Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Zāļu apraksts - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPergoveris
ATĶ kodsG03GA30
Vielafollitropin alfa /lutropin alfa
RažotājsMerck Serono Europe Ltd.  

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pergoveris 150 SV/75 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens flakons satur 150 SV (atbilst 11 mikrogramiem) alfa folitropīna* (r-hFSH) (Follitropinum alfa) un 75 SV (atbilst 3 mikrogramiem) alfa lutropīna* (r-hLH) (Lutropinum alfa).

Pēc pagatavošanas katrs šķīduma ml satur 150 SV/ml r-hFSH un 75 SV/ml r-hLH.

* iegūts ar gēnu inženierijas metodi no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: baltas vai gandrīz baltas liofilizētas peletes. Šķīdinātājs: dzidrs bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pergoveris ir paredzēts lietošanai folikulu attīstības stimulācijai pieaugušām sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu.

Klīniskos pētījumos par šādām pacientēm tika uzskatītas tās, kurām endogēnais LH līmenis serumā

<1,2 SV/l.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Pergoveris jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Pergoveris terapijas mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiona gonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Pergoveris lieto ikdienas injekciju veidā. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un estrogēnu sekrēciju. Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar viena Pergoveris flakona saturu dienā.

Ieteicamā lietošanas shēma sākas ar viena Pergoveris flakona saturu dienā. Ja dienā tiek lietots mazāk kā viena flakona saturs, folikulārā atbildes reakcija var būt nepietiekama, jo var būt pārāk mazs alfa lutropīna daudzums (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja ir nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 – 14 dienām un vēlams pa 37,5 – 75 SV, izmantojot licencētu alfa folitropīna preparātu. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildes reakcija, 24 – 48 h pēc pēdējās Pergoveris injekcijas ievada vienu 250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Pārmaiņus var veikt arī intrauterīno apaugļošanu (insemināciju; IUI).

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt primāru corpus luteum bojājumu, jāapsver luteālās fāzes nodrošināšanas nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Īpašas populācijas

Gados vecākas pacientes

Nav atbilstošu indikāciju Pergoveris lietošanai gados vecākām pacientēm. Zāļu drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākām pacientēm, nav pierādīts.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Zāļu drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientēm ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīts.

Pediatriskā populācija

Zāles nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Pergoveris ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Pulveris tieši pirms lietošanas ir jāizšķīdina tam paredzētajā šķīdinātājā. Zāles sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivētas un labi apmācītas pacientes, kurām pieejams speciālista padoms.

Sīkākus ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pergoveris nedrīkst lietot, ja ir:

paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma un hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai olnīcu cista, kas nav saistīta ar policistisku olnīcu slimību un nav nezināmas izcelsmes;

nezināmas izcelsmes ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts karcinoma.

Pergoveris nedrīkst lietot gadījumos, kad efektu nav iespējams sasniegt, piemēram:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pergoveris satur spēcīgu gonadotropisku vielu, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kuri specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstiem, gan aprūpi nodrošinošiem veselības aprūpes speciālistiem tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamajai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu Pergoveris, sievietēm regulāri jāveic olnīcu atbildes reakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildes reakcija pret

FSH ievadīšanu pacientēm var būt atšķirīga, dažām ir ļoti vāja atbildes reakcija uz FSH/LH. Sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacientes, kurām ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, Pergoveris terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīm pacientēm Pergoveris var paaugstināt akūta slimības uzliesmojuma risku. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī parādoties pirmajām pazīmēm ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientēm nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība, hiperprolaktinēmija, un ir jāveic atbilstoša specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ir paaugstināts hiperstimulācijas rašanās risks ar pārlieku izteiktu estrogēnu reakciju un vairāku folikulu nobriešanu.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Olnīcu palielinājums noteiktā apmērā ir paredzama kontrolētas olnīcu stimulācijas blakusparādība. Biežāk tā tiek novērota sievietēm ar policistisku olnīcu sindromu un iepriekšējā stāvoklī parasti atgriežas bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās, OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleirā un retos gadījumos arī perikarda dobumos.

Smaga OHSS gadījumā ir novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja.

Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress un trombemboliski traucējumi.

Ļoti retos gadījumos smags OHSS var komplicēties ar olvadu sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem kā plaušu emboliju, išēmisku insultu un miokarda infarktu.

Neatkarīgs OHSS riska faktors ir neliels vecums, maza ķermeņa masa, policistiskais olnīcu sindroms, lielākas eksogēnu gonadotropīnu devas, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās ( >900 pg/ml vai >3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā), iepriekšēji saslimšanas gadījumi ar OHSS un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (3 folikuli ≥14 mm vai lielākā diametrā anovulācijas gadījumā).

Lietojot ieteikto Pergoveris un FSH devu un lietošanas shēmu, olnīcu hiperstimulācijas risks var mazināties. Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un, ja iestājas grūtniecība, sindroms var būt smagāks un ilgstošāks. Tādēļ, ja parādās OHSS pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā >5 500 pg/ml vai >20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Tas visbiežāk rodas pēc hormonterapijas pārtraukšanas un

maksimumu sasniedz aptuveni septītajā līdz desmitajā pēcterapijas dienā. Parasti līdz ar menstruācijām OHSS izzūd spontāni. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas. Smaga OHSS gadījumā, ja gonadotropīna terapija vēl turpinās, tā ir jāpārtrauc. Paciente jāhospitalizē un jāsāk specifiska OHSS ārstēšana. Biežāk šis sindroms rodas pacientēm ar policistisku olnīcu slimību.

Ja tiek uzskatīts, ka pastāv OHSS risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Olvadu sagriešanās

Olvadu sagriešanās tika konstatēta, veicot ārstēšanu ar citiem gonadotropīniem. Tas var būt saistīts ar citiem riska faktoriem, piemēram, OHSS, grūtniecību, iepriekš veiktu abdominālu operāciju, iepriekšēju olvadu sagriešanos, iepriekšēju vai pašreizēju olnīcu cistu un policistisku olnīcu sindromu. Olnīcu bojājumus, kas var rasties samazinātas asins piegādes dēļ, var ier obežot, agri nosakot olvadu sagriešanās diagnozi un nekavējoties novēršot to.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kurām tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums un dzimstība ir lielāki nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku. Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildes reakciju.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku. Ja tiek uzskatīts, ka pastāv vairākaugļu grūtniecības risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai, biežāk nekā kopējā populācijā tiek pārtraukta grūtniecība spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc mākslīgās apaugļošanas procedūrām (assisted reproductive technologies – ART) ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums ir lielāks nekā kopējā populācijā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem – gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kurām neauglības ārstēšanai lietotas vairākas shēmas. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermas raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem tromboembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, trombofīliju vai stipru aptaukošanos (ķermeņa masas indekss >30 kg/m2) ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas

priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, palielina tromboembolisku traucējumu risku.

Nātrijs

Pergoveris satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pergoveris nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm vienā injekcijā, izņemot alfa folitropīnu, par kuru pētījumi rāda, ka tā vienlaicīga lietošana būtiski nemaina aktīvo vielu aktivitāti, stabilitāti, farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pergoveris lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Dati par ierobežotu skaitu gonadotropīnu iedarbībai pakļautu grūtnieču neuzrāda nevēlamu alfa folitropīna un alfa lutropīna iedarbību uz grūtniecību, embrija vai augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību pēc kontrolētas olnīcu stimulācijas. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērotas tādu gonodotropīnu izraisītas teratogēnas izpausmes. Pakļaujot tiešai ietekmei grūtniecības laikā, nav pietiekamu klīnisko datu, lai izslēgtu Pergoveris teratogēnu iedarbību.

Barošana ar krūti

Pergoveris nav indicēts, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pergoveris ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pergoveris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā). Bieži novērots viegls vai vidēji smags OHSS, un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Lietotās biežuma kategorijas ir sekojošas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: no vieglām līdz smagām paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un šoku.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija, parasti saistīta ar smagu OHSS

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

sāpes krūšu dziedzeros, sāpes iegurnī, viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie

 

simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: vieglas līdz smagas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, zilumu veidošanās, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Pergoveris pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja, kas sīkāk ir aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Terapija

Ārstēšana atbilstoši simptomiem.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA30.

Pergoveris ir rekombinantā cilvēka folikulstimulējošā hormona (alfa folitropīns, r-hFSH) un rekombinantā cilvēka luteinizējošā hormona (alfa lutropīns, r-hLH) preparāts, kas iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Darbības mehānisms

Klīniskajos pētījumos alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācija ir izrādījusies efektīva sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana anovulatoriskas neauglības gadījumā ar LH un FSH deficītu, primārais efekts pēc alfa lutropīna ievadīšanas ir estradiola sekrēcijas pastiprināšanās folikulos, kuru augšanu stimulē FSH.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskos pētījumos pacientes ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza <1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties. Šajos pētījumos ovulāciju pakāpe ciklā bija 70-75%.

Klīniskā efektivitāte

Kādā klīniskajā pētījumā sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu un endogēnā LH līmeni serumā mazāku par 1,2 SV/l, tika pētīta piemērotākā r-hLH deva. Deva, kas izraisīja adekvātu folikulāro attīstību un estrogēnu veidošanos bija 75 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH). Devas 25 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH) atbildes reakcija uz folikulāro attīstību nebija pietiekoša.

Tāpēc mazāk kā viena Pergoveris flakona satura ievadīšana dienā var izraisīt pārāk mazu LH aktivitāti, lai nodrošinātu adekvātu folikulāro attīstību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācijas farmakokinētika ir tāda pati, kā alfa folitropīnam un alfa lutropīnam katram atsevišķi.

Alfa folitropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 stundas, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 10 l.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir 0,6 l/h un astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta ar urīnu.

Alfa lutropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa lutropīns strauji izplatās un sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni 10-12 stundu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir apmēram 10-14 l. Nosakot AUC, alfa lutropīnam ir lineāra farmakokinētika, kas ir tieši proporcionāla ievadītajai devai.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 60%, terminālais eliminācijas pusperiods ir nedaudz pagarināts. Pēc vienreizējas un atkārtotas alfa lutropīna ievadīšanas tā farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi un uzkrāšanās pakāpe alfa lutropīnam ir minimāla. Vidējais uzturēšanās laiks organismā ir 5 stundas.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir aptuveni 2 l/h un mazāk kā 5% alfa lutropīna devas tiek izvadīti ar urīnu.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Ievadot kopā ar alfa folitropīnu netiek novērota farmakokinētiskā mijiedarbība.

Klīniskie pētījumi ar Pergoveris tika veikti ar liofilizēto zāļu formu. Salīdzinošā klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta liofilizētā zāļu forma ar šķidro zāļu formu, tika pierādīta abu zāļu formu bioekvivalence.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Saharoze

Polisorbāts 20

Metionīns

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts

Koncentrēta fosforskābe (pH pielāgošanai)

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Šķīdinātājs

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērti flakoni

3 gadi.

Sagatavotais šķīdums

Pergoveris ir paredzēts tūlītējai un vienreizējai lietošanai pēc pirmās atvēršanas un sagatavošanas. Tāpēc to pēc atvēršanas un sagatavošanas uzglabāt nedrīkst.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25oC.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pulveris ir 3 ml flakonos (1. klases stikls) ar aizbāzni (brombutila gumija) un alumīnija vāciņu.

Viens flakons satur 11 mikrogramus r-hFSH un 3 mikrogramus r-hLH.

Šķīdinātājs ir 3 ml flakonos (1. klases stikls) ar teflonu pārklātu gumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu. Flakons ar šķīdinātāju satur 1 ml ūdens injekcijām.

Iepakojumi pa 1, 3 un 10 flakoniem ar attiecīgu skaitu šķīdinātāja flakonu (1, 3 un 10 flakoni).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Tūlītējai un vienreizējai lietošanai pēc pirmās atvēršanas un sagatavošanas.

Sagatavošana

Sagatavotā šķīduma pH ir 6,5 - 7,5.

Pergoveris pirms lietošanas jāizšķīdina šķīdinātājā, viegli pagrozot.

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst ievadīt, ja tajā ir sīkas daļiņas vai ja tas ir duļķains.

Pergoveris var tikt sajaukts ar alfa folitropīnu un ievadīts vienlaicīgi vienas injekcijas veidā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pergoveris (300 SV + 150 SV)/0,48 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra daudzdevu pildspalvveida pilnšļirce satur 300 SV (atbilst 22 mikrogramiem) alfa folitropīna*

(r-hFSH) (Follitropinum alfa) un 150 SV (atbilst 6 mikrogramiem) alfa lutropīna* (r-hLH) (Lutropinum alfa) 0,48 ml šķīduma.

*rekombinantais cilvēka alfa folitropīns un rekombinantais cilvēka alfa lutropīns ir iegūti no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains vai iedzeltens šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,5 - 7,5; tā osmolalitāte ir 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pergoveris ir paredzēts lietošanai folikulu attīstības stimulācijai pieaugušām sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu.

Klīniskos pētījumos par šādām pacientēm tika uzskatītas tās, kurām endogēnais LH līmenis serumā

<1,2 SV/l.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Pergoveris jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Pergoveris terapijas mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiona gonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Pergoveris lieto ikdienas injekciju veidā. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un estrogēnu sekrēciju.

Ārstēšanas shēmu uzsāk ar ieteicamo Pergoveris dienas devu, kas satur 150 SV r-hFSH/75 SV r-hLH. Ja dienā tiek lietota mazāka nekā ieteicamā Pergoveris deva, folikulārā atbildes reakcija var būt nepietiekama, jo alfa lutropīna daudzums var būt pārāk mazs (skatīt5.1. apakšpunktu).

Ja ir nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 – 14 dienām un vēlams pa 37,5 – 75 SV, izmantojot licencētu alfa folitropīna preparātu. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildes reakcija, 24 – 48 h pēc pēdējās Pergoveris injekcijas ievada vienu

250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Pārmaiņus var veikt arī intrauterīno apaugļošanu (insemināciju; IUI).

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt primāru corpus luteum bojājumu, jāapsver luteālās fāzes nodrošināšanas nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Īpašas populācijas

Gados vecākas pacientes

Nav atbilstošu indikāciju Pergoveris lietošanai gados vecākām pacientēm. Zāļu drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākām pacientēm, nav pierādīts.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Zāļu drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientēm ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīts.

Pediatriskā populācija

Zāles nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Pergoveris ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Zāles sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivētas un labi apmācītas pacientes, kurām pieejams speciālista padoms.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pergoveris nedrīkst lietot, ja ir:

paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma un hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai olnīcu cista, kas nav saistīta ar policistisku olnīcu slimību un nav nezināmas izcelsmes;

nezināmas izcelsmes ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts karcinoma.

Pergoveris nedrīkst lietot gadījumos, kad efektu nav iespējams sasniegt, piemēram:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pergoveris satur spēcīgu gonadotropisku vielu, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagasnevēlamas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kurispecializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstiem, gan aprūpi nodrošinošiem veselības aprūpes speciālistiem tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamajai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu Pergoveris, sievietēm regulāri jāveic olnīcu atbildes reakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildes reakcija pret

FSH ievadīšanu pacientēm var būt atšķirīga, dažām ir ļoti vāja atbildes reakcija uz FSH/LH. Sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacientes, kurām ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, Pergoveris terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīm pacientēm Pergoveris var paaugstināt akūta slimības uzliesmojuma risku. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī parādoties pirmajām pazīmēm ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientēm nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība, hiperprolaktinēmija, un ir jāveic atbilstoša specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ir paaugstināts hiperstimulācijas rašanās risks ar pārlieku izteiktu estrogēnu reakciju un vairāku folikulu nobriešanu.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Olnīcu palielinājums noteiktā apmērā ir paredzama kontrolētas olnīcu stimulācijas blakusparādība. Biežāk tā tiek novērota sievietēm ar policistisku olnīcu sindromu un iepriekšējā stāvoklī parasti atgriežas bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās, OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleirā un retos gadījumos arī perikarda dobumos.

Smaga OHSS gadījumā ir novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja.

Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress un trombemboliski traucējumi.

Ļoti retos gadījumos smags OHSS var komplicēties ar olvadu sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem kā plaušu emboliju, išēmisku insultu un miokarda infarktu.

Neatkarīgs OHSS riska faktors ir neliels vecums, maza ķermeņa masa, policistiskais olnīcu sindroms, lielākas eksogēnu gonadotropīnu devas, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās ( >900 pg/ml vai >3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā), iepriekšēji saslimšanas gadījumi ar OHSS un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (3 folikuli ≥14 mm vai lielākā diametrā anovulācijas gadījumā).

Lietojot ieteikto Pergoveris un FSH devu un lietošanas shēmu, olnīcu hiperstimulācijas risks var mazināties. Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un, ja iestājas grūtniecība, sindroms var būt smagāks un ilgstošāks. Tādēļ, ja parādās OHSS pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā >5 500 pg/ml vai >20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Tas visbiežāk rodas pēc hormonterapijas pārtraukšanas un

maksimumu sasniedz aptuveni septītajā līdz desmitajā pēcterapijas dienā. Parasti līdz ar menstruācijām OHSS izzūd spontāni. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas. Smaga OHSS gadījumā, ja gonadotropīna terapija vēl turpinās, tā ir jāpārtrauc. Paciente jāhospitalizē un jāsāk specifiska OHSS ārstēšana. Biežāk šis sindroms rodas pacientēm ar policistisku olnīcu slimību.

Ja tiek uzskatīts, ka pastāv OHSS risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Olvadu sagriešanās

Olvadu sagriešanās tika konstatēta, veicot ārstēšanu ar citiem gonadotropīniem. Tas var būt saistīts ar citiem riska faktoriem, piemēram, OHSS, grūtniecību, iepriekš veiktu abdominālu operāciju, iepriekšēju olvadu sagriešanos, iepriekšēju vai pašreizēju olnīcu cistu un policistisku olnīcu sindromu. Olnīcu bojājumus, kas var rasties samazinātas asins piegādes dēļ, var ierobežot, agri nosakot olvadu sagriešanās diagnozi un nekavējoties novēršot to.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kurām tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums un dzimstība ir lielāki nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku. Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildes reakciju.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku. Ja tiek uzskatīts, ka pastāv vairākaugļu grūtniecības risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai, biežāk nekā kopējā populācijā tiek pārtraukta grūtniecība spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc mākslīgās apaugļošanas procedūrām (assisted reproductive technologies – ART) ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums ir lielāks nekā kopējā populācijā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem – gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kurām neauglības ārstēšanai lietotas vairākas shēmas. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermas raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem tromboembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, trombofīliju vai stipru aptaukošanos (ķermeņa masas indekss >30 kg/m2) ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas

priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, palielina tromboembolisku traucējumu risku.

Nātrijs

Pergoveris satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm vienā injekcijā.

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē var ievadīt vienlaikus ar licencētu alfa folitropīna preparātu atsevišķu injekciju veidā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pergoveris lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Dati par ierobežotu skaitu gonadotropīnu iedarbībai pakļautu grūtnieču neuzrāda nevēlamu alfa folitropīna un alfa lutropīna iedarbību uz grūtniecību, embrija vai augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību pēc kontrolētas olnīcu stimulācijas. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērotas tādu gonodotropīnu izraisītas teratogēnas izpausmes. Pakļaujot tiešai ietekmei grūtniecības laikā, nav pietiekamu klīnisko datu, lai izslēgtu Pergoveris teratogēnu iedarbību.

Barošana ar krūti

Pergoveris nav indicēts, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pergoveris ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pergoveris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā). Bieži novērots viegls vai vidēji smags OHSS, un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Lietotās biežuma kategorijas ir sekojošas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: no vieglām līdz smagām paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un šoku.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija, parasti saistīta ar smagu OHSS

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

sāpes krūšu dziedzeros, sāpes iegurnī, viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie

 

simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: vieglas līdz smagas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, zilumu veidošanās, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Pergoveris pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja, kas sīkāk ir aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Terapija

Ārstēšana atbilstoši simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA30.

Pergoveris ir rekombinantā cilvēka folikulstimulējošā hormona (alfa folitropīns, r-hFSH) un rekombinantā cilvēka luteinizējošā hormona (alfa lutropīns, r-hLH) preparāts, kas iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Darbības mehānisms

Klīniskajos pētījumos alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācija ir izrādījusies efektīva sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana anovulatoriskas neauglības gadījumā ar LH un FSH deficītu, primārais efekts pēc alfa lutropīna ievadīšanas ir estradiola sekrēcijas pastiprināšanās folikulos, kuru augšanu stimulē FSH.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskos pētījumos pacientes ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza <1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties. Šajos pētījumos ovulāciju pakāpe ciklā bija 70-75%.

Klīniskā efektivitāte

Kādā klīniskajā pētījumā sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu un endogēnā LH līmeni serumā mazāku par 1,2 SV/l, tika pētīta piemērotākā r-hLH deva. Deva, kas izraisīja adekvātu folikulāro attīstību un estrogēnu veidošanos bija 75 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH). Devas 25 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH) atbildes reakcija uz folikulāro attīstību nebija pietiekoša.

Tāpēc mazāk nekā 75 SV r-hLH saturoša Pergoveris ievadīšana dienā var izraisīt pārāk mazu LH aktivitāti, lai nodrošinātu adekvātu folikulāro attīstību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācijas farmakokinētika ir tāda pati, kā alfa folitropīnam un alfa lutropīnam katram atsevišķi.

Alfa folitropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 stundas, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 10 l.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir 0,6 l/h un astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta ar urīnu.

Alfa lutropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa lutropīns strauji izplatās un sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni 10-12 stundu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir apmēram 10-14 l. Nosakot AUC, alfa lutropīnam ir lineāra farmakokinētika, kas ir tieši proporcionāla ievadītajai devai.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 60%, terminālais eliminācijas pusperiods ir nedaudz pagarināts. Pēc vienreizējas un atkārtotas alfa lutropīna ievadīšanas tā farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi un uzkrāšanās pakāpe alfa lutropīnam ir minimāla. Vidējais uzturēšanās laiks organismā ir 5 stundas.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir aptuveni 2 l/h un mazāk kā 5% alfa lutropīna devas tiek izvadīti ar urīnu.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Ievadot kopā ar alfa folitropīnu netiek novērota farmakokinētiskā mijiedarbība.

Klīniskie pētījumi ar Pergoveris tika veikti ar liofilizēto zāļu formu. Salīdzinošā klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta liofilizētā zāļu forma ar šķidro zāļu formu, tika pierādīta abu zāļu formu bioekvivalence.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Arginīna monohidrohlorīds Poloksamērs 188 Metionīns

Fenols

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Koncentrēta fosforskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 28 dienas 25°C temperatūrā.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 28 dienas 25°C temperatūrā. Par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains 3 ml stikla kārtridžs (I klases borsilikāta stikls ar pelēku virzuļa tipa brombutila gumijas aizbāzni un gofrētu vāciņu, kas izgatavots no pelēkas gumijas aizbāžņa starpsienas un alumīnija), kas ievietots pildspalvveida pilnšļircē.

Katra Pergoveris (300 SV + 150 SV)/0,48 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 0,48 ml šķīduma injekcijām un var nodrošināt divas 150 SV/75 SV Pergoveris devas.

Iepakojums ar 1 Pergoveris (300 SV + 150 SV)/0,48 ml pildspalvveida pilnšļirci un 5 injekciju adatām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas punktā„Lietošanas norādījumi”.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/07/396/004

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pergoveris (450 SV + 225 SV)/0,72 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra daudzdevu pildspalvveida pilnšļirce satur 450 SV (atbilst 33 mikrogramiem) alfa folitropīna*

(r-hFSH) (Follitropinum alfa) un 225 SV (atbilst 9 mikrogramiem) alfa lutropīna* (r-hLH) (Lutropinum alfa) 0,72 ml šķīduma.

*rekombinantais cilvēka alfa folitropīns un rekombinantais cilvēka alfa lutropīns ir iegūti no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains vai iedzeltens šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,5 - 7,5; tā osmolalitāte ir 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pergoveris ir paredzēts lietošanai folikulu attīstības stimulācijai pieaugušām sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu.

Klīniskos pētījumos par šādām pacientēm tika uzskatītas tās, kurām endogēnais LH līmenis serumā

<1,2 SV/l.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Pergoveris jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Pergoveris terapijas mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiona gonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Pergoveris lieto ikdienas injekciju veidā. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un estrogēnu sekrēciju.

Ārstēšanas shēmu uzsāk ar ieteicamo Pergoveris dienas devu, kas satur 150 SV r-hFSH/75 SV r-hLH. Ja dienā tiek lietota mazāka nekā ieteicamā Pergoveris deva, folikulārā atbildes reakcija var būt nepietiekama, jo alfa lutropīna daudzums var būt pārāk mazs (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja ir nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 – 14 dienām un vēlams pa 37,5 – 75 SV, izmantojot licencētu alfa folitropīna preparātu. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildes reakcija, 24 – 48 h pēc pēdējās Pergoveris injekcijas ievada vienu

250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Pārmaiņus var veikt arī intrauterīno apaugļošanu (insemināciju; IUI).

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt primāru corpus luteum bojājumu, jāapsver luteālās fāzes nodrošināšanas nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Īpašas populācijas

Gados vecākas pacientes

Nav atbilstošu indikāciju Pergoveris lietošanai gados vecākām pacientēm. Zāļu drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākām pacientēm, nav pierādīts.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Zāļu drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientēm ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīts.

Pediatriskā populācija

Zāles nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Pergoveris ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Zāles sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivētas un labi apmācītas pacientes, kurām pieejams speciālista padoms.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pergoveris nedrīkst lietot, ja ir:

paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma un hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai olnīcu cista, kas nav saistīta ar policistisku olnīcu slimību un nav nezināmas izcelsmes;

nezināmas izcelsmes ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts karcinoma.

Pergoveris nedrīkst lietot gadījumos, kad efektu nav iespējams sasniegt, piemēram:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pergoveris satur spēcīgu gonadotropisku vielu, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kuri specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstiem, gan aprūpi nodrošinošiem veselības aprūpes speciālistiem tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamajai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu Pergoveris, sievietēm regulāri jāveic olnīcu atbildes reakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildes reakcija pret

FSH ievadīšanu pacientēm var būt atšķirīga, dažām ir ļoti vāja atbildes reakcija uz FSH/LH. Sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacientes, kurām ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, Pergoveris terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīm pacientēm Pergoveris var paaugstināt akūta slimības uzliesmojuma risku. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī parādoties pirmajām pazīmēm ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientēm nav hipotireoze, virsnierugarozas nepietiekamība, hiperprolaktinēmija, un ir jāveic atbilstoša specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ir paaugstināts hiperstimulācijas rašanās risks ar pārlieku izteiktu estrogēnu reakciju un vairāku folikulu nobriešanu.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Olnīcu palielinājums noteiktā apmērā ir paredzama kontrolētas olnīcu stimulācijas blakusparādība. Biežāk tā tiek novērota sievietēm ar policistisku olnīcu sindromu un iepriekšējā stāvoklī parasti atgriežas bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās, OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleirā un retos gadījumos arī perikarda dobumos.

Smaga OHSS gadījumā ir novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja.

Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress un trombemboliski traucējumi.

Ļoti retos gadījumos smags OHSS var komplicēties ar olvadu sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem kā plaušu emboliju, išēmisku insultu un miokarda infarktu.

Neatkarīgs OHSS riska faktors ir neliels vecums, maza ķermeņa masa, policistiskais olnīcu sindroms, lielākas eksogēnu gonadotropīnu devas, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās ( >900 pg/ml vai >3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā), iepriekšēji saslimšanas gadījumi ar OHSS un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (3 folikuli ≥14 mm vai lielākā diametrā anovulācijas gadījumā).

Lietojot ieteikto Pergoveris un FSH devu un lietošanas shēmu, olnīcu hiperstimulācijas risks var mazināties. Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un, ja iestājas grūtniecība, sindroms var būt smagāks un ilgstošāks. Tādēļ, ja parādās OHSS pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā >5 500 pg/ml vai >20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Tas visbiežāk rodas pēc hormonterapijas pārtraukšanas un

maksimumu sasniedz aptuveni septītajā līdz desmitajā pēcterapijas dienā. Parastilīdz ar menstruācijām OHSS izzūd spontāni. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas. Smaga OHSS gadījumā, ja gonadotropīna terapija vēl turpinās, tā ir jāpārtrauc. Paciente jāhospitalizē un jāsāk specifiska OHSS ārstēšana. Biežāk šis sindroms rodas pacientēm ar policistisku olnīcu slimību.

Ja tiek uzskatīts, ka pastāv OHSS risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Olvadu sagriešanās

Olvadu sagriešanās tika konstatēta, veicot ārstēšanu ar citiem gonadotropīniem. Tas var būt saistīts ar citiem riska faktoriem, piemēram, OHSS, grūtniecību, iepriekš veiktu abdominālu operāciju, iepriekšēju olvadu sagriešanos, iepriekšēju vai pašreizēju olnīcu cistu un policistisku olnīcu sindromu. Olnīcu bojājumus, kas var rasties samazinātas asins piegādes dēļ, var ierobežot, agri nosakot olvadu sagriešanās diagnozi un nekavējoties novēršot to.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kurām tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums un dzimstība ir lielāki nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku. Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildes reakciju.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku. Ja tiek uzskatīts, ka pastāv vairākaugļu grūtniecības risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai, biežāk nekā kopējā populācijā tiek pārtraukta grūtniecība spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc mākslīgās apaugļošanas procedūrām (assisted reproductive technologies – ART) ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums ir lielāks nekā kopējā populācijā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem – gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kurām neauglības ārstēšanai lietotas vairākas shēmas. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermas raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem tromboembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, trombofīliju vai stipru aptaukošanos (ķermeņa masas indekss >30 kg/m2) ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas

priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, palielina tromboembolisku traucējumu risku.

Nātrijs

Pergoveris satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm vienā injekcijā.

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē var ievadīt vienlaikus ar licencētu alfa folitropīna preparātu atsevišķu injekciju veidā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pergoveris lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Dati par ierobežotu skaitu gonadotropīnu iedarbībai pakļautu grūtnieču neuzrāda nevēlamu alfa folitropīna un alfa lutropīna iedarbību uz grūtniecību, embrija vai augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību pēc kontrolētas olnīcu stimulācijas. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērotas tādu gonodotropīnu izraisītas teratogēnas izpausmes. Pakļaujot tiešai ietekmei grūtniecības laikā, nav pietiekamu klīnisko datu, lai izslēgtu Pergoveris teratogēnu iedarbību.

Barošana ar krūti

Pergoveris nav indicēts, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pergoveris ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pergoveris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā). Bieži novērots viegls vai vidēji smags OHSS, un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Lietotās biežuma kategorijas ir sekojošas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: no vieglām līdz smagām paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un šoku.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija, parasti saistīta ar smagu OHSS

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

sāpes krūšu dziedzeros, sāpes iegurnī, viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie

 

simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: vieglas līdz smagas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, zilumu veidošanās, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Pergoveris pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja, kas sīkāk ir aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Terapija

Ārstēšana atbilstoši simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA30.

Pergoveris ir rekombinantā cilvēka folikulstimulējošā hormona (alfa folitropīns, r-hFSH) un rekombinantā cilvēka luteinizējošā hormona (alfa lutropīns, r-hLH) preparāts, kas iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Darbības mehānisms

Klīniskajos pētījumos alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācija ir izrādījusies efektīva sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana anovulatoriskas neauglības gadījumā ar LH un FSH deficītu, primārais efekts pēc alfa lutropīna ievadīšanas ir estradiola sekrēcijas pastiprināšanās folikulos, kuru augšanu stimulē FSH.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskos pētījumos pacientes ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza <1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties. Šajos pētījumos ovulāciju pakāpe ciklā bija 70-75%.

Klīniskā efektivitāte

Kādā klīniskajā pētījumā sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu un endogēnā LH līmeni serumā mazāku par 1,2 SV/l, tika pētīta piemērotākā r-hLH deva. Deva, kas izraisīja adekvātu folikulāro attīstību un estrogēnu veidošanos bija 75 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH). Devas 25 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH) atbildes reakcija uz folikulāro attīstību nebija pietiekoša.

Tāpēc mazāk nekā 75 SV r-hLH saturoša Pergoveris ievadīšana dienā var izraisīt pārāk mazu LH aktivitāti, lai nodrošinātu adekvātu folikulāro attīstību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācijas farmakokinētika ir tāda pati, kā alfa folitropīnam un alfa lutropīnam katram atsevišķi.

Alfa folitropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 stundas, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 10 l.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir 0,6 l/h un astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta ar urīnu.

Alfa lutropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa lutropīns strauji izplatās un sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni 10-12 stundu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir apmēram 10-14 l. Nosakot AUC, alfa lutropīnam ir lineāra farmakokinētika, kas ir tieši proporcionāla ievadītajai devai.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 60%, terminālais eliminācijas pusperiods ir nedaudz pagarināts. Pēc vienreizējas un atkārtotas alfa lutropīna ievadīšanas tā farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi un uzkrāšanās pakāpe alfa lutropīnam ir minimāla. Vidējais uzturēšanās laiks organismā ir 5 stundas.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir aptuveni 2 l/h un mazāk kā 5% alfa lutropīna devas tiek izvadīti ar urīnu.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Ievadot kopā ar alfa folitropīnu netiek novērota farmakokinētiskā mijiedarbība.

Klīniskie pētījumi ar Pergoveris tika veikti ar liofilizēto zāļu formu. Salīdzinošā klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta liofilizētā zāļu forma ar šķidro zāļu formu, tika pierādīta abu zāļu formu bioekvivalence.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Arginīna monohidrohlorīds Poloksamērs 188 Metionīns

Fenols

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Koncentrēta fosforskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 28 dienas 25°C temperatūrā.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 28 dienas 25°C temperatūrā. Par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains 3 ml stikla kārtridžs (I klases borsilikāta stikls ar pelēku virzuļa tipa brombutila gumijas aizbāzni un gofrētu vāciņu, kas izgatavots no pelēkas gumijas aizbāžņa starpsienas un alumīnija), kas ievietots pildspalvveida pilnšļircē.

Katra Pergoveris (450 SV + 225 SV)/0,72 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 0,72 ml šķīduma injekcijām un var nodrošināt trīs150 SV/75 SV Pergoveris devas.

Iepakojums ar 1 Pergoveris (450 SV + 225 SV)/0,72 ml pildspalvveida pilnšļirci un 7 injekciju adatām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas punktā„Lietošanas norādījumi”.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/07/396/005

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pergoveris (900 SV + 450 SV)/1,44 ml šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra daudzdevu pildspalvveida pilnšļirce satur 900 SV (atbilst 66 mikrogramiem) alfa folitropīna*

(r-hFSH) (Follitropinum alfa) un 450 SV (atbilst 18 mikrogramiem) alfa lutropīna* (r-hLH) (Lutropinum alfa) 1,44 ml šķīduma.

*rekombinantais cilvēka alfa folitropīns un rekombinantais cilvēka alfa lutropīns ir iegūti no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs, bezkrāsains vai iedzeltens šķīdums.

Šķīduma pH ir 6,5 - 7,5; tā osmolalitāte ir 250 - 400 mOsm/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Pergoveris ir paredzēts lietošanai folikulu attīstības stimulācijai pieaugušām sievietēm ar smagu LH un FSH deficītu.

Klīniskos pētījumos par šādām pacientēm tika uzskatītas tās, kurām endogēnais LH līmenis serumā

<1,2 SV/l.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar Pergoveris jāsāk auglības traucējumu ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Sievietēm ar LH un FSH deficītu (hipogonadotropiskais hipogonādisms) Pergoveris terapijas mērķis ir viena nobrieduša Grāfa folikula attīstība, no kura pēc cilvēka horiona gonadotropīna (hCG) ievadīšanas izdalīsies viens oocīts. Pergoveris lieto ikdienas injekciju veidā. Tā kā šīm pacientēm nav menstruāciju un ir zema endogēnā estrogēnu sekrēcija, ārstēšanu var sākt jebkurā brīdī.

Ārstēšana jāpielāgo pacientes individuālai atbildreakcijai, mērot folikula izmēru ar ultraskaņu un estrogēnu sekrēciju.

Ārstēšanas shēmu uzsāk ar ieteicamo Pergoveris dienas devu, kas satur 150 SV r-hFSH/75 SV r-hLH. Ja dienā tiek lietota mazāka nekā ieteicamā Pergoveris deva, folikulārā atbildes reakcija var būt nepietiekama, jo alfa lutropīna daudzums var būt pārāk mazs (skatīt5.1. apakšpunktu).

Ja ir nepieciešama FSH devas palielināšana, devu vēlams pielāgot ik pēc 7 – 14 dienām un vēlams pa 37,5 – 75 SV, izmantojot licencētu alfa folitropīna preparātu. Stimulācijas ilgumu vienā ciklā var paildzināt līdz 5 nedēļām.

Kad sasniegta optimāla atbildes reakcija, 24 – 48 h pēc pēdējās Pergoveris injekcijas ievada vienu

250 mikrogramu r-hCG vai 5 000 SV līdz 10 000 SV hCG injekciju. Pacientei ieteicama dzimumtuvība hCG lietošanas dienā un nākamā dienā. Pārmaiņus var veikt arī intrauterīno apaugļošanu (insemināciju; IUI).

Tā kā luteotropiskas darbības vielu (LH/hCG) trūkums pēc ovulācijas var izraisīt primāru corpus luteum bojājumu, jāapsver luteālās fāzes nodrošināšanas nepieciešamība.

Ja pacientei ir pārmērīga atbildreakcija, ārstēšana jāpārtrauc un hCG nav jāievada. Nākamam ciklam ordinē mazāku FSH devu nekā iepriekšējā ciklā.

Īpašas populācijas

Gados vecākas pacientes

Nav atbilstošu indikāciju Pergoveris lietošanai gados vecākām pacientēm. Zāļu drošums un efektivitāte, lietojot gados vecākām pacientēm, nav pierādīts.

Nieru vai aknu darbības traucējumi

Zāļu drošums, efektivitāte un farmakokinētika, lietojot pacientēm ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nav pierādīts.

Pediatriskā populācija

Zāles nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Lietošanas veids

Pergoveris ir paredzēts subkutānai lietošanai. Pirmā injekcija jāveic tiešā medicīnas darbinieka uzraudzībā. Zāles sev drīkst ievadīt tikai pietiekoši motivētas un labi apmācītas pacientes, kurām pieejams speciālista padoms.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pergoveris nedrīkst lietot, ja ir:

paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1.apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

hipotalāma un hipofīzes audzēji;

palielinātas olnīcas vai olnīcu cista, kas nav saistīta ar policistisku olnīcu slimību un nav nezināmas izcelsmes;

nezināmas izcelsmes ginekoloģiska asiņošana;

olnīcu, dzemdes vai krūts karcinoma.

Pergoveris nedrīkst lietot gadījumos, kad efektu nav iespējams sasniegt, piemēram:

primāra olnīcu mazspēja;

dzimumorgānu malformācijas, kas nav saderīgas ar grūtniecību;

fibroīdi dzemdes audzēji, kas nav saderīgi ar grūtniecību.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pergoveris satur spēcīgu gonadotropisku vielu, kas var izraisīt gan vieglas, gan smagas nevēlamas blakusparādības. Ārstēšanā to drīkst izmantot tikai ārsti, kuri specializējušies neauglības ārstēšanā.

Izmantojot gonadotropīna terapiju, gan ārstiem, gan aprūpi nodrošinošiem veselības aprūpes speciālistiem tam jāvelta pietiekami ilgs laiks, jābūt pieejamām iekārtām nepieciešamajai novērošanai. Lai droši un efektīvi izmantotu Pergoveris, sievietēm regulāri jāveic olnīcu atbildes reakcijas novērošana ar ultraskaņu, vienlaikus vēlams arī noteikt estradiola līmeni serumā. Atbildes reakcija pret

FSH ievadīšanu pacientēm var būt atšķirīga, dažām ir ļoti vāja atbildes reakcija uz FSH/LH. Sievietēm jāievada mazākā efektīvā deva, lai sasniegtu terapijas mērķi.

Porfīrija

Pacientes, kurām ir porfīrija vai arī porfīrija ģimenes anamnēzē, Pergoveris terapijas laikā rūpīgi jānovēro. Šīm pacientēm Pergoveris var paaugstināt akūta slimības uzliesmojuma risku. Šīs patoloģijas pasliktināšanās gadījumā vai arī parādoties pirmajām pazīmēm ārstēšana jāpārtrauc.

Sieviešu ārstēšana

Pirms ārstēšanas ar atbilstošām metodēm jāpārbauda pāra auglība un jānovērtē iespējamās kontrindikācijas grūtniecībai. Īpaši jāpārbauda, vai pacientēm nav hipotireoze, virsnieru garozas nepietiekamība, hiperprolaktinēmija, un ir jāveic atbilstoša specifiska ārstēšana.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ir paaugstināts hiperstimulācijas rašanās risks ar pārlieku izteiktu estrogēnu reakciju un vairāku folikulu nobriešanu.

Olnīcu hiperstimulācijas sindroms (OHSS)

Olnīcu palielinājums noteiktā apmērā ir paredzama kontrolētas olnīcu stimulācijas blakusparādība. Biežāk tā tiek novērota sievietēm ar policistisku olnīcu sindromu un iepriekšējā stāvoklī parasti atgriežas bez ārstēšanas.

Atšķirībā no nekomplicētas olnīcu palielināšanās, OHSS ir stāvoklis, kas var izpausties pieaugošā smaguma pakāpē. Tas ietver izteiktu olnīcu palielināšanos, augstu steroīdo dzimumhormonu līmeni serumā un palielinātu asinsvadu caurlaidību, kas var izraisīt šķidruma uzkrāšanos vēdera dobumā, pleirā un retos gadījumos arī perikarda dobumos.

Smaga OHSS gadījumā ir novēroti šādi simptomi: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, izteikta olnīcu palielināšanās, ķermeņa masas palielināšanās, aizdusa, oligūrija un gastrointestināli simptomi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja.

Klīniskos izmeklējumos var atklāties hipovolēmija, hemokoncentrācija, elektrolītu līdzsvara novirzes, ascīti, hemoperitonejs, pleiras izsvīdumi, hidrotorakss vai akūts pulmonāls distress un trombemboliski traucējumi.

Ļoti retos gadījumos smags OHSS var komplicēties ar olvadu sagriešanos vai trombemboliskiem traucējumiem kā plaušu emboliju, išēmisku insultu un miokarda infarktu.

Neatkarīgs OHSS riska faktors ir neliels vecums, maza ķermeņa masa, policistiskais olnīcu sindroms, lielākas eksogēnu gonadotropīnu devas, augsts absolūtais estradiola līmenis serumā vai arī tā strauja palielināšanās ( >900 pg/ml vai >3 300 pmol/l anovulācijas gadījumā), iepriekšēji saslimšanas gadījumi ar OHSS un liels skaits briestošu olnīcu folikulu (3folikuli ≥14 mm vai lielākā diametrā anovulācijas gadījumā).

Lietojot ieteikto Pergoveris un FSH devu un lietošanas shēmu, olnīcu hiperstimulācijas risks var mazināties. Lai agrīni atklātu riska faktorus, ieteicama stimulācijas ciklu uzraudzība, veicot ultraskaņas izmeklēšanu, kā arī estradiola līmeņa noteikšana.

Iegūti pierādījumi tam, ka hCG ir galvenā loma OHSS ierosināšanā un, ja iestājas grūtniecība, sindroms var būt smagāks un ilgstošāks. Tādēļ, ja parādās OHSS pazīmes, piemēram, estradiola līmenis serumā >5 500 pg/ml vai >20 200 pmol/l un/vai kopējais folikulu skaits ≥40, ieteicams pārtraukt hCG ievadīšanu un pacientei nestāties dzimumsakaros vai arī lietot kontracepcijas barjermetodes vismaz 4 dienas. OHSS var strauji (24 stundu laikā) vai dažu dienu laikā progresēt un kļūt par nopietnu medicīnisku traucējumu. Tas visbiežāk rodas pēc hormonterapijas pārtraukšanas un

maksimumu sasniedz aptuveni septītajā līdz desmitajā pēcterapijas dienā. Parasti līdz ar menstruācijām OHSS izzūd spontāni. Tādēļ paciente jānovēro vismaz 2 nedēļas pēc hCG lietošanas. Smaga OHSS gadījumā, ja gonadotropīna terapija vēl turpinās, tā ir jāpārtrauc. Paciente jāhospitalizē un jāsāk specifiska OHSS ārstēšana. Biežāk šis sindroms rodas pacientēm ar policistisku olnīcu slimību.

Ja tiek uzskatīts, ka pastāv OHSS risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Olvadu sagriešanās

Olvadu sagriešanās tika konstatēta, veicot ārstēšanu ar citiem gonadotropīniem. Tas var būt saistīts ar citiem riska faktoriem, piemēram, OHSS, grūtniecību, iepriekš veiktu abdominālu operāciju, iepriekšēju olvadu sagriešanos, iepriekšēju vai pašreizēju olnīcu cistu un policistisku olnīcu sindromu. Olnīcu bojājumus, kas var rasties samazinātas asins piegādes dēļ, var ierobežot, agri nosakot olvadu sagriešanās diagnozi un nekavējoties novēršot to.

Vairākaugļu grūtniecība

Pacientēm, kurām tiek inducēta ovulācija, vairākaugļu grūtniecības biežums un dzimstība ir lielāki nekā dabiskas apaugļošanās gadījumā. Vairums vairākaugļu grūtniecību gadījumu ir dvīņi. Vairākaugļu grūtniecība, īpaši ja ir liels augļu skaits, palielina nelabvēlīgu notikumu risku mātei un nelabvēlīgu perinatālu notikumu risku. Lai mazinātu vairākaugļu grūtniecības risku, ieteicams rūpīgi kontrolēt olnīcu atbildes reakciju.

Pacientes pirms ārstēšanas jābrīdina par iespējamo vairāku bērnu dzimšanas risku. Ja tiek uzskatīts, ka pastāv vairākaugļu grūtniecības risks, jāapsver ārstēšanas pārtraukšana.

Grūtniecības pārtraukšana

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana ovulācijas ierosināšanai, biežāk nekā kopējā populācijā tiek pārtraukta grūtniecība spontāna vai medicīniska aborta veidā.

Ārpusdzemdes grūtniecība

Sievietēm ar olvadu slimību anamnēzē pastāv ārpusdzemdes grūtniecības risks neatkarīgi no tā, vai grūtniecība iestājusies spontānas apaugļošanās vai neauglības ārstēšanas procedūru rezultātā. Pēc mākslīgās apaugļošanas procedūrām (assisted reproductive technologies – ART) ārpusdzemdes grūtniecības rašanās biežums ir lielāks nekā kopējā populācijā.

Dzimumorgānu jaunveidojumi

Saņemti ziņojumi par olnīcu un citu dzimumorgānu jaunveidojumiem – gan labdabīgiem, gan ļaundabīgiem – sievietēm, kurām neauglības ārstēšanai lietotas vairākas shēmas. Vēl nav noskaidrots, vai ārstēšana ar gonadotropīniem palielina šo audzēju risku neauglīgām sievietēm.

Iedzimtas malformācijas

Pēc ART iedzimtas malformācijas sastopamas nedaudz biežāk nekā pēc dabiskas apaugļošanās. Uzskata, ka to nosaka vecāku raksturlielumu (t.i., mātes vecums, spermas raksturlielumi) atšķirība un biežāk vērojamā vairākaugļu grūtniecība.

Trombemboliski traucējumi

Sievietēm ar nesenu vai esošu trombembolisku slimību vai sievietēm ar vispāratzītiem tromboembolisku traucējumu riska faktoriem, piemēram, pozitīvu personisko vai ģimenes anamnēzi, trombofīliju vai stipru aptaukošanos (ķermeņa masas indekss >30 kg/m2) ārstēšana ar gonadotropīniem var vēl vairāk palielināt risku. Šīm sievietēm jāapsver gonadotropīnu lietošanas

priekšrocības un risks. Tomēr jāatceras, ka pati grūtniecība, kā arī OHSS, palielina tromboembolisku traucējumu risku.

Nātrijs

Pergoveris satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā devā, – būtībā tas ir “nātriju nesaturošs”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē nedrīkst ievadīt maisījumā ar citām zālēm vienā injekcijā.

Pergoveris šķīdumu injekcijām pildspalvveida pilnšļircē var ievadīt vienlaikus ar licencētu alfa folitropīna preparātu atsevišķu injekciju veidā.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pergoveris lietošanai grūtniecības laikā nav indikāciju. Dati par ierobežotu skaitu gonadotropīnu iedarbībai pakļautu grūtnieču neuzrāda nevēlamu alfa folitropīna un alfa lutropīna iedarbību uz grūtniecību, embrija vai augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību pēc kontrolētas olnīcu stimulācijas. Pētījumos ar dzīvniekiem nav novērotas tādu gonodotropīnu izraisītas teratogēnas izpausmes. Pakļaujot tiešai ietekmei grūtniecības laikā, nav pietiekamu klīnisko datu, lai izslēgtu Pergoveris teratogēnu iedarbību.

Barošana ar krūti

Pergoveris nav indicēts, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pergoveris ir paredzēts lietošanai neauglības gadījumā (skatīt 4.1. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pergoveris neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir galvassāpes, olnīcu cistas un vietējas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā). Bieži novērots viegls vai vidēji smags OHSS, un tas jāuzskata par stimulācijas procedūrai piemītošu risku. Smags OHSS novērots retāk (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolija var rasties ļoti reti, parasti smaga OHSS gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tālāk minētās nevēlamās blakusparādības norādītas saskaņā ar MedDRA orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Lietotās biežuma kategorijas ir sekojošas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: no vieglām līdz smagām paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot anafilaktiskas reakcijas un šoku.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti reti: trombembolija, parasti saistīta ar smagu OHSS

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti: astmas paasināšanās vai pasliktināšanās

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: sāpes vēderā, vēdera iestiepums, diskomforta sajūta vēdera apvidū, slikta dūša, vemšana, caureja

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ļoti bieži:

olnīcu cistas

Bieži:

sāpes krūšu dziedzeros, sāpes iegurnī, viegls vai vidēji smags OHSS (tostarp ar to saistītie

 

simptomi)

Retāk:

smags OHSS (tostarp ar to saistītie simptomi) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reti:

smaga OHSS komplikācijas

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži: vieglas līdz smagas reakcijas injekcijas vietā (piemēram, sāpes, apsārtums, hematoma, zilumu veidošanās, pietūkums un/vai kairinājums injekcijas vietā)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojotV pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Pergoveris pārdozēšanas ietekme nav zināma, taču pastāv OHSS rašanās iespēja, kas sīkāk ir aprakstīts 4.4. apakšpunktā.

Terapija

Ārstēšana atbilstoši simptomiem.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dzimumhormoni un uroģenitālās sistēmas modulatori, gonadotropīni, ATĶ kods: G03GA30.

Pergoveris ir rekombinantā cilvēka folikulstimulējošā hormona (alfa folitropīns, r-hFSH) un rekombinantā cilvēka luteinizējošā hormona (alfa lutropīns, r-hLH) preparāts, kas iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnām, izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Darbības mehānisms

Klīniskajos pētījumos alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācija ir izrādījusies efektīva sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu.

Pacientēm, kurām tiek stimulēta folikulu augšana anovulatoriskas neauglības gadījumā ar LH un FSH deficītu, primārais efekts pēc alfa lutropīna ievadīšanas ir estradiola sekrēcijas pastiprināšanās folikulos, kuru augšanu stimulē FSH.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskos pētījumos pacientes ar smagu FSH un LH deficītu noteica pēc endogēnā LH līmeņa serumā, kas nepārsniedza <1,2 SV/l, nosakot centrālā laboratorijā. Taču jāņem vērā, ka dažādās laboratorijās noteiktie LH raksturlielumi var atšķirties. Šajos pētījumos ovulāciju pakāpe ciklā bija 70-75%.

Klīniskā efektivitāte

Kādā klīniskajā pētījumā sievietēm ar hipogonadotropo hipogonādismu un endogēnā LH līmeni serumā mazāku par 1,2 SV/l, tika pētīta piemērotākā r-hLH deva. Deva, kas izraisīja adekvātu folikulāro attīstību un estrogēnu veidošanos bija 75 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH). Devas 25 SV r-hLH dienā (kombinācijā ar 150 SV r-hFSH) atbildes reakcija uz folikulāro attīstību nebija pietiekoša.

Tāpēc mazāk nekā 75 SV r-hLH saturoša Pergoveris ievadīšana dienā var izraisīt pārāk mazu LH aktivitāti, lai nodrošinātu adekvātu folikulāro attīstību.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Alfa folitropīna un alfa lutropīna kombinācijas farmakokinētika ir tāda pati, kā alfa folitropīnam un alfa lutropīnam katram atsevišķi.

Alfa folitropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa folitropīns izplatās ekstracelulārā šķidrumā, sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 stundas, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni vienu dienu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir 10 l.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 70%. Pēc atkārtotas ievadīšanas alfa folitropīns uzkrājas trīskārtīgi, sasniedzot līdzsvara stāvokli 3–4 dienās. Sievietēm, kurām ir nomākta endogēnā gonadotropīna sekrēcija, alfa folitropīns tomēr efektīvi stimulē folikulu attīstību un steroīdu veidošanos neatkarīgi no nenosakāmā LH līmeņa.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir 0,6 l/h un astotā daļa alfa folitropīna devas tiek izvadīta ar urīnu.

Alfa lutropīns

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas alfa lutropīns strauji izplatās un sākotnējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni viena stunda, izvadīšana no organisma notiek ar aptuveni 10-12 stundu ilgu terminālo pusperiodu. Izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir apmēram 10-14 l. Nosakot AUC, alfa lutropīnam ir lineāra farmakokinētika, kas ir tieši proporcionāla ievadītajai devai.

Pēc subkutānas ievadīšanas absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 60%, terminālais eliminācijas pusperiods ir nedaudz pagarināts. Pēc vienreizējas un atkārtotas alfa lutropīna ievadīšanas tā farmakokinētiskie rādītāji ir līdzīgi un uzkrāšanās pakāpe alfa lutropīnam ir minimāla. Vidējais uzturēšanās laiks organismā ir 5 stundas.

Eliminācija

Kopējais klīrenss ir aptuveni 2 l/h un mazāk kā 5% alfa lutropīna devas tiek izvadīti ar urīnu.

Farmakokinētiskās/farmakodinamiskās attiecības

Ievadot kopā ar alfa folitropīnu netiek novērota farmakokinētiskā mijiedarbība.

Klīniskie pētījumi ar Pergoveris tika veikti ar liofilizēto zāļu formu. Salīdzinošā klīniskajā pētījumā, kurā tika salīdzināta liofilizētā zāļu forma ar šķidro zāļu formu, tika pierādīta abu zāļu formu bioekvivalence.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Saharoze

Arginīna monohidrohlorīds Poloksamērs 188 Metionīns

Fenols

Nātrija hidrogēnfosfāta dihidrāts Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai)

Koncentrēta fosforskābe (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 28 dienas 25°C temperatūrā.

Pēc atvēršanas zāles drīkst uzglabāt ne ilgāk kā 28 dienas 25°C temperatūrā. Par citu uzglabāšanas laiku un apstākļiem lietošanas laikā atbild lietotājs.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C - 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus lietošanas laikā skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Bezkrāsains 3 ml stikla kārtridžs (I klases borsilikāta stikls ar pelēku virzuļa tipa brombutila gumijas aizbāzni un gofrētu vāciņu, kas izgatavots no pelēkas gumijas aizbāžņa starpsienas un alumīnija), kas ievietots pildspalvveida pilnšļircē.

Katra Pergoveris (900 SV + 450 SV)/1,44 ml pildspalvveida pilnšļirce satur 1,44 ml šķīduma injekcijām un var nodrošināt sešas 150 SV/75 SV Pergoveris devas.

Iepakojums ar 1 Pergoveris (900 SV + 450 SV)/1,44 ml pildspalvveida pilnšļirci un 14 injekciju adatām.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Drīkst lietot tikai dzidru šķīdumu bez daļiņām.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Ieteikumus par šo zāļu lietošanu skatīt lietošanas instrukcijas punktā„Lietošanas norādījumi”.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/07/396/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 25. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas