Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pheburane (sodium phenylbutyrate) – Zāļu apraksts - A16AX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPheburane
ATĶ kodsA16AX03
Vielasodium phenylbutyrate
RažotājsLucane Pharma

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

PHEBURANE 483 mg/g granulas.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs grams granulu satur 483 mg nātrija fenilbutirāta (sodium phenylbutyrate).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

katrs nātrija fenilbutirāta granulu grams satur 124 mg (5,4 mmol) nātrija un 768 mg saharozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Granulas.

Baltas līdz pelēkbaltas granulas.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

PHEBURANE izmanto papildu terapijai hronisku urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā, kas ietver karbamila fosfāta sintetāzes, ornitīna transkarbamilāzes vai arginīna sukcināta sintetāzes deficīta gadījumus.

Šīs zāles ir indicētas visiem pacientiem ar neonatālajā periodā sākušos slimību (pilnīgs fermentu deficīts, kas izpaužas pirmo 28 dzīves dienu laikā). Tās ir indicētas arī pacientiem ar vēlīni sākušos slimību (daļējs fermentu deficīts, kas izpaužas pēc pirmā dzīves mēneša), kuriem anamnēzē ir hiperamonēmiskā encefalopātija.

4.2Devas un lietošanas veids

PHEBURANE lietošana jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze urīnvielas cikla traucējumu ārstēšanā.

Devas

Diennakts devu nosaka individuāli, ņemot vērā pacienta proteīnu panesību un augšanai un attīstībai nepieciešamo proteīnu daudzumu dienā.

Parastā kopējā nātrija fenilbutirāta diennakts deva pēc klīniskās pieredzes datiem ir:

450 – 600 mg/kg dienā jaundzimušajiem, zīdaiņiem un bērniem, kuri sver mazāk nekā 20 kg;

9,9 – 13,0 g/m2 dienā bērniem, kuri sver vairāk nekā 20 kg, pusaudžiem un pieaugušajiem.

Devu, kas pārsniedz 20 g dienā, drošība un efektivitāte nav pārbaudīta.

Terapijas uzraudzība

Jāseko, lai amonjaka, arginīna, galveno aminoskābju (īpaši sazarotās ķēdes aminoskābju) un karnitīna līmenis plazmā un olbaltumvielu daudzums serumā atbilstu normai. Plazmas glutamīna līmenim jābūt zemākam par 1000 µmol/l.

Ēšanas režīms

PHEBURANE lietošanas laikā uzturā jāierobežo olbaltumvielu daudzums un dažos gadījumos diēta jāpapildina ar svarīgākajām aminoskābēm un karnitīnu.

Pacientiem ar diagnosticētu neonatālajā periodā sākušos karbamilfosfāta sintetāzes vai ornitīna transkarbamilāzes deficīta slimības formu papildus jālieto citrulīns vai arginīns atbilstoši devām – 0,17 g/kg dienā vai 3,8 g/m2 dienā.

Pacientiem ar diagnosticētu arginīna sukcināta sintetāzes deficīta slimību papildus jālieto arginīns atbilstoši devām – 0,4 – 0,7 g/kg dienā vai 8,8 – 15,4 g/m2 dienā.

Ja jāpalielina kaloriju skaits uzturā, ieteicams lietot olbaltumvielas nesaturošus produktus.

Īpašās populācijas

Nieru un aknu darbības traucējumu gadījumā

Tā kā nātrija fenilbutirāta vielmaiņa un izvadīšana notiek caur aknām un nierēm, lietojot PHEBURANE, pacientiem ar aknu vai nieru mazspēju, jāievēro piesardzība.

Lietošanas veids

PHEBURANE jālieto iekšķīgi. PHEBURANE nedrīkst ievadīt caur nazogastrālo vai gastrostomas zondi to lēnās šķīdības dēļ.

Kopējā PHEBURANE diennakts deva jāsadala vienādās daļās un jālieto katras maltītes vai barošanas laikā (piemēram, četras līdz sešas reizes dienā maziem bērniem). Granulas var norīt tiešā veidā kopā ar dzērienu (ūdeni, augļu sulām, zīdaiņiem paredzēto piena maisījumu bez olbaltumvielām) vai, uzberot uz biezas konsistences ēdiena (kartupeļu biezputras, ābolu biezeņa pilnas karotes apjomu); šajā gadījumā ir svarīgi to ieņemt nekavējoties, lai izvairītos no ēdiena garšas izmaiņām.

Iepakojumā ir pievienota kalibrēta mērkarote ar 250 mg gradāciju, kurā ietilpst līdz 3 g nātrija fenilbutirāta.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām, kas minētas 6.1. apakšpunktā.

Grūtniecība.

Zīdīšanas periods.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Klīniski nozīmīgu elektrolītu sastāvs.

PHEBURANE satur 124 mg (5,4 mmol) nātrija vienā nātrija fenilbutirāta gramā, kas atbilst 2,5 g (108 mmol) nātrija uz 20 g nātrija fenilbutirāta, kas ir maksimālā diennakts deva. Tāpēc pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju vai smagu nieru mazspēju, kā arī klīniskos apstākļos, kas saistās ar nātrija aizturi vai tūsku, PHEBURANE jālieto piesardzīgi.

Terapijas laikā jākontrolē kālija daudzums serumā, jo fenilacetilglutamīna izvadīšana caur nierēm var izraisīt kālija zudumu ar urīnu.

Vispārīgi apsvērumi

Pat ārstējoties, daudziem pacientiem var rasties akūta hiperamonēmiska encefalopātija.

PHEBURANE nav ieteicamas akūtas hiperamonēmijas ārstēšanai, kuras gadījumā jāsniedz neatliekamā medicīniskā palīdzība.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Šīs zāles satur nātriju. Tas jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

Šīs zāles satur saharozi. Tas jāņem vērā pacientiem ar cukura diabētu. Pacienti ar retu iedzimtu fruktozes nepanesību, glikozes – galaktozes malabsorbciju vai saharāzes – izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīga probenecīda lietošana var kavēt to vielu izvadīšanu caur nierēm, kas veidojas probenecīda mijiedarbības rezultātā ar nātrija fenilbutirātu. Ir publikācijas par haloperidola un valproāta izraisītu hiperamonēmiju. Kortikosteroīdi var izraisīt organisma olbaltumvielu sabrukšanu, un tā rezultātā palielinās amonjaka līmenis asins plazmā. Lietojot šīs zāles, ieteicams biežāk pārbaudīt plazmas amonjaka līmeni.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Šo zāļu lietošanas drošums grūtniecības laikā nav noteikts. Novērojumi eksperimentālos pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādījuši nātrija fenilbutirāta reproduktīvo toksicitāti, t.i., ietekmi uz embrija vai augļa attīstību. Pakļaujot žurku mazuļus fenilacetāta (fenilbutirāta aktīvā metabolīta) iedarbībai prenatālā periodā, attīstījās kortikālo piramidālo šūnu bojājums; nervu šūnu dendrītiskie izaugumi bija garāki, tievāki un mazākā skaitā nekā vajadzētu būt. Šo datu nozīme sievietēm grūtniecības periodā nav zināma, tāpēc PHEBURANE lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Barošana ar krūti

Kad žurku mazuļiem zemādā ievadīja lielas fenilacetāta (190 – 474 mg/kg) devas, novēroja samazinātu proliferāciju un pastiprinātu neironu sabrukšanu, kā arī mielīna samazināšanos CNS. Smadzeņu sinapšu nobriešana bija aizkavēta, un funkcionējošo nervu galu skaits smadzenēs samazinājās, kā rezultātā tika traucēta smadzeņu augšana. Nav noteikts, vai fenilacetāts nokļūst mātes pienā cilvēkam, tāpēc zīdīšanas periodā PHEBURANE lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav pieejamu pierādījumu par nātrija fenilbutirāta ietekmi uz fertilitāti.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

PHEBURANE ir niecīga ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskos pētījumos ar nātrija fenilbutirātu 56 % pacientu bija vismaz viena nevēlama blakusparādība, un 78 % gadījumu tās netika uzskatītas par saistītām ar nātrija fenilbutirātu.

Blakusparādības skāra galvenokārt reproduktīvo sistēmu un kuņģa-zarnu traktu.

Zāļu nevēlamo blakusparādību tabula

Turpmāk redzamajā tabulā visas blakusparādības ir uzskaitītas pēc orgānu sistēmām un sastopamības

biežuma. Biežums ir definēts kā: ļoti bieži (1/10), bieži (1/100 līdz <1/10), retāk (1/1 000 līdz <1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēma

Biežums

Nevēlamā zāļu blakusparādībā

Asins un limfātiskās

Bieži

Anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija,

leikocitoze, trombocitoze

sistēmas traucējumi

 

Retāk

aplastiska anēmija, ekhimoze

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

metaboliskā acidoze, alkaloze, samazināta

traucējumi

ēstgriba

 

Psihiskie traucējumi

Bieži

depresija, aizkaitināmība

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

ģībonis, galvassāpes

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

tūska

Retāk

aritmija

 

 

Bieži

sāpes vēderā, vemšana, slikta dūša,

Kuņģa-zarnu trakta

aizcietējums, garšas sajūtas traucējumi

 

traucējumi

 

 

Retāk

pankreatīts, peptiska čūla, asiņošana no

 

taisnās zarnas, gastrīts

 

 

Ādas un zemādas audu

Bieži

izsitumi, patoloģiska ādas smarža

bojājums

 

 

Nieru un urīnizvades

Bieži

nieru tubulāra acidoze

sistēmas traucējumi

 

 

Reproduktīvās sistēmas

Ļoti bieži

amenoreja, neregulāras menstruācijas

traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

Samazināts kālija, albumīna, kopējā

 

 

olbaltuma un fosfāta daudzums asinīs.

Izmeklējumi

Bieži

Palielināts sārmainās fosfatāzes,

transamināžu, bilirubīna, urīnskābes,

 

 

 

 

hlorīdu, fosfātu un nātrija līmenis asinīs.

 

 

Palielināta ķermeņa masa

Atsevišķu zāļu nevēlamo blakusparādību apraksts

Zināms iespējami toksisks nātrija fenilbutirāta (450 mg/kg dienā) efekts 18 gadus vecai meitenei ar anoreksiju, kurai attīstījās metaboliskā encefalopātija, saistīta ar laktacidozi, smagu hipokaliēmiju, pancitopēniju, perifēru neiropātiju un pankreatītu. Viņa atveseļojās pēc devas samazināšanas, izņemot recidivējošas pankreatīta epizodes, kuru rezultātā tika nolemts ārstēšanu pārtraukt.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Ir zināms viens nejaušas pārdozēšanas gadījums piecus mēnešus vecam zīdainim ar vienreizēju devu 10 g (1370 mg/kg). Pacientam sākās caureja, parādījās uzbudinājums un metaboliskā acidoze ar hipokaliēmiju. Pacients atveseļojās 48 stundu laikā pēc simptomātiskas ārstēšanas uzsākšanas.

Šie simptomi saistās ar fenilacetāta, kas uzrāda devu ierobežojošu neirotoksisku iedarbību, ievadot intravenozi līdz 400 mg/kg dienā, akumulāciju. Neirotoksicitātes izpausmes bija galvenokārt miegainība, nogurums un neskaidra sajūta galvā. Retāk novēroja apjukumu, galvassāpes, garšas sajūtas traucējumus, dzirdes pavājināšanos, dezorientāciju, atmiņas traucējumus un pastāvošas neiropātijas saasināšanos.

Pārdozēšanas gadījumā ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk uzturoša terapija. Labvēlīga iedarbība var būt hemodialīzei vai peritoneālai dialīzei.

5.FARMOKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmkoterapeitiskā grupa: Citi gremošanas trakta un metabolisma produkti, dažādi gremošanas trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AX03.

Darbības mehānisms un farmakodinamiskie efekti

Nātrija fenilbutirāts ir priekšzāles un tiek ātri metabolizēts par fenilacetātu. Fenilacetāts ir metaboliski aktīva viela, kas konjugē ar glutamīnu acetilācijas procesā, veidojot fenilacetilglutamīnu, kas tiek izvadīts caur nierēm. Molu līmenī fenilacetilglutamīnu var salīdzināt ar urīnvielu (abi satur 2 molus slāpekļa), tāpēc tas nodrošina alternatīvu atlieku slāpekļa izvadīšanai.

Klīniskā iedarbība un drošums

Pamatojoties uz pētījumiem par fenilacetilglutamīna ekskrēciju pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem, var secināt, ka katrs saņemtais grams nātrija fenilbutirāta organismā veido 0,12 – 0,15 g slāpekli saturošu fenilacetilglutamīnu. Rezultātā nātrija fenilbutirāts samazina paaugstināto amonjaka un glutamīna līmenī plazmā pacientiem ar urīnvielas cikla traucējumiem. Ir svarīgi jau agrīni noteikt diagnozi un nekavējoties sākt ārstēšanu, lai veicinātu atveseļošanos un nodrošinātu labu klīnisko rezultātu.

Pacientiem ar vēlīni-sākušos deficītu, to vidū sievietēm ar heterozigotu ornitīna transkarbamilāzes deficītu, kuras atveseļojās pēc hiperamonēmiskas encefalopātijas un turpmāk hroniski tika ārstētas ar olbaltumvielu ierobežojumu uzturā un nātrija fenilbutirātu, izdzīvošanas rādītājs bija 98 %. Lielākai daļai pārbaudīto pacienšu IQ testa rezultāti bija robežās no zemas līdz vidējai/robežstāvokļa garīgai atpalicībai. Viņu kognitīvās spējas rādītāji fenilbutirāta terapijas laikā saglabājās relatīvi nemainīgi. Iespējams, ka ārstēšana neietekmēs jau esošos neiroloģiskos traucējumus, un dažiem pacientiem var turpināties neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās.

PHEBURANE var būt nepieciešamas visas dzīves garumā, izņemot gadījumus, kad tiek veikta ortotopiska aknu transplantācija.

Pediatriskā populācija

Senāk neonatālajā periodā urīnvielas cikla traucējumu saslimšanas forma beidzās gandrīz viennozīmīgi letāli pirmā dzīves gada laikā, pat ja ārstēšanā izmantoja peritoneālo dialīzi un neaizstājamās aminoskābes vai to bezslāpekļa analogus. Kad ārstēšanā sāka izmanot hemodialīzi, alternatīvus “atlieku” slāpekļa izvadīšanas veidus (nātrija fenilbutirātu, nātrija benzoātu un nātrija fenilacetātu), diētu ar ierobežotu olbaltumvielu saturu un dažos gadījumos galveno aminoskābju papildus ievadīšanu, izdzīvošanas līmenis jaundzimušajiem, kuriem diagnoze noteikta tūlīt pēc dzimšanas (bet pirmā dzīves mēneša laikā), palielinājās līdz gandrīz 80%, nāve iestājās lielākoties akūtu hiperamonēmisku encofalopātiju gadījumos. Pacientiem ar neonatāli sākušos saslimšanas formu bieži novēroja garīgu atpalicību.

Pacientiem, kuriem diagnoze tika noteikta grūtniecības laikā un kuri tika ārstēti pirms jebkādu hiperamonēmiskās encofalopātijas simptomu parādīšanās, izdzīvošana bija 100%, bet pat lielai daļai šo pacientu vēlāk parādījās kognitīvi traucējumi vai citas neiroloģiskas problēmas.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Ir noskaidrots, ka fenilbutirāts oksidējoties pārvēršas par fenilacetātu, kas tiek enzimātiski konjugēts ar glutamīnu, veidojot fenilacetilglutamīnu aknās un nierēs. Fenilacetātu hidrolizē arī aknu un asins esterāzes.

Dati par fenilbutirāta un tā metabolītu koncentrāciju plazmā un urīnā tika iegūti pētījumos ar veseliem pieaugušiem cilvēkiem, tukšā dūšā dodot tiem 5 g nātrija fenilbutirāta, un pētījumos ar pacientiem, kuriem ir urīnvielas cikla traucējumi, hemoglobinopātijas un ciroze un kuri saņēma vienreizējas un atkārtotas devas līdz 20 g dienā iekšķīgi (nekontrolēti pētījumi). Tika pētīta arī fenilbutirāta un tā

metabolītu iedarbība pacientiem ar ļaundabīgām slimībām, ievadot intravenozi nātrija fenilbutirātu (līdz 2 g/m²) vai fenilacetātu.

Uzsūkšanās

Fenilbutirāts ātri uzsūcas, ja to lieto tukšā dūšā. Pēc vienreizējas iekšķīgas 5 g nātrija fenilbutirāta devas lietošanas granulu veidā nosakāmu fenilbutirāta līmeni plazmā konstatēja pēc 15 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālas koncentrācijas sasniegšanai bija 1 stunda, un maksimālā koncentrācija 195 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija 0,8 stundas.

Uzņemtās barības ietekme uz uzsūkšanās procesu nav zināma.

Izkliede

Fenilbutirāta izkliedes tilpums ir 0,2 l/kg.

Biotransformācija

Pēc vienreizējas devas – 5 g nātrija fenilbutirāta saņemšanas granulu veidā nosakāms fenilacetāta un fenilacetilglutamīna līmenis plazmā tika konstatēts attiecīgi pēc 30 un 60 minūtēm. Vidējais laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai bija attiecīgi 3,55 un 3,23 stundas, un maksimālā koncentrācija bija attiecīgi 45,3 un 62,8 µg/ml. Eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 1,3 un

2,4 stundas.

Pētījumi ar lielām intravenozi ievadītām fenilacetāta devām atklāja nelineāru farmakokinētiku, ko raksturo piesātināms metabolisms līdz fenilacetilglutamīnam. Atkārtota fenilacetāta lietošana liecina par klīrensa indukciju.

Lielākai daļai pacientu ar urīnvielas cikla traucējumiem vai hemoglobinopātijām, kas saņem dažādas fenilbutirāta devas (300 – 650 mg/kg dienā līdz 20 g dienā) pēc neēšanas vienu nakti fenilacetātu plazmā konstatēt nevar. Pacientiem ar traucētu aknu darbību fenilacetāta pārvēršanās par fenilacetilglutamīnu var noritēt lēnāk. Trim cirozes pacientiem (no 6), kuri iekšķīgi atkārtoti saņēma nātrija fenilbutirātu (20 g dienā trīs devās) līdz trešajai dienai saglabājās augsts fenilacetāta līmenis plazmā, kas bija piecas reizes lielāks nekā pēc pirmās devas saņemšanas.

Pētot fenilbutirāta un fenilacetāta farmakokinētiskos parametrus brīvprātīgajiem, tika novērota atšķirība starp dažādiem dzimumiem (AUC un Cmax apmēram par 30 – 50% lielāki sievietēm), bet tas nav attiecināms uz fenilacetilglutamīnu. To var izskaidrot ar nātrija fenilbutirāta lipofīlajām īpašībām un no tām izrietošām izkliedes tilpuma atšķirībām.

Ekskrēcija

Apmēram 80 – 100% šo zāļu tiek izvadīti caur nierēm 24 stundu laikā kā konjugētā viela fenilacetilglutamīns.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Nātrija fenilbutirātam bija negatīvi divi mutagenitātes testi, t.i., Eimsa tests un kodoliņu tests. Rezultāti rāda, ka nātrija fenilbutirātam nav mutagēna iedarbība Eimsa testā, veicot to ar metabolisko aktivizēšanu vai bez tās. Kodoliņu testa rezultāti norāda, ka nātrija fenilbutirātam nav klastogēna iedarbība, ievadot to žurkām toksiskās vai netoksiskās devās (pārbaude veikta 24 un 48 stundas pēc vienreizējas iekšķīgas lietošanas devās no 878 līdz 2800 mg/kg).

Nātrija fenilbutirāta kancerogēnā iedarbība un ietekme uz auglību nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Cukura lodītes (saharoze un kukurūzas ciete), hipromeloze,

etilceluloze N7, makrogols 1500, povidons K25.

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Pēc pirmās atvēršanas jāizlieto 45 dienu laikā.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5Iepakojuma veids un saturs

ABPE pudele ar bērniem neatveramu vāciņu ar desikantu, kurā ir 174 g granulu. Katrā kartona iepakojumā ir viena pudele.

Iepakojumā ir pievienota kalibrēta mērkarote.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Ja granulas sajauc kopā ar ēdienu vai dzērienu, būtiski, lai tas tiktu ieņemts uzreiz pēc sajaukšanas.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Lucane Pharma

172 rue de Charonne

75011 Paris Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/822/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 31 jūlijs 2013

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas