Plegridy (peginterferon beta-1a) – Zāļu apraksts - L03AB13

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Plegridy 63 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.

Plegridy 94 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 63 mikrogramu pilnšļirce satur 63 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Katra 94 mikrogramu pilnšļirce satur 94 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Deva norāda bēta-1a peginterferona bēta-1a interferona fragmenta apjomu, neņemot vērā pievienoto PEG fragmentu.

*Aktīvā viela bēta-1a peginterferons (peginterferon beta-1a) ir kovalents bēta-1a interferona konjugāts, kas iegūts no Ķīnas kāmja olnīcu šūnām ar 20 000 daltonu (20 kDa) metoksipoli(etilēnglikola), izmantojot O-2- metilpropionaldehīda saiti.

Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra šļirce satur 0,13 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH 4,5–5,1.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.

Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.

Katra Plegridy pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.

Plegridy pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam šļircē jābūt dzidram un bezkrāsainam.

Aknu bojājums

Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Depresija

Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.

Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas, bēta-1a peginterferona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas

injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās

Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.

Smagi nieru darbības traucējumi

Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).

Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Krampji

Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīga (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.

Imunogenitāte

Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret bēta-1a peginterferona bēta interferona fragmentu. Neitralizējošās antivielas var samazināt klīnisko efektivitāti. Tomēr antivielu pret bēta-1a peginterferona interferona daļu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti, lai gan analīzi ierobežoja zemā imunogenitātes sastopamība.

Pastāvīgas antivielas pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu radās 3% pacientu (18/681). Veiktajā klīniskajā pētījumā antivielu pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti (tajā skaitā uz recidīvu rādītāju gadā, MRI bojājumiem un invaliditātes progresēšanu).

Aknu darbības traucējumi

Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un

5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katra šļirce satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.

Grūtniecība

Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta-1 peginterferons izdalās cilvēka pienā. Tā kā iespējamas nopietnas blakusparādības zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāizlemj, vai pārtraukt zīdīšanu vai Plegridy terapiju.

Fertilitāte

Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ļoti lielas devas, novērota anovulatoriska iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy

125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst

4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.

Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc

2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.

-Ļoti bieži (≥1/10).

-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).

-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).

-Ļoti reti (<1/10 000).

-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Gripai līdzīgi simptomi

Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no

1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.

Aknu transamināzes rādītāju novirzes

Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.

Hematoloģiski traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

(piemēram, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) deaktivizēšanu un aktivizēto T šūnu migrācijas, kas saistīta ar hematoencefāliskās barjeras šķērsošanu, inhibēšanu; taču var būt iesaistīti arī papildu mehānismi. Vai Plegridy darbības mehānisms MS gadījumā norisinās tādā pašā veidā(-os) kā iepriekš minētās bioloģiskās reakcijas, nav zināms, jo MS patofizioloģija ir izpētīta tikai daļēji.

Farmakodinamiskā iedarbība

Plegridy ir bēta-1a interferons, kas konjugēts ar vienu lineāru 20 kDa metoksipoli(etilēnglikola) molekulu pie N-termināla aminoskābju atlikuma alfa-amino grupas.

Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tās nosaka molekulas olbaltuma daļa.

Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē 2′,5′-oligoadenilāta sintetāzi (2′,5′-OAS), miksovīrusa rezistences proteīnu A (MxA) un vairākus hemokīnus un citokīnus, kā arī neopterīnu (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroksipropilpterīna), interferona inducējamā enzīma GTF - ciklohidrolāzes I, produktu. Gēnu indukcija veselām pētāmām personām saistībā ar Plegridy bija lielāka attiecībā uz maksimālo līmeni un iedarbību (laukums zem iedarbības līknes), salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu (IM), ja abus lietoja vienādās aktivitātes devās (6 MSV). Šīs atbildes reakcijas ilgums Plegridy gadījumā bija stabils un ilgstošs ar paaugstināšanos, kas tika noteikta līdz pat 15 dienām, salīdzinot ar 4 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Gan veselām pētāmām personām, gan multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar Plegridy, novēroja paaugstinātu neopterīna koncentrāciju ar stabilu un ilgstošu paaugstināšanos 10 dienu laikā, salīdzinot ar 5 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Neopterīna koncentrācija atgriezās sākotnējā stāvokļa robežās pēc divu nedēļu devas lietošanas starplaika.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).

Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.

Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta bēta-1a interferona lietošana vai pacientu terapijas mainīšana no nepegilēta interferona uz pegilētu interferonu, nav pieejami.

2. tabula. Pētījuma plānojums

Pētījuma plānojums

EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).

Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.

Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī. Plegridy būtiski samazināja arī recidīva risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā (“post-hoc” analīze) par 54% (p=0,0069), jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanos par 67% (p<0,0001), Gd uzkrājošo bojājumus skaita samazināšanos par 86% (p<0,0001) un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanos salīdzinājumā ar placebo par 53% (p<0,0001). Lietojot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc

2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.

2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu. „Post-hoc” analīzē pēc 2 gadiem pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 4 nedēļām, bija statistiski nozīmīga mērķa kritēriju samazināšanās, tajā skaitā ARR (24%, p=0,0209), recidīvu riska (24%, p=0.0212), apstiprinātas invaliditātes progresēšanas riska pēc 24 nedēļām samazināšanās (36%, p=0,0459) un MRI mērķa kritēriju (jaunu/no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanās par 60%, Gd+ par 71% un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanās par 53%; p<0,0001 visos gadījumos) samazināšanās. Paplašinātajā pētījumā ATTAIN ilgstoša Plegridy efektivitāte tika uzturēta ar nepārtrauktu ārstēšanu līdz pat 4 gadiem, ko pierādīja MS slimības aktivitātes klīniskie un MRI mērījumi. No kopumā 1468 pacientiem 658 pacienti turpināja ārstēšanos ar Plegridy vismaz 4 gadus.

Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.

3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti

TI: ticamības intervāls.

* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.

^n=477

Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.

Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:

-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.

-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un

0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods serumā ir ilgāks, salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu. Bēta-1a peginterferona koncentrācija serumā bija proporcionāla devai robežās no 63 līdz 188 mikrogramiem,

kas tika novērota vienas devas un vairāku devu pētījumā veselām pētāmām personām. Multiplās sklerozes pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas bēta-1a peginterferonu ievadīšanas multiplās sklerozes pacientiem, maksimālā koncentrācija tika sasniegta 1–1,5 dienas pēc devas ievadīšanas. Novērotā Cmax (vidējā vērtība ± SK) pēc atkārtoti ievadītas 125 mikrogramu devas ik pēc divām nedēļām bija 280 ± 79 pg/ml.

Subkutāni ievadīts bēta-1a peginterferons izraisīja aptuveni 4, 9 un 13 reizes augstākas iedarbības (AUC168h)

vērtības un aptuveni 2, 3,5 un 5 reizes augstāku Cmax attiecīgi pēc vienas 63 (6 MSV), 125 (12 MSV) un 188 (18 MSV) mikrogramu devas ievadīšanas, salīdzinot ar nepegilēta bēta-1a 30 (6 MSV) mikrogramu

intramuskulāru ievadīšanu.

Izkliede

Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.

Biotransformācija un eliminācija

Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 2 reizes ilgāks, nekā nepegilēta bēta-1a interferona eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem. Multiplās sklerozes pacientiem bēta-1a peginterferona t1/2 (vidējā vērtība ± SK) līdzsvara stāvoklī bija 78 ± 15 stundas. Bēta-1a peginterferona klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 4,1 ± 0,4 l/st.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC (13-62%) un Cmax (42-71%) paaugstināšanos pacientiem ar viegliem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 50 līdz

≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz

<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam 2–3 nedēļā bija jāveic hemodialīze, bija līdzīgi AUC un Cmax rādītāji, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Katra hemodialīze samazināja bēta-1a peginterferona koncentrāciju par aptuveni 24%, kas liecina, ka hemodialīze daļēji izvada bēta-1a peginterferonu no sistēmiskās cirkulācijas.

Aknu darbība

Pētījumi par bēta-1a peginterferona farmakokinētiku pacientiem ar aknu mazspēju nav veikti.

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē bēta-1a peginterferona klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitāte

Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas, kas 400 reizes pārsniedz ieteikto terapeitisko devu (pamatojoties uz iedarbību, AUC), ievadīšanas subkutāni rēzus pērtiķiem tika novērotas tikai rēzus pērtiķiem zināmās vieglas farmakoloģiskas atbildes reakcijas uz bēta-1a interferonu pēc pirmās un otrās iknedēļas devas ievadīšanas. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi tika ierobežoti līdz 5 nedēļām, jo iedarbība ievērojami samazinājās, sākot ar 3. nedēļu, ko izraisīja antivielu veidošanās pret zālēm, t.i., pret cilvēka bēta-1a interferonu, rēzus pērtiķiem. Tāpēc, pamatojoties uz šo pētījumu datiem, ilgstošas Plegridy lietošanas ilgtermiņa drošumu pacientiem nevar novērtēt.

Mutaģenēze

Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā, bēta-1a peginterferons nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testā ar cilvēka limfocītiem.

Kanceroģenēze

Bēta-1a peginterferona kancerogenitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti. Pamatojoties uz zināmajām bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām un klīnisko pieredzi ar bēta interferonu, ir paredzams zems kancerogenitātes potenciāls.

Reproduktīvā toksicitāte

Bēta-1a peginterferons nav pārbaudīts reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem. Fertilitātes un attīstības pētījumi ar rēzus pērtiķiem veikti, lietojot nepegilētu bēta-1a interferonu. Lietojot ļoti lielās devās, dzīvniekiem novērota anovulatoriska un abortu izraisoša iedarbība. Dati par iespējamo bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami. Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas lietošanas pērtiķu mātītēm, kam iestājies dzimumbriedums, tika novērotas menstruālā cikla ilguma un progesterona līmeņa izmaiņas. Tika konstatēts, ka ietekme uz menstruālā cikla ilgumu ir atgriezeniska. Šo neklīnisko datu ekstrapolācijas uz cilvēkiem ticamība nav zināma.

Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par bēta-1a interferona ietekmi peri- un postnatālā periodā ir ierobežota.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe L-arginīna hidrohlorīds Polisorbāts 20

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1 ml pilnšļirce, kas satur 0,5 ml šķīduma, ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.

Plegridy iepakojums ārstēšanas uzsākšanai satur plastmasas paplātē noslēgtu vienu 63 mikrogramu pilnšļirci (šļirce ar oranžu marķējumu, 1. deva) un vienu 94 mikrogramu pilnšļirci (šļirce ar zilu marķējumu, 2. deva).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/934/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Plegridy 125 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 125 mikrogramu pilnšļirce satur 125 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Deva norāda bēta-1a peginterferona bēta-1a interferona fragmenta apjomu, neņemot vērā pievienoto PEG fragmentu.

*Aktīvā viela bēta-1a peginterferons (peginterferon beta-1a) ir kovalents bēta-1a interferona konjugāts, kas iegūts no Ķīnas kāmja olnīcu šūnām ar 20 000 daltonu (20 kDa) metoksipoli(etilēnglikola), izmantojot O-2- metilpropionaldehīda saiti.

Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra šļirce satur 0,13 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH 4,5–5,1.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Devas

Ieteicamā Plegridy deva ir 125 mikrogrami, kas tiek injicēti subkutāni ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).

Ārstēšanas uzsākšana

Pacienta ārstēšanu ir ieteicams uzsākt ar 63 mikrogramiem 1. devā (0. dienā), 2. devā (14. dienā) palielinot līdz 94 mikrogramiem un 3. devā (28. dienā) sasniedzot pilnu devu 125 mikrogramus, pēc tam jāturpina lietot pilnu devu (125 mikrogramus) ik pēc 2 nedēļām (14 dienām) (skatīt 1. tabulu). Pieejams iepakojums ārstēšanas uzsākšanai, kas satur 2 devas (63 mikrogrami un 94 mikrogrami).

1. tabula. Titrēšanas plāns ārstēšanas uzsākšanai

*Deva tiek ievadīta ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).

Devas titrēšana ārstēšanas uzsākšanas periodā var palīdzēt mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas var rasties, uzsākot ārstēšanu ar interferoniem. Profilaktiska un vienlaicīga pretiekaisuma, pretsāpju un/vai pretdrudža līdzekļu lietošana var novērst vai mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas dažreiz rodas interferonu terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk.

•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas 7 vai vairāk dienas: pacientiem izlaistā deva jāievada nekavējoties. Ārstēšanu šajā gadījumā var turpināt, nākamo paredzēto devu ievadot kā plānots.

•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas mazāk nekā 7 dienas: pacientiem jāuzsāk jauns devas lietošanas 2 nedēļu režīms, sākot ar brīdi, kad tiek ievadīta izlaistā deva. Pacients nedrīkst ievadīt divas Plegridy devas, ja līdz otrās devas ievadīšanai ir atlikušas mazāk nekā 7 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pietiekami pētīta, jo klīniskajos pētījumos piedalījās ierobežots skaits šādu pacientu.

Nieru darbības traucējumi

Pamatojoties uz datiem, kas iegūti pētījumos par viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Plegridy lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem multiplās sklerozes ārstēšanai nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.

Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.

Katra Plegridy pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.

Plegridy pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam šļircē jābūt dzidram un bezkrāsainam.

Aknu bojājums

Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Depresija

Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.

Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas, bēta-1a peginterferona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas

injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās

Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.

Smagi nieru darbības traucējumi

Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, tajā skaitākas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes līmeņa (LDH) paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).

Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Krampji

Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīga (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.

Imunogenitāte

Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret bēta-1a peginterferona bēta interferona fragmentu. Neitralizējošās antivielas var samazināt klīnisko efektivitāti. Tomēr antivielu pret bēta-1a peginterferona interferona daļu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti, lai gan analīzi ierobežoja zemā imunogenitātes sastopamība.

Pastāvīgas antivielas pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu radās 3% pacientu (18/681). Veiktajā klīniskajā pētījumā antivielu pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti (tajā skaitā uz recidīvu rādītāju gadā, MRI bojājumiem un invaliditātes progresēšanu).

Aknu darbības traucējumi

Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un

5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katra šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.

Grūtniecība

Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta-1 peginterferons izdalās cilvēka pienā. Tā kā iespējamas nopietnas blakusparādības zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāizlemj, vai pārtraukt zīdīšanu vai Plegridy terapiju.

Fertilitāte

Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ļoti lielas devas, novērota anovulatoriska iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy

125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst

4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.

Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc

2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.

-Ļoti bieži (≥1/10).

-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).

-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).

-Ļoti reti (<1/10 000).

-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Gripai līdzīgi simptomi

Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no

1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.

Aknu transamināzes rādītāju novirzes

Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.

Hematoloģiski traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

(piemēram, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) deaktivizēšanu un aktivizēto T šūnu migrācijas, kas saistīta ar hematoencefāliskās barjeras šķērsošanu, inhibēšanu; taču var būt iesaistīti arī papildu mehānismi. Vai Plegridy darbības mehānisms MS gadījumā norisinās tādā pašā veidā(-os) kā iepriekš minētās bioloģiskās reakcijas, nav zināms, jo MS patofizioloģija ir izpētīta tikai daļēji.

Farmakodinamiskā iedarbība

Plegridy ir bēta-1a interferons, kas konjugēts ar vienu lineāru 20 kDa metoksipoli(etilēnglikola) molekulu pie N-termināla aminoskābju atlikuma alfa-amino grupas.

Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tās nosaka molekulas olbaltuma daļa.

Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē 2′,5′-oligoadenilāta sintetāzi (2′,5′-OAS), miksovīrusa rezistences proteīnu A (MxA) un vairākus hemokīnus un citokīnus, kā arī neopterīnu (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroksipropilpterīna), interferona inducējamā enzīma GTF - ciklohidrolāzes I, produktu. Gēnu indukcija veselām pētāmām personām saistībā ar Plegridy bija lielāka attiecībā uz maksimālo līmeni un iedarbību (laukums zem iedarbības līknes), salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu (IM), ja abus lietoja vienādās aktivitātes devās (6 MSV). Šīs atbildes reakcijas ilgums Plegridy gadījumā bija stabils un ilgstošs ar paaugstināšanos, kas tika noteikta līdz pat 15 dienām, salīdzinot ar 4 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Gan veselām pētāmām personām, gan multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar Plegridy, novēroja paaugstinātu neopterīna koncentrāciju ar stabilu un ilgstošu paaugstināšanos 10 dienu laikā, salīdzinot ar 5 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Neopterīna koncentrācija atgriezās sākotnējā stāvokļa robežās pēc divu nedēļu devas lietošanas starplaika.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).

Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.

Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta bēta-1a interferona lietošana vai pacientu terapijas mainīšana no nepegilēta interferona uz pegilētu interferonu, nav pieejami.

2. tabula. Pētījuma plānojums

Pētījuma plānojums

Sākotnējā stāvokļa raksturojums

EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).

Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.

Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī. Plegridy būtiski samazināja arī recidīvu risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā (“post-hoc” analīze) par 54% (p=0,0069), jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanos par 67% (p<0,0001), Gd uzkrājošo bojājumus skaita samazināšanos par 86% (p<0,0001) un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanos salīdzinājumā ar placebo par 53% (p<0,0001). Lietojot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc

2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.

2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu. „Post-hoc” analīzē pēc 2 gadiem pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 4 nedēļām, bija statistiski nozīmīga mērķa kritēriju samazināšanās, tajā skaitā ARR (24%, p=0,0209), recidīvu riska (24%, p=0.0212), apstiprinātas invaliditātes progresēšanas riska pēc 24 nedēļām samazināšanās (36%, p=0,0459) un MRI mērķa kritēriju (jaunu/no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanās par 60%, Gd+ par 71% un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanās par 53%; p<0,0001 visos gadījumos) samazināšanās. Paplašinātajā pētījumā ATTAIN ilgstoša Plegridy efektivitāte tika uzturēta ar nepārtrauktu ārstēšanu līdz pat 4 gadiem, ko pierādīja MS slimības aktivitātes klīniskie un MRI mērījumi. No kopumā 1468 pacientiem 658 pacienti turpināja ārstēšanos ar Plegridy vismaz 4 gadus.

Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.

3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti

* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.

^n=477

Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.

Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:

-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.

-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un

0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods serumā ir ilgāks, salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu. Bēta-1a peginterferona koncentrācija serumā bija proporcionāla devai robežās no 63 līdz 188 mikrogramiem, kas tika novērota vienas devas un vairāku devu pētījumā veselām pētāmām personām. Multiplās sklerozes pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas bēta-1a peginterferonu ievadīšanas multiplās sklerozes pacientiem, maksimālā koncentrācija tika sasniegta 1–1,5 dienas pēc devas ievadīšanas. Novērotā Cmax (vidējā vērtība ± SK) pēc atkārtoti ievadītas 125 mikrogramu devas ik pēc divām nedēļām bija 280 ± 79 pg/ml.

Subkutāni ievadīts bēta-1a peginterferons izraisīja aptuveni 4, 9 un 13 reizes augstākas iedarbības (AUC168h) vērtības un aptuveni 2, 3,5 un 5 reizes augstāku Cmax attiecīgi pēc vienas 63 (6 MSV), 125 (12 MSV) un 188 (18 MSV) mikrogramu devas ievadīšanas, salīdzinot ar nepegilēta bēta-1a 30 (6 MSV) mikrogramu intramuskulāru ievadīšanu.

Izkliede

Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.

Biotransformācija un eliminācija

Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 2 reizes ilgāks, nekā nepegilēta bēta-1a interferona eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem. Multiplās sklerozes pacientiem bēta-1a peginterferona t1/2 (vidējā vērtība ± SK) līdzsvara stāvoklī bija 78 ± 15 stundas. Bēta-1a peginterferona klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 4,1 ± 0,4 l/st.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC (13-62%) un Cmax (42-71%) paaugstināšanos pacientiem ar viegliem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 50 līdz

≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz

<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam 2–3 nedēļā bija jāveic hemodialīze, bija līdzīgi AUC un Cmax rādītāji, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Katra hemodialīze samazināja bēta-1a peginterferona koncentrāciju par aptuveni 24%, kas liecina, ka hemodialīze daļēji izvada bēta-1a peginterferonu no sistēmiskās cirkulācijas.

Aknu darbība

Pētījumi par bēta-1a peginterferona farmakokinētiku pacientiem ar aknu mazspēju nav veikti.

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas

farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē bēta-1a peginterferona klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitāte

Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas, kas 400 reizes pārsniedz ieteikto terapeitisko devu (pamatojoties uz iedarbību, AUC), ievadīšanas subkutāni rēzus pērtiķiem tika novērotas tikai rēzus pērtiķiem zināmās vieglas farmakoloģiskas atbildes reakcijas uz bēta-1a interferonu pēc pirmās un otrās iknedēļas devas ievadīšanas. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi tika ierobežoti līdz 5 nedēļām, jo iedarbība ievērojami samazinājās, sākot ar 3. nedēļu, ko izraisīja antivielu veidošanās pret zālēm, t.i., pret cilvēka bēta-1a interferonu, rēzus pērtiķiem. Tāpēc, pamatojoties uz šo pētījumu datiem, ilgstošas Plegridy lietošanas ilgtermiņa drošumu pacientiem nevar novērtēt.

Mutaģenēze

Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā, bēta-1a peginterferons nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testā ar cilvēka limfocītiem.

Kanceroģenēze

Bēta-1a peginterferona kancerogenitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti. Pamatojoties uz zināmajām bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām un klīnisko pieredzi ar bēta interferonu, ir paredzams zems kancerogenitātes potenciāls.

Reproduktīvā toksicitāte

Bēta-1a peginterferons nav pārbaudīts reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem. Fertilitātes un attīstības pētījumi ar rēzus pērtiķiem veikti, lietojot nepegilētu bēta-1a interferonu. Lietojot ļoti lielās devās, dzīvniekiem novērota anovulatoriska un abortu izraisoša iedarbība. Dati par iespējamo bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami. Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas lietošanas pērtiķu mātītēm, kam iestājies dzimumbriedums, tika novērotas menstruālā cikla ilguma un progesterona līmeņa izmaiņas. Tika konstatēts, ka ietekme uz menstruālā cikla ilgumu ir atgriezeniska. Šo neklīnisko datu ekstrapolācijas uz cilvēkiem ticamība nav zināma.

Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par bēta-1a interferona ietekmi peri- un postnatālā periodā ir ierobežota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāta trihidrāts

Ledus etiķskābe

L-arginīna hidrohlorīds

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1 ml pilnšļirce, kas satur 0,5 ml šķīduma, ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.

Iepakojuma lielums: kastīte ar plastmasas paplātēs noslēgtām divām vai sešām 125 mikrogramu pilnšļircēm (šļirces ar pelēku marķējumu).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/934/003

EU/1/14/934/004

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Plegridy 63 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Plegridy 94 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 63 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 63 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Katra 94 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 94 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Deva norāda bēta-1a peginterferona bēta-1a interferona fragmenta apjomu, neņemot vērā pievienoto PEG fragmentu.

*Aktīvā viela bēta-1a peginterferons (peginterferon bēta-1a) ir kovalents bēta-1a interferona konjugāts, kas iegūts no Ķīnas kāmja olnīcu šūnām ar 20 000 daltonu (20 kDa) metoksipoli(etilēnglikola), izmantojot O-2- metilpropionaldehīda saiti.

Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra pildspalvveida šļirce satur 0,13 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH 4,5–5,1.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy ārstēšanas kursa efektivitāti pēc ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.

Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pildspalvveida pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.

Katra Plegridy pildspalvveida pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pildspalvveida pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.

Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja tās injekcijas statusa lodziņā nav redzamas zaļas svītras. Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam zāļu lodziņā jābūt dzidram un bezkrāsainam.

Aknu bojājums

Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Depresija

Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.

Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas, bēta-1a peginterferona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā

injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās

Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.

Smagi nieru darbības traucējumi

Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšana. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).

Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Krampji

Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīgs (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.

Imunogenitāte

Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret bēta-1a peginterferona bēta interferona fragmentu. Neitralizējošās antivielas var samazināt klīnisko efektivitāti. Tomēr antivielu pret bēta-1a peginterferona interferona daļu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti, lai gan analīzi ierobežoja zemā imunogenitātes sastopamība.

Pastāvīgas antivielas pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu radās 3% pacientu (18/681). Veiktajā klīniskajā pētījumā antivielu pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti (tajā skaitā uz recidīvu rādītāju gadā, MRI bojājumiem un invaliditātes progresēšanu).

Aknu darbības traucējumi

Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un

5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katra pildspalvveida šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.

Grūtniecība

Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta-1 peginterferons izdalās cilvēka pienā. Tā kā iespējamas nopietnas blakusparādības zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāizlemj, vai pārtraukt zīdīšanu vai Plegridy terapiju.

Fertilitāte

Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ļoti lielas devas, novērota anovulatoriska iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy

125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst

4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.

Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc

2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.

-Ļoti bieži (≥1/10).

-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).

-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).

-Ļoti reti (<1/10 000).

-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Gripai līdzīgi simptomi

Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no

1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.

Aknu transamināzes rādītāju novirzes

Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.

Hematoloģiski traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

(piemēram, IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) deaktivizēšanu un aktivizēto T šūnu migrācijas, kas saistīta ar hematoencefāliskās barjeras šķērsošanu, inhibēšanu; taču var būt iesaistīti arī papildu mehānismi. Vai Plegridy darbības mehānisms MS gadījumā norisinās tādā pašā veidā(-os) kā iepriekš minētās bioloģiskās reakcijas, nav zināms, jo MS patofizioloģija ir izpētīta tikai daļēji.

Farmakodinamiskā iedarbība

Plegridy ir bēta-1a interferons, kas konjugēts ar vienu lineāru 20 kDa metoksipoli(etilēnglikola) molekulu pie N-termināla aminoskābju atlikuma alfa-amino grupas.

Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tās nosaka molekulas olbaltuma daļa.

Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē 2′,5′-oligoadenilāta sintetāzi (2′,5′-OAS), miksovīrusa rezistences proteīnu A (MxA) un vairākus hemokīnus un citokīnus, kā arī neopterīnu (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroksipropilpterīna), interferona inducējamā enzīma GTF - ciklohidrolāzes I, produktu. Gēnu indukcija veselām pētāmām personām saistībā ar Plegridy bija lielāka attiecībā uz maksimālo līmeni un iedarbību (laukums zem iedarbības līknes), salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu (IM), ja abus lietoja vienādās aktivitātes devās (6 MSV). Šīs atbildes reakcijas ilgums Plegridy gadījumā bija stabils un ilgstošs ar paaugstināšanos, kas tika noteikta līdz pat 15 dienām, salīdzinot ar 4 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Gan veselām pētāmām personām, gan multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar Plegridy, novēroja paaugstinātu neopterīna koncentrāciju ar stabilu un ilgstošu paaugstināšanos 10 dienu laikā, salīdzinot ar 5 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Neopterīna koncentrācija atgriezās sākotnējā stāvokļa robežās pēc divu nedēļu devas lietošanas starplaika.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).

Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.

Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta bēta-1a interferona lietošana vai pacientu terapijas mainīšana no nepegilēta interferona uz pegilētu interferonu, nav pieejami.

2. tabula. Pētījuma plānojums

Pētījuma plānojums

EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).

Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.

Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī raksturlielumiem. Plegridy būtiski samazināja arī recidīva risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā (“post-hoc” analīze) par 54% (p=0,0069), jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanos par 67% (p<0,0001), Gd uzkrājošo bojājumus skaita samazināšanos par 86% (p<0,0001) un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanos salīdzinājumā ar placebo par 53% (p<0,0001). Lietojot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc

2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.

2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu. „Post-hoc” analīzē pēc 2 gadiem pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja Plegridy ik pēc 4 nedēļām, bija statistiski nozīmīga mērķa kritēriju samazināšanās, tajā skaitā ARR (24%, p=0,0209), recidīvu riska (24%, p=0.0212), apstiprinātas invaliditātes progresēšanas riska pēc 24 nedēļām samazināšanās (36%, p=0,0459) un MRI mērķa kritēriju (jaunu/no jauna palielinātu T2 bojājumu skaita samazināšanās par 60%, Gd+ par 71% un jaunu T1 hipointensīvu bojājumu skaita samazināšanās par 53%; p<0,0001 visos gadījumos) samazināšanās. Paplašinātajā pētījumā ATTAIN ilgstoša Plegridy efektivitāte tika uzturēta ar nepārtrauktu ārstēšanu līdz pat 4 gadiem, ko pierādīja MS slimības aktivitātes klīniskie un MRI mērījumi. No kopumā 1468 pacientiem 658 pacienti turpināja ārstēšanos ar Plegridy vismaz 4 gadus.

Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.

3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti

* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.

^n=477

Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.

Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:

-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.

-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un

0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods serumā ir ilgāks, salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu. Bēta-1a peginterferona koncentrācija serumā bija proporcionāla devai robežās no 63 līdz 188 mikrogramiem, kas tika novērota vienas devas un vairāku devu pētījumā veselām pētāmām personām. Multiplās sklerozes

pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas bēta-1a peginterferonu ievadīšanas multiplās sklerozes pacientiem, maksimālā koncentrācija tika sasniegta 1–1,5 dienas pēc devas ievadīšanas. Novērotā Cmax (vidējā vērtība ± SK) pēc atkārtoti ievadītas 125 mikrogramu devas ik pēc divām nedēļām bija 280 ± 79 pg/ml.

Subkutāni ievadīts bēta-1a peginterferons izraisīja aptuveni 4, 9 un 13 reizes augstākas iedarbības (AUC168h) vērtības un aptuveni 2, 3,5 un 5 reizes augstāku Cmax attiecīgi pēc vienas 63 (6 MSV), 125 (12 MSV) un 188 (18 MSV) mikrogramu devas ievadīšanas, salīdzinot ar nepegilēta bēta-1a 30 (6 MSV) mikrogramu intramuskulāru ievadīšanu.

Izkliede

Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.

Biotransformācija un eliminācija

Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 2 reizes ilgāks, nekā nepegilēta bēta-1a interferona eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem. Multiplās sklerozes pacientiem bēta-1a peginterferona t1/2 (vidējā vērtība ± SK) līdzsvara stāvoklī bija 78 ± 15 stundas. Bēta-1a peginterferona klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 4,1 ± 0,4 l/st.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC (13-62%) un Cmax (42-71%) paaugstināšanos pacientiem ar viegliem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 50 līdz

≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz

<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam 2–3 nedēļā bija jāveic hemodialīze, bija līdzīgi AUC un Cmax rādītāji, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Katra hemodialīze samazināja bēta-1a peginterferona koncentrāciju par aptuveni 24%, kas liecina, ka hemodialīze daļēji izvada bēta-1a peginterferonu no sistēmiskās cirkulācijas.

Aknu darbība

Pētījumi par bēta-1a peginterferona farmakokinētiku pacientiem ar aknu mazspēju nav veikti.

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē bēta-1a peginterferona klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitāte

Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas, kas 400 reizes pārsniedz ieteikto terapeitisko devu (pamatojoties uz iedarbību, AUC), ievadīšanas subkutāni rēzus pērtiķiem tika novērotas tikai rēzus pērtiķiem zināmās vieglas farmakoloģiskas atbildes reakcijas uz bēta-1a interferonu pēc pirmās un otrās iknedēļas devas ievadīšanas. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi tika ierobežoti līdz 5 nedēļām, jo iedarbība ievērojami samazinājās, sākot ar 3. nedēļu, ko izraisīja antivielu veidošanās pret zālēm, t.i., pret cilvēka bēta-1a interferonu, rēzus pērtiķiem. Tāpēc, pamatojoties uz šo pētījumu datiem, ilgstošas Plegridy lietošanas ilgtermiņa drošumu pacientiem nevar novērtēt.

Mutaģenēze

Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā, bēta-1a peginterferons nebija mutagēns vai klastogēns in vitro testā ar cilvēka limfocītiem.

Kanceroģenēze

Bēta-1a peginterferona kancerogenitātes pētījumi ar dzīvniekiem nav veikti. Pamatojoties uz zināmajām bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām un klīnisko pieredzi ar bēta interferonu, ir paredzams zems kancerogenitātes potenciāls.

Reproduktīvā toksicitāte

Bēta-1a peginterferons nav pārbaudīts reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar grūsniem dzīvniekiem. Fertilitātes un attīstības pētījumi ar rēzus pērtiķiem veikti, lietojot nepegilētu bēta-1a interferonu. Lietojot ļoti lielās devās, dzīvniekiem novērota anovulatoriska un abortu izraisoša iedarbība. Dati par iespējamo bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami. Pēc atkārtotas bēta-1a peginterferona devas lietošanas pērtiķu mātītēm, kam iestājies dzimumbriedums, tika novērotas menstruālā cikla ilguma un progesterona līmeņa izmaiņas. Tika konstatēts, ka ietekme uz menstruālā cikla ilgumu ir atgriezeniska. Šo neklīnisko datu ekstrapolācijas uz cilvēkiem ticamība nav zināma.

Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par bēta-1a interferona ietekmi peri- un postnatālā periodā ir ierobežota.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe L-arginīna hidrohlorīds Polisorbāts 20

Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Plegridy pilnšļirce ir iestrādāta vienreizējas lietošanas iznīcināmā ar atsperi aprīkotā pildspalvveida injektorā, ko sauc par Plegridy pildspalvveida pilnšļirci. Šļirce pildspalvveida pilnšļircē ir 1 ml pilnšļirce, kas satur

0,5 ml šķīduma un ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.

Plegridy pildspalvveida pilnšļirces iepakojums ārstēšanas uzsākšanai satur plastmasas paplātē noslēgtu vienu 63 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirci (pildspalvveida pilnšļirce ar oranžu marķējumu, 1. deva) un vienu 94 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirci (pildspalvveida pilnšļirce ar zilu marķējumu, 2. deva).

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/934/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. jūlijs

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Plegridy 125 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 125 mikrogramus bēta-1a peginterferona (peginterferonum beta-1a)* 0,5 ml šķīdumā injekcijām.

Deva norāda bēta-1a peginterferona bēta-1a interferona fragmenta apjomu, neņemot vērā pievienoto PEG fragmentu.

*Aktīvā viela bēta-1a peginterferons (peginterferon beta-1a) ir kovalents bēta-1a interferona konjugāts, kas iegūts no Ķīnas kāmja olnīcu šūnām ar 20 000 daltonu (20 kDa) metoksipoli(etilēnglikola), izmantojot O-2- metilpropionaldehīda saiti.

Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra pildspalvveida šļirce satur 0,13 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH 4,5–5,1.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Lietošanas veids

Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.

Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.

Katra Plegridy pildspalvveida pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pildspalvveida pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām

Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.

Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja tās injekcijas statusa lodziņā nav redzamas zaļas svītras. Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam zāļu lodziņā jābūt dzidram un bezkrāsainam.

Aknu bojājums

Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Depresija

Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.

Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas, bēta-1a peginterferona lietošana ir jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Reakcijas injekcijas vietā

Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir

radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās

Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēcārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.

Smagi nieru darbības traucējumi

Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).

Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.

Krampji

Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīgs (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.

Imunogenitāte

Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret bēta-1a peginterferona bēta interferona fragmentu. Neitralizējošās antivielas var samazināt klīnisko efektivitāti. Tomēr antivielu pret bēta-1a peginterferona interferona daļu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti, lai gan analīzi ierobežoja zemā imunogenitātes sastopamība.

Pastāvīgas antivielas pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu radās 3% pacientu (18/681). Veiktajā klīniskajā pētījumā antivielu pret bēta-1a peginterferona PEG fragmentu veidošanās neradīja būtisku ietekmi uz drošumu vai klīnisko efektivitāti (tajā skaitā uz recidīvu rādītāju gadā, MRI bojājumiem un invaliditātes progresēšanu).

Aknu darbības traucējumi

Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un

5.2. apakšpunktu).

Nātrija saturs

Katra pildspalvveida šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas

uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.

Grūtniecība

Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai bēta-1 peginterferons izdalās cilvēka pienā. Tā kā iespējamas nopietnas blakusparādības zīdaiņiem, kurus baro ar krūti, jāizlemj, vai pārtraukt zīdīšanu vai Plegridy terapiju.

Fertilitāte

Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz cilvēka fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot ļoti lielas devas, novērota anovulatoriska iedarbība (skatīt 5.3. apakšpunktu). Dati par bēta-1a peginterferona iedarbību uz dzīvnieku tēviņu fertilitāti nav pieejami.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy

125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst

4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.

Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc

2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.

Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.

-Ļoti bieži (≥1/10).

-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).

-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).

-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).

-Ļoti reti (<1/10 000.)

-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Gripai līdzīgi simptomi

Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).

Reakcijas injekcijas vietā

Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no

1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.

Aknu transamināzes rādītāju novirzes

Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.

Hematoloģiski traucējumi

Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņots 16% pacientu, kas tika ārstēti ar Plegridy 125 mikrogramiem ik pēc 2 nedēļām, un 14% pacientu, kas saņēma placebo. Mazāk nekā 1% ar Plegridy ārstētu pacientu radās nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, nātrene), un tie atveseļojās uzreiz pēc ārstēšanas ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Plegridy ir bēta-1a interferons, kas konjugēts ar vienu lineāru 20 kDa metoksipoli(etilēnglikola) molekulu pie N-termināla aminoskābju atlikuma alfa-amino grupas.

Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst bēta-1a interferona farmakoloģiskajām īpašībām, un tiek uzskatīts, ka tās nosaka molekulas olbaltuma daļa.

Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē 2′,5′-oligoadenilāta sintetāzi (2′,5′-OAS), miksovīrusa rezistences proteīnu A (MxA) un vairākus hemokīnus un citokīnus, kā arī neopterīnu (D-eritro-1, 2, 3,-trihidroksipropilpterīna), interferona inducējamā enzīma GTF - ciklohidrolāzes I, produktu. Gēnu indukcija veselām pētāmām personām saistībā ar Plegridy bija lielāka attiecībā uz maksimālo līmeni un iedarbību (laukums zem iedarbības līknes), salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu (IM), ja abus lietoja vienādās aktivitātes devās (6 MSV). Šīs atbildes reakcijas ilgums Plegridy gadījumā bija stabils un ilgstošs ar paaugstināšanos, kas tika noteikta līdz pat 15 dienām, salīdzinot ar 4 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Gan veselām pētāmām personām, gan multiplās sklerozes pacientiem, kas tika ārstēti ar Plegridy, novēroja paaugstinātu neopterīna koncentrāciju ar stabilu un ilgstošu paaugstināšanos 10 dienu laikā, salīdzinot ar 5 dienām nepegilēta bēta-1a interferona gadījumā. Neopterīna koncentrācija atgriezās sākotnējā stāvokļa robežās pēc divu nedēļu devas lietošanas starplaika.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).

Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.

Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta bēta-1a interferona lietošana vai pacientu terapijas mainīšana no nepegilēta interferona uz pegilētu interferonu, nav pieejami.

2. tabula. Pētījuma plānojums

Pētījuma plānojums

EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).

Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.

* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.

^n=477

Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.

Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:

-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.

-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un

0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.

Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods serumā ir ilgāks, salīdzinot ar nepegilētu bēta-1a interferonu. Bēta-1a peginterferona koncentrācija serumā bija proporcionāla devai robežās no 63 līdz 188 mikrogramiem, kas tika novērota vienas devas un vairāku devu pētījumā veselām pētāmām personām. Multiplās sklerozes pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.

Uzsūkšanās

Pēc subkutānas bēta-1a peginterferonu ievadīšanas multiplās sklerozes pacientiem, maksimālā koncentrācija

tika sasniegta 1–1,5 dienas pēc devas ievadīšanas. Novērotā Cmax (vidējā vērtība ± SK) pēc atkārtoti ievadītas 125 mikrogramu devas ik pēc divām nedēļām bija 280 ± 79 pg/ml.

Subkutāni ievadīts bēta-1a peginterferons izraisīja aptuveni 4, 9 un 13 reizes augstākas iedarbības (AUC168h) vērtības un aptuveni 2, 3,5 un 5 reizes augstāku Cmax attiecīgi pēc vienas 63 (6 MSV), 125 (12 MSV) un 188 (18 MSV) mikrogramu devas ievadīšanas, salīdzinot ar nepegilēta bēta-1a 30 (6 MSV) mikrogramu intramuskulāru ievadīšanu.

Izkliede

Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.

Biotransformācija un eliminācija

Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to bēta-1a peginterferona eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 2 reizes ilgāks, nekā nepegilēta bēta-1a interferona eliminācijas pusperiods veseliem brīvprātīgajiem. Multiplās sklerozes pacientiem bēta-1a peginterferona t1/2 (vidējā vērtība ± SK) līdzsvara stāvoklī bija 78 ± 15 stundas. Bēta-1a peginterferona klīrenss līdzsvara stāvoklī bija 4,1 ± 0,4 l/st.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC (13-62%) un Cmax (42-71%) paaugstināšanos pacientiem ar viegliem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 50 līdz

≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz

<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam 2–3 nedēļā bija jāveic hemodialīze, bija līdzīgi AUC un Cmax rādītāji, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību. Katra hemodialīze samazināja bēta-1a peginterferona koncentrāciju par aptuveni 24%, kas liecina, ka hemodialīze daļēji izvada bēta-1a peginterferonu no sistēmiskās cirkulācijas.

Aknu darbība

Pētījumi par bēta-1a peginterferona farmakokinētiku pacientiem ar aknu mazspēju nav veikti.

Gados vecāki pacienti

Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē bēta-1a peginterferona klīrensu.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

Rase

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē bēta-1a peginterferona farmakokinētiku.

Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Plegridy pilnšļirce ir iestrādāta vienreizējas lietošanas iznīcināmā ar atsperi aprīkotā pildspalvveida injektorā, ko sauc par Plegridy pildspalvveida pilnšļirci. Šļirce pildspalvveida pilnšļircē ir 1 ml pilnšļirce, kas satur

0,5 ml šķīduma un ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.

Iepakojuma lielums: kastīte ar divām 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļircēm (pildspalvveida pilnšļirces ar pelēku marķējumu) noslēgtā plastmasas paplātē.

Vairāku kastīšu iepakojumi satur 6 (3 iepakojumi ar 2 šļircēm katrā) 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirces (pildspalvveida pilnšļirces ar pelēku marķējumu). Iepakojums satur 3 iekšējas kartona kastītes. Katra iekšējā kastīte satur 2 pildspalvveida pilnšļirces noslēgtā plastmasas paplātē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

BIOGEN IDEC LIMITED

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/934/005

EU/1/14/934/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 18 jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.