Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pioglitazone Krka (pioglitazone hydrochloride) – Zāļu apraksts - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPioglitazone Krka
ATĶ kodsA10BG03
Vielapioglitazone hydrochloride
RažotājsKrka, d.d., Novo mesto

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pioglitazone Krka 15 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 15 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 88,83 mg laktozes (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām un iegravētu ”15” vienā tabletes pusē (tabletes diametrs ir 7,0 mm).

tas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ē

4.1 Terapeitiskās indikācijas

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

re

 

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts

zemāk:

 

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

monoterapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacient em ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu un fizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

 

 

les

 

 

 

 

 

piemērota kontrindikāciju vai nepanesamības dēļ;

 

divkārša perorāla terapijakombinācijā ar

-sulfonilurīnvielas atvasinājumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna nepanesamība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monoterapiju;

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4 apakšpunktu).

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.

Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.

Īpašas pacientu grupas

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2 apakšpunktu). Ārstēšana jāuzsāk ar zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā ar insulīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ min) devas pielāgošana nav nepieciešama (5.2 skatīt apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem, kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst lietot.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Šādi dati nav pieejami.

 

istr

 

 

 

 

Lietošanas veids

ğ

 

re

 

 

 

 

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot

glāzi ūdens.

vairs

nav

 

4.3 Kontrindikācijas

 

Pioglitazons kontrindicēts pacientilesm ar:

-paaugstinātu jutību pretZaktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-aknu darbības traucējumiem,

-diabētisko ketoacidozi,

-urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-neprecizētu makroskopisku hematūriju.ā

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Pioglitazone Krka var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga

šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebo tika pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesardzīgi, jo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un ieguvumu samērs gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā.

Urīnpūšļa vēzis

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 pacientiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz

10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % TI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika

 

tas

izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļa vēža diagnosticēšanas brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti

ē

mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi

istr

 

(0,02 %). Arī pieejamie epidemioloģiskie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

risku ar pioglitazonu ārstētiem diabēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un

ar visaugstākajām kumulatīvajām devām. Nevar arī izslēgtğiespējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

 

 

 

 

 

re

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāizvērtē pirms pioglit zona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums,

smēķēšanas anamnēze, atsevišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram,

 

 

 

 

nav

 

ciklofosfamīds vai iepriekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu,

jāizmeklē jebkāda veida makroskopiska hematūrija.

 

 

 

 

vairs

 

 

Pacientiem jāsniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt.

 

 

les

 

 

 

 

ā

 

 

 

Aknu darbības kontrole

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos

gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās par 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnu ārstētiem pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2% un 1–3,2%) veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

Hipoglikēmija

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonu divkāršā vai trīskāršā perorālā terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā terapijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.

Acu slimības

 

tas

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazonu, saņemti pēcreģistrācij ziņojumi par pirmreizēju

ē

diabētisku makulas tūsku ar samazinātu redzes asumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem

istr

 

pacientiem ziņoja par vienlaicīgu perifēru tūsku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp

pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā

 

 

 

re

par makulas tūskas attīstības iespējamību un jāapsver n piğciešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

Citi

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm kon tatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu klīnisko pētījumu apvienotu analīzi par k ulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem, kas lietoja pioglitazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

Lūzumus novēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

 

les

ar salīdzināmu terapiju. Lūzumuābiežuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu

Z

 

(1,3%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%), netika novērota.

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu sieviešu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei.

Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Pioglitazone Krka tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē digoksīna, varfarīna, fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pioglitazona lietošana vienlaikus ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvasinājumu farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem, ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilglutaril-koenzīma A reduktāzes (HMGCoA) inhibitoriem, nav raksturīga.

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināšanos. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīgi lietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ziņots par

vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu

 

 

 

 

tas

pioglitazona AUC samazināšanos par 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

 

 

 

 

ē

palielināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

ğ

Grūtniecība

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības

 

vairs

 

 

 

laikā. Pētījumos ar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar

pioglitazona darbību, samazinot mātītes hiper nsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot

grūtniecības laikā.

 

les

 

 

 

ā

Barošana ar krūti

Z

 

 

 

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietei ar krūti barošanas laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības.

Sastopamība noteikta šādi:

-ļoti bieži (≥ 1/10);

-bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

-retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

-reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

-ļoti reti (< 1/10 000);

-nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma un nopietnības samazinājuma secībā.

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

Blakusparādība

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

ar

ar insulīnu

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

vielu

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas vielu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

bieži

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

bronhīts

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

bieži

sinusīts

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

retāk

Asins un

 

 

 

vairs

nav

 

 

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

nav zināmi

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

jutība un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

 

retāk

ļoti bieži

bieži

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

bieži

galvassāpes

 

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

bezmiegs

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

retāk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redzes

bieži

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

traucējumi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makulas tūska3

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

Blakusparādība

Ausu un labirinta bojājumi

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

sirds mazspēja4

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

urīnpūšļa vēzis

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

apgrūtināta

elpošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

vēdera uzpūšanās

Ādas un zemādas

audu bojājumi

svīšana

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

kaulu lūzumi5

artralģija

muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sitēmas traucējumi

hematūrija

glikozūrija

proteinūrija

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

retāk

bieži

retākretāk

 

les

vairs

 

 

ā

 

Z

 

retāk

 

 

 

 

retāk

ē

 

tas retāk

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

retāk

bieži

retāk

bieži

bieži

bieži

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

 

 

 

 

bieži

bieži

retāk

retāk

Blakusparādība

Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un krūts slimības

erekcijas traucējumi

Vispārēji

traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

tūska

nogurums

Izmeklējumi

ķermeņa masas palielināšanās6

paaugstināts kreatīnfosfo- kināzes līmenis asinīs

paaugstināts laktātdehidro- genāzes līmenis

paaugstināts alanīnamino- transferāzes līmenis7

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

bieži

 

 

 

 

retāk

 

tas

ļoti bieži

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

bieži

 

 

 

istr

 

bieži

bieži

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

nav

retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zin milesnav zināmi

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns.

Tomēr mirstība šajā pētījumā nepalielinājās. Pioglitazona plašas lietošanas laikā par sirds mazspēju ziņots reti, taču biežāk, ja pioglitazons tika lietots kombinācijā ar insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

5 Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiem randomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos vairāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētās grupās 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3%), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%), netika novērota.

6 Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma aktīvajā salīdzinājuma grupā. Kombinētos pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam – par 2,8 kg. Salīdzināmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana

metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana

sulfonilurīnvielas atvasinājumam izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

 

 

tas

ē

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes

 

istr

 

pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu

 

 

re

pazeminājās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijasğpieredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu

paaugstināšanās un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi. Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par

 

nav

 

letālu iznākumu, cēloniska sakarība nav noteikta.

 

vairs

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blaku parādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot

V pielikumā minēto nacionālās

 

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

 

 

 

 

les

 

 

ā

4.9 Pārdozēšana

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot insulīnus; ATĶ kods: A10BG03.

Darbības mehānisms

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazons darbojas, aktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma receptorus), tādējādi palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu. Pierādīts, ka ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina perifērisko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālās glikēmijas kontrole. Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplan-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole (izteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% pacientu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja pioglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā vidējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem

raksturlielumiem, pēc viena gada ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

 

tas

otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

ē

istr

 

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs

mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12

 

 

re

mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1cğsamazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar

tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar

pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

nav

 

 

 

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu.

Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina p šīs iedarbības saglabāšanos.

 

 

vairs

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja

albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

 

les

 

ā

 

Z

 

 

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu

pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā papildus esošai pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjektu vidējais vecums

bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacientu saņēma insulīnu kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītos pētījumā, pacientam bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija miokarda infarkts anamnēzē, un apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija vismaz divi no kardiovaskulārajiem kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros medikamentus (beta blokatori, ACE inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāti, diurētiski līdzekļi, aspirīns, statīni, fibrāti).

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bija apkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas, koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājas revaskularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas saistībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās tūskas, svara pieauguma un sirds mazspējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

 

 

 

tas

Uzsūkšanās

 

ē

istr

 

 

pioglitazona maksimālā

Pēc perorālas lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un n izmainītağ

koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņemšanas.re

Koncentrācija plazmā palielinājās

proporcionāli, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas

 

nav

 

 

dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savie ojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana

neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

 

 

vairs

 

 

 

Aprēķinātais izkliedes tilpums ci vēkam ir 0,25 l/kg.

 

 

les

 

 

ā

 

 

Z

 

 

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%). Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvais elements tika konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumā urīnā (45%). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un tā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

Vecāki cilvēki i

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem un jauniem cilvēkiem.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību pioglitazona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, bet zāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pavājināta aknu darbība

Pioglitazona kopējā koncentrācija plazmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski

samazinās patiesais klīrenss vienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos. tas

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

 

ē

 

 

 

 

istr

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja

 

re

 

plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju,ğanēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds

hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi

nav

 

 

uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos ar pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo

metabolisma substrātu pieejamību.

vairs

 

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes

 

les

pētījumos. Palielinātu urīnpūšļaāepitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem)

Z

 

sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts (E572)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

 

 

 

tas

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

 

 

 

 

 

ē

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

 

istr

 

 

 

 

6.6

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

ğ

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

7.

 

vairs

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

les

 

 

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka ce ta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.

 

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

 

 

14 tabletes: EU/1/11/723/001

28 tabletes: EU/1/11/723/002

30 tabletes: EU/1/11/723/003

56 tabletes: EU/1/11/723/004

60 tabletes: EU/1/11/723/005

90 tabletes: EU/1/11/723/006

98 tabletes: EU/1/11/723/007

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 21. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pioglitazone Krka 30 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 30 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 176,46 mg laktozes (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām (tabletes diametrs ir 8,0 mm).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ētas

4.1 Terapeitiskās indikācijas

 

 

 

 

re

istr

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2.ğtipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts

zemāk:

 

nav

 

 

monoterapija

 

 

 

-

vairs

 

 

 

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacientiem ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu un fizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

 

piemērota kontrindikāciju vai nepanesamības dēļ;

 

divkārša perorāla terapija kombinācijāles

ar

 

 

 

-sulfonilurīnvielas atvasin jumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna nepanesamība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monoterapiju;

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta

pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4 apakšpunktu).

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.

Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.

Īpašas pacientu grupas

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2 apakšpunktu). Ārstēšana jāuzsāk ar zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā ar insulīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ min) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2 apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem, kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst lietot.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

 

 

 

 

tas

Šādi dati nav pieejami.

 

 

ē

 

 

istr

 

Lietošanas veids

 

 

 

 

ğ

 

 

 

re

 

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot

glāzi ūdens.

nav

 

 

 

 

 

 

 

4.3 Kontrindikācijas

 

 

les

vairs

Pioglitazons kontrindicēts pacientiem ar:

 

Z

 

 

-

paaugstinātu jutību pret aktīvoā vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-

sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-

aknu darbības traucējumiem,

 

-

diabētisko ketoacidozi,

 

 

-

urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-

neprecizētu makroskopisku hematūriju.

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Pioglitazone Krka var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona

lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebo tika pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesardzīgi, jo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un ieguvumu samērs gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā.

Urīnpūšļa vēzis

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 pacientiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz 10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % TI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika

izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļa vēža diagnosticēšanas brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti

 

tas

mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi

ē

(0,02 %). Arī pieejamie epidemioloģiskie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

istr

 

risku ar pioglitazonu ārstētiem diabēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un

ar visaugstākajām kumulatīvajām devām. Nevar arī izslēgt e pējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

 

ğ

 

re

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāizvērtē pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums,

nav

 

smēķēšanas anamnēze, atsevišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram, ciklofosfamīds vai iepriekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu,

jāizmeklē jebkāda veida makroskopiska hematūrija.

Pacientiem jāsniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

 

 

 

vairs

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt.

Aknu darbības kontrole

 

les

 

ā

 

 

Z

 

 

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē

pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās par 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnu ārstētiem pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2% un 1–3,2%) veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

Hipoglikēmija

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonu divkāršā vai trīskāršā perorālā terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā terapijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.

Acu slimības

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazonu, saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par pirmreizēju

 

tas

diabētisku makulas tūsku ar samazinātu redzes asumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem

ē

pacientiem ziņoja par vienlaicīgu perifēru tūsku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp

istr

 

pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā

par makulas tūskas attīstības iespējamību un jāapsver nepiec ešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

 

 

 

ğ

Citi

 

nav

re

 

 

 

 

 

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm ko statēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu

 

vairs

 

 

klīnisko pētījumu apvienotu analīzi par kaulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem, kas lietoja pioglitazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

Lūzumus novēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu bi žuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu

 

les

(1,3%), vērtējot pret salīdzināmuāterapiju (1,5%), netika novērota.

Z

 

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu sieviešu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei. Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt

4.5 apakšpunktu).

Pioglitazone Krka tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē digoksīna, varfarīna, fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pioglitazona lietošana vienlaikus ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvasinājumu farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem, ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilglutaril-koenzīma A reduktāzes (HMGCoA) inhibitoriem, nav raksturīga.

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināšanos. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīgi lietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona AUC samazināšanos par 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

palielināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei tas( k tīt 4.4 apakšpunktu). ē

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

re

 

Nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības

laikā. Pētījumos ar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar

 

 

 

 

nav

 

 

pioglitazona darbību, samazinot mātītes hipe in ulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas

attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot ugļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu

 

 

 

vairs

 

 

 

pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot

grūtniecības laikā.

 

les

 

 

 

 

Barošana ar krūti

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietei ar krūti barošanas laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības. Sastopamība noteikta šādi:

-ļoti bieži (≥ 1/10);

-bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

-retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

-reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

-ļoti reti (< 1/10 000);

-nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma un nopietnības samazinājuma secībā.

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

Blakusparādība

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

 

 

 

ar

ar insulīnu

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

 

metformīnu

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

vielu

 

 

 

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vielu

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

augšējo elpceļu

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

bronhīts

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

bieži

sinusīts

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

Asins un

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

ā

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

 

 

jutība un

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

ļoti bieži

bieži

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

galvassāpes

 

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

bezmiegs

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redzes

bieži

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

 

 

 

traucējumi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makulas tūska3

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

Ausu un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blakusparādība

labirinta bojājumi

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

sirds mazspēja4

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

urīnpūšļa vēzis

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

apgrūtināta

elpošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

vēdera uzpūšanās

Ādas un zemādas

audu bojājumi

svīšana

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

kaulu lūzumi5

artralģija

muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sitēmas traucējumi

hematūrija

glikozūrija

proteinūrija

Reproduktīvās

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

retāk

bieži

retākretāk

 

les

vairs

 

 

ā

 

Z

 

retāk

 

 

 

 

 

retāk

ē

 

tas

retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

retāk

bieži

retāk

bieži

bieži

bieži

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

 

 

 

 

bieži

bieži

retāk

retāk

Blakusparādība

sistēmas

traucējumi un krūts slimības

erekcijas traucējumi

Vispārēji

traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

tūska

nogurums

Izmeklējumi

ķermeņa masas palielināšanās6

paaugstināts kreatīnfosfo- kināzes līmenis asinīs

paaugstināts laktātdehidro- genāzes līmenis

paaugstināts alanīnamino- transferāzes līmenis7

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

bieži

ļoti bieži

retāk

bieži

 

 

bieži

 

 

bieži

ē

 

tas bieži

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav zināmi

les

 

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

 

 

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns. Tomēr mirstība šajā pētījumā nepalielinājās. Pioglitazona plašas lietošanas laikā par sirds mazspēju

ziņots reti, taču biežāk, ja pioglitazons tika lietots kombinācijā ar insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

5 Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiem randomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos vairāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētās grupās 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3%), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%), netika novērota.

6 Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma aktīvajā salīdzinājuma grupā. Kombinētos pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam – par 2,8 kg. Salīdzināmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

 

tas

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanā , vairāk nekā trīs reizes

 

ē

pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā

 

istr

 

metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma g upās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu pazeminājās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijas p eredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu

 

 

re

paaugstināšanās un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi.ğLai gan ļoti retos gadījumos ziņots par

letālu iznākumu, cēloniska sakarība nav noteikta.

 

 

nav

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

vairs

 

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot

V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

4.9 Pārdozēšana

 

les

 

ā

 

Z

 

 

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot insulīnus; ATĶ kods: A10BG03.

Darbības mehānisms

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazons darbojas, aktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma receptorus), tādējādi palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu. Pierādīts, ka ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina perifērisko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālās glikēmijas kontrole. Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplan-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole (izteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% pacientu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja pioglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā vidējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem raksturlielumiem, pēc viena gada ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

 

tas

ē

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs

istr

 

mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12 mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1c samazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar

 

 

 

 

re

tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu,ğkā arī samazinājās insulīna deva ar

pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

 

nav

 

 

 

 

 

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu.

 

 

vairs

 

 

Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina par šī iedarbības saglabāšanos.

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja

 

les

 

 

 

albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

Z

 

 

 

 

Pioglitazona (45 mg monoterapijāsalīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa

masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā papildus esošai pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjektu vidējais vecums bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacientu saņēma insulīnu

kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītos pētījumā, pacientam bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija miokarda infarkts anamnēzē, un apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija vismaz divi no kardiovaskulārajiem kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros medikamentus (beta blokatori, ACE inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāti, diurētiski līdzekļi, aspirīns, statīni, fibrāti).

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bija apkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas, koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājas revaskularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas saistībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās tūskas, svara pieauguma un sirds mazspējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

ē

Pēc perorālas lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un neizma nīta pioglitazona maksimālā

 

 

istr

 

koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņ mšanas.ğ

Koncentrācija plazmā palielinājās

proporcionāli, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācijare

tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas

dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savienojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana

neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

 

nav

 

 

Aprēķinātais izkliedes tilpums cilvēkamvairs0,25 l/kg.

 

 

 

les

 

 

Pioglitazons un visi aktīvie metabolītiā

plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%).

Z

 

 

 

 

Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvais elements tika konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumā urīnā (45%). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un tā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

Vecāki cilvēki i

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem un jauniem cilvēkiem.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību pioglitazona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, bet zāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pavājināta aknu darbība

Pioglitazona kopējā koncentrācija plazmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski samazinās patiesais klīrenss vienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

tas

 

ē

istr

 

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žu kām, suņiem un pērtiķiem novēroja

plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju, anēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds

 

re

hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanāsğun infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi

uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 eizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā

nav

 

sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos r pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret

 

vairs

insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo

metabolisma substrātu pieejamību.

 

les

 

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes

pētījumos. Palielinātu urīnpūšļaāepitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem) sastopamību konstatēja žurkām,Zkuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts (E572)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

 

tas

 

 

 

 

 

 

ē

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

istr

 

 

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

 

ğ

nav

re

 

 

 

 

 

 

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

 

les

vairs

 

 

NUMURS(I)

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBASā

Z

 

 

 

14 tabletes: EU/1/11/723/008

28 tabletes: EU/1/11/723/009

30 tabletes: EU/1/11/723/010

56 tabletes: EU/1/11/723/001

60 tabletes: EU/1/11/723/012

90 tabletes: EU/1/11/723/013

98 tabletes: EU/1/11/723/014

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012. gada 21. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Pioglitazone Krka 45 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 45 mg pioglitazona (Pioglitazonum) (hidrohlorīda veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 264,68 mg laktozes (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas tabletes ar slīpām malām un iegravētu ”45” vienā tabletes pusē (tabletes diametrs ir 10,0 mm).

tas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ē

4.1 Terapeitiskās indikācijas

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

re

 

Pioglitazons indicēts kā otrās vai trešās kārtas līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai, kā aprakstīts

zemāk:

 

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

monoterapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-

pieaugušiem pacientiem (īpaši pacient em ar lieku ķermeņa masu), kuriem pietiekamu

 

kompensāciju nevar sasniegt ar diētu un fizisko slodzi un kuriem metformīna lietošana nav

 

 

les

 

 

 

 

 

piemērota kontrindikāciju vai nepanesamības dēļ;

 

divkārša perorāla terapijakombinācijā ar

-sulfonilurīnvielas atvasinājumu tikai tiem pieaugušiem pacientiem, kuriem konstatēta metformīna nepanesamība vai kuriem metformīns ir kontrindicēts, ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz maksimālās panesamās sulfonilurīnvielas atvasinājuma devas monoterapiju;

-Pioglitazons ir indicēts arī kombinācijā ar insulīnu pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuri lieto insulīnu, un kuri nevar lietot metformīnu kontrindikāciju vai nepanesības dēļ (skatīt 4.4 apakšpunktu).

3–6 mēnešus pēc pioglitazona terapijas uzsākšanas atkārtoti jāizvērtē pacientu stāvoklis, lai novērtētu, vai atbildes reakcija uz ārstēšanu ir atbilstoša (piemēram, HbA1c vērtības samazinājums). Pacientiem, kuriem nav vērojama atbilstoša atbildes reakcija, pioglitazona lietošana jāpārtrauc. Ņemot vērā ilgstošas terapijas iespējamo risku, zāļu parakstītājiem turpmākās regulārās pacientu pārbaudēs jāpārliecinās, ka pioglitazona terapijas guvums joprojām ir saglabāts (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Pioglitazona lietošanu var sākt ar 15 mg vai 30 mg reizi dienā. Devu var pakāpeniski palielināt līdz 45 mg reizi dienā.

Kombinācijā ar insulīnu, uzsākot terapiju ar pioglitazonu, insulīna devu var saglabāt. Ja pacients ziņo par hipoglikēmiju, insulīna deva ir jāsamazina.

Īpašas pacientu grupas

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2 apakšpunktu). Ārstēšana jāuzsāk ar zemāko pieejamo devu un deva jāpalielina pakāpeniski, īpaši, ja pioglitazonu lieto kombinācijā ar insulīnu (skatīt 4.4 apakšpunktu Šķidruma aizture un sirds mazspēja).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 4 ml/ min) devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2 apakšpunktu). Nav pieejama informācija par zāļu lietošanu pacientiem, kuriem veic dialīzi, tādēļ šiem pacientiem pioglitazonu nedrīkst lietot.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pioglitazonu nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3 un 4.4 apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

Nav pierādīta pioglitazona drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem.

Šādi dati nav pieejami.

 

istr

 

 

 

 

Lietošanas veids

ğ

 

re

 

 

 

 

 

Pioglitazona tabletes lieto iekšķīgi vienreiz dienā kopā ar uzturu vai atsevišķi. Tabletes norij, uzdzerot

glāzi ūdens.

vairs

nav

 

4.3 Kontrindikācijas

 

Pioglitazons kontrindicēts pacientilesm ar:

-paaugstinātu jutību pretZaktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām,

-sirds mazspēju (arī anamnēzē) (NYHA 1. – 4. pakāpe),

-aknu darbības traucējumiem,

-diabētisko ketoacidozi,

-urīnpūšļa vēzi vai urīnpūšļa vēzi anamnēzē,

-neprecizētu makroskopisku hematūriju.ā

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Šķidruma aizture un sirds mazspēja

Pioglitazone Krka var izraisīt šķidruma aizturi, kas var pasliktināt vai pāātrināt sirds mazspēju. Ārstējot pacientus, kuriem ir vismaz viens hroniskas sirds mazspējas attīstības risks (piem., miokarda infarkts vai simptomātiska koronāro artēriju slimība anamnēzē, vai gados vecāki pacienti), ārstam jāsāk ārstēšana ar viszemāko devu un tā jāpalielina pakāpeniski. Jānovēro, vai pacientiem, īpaši tiem, kuriem ir samazināta sirds rezerve, neparādās sirds mazspējas, ķermeņa masas palielināšanās vai tūskas pazīmes un simptomi.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par sirds mazspējas gadījumiem, lietojot pioglitazonu kopā ar insulīnu, kā arī pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē. Lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu, ir jāvēro, vai pacientam neparādās sirds mazspējas pazīmes vai simptomi, svara pieaugums vai tūska. Tā kā gan insulīna, gan pioglitazona lietošanas laikā novērota šķidruma aizture, vienlaicīga

šo preparātu lietošana var palielināt tūskas attīstības risku. Pasliktinoties sirdsdarbībai, pioglitazona lietošana jāpārtrauc.

Ir veikts kardiovaskulāra iznākuma pētījums ar pioglitazonu pacientiem līdz 75 gadu vecumam ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē. Pioglitazons vai placebo tika pievienots esošai pretdiabēta un kardiovaskulārai terapijai līdz 3,5 gadus ilgi. Šajā pētījumā biežāk tika ziņots par sirds mazspējas attīstības gadījumiem, taču mirstība šajā pētījumā nepalielinājās.

Vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem lietošana kombinācijā ar insulīnu jāizvērtē piesardzīgi, jo pastāv paaugstināts smagas sirds mazspējas risks.

Ņemot vērā ar vecumu saistītos riskus (galvenokārt urīnpūšļa vēža, kaulu lūzumu un sirds mazspējas risku), gados vecākiem cilvēkiem rūpīgi jāizvērtē risku un ieguvumu samērs gan pirms ārstēšanas, gan tās laikā.

Urīnpūšļa vēzis

Veicot kontrolētu klīnisko pētījumu metaanalīzi, tika konstatēts, ka pioglitazona grupā urīnpūšļa vēža gadījumi bija biežāki (19 gadījumi uz 12506 pacientiem, 0,15 %) nekā kontroles grupās (7 gadījumi uz

10212 pacientiem, 0,07 %), RK=2,64 (95 % TI 1,11–6,31, P=0,029). Pēc tam, kad no analīzes tika

 

tas

izslēgti pacienti, kuri urīnpūšļa vēža diagnosticēšanas brīdī pētījuma zāļu iedarbībai bija pakļauti

ē

mazāk par gadu, pioglitazona grupā palika 7 gadījumi (0,06 %), bet kontroles grupās — 2 gadījumi

istr

 

(0,02 %). Arī pieejamie epidemioloģiskie dati ļauj domāt par nedaudz paaugstinātu urīnpūšļa vēža

risku ar pioglitazonu ārstētiem diabēta pacientiem, īpaši tiem pacientiem, kuri tika ārstēti visilgāk un

ar visaugstākajām kumulatīvajām devām. Nevar arī izslēgtğiespējamo risku pēc īstermiņa ārstēšanas.

 

 

 

 

 

re

Urīnpūšļa vēža riska faktori jāizvērtē pirms pioglit zona terapijas uzsākšanas (riska faktori ir vecums,

smēķēšanas anamnēze, atsevišķu arodfaktoru un ķīmijterapijas līdzekļu ietekme, piemēram,

 

 

 

 

nav

 

ciklofosfamīds vai iepriekšēja staru terapija iegurņa rajonā). Pirms uzsāk terapiju ar pioglitazonu,

jāizmeklē jebkāda veida makroskopiska hematūrija.

 

 

 

 

vairs

 

 

Pacientiem jāsniedz norādījumi nekavējoties griezties pie ārsta, ja terapijas laikā parādās

makroskopiska hematūrija vai citi simptomi, tādi kā dizūrija vai neatliekama vajadzība urinēt.

 

 

les

 

 

 

 

ā

 

 

 

Aknu darbības kontrole

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā saņemti reti ziņojumi par hepatocellulāru disfunkciju (skatīt 4.8 apakšpunktu). Tādēļ ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem ieteicams regulāri pārbaudīt aknu enzīmu līmeni. Pirms pioglitazona terapijas uzsākšanas aknu enzīmu līmenis jāpārbauda visiem pacientiem. Pioglitazona terapiju nedrīkst sākt pacientiem ar sākotnēji paaugstinātu aknu enzīmu līmeni (AlAT > 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu) vai ar kādām citām aknu slimības pazīmēm.

Pēc pioglitazona terapijas sākšanas aknu enzīmus ieteicams pārbaudīt periodiski, ņemot vērā klīnisko novērtējumu. Ja pioglitazona terapijas laikā AlAT līmenis līdz 3 reizēm pārsniedz normas augšējo robežu, pēc iespējas ātrāk atkārtoti jāpārbauda visu aknu enzīmu līmenis. Ja AlAT līmenis saglabājas vairāk nekā trīsreiz augstākā līmenī nekā normas augšējā robeža, ārstēšana jāpārtrauc. Ja kādam pacientam rodas par aknu darbības traucējumiem liecinoši simptomi, piemēram, neizskaidrojama šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā, nogurums, anoreksija un/vai tumšs urīns, jāpārbauda aknu enzīmi. Lēmums par pioglitazona terapijas turpināšanu pacientam jāpieņem, ņemot vērā laboratorisko izmeklējumu rezultātus. Ja rodas dzelte, zāļu lietošana jāpārtrauc.

Ķermeņa masas palielināšanās

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos novērota ar devu saistīta ķermeņa masas palielināšanās, kas var būt tauku uzkrāšanās dēļ, vai atsevišķos gadījumos saistīta ar šķidruma aizturi. Dažos

gadījumos ķermeņa masas palielināšanās var būt sirds mazspējas simptoms, un tāpēc rūpīgi jākontrolē pacienta svars. Cukura diabēta ārstēšana ietver arī diētu. Pacientam jāiesaka rūpīgi ievērot diētu ar precīzu kaloriju daudzumu.

Hematoloģija

Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu novērota neliela hemoglobīna (relatīvā samazināšanās par 4%) un hematokrīta (relatīvā samazināšanās par 4,1%) pazemināšanās vienlaikus ar hemodilūciju. Līdzīgas pārmaiņas novērotas ar metformīnu (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 3–4% un 3,6–4,1%) un mazākā mērā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un insulīnu ārstētiem pacientiem (hemoglobīna un hematokrīta līmeņa relatīva samazināšanās par 1–2% un 1–3,2%) veiktajā salīdzinošā kontrolētā klīniskajā pētījumā ar pioglitazonu.

Hipoglikēmija

Paaugstinātas jutības pret insulīnu dēļ pacienti, kas saņem pioglitazonu divkāršā vai trīskāršā perorālā terapijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai divkāršā terapijā ar insulīnu, var būt pakļauti ar devu saistītam hipoglikēmijas riskam, un var būt nepieciešama sulfonilurīnvielas atvasinājuma vai insulīna devas samazināšana.

Acu slimības

 

tas

Lietojot tiazolidīndionus, tostarp pioglitazonu, saņemti pēcreģistrācij ziņojumi par pirmreizēju

ē

diabētisku makulas tūsku ar samazinātu redzes asumu vai tās pastiprināšanos. Daudzi no šiem

istr

 

pacientiem ziņoja par vienlaicīgu perifēru tūsku. Nav skaidrs, vai pastāv tieša saistība starp

pioglitazonu un makulas tūsku, bet, ja pacients sūdzas par redzes asuma traucējumiem, ārstiem jādomā

 

 

 

re

par makulas tūskas attīstības iespējamību un jāapsver n piğciešamība nosūtīt pacientu pie oftalmologa.

Citi

vairs

nav

 

 

 

 

 

 

Palielināts kaulu lūzumu biežums sievietēm kon tatēts, veicot randomizētu, kontrolētu, dubultmaskētu klīnisko pētījumu apvienotu analīzi par k ulu lūzumu blakusparādībām vairāk nekā 8100 pacientiem, kas lietoja pioglitazonu, un 7400 pacientiem, kas ārstēti ar salīdzināmu terapiju līdz 3,5 gadus ilgi.

Lūzumus novēroja 2,6% sieviešu, kas lietoja pioglitazonu, salīdzinot ar 1,7% sieviešu, kas tika ārstētas

 

les

ar salīdzināmu terapiju. Lūzumuābiežuma palielināšanās vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu

Z

 

(1,3%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%), netika novērota.

Aprēķinātais lūzumu biežums bija 1,9 lūzumi uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar pioglitazonu, un 1,1 lūzums uz 100 pacientgadiem sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Tādēļ sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, novērotā lūzumu riska palielināšanās šai datu kopā ir 0,8 lūzumi uz 100 lietošanas pacientgadiem.

3,5 gadu laikā kardiovaskulārā riska PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%; 1,0 lūzums uz 100 pacientgadiem) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%; 0,5 lūzumi uz 100 pacientgadiem) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%) pret salīdzināmu terapiju (2,1%) netika novērota.

Veicot ilgstošu ar pioglitazonu ārstētu sieviešu aprūpi, jāņem vērā lūzumu risks.

Insulīna darbības pastiprināšanās dēļ ārstēšana ar pioglitazonu pacientēm ar policistisku olnīcu sindromu var izraisīt ovulācijas atjaunošanos. Šīm pacientēm var iestāties grūtniecība. Pacientēm jāapzinās grūtniecības rašanās iespējamība un, ja paciente vēlas grūtniecību vai tā iestājas, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.6 apakšpunktu).

Pioglitazons jālieto ar piesardzību pacientiem, kas vienlaicīgi lieto arī citohroma P450 2C8 inhibitorus (piemēram, gemfibrozilu) vai induktorus (piemēram, rifampicīnu). Stingri jāseko glikēmijas kontrolei.

Jāapsver pioglitazona devas pielāgošana ieteicamo devu robežās vai izmaiņas diabēta terapijā (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Pioglitazone Krka tabletes satur laktozes monohidrātu, un tāpēc tās nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes - galaktozes malabsorbciju.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē digoksīna, varfarīna, fenprokumona un metformīna farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pioglitazona lietošana vienlaikus ar sulfonilurīnvielas preparātiem neietekmē sulfonilurīnvielas atvasinājumu farmakokinētiku un farmakodinamiku. Pētījumi cilvēkiem neliecina par citohroma P450, 1A, 2C8/9 un 3A4 apakštipu indukciju. In vitro pētījumos nav konstatēta citohroma P450 apakštipu inhibēšana. Tādēļ mijiedarbība ar vielām, ko metabolizē šie enzīmi, piemēram, ar perorāliem pretapaugļošanās līdzekļiem, ciklosporīnu, kalcija kanālu blokatoriem un hidroksimetilglutaril-koenzīma A reduktāzes (HMGCoA) inhibitoriem, nav raksturīga.

Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) izraisītu trīskāršu pioglitazona AUC palielināšanos. Tā kā pastāv ar devu saistīta nevēlamu blakusparādību pieauguma iespēja, vienlaicīgi lietojot gemfibrozilu, var būt nepieciešams samazināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ziņots par

vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar rifampicīnu (citohroma P540 2C8 induktors) izraisītu

 

 

 

 

tas

pioglitazona AUC samazināšanos par 54%. Lietojot kopā ar rifampicīnu, var būt nepieciešams

 

 

 

 

ē

palielināt pioglitazona devu. Uzmanīgi jāseko glikēmijas kontrolei (skatīt 4.4 apakšpunktu).

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

ğ

Grūtniecība

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

Nav pieejami atbilstoši klīniskie dati, lai varētu vērtēt pioglitazona lietošanas drošību grūtniecības

 

vairs

 

 

 

laikā. Pētījumos ar pioglitazonu dzīvniekiem novēroja augļa augšanas aizturi. Tas bija saistīts ar

pioglitazona darbību, samazinot mātītes hiper nsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas attīstās grūtniecības laikā, tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo metabolisma substrātu pieejamību. Šāda darbības mehānisma nozīme cilvēkam nav skaidra, tāpēc pioglitazonu nedrīkst lietot

grūtniecības laikā.

 

les

 

 

 

ā

Barošana ar krūti

Z

 

 

 

Pioglitazons konstatēts žurku mātīšu pienā. Nav zināms, vai pioglitazons izdalās ar mātes pienu cilvēkam. Tādēļ pioglitazonu nedrīkst lietot sievietei ar krūti barošanas laikā.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumos netika novērota ietekme uz pārošanos, apaugļošanos vai fertilitātes rādītājiem.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Poiglitazons neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr personām, kurām novēro redzes traucējumus, jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas novērotas vairāk (> 0,5%) nekā placebo lietošanas gadījumā un vairāk nekā atsevišķos gadījumos pacientiem, kuri lietojuši pioglitazonu dubultmaskētos pētījumos, minētas tālāk saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc sistēmas orgānu grupas un absolūtās sastopamības.

Sastopamība noteikta šādi:

-ļoti bieži (≥ 1/10);

-bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10);

-retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100);

-reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000);

-ļoti reti (< 1/10 000);

-nav zināmi (nav iespējams noteikt, balstoties uz pieejamās informācijas).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to biežuma un nopietnības samazinājuma secībā.

Tabulā attēlots blakusparādību saraksts

Blakusparādība

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no

 

 

 

 

 

 

ārstēšanas režīma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kombinācija

 

 

Monotera-

 

ar

 

 

 

ar

ar

ar insulīnu

 

pija

 

metformī-

 

sulfourīn-

metformīnu

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

vielu

un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sulfourīn-

 

Infekcijas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas vielu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infestācijas

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

augšējo elpceļu

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

bieži

infekcijas

 

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

bronhīts

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

bieži

sinusīts

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

retāk

Asins un

 

 

 

vairs

nav

 

 

 

 

limfātiskās

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anēmija

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

Imūnās sistēmas

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paaugstināta

nav zināmi

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

jutība un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alerģiskas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uztures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoglikēmija

 

 

 

 

 

 

 

retāk

ļoti bieži

bieži

palielināta

 

 

 

 

 

 

 

retāk

 

 

ēstgriba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoestēzija

bieži

 

 

bieži

 

 

 

bieži

bieži

bieži

galvassāpes

 

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

reibonis

 

 

 

 

 

 

 

bieži

 

 

bezmiegs

retāk

 

 

retāk

 

 

 

retāk

retāk

retāk

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

redzes

bieži

 

 

bieži

 

 

 

retāk

 

 

traucējumi2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makulas tūska3

nav zināmi

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zināmi

Blakusparādība

Ausu un labirinta bojājumi

vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

sirds mazspēja4

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

urīnpūšļa vēzis

Elpošanas

sistēmas

traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

apgrūtināta

elpošana

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

vēdera uzpūšanās

Ādas un zemādas

audu bojājumi

svīšana

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

kaulu lūzumi5

artralģija

muguras sāpes

Nieru un urīnizvades sitēmas traucējumi

hematūrija

glikozūrija

proteinūrija

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

retāk

bieži

retākretāk

 

les

vairs

 

 

ā

 

Z

 

retāk

 

 

 

 

retāk

ē

 

tas retāk

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

retāk

bieži

retāk

bieži

bieži

bieži

bieži

bieži

 

bieži

 

bieži

bieži

 

 

 

 

bieži

bieži

retāk

retāk

Blakusparādība

Reproduktīvās

sistēmas

traucējumi un krūts slimības

erekcijas traucējumi

Vispārēji

traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

tūska

nogurums

Izmeklējumi

ķermeņa masas palielināšanās6

paaugstināts kreatīnfosfo- kināzes līmenis asinīs

paaugstināts laktātdehidro- genāzes līmenis

paaugstināts alanīnamino- transferāzes līmenis7

Pioglitazona nevēlamo blakusparādību sastopamība atkarībā no ārstēšanas režīma

 

 

Kombinācija

 

Monotera-

ar

ar

ar

ar insulīnu

pija

metformī-

sulfourīn-

metformīnu

 

 

nu

vielu

un

 

 

 

 

sulfourīn-

 

 

 

 

vielu

 

bieži

 

 

 

 

retāk

 

tas

ļoti bieži

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bieži

bieži

 

 

 

istr

 

bieži

bieži

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

bieži

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vairs

nav

retāk

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

nav zināmi

 

nav zināmi

nav zināmi

nav zin milesnav zināmi

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Noteiktu nevēlamo blakusparādību apraksts

1Saņemti pēcreģistrācijas ziņojumi par paaugstinātas jutības reakcijām ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem. Reakcijas ietver anafilaksi, angioedēmu un nātreni.

2Par redzes traucējumiem ziņots galvenokārt ārstēšanas sākumā, un tie saistīti ar glikozes līmeņa pārmaiņām asinīs, kas rada īslaicīgu lēcas pietūkumu un refrakcijas indeksa pārmaiņas, ko novēro arī citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas gadījumā.

3Kontrolētos klīniskajos pētījumos saņemti ziņojumi par tūsku no 6–9% ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem viena gada laikā. Tūskas sastopamība salīdzināmās grupās (sulfonilurīnvielas atvasinājumi, metformīns) bija 2–5%. Tūska parasti bija viegli vai mēreni izteikta un ārstēšana nebija jāpārtrauc.

4Kontrolētos klīniskajos pētījumos ziņojumi par sirds mazspēju pioglitazona terapijas gadījumā saņemti tikpat bieži cik placebo, metformīna un sulfonilurīnvielas atvasinājumu lietotāju grupās, taču ziņojumu skaits bija lielāks, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar insulīnu. Pētījumā pacientiem ar smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē smagas sirds mazspējas biežums bija par 1,6% lielāks, lietojot pioglitazonu (salīdzinot ar placebo), pievienojot to terapijai, kuras sastāvdaļa bija insulīns.

Tomēr mirstība šajā pētījumā nepalielinājās. Pioglitazona plašas lietošanas laikā par sirds mazspēju ziņots reti, taču biežāk, ja pioglitazons tika lietots kombinācijā ar insulīnu, vai pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē.

5 Tika veiktas apvienotas analīzes par kaulu lūzumu blakusparādību ziņojumiem randomizētos, ar salīdzināmu terapiju kontrolētos, dubultmaskētos klīniskos pētījumos vairāk nekā 8100 pacientiem ar pioglitazonu ārstētās grupās un 7400 ar salīdzināmu terapiju ārstētās grupās 3,5 gadus ilgi. Sievietēm, kas lietoja pioglitazonu, tika novērots lielāks lūzumu biežums (2,6%) nekā sievietēm, kas lietoja salīdzināmu terapiju (1,7%). Vīriešiem, kas tika ārstēti ar pioglitazonu (1,3%), netika novērota kaulu lūzumu biežuma palielināšanās, vērtējot pret salīdzināmu terapiju (1,5%).

3,5 gadus ilgā PROactive pētījumā lūzumi bija 44/870 (5,1%) ar pioglitazonu ārstētām sievietēm, salīdzinot ar 23/905 (2,5%) sievietēm, kas ārstētas ar salīdzināmu terapiju. Lūzumu biežuma palielināšanās ar pioglitazonu ārstētiem vīriešiem (1,7%), vērtējot pret salīdzināmu terapiju (2,1%), netika novērota.

6 Aktīvos salīdzinošos kontrolētos pētījumos, lietojot pioglitazonu monoterapijā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās bija 2–3 kg gada laikā. Tas ir tikpat cik novērots sulfonilurīnvielas atvasinājuma aktīvajā salīdzinājuma grupā. Kombinētos pētījumos pioglitazona pievienošana metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,5 kg gada laikā, un pievienošana sulfonilurīnvielas atvasinājumam – par 2,8 kg. Salīdzināmā grupā sulfonilurīnvielas atvasinājuma pievienošana

metformīnam izraisīja ķermeņa masas palielināšanos vidēji par 1,3 kg, un metformīna pievienošana

sulfonilurīnvielas atvasinājumam izraisīja ķermeņa masas samazināšanos vidēji par 1,0 kg.

 

 

tas

ē

Ar pioglitazonu veiktos klīniskajos pētījumos AlAT paaugstināšanās, vairāk nekā trīs reizes

 

istr

 

pārsniedzot augšējo normas robežu, tika novērota tikpat bieži kā placebo grupā, bet retāk nekā metformīna vai sulfonilurīnvielas atvasinājuma salīdzinājuma grupās. Ārstēšanas laikā ar pioglitazonu

 

 

re

pazeminājās vidējais aknu enzīmu līmenis. Pēcreģistrācijasğpieredzes laikā bijuši reti aknu enzīmu

paaugstināšanās un hepatocelulāras disfunkcijas gadījumi. Lai gan ļoti retos gadījumos ziņots par

 

nav

 

letālu iznākumu, cēloniska sakarība nav noteikta.

 

vairs

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blaku parādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot

V pielikumāminēto nacionālās

 

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

 

 

 

 

les

 

 

ā

4.9 Pārdozēšana

Z

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptomi

Klīniskos pētījumos pacienti ir lietojuši pioglitazonu lielākā devā nekā ieteiktā augstākā deva – 45 mg dienā. Maksimālā deva, par ko ir ziņots, ir 120 mg dienā četras dienas, tad 180 mg dienā septiņas dienas, un tas neizraisīja nekādus simptomus.

Hipoglikēmija var attīstīties, lietojot pioglitazonu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas preparātiem vai insulīnu.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska un vispārēja uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, hipoglikemizējošs līdzeklis, izņemot insulīnus; ATĶ kods: A10BG03.

Darbības mehānisms

Pioglitazona darbība saistīta ar rezistences pret insulīnu samazināšanu. Pioglitazons darbojas, aktivējot specifiskus kodolu receptorus (peroksisomu proliferatoraktivētos gamma receptorus), tādējādi palielinot dzīvnieku aknu, taukaudu un skeleta muskuļu šūnu jutību pret insulīnu. Pierādīts, ka ārstēšana ar pioglitazonu mazina glikozes izdalīšanos no aknām un palielina perifērisko glikozes izmantošanu insulīna rezistences apstākļos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu uzlabojas tukšas dūšas un postprandiālās glikēmijas kontrole. Glikēmijas kontroles uzlabošanās saistīta ar insulīna koncentrācijas mazināšanos plazmā gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pioglitazona un gliklazīda monoterapijas salīdzinājuma klīniskais pētījums tika pagarināts līdz diviem gadiem, lai novērtētu laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim (nosaka pēc HbA1c ≥ 8,0% pēc pirmajiem sešiem terapijas mēnešiem). Kaplan-Meier analīze liecināja par īsāku laiku līdz terapijas neefektivitātes brīdim ar gliklazīdu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar pioglitazona grupu. Pēc diviem gadiem glikēmijas kontrole (izteikta kā HbA1c < 8,0%) saglabājās 69% ar pioglitazonu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 50% pacientu, kuri saņēma gliklazīdu. Divus gadus ilgā kombinētas terapijas pētījumā, kurā salīdzināja pioglitazonu un gliklazīdu, pievienojot tos metformīnam, glikēmijas kontrole, izteikta kā vidējās HbA1c pārmaiņas salīdzinājumā ar sākotnējiem

raksturlielumiem, pēc viena gada ārstēšanas abās grupās bija vienāda. HbA1c pasliktināšanās ātrums

 

tas

otrā gada laikā pioglitazona lietošanas gadījumā bija mazāks nekā gliklazīda lietošanas gadījumā.

ē

istr

 

Ar placebo kontrolētā pētījumā pacienti ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neskatoties uz trīs

mēnešus ilgu insulīna optimizācijas periodu, tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupās uz 12

 

 

re

mēnešiem. Pacientiem, kuri saņēma pioglitazonu, HbA1cğsamazinājās vidēji par 0,45%, salīdzinot ar

tiem pacientiem, kuri turpināja saņemt insulīnu vienu pašu, kā arī samazinājās insulīna deva ar

pioglitazonu ārstēto pacientu grupā.

nav

 

 

 

HOMA analīze liecina, ka pioglitazons uzlabo beta šūnu darbību, kā arī palielina jutību pret insulīnu.

Divus gadus ilgi klīniskie pētījumi liecina p šīs iedarbības saglabāšanos.

 

 

vairs

Vienu gadu ilgos klīniskajos pētījumos pioglitazons nemainīgi statistiski nozīmīgi pazemināja

albumīna/kreatinīna attiecību salīdzinājumā ar sākotnējo raksturlielumu.

 

les

 

ā

 

Z

 

 

Pioglitazona (45 mg monoterapijā salīdzinājumā ar placebo) iedarbība tika pētīta nelielā 18 nedēļu

pētījumā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Pioglitazona terapijas laikā novēroja nozīmīgu ķermeņa masas palielināšanos. Nozīmīgi mazinājās viscerālo tauku daudzums, bet ekstraabdominālo tauku daudzums palielinājās. Vienlaikus ar pioglitazona izraisītajām tauku sadales pārmaiņām novēroja insulīna jutības palielināšanos. Vairumā klīnisko pētījumu novērota kopējā plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju daudzuma samazināšanās vienlaikus ar ABL holesterīna līmeņa palielināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet ZBL holesterīna līmenis paaugstinājās nedaudz, taču ne klīniski nozīmīgi.

Līdz divus gadus ilgos klīniskos pētījumos pioglitazons pazemināja kopējo plazmas triglicerīdu un brīvo taukskābju līmeni un paaugstināja ABL holesterīna līmeni salīdzinājumā ar placebo, metformīnu un gliklazīdu. Pioglitazons neizraisīja statistiski nozīmīgu ZBL holesterīna līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar placebo, bet metformīna un gliklazīda lietošanas gadījumā novēroja tā pazemināšanos. 20 nedēļu pētījumā pioglitazons ne tikai pazemināja triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, bet arī samazināja postprandiālo hipertrigliceridēmiju, ietekmējot gan absorbētos, gan aknās sintezētos triglicerīdus. Šī iedarbība nav atkarīga no pioglitazona ietekmes uz glikēmiju, un statistiski nozīmīgi atšķiras no glibenklamīda ietekmes.

Kardiovaskulāro iznākumu pētījumā PROactive, 5238 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un smagu makrovaskulāru slimību anamnēzē tika randomizēti pioglitazona vai placebo grupā papildus esošai pretdiabēta vai kardiovaskulārai terapijai uz laiku līdz 3,5 gadiem. Pētījuma subjektu vidējais vecums

bija 62 gadi; diabēta vidējais ilgums bija 9,5 gadi. Apmēram viena trešdaļa pacientu saņēma insulīnu kombinācijā ar metformīnu un vai sulfonilurīnvielas atvasinājumu. Lai piedalītos pētījumā, pacientam bija jābūt vienam no sekojošiem kritērijiem: miokarda infarkts, insults, perkutāna kardioloģiska iejaukšanās vai koronārās artērijas šunts, akūts koronārs sindroms, koronāro artēriju slimība vai perifēro artēriju obstruktīva slimība. Gandrīz pusei pacientu bija miokarda infarkts anamnēzē, un apmēram 20% bija insults. Apmēram pusei pētījuma subjektu bija vismaz divi no kardiovaskulārajiem kritērijiem. Gandrīz visi subjekti (95%) saņēma kardiovaskulāros medikamentus (beta blokatori, ACE inhibitori, angiotensīna II antagonisti, kalcija kanāla blokatori, nitrāti, diurētiski līdzekļi, aspirīns, statīni, fibrāti).

Lai arī pētījumā netika sasniegts primārais mērķis, kas bija apkopot visus mirstības cēloņus, miokarda infarktus bez fatāla iznākuma, insultus, akūta koronāra sindroma gadījumus, kājas amputācijas, koronāras revaskularizācijas gadījumus un kājas revaskularizācijas gadījumus, rezultāti liecina, ka nav novērotas ilgtermiņa kardiovaskulāras problēmas saistībā ar pioglitazona lietošanu. Taču palielinājās tūskas, svara pieauguma un sirds mazspējas gadījumu skaits. Netika novērota mirstības palielināšanās sirds mazspējas dēļ.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par pioglitazonu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar 2. tipa cukura diabētu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā.

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

 

 

 

tas

Uzsūkšanās

 

ē

istr

 

 

pioglitazona maksimālā

Pēc perorālas lietošanas pioglitazons uzsūcas ātri, un n izmainītağ

koncentrācija plazmā parasti tiek sasniegta 2 h pēc ieņemšanas.re

Koncentrācija plazmā palielinājās

proporcionāli, lietojot 2–60 mg devas. Līdzsvara koncentrācija tiek sasniegta pēc 4–7 zāļu lietošanas

 

nav

 

 

dienām. Atkārtota devu lietošana neizraisa savie ojuma vai tā metabolītu uzkrāšanos. Uztura lietošana

neietekmē uzsūkšanos. Absolūtā bioloģiskā pieejamība pārsniedz 80%.

Izkliede

 

 

vairs

 

 

 

Aprēķinātais izkliedes tilpums ci vēkam ir 0,25 l/kg.

 

 

les

 

 

ā

 

 

Z

 

 

Pioglitazons un visi aktīvie metabolīti plaši saistās ar plazmas olbaltumiem (> 99%). Biotransformācija

Pioglitazons tiek plaši metabolizēts aknās alifātisko metilēngrupu hidroksilēšanas veidā. Tas galvenokārt notiek ar citohroma P4502C8 palīdzību, lai gan mazākā mērā var būt iesaistītas citas izoformas. Trīs no sešiem konstatētiem metabolītiem ir aktīvi (M-II, M-III un M-IV). Ja ņem vērā aktivitāti, koncentrāciju un saistību ar olbaltumiem, pioglitazons un M-III metabolīts vienlīdz labi nodrošina efektivitāti. Šai ziņā M-IV ieguldījums efektivitātē trīskārtīgi pārsniedz pioglitazona „daļu”, turpretī M-II relatīvā efektivitāte ir minimāla.

In vitro pētījumos netika konstatēts, ka pioglitazons inhibētu kādu citohroma P450 apakštipu. Cilvēkam netiek inducēti galvenie inducējamie P450 izoenzīmi 1A, 2C8/9 un 3A4.

Mijiedarbības pētījumos pierādīts, ka pioglitazons būtiski neietekmē ne digoksīna, varfarīna, fenprokoumona un metformīna farmakokinētiku, ne farmakodinamiku. Ziņots par vienlaicīgas pioglitazona lietošanas kopā ar gemfibrozilu (citohroma P540 2C8 inhibitors) vai rifampicīnu (citohroma P450 2C8 induktors) izraisītu pioglitazona plazmas koncentrācijas attiecīgi palielināšanos vai samazināšanos (skatīt 4.5 apakšpunktu).

Eliminācija

Pēc perorālas radioloģiski iezīmēta pioglitazona lietošanas cilvēkam radioaktīvais elements tika konstatēts galvenokārt izkārnījumos (55%) un mazākā daudzumā urīnā (45%). Dzīvniekiem gan urīnā, gan izkārnījumos konstatējams tikai neliels neizmainīta pioglitazona daudzums. Neizmainīta pioglitazona vidējais plazmas eliminācijas pusperiods cilvēkam ir 5–6 h, un tā kopējo aktīvo metabolītu vidējais plazmas eliminācijas pusperiods ir 16–23 h.

Vecāki cilvēki i

Farmakokinētika līdzsvara koncentrācijā ir līdzīga 65 gadus veciem un vecākiem pacientiem un jauniem cilvēkiem.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību pioglitazona un tā metabolītu koncentrācija plazmā ir zemāka nekā cilvēkiem ar normālu nieru darbību, bet zāļu pamatvielas perorālais klīrenss ir līdzīgs. Tādējādi brīvā (nesaistītā) pioglitazona koncentrācija nemainās.

Pavājināta aknu darbība

Pioglitazona kopējā koncentrācija plazmā nemainās, bet palielinās izkliedes tilpums. Tādēļ būtiski

samazinās patiesais klīrenss vienlaikus ar nesaistītās pioglitazona frakcijas palielināšanos. tas

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

 

ē

 

 

 

 

istr

Toksikoloģijas pētījumos pēc atkārtotu devu lietošanas pelēm, žurkām, suņiem un pērtiķiem novēroja

 

re

 

plazmas tilpuma palielināšanos, kas izraisīja hemodilūciju,ğanēmiju un atgriezenisku ekscentrisku sirds

hipertrofiju. Novērota arī pastiprināta tauku izgulsnēšanās un infiltrācija. Šie novērojumi attiecināmi

nav

 

 

uz visu sugu dzīvniekiem, ja koncentrācija plazmā < 4 reizes pārsniedza klīniskas lietošanas gadījumā sasniedzamo koncentrāciju. Dzīvnieku pētījumos ar pioglitazonu konstatēta kavēta augļa augšana. To attiecināja uz pioglitazona darbību, mazinot mātītes hiperinsulinēmiju un palielināto rezistenci pret insulīnu, kas vērojama grūtniecības laikā, un tādējādi mazinot augļa augšanai nepieciešamo

metabolisma substrātu pieejamību.

vairs

 

Pioglitazons neuzrādīja genotoksiskas īpašības vairākos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes

 

les

pētījumos. Palielinātu urīnpūšļaāepitēlija hiperplāzijas (tēviņiem un mātītēm) un audzēju (tēviņiem)

Z

 

sastopamību konstatēja žurkām, kuras ar pioglitazonu ārstēja līdz 2 gadiem.

Tika pieņemts, ka urīnakmeņu veidošanās vai esamība ar sekojošu kairinājumu un hiperplāziju ir mehānisms novērotajai tumorogēnajai reakcijai peļu tēviņiem. 24 mēnešu ilgi mehānisma pētījumi peļu tēviņiem parādīja, ka pioglitazona lietošana paaugstināja hiperplastisku urīnpūšļa izmaiņu incidenci. Uztura paskābināšana būtiski samazināja, bet pilnībā nenovērsa audzēju sastopamību. Mikrokristālu klātbūtne saasināja hiperplastisko reakciju, bet netika uzskatīta par hiperplastisko izmaiņu primāro cēloni. Nevar izslēgt tumorogēnās atrades peļu tēviņiem nozīmi cilvēkam.

Kancerogēnu atbildes reakciju nekonstatēja abu dzimumu pelēm. Urīnpūšļa hiperplāziju nekonstatēja suņiem vai pērtiķiem, kurus ārstēja ar pioglitazonu līdz 12 mēnešiem.

Ģimenes adenomatozās polipozes (FAP) dzīvnieku modelī ārstēšana ar diviem citiem tiazolidīndioniem pastiprināja dažādu audzēju rašanos resnajās zarnās. Šī novērojuma nozīme nav zināma.

Vides riska novērtējums (VRN): nav sagaidāma ietekme uz apkārtējo vidi pioglitazona klīniskas lietošanas rezultātā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Hidroksipropilceluloze (E463)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts (E572)

6.2 Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3 Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

 

 

 

tas

Blisteri (OPA/AL/PVH-Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 90 un 98 tabletēm kastītē.

 

 

 

 

 

ē

Visi iepakojuma lielumi tirgūivar nebūt pieejami.

 

istr

 

 

 

 

6.6

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

 

ğ

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

nav

re

 

 

 

 

 

 

 

 

7.

 

vairs

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

les

 

 

 

 

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka ce ta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8.

 

 

 

 

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

 

 

14 tabletes: EU/1/11/723/015

28 tabletes: EU/1/11/723/016

30 tabletes: EU/1/11/723/017

56 tabletes: EU/1/11/723/018

60 tabletes: EU/1/11/723/019

90 tabletes: EU/1/11/723/020

98 tabletes: EU/1/11/723/021

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2012.gada 21. martā

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas