 

neitrofilo leikocītu/

 

 

 

 

 

 

granulocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts leikocītu

17,8

4,8*

20,6

7,6*

 

 

skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

10,1*

4,1*

26,6*

12,7*

 

 

trombocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensorā

8,5*

0,0*

12,4*

0,6*

sistēmas

 

neiropātija

 

 

 

 

traucējumi

 

Garšas sajūtas

8,1

0,0***

8,9

0,0***

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa- zarnu

Ļoti

Slikta dūša

56,1

7,2*

53,4

3,9*

trakta

bieži

Vemšana

39,7

6,1

35,5

6,1

traucējumi

 

Anoreksija

26,6

2,4*

24,2

0,7*

 

 

Aizcietējums

21,0

0,8

19,5

0,4

 

 

Stomatīts/ Faringīts

13,5

0,8

12,4

0,1

 

 

Caureja bez

12,4

1,3

12,8

1,6

 

 

kolostomijas

 

 

 

 

 

Bieži

Dispepsija/

5,2

0,1

5,9

0,0

 

 

grēmas

 

 

 

 

Ādas un

Ļoti

Alopēcija

11,9*

0***

21,4*

0,5***

zemādas audu

bieži

 

 

 

 

 

bojājumi

Bieži

Izsitumi/lobīšanās

6,6

0,1

8,0

0,5

Nieru un

Ļoti

Paaugstināts

10,1*

0,8

6,9*

0,5

urīnizvades

bieži

kreatinīna

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

Ļoti

Nespēks

42,7

6,7

44,9

4,9

traucējumi

bieži

 

 

 

 

 

un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

*P-vērtības < 0,05, salīdzinot pemetreksedu/cisplatīnu ar gemcitabīnu/cisplatīnu, izmantojot Fišera testu

**Informāciju par katru toksicitātes pakāpi skatīt Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998).

***Saskaņā ar Nacionālā vēža institūta VTK (v2.0; NVI 1998) ir jāziņo tikai 1. vai 2. pakāpes garšas sajūtas traucējumi un alopēcija.

Šīs tabulas mērķiem tika izmantota 5% robeža visu traucējumu iekļaušanai, ja ziņotājs uzskatīja, ka, iespējams, pastāv sakarība ar pemetreksedu un cisplatīnu.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots 1% un 5% pacientu, kuri randomizēti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts AsAT līmenis, paaugstināts AlAT līmenis, infekcija, febrila neitropēnija, nieru mazspēja, pireksija, dehidrācija, konjunktivīts un samazināts kreatinīna klīrenss. Klīniski nozīmīgā toksicitāte, par kuru ziņots < 1% pacientu, kuri randomizēti saņēma cisplatīnu un pemetreksedu, ir: paaugstināts GGT līmenis, sāpes krūtīs, aritmija un motora neiropātija.

Klīniski nozīmīgā toksicitāte, ņemot vērā dzimumu, bija līdzīga toksicitātei kopējā pacientu, kuri saņēma pemetreksedu un cisplatīnu, populācijā.

Tabulā zemāk parādīts to blakusparādību biežums un smaguma pakāpe, kas tiek uzskatītas par iespējami saistītām ar pētāmajām zālēm un par ko ziņots > 5% no 800 pacientiem, randomizēti iedalītiem, saņemt vienas zāles – pemetreksedu – un no 402 pacientiem, randomizēti iedalītiem, saņemt placebo vienu zāļu balstterapijas pemetrekseda pētījumā (JMEN: N=663) un turpmākas pemetrekseda balstterapijas pētījumā (PARAMOUNT: N=539). Visiem pacientiem bija diagnosticēts IIIB vai IV stadijas NSŠPV un viņi iepriekš bija saņēmuši platīnu saturošu ķīmijterapiju. Pacienti abās pētījuma grupās saņēma pilnu papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu.

Orgānu

Biežums*

Traucējums**

Pemetrekseds***

Placebo***

sistēma

 

 

(N = 800)

(N = 402)

 

 

 

Visu

3. - 4.

Visu

3. - 4.

 

 

 

pakāpju

pakāp es

pakāpju

pakāpes

 

 

 

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

toksicitāte

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Asins un

Ļoti bieži

Pazemināts

18,0

4,5

5,2

0,5

limfātiskās

 

hemoglobīna

 

 

 

 

sistēmas

 

līmenis

 

 

 

 

traucējumi

Bieži

Samazināts

5,8

1,9

0,7

0,2

 

 

leikocītu skaits

 

 

 

 

 

 

Samazināts

8,4

4,4

0,2

0,0

 

 

neitrofilo leikocītu

 

 

 

 

 

 

skaits

 

 

 

 

Nervu

Bieži

Sensora neiropātija

7,4

0,6

5,0

0,2

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Kuņģa- zarnu

Ļoti bieži

Slikta dūša

17,3

0,8

4,0

0,2

Anoreksija

12,8

1,1

3,2

0,0

trakta

 

Bieži

Vemšana

8,4

0,3

1,5

0,0

traucējumi

 

Mukozīts/stomatīts

6,8

0,8

1,7

0,0

 

 

Aknu un/vai

Ļoti bieži

Sensora neiropātija

6,5

0,1

2,2

0,0

žults izvades

 

Slikta dūša

5,9

0,0

1,7

0,0

sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Ādas un

Bieži

Anoreksija

8,1

0,1

3,7

0,0

zemādas audu

 

 

 

 

 

 

bojājumi

 

 

 

 

 

 

Vispārēji

 

Vemšana

24,1

5,3

10,9

0,7

traucējumi un

 

 

 

 

 

 

Bieži

Mukozīts/stomatīts

7,6

0,9

4,5

0,0

reakcijas

 

Paaugstināts ALAT

5,6

0,0

1,5

0,0

ievadīšanas

 

(SGPT) līmenis

 

 

 

 

vietā

 

 

 

 

 

 

Nieru

Bieži

Paaugstināts ASAT

7,6

0,9

1,7

0,0

darbības

 

(SGOT) līmenis

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

Saīsinājumi: AlAT = alanīnaminotransferāze; AsAT = aspartātaminotransferāze; CTCAE = blakusparādību vispārējie terminoloģijas kritēriji (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = Nacionālais vēža institūts (National Cancer Institute); SGOT = seruma glutāmoksalaminotransferāze; SGPT = seruma glutāmpiruvātaminotransferāze.

*Sastopamības biežuma terminu definīcija: ļoti bieži - ≥ 10%; bieži - > 5% un < 10%. Šajā tabulā izmantota 5% robežvērtība visiem traucējumiem, ja ziņotājs uzskatīja saistību ar pemetreksedu par iespējamu.

**Toksicitātes pakāpes skatīt NCI VTK (Versija 3.0; NCI 2003). Ziņojumu biežums uzrādīts saskaņā ar VTK 3.0 versiju.

***Integrētajā blakusparādību tabulā apvienoti rezultāti no pemetrekseda balstterapijas pētījuma JMEN (N = 663) un no pemetrekseda balstterapijas turpināšanas pētījuma PARAMOUNT (N = 539).

**** Apvienotais termins ietver paaugstinātu kreatinīna koncentrāciju serumā/asinīs, samazinātu glomerulārās filtrācijas ātrumu, nieru mazspēju un nieru/ citus uroģenitālās sistēmas traucējumus.

Klīniski nozīmīga jebkuras pakāpes CTC toksicitāte, par ko ziņoja 1% un ≤ 5% pacientu, kuri bija randomizēti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra febrilu neitropēniju, infekcijas, samazinātu trombocītu skaitu, caureju, aizcietējumu, matu izkrišanu, niezi, drudzi (bez neitropēnijas), acs virsmas slimību (arī konjunktivītu), pastiprinātu asaru izdalīšanos, reiboni un motoru neiropātiju.

Klīniski nozīmīga CTC toksicitāte, par ko ziņoja < 1% pacientu, kuri bija randomizēti iedalīti saņemt pemetreksedu, ietvēra: alerģisku reakciju/paaugstinātu jutību, erythema multiforme, supraventrikulāru aritmiju un plaušu emboliju.

Drošums tika vērtēts pacientiem, kurus randomizēja, lai saņemtu pemetreksedu (N = 800). Blakusparādību biežums tika vērtēts pacientiem, kuri saņēma ≤ 6 pemetrekseda balstterapijas cikliem (N = 519), un salīdzināts ar pacientiem, kuri saņēma > 6 pemetrekseda cikliem (N = 281). Līdz ar ilgāku iedarbību tika novērots arī vairāk blakusparādību (visu pakāpju). Pēc ilgākas pemetrekseda iedarbības tika novērota nozīmīga ar pētījuma zāļu lietošanu iespējami saistītas 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamības palielināšanās (pēc ≤ 6 cikliem 3,3%, pēc > 6 cikliem 6,4%: p = 0,046). Statistiski ticama atšķirība saistībā ar ilgāku iedarbību nevienā citā atsevišķā 3./4./5. pakāpes blakusparādību biežumā netika novērota.

Retāk klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ziņots par smagiem kardiovaskulāriem un cerebrovaskulāriem notikumiem, tostarp par miokarda infarktu, stenokardiju, cerebrovaskulāriem traucējumiem un pārejošu išēmijas lēkmi, parasti lietojot to kombinācijā ar citu citotoksisku līdzekli. Vairumam pacientu, kuriem novēroja šos traucējumus, jau iepriekš bija kardiovaskulāri riska faktori.

Pemetrekseda klīniskos pētījumos retos gadījumos ziņots par hepatītu, kas var būt smags.

Klīniskajos pētījumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem retāk tika novērota pancitopēnija.

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja kolītu (tostarp zarnu un rektālu asiņošanu (reizēm ar letālu iznākumu), zarnu perforāciju, zarnu nekrozi un tiflītu).

Klīniskos pētījumos pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu, retāk konstatēja intersticiālu pneimonītu ar elpošanas nepietiekamību (reizēm ar letālu iznākumu).

Retāk tika ziņots par tūskas gadījumiem, pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu.

Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu retāk tika ziņots par ezofagītu/starojuma izraisītu ezofagītu.

Klīniskos pētījumos ar pemetreksedu bieži ziņots par sepsi, kas dažkārt bijusi letāla.

Pēcreģistrācijas novērojumos ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem ir konstatētas šādas nevēlamās blakusparādības:

Retāk, lietojot pemetreksedu vienu pašu vai kopā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, ir ziņots par akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk pacientiem, kuriem pirms vai pēc pemetrekseda terapijas, vai tās laikā ir veikta staru terapija, ir konstatēts jonizējošā starojuma izraisīts pneimonīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reti pacientiem, kas iepriekš saņēmuši staru terapiju, ziņots par specifiskiem, smagiem, ar staru terapiju saistītiem ādas bojājumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Retāk tika ziņots par perifērās išēmijas gadījumiem, kuri reizēm izraisīja ekstremitāšu nekrozi.

Reti tika ziņots par bullām, arī Stīvensa-Džonsona sindromu un toksisku epidermālu nekrolīzi, kas dažos gadījumos bija ar letālu iznākumu.

Reti ziņots ar imunitāti saistīto par hemolītisko anēmiju pacientiem ārstētiem ar pemetreksedu.

Ziņots par retiem anafilaktiska šoka gadījumiem.

Ir ziņots par apakšējo ekstremitāšu eritematoīdo tūsku, biežums – nav zināms.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Ziņotie pārdozēšanas simptomi ietver neitropēniju, anēmiju, trombocitopēniju, mukozītu, sensoro polineiropātiju un izsitumus. Pārdozēšanas paredzamās komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izpaužas ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju. Turklāt iespējama infekcija ar drudzi vai bez tā, caureja un/vai mukozīts. Ja ir aizdomas par pārdozēšanu, pacienti jākontrolē, veicot asins analīzi, un, ja nepieciešams, viņiem jāsaņem uzturoša terapija. Jāapsver kalcija folāta/folskābes lietošana pemetrekseda pārdozēšanas ārstēšanā.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antineoplastiskās vielas, folskābes analogi, ATĶ kods: L01BA04

Pemetrexed medac ir vairāku mērķu pretvēža antifolātu līdzeklis, kas darbojas, izjaucot svarīgos, no folāta atkarīgos metabolisma procesus, kas ir svarīgi šūnas replikācijai.

In vitro pētījumos pierādīts, ka pemetrekseds darbojas kā vairāku mērķu antifolāts, nomācot timidilāta sintāzi (TS), dihidrofolāta reduktāzi (DHFR) un glicīnamīda ribonukleotīdformiltransferāzi (GARFT),

kas ir galvenie no folāta atkarīgie enzīmi timidīna un purīna nukleotīdu biosintēzei de novo. Pemetrekseds tiek transportēts šūnās gan ar reducētu folāta nesēju, gan ar membrānas folātu saistošo olbaltumu transportsistēmas palīdzību. Šūnā enzīma folipoliglutamāta sintetāzes ietekmē pemetrekseds tiek ātri un efektīvi pārvērsts par poliglutamāta formām. Poliglutamāta formas paliek šūnā un ir pat vēl spēcīgāki TS un GARFT inhibitori. Poliglutamācija ir no laika un koncentrācijas atkarīgs process, kas notiek audzēja šūnās un mazākā mērā normālos audos. Poliglutamācijas metabolītiem ir palielināts intracellulārais pusperiods, kas izraisa ilgstošu zāļu iedarbību ļaundabīgās šūnās.

Klīniskā efektivitāte

Mezotelioma

EMPHACIS - daudzcentru, randomizētā, vienkārši maskētā 3. fāzes pemetrekseda un cisplatīna, salīdzinot ar cisplatīnu, pētījumā - ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu - pierādīts, ka ar pemetreksedu un cisplatīnu ārstētiem pacientiem vērojams klīniski nozīmīga, vidēji 2,8 mēnešus ilgāka dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai cisplatīnu.

Pētījuma laikā, lai mazinātu toksicitāti, pacienta terapijai pievienoja papildterapiju ar folskābi un B12 vitamīnu mazās devās. Šī pētījuma primāro analīzi veica visu to pacientu populācijai, kas pēc

nejaušības principa bija iedalīti ārstēšanas grupā pētījuma zāļu saņemšanai (randomizētie un ārstētie). Apakšgrupas analīzi veica pacientiem, kuri saņēma folskābes un B12 vitamīna papildterapiju visas

pētījuma terapijas laikā (pilna papildterapija). Šīs efektivitātes analīzes rezultāti ir apkopoti tālāk sniegtajā tabulā.

Pemetrekseda un cisplatīna efektivitāte, salīdzinot ar cisplatīnu, ļaundabīgas pleiras mezoteliomas gadījumā

 

Randomizētie un ārstētie

Pacienti, kuri saņem pilnu

 

pacienti

papildterapiju

Efektivitātes raksturlielums

Pemetrekseds/

Cisplatīns

Pemetrekseds/

Cisplatīns

cisplatīns

(N = 222)

cisplatīns

(N = 163)

 

(N = 226)

(N = 168)

 

 

 

Kopējās dzīvildzes mediāna (mēneši)

12,1

9,3

13,3

10,0

(95% TI)

(10,0 - 14,4)

(7,8 - 10,7)

(11,4 - 14,9)

(8,4 - 11,9)

Log rank testa p vērtība*

0,020

 

0,051

 

Mediānais laiks līdz audzēja

5,7

3,9

6,1

3,9

progresēšanai (mēneši)

 

 

 

 

(95% TI)

(4,9 - 6,5)

(2,8 - 4,4)

(5,3 - 7,0)

(2,8 - 4,5)

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,008

Laiks līdz neveiksmīgam ārstēšanas

4,5

2,7

4,7

2,7

rezultātam (mēneši)

(3,9 - 4,9)

(2,1 - 2,9)

(4,3 - 5,6)

(2,2 - 3,1)

(95% TI)

 

 

 

 

Log rank testa p vērtība*

0,001

0,001

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs**

41,3%

16,7%

45,5%

19,6%

(95% TI)

(34,8 - 48,1)

(12,0 - 22,2)

(37,8 - 53,4)

(13,8 - 26,6)

Fišera testa p vērtība*

< 0,001

< 0,001

Saīsinājums: TI = ticamības intervāls.

*p vērtība atspoguļo salīdzinājumu starp grupām.

**Pemetrekseda/cisplatīna grupā randomizētie un ārstētie (N = 225) un pilnu papildterapiju (N = 167) saņēmušie pacienti.

Statistiski nozīmīgu klīniski svarīgu simptomu (sāpju un elpas trūkuma), kas saistīti ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, uzlabošanos pemetrekseda/cisplatīna grupā (212 pacienti), salīdzinot ar tikai cisplatīta lietotāju grupu (218 pacienti), pierādīja, izmantojot Plaušu vēža simptomu skalu. Novēroja arī statistiski nozīmīgas plaušu funkcionālo testu atšķirības. Atšķirības starp ārstēšanas grupām noteica pēc plaušu funkcijas uzlabošanās pemetrekseda/cisplatīna grupā un pēc plaušu funkcijas pasliktināšanās laika gaitā kontroles grupā.

Nav pietiekami datu par pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu, kas ārstēti tikai ar

pemetreksedu. Pemetrekseds 500 mg/m² devā tika pētīts kā vienīgais līdzeklis 64 iepriekš ķīmijterapiju nesaņēmušiem pacientiem ar ļaundabīgu pleiras mezoteliomu. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 14,1%.

NSŠPV, otrās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā 3. fāzes pētījumā, salīdzinot pemetreksedu un docetakselu pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku NSŠPV pēc iepriekšējas ķīmijterapijas, konstatēts vidējais dzīvildzes ilgums 8,3 mēneši ar pemetreksedu ārstētiem pacientiem (pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija (ITT – intent to treat population) n = 238) un 7,9 mēneši ar docetakselu ārstētiem pacientiem (ITT n = 288). Iepriekšējā ķīmijterapijā nebija iekļauts pemetrekseds. Nesīkšūnu plaušu vēža pēcterapijas histoloģijas ietekme uz kopējo dzīvildzi bija labāka pemetreksedam (salīdzinot ar docetakselu) gadījumos bez izteiktām plakanšūnu histoloģijām (n = 399, 9,3, salīdzinot ar 8,0 mēnešiem, koriģētā RA = 0,78; 95% TI = 0,61 - 1,00, p = 0,047), bet bija labāka docetakselam gadījumos ar plakanšūnu vēža histoloģiju (n = 172, 6,2, salīdzinot ar 7,4 mēnešiem, koriģētā

RA = 1,56; 95% TI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Histoloģiju apakšgrupās nebija klīniski nozīmīgu atšķirību saistībā ar pemetrekseda drošuma profilu.

Viena atsevišķa, randomizēta, 3. fāzes, kontrolēta pētījuma ierobežotie klīniskie dati liecina, ka pemetrekseda efektivitāte (kopējā dzīvildze, dzīvildze bez slimības progresēšanas) ir līdzīga gan pacientiem, kuri iepriekš tika ārstēti ar docetakselu (n = 41), gan pacientiem, kuri iepriekš nesaņēma docetakselu (n = 540).

Pemetrekseda efektivitāte, salīdzinot ar docetakselu, NSŠPV - ITT populācijā

Pemetrekseds Docetaksels

Dzīvildze (mēneši)

(n = 283)

(n = 288)

Mediāna (m)

8,3

7,9

• 95% TI mediānai vērtībai

(7,0 - 9,4)

(6,3 - 9,2)

RA

 

0,99

95% TI RA

(0,82 - 1,20)

“Ne-mazvērtīgāks” p vērtība (RA)

 

0,226

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (mēneši)

(n = 283)

(n = 288)

Mediāna

2,9

2,9

RA (95% TI)

0,97 (0,82 - 1,16)

Laiks līdz neveiksmīgai ārstēšanai (TTTF - mēneši)

(n = 283)

(n = 288)

Mediāna

2,3

2,1

RA (95% TI)

0,84 (0,71 - 0,997)

Atbildreakcija (n: noteikts atbilstoši atbildreakcijai)

(n = 264)

(n = 274)

Atbildreakcijas rādītājs (%) (95% TI)

9,1 (5,9 - 13,2)

8,8 (5,7 - 12,8)

Stabila slimība (%)

45,8

46,4

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; RA = riska attiecība; ITT =

pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija;

n = kopējais populācijas lielums

 

 

NSŠPV, pirmās izvēles terapija

Daudzcentru, randomizētā, atklātā, 3. fāzes pētījumā, kurā tika salīdzināta pemetrekseda un cisplatīna lietošana ar gemcitabīna un cisplatīna lietošanu ķīmijterapiju iepriekš nesaņēmušiem pacientiem ar lokāli progresējošu vai metastātisku (IIIb vai IV stadijas) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), konstatēja, ka, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu (populācija, kurai bija paredzēta terapija (ITT) n = 862), tika sasniegts primārais mērķa kritērijs un uzrādīta gemcitabīnam un cisplatīnam (ITT n = 863) līdzīga klīniskā efektivitāte attiecībā uz kopējo dzīvildzi (koriģētā riska attiecība 0,94; 95% TI = 0,84 - 1,05). Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1.

Primārā efektivitātes analīze pamatojās uz ITT populāciju. Galveno efektivitātes mērķa kritēriju sensitivitātes analīzes tika izvērtētas arī Protokolam atbilstošajā (PA) populācijā. Efektivitātes analīzes, izmantojot PA populāciju, saskan ar analīzēm attiecībā uz ITT populāciju un liecina, ka pemetrekseda un cisplatīna kombinācija (PC) nav mazvērtīgāka par gemcitabīna un cisplatīna kombināciju (GC).

Dzīvildze bez slimības progresēšanas un vispārējais atbildreakcijas rādītājs pētījuma grupās bija līdzīgi: vidējā dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 4,8 mēneši, lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 5,1 mēnesis, lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu (koriģētā riska attiecība 1,04; 95% TI = 0,94-1,15), un vispārējais atbildreakcijas rādītājs bija 30,6% (95% TI = 27,3 - 33,9), lietojot pemetreksedu un cisplatīnu, un 28,2% (95% TI = 25,0 - 31,4), lietojot gemcitabīnu un cisplatīnu. Dzīvildzes bez slimības progresēšanas datus daļēji apstiprināja neatkarīga pārbaude (pārbaudei pēc nejaušības principa tika izraudzīti 400 no 1725 pacientiem).

Nesīkšūnu plaušu vēža histoloģijas ietekmes uz kopējo dzīvildzi analīze liecina par klīniski nozīmīgām dzīvildzes atšķirībām atkarībā no histoloģijas (skatīt zemāk tabulu).

Pemetrekseda + cisplatīna efektivitāte salīdzinājumā ar gemcitabīnu + cisplatīnu pirmās izvēles terapijā pacientiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi – ITT populācija un histoloģijas apakšgrupas

ITT

Vidējā kopējā dzīvildze mēnešos (95% TI)

Koriģētā

“Ne-

populācija un

 

 

 

 

riska

mazvērtīgāks”

histoloģijas

Pemetrekseds +

Gemcitabīns +

attiecība (RA)

p vērtība

apakšgrupas

cisplatīns

cisplatīns

(95% TI)

 

ITT populācija

10,3

N = 862

10,3

N = 863

0,94a

0,259

(N = 1725)

(9,8 - 11,2)

 

(9,6 - 10,9)

 

(0,84 - 1,05)

 

Adenokarcinoma

12,6

N = 436

10,9

N = 411

0,84

0,033

(N=847)

(10,7 - 13,6)

 

(10,2 - 11,9)

 

(0,71 - 0,99)

 

Lielšūnu

10,4

N = 76

6,7

N = 77

0,67

0,027

(N=153)

(8,6 - 14,1)

 

(5,5 - 9,0)

 

(0,48 - 0,96)

 

Cits

8,6

N = 106

9,2

N = 146

1,08

0,586

(N=252)

(6,8 - 10,2)

 

(8,1 - 10,6)

 

(0,81 - 1,45)

 

Plakanšūnu

9,4

N = 244

10,8

N = 229

1,23

0,050

(N=473)

(8,4 -10,2)

 

(9,5 - 12,1)

 

(1,00 - 1,51)

 

Saīsinājumi: TI = ticamības intervāls; ITT = pacientu skaits, kuriem bija paredzēta terapija; n = kopējais populācijas lielums. a Statistiski nozīmīgi attiecībā uz “ne-mazvērtīgāks”, ar visu ticamības intervālu RA krietni zem “ne-mazvērtīgāks” robežas 1,17645 (p < 0,001).

Kaplana- Meijera diagrammas: kopējā dzīvildze atkarībā no histoloģijas

PC

 

PC

GC

 

GC

 

 

 

Histoloģiju apakšgrupās netika konstatētas klīniski nozīmīgas atšķirības attiecībā uz pemetrekseda un cisplatīna kombinācijas drošuma profilu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar pemetreksedu un cisplatīnu, bija vajadzīgs mazāks skaits pārliešanu (16,4%, salīdzinot ar 28,9%, p < 0,001), eritrocītu pārliešanu (16,1%, salīdzinot ar 27,3%, p < 0,001) un trombocītu pārliešanu (1,8, salīdzinot ar 4,5%, p = 0,002). Pacientiem vajadzēja arī mazāk eritropoetīna/darbopoetīna (10,4%, salīdzinot ar 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1%, salīdzinot ar 6,1%, p = 0,004), kā arī dzelzs preparātu (4,3%, salīdzinot ar 7,0%, p = 0,021).

NSŠPV, balstterapija

JMEN

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (JMEN) tika salīdzināta balstterapijas ar pemetreksedu plus labākās uzturošās aprūpes (best supportive care, BSC) (n = 441) efektivitāte un drošums salīdzinājumā ar placebo plus BSC (n = 222) pacientiem ar lokālu progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) nesīkšūnu plaušu vēzi (NSŠPV), kuriem nebija progresēšanas pēc 4 pirmās izvēles dubultterapijas cikliem ar cisplatīnu vai karboplatīnu kombinācijā ar gemcitabīnu, paklitakselu vai docetakselu. Pirmās izvēles dubultterapija ar pemetreksedu nebija iekļauta. Visiem šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem ECOG rādītājs bija 0 vai 1. Pacienti saņēma bastterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika noteikts no randomizācijas brīža pēc pirmās izvēles (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti vidēji saņēma 5 balstterapijas ciklus ar

pemetreksedu un 3,5 ciklus ar placebo. Kopā 213 pacienti (48,3%) pabeidza 6 pemetrekseda terapijas cikliem un kopā 103 pacienti (23,4%) pabeidza 10 cikliem.

Pētījums sasniedza savu primāro mērķa kritēriju un parādīja statistiski nozīmīgu PFS (progression free survival; dzīvildze bez slimības progresēšanas) uzlabošanos pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 581, neatkarīgi novērtēta populācija; mediānas attiecīgi 4,0 mēneši un 2,0 mēneši) (riska attiecība = 0,60, 95% TI = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Neatkarīgs pacientu skenēšanas attēlu novērtējums apstiprināja pētnieku PFS novērtējuma atklājumus. Kopējās populācijas (n = 663) mediānā kopējā dzīvildze bija 13,4 mēneši pemetrekseda grupai un 10,6 mēneši placebo grupai, riska attiecība = 0,79 (95% TI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).

Tāpat kā citos pemetrekseda pētījumos, arī JMEN tika novērota efektivitātes atšķirība atbilstoši NSŠPV histoloģijai. Pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 430, neatkarīgi novērtēta populācija) mediānā PFS bija 4,4 mēneši pemetrekseda grupā un 1,8 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,47 (95% TI = 37 - 0,60, p = 0,00001. Mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (n = 481) bija 15,5 mēneši pemetrekseda grupā un 10,3 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,70 (95% TI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Iekļaujot indukcijas fāzi, mediānā kopējā dzīvildze pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas bija 18,6 mēneši pemetrekseda grupā un 13,6 mēneši placebo grupā, riska attiecība = 0,71 (95%

TI = 0,56 - 0,88, p = 0,002).

PFS un kopējās dzīvildzes rezultāti pacientiem ar plakanšūnu histoloģiju neliecina par kādām pemetreksekseda priekšrocībām salīdzinājumā ar placebo.

Nav novērotas klīniskas nozīmīgas pemetrekseda drošuma raksturojuma atšķirības histoloģijas apakšgrupās.

JMEN: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes diagrammas pemetreksedu, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas

 

 

Pemetrekseds

Pemetrekseds

 

Placebo

Placebo

 

 

 

 

 

 

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

PARAMOUNT

Daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (PARAMOUNT), kurā tika salīdzināta turpmākas pemetrekseda balstterapijas plus BSC (n = 359) un placebo plus BSC (n = 180) efektivitāte un drošums pacientiem ar lokāli progresējošu (IIIB stadija) vai metastātisku (IV stadija) NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas, kuriem nebija vērojama slimības progresēšana pēc četriem pirmās rindas dupleta terapijas, ko veidoja pemetrekseds kombinācijā ar cisplatīnu, cikliem. No 939 pacientiem, kuri bija saņēmuši indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu, 539 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu pemetrekseda balstterapiju vai placebo. No randomizētajiem pacientiem 44,9% bija pilnīga vai daļēja atbildes reakcija, un 51,9% bija stabilas slimības atbildes reakcija uz indukcijas terapiju ar pemetreksedu plus cisplatīnu. Balstterapijas saņemšanai randomizētajiem pacientiem ECOG veiktspējas skalas rādītājam vajadzēja būt 0 vai 1. Vidējais laiks no pemetrekseda plus cisplatīna indukcijas terapijas līdz balstterapijas uzsākšanai gan pemetrekseda grupā, gan placebo grupā bija 2,96 mēneši. Randomizētie pacienti saņēma balstterapiju līdz slimības progresēšanai. Efektivitāte un drošums tika vērtēts no randomizācijas brīža pēc pirmās rindas (indukcijas) terapijas pabeigšanas. Pacienti saņēma vidēji 4 pemetrekseda balstterapijas ciklus un 4 placebo ciklus. Pavisam 169 pacienti (47,1%) saņēma ≥ 6 pemetrekseda balstterapijas ciklus, kas kopumā veido vismaz 10 pemetrekseda terapijas ciklus.

Šajā pētījumā tika sasniegts tā primārais mērķa kritērijs un pierādīts statistiski ticams PFS rādītāju uzlabojums pemetrekseda grupā salīdzinājumā ar placebo grupu (n = 472, neatkarīgi pārskatīta populācija; mediāna bija attiecīgi 3,9 mēneši un 2,6 mēneši) (riska koeficients = 0,64, 95%

TI = 0,51 - 0,81, p = 0,0002). Pacientu skenējumu neatkarīga pārskatīšana apstiprināja pētnieka veiktā PFS vērtējuma atrades. Randomizētajiem pacientiem, veicot mērījumus no pemetrekseda lietošanas sākuma plus pirmās rindas cisplatīna indukcijas terapijas, pētnieka noteiktās PFS mediāna bija

6,9 mēneši pemetrekseda grupā un 5,6 mēneši placebo grupā (riska koeficients = 0,59; 95% TI = 0,47 - 0,74).

Pēc indukcijas terapijas ar pemetreksedu un cisplatīnu (4 cikliem) ārstēšana ar pemetreksedu bija statistiski pārāka par placebo attiecībā uz OS (vidēji 13,9 mēneši salīdzinājumā ar 11,0 mēnešiem, riska attiecība = 0,78, 95% TI 0,64 - 0,96, p = 0,0195). Šīs dzīvildzes galīgās analīzes laikā pemetrekseda grupā 28,7% pacientu bija dzīvi vai zaudēti novērošanai salīdzinājumā ar 21,7% placebo grupā. Pemetrekseda relatīvā terapeitiskā efektivitāte bija vienāda visās apakšgrupās (arī atkarībā no slimības stadijas, atbildreakcijas uz indukcijas terapiju, ECOG PS, smēķēšanas, dzimuma, histoloģiskajiem rezultātiem un vecuma) un līdzīga tai, kas novērota nekoriģētajā OS un PFS analīzē. Pemetrekseda grupā viena un divu gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 58% un 32% salīdzinājumā ar 45% un 21% pacientiem placebo grupā. Kopš tika sākta pirmās izvēles indukcijas terapija ar pemetreksedu un cisplatīnu, pacientu vidējā kopējā dzīvildze pemetrekseda un placebo grupā bija attiecīgi 16,9 un 14,0 mēneši (riska attiecība 0,78, 95% TI 0,64 - 0,96). Pēc pētījuma terapiju saņēma attiecīgi 64,3% un 71,7% pemetrekseda un placebo grupas pacientu.

PARAMOUNT: Kaplana- Meijera dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) un kopējās dzīvildzes (OS) diagrammas, turpinot pemetrekseda balstterapiju salīdzinājumā ar placebo pacientiem ar NSŠPV bez izteiktas plakanšūnu histoloģijas (mērījumi veikti no randomizācijas)

Dzīvildzes bez progresēšanas varbūtība

Pemetrekseds

Placebo

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

(mēneši)

Kopējā dzīvildzes varbūtība

Pemetrekseds

Placebo

Kopējā dzīvildze (mēneši)

Dzīvildze bez slimības progresēšanas

Kopējā dzīvildze

Pemetrekseda balstterapijas drošuma profils abos pētījumos - JMEN un PARAMOUNT - bija līdzīgs.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pemetreksedu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pieteiktajām indikācijām (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības pēc viena līdzekļa lietošanas novērtētas 426 vēža pacientiem ar dažādiem norobežotiem audzējiem, ievadot 0,2 - 838 mg/m² devu infūzijas veidā 10 minūšu laikā. Pemetrekseda līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums ir 9 l/m². In vitro pētījumi liecina, ka aptuveni 81% pemetrekseda saistās ar plazmas olbaltumiem. Saistīšanos būtiski neietekmē dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi. Pemetrekseds tiek pakļauts ierobežotam metabolismam aknās. Pemetrekseds tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, 70 - 90% no lietotās devas tiek konstatēti nemainītā veidā urīnā pirmo 24 stundu laikā pēc lietošanas. In vitro pētījumi liecina, ka pemetreksedu aktīvi izdala OAT3 (organiskā anjona 3. transportviela). Pemetrekseda kopējais sistēmiskais klīrenss ir 91,8 ml/min un plazmas eliminācijas pusperiods ir 3,5 stundas pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss 90 ml/min). Klīrensa atšķirības pacientu vidū ir mērenas 19,3% apjomā.

Pemetrekseda kopējā sistēmiskā iedarbība (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Pemetrekseda farmakokinētika ir vienāda vairākos ārstēšanas ciklos.

Pemetrekseda farmakokinētiskās īpašības neietekmē vienlaikus lietots cisplatīns. Iekšķīgi lietotas folskābes un intramuskulāri ievadīta B12 vitamīna papildterapija neietekmē pemetrekseda

farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Pemetrekseda lietošana grūsnām pelēm izraisīja samazinātu augļa dzīvotspēju, samazinātu augļa svaru, nepilnīgu dažu skeleta struktūru pārkaulošanos un aukslēju šķeltni.

Pemetrekseda lietošana peļu tēviņiem izraisīja reproduktīvu toksicitāti, kam raksturīga samazināta auglības pakāpe un sēklinieku atrofija. Pētījumā ar dzinējsuņiem, kuriem 9 mēnešus ilgi tika veiktas intravenozas bolus injekcijas, tika konstatēta ietekme uz sēkliniekiem (sēklinieku epitēlija audu deģenerācija/nekroze). Tas liecina, ka pemetrekseds var vājināt vīrieša auglību. Sieviešu auglība nav pētīta.

Pemetrekseds nebija mutagēns ne in vitro hromosomu aberācijas testā Ķīnas kāmju olnīcu šūnās, ne Eimsa testā. Pierādīts, ka pemetrekseds ir klastogēns in vivo kodoliņu testā pelēm.

Pētījumi pemetrekseda kancerogēnisko īpašību novērtēšanai nav veikti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Sālsskābe (pH noregulēšanai)

Nātrija hidroksīds (pH noregulēšanai)

6.2.Nesaderība

Pemetrekseds ir fizikāli nesaderīgs ar kalciju saturošiem šķīdinātājiem, to skaitā Ringera laktāta

šķīdumu injekcijām un Ringera šķīdumu injekcijām. Citu saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni 3 gadi

Izšķīdinātais un infūziju šķīdums

Pagatavojot kā norādīts, pemetrekseda izšķīdinātais un infūziju šķīdums nesatur pretmikrobu konservantus. Pemetrekseda izšķīdināto un infūzijas šķīdumu ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas, uzglabājot ledusskapī. No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja zāles netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8°C temperatūrā.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1. klases stikla flakonā ar gumijas (bromobutilgumijas ar fluoropolimēra pārklājumu) aizbāzni ir 100, 500 vai 1000 mg pemetrekseda.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

1.Pemetrekseda šķīdināšanas un turpmākas atšķaidīšanas laikā ievadīšanai intravenozas infūzijas veidā ievērojiet aseptikas tehniku.

2.Aprēķiniet devu un nepieciešamo Pemetrexed medac flakonu skaitu. Katrs flakons satur vairāk pemetrekseda, lai nodrošinātu uz etiķetes norādītā daudzuma iegūšanu.

3.Izšķīdiniet 100 mg flakonu saturu 4,2 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa var būt no bezkrāsainas līdz dzeltenai, tai nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 - 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Izšķīdiniet 500 mg flakonu saturu 20 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa var būt no bezkrāsainas līdz dzeltenai, tai nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 - 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

Izšķīdiniet 1000 mg flakonu saturu 40 ml nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīduma injekcijām bez konservantiem, iegūstot šķīdumu, kas satur 25 mg/ml pemetrekseda. Viegli groziet katru flakonu, līdz pulveris ir pilnīgi izšķīdis. Iegūtais šķīdums ir dzidrs un tā krāsa ir no bezkrāsainas līdz dzeltenai, kam nav nelabvēlīgas ietekmes uz preparāta kvalitāti. Pagatavotā šķīduma pH ir 6,6 - 7,8. Nepieciešama turpmāka atšķaidīšana.

4.Atbilstošs pagatavotā pemetrekseda šķīduma tilpums jāatšķaida līdz 100 ml ar nātrija hlorīda

9 mg/ml (0,9%) šķīdumu injekcijām bez konservantiem un jāievada intravenozas infūzijas veidā 10 minūšu laikā.

5.Iepriekš norādītajā veidā pagatavotie pemetrekseda infūziju šķīdumi ir saderīgi ar polivinilhlorīda un poliolefīna ievadīšanas sistēmām un i.v. infūzijas maisiņiem.

6.Pirms lietošanas jāapskata, vai parenterāli ievadāmās zāles nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies to krāsa. Ja redzamas sīkas daļiņas, zāles nelietojiet.

7.Pemetrekseda šķīdumi ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai citi izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Piesardzības pasākumi pagatavošanas un ievadīšanas laikā

Tāpat kā, lietojot citus iespējami toksiskus pretvēža līdzekļus, pagatavojot pemetrekseda infūziju šķīdumus, jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus. Ja pemetrekseda šķīdums nonāk saskarē ar ādu, nekavējoties un kārtīgi nomazgājiet ādu ar ziepēm un ūdeni. Ja pemetrekseda šķīdumi nonāk saskarē ar gļotādām, noskalojiet tās kārtīgi ar ūdeni. Pemetrekseds nav čūlas veidojošs līdzeklis. Nav specifiska antidota pemetrekseda ekstravazācijas gadījumā. Dažos gadījumos ziņots par pemetrekseda ekstravazāciju, ko pētnieki nevērtēja par nopietnu. Ekstravazācija jāārstē atbilstoši vietējai standarta praksei, tāpat kā lietojot citus čūlas neveidojošus līdzekļus.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Vācija

Tel.: +49 4103 8006-0 Fakss: +49 4103 8006-100

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

EU/1/15/1038/001

Pemetrexed medac 100 mg

EU/1/15/1038/002

Pemetrexed medac 500 mg

EU/1/15/1038/003

Pemetrexed medac 1000 mg

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. 27. Novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas