Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Perjeta (pertuzumab) – Zāļu apraksts - L01XC13

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPerjeta
ATĶ kodsL01XC13
Vielapertuzumab
RažotājsRoche Registration Limited  

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Perjeta 420 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vienā koncentrāta 14 ml flakonā ir 420 mg pertuzumaba (Pertuzumab) koncentrācijā 30 mg/ml.

Pēc atšķaidīšanas viens ml šķīduma satur apmēram 3,02 mg pertuzumaba sākumdevai un apmēram 1,59 mg pertuzumaba balstdevai (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Pertuzumabs ir humanizēta IgG1 monoklonāla antiviela, kas iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmju olnīcu) šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs līdz nedaudz opalescējošs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķidrums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Metastātisks krūts vēzis

Perjeta indicēts lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku vai lokāli recidivējošu nerezecējamu krūts vēzi, kuriem metastātiskā slimība iepriekš nav ārstēta ar anti-HER2 terapiju vai ķīmijterapiju.

Krūts vēža neoadjuvanta terapija

Perjeta indicēts lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju neoadjuvantā terapijā pieaugušiem pacientiem ar HER2 pozitīvu, lokāli progresējošu, iekaisīgu vai agrīnas stadijas krūts vēzi ar lielu recidīva risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Perjeta ir zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem. Ārstēšanu ar Perjeta drīkst sākt tikai ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. Perjeta jāievada veselības aprūpes speciālistam, kurš ir sagatavots anafilakses novēršanai, un apstākļos, kur nekavējoties pieejamams pilns reanimācijs aprīkojums.

Ar Perjeta ārstētiem pacientiem jābūt HER2 pozitīvam audzēja statusam, kas definēts kā 3+ vērtējums imūnhistoķīmiskā (IHC) izmeklēšanā un/vai attiecība > 2,0, veicot in situ hibridizāciju (ISH) ar validētu metodi.

Lai nodrošinātu precīzus un atkārtojamus rezultātus, pārbaude jāveic specializētā laboratorijā, kas var nodrošināt pārbaudes procedūru validāciju. Pilnīgus norādījumus par pārbaudes veikšanu un interpretāciju, lūdzu, skatīt validēto HER2 pārbaudes metožu lietošanas instrukcijās.

Devas

Perjeta ieteicamā piesātinošā sākumdeva ir 840 mg, ievadot 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, pēc tam reizi trīs nedēļās 30 – 60 minūšu laikā ievada 420 mg balstdevu.

Lietojot vienlaikus ar Perjeta, ieteicamā trastuzumaba piesātinošā sākumdeva ir 8 mg/kg ķermeņa masas, ievadot intravenozas infūzijas veidā, un pēc tam reizi trīs nedēļās ievadot balstdevu pa 6 mg/kg ķermeņa masas.

Lietojot vienlaikus ar Perjeta, ieteicamā docetaksela sākumdeva ir 75 mg/m2, pēc tam to ievada reizi trīs nedēļās. Ja sākumdevas panesamība ir laba, nākamos ciklos docetaksela devu var palielināt līdz 100 mg/m2 (lietojot kombinācijā ar karboplatīnu, trastuzumabu un Perjeta, docetaksela devu nedrīkst palielināt).

Zāles jāievada secīgi un nesajaucot vienā infūziju maisā. Perjeta un trastuzumabu var ievadīt jebkādā secībā. Ja pacientam lieto docetakselu, tas jāievada pēc Perjeta un trastuzumaba. Pēc katras Perjeta infūzijas un pirms nākamās trastuzumaba vai docetaksela infūzijas sākšanas pacientu ieteicams novērot 30 – 60 minūtes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metastātisks krūts vēzis

Pacientus jāārstē ar Perjeta un trastuzumabu līdz slimības progresēšanai vai brīdim, kad rodas nekontrolējama toksicitāte.

Krūts vēža neoadjuvanta terapija

Agrīna krūts vēža terapijā Perjeta jāievada 3 līdz 6 ciklus kombinācijā ar neoadjuvantu trastuzumaba terapiju un ķīmijterapiju. Pēc ķirurģiskās terapijas pacientiem jāveic adjuvantā terapija ar trastuzumabu, lai kopējais ārstēšanas kursa ilgums būtu 1 gads (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Novēlotas vai izlaistas devas

Ja starplaiks starp divām secīgām infūzijām ir mazāks par 6 nedēļām, pēc iespējas ātrāk jāievada Perjeta 420 mg deva neatkarīgi no nākamās plānotās devas lietošanas laika.

Ja starplaiks starp divām secīgām infūzijām ir 6 nedēļas vai ilgāks, Perjeta piesātinošā sākumdeva 840 mg jāievada vēlreiz 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, pēc tam reizi trīs nedēļās 30 – 60 minūšu laikā jāievada 420 mg balstdeva.

Devas pielāgošana

Perjeta devu nav ieteicams samazināt.

Atgriezeniska, ķīmijterapijas izraisīta kaulu smadzeņu nomākuma laikā pacientiem terapiju drīkst turpināt, bet rūpīgi jāuzrauga, vai viņiem šajā laikā nerodas neitropēnijas izraisītas komplikācijas. Informāciju par docetaksela un citu ķīmijterapijas līdzekļu devas pielāgošanu skatīt attiecīgo zāļu aprakstā (ZA).

Trastuzumaba devas samazināšana netiek ieteikta, skatīt trastuzumaba zāļu aprakstu (ZA). Ja tiek pārtraukta ārstēšana ar trastuzumabu, jāpārtrauc arī Perjeta lietošana.

Ja tiek pārtraukta docetaksela lietošana, ārstēšanu ar Perjeta un trastuzumabu metastātiskas slimības gadījumā drīkst turpināt līdz slimības progresēšanai vai nekontrolējamas toksicitātes rašanās brīdim.

Kreisā kambara disfunkcija

Perjeta un trastuzumaba lietošana jāpārtrauc vismaz uz trīs nedēļām, ja rodas jebkurš no tālāk minētajiem apstākļiem:

-ja ir pazīmes un simptomi, kas liecina par sastrēguma sirds mazspēju (ja tiek apstiprināta simptomātiska sirds mazspēja, Perjeta lietošana jāpārtrauc);

-ja kreisā kambara izsviedes frakcija (KKIF) samazinās un kļūst mazāka par 40 %;

-ja KKIF ir 40 – 45 %, kas saistīta ar samazinājumu par >10 % punktiem, salīdzinot ar rādītāju pirms terapijas.

Perjeta un trastuzumaba lietošanu drīkst atsākt, ja KKIF atjaunojas līdz > 45 % vai 40 – 45 %, kas saistīta ar samazinājumu < 10 % punktiem, salīdzinot ar rādītāju pirms terapijas.

Ja pēc atkārtota novērtējuma aptuveni trīs nedēļu laikā KKIF neuzlabojas vai turpina samazināties, nopietni jāapsver iespēja pārtraukt Perjeta un trastuzumaba lietošanu, ja vien ieguvums konkrētam pacientam neatsver risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Ja pacientam rodas ar infūziju saistīta reakcija, infūziju var palēnināt vai pārtraukt (skatīt

4.8. apakšpunktu). Infūziju drīkst atsākt, kad simptomi ir izzuduši. Simptomus var arī mazināt, veicot terapiju, kas ietver skābekli, beta agonistus, prethistamīna līdzekļus, strauji ievadāmus i.v. šķīdumus un antipirētiskos līdzekļus.

Paaugstinātas jutības reakcijas/anafilakse

Infūzija jāpārtrauc nekavējoties un pilnīgi, ja pacientam rodas 4. pakāpes reakcija pēc NCI-CTCAE klasifikācijas (anafilakse), bronhu spazmas vai akūts respiratorā distresa sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pieejamie dati par Perjeta drošumu un efektivitāti 65 gadus veciem pacientiem ir ierobežoti. 65 – 75 gadus veciem pacientiem un pieaugušiem pacientiem līdz 65 gadu vecumam nozīmīgas Perjeta

drošuma un efektivitātes atšķirības nekonstatēja. Gados vecākiem cilvēkiem (65 gadi) devas pielāgošana nav nepieciešama. Par 75 gadiem vecākiem pacientiem pieejamie dati ir ļoti ierobežoti.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Perjeta devas pielāgošana pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama. Tā kā pieejamie farmakokinētikas dati ir ierobežoti, ieteikumus par devu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav iespējams sniegt (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Perjeta drošums un efektivitāte pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīti. Konkrētus ieteikumus par devām sniegt nav iespējams.

Pediatriskā populācija

Perjeta drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Perjeta nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā krūts vēža indikācijas gadījumā.

Lietošanas veids

Perjeta ievada intravenozas infūzijas veidā. To nedrīkst ievadīt intravenozas vienmomenta jeb bolus injekcijas veidā. Norādījumus par Perjeta atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.2. un 6.6. apakšpunktā.

Sākumdevai ieteicamais infūzijas ilgums ir 60 minūtes. Ja pirmās infūzijas panesamība ir laba, turpmākās infūzijas var ievadīt 30 – 60 minūšu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret pertuzumabu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai uzlabotu bioloģisko zāļu izsekojamību, lietoto zāļu tirdzniecības nosaukums un sērijas numurs skaidri jāieraksta (vai jānorāda) pacienta lietā.

Kreisā kambara disfunkcija (ieskaitot sastrēguma sirds mazspēju)

Lietojot zāles, kas bloķē HER2 darbību, arī Perjeta, ziņots par KKIF samazināšanos. Pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši antraciklīnus vai kuriem iepriekš veikta staru terapija krūškurvja apvidū, var būt palielināts KKIF samazināšanās risks. Pivotālā pētījumā CLEOPATRA, kurā piedalījās pacienti ar metastātisku krūts vēzi, Perjeta lietošana kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu nebija saistīta ar lielāku simptomātiskas kreisā kambara sistoliskās disfunkcijas (KKD) vai KKIF samazināšanās sastopamību salīdzinājumā ar placebo un ar trastuzumabu un docetakselu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

NEOSPHERE neoadjuvantās terapijas laikā KKD sastopamība Perjeta lietojušo pacientu grupās bija lielāka nekā pacientiem, kuri Perjeta nelietoja. Pacientiem, kuri saņēma Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu, biežāk tika novērota KKIF samazināšanās; visiem pacientiem KKIF atjaunojās līdz ≥50%. Citos neoadjuvantos pētījumos bija līdzīgi novērojumi (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Perjeta nav pētīts pacientiem, kuriem KKIF pirms ārstēšanas bijusi <50 %; kuriem iepriekš anamnēzē bijusi sastrēguma sirds mazspēja (SSM); iepriekš veiktas trastuzumaba adjuvantās terapijas laikā KKIF samazinājusies līdz < 50 % vai ir traucējumi, kas varētu pavājināt kreisā kambara darbību, piemēram, nekontrolēta hipertensija, nesen bijis miokarda infarkts, nopietna sirds aritmija, kuras dēļ nepieciešama ārstēšana, vai iepriekš bijusi kumulatīva atraciklīna iedarbība, lietojot par 360 mg/m2 lielāku doksorubicīna vai tā ekvivalenta devu.

Novērtējiet KKIF pirms ārstēšanas sākšanas ar Perjeta un Perjeta lietošanas laikā (ik pēc 3 cikliem metastātiskas slimības gadījumā un ik pēc 6 nedēļām neoadjuvantas terapijas gadījumā), lai nodrošinātu KKIF atbilstību iestādes noteiktai normai. Ja KKIF ir < 40 % vai 40 % – 45 %, kas saistīta ar ≥10 % punktu samazinājumu, salīdzinot ar rādītāju pirms terapijas, Perjeta un trastuzumaba lietošana jāpārtrauc un atkārtota KKIF novērtēšana jāveic aptuveni 3 nedēļu laikā. Ja KKIF neuzlabojas vai turpina samazināties, nopietni jāapsver iespēja pārtraukt Perjeta un trastuzumaba lietošanu, ja vien ieguvums konkrētam pacientam neatsver risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pirms Perjeta lietošanas kopā ar antraciklīniem rūpīgi jāapsver risks sirdij un jāņem vērā konkrētā pacienta medicīniskās vajadzības. Pētījumā TRYPHAENA iegūtie dati par drošumu saistībā ar secīgu vai vienlaikus Perjeta un epirubicīna lietošanu FEC shēmas ietvaros ir ierobežoti (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Kardioloģiskā drošuma dati pētījumā BERENICE, kurā pacienti secīgi tika ārstēti vai nu ar epirubicīnu, vai doksorubicīnu, pēc tam lietojot Perjeta un trastuzumabu, bija atbilstoši iepriekšējiem datiem par neoadjuvantu terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ņemot vērā pertuzumaba un antraciklīnu farmakoloģisko iedarbību, pēc vienlaikus šo zāļu lietošanas salīdzinājumā ar secīgu lietošanu var būt paredzama kardiotoksicitāte, tomēr pētījumā TRYPHAENA tā nav novērota. Šajā pētījumā ar mazu epirubicīna kopējo devu (t. i., ne lielāku par 300 mg/m2) tika

ārstēti tikai ķīmijterapiju vēl nesaņēmuši pacienti, kas pēc operācijas nebija saņēmuši papildu ķīmijterapiju.

Infūzijas izraisītas reakcijas

Perjeta lietošana ir bijusi saistīta ar infūzijas izraisītām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientu ieteicams rūpīgi uzraudzīt pirmās Perjeta infūzijas laikā un 60 minūtes pēc tās, kā arī turpmāko infūziju laikā un 30 – 60 minūtes pēc tām. Ja rodas nozīmīga infūzijas izraisīta reakcija, infūzija jāpalēnina vai jāpārtrauc un jāveic piemērota medicīniska ārstēšana. Pacienti jānovērtē un rūpīgi jāuzrauga līdz pilnīgai pazīmju un simptomu izzušanai. Pacientiem, kam rodas smaga infūzijas izraisīta reakcija, jāapsver pilnīga zāļu lietošanas pārtraukšana. Pieņemot klīnisko lēmumu, jāņem vērā iepriekšējās reakcijas smaguma pakāpe un atbildes reakcija uz blakusparādības ārstēšanu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas/anafilakse

Rūpīgi jānovēro, vai pacientiem nerodas paaugstinātas jutības reakcijas. Perjeta klīniskajos pētījumos novērotas smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilakse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tūlītējai lietošanai jābūt pieejamām zālēm, kā arī neatliekamās palīdzības aprīkojumam šādu reakciju ārstēšanai. Perjeta lietošana pilnīgi jāpārtrauc NCI-CTCAE 4. pakāpes paaugstinātas jutības reakcijas (anafilakses), bronhu spazmas vai akūta respiratorā distresa sindroma gadījumā (skatīt

4.2. apakšpunktu). Perjeta ir kontrindicēts pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret pertuzumabu vai jebkurām no šo zāļu palīgvielām (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Febrila neitropēnija

Ar Perjeta, trastuzumabu un docetakselu ārstētiem pacientiem ir palielināts febrilas neitropēnijas risks salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tiek ārstēti ar placebo, trastuzumabu un docetakselu, it īpaši pirmo 3 ārstēšanas ciklu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu). CLEOPATRA pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar metastātisku krūts vēzi, zemākais neitrofilo leikocītu skaits ar Perjeta un ar placebo ārstētiem pacientiem bija līdzīgs. Palielinātā febrilas neitropēnijas sastopamība ar Perjeta ārstētiem pacientiem bija saistīta ar palielināto mukozīta un caurejas sastopamību šiem pacientiem. Jāapsver mukozīta un caurejas simptomātiska ārstēšana. Nav ziņots par febrilas neitropēnijas gadījumiem pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas.

Caureja

Pertuzumabs var izraisīt smagu caureju. Ja rodas smaga caureja, jāsāk pretcaurejas terapija un, ja stāvoklis neuzlabojas, jāapsver pertuzumaba lietošanas pārtraukšana. Kad caureja novērsta, ārstēšanu ar pertuzumabu var atsākt.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Randomizētā, pivotālā CLEOPATRA pētījuma par metastātisku krūts vēzi veiktā apakšpētījumā ar 37 pacientiem nekonstatēja farmakokinētisku (FK) mijiedarbību starp pertuzumabu un trastuzumabu vai starp pertuzumabu un docetakselu. Arī populācijas farmakokinētikas analīzē neieguva pierādījumus par zāļu savstarpēju mijiedarbību starp Perjeta un trastuzumabu vai starp pertuzumabu un docetakselu. Šo zāļu savstarpējās mijiedarbības neesamību apstiprināja arī farmakokinētiskie dati no NEOSPHERE klīniskā pētījuma par neoadjuvanto terapiju.

Četros pētījumos vērtēja pertuzumaba ietekmi uz vienlaikus lietoto citotoksisko līdzekļu, docetaksela, gemcitabīna, erlotiniba un kapecitabīna farmakokinētiku. Nekonstatēja pierādījumus par farmakokinētisku mijiedarbību starp pertuzumabu un kādu no šiem līdzekļiem. Pertuzumaba farmakokinētika šajos pētījumos bija salīdzināma ar to, kāda novērota pētījumos ar vienu līdzekli.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija

Reproduktīvā vecuma sievietēm, Perjeta lietošanas laikā un sešus mēnešus pēc pēdējās Perjeta devas lietošanas jāizmanto efektīva kontracepcija.

Grūtniecība

Dati par pertuzumaba lietošanu grūtniecēm ir ierobežoti.

Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēta reproduktīvā toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Perjeta nav ieteicams lietošanai grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto kontracepciju.

Barošana ar krūti

Tā kā cilvēka IgG izdalās cilvēka mātes pienā un iespējamā uzsūkšanās un kaitīgā ietekme uz zīdaini nav zināma, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai ārstēšanu, ņemot vērā krūts barošanas sniegto ieguvumu bērnam un Perjeta terapijas sniegto ieguvumu sievietei (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Fertilitāte

Specifiski fertilitātes pētījumi dzīvniekiem pertuzumaba efekta novērtēšanai nav veikti. Pieejami tikai ļoti ierobežoti dati no atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, kuros tika vērtēts

nevēlamas ietekmes risks uz vīriešu reproduktīvo sistēmu. Seksuāli nobriedušā makaka sugas mērkaķu mātītēm, kas bija pakļautas pertuzumaba iedarbībai, nelabvēlīgu ietekmi nenovēroja.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā novērotās blakusparādības, nav paredzams, ka Perjeta ietekmēs spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus. Pacientiem, kuriem rodas infūzijas izraisītas reakcijas, jāiesaka nevadīt transportlīdzekli un neapkalpot mehānismus, kamēr simptomi nav izzuduši.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Perjeta drošumu vērtēja vairāk nekā 2000 pacientiem nejaušinātos pētījumos CLEOPATRA (n=808), NEOSPHERE (n=417) un TRYPHAENA (n=225) un I fāzes un II fāzes pētījumos, kas veikti pacientiem ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem un galvenokārt lietojot Perjeta kombinācijā ar citiem pretaudzēju līdzekļiem. Perjeta drošums I fāzes un II fāzes pētījumos (arī pētījumā BERENICE) kopumā bija atbilstošs tā drošumam CLEOPATRA, NEOSPHERE un TRYPHAENA pētījumos (datu apkopojums 1. tabulā), lai gan nevēlamo zāļu blakusparādību (ZBP) sastopamība un biežākās blakusparādības atšķīrās atkarībā no Perjeta lietošanas monoterapijā vai vienlaikus ar antineoplastiskiem līdzekļiem.

Metastātisks krūts vēzis

Pivotālā klīniskajā pētījumā CLEOPATRA 408 pacienti saņēma vismaz vienu Perjeta devu kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu. Biežākās ZBP (≥ 50 %), ko novēroja, lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu, bija caureja, alopēcija un neitropēnija. Biežākās NCI- CTCAE v.3 3. – 4. pakāpes ZBP (> 10 %) bija neitropēnija, febrila neitropēnija un leikopēnija, un biežākās būtiskās nevēlamās blakusparādības bija febrila neitropēnija, neitropēnija un caureja. Ar ārstēšanu saistīti nāves gadījumi radās 1,2 % pacientu Perjeta grupā un 1,5 % pacientu placebo grupā, un cēlonis lielākoties bija febrila neitropēnija un/vai infekcija.

Pivotālā klīniskajā pētījumā CLEOPATRA pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas ziņoto ZBP sastopamība bija mazāka. Pēc docetaksela lietošanas pārtraukšanas visas ZBP ar Perjeta un trastuzumabu ārstēto pacientu grupā radās < 10 % pacientu, izņemot caureju (28,1 %), augšējo elpceļu infekciju (18,3 %), izsitumus (18,3 %), galvassāpes (17,0 %), nogurumu (13,4 %), nazofaringītu (17,0 %), astēniju (13,4 %), niezi (13,7 %), artralģiju (11,4 %), sliktu dūšu (12,7 %), sāpes ekstremitātē (13,4 %), muguras sāpes (12,1 %) un klepu (12,1 %).

Krūts vēža neoadjuvanta terapija

Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā NEOSPHERE lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu, biežākās ZBP (≥50 %) bija alopēcija un neitropēnija. Biežākā NCI- CTCAE v.3 3.–4. pakāpes ZBP (≥10 %) bija neitropēnija.

Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā TRYPHAENA, lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un FEC (5-fluorouracils, epirubicīns, ciklofosfamīds) 3 ciklus pēc 3 Perjeta, trastuzumaba un docetaksela cikliem, biežākās ZBP (≥50%) bija neitropēnija, caureja un slikta dūša. Biežākās NCI-CTCAE v.3 3.- 4. pakāpes ZBP (≥10%) bija neitropēnija, febrilā neitropēnija un leikopēnija. Lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu 3 ciklus pēc 3 FEC (5- fluorouracils, epirubicīns, ciklofosfamīds) cikliem, biežākās ZBP (≥50 %) bija caureja, slikta dūša un alopēcija. Biežākās NCI-CTCAE v.3 3.–4. pakāpes ZBP (≥10 %) bija neitropēnija un leikopēnija. Līdzīgi, ja Perjeta lietoja kombinācijā ar docetakselu, karboplatīnu un trastuzumabu (TCH) 6 ciklus, biežākās ZBP (≥50 %) bija caureja un alopēcija. Biežākās NCI-CTCAE v.3 3.–4. pakāpes ZBP

(≥10 %) bija neitropēnija, febrilā neitropēnija, anēmija, leikopēnija un caureja. Perjeta drošums, neoadjuvantā terapijā to lietojot vairāk nekā 6 ciklus, nav pierādīts.

Pētījumā BERENICE, kad Perjeta lietoja kombinācijā ar trastuzumabu un paklitakselu četru ciklu garumā pēc četriem cikliem, kuros reizi divās nedēļās bija lietots doksorubicīns un ciklofosfamīds (intensīvi dozēts AC), biežākās ZBP (≥50%) bija slikta dūša, caureja, nogurums un alopēcija. Biežākā NCI-CTCAE (v.4) 3.–4. pakāpes ZBP bija neitropēnija. Kad Perjeta lietoja kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu četru ciklu garumā pēc četriem cikliem, kuros bija lietota FEC shēma, biežākās ZBP (≥50%) bija slikta dūša, caureja un alopēcija. Biežākās NCI-CTCAE (v.4) 3.–4. pakāpes ZBP (≥10%) bija febrila neitropēnija un caureja. Kopumā BERENICE novērotie drošuma rādītāji atbilst iepriekšējiem datiem par neoadjuvantu terapiju (NEOSPHERE un TRYPHAENA).

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

1. tabulā apkopotas ZBP no pivotālā pētījuma CLEOPATRA, kurā pacientiem ar metastātisku krūts vēzi Perjeta lietoja kombinācijā ar docetakselu un trastuzumabu, un no neoadjuvantas terapijas klīniskajiem pētījumiem NEOSPHERE un TRYPHAENA, kuros pacientiem ar agrīnu krūts vēzi Perjeta lietoja kombinācijā ar trastuzumabu un ķīmijterapiju. Tā kā Perjeta lieto vienlaikus ar trastuzumabu un ķīmijterapiju, ir grūti noteikt blakusparādības cēlonisko saistību ar konkrētām zālēm.

ZBP tālāk ir uzskaitītas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu grupai un biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000);

nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma un orgānu sistēmu grupā nevēlamās blakusparādības ir norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Kopsavilkums par ZBP ar Perjeta ārstētiem pacientiem metastātiskas slimības un neoadjuvantas terapijas gadījumā ^

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcija

Paronihija

 

 

Nazofaringīts

 

 

Asins un limfātiskās

Febrila neitropēnija*

 

 

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

 

 

 

Leikopēnija

 

 

 

Anēmija

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta

 

 

 

jutība/anafilaktiska

 

 

 

reakcija°

 

 

 

Infūzijas izraisīta

 

 

 

reakcija/citokīnu

 

 

 

atbrīvošanās sindroms°°

 

 

Vielmaiņas un uztures

Samazināta ēstgriba †

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra neiropātija

Perifēriska sensorā

 

 

Galvassāpes †

neiropātija

 

 

Garšas sajūtas traucējumi

Reibonis

 

Acu bojājumi

 

Pastiprināta asarošana

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

Kreisā kambara disfunkcija

 

 

 

† (arī sastrēguma sirds

 

 

 

mazspēja)**

 

Elpošanas sistēmas

Klepus †

Izsvīdums pleiras dobumā

Intersticiāla plaušu slimība

traucējumi, krūšu kurvja un

 

Dispnoja †

 

videnes slimības

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Caureja †

 

 

traucējumi

Vemšana †

 

 

 

Stomatīts

 

 

 

Slikta dūša †

 

 

 

Aizcietējums †

 

 

 

Dispepsija

 

 

Ādas un zemādas audu

Alopēcija

Nieze

 

bojājumi

Izsitumi †

Sausa āda

 

 

Nagu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un

Mialģija

 

 

saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija

 

 

 

 

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

 

 

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Mukozīts/gļotādas

Drebuļi

 

reakcijas ievadīšanas vietā

iekaisums

 

 

 

Sāpes †

 

 

 

Tūska †

 

 

 

Drudzis

 

 

 

Nespēks †

 

 

 

Astēnija †

 

 

^ 1. tabulā atspoguļoti apkopotie dati par visu pētījuma CLEOPATRA terapijas periodu (datu iegūšanas pēdējais datums – 2014. gada 11. februāris; Perjeta ciklu skaita mediāna bija 24) un par pētījuma NEOSPHERE (Perjeta ciklu skaita mediāna visās ārstēšanas grupās bija 4) un pētījuma TRYPHAENA (Perjeta ciklu skaita mediāna ārstēšanas grupās bija 3 – 6) neoadjuvantas terapijas periodu.

* Arī blakusparādības ar letālu iznākumu.

** Par visu terapijas periodu 3 pētījumos.† Izņemot febrilu neitropēniju, neitropēniju, leikopēniju, pastiprinātu asarošanu, intersticiālu plaušu slimību, paronihiju un alopēciju, visi šajā tabulā minētie traucējumi novēroti arī vismaz 1 % pacientu Perjeta monoterapijas pētījumos, taču tas nenozīmē, ka tie visi pētnieka skatījumā būtu cēloniski saistīti ar Perjeta. Ļoti bieži sastopami traucējumi (kas novēroti 10 % pacientu, kas ārstēti ar Perjeta monoterapijas veidā), tabulā ir atzīmēti ar "†".

° Paaugstinātas jutības/ anafilaktiskas reakcijas ir balstītas uz terminu kopu.

°° Infūzijas izraisīta reakcija/ citokīnu atbrīvošanās sindroms ietver virkni dažādu terminu noteiktā laika posmā; skatīt tālāk sadaļā “Atsevišķu blakusparādību apraksts”.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Kreisā kambara disfunkcija

Pivotālā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi pētāmo zāļu lietošanas laikā KKD sastopamība ar placebo ārstēto pacientu grupā bija lielāka nekā ar Perjeta ārstēto pacientu grupā (attiecīgi 8,6 % un 6,6 %). Ar Perjeta ārstēto pacientu grupā bija arī mazāka simptomātiskas KKD sastopamība (1,8 % ar placebo ārstēto pacientu grupā un 1,5 % ar Perjeta ārstēto pacientu grupā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā NEOSPHERE, kurā pacienti neoadjuvantā terapijā saņēma 4 Perjeta ciklus, KKD sastopamība (visā terapijas periodā) ar Perjeta, trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā (7,5 %) bija lielāka nekā ar trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā (1,9 %). Ar Perjeta un trastuzumabu ārstēto pacientu grupā bija viens simptomātiskas KKD gadījums.

Neoadjuvantas terapijas klīniskajā pētījumā TRYPHAENA KKD sastopamība (visā terapijas periodā) bija 8,3 % ar Perjeta plus trastuzumabu un FEC ārstēto pacientu grupā, kurus pēc tam ārstēja ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu, 9,3 % ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā, kuriem iepriekš bija lietots FEC, un 6,6 % ar Perjeta un TCH kombināciju ārstēto pacientu grupā. Simptomātiskas KKD (sastrēguma sirds mazspējas) sastopamība ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu ārstēto pacientu grupā, kuriem iepriekš lietoja FEC, bija 1,3 % (neieskaitot pacientu, kuram simptomātiska KKD radās FEC lietošanas laikā pirms Perjeta plus trastuzumaba un docetaksela lietošanas), un tā bija 1,3 % arī grupā, kurā pacienti tika ārstēti ar Perjeta kombinācijā ar TCH. Grupā, kurā pacienti tika ārstēti ar Perjeta plus trastuzumabu un FEC pēc Perjeta plus trastuzumaba un docetaksela lietošanas, simptomātiska KKD neradās nevienam pacientam.

Pētījuma BERENICE neoadjuvantajā periodā NYHA III/IV pakāpes simptomātiskas KKD (sastrēguma sirds mazspēja saskaņā ar NCI-CTCAE v.4) sastopamība grupā, kurā izmantoja intensīvi dozētu doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (AC), pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un paklitakselu, bija 1,5%, bet grupā, kurā izmantoja FEC, pēc tam lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu, simptomātiska KKD neradās nevienam pacientam (0%). Asimptomātiskas KKD (izsviedes frakcijas samazināšanās atbilstoši NCI-CTCAE v.4) sastopamība grupā, kurā izmantoja intensīvi dozētu AC, pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un paklitakselu, bija 7%, bet grupā, kurā izmantoja FEC, pēc tam lietojot Perjeta kopā ar trastuzumabu un docetakselu, tā bija 3,5%.

Infūzijas izraisītas reakcijas

Infūzijas izraisītu reakciju pivotālā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi definēja kā jebkuru traucējumu, kas ziņots kā paaugstināta jutība, anafilaktiska reakcija, akūta infūzijas izraisīta reakcija vai citokīnu atbrīvošanās sindroms, kas rodas infūzijas laikā vai infūzijas dienā. Pivotālā pētījumā CLEOPATRA Perjeta sākumdevu lietoja dienu pirms trastuzumaba un docetaksela, lai varētu novērtēt ar Perjeta saistītas reakcijas. Pirmajā dienā, kad lietoja tikai Perjeta, kopējā infūzijas izraisīto reakciju sastopamība bija 9,8 % ar placebo ārstētajā grupā un 13,2 % ar Perjeta ārstētajā grupā, lielākā daļa infūzijas izraisīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infūzijas izraisītās reakcijas

(≥ 1,0 %) ar Perjeta ārstētajā grupā bijadrudzis, drebuļi, nespēks, galvassāpes, astēnija, paaugstināta jutība un vemšana.

Otrajā ciklā, kad visas zāles lietoja vienā dienā, biežākās infūzijas izraisītās reakcijas (≥ 1,0 %) ar Perjeta ārstētajā grupā bija nespēks, garšas sajūtas pārmaiņas, paaugstināta jutība pret zālēm, mialģija un vemšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pētījumos NEOSPHERE un TRYPHAENA neoadjuvantā terapijā Perjeta visos ciklos lietoja tajā pašā dienā, kad citas pētījumā lietotās zāles. Infūzijas izraisītas reakcijas bija atbilstošas pētījumā CLEOPATRA novērotajām tajos ciklos, kad Perjeta lietoja tajā pašā dienā, kā trastuzumabu un docetakselu, un lielākā daļa reakciju bija vieglas vai vidēji smagas.

Paaugstinātas jutības reakcijas/ anafilakse

Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi kopējais pētnieka ziņoto paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumu biežums visā ārstēšanas periodā bija 9,3 % ar placebo ārstētiem pacientiem un 11,3 % ar Perjeta ārstētiem pacientiem, no kurām attiecīgi 2,5 % un 2,0 % atbilda NCI- CTCAE 3. – 4. pakāpei. Kopumā traucējumi, ko pētnieks aprakstījis kā anafilaksi, radās diviem pacientiem no placebo grupas un četriem pacientiem no Perjeta grupas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Kopumā lielākā daļa paaugstinātas jutības reakciju bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda, veicot ārstēšanu. Ņemot vērā veiktās pētījuma terapijas izmaiņas, konstatēja, ka lielāko daļu reakciju izraisa docetaksela infūzijas.

Neoadjuvantas terapijas klīniskajos pētījumos NEOSPHERE un TRYPHAENA paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumi bija atbilstoši pētījumā CLEOPATRA novērotajiem. Pētījumā NEOSPHERE anafilakse radās diviem pacientiem Perjeta un docetaksela grupā. Pētījumā TRYPHAENA ar Perjeta un TCH ārstēto pacientu grupā bija lielākais kopējais paaugstinātas jutības/anafilakses gadījumu rašanās biežums (13,2 %), un 2,6 % gadījumu bija 3.–4. pakāpes pēc

NCI-CTCAE v.3.

Febrila neitropēnija

Pivotālā pētījumā CLEOPATRA lielākajai daļai pacientu abās terapijas grupās radās vismaz viens ar leikopēniju saistīts traucējums (63,0 % pacientu Perjeta grupā un 58,3 % pacientu placebo grupā). Lielākā daļa no šiem traucējumiem bija saistīta ar neitropēniju. Febrila neitropēnija radās 13,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 7,6 % ar placebo ārstēto pacientu. Abās terapijas grupās pacientu daļa, kam radās febrila neitropēnija, vislielākā bija terapijas pirmajā ciklā un pēc tam vienmērīgi samazinājās. Palielinātu febrilas neitropēnijas sastopamību novēroja Āzijas pacientiem abās terapijas grupās, salīdzinot ar citu rasu pacientiem un pacientiem no citiem ģeogrāfiskiem reģioniem. Starp Āzijas pacientiem febrilas neitropēnijas sastopamība ar Perjeta ārstētajā grupā bija lielāka (25,8 %) nekā ar placebo ārstētajā grupā (11.3 %).

Pētījumā NEOSPHERE febrila neitropēnija bija 8,4 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 7,5 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA febrila neitropēnija bija 17,1 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 9,3 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA febrilas neitropēnijas sastopamība, neatkarīgi no saņemtās ķīmijterapijas, sešus Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem bija lielāka nekā trīs Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem. Tāpat kā pētījumā CLEOPATRA, aziātu izcelsmes pacientiem, salīdzinājumā ar citiem abos pētījumos neoadjuvantas terapijas shēmas saņēmušiem

pacientiem, neitropēnija un febrila neitropēnija tika novērota biežāk. Pētījumā NEOSPHERE febrila neitropēnija bija 8,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto aziātu izcelsmes pacientu salīdzinājumā ar 4,0 % ar neoadjuvantas terapijas trastuzumaba un docetaksela kombinācijas palīdzību ārstēto aziātu izcelsmes pacientu.

Caureja

Pivotālā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi caureja radās 68,4 % ar Perjeta ārstēto pacientu un 48,7 % ar placebo ārstēto pacientu. Lielākā daļa traucējumu bija viegli līdz vidēji smagi un radās dažos pirmajos terapijas ciklos. NCI-CTCAE 3. - 4. pakāpes caurejas sastopamība bija 9,3 % ar Perjeta ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 5,1 % ar placebo ārstēto pacientu. Vidējais ilgākās epizodes ilgums bija 18 dienas ar Perjeta ārstētiem pacientiem un astoņas dienas ar placebo ārstētiem pacientiem. Caurejas gadījumos laba efektivitāte bija proaktīvai pretcaurejas līdzekļu lietošanai.

Pētījumā NEOSPHERE caureja bija 45,8 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 33,6 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA caureja bija 72,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 61,4 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Abos pētījumos vairumā gadījumu nevēlamās blakusparādības bija vieglas vai vidēji smagas.

Izsitumi

Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi izsitumi radās 51,7 % ar Perjeta ārstēto pacientu, salīdzinot ar 38,9 % ar placebo ārstēto pacientu. Lielākā daļa gadījumu bija 1. vai 2. smaguma pakāpes, kas radās pirmo divu ciklu laikā un reaģēja uz standarta terapiju, piemēram, lokālu vai perorālu aknes terapiju.

Pētījumā NEOSPHERE izsitumi bija 40,2 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 29,0 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Pētījumā TRYPHAENA izsitumi bija 36,8 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 20,0 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju. Izsitumu sastopamība, neatkarīgi no saņemtās ķīmijterapijas, sešus Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem bija lielāka nekā trīs Perjeta ciklus saņēmušiem pacientiem.

Laboratoriskās novirzes

Pivotālajā pētījumā CLEOPATRA par metastātisku krūts vēzi NCI-CTCAE v.3 klasifikācijai atbilstošas 3. – 4. pakāpes neitropēnijas sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga (86,3% ar Perjeta ārstēto pacientu un 86,6 % ar placebo ārstēto pacientu, to vidū attiecīgi 60,7 % un 64,8 % pacientu bija 4. pakāpes neitropēnija).

Pētījumā NEOSPHERE 3.–4. pakāpes neitropēnija (saskaņā ar NCI-CTCAE 3. versijas klasifikāciju) bija 74,5 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 84,5 % pacientu, kas tika ārstēti ar trastuzumaba un docetaksela kombināciju (4. pakāpes neitropēnija bija attiecīgi 50,9 un 60,2 % pacientu). Pētījumā TRYPHAENA 3.–4. pakāpes neitropēnija (saskaņā ar NCI-CTCAE 3. versijas klasifikāciju) bija 85,3 % ar neoadjuvantas Perjeta terapijas un TCH kombināciju ārstēto pacientu un 77,0 % pacientu, kas pēc FEC shēmas izmantošanas tika ārstēti ar neoadjuvantas Perjeta terapijas, trastuzumaba un docetaksela kombināciju (4. pakāpes neitropēnija bija attiecīgi 66,7 un 59,5% pacientu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Maksimālā panesamā Perjeta deva nav noteikta. Klīniskajos pētījumos par 25 mg/kg (1727 mg) lielāka vienreizēja deva nav pētīta.

Pārdozēšanas gadījumā pacienti rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nevēlamu reakciju pazīmes un simptomus un sāktu piemērotu simptomātisku ārstēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC13

Darbības mehānisms

Perjeta ir rekombinanta humanizēta monoklonāla antiviela, kas specifiski vērsta pret cilvēka epidermas augšanas faktora receptora 2 proteīna (HER2) esktracelulāro dimerizācijas domēnu (II apakšdomēnu), un tādējādi tā bloķē no liganda atkarīgu HER2 heterodimerizāciju ar citiem HER grupas locekļiem, arī EGFR, HER3 un HER4. Tādēļ Perjeta inhibē liganda uzsākto intracelulāro signālpārvadi pa diviem nozīmīgiem signālceļiem – ar mitogēnaktivētas proteīna (MAP) kināzes un fosfoinozitīda 3-kināzes (PI3K) starpniecību. Šo signālceļu inhibēšana var izraisīt attiecīgi šūnu augšanas apstāšanos un apoptozi. Turklāt Perjeta pastarpina no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti (ADCC).

Kamēr atsevišķi lietots Perjeta nomāca cilvēka audzēja šūnu proliferāciju, Perjeta kombinācija ar trastuzumabu nozīmīgi veicināja pretaudzēja iedarbību HER2-pārmērīgi ekspresējošos ksenotransplantātu modeļos.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Perjeta efektivitāti HER2 pozitīva krūts vēža gadījumā apliecina randomizēts III fāzes salīdzinošs pētījums metastātiska krūts vēža gadījumā un divi II fāzes pētījumi (viens vienas grupas pētījums metastātiska krūts vēža gadījumā un viens randomizēts salīdzinošs pētījums neoadjuvantas terapijas veidā).

Metastātisks krūts vēzis

Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu

CLEOPATRA (WO20698) ir daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts III fāzes klīniskais pētījums, kas veikts 808 pacientiem ar HER2 pozitīvu metastātisku vai lokāli recidivējošu nerezecējamu krūts vēzi. Pacientus ar klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem pētījumā neiekļāva (skatīt 4.4. apakšpunktu). Tā kā no pētījuma tika izslēgti pacienti ar metastāzēm galvas smadzenēs, nav pieejami dati par Perjeta ietekmi uz metastāzēm galvas smadzenēs. Dati par pacientiem, kam ir nerezecējams lokāli recidivējošs audzējs, ir ļoti ierobežoti. Pacientus attiecībā 1:1 randomizēja placebo + trastuzumaba + docetaksela vai Perjeta + trastuzumaba + docetaksela saņemšanai.

Ik pēc trim nedēļām ievadīja Perjeta un trastuzumaba standartdevas. Pacientus ārstēja ar Perjeta un trastuzumabu līdz slimības progresēšanai, piekrišanas atsaukšanai vai neārstējamai toksicitātei. Docetakselu ievadīja 75 mg/m2 sākumdevā intravenozas infūzijas veidā ik pēc trīs nedēļām vismaz

sešus ciklus. Ja sākumdevas panesamība bija laba, docetaksela devu varēja palielināt līdz 100 mg/m2 pēc pētnieka ieskatiem.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival; PFS), ko novērtēja neatkarīga pārskata iestāde (independent review facility; IRF) vērtējumā, un tā bija definēta kā laiks no randomizācijas dienas līdz slimības progresēšanas vai (jebkāda cēloņa) nāves dienai, ja nāve iestājusies 18 nedēļu laikā kopš pēdējā audzēja novērtējuma. Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējā dzīvildze (OS), PFS (pētnieka vērtējums), objektīvais atbildes reakcijas rādītājs (ORR), atbildes reakcijas ilgums un laiks līdz simptomu progresēšanai atbilstoši FACT B Dzīves kvalitātes aptaujai.

Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija hormonu receptoru pozitīva slimība (definēta kā estrogēna receptoru (ER) pozitīva un/vai progesterona receptoru (PgR) pozitīva) un aptuveni puse pacientu katrā terapijas grupā iepriekš bija saņēmusi adjuvantu vai neoadjuvantu terapiju. Lielākā daļa šo pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīnus un 11 % visu pacientu iepriekš bija saņēmuši trastuzumabu. Kopumā 43 % pacientu abās terapijas grupās iepriekš bija veikta staru terapija. Abās grupās pacientu vidējā KKIF pētījuma sākumā bija 65,0 % (robežās no 50 % līdz 88 %).

CLEOPATRA pētījumā iegūtie rezultāti par efektivitāti ir apkopoti 2. tabulā. Tika pierādīts statistiski nozīmīgs IRF vērtētās PFS uzlabojums ar Perjeta ārstētajā grupā salīdzinājumā ar placebo grupu . Pētnieka vērtētas PFS rezultāti bija līdzīgi tiem, ko novēroja IRF vērtētas PFS gadījumā.

2. tabula. CLEOPATRA pētījuma efektivitātes datu kopsavilkums

Raksturlielums

 

Placebo

Perjeta

RA

p vērtība

 

 

 

 

+

 

+

(95 %

 

 

 

 

trastuzumabs

trastuzumabs

TI)

 

 

 

 

+ docetaksels

+ docetaksels

 

 

 

 

 

n=406

n=402

 

 

Dzīvildze

bez

slimības

 

 

 

 

 

progresēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

(neatkarīgs

pārskats)

-

 

 

 

 

 

primārais mērķa kritērijs

242 (59 %)

191 (47,5 %)

0,62

 

 

 

 

 

Pacientu skaits,

kam radies

12,4

 

18,5

[0,51;0,75

<0,0001

traucējums

 

 

 

 

Vidējais mēnešu skaits

 

 

 

 

]

 

Kopējā dzīvildze –

 

 

 

 

 

 

 

sekundārais mērķa kritērijs**

 

 

 

 

 

Pacientu skaits, kam ir

(54,4 %)

(41,8 %)

0,68

0,0002

raksturojama slimība

 

40,8

 

56,5

[0,56;

 

Vidējais mēnešu skaits

 

 

 

 

0,84]

 

Objektīvas atbildes reakcijas

 

 

 

 

 

 

rādītājs (ORR)^ –

 

 

 

 

 

 

 

sekundārais mērķa kritērijs

 

 

ORR

0,0011

Pacientu skaits, kam radies

(69,3 %)

(80,2 %)

atšķirība:

 

traucējums

 

 

10,8 %

 

Pacienti ar atbildes reakciju***

[64,1; 74,2]

[75,6; 84,3]

[4,2, 17,5]

 

ORR 95 % TI

 

 

(4,2 %)

(5,5 %)

 

 

Pilnīga atbildes reakcija (CR)

(65,2 %)

(74,6 %)

 

 

Daļēja atbildes reakcija (PR)

70 (20,8 %)

50 (14,6 %)

 

 

Stabila slimība (SD)

(8,3 %)

13 (3,8 %)

 

 

Progresējoša slimība (PD)

 

 

 

 

 

 

Atbildes reakcijas ilgums ^

 

 

 

 

 

 

n=

 

 

 

 

 

 

Vidējais nedēļu skaits

 

54,1

 

87,6

 

 

Vidējā rādītāja 95 % TI

[46;64]

[71;106]

 

 

* Primārā dzīvildzes bez slimības progresēšanas analīze, pārtraukšanas datums 2011. gada 13. maijs. ** Kopējās dzīvildzes galīgā analīze, pārtraukšanas datums 2014. gada 11. februāris.

*** Pacienti ar labāko kopējo atbildes reakciju pēc apstiprinātas CR vai PR, nosakot pēc RECIST kritērijiem.

† Novērtēts pacientiem ar labāko kopējo CR vai PR atbildes reakciju.

^ Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs un atbildes reakcijas ilgums ir noteikts, ņemot vērā IRF veiktus audzēja vērtējumus.

Stabilus rezultātus ieguva visās iepriekš definētajās pacientu apakšgrupās, tostarp tajās, kas pamatojas uz stratifikācijas faktoriem - ģeogrāfisko iedalījumu un iepriekš veiktu adjuvantu/neoadjuvantu terapiju vai de novo metastātisku krūts vēzi (skatīt 1. attēlu). Pētnieciskas post hoc analīzes rezultāti atklāja, ka pacientiem, kuri agrāk bija saņēmuši trastuzumabu (n = 88) pēc IRF vērtētas PFS riska attiecība bija 0,62 (95 % TI 0,35, 1,07) salīdzinājumā ar 0,60 (95 % TI 0,43, 0,83) pacientiem, kuri agrāk bija ārstēti, neizmantojot trastuzumabu (n = 288).

1. attēls. IRF novērtēta PFS atbilstoši pacientu apakšgrupai

OS gala analīze tika veikta, kad 389 pacienti bija miruši (221 pacients ar placebo ārstēto pacientu grupā un 168 pacienti ar Perjeta ārstēto pacientu grupā). Saglabājās statistiski nozīmīga OS priekšrocība par labu ar Perjeta ārstēto pacientu grupai, kas jau iepriekš tika novērota OS starpanalīzes laikā (veikta gadu pēc primārās analīzes) (RA 0,68; p = 0,0002 log-rank tests). Laika mediāna līdz nāvei bija 40,8 mēneši ar placebo ārstēto pacientu grupā un 56,5 mēneši ar Perjeta ārstēto pacientu grupā (skatīt 2. tabulu, 2. attēlu).

2. attēls.

Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līkne

RA= riska attiecība; TI= ticamības intervāls; Pla= placebo; Ptz= pertuzumabs (Perjeta); T= trastuzumabs (Herceptin); D= docetaksels.

Statistiski nozīmīgu atšķirību starp abām ārstēšanas grupām, vērtējot ar veselību saistītu dzīves kvalitāti pēc FACT-B TOI-PFB skalas, nekonstatēja.

Papildu apliecinoša informācija no klīniskiem pētījumiem

BO17929 – vienas grupas pētījums metastātiska krūts vēža gadījumā

BO17929 bija nerandomizēts II fāzes pētījums pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kuru audzēji bija progresējuši trastuzumaba lietošanas laikā. Ārstēšana ar Perjeta un trastuzumabu nodrošināja 24,2 % atbildes reakcijas rādītāju, un vēl 25,8 % pacientēm slimība stabilizējās vismaz sešu mēnešu garumā. Tas norāda, ka Perjeta darbojas pēc tam, kad slimība progresējusi, lietojot trastuzumabu.

Krūts vēža neoadjuvanta terapija

Neoadjuvantas terapijas gadījumā vietēji progresējošu un iekaisīgu krūts vēzi uzskata par liela riska krūts vēzi neatkarīgi no hormonreceptoru statusa. Vērtējot risku pacientam ar krūts vēzi agrīnā stadijā, jāņem vērā audzēja izmērs, malignitāte, hormonreceptora statuss un metastāžu atrade limfmezglos.

Indikācija lietošanai krūts vēža neoadjuvantā terapijā ir balstīta uz pierādījumiem par patoloģiskās pilnīgās atbildes reakcijas (pCR) biežuma palielināšanos un tendenci uz lielāku dzīvildzi bez slimības izpausmēm, taču šie raksturlielumi nepierāda un precīzi neizmēra ieguvumu attiecībā uz ilgtermiņa galarezultātiem, piemēram, kopējo dzīvildzi vai dzīvildzi bez slimības izpausmēm.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE ir II fāzes, daudzcentru, starptautisks, nejaušināts un kontrolēts klīniskais pētījums par Perjeta, un to veica 417 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu, agrīnu, iekaisīgu vai lokāli progresējošu HER2 pozitīvu krūts vēzi (T2-4d; primārais audzējs >2cm diametrā), kas iepriekš nebija saņēmuši trastuzumaba terapiju, ķīmijterapiju vai staru terapiju. Pacienti ar metastāzēm, abpusēju krūts vēzi, klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai KKIF <55% netika iekļauti pētījumā. Lielākā daļa pacientu bija līdz 65 gadu vecumam.

Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās ar vienu no šādām neoadjuvantas terapijas shēmām 4 terapijas cikliem pirms ķirurģiskās terapijas:

trastuzumabs plus docetaksels;

Perjeta plus trastuzumabs un docetaksels;

Perjeta plus trastuzumabs;

Perjeta plus docetaksels.

Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc krūts vēža veida (operējams, vietēji progresējošs vai iekaisīgs) un ER vai PgR pozitivitātes.

Perjeta tika ievadīts intravenozi ar sākumdevu 840 mg, bet turpmāk to lietoja pa 420 mg ik pēc trīs nedēļām. Trastuzumabu ievadīja intravenozi, un sākumdeva bija 8 mg/kg, bet turpmāk to lietoja pa 6 mg/kg ik pēc trīs nedēļām. Docetakselu ievadīja intravenozi, un sākumdeva bija 75 mg/m2, bet turpmāk to lietoja pa 75 mg/m2 vai 100 mg/ m2 (ja deva bija panesama) ik pēc 3 nedēļām. Pēc ķirurģiskās terapijas visi pacienti saņēma 3 ciklus ar 5-fluoruracilu (600 mg/m2), epirubicīnu

(90 mg/m2), ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (FEC) intravenozi ik pēc trīs nedēļām un trastuzumabu, ko ievadīja intravenozi ik pēc trīs nedēļām, lai kopējais terapijas ilgums būtu viens gads. Pacienti, kuri pirms ķirurģiskās terapijas bija saņēmuši tikai Perjeta plus trastuzumabu, pēc ķirurģiskās terapijas saņēma gan FEC, gan docetakselu.

Pētījuma primārais mērķa kritērijs bija patoloģiskas pilnīgas atbildes reakcijas (pCR) rādītājs krūtī (ypT0/is). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija klīniskas atbildes reakcijas biežums, krūti saudzējošas ķirurģiskās operācijas biežums (tikai T2-3 audzējiem), dzīvildze bez slimības izpausmēm (disease-free survival, DFS) un PFS. Papildu pētnieciski tika noteikts pCR biežums, ņemot vērā limfmezglu statusu (ypT0/isN0 un ypT0N0).

Demogrāfiskie raksturlielumi bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna bija 49–50 gadi, lielākā daļa pacientu (71 %) bija indoeiropieši), un visi pacienti bija sievietes. Kopā 7 % pacientu bija iekaisīgs krūts vēzis, 32 % pacientu bija vietēji progresējošs krūts vēzis un 61 % pacientu bija operējams krūts vēzis. Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija hormonreceptoru pozitīva slimība (to definēja kā ER pozitīvu un/vai PgR pozitīvu slimību).

Efektivitātes rezultāti ir apkopoti 3. tabulā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Perjeta plus trastuzumabu un docetakselu, bija statistiski un klīniski nozīmīgi lielāks pCR biežuma (ypT0/is) uzlabojums nekā pacientiem, kuri tika ārstēti ar trastuzumabu un docetakselu (attiecīgi 45,8 % un 29,0 %, p vērtība = 0,0141). Rezultātos konstatētās tendences nebija atkarīgas no pCR definīcijas. Tiek uzskatīts, ka pCR atšķirība var radīt klīniski nozīmīgas ilgtermiņa iznākumu atšķirības, un to pamato arī pozitīva tendence par PFS (RA 0,69, 95% TI: 0,34; 1,40) un DFS (RA 0,60, 95% TI: 0,28; 1,27).

pCR sastopamība un Perjeta (Perjeta plus trastuzumabs un docetaksels salīdzinājumā ar pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu) radītais ieguvums to pacientu apakšgrupā, kam bija hormonreceptoru pozitīvi audzēji, bija mazāka (atšķirība 6% pCR krūtī) nekā pacientiem, kam bija hormonreceptoru negatīvi audzēji (atšķirība 26,4% pCR krūtī). pCR sastopamība pacientiem ar operējamu audzēju bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar lokāli progresējošu audzēju. Bija pārāk maz pacientu ar iekaisīgu krūts vēzi, lai izdarītu precīzus secinājumus, tomēr Perjeta, trastuzumaba un docetaksela kombināciju saņēmušiem pacientiem bija lielāka pCR sastopamība.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA ir daudzcentru, nejaušināts II fāzes klīniskais pētījums, kurā piedalījās 225 pieauguši pacienti sievietes ar HER2 pozitīvu, vietēji progresējošu, operējamu vai iekaisīgu (T2-4d; primārais audzējs >2cm diametrā) krūts vēzi, kuras iepriekš nav saņēmušas trastuzumabu, ķīmijterapiju vai staru terapiju. Pacienti ar metastāzēm, abpusēju krūts vēzi, klīniski nozīmīgiem sirds slimību riska faktoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu) vai KKIF <55% netika iekļauti pētījumā. Lielākā daļa pacientu bija līdz 65 gadu vecumam. Pacienti tika nejaušināti iedalīti grupās vienai no trīs neoadjuvantās terapijas shēmām pirms ķirurģiskās terapijas:

3 FEC cikli, kam sekoja 3 docetaksela cikli, visas zāles lietojot vienlaicīgi ar Perjeta un trastuzumabu;

3 tikai FEC cikli, terapiju turpinot ar 3 docetaksela cikliem kombinācijā ar vienlaikus lietotu trastuzumabu un Perjeta;

6 TCH cikli kombinācijā ar Perjeta.

Nejaušinātā iedalīšana grupās tika stratificēta pēc krūts vēža veida (operējams, lokāli progresējošs vai iekaisīgs) un ER un/vai PgR pozitivitātes.

Perjeta tika ievadīts intravenozi, un sākumdeva bija 840 mg, bet turpmāk to ievadīja pa 420 mg ik pēc trīs nedēļām. Trastuzumabu ievadīja intravenozi, un tā sākumdeva bija 8 mg/kg, bet turpmāk to ievadīja pa 6 mg/kg ik pēc trīs nedēļām. FEC (5-fluoruracils [500 mg/m2], epirubicīns [100 mg/m2], ciklofosfamīds [600 mg/m2]) tika ievadīti intravenozi ik pēc 3 nedēļām 3 ciklus. Docetaksela sākumdeva bija 75 mg/m2 i.v. infūzijas veidā ik pēc trīs nedēļām, un pēc pētnieka ieskata devu varēja palielināt līdz 100 mg/m2, ja pacients labi panesa sākumdevu. Tomēr grupā, kurā pacientus ārstēja ar Perjeta kombinācijā ar TCH, docetaksels tika ievadīts intravenozi 75 mg/m2 devā (devas palielināšana nebija atļauta), un karboplatīns (AUC 6) tika ievadīts intravenozi ik pēc trīs nedēļām. Pēc ķirurģiskās terapijas visiem pacientiem tika ievadīts trastuzumabs, lai kopējais terapijas ilgums būtu viens gads.

Primārais mērķa kritērijs šajā pētījumā bija kardioloģiskais drošums pētījuma neoadjuvantās terapijas periodā. Sekundārie mērķa kritēriji bija pCR biežums, vērtējot krūti (ypT0/is), DFS, PFS un OS.

Demogrāfiskie raksturlielumi starp grupām bija labi līdzsvaroti (vecuma mediāna bija 49-50 gadi, lielākā daļa pacientu bija indoeiropieši [77%]), un visi pacienti bija sievietes. Kopā 6 % pacientu bija iekaisīgs krūts vēzis, 25 % pacientu bija lokāli progresējošs krūts vēzis un 69 % pacientu bija operējams krūts vēzis. Aptuveni pusei pacientu katrā terapijas grupā bija ER pozitīva un/vai PgR pozitīva slimība.

Salīdzinot ar publicētajiem datiem par līdzīgajām terapijas shēmām bez pertuzumaba, visās 3 terapijas grupās novēroja augstu pCR biežumu (skatīt 3. tabulu). Rezultātos konstatētās tendences neietekmēja izmantotā pCR definīcija. Pacientiem ar hormonreceptoru pozitīvu audzēju pCR biežums (intervāls no 46,2 % līdz 50,0 %) bija mazāks nekā pacientiem ar hormonreceptoru negatīvu audzēju (intervāls no 65,0 % līdz 83,8 %).

pCR sastopamība pacientiem ar operējamu audzēju bija līdzīga tai, kas novērota pacientiem ar lokāli progresējošu audzēju. Bija pārāk maz pacientu ar iekaisīgu krūts vēzi, lai izdarītu precīzus secinājumus.

3. tabula.

Pētījumi NEOSPHERE (WO20697) un TRYPHAENA (BO22280): pārskats par

efektivitāti (pacientu, kas saņēma ārstēšanu, populācijā)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEOSPHERE (WO20697)

 

TRYPHAENA (BO22280)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perjeta+

 

 

 

Trastuzum

Perjeta+

 

 

trastuzumabs+

FEC

 

 

Perjeta+

Perjeta

FEC

Perjeta+

Perjeta

 

 

abs

trastuzuma

Raksturlie

 

trastuzumab

+docetaksel

Perjeta+

trastuzumabs

+docetaksel

bs+

+TCH

lums

 

s

docetaksels

s

s

trastuzumabs

+

N=77

 

 

N=107

N=96

docetaksels

 

 

N=107

N=107

+

 

 

 

 

 

docetaksels

N=75

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N=73

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums,

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējot

31 (29,0 %)

49 (45,8 %)

18 (16,8 %)

23 (24,0 %)

45 (61,6 %)

43 (57,3 %)

51 (66,2 %)

krūti

[20,6; 38,5]

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

[45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

(ypT0/is)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% TI]1

 

 

 

 

 

 

 

 

pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

biežuma

 

 

+16,8 %

-12,2 %

-21,8 %

NP

NP

NP

atšķirība2

 

 

[3,5; 30,1]

[-23,8; -0,5]

[-35,1; -8,5]

[95% TI]3

 

 

 

 

 

 

 

 

p vērtība

 

 

0,0141

0,0198

0,0030

 

 

 

(ar Simes

 

 

(salīdzinot ar

(salīdzinot ar

(salīdzinot ar

 

 

 

kor. CMH

 

 

trastuzumabu

trastuzumabu

Perjeta+

NP

NP

NP

testam)4

 

 

+docetakselu

+docetakselu

trastuzumabu+

 

 

 

 

 

 

)

)

docetakselu)

 

 

 

pCR

 

 

 

 

 

 

 

 

biežums,

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējot

 

 

 

 

 

 

 

 

krūti un

23 (21,5 %)

42 (39,3 %)

12 (11,2 %)

17 (17,7 %)

41 (56,2 %)

41 (54,7 %)

49 (63,6 %)

limfmezglu

[14,1; 30,5]

[30,3; 49,2]

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

[42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

s (ypT0/is

 

 

 

 

 

 

 

 

N0)

 

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

 

 

 

 

 

 

 

ypT0 N0

13 (12,1 %)

35 (32,7 %)

6 (5,6 %)

13 (13,2 %)

37 (50,7 %)

34 (45,3 %)

40 (51,9 %)

n (%)

[6,6; 19,9]

[24,0; 42,5]

[2,1; 11,8]

[7,4; 22,0]

[38,7; 62,6]

[33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

[95% TI]

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīniskā

79 (79,8 %)

89 (88,1 %)

69 (67,6 %)

65 (71,4 %)

67 (91,8 %)

71 (94,7 %)

69 (89,6 %)

atbildes

reakcija5

 

 

 

 

 

 

 

 

FEC: 5-fluoruracils, epirubicīns, ciklofosfamīds; TCH: docetaksels, karboplatīns un trastuzumabs, CMH:

Cochran–Mantel–Haenszel

1.Viena parauga binomiāls 95 % TI, izmantojot Pearson-Clopper metodi.

2.Perjeta+trastuzumaba+docetaksela un Perjeta+trastuzumaba lietošana tika salīdzināta ar trastuzumaba+docetaksela lietošanu, bet Perjeta + docetaksela lietošana tika salīdzināta ar Perjeta+trastuzumaba+docetaksela lietošanu.

3.Tuvināts 95 % TI atšķirībai starp diviem atbildes reakcijas biežuma rādītājiem, izmantojot Hauck-Anderson metodi.

4.p vērtība iegūta Cochran-Mantel-Haenszel testā ar Simes multiplicitātes korekciju.

5.Klīniskai atbildes reakcijai atbilst pacienti ar vislabāko kopējo CR vai PR atbildes reakciju neoadjuvantās terapijas laikā (vērtējot primāro bojājumu krūtī).

BERENICE (WO29217)

BERENICE ir nerandomizēts, atklāts, daudzcentru, daudznacionāls II fāzes pētījums, kurā piedalījās 401 pacients ar HER2 pozitīvu, lokāli progresējošu, iekaisīgu krūts vēzi vai krūts vēzi agrīnā stadijā (ar primāro audzēju > 2 cm diametrā vai slimību, kas skārusi limfmezglus).

Pētījumā BERENICE tika iesaistītas divas paralēlas pacientu grupas. Pacientus, kuriem par piemērotu uzskatīja neoadjuvantu ārstēšanu ar trastuzumabu kopā ar antraciklīnu/taksānu bāzes ķīmijterapiju, iedalīja kohortās, lai pirms ķirurģiskas operācijas saņemtu vienu no šādām shēmām:

A kohorta - 4 ciklu garumā reizi divās nedēļās intensīvi dozēts doksorubicīns un ciklofosfamīds, pēc tam 4 ciklu garumā lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un paklitakselu;

B kohorta - 4 ciklu garumā lietota FEC shēma, pēc tam 4 ciklu garumā lietojot Perjeta kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu.

Pēc ķirurģiskas operācijas visi pacienti reizi 3 nedēļās saņēma Perjeta un trastuzumabu intravenozi, lai kopējais terapijas ilgums būtu 1 gads.

BERENICE pētījuma primārais mērķa kritērijs ir kardioloģiskais drošums pētījuma neoadjuvantās terapijas periodā. Primārais mērķa kritērijs kardioloģiskais drošums, t.i. NYHA III/IV pakāpes simptomātiskas KKD un KKIF sastopamības samazināšanās, bija atbilstošs iepriekšējiem datiem par neoadjuvantu terapiju (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Imunogenitāte

Pacientus pivotālajā CLEOPATRA pētījumā pārbaudīja vairākos laika punktos, nosakot pret Perjeta vērstas antivielas (ADA). 3,3% (13/389 pacientiem) ar Perjeta ārstēto pacientu un 6,7 % (25/372 pacientiem) ar placebo ārstēto pacientu bija pozitīvs ADA analīzes rezultāts. No šiem 38 pacientiem nevienam neradās pārliecinoši ar ADA saistītas smagas (4. pakāpe pēc NCI-CTCAE klasifikācijas) infūzijas izraisītas vai paaugstinātas jutības reakcijas (anafilakse). Pētījuma BERENICE neoadjuvantajā daļā ADA konstatēja 0,3% (1/383) ar Perjeta ārstēto pacientu. Šim pacientam neradās nekādas anafilaktiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas. Taču ar nosakāmu ADA daudzumu saistītas 3. smaguma pakāpes paaugstinātas jutības reakcijas I un II fāzes pētījumos radās 2 no 366 (0,5%) ar Perjeta ārstēto pacientu. Pašlaik nav pietiekami datu, lai novērtētu ADA ietekmi uz Perjeta efektivitāti, lietojot kombinācijā ar trastuzumabu un docetakselu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar Perjeta visās pediatriskās populācijas apakšgrupās krūts vēža gadījumā (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Populācijas farmakokinētikas analīzi veica ar datiem, kas iegūti dažādos (I, II un III fāzes) klīniskos pētījumos ar dažāda veida progresējošiem ļaundabīgiem audzējiem par 481 pacientu, kas bija saņēmis Perjeta kā vienīgo līdzekli vai kombinācijā, devas robežās no 2 līdz 25 mg/kg, ievadot ik pēc trīs nedēļām 30 – 60 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Uzsūkšanās

Perjeta ievada intravenozas infūzijas veidā. Pētījumi par citiem ievadīšanas veidiem nav veikti.

Sadalījums

Visos klīniskos pētījumos izkliedes tilpums centrālā (Vc) un perifērā (Vp) nodalījumā standarta pacientam bija attiecīgi 3,11 litri un 2,46 litri.

Biotransformācija

Perjeta metabolisms nav tiešā veidā pētīts. Antivielas tiek izvadītas galvenokārt katabolisma ceļā.

Eliminācija

Perjeta vidējais klīrenss (KL) bija 0,235 litri dienā, un vidējais eliminācijas pusperiods bija 18 dienas.

Linearitāte/nelinearitāte

Perjeta farmakokinētika ieteicamo devu robežās bija lineāra.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, būtiskas Perjeta farmakokinētikas atšķirības par 65 gadiem jaunākiem (n=306) un 65 gadus veciem pacientiem (n=175) nenovēroja.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pētījums, lai īpaši pētītu nieru darbības traucējumu ietekmi, ar Perjeta nav veikts. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, Perjeta iedarbība pacientiem ar viegliem (kreatinīna klīrenss [KLkr] 60 – 90 ml/min, N=200) un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KLkr 30 – 60 ml/min, N=71) bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu nieru darbību (KLkr lielāks par 90 ml/min, N=200). KLkr diapazonā no 27 līdz 244 ml/min nenovēroja saistību starp KLkr un Perjeta iedarbību.

Citas īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīze neliecināja par farmakokinētikas atšķirībām atkarībā no vecuma, dzimuma un etniskās piederības (japāņi salīdzinājumā ar citu etnisko grupu pārstāvjiem). Sākotnējais albumīna līmenis un beztauku ķermeņa masa bija nozīmīgākās kovariantes, kas ietekmēja klīrensu.

Klīrenss samazinājās pacientiem ar augstāku sākotnējo albumīna koncentrāciju un palielinājās pacientiem ar lielāku beztauku ķermeņa masu. Taču jutīguma analīzes, ko veica ar ieteicamo Perjeta devu un lietošanas shēmu, liecināja, ka pie galējām šo divu kovariantu vērtībām nozīmīgu ietekmi uz spēju sasniegt mērķa līdzsvara koncentrāciju, kas noteikta preklīniskos audzēju ksenotransplantāta modeļos, nekonstatē. Tādēļ, ņemot vērā šīs kovariantes, Perjeta deva nav jāpielāgo.

Pētījumā NEOSPHERE iegūtie pertuzumaba FK rezultāti atbilst iepriekš prognozētajiem rezultātiem no populācijas FK modeļa.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Specifiski fertilitātes pētījumi dzīvniekiem pertuzumaba efekta novērtēšanai nav veikti. No atkārtotu devu toksicitātes pētījumiem, ko veica ar makaka sugas mērkaķiem, nevar izdarīt viennozīmīgus secinājumus par nelabvēlīgu ietekmi uz vīriešu kārtas indivīdu reproduktīviem orgāniem.

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumus veica ar grūsniem makaka sugas mērkaķiem (no 19. līdz 50. gestācijas dienai (GD)), lietojot sākotnējo devu 30–150 mg/kg un pēc tam reizi divās nedēļās 10 – 100 mg/kg lielas devas. Šāds devu līmenis izraisīja klīniski nozīmīgu iedarbību, kas 2,5 – 20 reizes pārsniedza cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz Cmax. Intravenoza pertuzumaba ievadīšana laika posmā no 19. līdz 50. GD (organoģenēzes laikā) bija embriotoksiska, laika periodā no 25. līdz 70. GD no devas atkarīgā veidā palielinot embrija/augļa bojāejas gadījumu biežumu. Embrija/augļa bojāejas sastopamība bija 33, 50 un 85 % grūsnām mērkaķu mātītēm, kuras reizi divās nedēļās ārstēja ar attiecīgi 10, 30 un 100 mg/kg lielām pertuzumaba devām (kas 2,5 - 20 reizes pārsniedz cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz Cmax). Veicot ķeizargriezienu 100. GD, visās pertuzumaba devu grupās konstatēja oligohidramniju, samazinātu relatīvo plaušu un nieru masu un mikroskopiskus nieru hipoplāzijas pierādījumus, kas atbilst aizkavētai nieru attīstībai. Turklāt atbilstoši augļa augšanas traucējumiem oligohidramnija dēļ konstatēja arī plaušu hipoplāziju (vienam no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu, un vienam no diviem dzīvniekiem, kas saņēma 100 mg/kg devu), kambaru starpsienas defektus (vienam no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu), plānu kambaru sienu vienam no diviem dzīvniekiem, kas saņēma 100 mg/kg devu) un nelielus skeleta defektus (ārējus - trim no sešiem dzīvniekiem, kas saņēma 30 mg/kg devu). Par pertuzumaba ietekmi uz pēcnācējiem ziņots visās ārstētajās grupās pie līmeņa, kas 100. GD bija 29 - 40 % no līmeņa mātītes serumā.

Makaka sugas mērkaķiem pertuzumaba i.v. ievadīšana reizi nedēļā līdz 150 mg/kg lielā devā kopumā bija labi panesama. Lietojot 15 mg/kg un lielākas devas, novēroja periodisku vieglu ar terapiju saistītu caureju. Mērkaķu apakšgrupā ilgstoša lietošana (7 – 26 reizi nedēļā ievadāmās devas) izraisīja smagas sekretoras caurejas epizodes. Caureju ārstēja (izņemot eitanāzijas gadījumu vienam dzīvniekam, deva 50 mg/kg) ar atbalstošu aprūpi, kas ietvēra intravenozu šķidruma aizstājterapiju.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Ledus etiķskābe L-histidīns Saharoze Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nesaderība starp Perjeta un polivinilhlorīda (PVH) vai PVH nesaturošiem poliolefīna maisiem, t.sk. arī polietilēna nav novērota. Glikozes (5 %) šķīdumu nedrīkst izmantot Perjeta atšķaidīšanai, jo tas šādā šķīdumā ir ķīmiski un fizikāli nestabils.

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons 2 gadi.

Atšķaidīts šķīdums

Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā pierādīta 24 stundas 30ºC temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un tas parasti nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2 - 8ºC temperatūrā, ja atšķaidīšana veikta kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumu pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Flakonā (1. hidrolītiskās klases stikls) ar (butilgumijas) aizbāzni ir 14 ml šķīduma.

Iepakojumā ir 1 flakons.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Perjeta nesatur antibakteriālus konservantus. Tādēļ jāievēro piesardzība, lai nodrošinātu infūzijai sagatavotā šķīduma sterilitāti, un šķīdums jāsagatavo veselības aprūpes speciālistam.

Perjeta ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai un to ievada intravenozi infūzijas veidā.

Flakonu nedrīkst kratīt. 14 ml Perjeta koncentrāta jāpaņem no flakona un jāatšķaida 250 ml PVH vai PVH nesaturošā poliolefīna infūziju maisā, kurā ir 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums infūzijām. Pēc atšķaidīšanas vienā ml šķīduma vajadzētu būt apmēram 3,02 mg pertuzumaba (840 mg/278 ml) sākumdevai, kurai nepieciešmi divi flakoni, un apmēram 1,59 mg pertuzumaba (420 mg/264 ml) balstdevai, kurai nepieciešams viens flakons.Maiss maigi jāapgriež otrādi, lai samaisītu šķīdumu un izvairītos no putu veidošanās.

Parenterāli ievadāmas zāles pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, vai nav redzamu daļiņu vai krāsas pārmaiņu. Ja ir redzamas daļiņas vai krāsas pārmaiņas, šķīdumu nedrīkst lietot. Kad infūzijas šķīdums ir pagatavots, tas jāievada nekavējoties (skatīt 6.3. apakšpunktu).

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/813/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013. gada 4. marts.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas