Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Picato (ingenol mebutate) – Zāļu apraksts - D06BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPicato
ATĶ kodsD06BX02
Vielaingenol mebutate
RažotājsLEO Laboratories Ltd.

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Picato 150 mikrogrami/gramā gels

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens grams gela satur 150µg ingenola mebutāta (ingenoli mebutas). Katra tūbiņa (0,47 g gela) satur 70 µg ingenola mebutāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Gels.

Dzidrs, bezkrāsains gels.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Picato ir indicēts lietošanai uz ādas nehiperkeratotiskas, nehipertrofētas aktīniskās keratozes ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Aktīniskā keratoze uz sejas un skalpa pieaugušajiem

Viena tūbiņa Picato 150 µg/g gela (saturoša 70 µg ingenola mebutāta) ir jāuzklāj skartajai vietai vienreiz dienā 3 dienas pēc kārtas.

Optimālo ārstniecisko iedarbību var novērtēt apmēram 8 nedēļas pēc apstrādes.

Picato atkārtotu ārstēšanas kursu var uzsākt, ja pēc 8 nedēļām novērošanas izmeklējumā ir novērota nepietiekama reakcija vai bojājumi, kas vairs nav novēroti šajā izmeklējumā, parādās nākamajos izmeklējumos.

Pediatriskā populācija

Picato nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Gados vecākas personas

Nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kam ir imunitātes traucējumi

Nav pieejami klīniskie dati par pacientu ar imunitātes traucējumiem ārstēšanu, taču nav sagaidāmi sistēmiski riski, jo ingenola mebutāts sistēmiski neuzsūcas.

Lietošanas veids

Vienas tūbiņas saturs noklāj 25 cm2 lielu apstrādes laukumu (piemēram, 5 cm x 5 cm). Tūbiņa ir vienreiz lietojama un pēc lietošanas jāizmet (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Gels no tūbiņas ir jāizspiež uz pirkstgala un vienmērīgi jāuzklāj visam apstrādājamam laukumam, ļaujot tam žūt 15 minūtes. Vienas tūbiņas saturs ir jāuzklāj vienam 25 cm2 lielam apstrādes laukumam. Tikai vienreizējai lietošanai.

Kakla ārstēšanai:

Ja vairāk nekā puse apstrādes virsmas atrodas kakla augšdaļā, ir jāizmanto Picato 150 µg/g gela devas, kas paredzētas sejai un skalpam. Ja vairāk nekā puse apstrādes virsmas atrodas kakla apakšdaļā, ir jālieto Picato 500 µg/g gela devas, kas paredzētas rumpim un ekstremitātēm.

Ja galvas vai skalpa apstrādes laukums un cits laukums uz rumpja vai ekstremitātes tiek ārstēts vienlaikus, pacientam ir jānorāda lietot pareizo zāļu stiprumu. Ir jārīkojas uzmanīgi, lai neuzklātu Picato 500 µg/g gela uz sejas vai skalpa, jo tas var izraisīt biežākas vietējās ādas reakcijas.

Pacientiem jānorāda, ka rokas jānomazgā ar ūdeni un ziepēm tūlīt pēc Picato uzklāšanas un starp uzklāšanas reizēm, ja diviem dažādiem apstrādes laukumiem nepieciešami divi dažādi stiprumi. Ja apstrādā rokas, jānomazgā tikai tas pirkstgals, ar kuru uzklāja gelu.

Pēc Picato uzklāšanas 6 stundas ir jāizvairās no pieskaršanās apstrādātajai vietai un tās mazgāšanas. Pēc šī perioda apstrādāto virsmu var mazgāt ar vieglām ziepēm un ūdeni.

Picato nedrīkst uzklāt tūlīt pēc dušas vai mazāk kā 2 stundas pirms gulētiešanas.

Apstrādāto laukumu pēc Picato uzklāšanas nedrīkst nosegt ar blīviem pārsējiem.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Iedarbība uz acīm

Saskaroties ar acīm, iespējams ķīmisku faktoru izraisīts konjunktivīts un radzenes apdegums. Pacientiem ir rūpīgi jānomazgā rokas gan pēc gela uzklāšanas, gan pēc jebkādas saskares ar apstrādāto laukumu, lai netīši nepārnestu gelu uz acīm. Nejaušas saskares gadījumā acis nekavējoties jāizskalo ar lielu ūdens daudzumu un pacientam iespējami ātri jāvēršas pēc medicīniskās palīdzības. Pēc nejaušas Picato iedarbības uz acīm ir sagaidāmi acu bojājumi, piemēram, sāpes acīs, plakstiņu tūska un periorbitāla tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Norīšana

Picato nedrīkst norīt. Ja notikusi nejauša norīšana, pacientam ir jāiedzer liels ūdens daudzums un jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Vispārīgi

Nav ieteicama Picato lietošana, kamēr āda nav sadzijusi pēc iepriekšējās apstrādes ar jebkādām zālēm vai ķirurģiskas ārstēšanas, un Picato nedrīkst uzklāt uz vaļējām brūcēm vai bojātas ādas, kur ādas aizsargslānis ir bojāts.

Picato nedrīkst lietot acu tuvumā, nāšu iekšpusē, ausu iekšienē vai uz lūpām.

Vietējas ādas reakcijas

Pēc Picato lietošanas uz ādas sagaidāmas vietējas ādas reakcijas, piemēram, eritēma, atslāņošanās/lobīšanās un kreveles veidošanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lokalizētas ādas reakcijas ir pārejošas un parasti parādās 1 dienas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un tās sasniedz vislielāko intensitāti līdz pat 1 nedēļai pēc ārstēšanas pabeigšanas. Lokalizētas ādas reakcijas parasti izzūd

2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, apstrādājot vietas uz sejas un skalpa, un 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, ja apstrādātās vietas atrodas uz rumpja un ekstremitātēm. Ārstēšanas iedarbību nav iespējams atbilstoši novērtēt, kamēr nav izzudušas vietējās ādas reakcijas.

Saules iedarbība

Ir veikti pētījumi, lai novērtētu UV starojuma ietekmi uz ādu pēc vienreizējas un atkārtotas 100 µg/g ingenola mebutāta gela uzklāšanas. Netika novērots ingenola mebutāta gela izraisīts fotokairinājums vai fotoalerģiskas iedarbības potenciāls. Taču slimības rakstura dēļ ir jāizvairās vai jāsamazina pārmērīga saules gaismas iedarbība (ieskaitot kalnu sauli un solāriju).

Keratoakantoma

Pēcreģistrācijas klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu) ir saņemti ziņojumi par radušos keratoakantomu ārstēšanas laukumā laika diapazonā, sākot no nedēļas līdz mēnesim pēc ingenola mebutāta gela lietošanas. Veselības aprūpes speciālistiem jāiesaka pacientiem būt modriem attiecībā uz jebkādiem bojājumiem ārstēšanas laukumā un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, tiklīdz tādi rodas.

Aktīniskās keratozes ārstēšana

Bojājumiem, kas nav klīniski tipiski aktīniskai keratozei vai rada aizdomas par malignitāti, jāveic biopsija piemērotas ārstēšanas noteikšanai.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, mijiedarbība ar sistēmiski absorbētām zālēm tiek uzskatīta par maz iespējamu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ingenola mebutāta lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja nelielu toksicitāti embrijam un auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, risks cilvēkiem, apstrādājot ādu ar ingenola mebutātu, tiek uzskatīts par maz iespējamu. Piesardzības nolūkā vēlams izvairīties no Picato lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama. Mātei, kas baro ar krūti, ir jānorāda, ka jāizvairās no viņas jaundzimušā/zīdaiņa saskares ar apstrādāto vietu 6 stundas pēc Picato uzklāšanas.

Fertilitāte

Ar ingenola mebutātu nav veikti fertilitātes pētījumi.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Picato neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk novērotās blakusparādības ir vietējas ādas reakcijas, tostarp eritēma, atslāņošanās/lobīšanās, kreveles veidošanās, pietūkums, pūslīšu/pūtīšu veidošanās un erozija/čūlu veidošanās ingenola mebutāta gela uzklāšanas vietā (MedDRA terminus skatīt 1. tabulā). Pēc ingenola mebutāta uzklāšanas vairumam pacientu (>95%) novēroja vienu vai vairākas vietējas ādas reakcijas. Ir ziņots par infekcijām lietošanas vietā, ārstējot seju un skalpu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā parādīta Picato 150 µg/g vai 500 µg/g iedarbība uz 499 pacientiem ar aktīnisko keratozi, kurus ārstēja četros ar nesējvielu kontrolētos 3. fāzes pētījumos, kuros bija iesaistīti kopumā 1002 pacienti un ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. Pacienti saņēma lokālu ārstēšanu (25 cm2 laukumā) ar Picato koncentrācijā 150 µg/g vai 500 µg/g, vai nesējvielu vienreiz dienā attiecīgi 3 vai 2 dienas pēc kārtas.

Turpmāk ievietotajā tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un anatomiskās lokalizācijas klasifikācijai.

Biežums definēts atbilstoši šādam iedalījumam:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai

 

Biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas klase

Seja un skalps

Rumpis un

 

 

ekstremitātes

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Pūtītes uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Infekcija uzklāšanas vietā

Bieži

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība (arī angioedēma)

Retāk

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Galvassāpes

Bieži

 

 

 

 

Acu bojājumi*

 

 

 

 

 

Acu plakstiņu tūska

Bieži

 

 

 

 

Periorbitālā tūska

Bieži

 

 

 

 

Ķīmisku faktoru izraisīts konjunktivīts, radzenes

Retāk

Retāk

apdegums**

 

 

 

 

 

Sāpes acī

Retāk

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Erozija uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Pūslīši uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Pietūkums uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Lobīšanās uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Krevele uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Eritēma uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Sāpes uzklāšanas vietā***

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Nieze uzklāšanas vietā

Bieži

Bieži

 

 

 

Kairinājums uzklāšanas vietā

Bieži

Bieži

 

 

 

Izdalījumi uzklāšanas vietā

Retāk

 

 

 

 

Parestēzijas uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Čūla uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Pigmentācijas izmaiņas uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Siltuma sajūta uzklāšanas vietā

 

Retāk

 

 

 

Rētas veidošanās uzklāšanas vietā

Reti

Reti

*: sejas un skalpa pietūkums uzklāšanas vietā var pārvietoties uz acs apvidu.

**: nejauša iedarbība uz acīm – pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par ķīmisku faktoru izraisītu konjunktivītu un radzenes apdegumu, kas bija saistīti ar nejaušu iedarbību uz acīm (lai novērstu iedarbību uz acīm, skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

***: tostarp dedzināšana uzklāšanas vietā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vietējo ādas reakciju biežums, kuras novēroja ar biežumu >1% “uz sejas/skalpa” un “uz rumpja/ekstremitātēm”, attiecīgi bija šāds: eritēma uzklāšanas vietā (94% un 92%), lobīšanās uzklāšanas vietā (85% un 90%), krevele uzklāšanas vietā (80% un 74%), pietūkums uzklāšanas vietā (79% un 64%), pūslīši uzklāšanas vietā (13% un 20%), pūtītes uzklāšanas vietā (43% un 23%) un erozija uzklāšanas vietā (31% un 25%).

Smagas ādas reakcijas novēroja ar 29% biežumu uz sejas un skalpa un ar 17% biežumu uz rumpja un ekstremitātēm. Smago ādas reakciju biežums, kuras novēroja ar biežumu >1% “uz sejas/skalpa” un “uz rumpja/ekstremitātēm”, attiecīgi bija šāds: eritēma uzklāšanas vietā (24% un 15%); lobīšanās uzklāšanas vietā (9% un 8%); krevele uzklāšanas vietā (6% un 4%); pietūkums uzklāšanas vietā (5% un 3%); pūtītes uzklāšanas vietā (5% un 1%).

Ilgtermiņa novērošana

Papildus 12 mēnešus ilgi novēroja kopā 198 pacientus ar pilnīgu izveseļošanos 57. dienā (184 apstrādāti ar Picato un 14 apstrādāti ar nesējvielu). Citā pētījumā 329 pacienti, kuri sākotnēji tika ārstēti ar krioterapiju uz sejas/skalpa, pēc trim nedēļām tika randomizēti ārstēšanai ar zālēm Picato 150 mcg/g (n=158) vai ar nesējvielu (n=150) 3 dienas tajā pašā apstrādes laukumā. 149 pacienti Picato grupā un 140 pacienti nesējvielas grupā tika novēroti 12 mēnešus. Turpmākajā pētījumā ar Picato 150 µg/g sākotnēji tika ārstēti 450 pacienti, no kuriem 134 pacienti tika randomizēti otrajam ārstēšanas kursam ar Picato 150 µg/g, un pēc pirmās terapijas pacienti tika novēroti līdz 12 mēnešiem. Šie rezultāti nemainīja Picato drošuma īpašību raksturojumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Picato pārdozēšana var izraisīt vietējo ādas reakciju palielinātu biežumu. Pārdozēšanas kontrolei ir jāietver klīnisko simptomu ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dermatoloģijā lietojamās antibiotikas un ķīmijterapeitiskie līdzekļi, citi ķīmijterapeitiskie līdzekļi, ATĶ kods: D06BX02.

Darbības mehānisms

Ingenola mebutāta darbības mehānisms, lietojot aktīniskās keratozes ārstēšanai, nav pilnībā raksturots. In vivo un in vitro modeļos ingenola mebutāts ir uzrādījis duālu darbības mehānismu: 1) vietējā bojājuma šūnu bojāejas indukcija un 2) iekaisuma reakcijas veicināšana, ko raksturo iekaisuma mediatoru citokīnu un hemokīnu vietēja veidošanās un imūnkompetentu šūnu infiltrācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Divu klīnisko pētījumu rezultāti ingenola mebutāta bioloģisko efektu noskaidrošanai parādīja, ka vietēja lietošana izraisa epidermas nekrozi un plašu iekaisuma reakciju apstrādātās ādas epidermā un

dermas augšējā slānī, kurā dominē infiltrējušās T šūnas, neitrofīli un makrofāgi. Nekrozi dermā novēroja reti.

Apstrādāto vietu ādas biopsiju gēnu ekspresijas profili norāda uz iekaisuma reakcijām un reakciju uz ievainojumu, kas saskan ar histoloģiskiem novērtējumiem.

Apstrādātās ādas neinvazīva izmeklēšana ar atstaroto konfokālo mikroskopiju parādīja, ka ingenola mebutāta izraisītās ādas izmaiņas ir atgriezeniskas, ar gandrīz visu mērīto parametru pilnīgu normalizāciju 57. dienā pēc apstrādes, ko apstiprina arī klīniskās atradnes un pētījumi ar dzīvniekiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Picato 150 µg/g efektivitāti un drošumu, uzklājot uz sejas vai skalpa 3 dienas pēc kārtas, pētīja divos dubultmaskētos, ar nesējvielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, iesaistot 547 pieaugušus pacientus. Līdzīgi Picato 500 µg/g efektivitāti un drošumu, uzklājot uz rumpja un ekstremitātēm 2 dienas pēc kārtas, pētīja divos dubultmaskētos, ar nesējvielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, iesaistot 458 pieaugušus pacientus. Pētījumu turpinājumā pacienti piedalījās 8 nedēļas ilgā apsekošanā, kuras laikā viņi ieradās uz klīnisku novērošanu un drošuma uzraudzību. Efektivitāti, ko noteica ar pilnīgas vai daļējas izzušanas pakāpi, kā arī vidējo procentuālo samazināšanos novērtēja 57. dienā (skatīt 2. tabulu).

Pacientiem bija 4 līdz 8 klīniski tipiski, redzami, atsevišķi, nehiperkeratotiski, nehipertrofēti aktīniskās keratozes bojājumi nepārtrauktā 25 cm2 apstrādes laukumā uz sejas vai skalpa, vai uz rumpja un ekstremitātēm. Katrā plānotajā devas uzklāšanas dienā pētāmais gels tika uzklāts visam apstrādes laukumam.

Piemērotības līmenis bija augsts, šos pētījumus pabeidza 98% pacientu.

Pētījuma pacientu vecums bija robežās no 34 līdz 89 gadiem (vidējais diviem stiprumiem, atbilstoši, 64 un 66 gadi) un 94% bija I, II vai III Ficpatrika (Fitzpatrick) ādas tips.

Pacientiem, kurus ārstēja ar Picato, 57. dienā bija augstāki pilnīgas un daļējas izzušanas rādītāji nekā pacientiem, kurus ārstēja ar nesējvielas gelu (p<0,001). Mediānā procentuālā aktīniskās keratozes bojājumu samazināšanās grupā, kuru ārstēja ar ingenola mebutātu, bija augstāka, salīdzinot ar nesējvielas grupu (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Pētāmo personu rādītāji ar pilnīgu vai daļēju aktīniskās keratozes bojājumu izzušanu un bojājumu samazinājuma procentu mediānu (%)

 

Seja un skalps

Rumpis un ekstremitātes

 

Picato

Nesējviela

Picato

Nesējviela

 

150 µg/g

(n=270)

500 µg/g

(n=232)

 

(n=277)

 

(n=226)

 

Pilnīgas izzušanas rādītājsa

42,2%d

3,7%

34,1%d

4,7%

 

 

 

 

 

Daļējas izzušanas rādītājsb

63,9% d

7,4%

49,1% d

6,9%

(≥ 75%)

 

 

 

 

Samazināšanās mediāna %c

83%

0%

75%

0%

 

 

 

 

 

a Pilnīgas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa % bez klīniski redzamiem (0) aktīniskās keratozes bojājumiem apstrādātajā laukumā.

b Daļējas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa %, kuriem bija izzuduši 75% vai vairāk no sākotnējiem aktīniskās keratozes bojājumiem.

c Aktīniskās keratozes bojājumu samazināšanās mediāna (%), salīdzinot ar sākotnējo.

d p<0,001; salīdzinājumā ar nesējvielu, izmantojot apstrādes, pētījuma un anatomiskās lokalizācijas loģistiskās regresijas analīzi.

Efektivitātes līmenis bija dažāds individuālās anatomiskajās lokalizācijās. Katrā lokalizācijā pilnīgas un daļējas izzušanas biežums bija augstāks grupā, kuru ārstēja ar ingenola mebutātu, salīdzinot ar nesējvielas grupu (skatīt 3. un 4. tabulu).

3. tabula. Pacientu skaits un procents (95% TI) ar pilnīgu un daļēju izzušanu 57. dienā anatomiskajā lokalizācijā seja un skalps

 

Pilnīga izzušana

Daļēja izzušana (≥ 75%)

 

Picato 150 µg/g

Nesējviela

Picato 150 µg/g

Nesējviela

 

(n=277)

(n=270)

(n=277)

(n=270)

Seja

104/220

9/220

157/220

18/220

47% (41-54%)

4% (2-8%)

71% (65-77%)

8% (5-13%)

 

Skalps

13/57

1/50

20/57

2/50

23% (13-36%)

2% (0-11%)

35% (23-49%)

4% (1-14%)

 

4. tabula. Pacientu skaits un procents (95% TI) ar pilnīgu un daļēju izzušanu 57. dienā anatomiskajā lokalizācijā rumpis un ekstremitātes

 

Pilnīga izzušana

Daļēja izzušana (≥ 75%)

 

Picato 500 µg/g

Nesējviela

Picato 500 µg/g

Nesējviela

 

(n=226)

(n=232)

(n=226)

(n=232)

Roka

49/142

7/149

75/142

11/149

35% (27-43%)

5% (2-9%)

53% (44-61%)

7% (4-13%)

 

Plaukstas

10/54

0/56

16/54

1/56

ārpuse

19% (9-31%)

0% (0-6%)

30% (18-44%)

2% (0-10%)

Krūškurvis

11/14

2/11

12/14

2/11

79% (49-95%)

18% (2-52%)

86% (57-98%)

18% (2-52%)

 

Citaa

7/16

2/16

8/16

2/16

 

44% (20-70%)

13% (2-38%)

50% (25-75%)

13% (2-38%)

aCita ietver plecu, muguru, kāju.

Picato 150 µg/g 3 dienu ārstēšanas vai Picato 500 µg/g 2 dienu ārstēšanas drošumu izvērtēja līdz 57. dienai, un lielākā daļa ziņoto nevēlamo blakusparādību un lokālo ādas reakciju bija vieglas līdz vidējas intensitātes un tās visas izzuda bez sekām.

Konstatēja statistiski nozīmīgas atšķirības pacientiem novērotajos rezultātos par labu pacientiem, kas saņēma Picato, salīdzinot ar nesējvielas gelu saņēmušajiem pacientiem. Augstākus vidējos pacientu globālās apmierinātības rādītājus, kas norāda uz augstāku vispārējās apmierinātības līmeni, novēroja ingenola mebutāta grupās, salīdzinot ar nesējvielas grupām (p<0,001), salīdzināšanai izmantojot anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM).

Ilglaicīga efektivitāte

Lai novērtētu ilgstošu efektivitāti, ņemot vērā aktīniskās keratozes bojājumu atjaunošanos ārstējamā laukumā un drošumu pacientiem, kas bija ārstēti ar Picato, veica trīs prospektīvus, 1 gadu ilgus ilglaicīgās novērošanas pētījumus. Vienā pētījumā iekļāva pacientus, kurus ārstēja ar Picato 150 µg/g uz sejas vai skalpa 3 dienas, un divos pētījumos iekļāva pacientus, kurus ārstēja ar Picato 500 µg/g uz rumpja vai ekstremitātēm 2 dienas. Ilglaicīgās pārbaudes pētījumā iekļāva tikai tos pacientus, kuriem panāca pilnīgu izzušanu apstrādes laukumā 3. fāzes pētījuma nobeigumā (57. dienā). Pacientus pārbaudīja ik pēc 3 mēnešiem 12 mēnešus ilgi (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Aktīniskās keratozes bojājumu atjaunošanās rādītājs

 

Picato

Picato

 

150 µg/g gel

500 µg/g gel

 

Seja un skalps

Rumpis un

 

(n=108)

ekstremitātes

 

 

(n=76c)

Atjaunošanās rādītājs 12 mēnešu laikā

53,9% (44,6-63,7)

56,0% (45,1-67,6)

KM novērtējums (95% TI)a

 

 

Bojājumu atjaunošanās rādītājsb 12 mēnešu

12,8% (19,1)

13,2% (23,0)

laikā

 

 

Vidējais (SD)

a Atjaunošanās rādītājs ir Kaplana-Meiera (KM) aprēķinātais rādītājs pētījuma subjekta apmeklējuma datumā, izteikts procentos (95% TI). Atjaunošanās tika definēta kā jebkāds identificējams aktīniskās keratozes bojājums iepriekš apstrādātajā laukumā pacientiem, kuriem iepriekšējos 3. fāzes pētījumos bija panākta pilnīga bojājumu izzušana 57. dienā.

b Atjaunošanās rādītāju pēc bojājumiem katram pacientam definēja kā aktīniskās keratozes bojājumu skaita pēc 12 mēnešiem attiecību pret sākotnējo bojājumu skaitu iepriekšējos 3. fāzes pētījumos.

c No šiem 38 pētāmie pacienti iepriekš tika ārstēti ar nesējvielu kontrolētā 3. fāzes pētījumā, un 38 pētāmie pacienti tika iepriekš ārstēti nekontrolētā 3. fāzes pētījumā.

Plakanšūnu karcinomas attīstības risks

Aktīniskās keratozes klīniskajos pētījumos ar ingenola mebutāta gelu pētījuma beigās (57. dienā) plakanšūnu karcinomas (PK) rādītājs, ko novēroja apstrādes laukumā, pacientiem, kurus ārstēja ar ingenola mebutāta gelu (0,3%, 3 no 1165 pacientiem) bija salīdzināms ar pacientu skaitu, kurus ārstēja ar nesējvielu (0,3%, 2 no 632 pacientiem).

Trijos prospektīvos ilglaicīgas novērošanas 1 gadu ilgos apsekošanas pētījumos apstrādes laukumā PK nenovēroja nevienam pacientam (0 no 184 pacientiem, kurus iepriekš ārstēja ar ingenola mebutāta gelu).

Pieredze ar vairāk nekā vienu ārstēšanas kursu

Dubultaklā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā tika veikti ne vairāk kā divi ārstēšanas ar Picato 150 µg/g kursi 450 pacientiem ar 4–8 aktīniskās keratozes bojājumiem 25 cm2 apstrādes laukumā uz sejas vai skalpa. Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā pēc 8 nedēļām neizzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi apstrādes laukumā, tika randomizēti otram kursam ārstēšanai ar Picato vai nesējvielu. Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā novēroja pilnīgu bojājumu izzušanu, tika novērtēti 26. un 44. nedēļā, un tie, kuriem apstrādes laukumā radās recidīvs, tika randomizēti otrajam ārstēšanas kursam. Visiem pacientiem efektivitātes novērtējums tika veikts 8 nedēļas pēc randomizācijas. Atvērtā pirmajā ārstēšanas kursā pilnīgas izzušanas rādītājs bija 62% (277/450). Randomizētā, aklā otrā ārstēšanas kursa rezultāti ir norādīti 6. tabulā.

6. tabula. Laukuma bojājuma pilnīga izzušanaa 8 nedēļas pēc randomizācijas un 12. mēnesī

 

Laukuma nepakļāvībac

Laukuma recidīvsd

 

Picato gels

Nesējviela

Picato gels

Nesējviela

 

150 µg/g

150 µg/g

 

(n=49)

(n=20)

 

(n=92)

(n=42)

 

 

 

8 nedēļas pēc randomizācijas

47% (43)

18% (9)

60% (25)

25% (5)

(p=0,001b)

(p=0,013b)

12. mēnesis

18% (17)

4% (2)

31% (13)

15% (3)

(p=0,016b)

(p=0,10b)

a Pilnīgas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa bez klīniski redzamiem (0) aktīniskās keratozes bojājumiem apstrādes laukumā.

b Picato gela 150 µg/g Cochran-Mantel-Haenszel tests salīdzināts ar nesējvielu, kas pielāgota anatomiskajai vietai (seja/skalps) un valstij.

c Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā neizzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi apstrādes laukumā. d Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā izzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi un kuriem apstrādes laukumā parādījās recidīvs 26. vai 44. nedēļā.

Aktīniskā keratoze uz sejas un skalpa, secīga lietošana pēc krioterapijas

Divu grupu pētījumā 329 pieaugušie pacienti ar aktīnisko keratozi uz sejas un skalpa tika randomizēti ārstēšanai ar Picato 150 µg/g gelu vai nesējvielu 3 nedēļas pēc krioterapijas visiem redzamajiem bojājumiem apstrādes laukumā. Pētījumā tika iesaistīti pacienti ar 4 līdz 8 klīniski tipiskiem, redzamiem, atsevišķiem nehipertrofētiem un nehiperkeratotiskiem aktīniskās keratozes bojājumiem nepārtrauktā 25 cm2 apstrādes laukumā.

Vienpadsmit nedēļas pēc ārstēšanas sākuma, proti, 8 nedēļas pēc Picato gela vai nesējvielas lietošanas pilnīgas izzušanas, rādītājs bija 61% pacientiem, kuri randomizēti Picato gelam, un 49% pacientiem, kuri randomizēti nesējvielas grupā. 12. mēnesī pilnīgas izzušanas rādītājs šajās grupās bija attiecīgi 31% un 19%. Aktīniskās keratozes gadījumu procentuālais samazinājums Picato grupā bija 83%

11. nedēļā un 57% 12. mēnesī, bet nesējvielas grupā tas bija 78% 11. nedēļā un 42% 12. mēnesī. Aktīniskās keratozes gadījumu vidējais skaits Picato grupā ārstēšanas sākumā bija 5,7, savukārt

11. nedēļā – 0,8 un 12. mēnesī – 0,9 salīdzinājumā ar 5,8, 1,0 un 1,2 nesējvielas grupā šajos periodos. Pētījuma drošuma rezultāti bija pielīdzināmi Picato 150 µg/g gela kā monoterapijas līdzekļa drošuma profilam.

Pieredze, apstrādājot lielāku laukumu

Dubultmaskētā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā sistēmiskās reakcijas novērtēšanai, Picato 500 µg/g no 4 tūbiņām uzklāja uz 100 cm2 nepārtraukta apstrādes laukuma 2 dienas pēc kārtas. Rezultāti parādīja, ka nenotiek sistēmiska uzsūkšanās.

Picato 500 µg/g bija labi panesams, uzklājot 100 cm2 lielam nepārtrauktam apstrādes laukumam uz rumpja un ekstremitātēm.

Dubultmaskētā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā pacientiem ar aktīnisko keratozi uz rumpja un ekstremitātēm pētāmā produkta ar ingenola mebutātu gels 600 µg/g tika uzklāts reizi dienā 2, 3 vai 4 dienas pēc kārtas uz 250 cm2 ādas laukuma. Pētījumā tika iesaistīta liela grupa pacientu ar smagiem saules izraisītiem ādas bojājumiem. 12 no 163 pētāmajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar ingenola mebutāta pētāmo produktu, tika ziņots par 16 ādas audzēja gadījumiem apstrādes laukumā (1 PK gadījums, 1 Bovena slimības gadījums un 14 keratoakantomas gadījumi saskaņā ar centralizētu patoloģijas pārskatu), salīdzinot ar 0/61 nesējvielas grupā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Picato visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar aktīnisko keratozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Gados vecākas personas

No 1165 pacientiem, kurus ārstēja ar Picato aktīniskās keratozes klīniskajos pētījumos ar ingenola mebutāta gelu, 656 pacienti (56%) bija 65 gadus veci un vecāki, bet 241 pacients (21%) bija 75 gadus veci un vecāki. Starp jaunākiem un vecākiem pacientiem nenovēroja atšķirības drošumā vai efektivitātē.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Ingenola mebutāta un tā metabolītu sistēmiskās farmakokinētikas īpašības cilvēkiem nav raksturotas tādēļ, ka pēc lietošanas uz ādas asinīs nav novērojams kvantitatīvi izmērāms līmenis.

Uzsūkšanās

Kad Picato 500 µg/g no 4 tūbiņām uzklāja aktīniskās keratozes pacientiem uz 100 cm2 liela laukuma apakšdelma dorsālajā virsmā vienreiz dienā 2 dienas pēc kārtas, nenovēroja sistēmisku uzsūkšanos noteikšanas robežas (0,1 ng/ml) līmenī vai augstākā.

In vitro pētījuma rezultāti parādīja, ka ingenola mebutāts ne nomāc, ne inducē cilvēka citohroma P450 izoformas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskie drošuma pētījumi parādīja, ka ingenola mebutāta gela lietošana uz ādas ir labi panesama, ar visu ādas kairinājumu atgriezeniskumu un niecīgu sistēmiskās toksicitātes risku ieteicamajos lietošanas apstākļos.

Žurkām ingenola mebutāts nebija saistāms ar iedarbību uz augļa attīstību, ievadot I/V devas līdz

5 µg/kg/dienā (30 µg/m2/dienā). Trušiem nenovēroja būtiskas anomālijas. Apstrādāto mātīšu augļiem no devas 1 µg/kg/dienā (12 µg/m2/dienā) tika novērotas nelielas augļu anomālijas vai izmaiņas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Izopropilspirts

Hidroksietilceluloze

Citronskābes monohidrāts

Nātrija citrāts

Benzilspirts

Attīrīts ūdens

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Pēc pirmās atvēršanas jāizmet.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Vienas devas lamināta tūbiņas ar iekšēju augsta blīvuma polietilēna (ABPE) slāni un alumīniju kā barjerslāni. ABPE vāciņi.

Picato 150 µg/g gels ir pieejams kastītē, kas satur 3 tūbiņas ar 0,47 g gela katrā.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/796/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 15. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Picato 500 mikrogrami/gramā gels

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens grams gela satur 500µg ingenola mebutāta (ingenoli mebutas). Katra tūbiņa (0,47 g gela) satur 235 µg ingenola mebutāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Gels.

Dzidrs, bezkrāsains gels.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Picato ir indicēts lietošanai uz ādas nehiperkeratotiskas, nehipertrofētas aktīniskās keratozes ārstēšanai pieaugušajiem.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Aktīniskā keratoze uz rumpja un ekstremitātēm pieaugušajiem

Viena tūbiņa Picato 500 µg/g gela (saturoša 235 µg ingenola mebutāta) ir jāuzklāj skartajai vietai vienreiz dienā 2 dienas pēc kārtas.

Optimālo ārstniecisko iedarbību var novērtēt apmēram 8 nedēļas pēc apstrādes.

Picato atkārtotu ārstēšanas kursu var uzsākt, ja pēc 8 nedēļām novērošanas izmeklējumā ir novērota nepietiekama reakcija vai bojājumi, kas vairs nav novēroti šajā izmeklējumā, parādās nākamajos izmeklējumos.

Pediatriskā populācija

Picato nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā.

Gados vecākas personas

Nav nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacienti, kam ir imunitātes traucējumi

Nav pieejami klīniskie dati par pacientu ar imunitātes traucējumiem ārstēšanu, taču nav sagaidāmi sistēmiski riski, jo ingenola mebutāts sistēmiski neuzsūcas.

Lietošanas veids

Vienas tūbiņas saturs noklāj 25 cm2 lielu apstrādes laukumu (piemēram, 5 cm x 5 cm). Tūbiņa ir vienreiz lietojama un pēc lietošanas jāizmet (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Gels no tūbiņas ir jāizspiež uz pirkstgala un vienmērīgi jāuzklāj visam apstrādājamam laukumam, ļaujot tam žūt 15 minūtes. Vienas tūbiņas saturs ir jāuzklāj vienam 25 cm2 lielam apstrādes laukumam. Tikai vienreizējai lietošanai.

Kakla ārstēšanai:

Ja vairāk nekā puse apstrādes virsmas atrodas kakla augšdaļā, ir jāizmanto Picato 150 µg/g gela devas, kas paredzētas sejai un skalpam. Ja vairāk nekā puse apstrādes virsmas atrodas kakla apakšdaļā, ir jālieto Picato 500 µg/g gela devas, kas paredzētas rumpim un ekstremitātēm.

Ja galvas vai skalpa apstrādes laukums un cits laukums uz rumpja vai ekstremitātes tiek ārstēts vienlaikus, pacientam ir jānorāda lietot pareizo zāļu stiprumu. Ir jārīkojas uzmanīgi, lai neuzklātu Picato 500 µg/g gela uz sejas vai skalpa, jo tas var izraisīt biežākas vietējās ādas reakcijas.

Pacientiem jānorāda, ka rokas jānomazgā ar ūdeni un ziepēm tūlīt pēc Picato uzklāšanas un starp uzklāšanas reizēm, ja diviem dažādiem apstrādes laukumiem nepieciešami divi dažādi stiprumi. Ja apstrādā rokas, jānomazgā tikai tas pirkstgals, ar kuru uzklāja gelu.

Pēc Picato uzklāšanas 6 stundas ir jāizvairās no pieskaršanās apstrādātajai vietai un tās mazgāšanas. Pēc šī perioda apstrādāto virsmu var mazgāt ar vieglām ziepēm un ūdeni.

Picato nedrīkst uzklāt tūlīt pēc dušas vai mazāk kā 2 stundas pirms gulētiešanas.

Apstrādāto laukumu pēc Picato uzklāšanas nedrīkst nosegt ar blīviem pārsējiem.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Iedarbība uz acīm

Saskaroties ar acīm, iespējams ķīmisku faktoru izraisīts konjunktivīts un radzenes apdegums. Pacientiem ir rūpīgi jānomazgā rokas gan pēc gela uzklāšanas, gan pēc jebkādas saskares ar apstrādāto laukumu, lai netīši nepārnestu gelu uz acīm. Nejaušas saskares gadījumā acis nekavējoties jāizskalo ar lielu ūdens daudzumu un pacientam iespējami ātri jāvēršas pēc medicīniskās palīdzības. Pēc nejaušas Picato iedarbības uz acīm ir sagaidāmi acu bojājumi, piemēram, sāpes acīs, plakstiņu tūska un periorbitāla tūska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Norīšana

Picato nedrīkst norīt. Ja notikusi nejauša norīšana, pacientam ir jāiedzer liels ūdens daudzums un jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Vispārīgi

Nav ieteicama Picato lietošana, kamēr āda nav sadzijusi pēc iepriekšējās apstrādes ar jebkādām zālēm vai ķirurģiskas ārstēšanas, un Picato nedrīkst uzklāt uz vaļējām brūcēm vai bojātas ādas, kur ādas aizsargslānis ir bojāts.

Picato nedrīkst lietot acu tuvumā, nāšu iekšpusē, ausu iekšienē vai uz lūpām.

Vietējas ādas reakcijas

Pēc Picato lietošanas uz ādas sagaidāmas vietējas ādas reakcijas, piemēram, eritēma, atslāņošanās/lobīšanās un kreveles veidošanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lokalizētas ādas reakcijas ir pārejošas un parasti parādās 1 dienas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un tās sasniedz vislielāko intensitāti līdz pat 1 nedēļai pēc ārstēšanas pabeigšanas. Lokalizētas ādas reakcijas parasti izzūd

2 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, apstrādājot vietas uz sejas un skalpa, un 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, ja apstrādātās vietas atrodas uz rumpja un ekstremitātēm. Ārstēšanas iedarbību nav iespējams atbilstoši novērtēt, kamēr nav izzudušas vietējās ādas reakcijas.

Saules iedarbība

Ir veikti pētījumi, lai novērtētu UV starojuma ietekmi uz ādu pēc vienreizējas un atkārtotas 100 µg/g ingenola mebutāta gela uzklāšanas. Netika novērots ingenola mebutāta gela izraisīts fotokairinājums vai fotoalerģiskas iedarbības potenciāls. Taču slimības rakstura dēļ ir jāizvairās vai jāsamazina pārmērīga saules gaismas iedarbība (ieskaitot kalnu sauli un solāriju).

Keratoakantoma

Pēcreģistrācijas klīniskajos pētījumos (skatīt 5.1. apakšpunktu) ir saņemti ziņojumi par radušos keratoakantomu ārstēšanas laukumā laika diapazonā, sākot no nedēļas līdz mēnesim pēc ingenola mebutāta gela lietošanas. Veselības aprūpes speciālistiem jāiesaka pacientiem būt modriem attiecībā uz jebkādiem bojājumiem ārstēšanas laukumā un nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, tiklīdz tādi rodas.

Aktīniskās keratozes ārstēšana

Bojājumiem, kas nav klīniski tipiski aktīniskai keratozei vai rada aizdomas par malignitāti, jāveic biopsija piemērotas ārstēšanas noteikšanai.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, mijiedarbība ar sistēmiski absorbētām zālēm tiek uzskatīta par maz iespējamu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par ingenola mebutāta lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem uzrādīja nelielu toksicitāti embrijam un auglim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, risks cilvēkiem, apstrādājot ādu ar ingenola mebutātu, tiek uzskatīts par maz iespējamu. Piesardzības nolūkā vēlams izvairīties no Picato lietošanas grūtniecības laikā.

Barošana ar krūti

Tā kā Picato neuzsūcas sistēmiski, ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kas baroti ar krūti, nav paredzama. Mātei, kas baro ar krūti, ir jānorāda, ka jāizvairās no viņas jaundzimušā/zīdaiņa saskares ar apstrādāto vietu 6 stundas pēc Picato uzklāšanas.

Fertilitāte

Ar ingenola mebutātu nav veikti fertilitātes pētījumi.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Picato neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma īpašību raksturojuma kopsavilkums

Visbiežāk novērotās blakusparādības ir vietējas ādas reakcijas, tostarp eritēma, atslāņošanās/lobīšanās, kreveles veidošanās, pietūkums, pūslīšu/pūtīšu veidošanās un erozija/čūlu veidošanās ingenola mebutāta gela uzklāšanas vietā (MedDRA terminus skatīt 1. tabulā). Pēc ingenola mebutāta uzklāšanas vairumam pacientu (>95%) novēroja vienu vai vairākas vietējas ādas reakcijas. Ir ziņots par infekcijām lietošanas vietā, ārstējot seju un skalpu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā parādīta Picato 150 µg/g vai 500 µg/g iedarbība uz 499 pacientiem ar aktīnisko keratozi, kurus ārstēja četros ar nesējvielu kontrolētos 3. fāzes pētījumos, kuros bija iesaistīti kopumā 1002 pacienti un ziņojumi pēcreģistrācijas periodā. Pacienti saņēma lokālu ārstēšanu (25 cm2 laukumā) ar Picato koncentrācijā 150 µg/g vai 500 µg/g, vai nesējvielu vienreiz dienā attiecīgi 3 vai 2 dienas pēc kārtas.

Turpmāk ievietotajā tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu un anatomiskās lokalizācijas klasifikācijai.

Biežums definēts atbilstoši šādam iedalījumam:

ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

1. tabula. Nevēlamās blakusparādības, sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai

 

Biežums

 

 

 

 

Orgānu sistēmas klase

Seja un skalps

Rumpis un

 

 

 

Infekcijas un infestācijas

 

 

 

 

 

Pūtītes uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Infekcija uzklāšanas vietā

Bieži

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Paaugstināta jutība (arī angioedēma)

Retāk

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Galvassāpes

Bieži

 

 

 

 

Acu bojājumi*

 

 

 

 

 

Acu plakstiņu tūska

Bieži

 

 

 

 

Periorbitālā tūska

Bieži

 

 

 

 

Ķīmisku faktoru izraisīts konjunktivīts, radzenes

Retāk

Retāk

apdegums**

 

 

 

 

 

Sāpes acī

Retāk

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Erozija uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Pūslīši uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Pietūkums uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Lobīšanās uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Krevele uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Eritēma uzklāšanas vietā

Ļoti bieži

Ļoti bieži

 

 

 

Sāpes uzklāšanas vietā***

Ļoti bieži

Bieži

 

 

 

Nieze uzklāšanas vietā

Bieži

Bieži

 

 

 

Kairinājums uzklāšanas vietā

Bieži

Bieži

 

 

 

Izdalījumi uzklāšanas vietā

Retāk

 

 

 

 

Parestēzijas uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Čūla uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Pigmentācijas izmaiņas uzklāšanas vietā

Retāk

Retāk

 

 

 

Siltuma sajūta uzklāšanas vietā

 

Retāk

 

 

 

Rētas veidošanās uzklāšanas vietā

Reti

Reti

*: sejas un skalpa pietūkums uzklāšanas vietā var pārvietoties uz acs apvidu.

**: nejauša iedarbība uz acīm – pēcreģistrācijas periodā ir saņemti ziņojumi par ķīmisku faktoru izraisītu konjunktivītu un radzenes apdegumu, kas bija saistīti ar nejaušu iedarbību uz acīm (lai novērstu iedarbību uz acīm, skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

***: tostarp dedzināšana uzklāšanas vietā.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Vietējo ādas reakciju biežums, kuras novēroja ar biežumu >1% “uz sejas/skalpa” un “uz rumpja/ekstremitātēm”, attiecīgi bija šāds: eritēma uzklāšanas vietā (94% un 92%), lobīšanās uzklāšanas vietā (85% un 90%), krevele uzklāšanas vietā (80% un 74%), pietūkums uzklāšanas vietā (79% un 64%), pūslīši uzklāšanas vietā (13% un 20%), pūtītes uzklāšanas vietā (43% un 23%) un erozija uzklāšanas vietā (31% un 25%).

Smagas ādas reakcijas novēroja ar 29% biežumu uz sejas un skalpa un ar 17% biežumu uz rumpja un ekstremitātēm. Smago ādas reakciju biežums, kuras novēroja ar biežumu >1% “uz sejas/skalpa” un “uz rumpja/ekstremitātēm”, attiecīgi bija šāds: eritēma uzklāšanas vietā (24% un 15%); lobīšanās uzklāšanas vietā (9% un 8%); krevele uzklāšanas vietā (6% un 4%); pietūkums uzklāšanas vietā (5% un 3%); pūtītes uzklāšanas vietā (5% un 1%).

Ilgtermiņa novērošana

Papildus 12 mēnešus ilgi novēroja kopā 198 pacientus ar pilnīgu izveseļošanos 57. dienā (184 apstrādāti ar Picato un 14 apstrādāti ar nesējvielu). Citā pētījumā 329 pacienti, kuri sākotnēji tika ārstēti ar krioterapiju uz sejas/skalpa, pēc trim nedēļām tika randomizēti ārstēšanai ar zālēm Picato 150 mcg/g (n=158) vai ar nesējvielu (n=150) 3 dienas tajā pašā apstrādes laukumā. 149 pacienti Picato grupā un 140 pacienti nesējvielas grupā tika novēroti 12 mēnešus. Turpmākajā pētījumā ar Picato 150 µg/g sākotnēji tika ārstēti 450 pacienti, no kuriem 134 pacienti tika randomizēti otrajam ārstēšanas kursam ar Picato 150 µg/g, un pēc pirmās terapijas pacienti tika novēroti līdz 12 mēnešiem. Šie rezultāti nemainīja Picato drošuma īpašību raksturojumu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Picato pārdozēšana var izraisīt vietējo ādas reakciju palielinātu biežumu. Pārdozēšanas kontrolei ir jāietver klīnisko simptomu ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: dermatoloģijā lietojamās antibiotikas un ķīmijterapeitiskie līdzekļi, citi ķīmijterapeitiskie līdzekļi, ATĶ kods: D06BX02.

Darbības mehānisms

Ingenola mebutāta darbības mehānisms, lietojot aktīniskās keratozes ārstēšanai, nav pilnībā raksturots. In vivo un in vitro modeļos ingenola mebutāts ir uzrādījis duālu darbības mehānismu: 1) vietējā bojājuma šūnu bojāejas indukcija un 2) iekaisuma reakcijas veicināšana, ko raksturo iekaisuma mediatoru citokīnu un hemokīnu vietēja veidošanās un imūnkompetentu šūnu infiltrācija.

Farmakodinamiskā iedarbība

Divu klīnisko pētījumu rezultāti ingenola mebutāta bioloģisko efektu noskaidrošanai parādīja, ka vietēja lietošana izraisa epidermas nekrozi un plašu iekaisuma reakciju apstrādātās ādas epidermā un

dermas augšējā slānī, kurā dominē infiltrējušās T šūnas, neitrofīli un makrofāgi. Nekrozi dermā novēroja reti.

Apstrādāto vietu ādas biopsiju gēnu ekspresijas profili norāda uz iekaisuma reakcijām un reakciju uz ievainojumu, kas saskan ar histoloģiskiem novērtējumiem.

Apstrādātās ādas neinvazīva izmeklēšana ar atstaroto konfokālo mikroskopiju parādīja, ka ingenola mebutāta izraisītās ādas izmaiņas ir atgriezeniskas, ar gandrīz visu mērīto parametru pilnīgu normalizāciju 57. dienā pēc apstrādes, ko apstiprina arī klīniskās atradnes un pētījumi ar dzīvniekiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Picato 150 µg/g efektivitāti un drošumu, uzklājot uz sejas vai skalpa 3 dienas pēc kārtas, pētīja divos dubultmaskētos, ar nesējvielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, iesaistot 547 pieaugušus pacientus. Līdzīgi Picato 500 µg/g efektivitāti un drošumu, uzklājot uz rumpja un ekstremitātēm 2 dienas pēc kārtas, pētīja divos dubultmaskētos, ar nesējvielu kontrolētos klīniskajos pētījumos, iesaistot 458 pieaugušus pacientus. Pētījumu turpinājumā pacienti piedalījās 8 nedēļas ilgā apsekošanā, kuras laikā viņi ieradās uz klīnisku novērošanu un drošuma uzraudzību. Efektivitāti, ko noteica ar pilnīgas vai daļējas izzušanas pakāpi, kā arī vidējo procentuālo samazināšanos novērtēja 57. dienā

(skatīt 2. tabulu).

Pacientiem bija 4 līdz 8 klīniski tipiski, redzami, atsevišķi, nehiperkeratotiski, nehipertrofēti aktīniskās keratozes bojājumi nepārtrauktā 25 cm2 apstrādes laukumā uz sejas vai skalpa, vai uz rumpja un ekstremitātēm. Katrā plānotajā devas uzklāšanas dienā pētāmais gels tika uzklāts visam apstrādes laukumam.

Piemērotības līmenis bija augsts, šos pētījumus pabeidza 98% pacientu.

Pētījuma pacientu vecums bija robežās no 34 līdz 89 gadiem (vidējais diviem stiprumiem, atbilstoši, 64 un 66 gadi) un 94% bija I, II vai III Ficpatrika (Fitzpatrick) ādas tips.

Pacientiem, kurus ārstēja ar Picato, 57. dienā bija augstāki pilnīgas un daļējas izzušanas rādītāji nekā pacientiem, kurus ārstēja ar nesējvielas gelu (p<0,001). Mediānā procentuālā aktīniskās keratozes bojājumu samazināšanās grupā, kuru ārstēja ar ingenola mebutātu, bija augstāka, salīdzinot ar nesējvielas grupu (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. Pētāmo personu rādītāji ar pilnīgu vai daļēju aktīniskās keratozes bojājumu izzušanu un bojājumu samazinājuma procentu mediānu (%)

 

Seja un skalps

Rumpis un ekstremitātes

 

Picato

Nesējviela

Picato

Nesējviela

 

150 µg/g

(n=270)

500 µg/g

(n=232)

 

(n=277)

 

(n=226)

 

Pilnīgas izzušanas rādītājsa

42,2%d

3,7%

34,1%d

4,7%

 

 

 

 

 

Daļējas izzušanas rādītājsb

63,9% d

7,4%

49,1% d

6,9%

(≥ 75%)

 

 

 

 

Samazināšanās mediāna %c

83%

0%

75%

0%

 

 

 

 

 

a Pilnīgas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa % bez klīniski redzamiem (0) aktīniskās keratozes bojājumiem apstrādātajā laukumā.

b Daļējas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa %, kuriem bija izzuduši 75% vai vairāk no sākotnējiem aktīniskās keratozes bojājumiem.

c Aktīniskās keratozes bojājumu samazināšanās mediāna (%), salīdzinot ar sākotnējo.

d p<0,001; salīdzinājumā ar nesējvielu, izmantojot apstrādes, pētījuma un anatomiskās lokalizācijas loģistiskās regresijas analīzi.

Efektivitātes līmenis bija dažāds individuālās anatomiskajās lokalizācijās. Katrā lokalizācijā pilnīgas un daļējas izzušanas biežums bija augstāks grupā, kuru ārstēja ar ingenola mebutātu, salīdzinot ar nesējvielas grupu (skatīt 3. un 4. tabulu).

3. tabula. Pacientu skaits un procents (95% TI) ar pilnīgu un daļēju izzušanu 57. dienā anatomiskajā lokalizācijā seja un skalps

 

Pilnīga izzušana

Daļēja izzušana (≥ 75%)

 

Picato 150 µg/g

Nesējviela

Picato 150 µg/g

Nesējviela

 

(n=277)

(n=270)

(n=277)

(n=270)

Seja

104/220

9/220

157/220

18/220

47% (41-54%)

4% (2-8%)

71% (65-77%)

8% (5-13%)

 

Skalps

13/57

1/50

20/57

2/50

23% (13-36%)

2% (0-11%)

35% (23-49%)

4% (1-14%)

 

4. tabula. Pacientu skaits un procents (95% TI) ar pilnīgu un daļēju izzušanu 57. dienā anatomiskajā lokalizācijā rumpis un ekstremitātes

 

Pilnīga izzušana

Daļēja izzušana (≥ 75%)

 

Picato 500 µg/g

Nesējviela

Picato 500 µg/g

Nesējviela

 

(n=226)

(n=232)

(n=226)

(n=232)

Roka

49/142

7/149

75/142

11/149

35% (27-43%)

5% (2-9%)

53% (44-61%)

7% (4-13%)

 

Plaukstas

10/54

0/56

16/54

1/56

ārpuse

19% (9-31%)

0% (0-6%)

30% (18-44%)

2% (0-10%)

Krūškurvis

11/14

2/11

12/14

2/11

79% (49-95%)

18% (2-52%)

86% (57-98%)

18% (2-52%)

 

Citaa

7/16

2/16

8/16

2/16

 

44% (20-70%)

13% (2-38%)

50% (25-75%)

13% (2-38%)

aCita ietver plecu, muguru, kāju.

Picato 150 µg/g 3 dienu ārstēšanas vai Picato 500 µg/g 2 dienu ārstēšanas drošumu izvērtēja līdz 57. dienai, un lielākā daļa ziņoto nevēlamo blakusparādību un lokālo ādas reakciju bija vieglas līdz vidējas intensitātes un tās visas izzuda bez sekām.

Konstatēja statistiski nozīmīgas atšķirības pacientiem novērotajos rezultātos par labu pacientiem, kas saņēma Picato, salīdzinot ar nesējvielas gelu saņēmušajiem pacientiem. Augstākus vidējos pacientu globālās apmierinātības rādītājus, kas norāda uz augstāku vispārējās apmierinātības līmeni, novēroja ingenola mebutāta grupās, salīdzinot ar nesējvielas grupām (p<0,001), salīdzināšanai izmantojot anketu par apmierinātību ar ārstēšanas zālēm (Treatment Satisfaction Questionnaire for Medication, TSQM).

Ilglaicīga efektivitāte

Lai novērtētu ilgstošu efektivitāti, ņemot vērā aktīniskās keratozes bojājumu atjaunošanos ārstējamā laukumā un drošumu pacientiem, kas bija ārstēti ar Picato, veica trīs prospektīvus, 1 gadu ilgus ilglaicīgās novērošanas pētījumus. Vienā pētījumā iekļāva pacientus, kurus ārstēja ar Picato 150 µg/g uz sejas vai skalpa 3 dienas, un divos pētījumos iekļāva pacientus, kurus ārstēja ar Picato 500 µg/g uz rumpja vai ekstremitātēm 2 dienas. Ilglaicīgās pārbaudes pētījumā iekļāva tikai tos pacientus, kuriem panāca pilnīgu izzušanu apstrādes laukumā 3. fāzes pētījuma nobeigumā (57. dienā). Pacientus pārbaudīja ik pēc 3 mēnešiem 12 mēnešus ilgi (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Aktīniskās keratozes bojājumu atjaunošanās rādītājs

 

Picato

Picato

 

150 µg/g gel

500 µg/g gel

 

Seja un skalps

Rumpis un

 

(n=108)

ekstremitātes

 

 

(n=76c)

Atjaunošanās rādītājs 12 mēnešu laikā

53,9% (44,6-63,7)

56,0% (45,1-67,6)

KM novērtējums (95% TI)a

 

 

Bojājumu atjaunošanās rādītājsb 12 mēnešu

12,8% (19,1)

13,2% (23,0)

laikā

 

 

Vidējais (SD)

a Atjaunošanās rādītājs ir Kaplana-Meiera (KM) aprēķinātais rādītājs pētījuma subjekta apmeklējuma datumā, izteikts procentos (95% TI). Atjaunošanās tika definēta kā jebkāds identificējams aktīniskās keratozes bojājums iepriekš apstrādātajā laukumā pacientiem, kuriem iepriekšējos 3. fāzes pētījumos bija panākta pilnīga bojājumu izzušana 57. dienā.

b Atjaunošanās rādītāju pēc bojājumiem katram pacientam definēja kā aktīniskās keratozes bojājumu skaita pēc 12 mēnešiem attiecību pret sākotnējo bojājumu skaitu iepriekšējos 3. fāzes pētījumos.

c No šiem 38 pētāmie pacienti iepriekš tika ārstēti ar nesējvielu kontrolētā 3. fāzes pētījumā, un 38 pētāmie pacienti tika iepriekš ārstēti nekontrolētā 3. fāzes pētījumā.

Plakanšūnu karcinomas attīstības risks

Aktīniskās keratozes klīniskajos pētījumos ar ingenola mebutāta gelu pētījuma beigās (57. dienā) plakanšūnu karcinomas (PK) rādītājs, ko novēroja apstrādes laukumā, pacientiem, kurus ārstēja ar ingenola mebutāta gelu (0,3%, 3 no 1165 pacientiem) bija salīdzināms ar pacientu skaitu, kurus ārstēja ar nesējvielu (0,3%, 2 no 632 pacientiem).

Trijos prospektīvos ilglaicīgas novērošanas 1 gadu ilgos apsekošanas pētījumos apstrādes laukumā PK nenovēroja nevienam pacientam (0 no 184 pacientiem, kurus iepriekš ārstēja ar ingenola mebutāta gelu).

Pieredze ar vairāk nekā vienu ārstēšanas kursu

Dubultaklā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā tika veikti ne vairāk kā divi ārstēšanas ar Picato 150 µg/g kursi 450 pacientiem ar 4–8 aktīniskās keratozes bojājumiem 25 cm2 apstrādes laukumā uz sejas vai skalpa. Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā pēc 8 nedēļām neizzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi apstrādes laukumā, tika randomizēti otram kursam ārstēšanai ar Picato vai nesējvielu. Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā novēroja pilnīgu bojājumu izzušanu, tika novērtēti 26. un 44. nedēļā, un tie, kuriem apstrādes laukumā radās recidīvs, tika randomizēti otrajam ārstēšanas kursam. Visiem pacientiem efektivitātes novērtējums tika veikts 8 nedēļas pēc randomizācijas. Atvērtā pirmajā ārstēšanas kursā pilnīgas izzušanas rādītājs bija 62% (277/450). Randomizētā, aklā otrā ārstēšanas kursa rezultāti ir norādīti 6. tabulā.

6. tabula. Laukuma bojājuma pilnīga izzušanaa 8 nedēļas pēc randomizācijas un 12. mēnesī

 

Laukuma nepakļāvībac

Laukuma recidīvsd

 

Picato gels

Nesējviela

Picato gels

Nesējviela

 

150 µg/g

150 µg/g

 

(n=49)

(n=20)

 

(n=92)

(n=42)

 

 

 

8 nedēļas pēc randomizācijas

47% (43)

18% (9)

60% (25)

25% (5)

(p=0,001b)

(p=0,013b)

12. mēnesis

18% (17)

4% (2)

31% (13)

15% (3)

(p=0,016b)

(p=0,10b)

a Pilnīgas izzušanas rādītājs tika definēts kā pacientu daļa bez klīniski redzamiem (0) aktīniskās keratozes bojājumiem apstrādes laukumā.

b Picato gela 150 µg/g Cochran-Mantel-Haenszel tests salīdzināts ar nesējvielu, kas pielāgota anatomiskajai vietai (seja/skalps) un valstij.

c Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā neizzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi apstrādes laukumā. d Pacienti, kuriem pirmajā ārstēšanas kursā izzuda visi aktīniskās keratozes bojājumi un kuriem apstrādes laukumā parādījās recidīvs 26. vai 44. nedēļā.

Aktīniskā keratoze uz sejas un skalpa, secīga lietošana pēc krioterapijas

Divu grupu pētījumā 329 pieaugušie pacienti ar aktīnisko keratozi uz sejas un skalpa tika randomizēti ārstēšanai ar Picato 150 µg/g gelu vai nesējvielu 3 nedēļas pēc krioterapijas visiem redzamajiem bojājumiem apstrādes laukumā. Pētījumā tika iesaistīti pacienti ar 4 līdz 8 klīniski tipiskiem, redzamiem, atsevišķiem nehipertrofētiem un nehiperkeratotiskiem aktīniskās keratozes bojājumiem nepārtrauktā 25 cm2 apstrādes laukumā.

Vienpadsmit nedēļas pēc ārstēšanas sākuma, proti, 8 nedēļas pēc Picato gela vai nesējvielas lietošanas pilnīgas izzušanas, rādītājs bija 61% pacientiem, kuri randomizēti Picato gelam, un 49% pacientiem, kuri randomizēti nesējvielas grupā. 12. mēnesī pilnīgas izzušanas rādītājs šajās grupās bija attiecīgi 31% un 19%. Aktīniskās keratozes gadījumu procentuālais samazinājums Picato grupā bija 83%

11. nedēļā un 57% 12. mēnesī, bet nesējvielas grupā tas bija 78% 11. nedēļā un 42% 12. mēnesī. Aktīniskās keratozes gadījumu vidējais skaits Picato grupā ārstēšanas sākumā bija 5,7, savukārt

11. nedēļā – 0,8 un 12. mēnesī – 0,9 salīdzinājumā ar 5,8, 1,0 un 1,2 nesējvielas grupā šajos periodos. Pētījuma drošuma rezultāti bija pielīdzināmi Picato 150 µg/g gela kā monoterapijas līdzekļa drošuma profilam.

Pieredze, apstrādājot lielāku laukumu

Dubultmaskētā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā sistēmiskās reakcijas novērtēšanai, Picato 500 µg/g no 4 tūbiņām uzklāja uz 100 cm2 nepārtraukta apstrādes laukuma 2 dienas pēc kārtas. Rezultāti parādīja, ka nenotiek sistēmiska uzsūkšanās.

Picato 500 µg/g bija labi panesams, uzklājot 100 cm2 lielam nepārtrauktam apstrādes laukumam uz rumpja un ekstremitātēm.

Dubultmaskētā, ar nesējvielu kontrolētā pētījumā pacientiem ar aktīnisko keratozi uz rumpja un ekstremitātēm pētāmā produkta ar ingenola mebutātu gels 600 µg/g tika uzklāts reizi dienā 2, 3 vai 4 dienas pēc kārtas uz 250 cm2 ādas laukuma. Pētījumā tika iesaistīta liela grupa pacientu ar smagiem saules izraisītiem ādas bojājumiem. 12 no 163 pētāmajiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar ingenola mebutāta pētāmo produktu, tika ziņots par 16 ādas audzēja gadījumiem apstrādes laukumā (1 PK gadījums, 1 Bovena slimības gadījums un 14 keratoakantomas gadījumi saskaņā ar centralizētu patoloģijas pārskatu), salīdzinot ar 0/61 nesējvielas grupā.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Picato visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar aktīnisko keratozi (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Gados vecākas personas

No 1165 pacientiem, kurus ārstēja ar Picato aktīniskās keratozes klīniskajos pētījumos ar ingenola mebutāta gelu, 656 pacienti (56%) bija 65 gadus veci un vecāki, bet 241 pacients (21%) bija 75 gadus veci un vecāki. Starp jaunākiem un vecākiem pacientiem nenovēroja atšķirības drošumā vai efektivitātē.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Ingenola mebutāta un tā metabolītu sistēmiskās farmakokinētikas īpašības cilvēkiem nav raksturotas tādēļ, ka pēc lietošanas uz ādas asinīs nav novērojams kvantitatīvi izmērāms līmenis.

Uzsūkšanās

Kad Picato 500 µg/g no 4 tūbiņām uzklāja aktīniskās keratozes pacientiem uz 100 cm2 liela laukuma apakšdelma dorsālajā virsmā vienreiz dienā 2 dienas pēc kārtas, nenovēroja sistēmisku uzsūkšanos noteikšanas robežas (0,1 ng/ml) līmenī vai augstākā.

In vitro pētījuma rezultāti parādīja, ka ingenola mebutāts ne nomāc, ne inducē cilvēka citohroma P450 izoformas.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Neklīniskie drošuma pētījumi parādīja, ka ingenola mebutāta gela lietošana uz ādas ir labi panesama, ar visu ādas kairinājumu atgriezeniskumu un niecīgu sistēmiskās toksicitātes risku ieteicamajos lietošanas apstākļos.

Žurkām ingenola mebutāts nebija saistāms ar iedarbību uz augļa attīstību, ievadot I/V devas līdz

5 µg/kg/dienā (30 µg/m2/dienā). Trušiem nenovēroja būtiskas anomālijas. Apstrādāto mātīšu augļiem no devas 1 µg/kg/dienā (12 µg/m2/dienā) tika novērotas nelielas augļu anomālijas vai izmaiņas.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Izopropilspirts

Hidroksietilceluloze

Citronskābes monohidrāts

Nātrija citrāts

Benzilspirts

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Pēc pirmās atvēršanas jāizmet.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Vienas devas lamināta tūbiņas ar iekšēju augsta blīvuma polietilēna (ABPE) slāni un alumīniju kā barjerslāni. ABPE vāciņi.

Picato 500 µg/g gels ir pieejams kastītē, kas satur 2 tūbiņas ar 0,47 g gela katrā.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/12/796/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 15. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas