Raksts satur
- 1. ZĀĻU NOSAUKUMS
- 2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
- 3. ZĀĻU FORMA
- 4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
- 5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
- 6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
- 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
- 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
- 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1.ZĀĻU NOSAUKUMS
Plegridy 63 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.
Plegridy 94 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.
2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 63 mikrogramu pilnšļirce satur 63 mikrogramus
Katra 94 mikrogramu pilnšļirce satur 94 mikrogramus
Deva norāda
*Aktīvā viela
Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra šļirce satur 0,13 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3.ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH
4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1.Terapeitiskās indikācijas
Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2.Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Devas
Ieteicamā Plegridy deva ir 125 mikrogrami, kas tiek injicēti subkutāni ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Ārstēšanas uzsākšana
Parasti pacienta ārstēšanu ir ieteicams uzsākt ar 63 mikrogramiem 1. devā (0. dienā), 2. devā (14. dienā) palielinot līdz 94 mikrogramiem un 3. devā (28. dienā) sasniedzot pilnu devu 125 mikrogramus, pēc tam jāturpina lietot pilnu devu (125 mikrogramus) ik pēc 2 nedēļām (14 dienām) (skatīt 1. tabulu). Pieejams iepakojums ārstēšanas uzsākšanai, kas satur 2 devas (63 mikrogrami un 94 mikrogrami).
1. tabula. Titrēšanas plāns ārstēšanas uzsākšanai
Deva | Laiks* | Daudzums (mikrogrami) | Šļirces marķējums |
1. deva | 0. diena | Oranžs | |
2. deva | 14. diena | Zils | |
3. deva | 28. diena | 125 (pilna deva) | Pelēks |
*Deva tiek ievadīta ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Devas titrēšana ārstēšanas uzsākšanas periodā var palīdzēt mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas var rasties, uzsākot ārstēšanu ar interferoniem. Profilaktiska un vienlaicīga pretiekaisuma, pretsāpju un/vai pretdrudža līdzekļu lietošana var novērst vai mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas dažreiz rodas interferonu terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas 7 vai vairāk dienas: pacientiem izlaistā deva jāievada nekavējoties. Ārstēšanu šajā gadījumā var turpināt, nākamo paredzēto devu ievadot kā plānots.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas mazāk nekā 7 dienas: pacientiem jāuzsāk jauns devas lietošanas 2 nedēļu režīms, sākot ar brīdi, kad tiek ievadīta izlaistā deva. Pacients nedrīkst ievadīt divas Plegridy devas, ja līdz otrās devas ievadīšanai ir atlikušas mazāk nekā 7 dienas.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pietiekami pētīta, jo klīniskajos pētījumos piedalījās ierobežots skaits šādu pacientu.
Nieru darbības traucējumi
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti pētījumos par viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Plegridy lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem multiplās sklerozes ārstēšanai nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.
Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.
Katra Plegridy pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.
Plegridy pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam šļircē jābūt dzidram un bezkrāsainam.
4.3. | Kontrindikācijas |
- | Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto bēta interferonu vai peginterferonu vai jebkuru no |
| 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. |
- | Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). |
- | Pacientiem, kuriem pašlaik ir smaga depresija un/vai domas par pašnāvību (skatīt 4.4. un |
| 4.8. apakšpunktu). |
4.4. | Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā |
Aknu bojājums
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt
4.8. apakšpunktu).
Depresija
Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.
Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas,
Reakcijas injekcijas vietā
Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas
injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās
Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.
Smagi nieru darbības traucējumi
Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).
Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.
Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.
Krampji
Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīga (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.
Imunogenitāte
Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret
Pastāvīgas antivielas pret
Aknu darbības traucējumi
Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un
5.2. apakšpunktu).
Nātrija saturs
Katra šļirce satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.
4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.
Grūtniecība
Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai
Fertilitāte
Dati par
4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8.Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy
125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst
4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.
Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc
2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.
Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.
-Ļoti bieži (≥1/10).
-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).
-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).
-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).
-Ļoti reti (<1/10 000).
-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
Asins un limfātiskās sistēmas | Trombocitopēnija | Retāk |
traucējumi |
|
|
| Trombotiskā mikroangiopātija, | Reti |
| tajā skaitā trombotiska |
|
| trombocitopēniska |
|
| purpura/hemolītiski urēmiskais |
|
| sindroms* |
|
Imūnās sistēmas traucējumi | Paaugstinātas jutības reakcijas | Retāk |
Nervu sistēmas traucējumi | Galvassāpes | Ļoti bieži |
| Krampji | Retāk |
Elpošanas sistēmas traucējumi, | Plaušu arteriālā hipertensija┼ | Nav zināmi |
krūšu kurvja un videnes slimības |
|
|
Slikta dūša | Bieži | |
| Vemšana |
|
Ādas un zemādas audu bojājumi | Nieze | Bieži |
| Nātrene | Retāk |
Mialģija | Ļoti bieži | |
sistēmas bojājumi | Artralģija |
|
Nieru un urīnizvades sistēmas | Nefrotiskais sindroms, | Reti |
traucējumi | glomeruloskleroze |
|
Vispārēji traucējumi un reakcijas | Injekcijas vietas eritēma | Ļoti bieži |
ievadīšanas vietā | Gripai līdzīga saslimšana |
|
| Pireksija |
|
| Drebuļi |
|
| Sāpes injekcijas vietā |
|
| Astēnija |
|
| Nieze injekcijas vietā |
|
| Hipertermija | Bieži |
| Sāpes |
|
| Tūska injekcijas vietā |
|
| Siltuma sajūta injekcijas vietā |
|
| Hematoma injekcijas vietā |
|
| Izsitumi injekcijas vietā |
|
| Pietūkums injekcijas vietā |
|
| Krāsas izmaiņas injekcijas vietā |
|
| Iekaisums injekcijas vietā |
|
| Injekcijas vietas nekroze | Reti |
Izmeklējumi | Paaugstināta ķermeņa temperatūra | Bieži |
| Paaugstināts |
|
| alanīnaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts |
|
| aspartātaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts gamma |
|
| glutamiltransferāzes līmenis |
|
| Pazemināts hemoglobīna līmenis |
|
| Samazināts trombocītu skaits | Retāk |

MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
| Leikocītu skaita samazināšanās | Bieži |
Psihiskie traucējumi | Depresija | Bieži |
* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Gripai līdzīgi simptomi
Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).
Reakcijas injekcijas vietā
Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no
1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.
Aknu transamināzes rādītāju novirzes
Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.
Hematoloģiski traucējumi
Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas
Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņots 16% pacientu, kas tika ārstēti ar Plegridy 125 mikrogramiem ik pēc 2 nedēļām, un 14% pacientu, kas saņēma placebo. Mazāk nekā 1% ar Plegridy ārstētu pacientu radās nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, nātrene), un tie atveseļojās uzreiz pēc ārstēšanas ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.
Depresija un domas par pašnāvību
Nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar depresiju un domām par pašnāvību, kopējā sastopamība bija 8% gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan placebo grupā. Ar depresiju un domām par pašnāvību saistīto nopietno gadījumu sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan grupā, kas tika ārstēta ar placebo.
Krampji
Krampju sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan pacientiem, kas saņēma Plegridy (125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām), gan pacientiem, kas saņēma placebo.
Plaušu arteriālā hipertensija
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, arī vairākus gadus pēc tam, kad sākta ārstēšana ar
bēta interferonu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9.Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacientus var hospitalizēt novērošanai un atbilstošai balstterapijai.
5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1.Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi; imūnstimulatori; interferoni. ATĶ kods: L03AB13
Plegridy ir
23 kDa.
Darbības mehānisms
Konkrēts

(piemēram,
Farmakodinamiskā iedarbība
Plegridy ir
Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst
Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē
Klīniskā efektivitāte un drošums
Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).
Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.
Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta
2. tabula. Pētījuma plānojums
Pētījuma plānojums
Slimības vēsture | Pacienti ar RRMS un vismaz 2 recidīviem | |
| iepriekšējo 3 gadu laikā un 1 recidīvu iepriekšējā | |
| gadā, ar EDSS punktu skaitu ≤5,0 | |
Novērošana | 1 gads | |
Pētījuma populācija | 83% iepriekš neārstētu pacientu | |
| 47% | - ≥2 recidīvi iepriekšējā gadā |
| 38% | - vismaz 1 Gd + bojājums sākotnējā stāvoklī |
| 92% | - ≥9 T2 bojājumi sākotnējā stāvoklī |
| 16% | - EDSS ≥4 |
| 17% iepriekš ārstētu pacientu | |
Sākotnējā stāvokļa raksturojums |
|
|
Vidējais vecums (gadi) |
| |
Vidējais slimības ilgums/slimības ilguma mediāna | 3,6/2,0 |

(gadi) |
|
Vidējais recidīvu skaits pēdējo 3 gadu laikā | 2,5 |
Vidējais EDSS punktu skaits sākotnējā stāvoklī | 2,5 |
EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.
Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī. Plegridy būtiski samazināja arī recidīva risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā
2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.
2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu.
Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.
3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti
| Placebo | Plegridy | Plegridy |
|
| 125 mikrogrami ik | 125 mikrogrami ik |
|
| pēc 2 nedēļām | pēc 4 nedēļām |
Klīniskie mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
Ikgadējais recidīvu rādītājs | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
Rādītāju attiecība |
| 0,64 | 0,72 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0007 | p=0,0114 |
Pacientu ar recidīviem proporcija | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
|
|
|
|
HR |
| 0,61 | 0,74 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0003 | p=0,020 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
progresēšanu 12 nedēļu laikā proporcija* |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,62 | 0,62 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0383 | p=0,0380 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
progresēšanu 24 nedēļu laikā proporcija |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,46 | 0,67 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0069 | p=0,1116 |
MRI mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] jaunu vai no jauna | 13,3 [6,0] | 4,1 [1,0] | 9,2 [3,0] |
palielinātu T2 hiperintensīvu bojājumu | |||
skaits (diapazons) |
|
|
|
Bojājumu vidējā attiecība (95% TI) |
| 0,33 (0,27; 0,40) | 0,72 (0,60; 0,87) |
P vērtība |
| p≤0,0001 | p=0,0008 |
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] Gd uzkrājošo | 1,4^ [0,0] | 0,2 [0,0] | 0,9 [0,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | p=0,0738 |
Vidējais [mediāna] T1 hipointensīvu | 3,8 [1,0] | 1,8 [0,0] | 3,1 [1,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | 0,0815 |
HR: riska attiecība (Hazard ratio). |
|
|
|
TI: ticamības intervāls.
* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.
^n=477
Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.
Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:
-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.
-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un
0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2.Farmakokinētiskās īpašības
kas tika novērota vienas devas un vairāku devu pētījumā veselām pētāmām personām. Multiplās sklerozes pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas
Subkutāni ievadīts
vērtības un aptuveni 2, 3,5 un 5 reizes augstāku Cmax attiecīgi pēc vienas 63 (6 MSV), 125 (12 MSV) un 188 (18 MSV) mikrogramu devas ievadīšanas, salīdzinot ar nepegilēta
intramuskulāru ievadīšanu.
Izkliede
Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.
Biotransformācija un eliminācija
Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC
≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz
<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam
Aknu darbība
Pētījumi par
Gados vecāki pacienti
Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē
Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē
Rase
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē
5.3.Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitāte
Pēc atkārtotas
Mutaģenēze
Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā,
Kanceroģenēze
Reproduktīvā toksicitāte
Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par
6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1.Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe
Ūdens injekcijām
6.2.Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3.Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.
6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.
6.5.Iepakojuma veids un saturs
1 ml pilnšļirce, kas satur 0,5 ml šķīduma, ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.
Plegridy iepakojums ārstēšanas uzsākšanai satur plastmasas paplātē noslēgtu vienu 63 mikrogramu pilnšļirci (šļirce ar oranžu marķējumu, 1. deva) un vienu 94 mikrogramu pilnšļirci (šļirce ar zilu marķējumu, 2. deva).
6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
BIOGEN IDEC LIMITED
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Lielbritānija
8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/14/934/001
9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. jūlijs
10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Plegridy 125 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 125 mikrogramu pilnšļirce satur 125 mikrogramus
Deva norāda
*Aktīvā viela
Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra šļirce satur 0,13 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Devas
Ieteicamā Plegridy deva ir 125 mikrogrami, kas tiek injicēti subkutāni ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Ārstēšanas uzsākšana
Pacienta ārstēšanu ir ieteicams uzsākt ar 63 mikrogramiem 1. devā (0. dienā), 2. devā (14. dienā) palielinot līdz 94 mikrogramiem un 3. devā (28. dienā) sasniedzot pilnu devu 125 mikrogramus, pēc tam jāturpina lietot pilnu devu (125 mikrogramus) ik pēc 2 nedēļām (14 dienām) (skatīt 1. tabulu). Pieejams iepakojums ārstēšanas uzsākšanai, kas satur 2 devas (63 mikrogrami un 94 mikrogrami).
1. tabula. Titrēšanas plāns ārstēšanas uzsākšanai
Deva | Laiks* | Daudzums (mikrogrami) | Šļirces marķējums |
1. deva | 0. diena | Oranžs | |
2. deva | 14. diena | Zils | |
3. deva | 28. diena | 125 (pilna deva) | Pelēks |
*Deva tiek ievadīta ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Devas titrēšana ārstēšanas uzsākšanas periodā var palīdzēt mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas var rasties, uzsākot ārstēšanu ar interferoniem. Profilaktiska un vienlaicīga pretiekaisuma, pretsāpju un/vai pretdrudža līdzekļu lietošana var novērst vai mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas dažreiz rodas interferonu terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas 7 vai vairāk dienas: pacientiem izlaistā deva jāievada nekavējoties. Ārstēšanu šajā gadījumā var turpināt, nākamo paredzēto devu ievadot kā plānots.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas mazāk nekā 7 dienas: pacientiem jāuzsāk jauns devas lietošanas 2 nedēļu režīms, sākot ar brīdi, kad tiek ievadīta izlaistā deva. Pacients nedrīkst ievadīt divas Plegridy devas, ja līdz otrās devas ievadīšanai ir atlikušas mazāk nekā 7 dienas.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pietiekami pētīta, jo klīniskajos pētījumos piedalījās ierobežots skaits šādu pacientu.
Nieru darbības traucējumi
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti pētījumos par viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Plegridy lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem multiplās sklerozes ārstēšanai nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.
Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.
Katra Plegridy pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.
Plegridy pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam šļircē jābūt dzidram un bezkrāsainam.
4.3. | Kontrindikācijas |
- | Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto bēta interferonu vai peginterferonu vai jebkuru no |
| 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. |
- | Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). |
- | Pacientiem, kuriem pašlaik ir smaga depresija un/vai domas par pašnāvību (skatīt 4.4. un |
| 4.8. apakšpunktu). |
4.4. | Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā |
Aknu bojājums
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt
4.8. apakšpunktu).
Depresija
Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.
Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas,
Reakcijas injekcijas vietā
Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas
injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās
Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.
Smagi nieru darbības traucējumi
Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, tajā skaitākas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes līmeņa (LDH) paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).
Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.
Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.
Krampji
Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīga (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.
Imunogenitāte
Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret
Pastāvīgas antivielas pret
Aknu darbības traucējumi
Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un
5.2. apakšpunktu).
Nātrija saturs
Katra šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.
Grūtniecība
Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai
Fertilitāte
Dati par
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy
125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst
4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.
Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc
2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.
Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.
-Ļoti bieži (≥1/10).
-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).
-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).
-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).
-Ļoti reti (<1/10 000).
-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
Asins un limfātiskās sistēmas | Trombocitopēnija | Retāk |
traucējumi |
|
|
| Trombotiskā mikroangiopātija, | Reti |
| tajā skaitā trombotiska |
|
| trombocitopēniska |
|
| purpura/hemolītiski urēmiskais |
|
| sindroms* |
|
Imūnās sistēmas traucējumi | Paaugstinātas jutības reakcijas | Retāk |
Nervu sistēmas traucējumi | Galvassāpes | Ļoti bieži |
| Krampji | Retāk |
Elpošanas sistēmas traucējumi, | Plaušu arteriālā hipertensija┼ | Nav zināmi |
krūšu kurvja un videnes slimības |
|
|
Slikta dūša | Bieži | |
| Vemšana |
|
Ādas un zemādas audu bojājumi | Nieze | Bieži |
| Nātrene | Retāk |
Mialģija | Ļoti bieži | |
sistēmas bojājumi | Artralģija |
|
Nieru un urīnizvades sistēmas | Nefrotiskais sindroms, | Reti |
traucējumi | glomeruloskleroze |
|
Vispārēji traucējumi un reakcijas | Injekcijas vietas eritēma | Ļoti bieži |
ievadīšanas vietā | Gripai līdzīga saslimšana |
|
| Pireksija |
|
| Drebuļi |
|
| Sāpes injekcijas vietā |
|
| Astēnija |
|
| Nieze injekcijas vietā |
|
| Hipertermija | Bieži |
| Sāpes |
|
| Tūska injekcijas vietā |
|
| Siltuma sajūta injekcijas vietā |
|
| Hematoma injekcijas vietā |
|
| Izsitumi injekcijas vietā |
|
| Pietūkums injekcijas vietā |
|
| Krāsas izmaiņas injekcijas vietā |
|
| Iekaisums injekcijas vietā |
|
| Injekcijas vietas nekroze | Reti |
Izmeklējumi | Paaugstināta ķermeņa temperatūra | Bieži |
| Paaugstināts |
|
| alanīnaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts |
|
| aspartātaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts gamma |
|
| glutamiltransferāzes līmenis |
|
| Pazemināts hemoglobīna līmenis |
|
| Samazināts trombocītu skaits | Retāk |

MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
| Leikocītu skaita samazināšanās | Bieži |
Psihiskie traucējumi | Depresija | Bieži |
* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Gripai līdzīgi simptomi
Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).
Reakcijas injekcijas vietā
Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no
1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.
Aknu transamināzes rādītāju novirzes
Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.
Hematoloģiski traucējumi
Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas
Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņots 16% pacientu, kas tika ārstēti ar Plegridy 125 mikrogramiem ik pēc 2 nedēļām, un 14% pacientu, kas saņēma placebo. Mazāk nekā 1% ar Plegridy ārstētu pacientu radās nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, nātrene), un tie atveseļojās uzreiz pēc ārstēšanas ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.
Depresija un domas par pašnāvību
Nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar depresiju un domām par pašnāvību, kopējā sastopamība bija 8% gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan placebo grupā. Ar depresiju un domām par pašnāvību saistīto nopietno gadījumu sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan grupā, kas tika ārstēta ar placebo.
Krampji
Krampju sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan pacientiem, kas saņēma Plegridy (125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām), gan pacientiem, kas saņēma placebo.
Plaušu arteriālā hipertensija
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, arī vairākus gadus pēc tam, kad sākta ārstēšana ar
bēta interferonu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacientus var hospitalizēt novērošanai un atbilstošai balstterapijai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi; imūnstimulatori; interferoni. ATĶ kods: L03AB13
Plegridy ir
23 kDa.
Darbības mehānisms
Konkrēts

(piemēram,
Farmakodinamiskā iedarbība
Plegridy ir
Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst
Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē
Klīniskā efektivitāte un drošums
Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).
Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.
Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta
2. tabula. Pētījuma plānojums
Pētījuma plānojums
Slimības vēsture | Pacienti ar RRMS un vismaz 2 recidīviem | |
| iepriekšējo 3 gadu laikā un 1 recidīvu iepriekšējā | |
| gadā, ar EDSS punktu skaitu ≤5,0 | |
Novērošana | 1 gads | |
Pētījuma populācija | 83% iepriekš neārstētu pacientu | |
| 47% | - ≥2 recidīvi iepriekšējā gadā |
| 38% | - vismaz 1 Gd + bojājums sākotnējā stāvoklī |
| 92% | - ≥9 T2 bojājumi sākotnējā stāvoklī |
| 16% | - EDSS ≥4 |
| 17% iepriekš ārstētu pacientu |

Sākotnējā stāvokļa raksturojums
Vidējais vecums (gadi) | |
Vidējais slimības ilgums/slimības ilguma mediāna | 3,6/2,0 |
(gadi) |
|
Vidējais recidīvu skaits pēdējo 3 gadu laikā | 2,5 |
Vidējais EDSS punktu skaits sākotnējā stāvoklī | 2,5 |
EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.
Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī. Plegridy būtiski samazināja arī recidīvu risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā
2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.
2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu.
Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.
3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti
| Placebo | Plegridy | Plegridy |
|
| 125 mikrogrami ik | 125 mikrogrami ik |
|
| pēc 2 nedēļām | pēc 4 nedēļām |
Klīniskie mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
Ikgadējais recidīvu rādītājs | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
Rādītāju attiecība |
| 0,64 | 0,72 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0007 | p=0,0114 |
Pacientu ar recidīviem proporcija | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
|
|
|
|
HR |
| 0,61 | 0,74 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0003 | p=0,020 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
progresēšanu 12 nedēļu laikā proporcija* |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,62 | 0,62 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0383 | p=0,0380 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
progresēšanu 24 nedēļu laikā proporcija |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,46 | 0,67 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0069 | p=0,1116 |
MRI mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] jaunu vai no jauna | 13,3 [6,0] | 4,1 [1,0] | 9,2 [3,0] |
palielinātu T2 bojājumu skaits (diapazons) | |||
|
|
|
|
Bojājumu vidējā attiecība (95% TI) |
| 0,33 (0,27; 0,40) | 0,72 (0,60; 0,87) |
P vērtība |
| p≤0,0001 | p=0,0008 |
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] Gd uzkrājošo | 1,4^ [0,0] | 0,2 [0,0] | 0,9 [0,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
| p<0,0001 | p=0,0738 |
P vērtība |
|
|
|
Vidējais [mediāna] T1 hipointensīvu | 3,8 [1,0] | 1,8 [0,0] | 3,1 [1,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
| p<0,0001 | 0,0815 |
P vērtība |
|
|
|
HR: riska attiecība (Hazard ratio). |
|
|
|
TI: ticamības intervāls. |
|
|
|
* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.
^n=477
Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.
Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:
-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.
-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un
0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas
Subkutāni ievadīts
Izkliede
Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.
Biotransformācija un eliminācija
Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC
≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz
<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam
Aknu darbība
Pētījumi par
Gados vecāki pacienti
Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas
farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē
Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē
Rase
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitāte
Pēc atkārtotas
Mutaģenēze
Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā,
Kanceroģenēze
Reproduktīvā toksicitāte
Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāta trihidrāts
Ledus etiķskābe
Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
1 ml pilnšļirce, kas satur 0,5 ml šķīduma, ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.
Iepakojuma lielums: kastīte ar plastmasas paplātēs noslēgtām divām vai sešām 125 mikrogramu pilnšļircēm (šļirces ar pelēku marķējumu).
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
BIOGEN IDEC LIMITED
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Lielbritānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS
EU/1/14/934/003
EU/1/14/934/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
- Tecfidera - Biogen Idec Ltd
- Fampyra - Biogen Idec Ltd
- Zinbryta - Biogen Idec Ltd
- Spinraza - Biogen Idec Ltd
- Avonex - Biogen Idec Ltd
Recepšu zāles uzskaitītas. Ražotājs: "Biogen Idec Ltd"
Reģistrācijas datums: 2014. gada 18 jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Plegridy 63 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.
Plegridy 94 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 63 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 63 mikrogramus
Katra 94 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 94 mikrogramus
Deva norāda
*Aktīvā viela
Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra pildspalvveida šļirce satur 0,13 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy ārstēšanas kursa efektivitāti pēc ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Devas
Ieteicamā Plegridy deva ir 125 mikrogrami, kas tiek injicēti subkutāni ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Ārstēšanas uzsākšana
Parasti pacienta ārstēšanu ir ieteicams uzsākt ar 63 mikrogramiem 1. devā(0. dienā), 2. devā (14. dienā) palielinot līdz 94 mikrogramiem un 3. devā (28. dienā) sasniedzot pilnu devu 125 mikrogramus, pēc tam jāturpina lietot pilnu devu (125 mikrogramus) ik pēc 2 nedēļām (14 dienām) (skatīt 1. tabulu). Pieejams iepakojums ārstēšanas uzsākšanai, kas satur 2 devas (63 mikrogrami un 94 mikrogrami).
1. tabula. Titrēšanas plāns ārstēšanas uzsākšanai
Deva | Laiks* | Daudzums (mikrogrami) | Pildspalvveida pilnšļirces |
|
|
| marķējums |
1. deva | 0. diena | Oranžs | |
2. deva | 14. diena | Zils | |
3. deva | 28. diena | 125 (pilna deva) | Pelēks |
*Deva tiek ievadīta ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Devas titrēšana ārstēšanas uzsākšanas periodā var palīdzēt mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas var rasties, uzsākot ārstēšanu ar interferoniem. Profilaktiska un vienlaicīga pretiekaisuma, pretsāpju un/vai pretdrudža līdzekļu lietošana var novērst vai mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas dažreiz rodas interferonu terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja deva ir izlaista, tā jāievada pēc iespējas ātrāk.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas 7 vai vairāk dienas: pacientiem izlaistā deva jāievada nekavējoties. Ārstēšanu šajā gadījumā var turpināt, nākamo paredzēto devu ievadot kā plānots.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas mazāk nekā 7 dienas: pacientiem jāuzsāk jauns devas lietošanas 2 nedēļu režīms, sākot ar brīdi, kad tiek ievadīta izlaistā deva. Pacients nedrīkst ievadīt divas Plegridy devas, ja līdz otrās devas ievadīšanai ir atlikušas mazāk nekā 7 dienas.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pietiekami pētīta, jo klīniskajos pētījumos piedalījās ierobežots skaits šādu pacientu.
Nieru darbības traucējumi
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti pētījumos par viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Plegridy lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem multiplās sklerozes ārstēšanai nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.
Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pildspalvveida pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.
Katra Plegridy pildspalvveida pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pildspalvveida pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.
Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja tās injekcijas statusa lodziņā nav redzamas zaļas svītras. Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam zāļu lodziņā jābūt dzidram un bezkrāsainam.
4.3. | Kontrindikācijas |
- | Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto bēta interferonu vai peginterferonu vai jebkuru no |
| 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. |
- | Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). |
- | Pacientiem, kuriem pašlaik ir smaga depresija un/vai domas par pašnāvību (skatīt 4.4. un |
| 4.8. apakšpunktu). |
4.4. | Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā |
Aknu bojājums
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt
4.8. apakšpunktu).
Depresija
Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar multiplo sklerozi un saistībā ar interferona lietošanu depresija ir sastopama biežāk. Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.
Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas,
Reakcijas injekcijas vietā
Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā
injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās
Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.
Smagi nieru darbības traucējumi
Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšana. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).
Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.
Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.
Krampji
Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīgs (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.
Imunogenitāte
Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret
Pastāvīgas antivielas pret
Aknu darbības traucējumi
Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un
5.2. apakšpunktu).
Nātrija saturs
Katra pildspalvveida šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.
Grūtniecība
Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai
Fertilitāte
Dati par
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy
125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst
4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.
Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc
2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.
Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.
-Ļoti bieži (≥1/10).
-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).
-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).
-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).
-Ļoti reti (<1/10 000).
-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
Asins un limfātiskās sistēmas | Trombocitopēnija | Retāk |
traucējumi |
|
|
| Trombotiskā mikroangiopātija, | Reti |
| tajā skaitā trombotiska |
|
| trombocitopēniska |
|
| purpura/hemolītiski urēmiskais |
|
| sindroms* |
|
Imūnās sistēmas traucējumi | Paaugstinātas jutības reakcijas | Retāk |
Nervu sistēmas traucējumi | Galvassāpes | Ļoti bieži |
| Krampji | Retāk |
Elpošanas sistēmas traucējumi, | Plaušu arteriālā hipertensija┼ | Nav zināmi |
krūšu kurvja un videnes slimības |
|
|
Slikta dūša | Bieži | |
| Vemšana |
|
Ādas un zemādas audu bojājumi | Nieze | Bieži |
| Nātrene | Retāk |
Mialģija | Ļoti bieži | |
sistēmas bojājumi | Artralģija |
|
Nieru un urīnizvades sistēmas | Nefrotiskais sindroms, | Reti |
traucējumi | glomeruloskleroze |
|
Vispārēji traucējumi un reakcijas | Injekcijas vietas eritēma | Ļoti bieži |
ievadīšanas vietā | Gripai līdzīga saslimšana |
|
| Pireksija |
|
| Drebuļi |
|
| Sāpes injekcijas vietā |
|
| Astēnija |
|
| Nieze injekcijas vietā |
|
| Hipertermija | Bieži |
| Sāpes |
|
| Tūska injekcijas vietā |
|
| Siltuma sajūta injekcijas vietā |
|
| Hematoma injekcijas vietā |
|
| Izsitumi injekcijas vietā |
|
| Pietūkums injekcijas vietā |
|
| Krāsas izmaiņas injekcijas vietā |
|
| Iekaisums injekcijas vietā |
|
| Injekcijas vietas nekroze | Reti |
Izmeklējumi | Paaugstināta ķermeņa temperatūra | Bieži |
| Paaugstināts |
|
| alanīnaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts |
|
| aspartātaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts gamma |
|
| glutamiltransferāzes līmenis |
|
| Pazemināts hemoglobīna līmenis |
|
| Samazināts trombocītu skaits | Retāk |

MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
| Leikocītu skaita samazināšanās | Bieži |
Psihiskie traucējumi | Depresija | Bieži |
* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Gripai līdzīgi simptomi
Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).
Reakcijas injekcijas vietā
Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no
1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.
Aknu transamināzes rādītāju novirzes
Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.
Hematoloģiski traucējumi
Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas
Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņots 16% pacientu, kas tika ārstēti ar Plegridy 125 mikrogramiem ik pēc 2 nedēļām, un 14% pacientu, kas saņēma placebo. Mazāk nekā 1% ar Plegridy ārstētu pacientu radās nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, nātrene), un tie atveseļojās uzreiz pēc ārstēšanas ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.
Depresija un domas par pašnāvību
Nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar depresiju un domām par pašnāvību, kopējā sastopamība bija 8% gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan placebo grupā. Ar depresiju un domām par pašnāvību saistīto nopietno gadījumu sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan grupā, kas tika ārstēta ar placebo.
Krampji
Krampju sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan pacientiem, kas saņēma Plegridy (125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām), gan pacientiem, kas saņēma placebo.
Plaušu arteriālā hipertensija
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, arī vairākus gadus pēc tam, kad sākta ārstēšana ar
bēta interferonu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacientus var hospitalizēt novērošanai un atbilstošai balstterapijai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi; imūnstimulatori; interferoni. ATĶ kods: L03AB13
Plegridy ir
Darbības mehānisms
Konkrēts

(piemēram,
Farmakodinamiskā iedarbība
Plegridy ir
Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst
Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē
Klīniskā efektivitāte un drošums
Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).
Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.
Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta
2. tabula. Pētījuma plānojums
Pētījuma plānojums
Slimības vēsture | Pacienti ar RRMS un vismaz 2 recidīviem | |
| iepriekšējo 3 gadu laikā un 1 recidīvu iepriekšējā | |
| gadā, ar EDSS punktu skaitu ≤5,0 | |
Novērošana | 1 gads | |
Pētījuma populācija | 83% iepriekš neārstētu pacientu | |
| 47% | - ≥2 recidīvi iepriekšējā gadā |
| 38% | - vismaz 1 Gd + bojājums sākotnējā stāvoklī |
| 92% | - ≥9 T2 bojājumi sākotnējā stāvoklī |
| 16% | - EDSS ≥4 |
| 17% iepriekš ārstētu pacientu | |
Sākotnējā stāvokļa raksturojums |
|
|
Vidējais vecums (gadi) |
| |
Vidējais slimības ilgums/slimības ilguma mediāna | 3,6/2,0 |

(gadi) |
|
Vidējais recidīvu skaits pēdējo 3 gadu laikā | 2,5 |
Vidējais EDSS punktu skaits sākotnējā stāvoklī | 2,5 |
EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.
Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī raksturlielumiem. Plegridy būtiski samazināja arī recidīva risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā
2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.
2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu.
Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.
3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti
| Placebo | Plegridy | Plegridy |
|
| 125 mikrogrami ik | 125 mikrogrami ik |
|
| pēc 2 nedēļām | pēc 4 nedēļām |
Klīniskie mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
Ikgadējais recidīvu rādītājs | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
Rādītāju attiecība |
| 0,64 | 0,72 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0007 | p=0,0114 |
Pacientu ar recidīviem proporcija | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
|
|
|
|
HR |
| 0,61 | 0,74 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0003 | p=0,020 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
progresēšanu 12 nedēļu laikā proporcija* |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,62 | 0,62 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0383 | p=0,0380 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
progresēšanu 24 nedēļu laikā proporcija |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,46 | 0,67 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0069 | p=0,1116 |
MRI mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] jaunu vai no jauna | 13,3 [6,0] | 4,1 [1,0] | 9,2 [3,0] |
palielinātu T2 bojājumu skaits (diapazons) | |||
|
|
|
|
Bojājumu vidējā attiecība (95% TI) |
| 0,33 (0,27; 0,40) | 0,72 (0,60; 0,87) |
P vērtība |
| p≤0,0001 | p=0,0008 |
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] Gd uzkrājošo | 1,4^ [0,0] | 0,2 [0,0] | 0,9 [0,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | p=0,0738 |
Vidējais [mediāna] T1 hipointensīvu | 3,8 [1,0] | 1,8 [0,0] | 3,1 [1,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | 0,0815 |
HR: riska attiecība (Hazard ratio). |
|
|
|
TI: ticamības intervāls. |
|
|
|
* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.
^n=477
Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.
Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:
-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.
-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un
0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
pacientiem novērotie farmakokinētiskie rādītāji atbilda veselām pētāmām personām novērotajiem farmakokinētiskajiem rādītājiem.
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas
Subkutāni ievadīts
Izkliede
Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.
Biotransformācija un eliminācija
Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC
≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz
<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam
Aknu darbība
Pētījumi par
Gados vecāki pacienti
Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē
Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē
Rase
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitāte
Pēc atkārtotas
Mutaģenēze
Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā,
Kanceroģenēze
Reproduktīvā toksicitāte
Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Plegridy pilnšļirce ir iestrādāta vienreizējas lietošanas iznīcināmā ar atsperi aprīkotā pildspalvveida injektorā, ko sauc par Plegridy pildspalvveida pilnšļirci. Šļirce pildspalvveida pilnšļircē ir 1 ml pilnšļirce, kas satur
0,5 ml šķīduma un ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.
Plegridy pildspalvveida pilnšļirces iepakojums ārstēšanas uzsākšanai satur plastmasas paplātē noslēgtu vienu 63 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirci (pildspalvveida pilnšļirce ar oranžu marķējumu, 1. deva) un vienu 94 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirci (pildspalvveida pilnšļirce ar zilu marķējumu, 2. deva).
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
BIOGEN IDEC LIMITED
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Lielbritānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS
EU/1/14/934/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2014. gada 18. jūlijs
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Plegridy 125 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirce satur 125 mikrogramus
Deva norāda
*Aktīvā viela
Šo zāļu iedarbību nedrīkst salīdzināt ar citu tās pašas terapeitiskās grupas pegilētu vai nepegilētu olbaltumvielu iedarbību. Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību
Katra pildspalvveida šļirce satur 0,13 mg nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām (injekcija).
Dzidrs un bezkrāsains šķīdums ar pH
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Plegridy ir paredzēts lietošanai pieaugušajiem pacientiem recidivējoši remitējošas multiplās sklerozes ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšana jāuzsāk multiplās sklerozes ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.
Tika pierādīts, ka Plegridy bija efektīvāks par placebo. Tieši salīdzināmie dati par ārstēšanu ar Plegridy, salīdzinot ar nepegilētu bēta interferonu, vai dati par Plegridy efektivitāti pēc pārejas no ārstēšanas ar nepegilētu bēta interferonu nav pieejami. Tas ir jāņem vērā, kad pacientam ārstēšanas kurss tiek mainīts no pegilēta uz nepegilētu interferonu vai otrādi. Lūdzu, skatīt arī 5.1. apakšpunktu.

Devas
Ieteicamā Plegridy deva ir 125 mikrogrami, kas tiek injicēti subkutāni ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Ārstēšanas uzsākšana
Parasti pacienta ārstēšanu ir ieteicams uzsākt ar 63 mikrogramiem 1. devā (0. dienā), 2. devā (14. dienā) palielinot līdz 94 mikrogramiem un 3. devā (28. dienā) sasniedzot pilnu devu 125 mikrogramus, pēc tam jāturpina lietot pilnu devu (125 mikrogramus) ik pēc 2 nedēļām (14 dienām) (skatīt 1. tabulu). Pieejams iepakojums ārstēšanas uzsākšanai, kas satur 2 devas (63 mikrogrami un 94 mikrogrami).
1. tabula. Titrēšanas plāns ārstēšanas uzsākšanai
Deva | Laiks* | Daudzums (mikrogrami) | Pildspalvveida pilnšļirces |
|
|
| marķējums |
1. deva | 0. diena | Oranžs | |
2. deva | 14. diena | Zils | |
3. deva | 28. diena | 125 (pilna deva) | Pelēks |
*Deva tiek ievadīta ik pēc 2 nedēļām (14 dienām).
Devas titrēšana ārstēšanas uzsākšanas periodā var palīdzēt mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas var rasties, uzsākot ārstēšanu ar interferoniem. Profilaktiska un vienlaicīga pretiekaisuma, pretsāpju un/vai pretdrudža līdzekļu lietošana var novērst vai mazināt gripai līdzīgos simptomus, kas dažreiz rodas interferonu terapijas laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja deva ir izlaista, tā jāievada, cik drīz vien iespējams.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas 7 vai vairāk dienas: pacientiem izlaistā deva jāievada nekavējoties. Ārstēšanu šajā gadījumā var turpināt, nākamo paredzēto devu ievadot kā plānots.
•Ja līdz nākamās plānotās devas ievadīšanai atlikušas mazāk nekā 7 dienas: pacientiem jāuzsāk jauns devas lietošanas 2 nedēļu režīms, sākot ar brīdi, kad tiek ievadīta izlaistā deva. Pacients nedrīkst ievadīt divas Plegridy devas, ja līdz otrās devas ievadīšanai ir atlikušas mazāk nekā 7 dienas.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki pacienti
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav pietiekami pētīta, jo klīniskajos pētījumos piedalījās ierobežots skaits šādu pacientu.
Nieru darbības traucējumi
Pamatojoties uz datiem, kas iegūti pētījumos par viegliem, vidējiem un smagiem nieru darbības traucējumiem un nieru slimību terminālā stadijā, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Plegridy lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav pētīta (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskā populācija
Plegridy drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā no 0 līdz 18 gadiem multiplās sklerozes ārstēšanai nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Plegridy ir paredzēts subkutānai lietošanai.
Veselības aprūpes speciālistiem ieteicams iemācīt pacientiem pareizi veikt subkutānu injekciju patstāvīgi, izmantojot pilnšļirci. Pacientiem ir jānorāda, ka ir jāmaina subkutānās injekcijas vietas. Parastās vietas subkutānajām injekcijām ir vēdera, rokas vai augšstilba zona.
Katra Plegridy pildspalvveida pilnšļirce tiek piegādāta ar jau piestiprinātu adatu. Pildspalvveida pilnšļirces ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai, un pēc izmantošanas tās ir jāiznīcina.
Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām
Pēc izņemšanas no ledusskapja Plegridy pirms injicēšanas ir jāļauj sasilt līdz istabas temperatūrai (aptuveni 30 minūtes). Lai sasildītu Plegridy, nedrīkst izmantot ārējus siltuma avotus, piemēram, karstu ūdeni.
Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja tās injekcijas statusa lodziņā nav redzamas zaļas svītras. Plegridy pildspalvveida pilnšļirci nedrīkst izmantot, ja šķidrums ir iekrāsojies, duļķains vai satur sīkas daļiņas. Šķidrumam zāļu lodziņā jābūt dzidram un bezkrāsainam.
4.3. | Kontrindikācijas |
- | Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto bēta interferonu vai peginterferonu vai jebkuru no |
| 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. |
- | Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu). |
- | Pacientiem, kuriem pašlaik ir smaga depresija un/vai domas par pašnāvību (skatīt 4.4. un |
| 4.8. apakšpunktu). |
4.4. | Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā |
Aknu bojājums
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, tika ziņots par paaugstinātu aknu transamināzes līmeni serumā, hepatītu, autoimūnu hepatītu un retiem smagas aknu mazspējas gadījumiem. Lietojot Plegridy, ir novērota aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas aknu bojājuma pazīmes (skatīt
4.8. apakšpunktu).
Depresija
Pacientiem ar iepriekšējiem depresīviem traucējumiem Plegridy jālieto piesardzīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties informēt ārstējošo ārstu gadījumā, ja novērojami depresijas simptomi un/vai domas par pašnāvību.
Pacienti ar depresiju terapijas laikā rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Ir ziņots par smagas pakāpes paaugstinātas jutības reakcijām kā retām ārstēšanas ar bēta interferonu, tajā skaitā Plegridy, komplikācijām. Ja rodas paaugstinātas jutības reakcijas,
Reakcijas injekcijas vietā
Pēc bēta interferona subkutānas ievadīšanas ir saņemti ziņojumi par reakcijām injekcijas vietā, tajā skaitā injekcijas vietas nekrozi. Lai samazinātu reakciju risku injekcijas vietā, pacienti jāapmāca lietot aseptiskas injicēšanas metodi. Regulāri jāpārbauda pacienta patstāvīgi veiktās injekcijas procedūra, it īpaši tad, ja ir
radušās reakcijas injekcijas vietā. Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas var būt vienlaicīgi ar pietūkumu vai šķidruma izdalīšanos no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka konsultēties ar ārstu. Vienam pacientam, kas klīniskajos pētījumos tika ārstēts ar Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze. Lēmums par terapijas pārtraukšanu, konstatējot vienu nekrozes vietu, ir atkarīgs no nekrozes apmēra (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Perifēro asins šūnu skaita samazināšanās
Pacientiem, kas lieto bēta interferonu, ir konstatēta perifēro asins šūnu skaita samazināšanās visu šūnu līnijās, tajā skaitā reti pancitopēnijas un smagas trombocitopēnijas gadījumi. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem ir konstatēta citopēnija, tajā skaitā reti smagas neitropēnijas un trombocitopēnijas gadījumi. Pacienti ir jānovēro, vai viņiem nerodas perifēro asins šūnu skaita samazināšanās simptomi vai pazīmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi
Nefrotiskais sindroms
Ārstēšanas laikā ar bēta interferonu saturošām zālēm, tika ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem ar dažādām pamatā esošām nefropātijām, tajā skaitā ar kolapsējošu fokālu segmentālu glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu slimību (MCD), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un mebranozo glomerulonefrītu (MGN). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākus gadus pēcārstēšanas ar bēta interferonu. Ieteicams periodiski uzraudzīt agrīnās pazīmes vai simptomus, piemēram, tūsku, proteīnūriju un nieru darbības traucējumus, it īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimību risku. Nefrotiskais sindroms ir steidzami jāārstē, un ir jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu ar Plegridy.
Smagi nieru darbības traucējumi
Ievadot Plegridy pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība.
Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)
Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir ziņots par TMA gadījumiem, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS), tajā skaitā ar letālu iznākumu. Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai vairākus gadus pēc ārstēšanas ar bēta interferonu uzsākšanas. Agrīnas klīniskas pazīmes ietver trombocitopēniju, jaunas hipertensijas rašanos, drudzi, ar centrālo nervu sistēmu saistītus simptomus (piemēram, apjukumu un parēzes) un nieru darbības traucējumus. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas liecina par TMA, ietver samazinātu trombocītu skaitu, hemolīzes izraisītu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeņa paaugstināšanos serumā un šistocītus (eritrocītu fragmenti) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā noteikšanai, asins uztriepes un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek noteikta TMA diagnoze, nekavējoties jāuzsāk terapija (jāapsver plazmaferēzes nepieciešamība), un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Plegridy lietošanu.
Laboratorisko rādītāju novirzes
Ar interferonu lietošanu ir saistītas laboratorisko rādītāju novirzes. Papildus laboratorijas izmeklējumiem, kas parasti nepieciešami multiplās sklerozes pacientu novērošanai, pirms Plegridy terapijas uzsākšanas un regulāri terapijas laikā, kā arī turpmāk periodiski, ja klīniskie simptomi netiek novēroti, ieteicams veikt pilnu asins ainas un leikocitārās formulas analīzi, noteikt trombocītu skaitu un asins bioķīmiskos rādītājus, tajā skaitā aknu funkcionālos testus (piemēram, aspartātaminotransferāzes (ASAT) un alanīnaminotransamināzes (ALAT) līmeņa noteikšanu).
Pacientiem ar mielosupresiju var būt nepieciešams intensīvāk kontrolēt pilnu asins ainu, nosakot arī leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.
Lietojot bēta interferona preparātus, ir novērota hipotireoze un hipertireoze. Pacientiem ar vairogdziedzera darbības traucējumiem anamnēzē vai pēc klīniskām indikācijām ir ieteicams regulāri veikt vairogdziedzera funkcionālos testus.
Krampji
Plegridy jālieto piesardzīgi pacientiem ar krampjiem anamnēzē, kuri lieto pretepilepsijas līdzekļus, īpaši tad, ja viņu epilepsija nav adekvāti kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds slimība
Pacientiem, kas saņem bēta interferonu, ir konstatēta sirds slimības saasināšanās. Kardiovaskulāro parādību sastopamība Plegridy terapijas grupā (125 mikrogrami ik pēc 2 nedēļām) un placebo terapijas grupā bija līdzīgs (7% katrā grupā). Pacientiem, kas pētījumā ADVANCE saņēma Plegridy, netika konstatētas smagas kardiovaskulāras parādības. Tomēr pacienti ar iepriekš diagnosticētu nozīmīgu sirds slimību, piemēram, sastrēguma sirds mazspēju, koronāro sirds slimību vai aritmiju, ir rūpīgi jānovēro, vai nesaasinās sirds slimība, it īpaši terapijas sākumā.
Imunogenitāte
Pacientiem var veidoties antivielas pret Plegridy. Par pacientiem, kas ar Plegridy ārstēti ne ilgāk kā 2 gadus, iegūtie dati liecina, ka mazāk nekā 1% (5/715) pacientu izveidojās pastāvīgas neitralizējošas antivielas pret
Pastāvīgas antivielas pret
Aknu darbības traucējumi
Ordinējot Plegridy pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jāievēro piesardzība un jāapsver rūpīga uzraudzība. Pacienti jānovēro, vai nerodas aknu darbības traucējumu pazīmes, un jāievēro piesardzība, ja interferoni tiek lietoti vienlaicīgi ar citām zālēm, kas saistītas ar aknu bojājumu (skatīt 4.8. un
5.2. apakšpunktu).
Nātrija saturs
Katra pildspalvveida šļirce satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi nav veikti. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīvu laikā var lietot Plegridy un kortikosteroīdus. Ziņots, ka interferoni samazina aknu citohroma P450 atkarīgo fermentu aktivitāti gan cilvēkiem, gan dzīvniekiem. Lietojot Plegridy kopā ar zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskās darbības indekss un kuru klīrenss ļoti atkarīgs no aknu citohroma P450 sistēmas, piemēram, dažu grupu pretepilepsijas līdzekļiem un antidepresantiem, ir jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei iestājas grūtniecība vai arī grūtniecība tiek plānota ārstēšanas laikā ar Plegridy, paciente jāinformē par iespējamajiem riskiem, kā arī jāapsver ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms ārstēšanas
uzsākšanas, jāizvērtē smagu recidīvu risks pēc ārstēšanas ar Plegridy pārtraukšanas grūtniecības gadījumā, salīdzinot ar iespējamo paaugstināto spontāno abortu risku.
Grūtniecība
Informācija par Plegridy lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Pieejamie dati liecina, ka varētu būt paaugstināts spontāno abortu risks. Ārstēšanas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt
4.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai
Fertilitāte
Dati par
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Centrālo nervu sistēmu ietekmējošas blakusparādības, kas saistītas ar bēta interferona lietošanu, var ietekmēt pacientu spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Biežākās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo), kas saistītas ar Plegridy
125 mikrogramu subkutānu lietošanu ik pēc 2 nedēļām, bija eritēma injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, galvassāpes, mialģija, drebuļi, sāpes injekcijas vietā, astēnija, nieze injekcijas vietā un artralģija. Biežāk ziņotā blakusparādība, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu pacientiem, kas tika ārstēti, subkutāni ievadot Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, bija gripai līdzīga saslimšana (<1%).
Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā
Klīniskajos pētījumos kopumā 1468 pacienti saņēma Plegridy līdz pat 278 nedēļas (kopējā iedarbība atbilst
4217 persongadiem). 1285 pacienti tika ārstēti ar Plegridy vismaz 1 gadu, 1124 pacienti — vismaz 2 gadus, 947 pacienti — vismaz 3 gadus un 658 pacienti — vismaz 4 gadus. Pētījuma ADVANCE randomizētā, nekontrolētā fāzē (2. gads) un paplašinātā pētījumā ATTAIN (ārstēšana ilga līdz pat 4 gadiem) iegūtā pieredze atbilda 1 gadu ilgā pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē iegūtajai pieredzei.
Tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības (sastopamība lielāka, nekā lietojot placebo, un ar pamatotu iespējamo cēloņsakarību) 512 pacientiem, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus subkutāni ik pēc
2 nedēļām, un 500 pacientiem, kas saņēma placebo līdz pat 48 nedēļas.
Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas saskaņā ar MedDRA ieteiktajiem terminiem pēc MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas. Tālāk norādītais nevēlamo blakusparādību sastopamības biežums izteikts atbilstoši turpmāk norādītām kategorijām.
-Ļoti bieži (≥1/10).
-Bieži (≥1/100 līdz <1/10).
-Retāk (≥1/1000 līdz <1/100).
-Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000).
-Ļoti reti (<1/10 000.)
-Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA orgānu sistēmu | Nevēlamā blakusparādība | Biežuma kategorija |
klasifikācija |
|
|
Asins un limfātiskās sistēmas | Trombocitopēnija | Retāk |
traucējumi |
|
|
| Trombotiskā mikroangiopātija, | Reti |
| tajā skaitā trombotiska |
|
| trombocitopēniska |
|
| purpura/hemolītiski urēmiskais |
|
| sindroms* |
|
Imūnās sistēmas traucējumi | Paaugstinātas jutības reakcijas | Retāk |
Nervu sistēmas traucējumi | Galvassāpes | Ļoti bieži |
| Krampji | Retāk |
Elpošanas sistēmas traucējumi, | Plaušu arteriālā hipertensija┼ | Nav zināmi |
krūšu kurvja un videnes slimības |
|
|
Slikta dūša | Bieži | |
| Vemšana |
|
Ādas un zemādas audu bojājumi | Nieze | Bieži |
| Nātrene | Retāk |
Mialģija | Ļoti bieži | |
sistēmas bojājumi | Artralģija |
|
Nieru un urīnizvades sistēmas | Nefrotiskais sindroms, | Reti |
traucējumi | glomeruloskleroze |
|
Vispārēji traucējumi un reakcijas | Injekcijas vietas eritēma | Ļoti bieži |
ievadīšanas vietā | Gripai līdzīga saslimšana |
|
| Pireksija |
|
| Drebuļi |
|
| Sāpes injekcijas vietā |
|
| Astēnija |
|
| Nieze injekcijas vietā |
|
| Hipertermija | Bieži |
| Sāpes |
|
| Tūska injekcijas vietā |
|
| Siltuma sajūta injekcijas vietā |
|
| Hematoma injekcijas vietā |
|
| Izsitumi injekcijas vietā |
|
| Pietūkums injekcijas vietā |
|
| Krāsas izmaiņas injekcijas vietā |
|
| Iekaisums injekcijas vietā |
|
| Injekcijas vietas nekroze | Reti |
Izmeklējumi | Paaugstināta ķermeņa temperatūra | Bieži |
| Paaugstināts |
|
| alanīnaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts |
|
| aspartātaminotransferāzes līmenis |
|
| Paaugstināts gamma |
|
| glutamiltransferāzes līmenis |
|
| Pazemināts hemoglobīna līmenis |
|
| Samazināts trombocītu skaits | Retāk |
| Leikocītu skaita samazināšanās | Bieži |
Psihiskie traucējumi | Depresija | Bieži |
* Bēta interferonu grupas zālēm raksturīgas blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).
┼ Visām interferonu grupas zālēm raksturīga blakusparādība, skatīt tālāk “Plaušu arteriālā hipertensija”.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Gripai līdzīgi simptomi
Gripai līdzīgi simptomi radās 47% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, un 13% pacientu, kas saņēma placebo. Gripai līdzīgo simptomu (piemēram, gripai līdzīga saslimšana, drebuļi, hiperpireksija, muskuļu un skeleta sāpes, mialģija, sāpes, pireksija) sastopamība bija lielāka ārstēšanas sākumā, bet pirmo 6 mēnešu laikā tā kopumā samazinājās. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par gripai līdzīgiem simptomiem, 90% pacientu ziņoja par viegliem vai vidēji smagiem simptomiem. Neviens no gadījumiem netika uzskatīts par smagu. Pētījuma ADVANCE placebo kontrolētā fāzē gripai līdzīgo simptomu dēļ ārstēšanu pārtrauca mazāk nekā 1% pacientu, kas saņēma Plegridy. Atklātā pētījumā pacientiem, kuriem terapiju mainīja no bēta interferona terapijas uz Plegridy, novērtēja profilaktiski ārstētu gripai līdzīgu simptomu sākumu un ilgumu. Pacientiem ar gripai līdzīgiem simptomiem laika mediāna līdz sākumam bija 10 stundas (starpkvartiļu intervāls no 7 līdz 16 stundām) pēc injekcijas, bet ilguma mediāna bija 17 stundas (starpkvartiļu intervāls no 12 līdz 22 stundām).
Reakcijas injekcijas vietā
Par reakcijām injekcijas vietā (piemēram, eritēmu, sāpēm, niezi vai tūsku injekcijas vietā) ziņoja 66% pacientu, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, salīdzinot ar 11% pacientu, kas saņēma placebo. Visbiežāk ziņotā reakcija injekcijas vietā bija eritēma. No visiem pacientiem, kuri ziņoja par reakcijām injekcijas vietā, 95% pacientu ziņoja par vieglām vai vidēji smagām reakcijām. Vienam no
1468 pacientiem, kas klīniskajos pētījumos saņēma Plegridy, radās injekcijas vietas nekroze, kura tika ārstēta ar standarta medicīnisku terapiju.
Aknu transamināzes rādītāju novirzes
Aknu transamināzes līmeņa paaugstināšanās sastopamība bija lielāka pacientiem, kas saņēma Plegridy, salīdzinot ar placebo grupu. Vairumā gadījumu aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās <3 reizes pārsniedza normas augšējo robežu (ULN — upper limit of normal). Par alanīnaminotransferāzes un aspartātaminotransferāzes līmeņa paaugstināšanos (>5 reizes pārsniedzot ULN) ziņoja 1% un <1% ar placebo ārstētu pacientu un 2% un <1% ar Plegridy ārstētu pacientu. Aknu transamināzes līmeņa serumā un bilirubīna līmeņa paaugstināšanos novēroja diviem pacientiem, kuriem anamnēzē bija novirzes no normas aknu funkcionālo testu rezultātos pirms Plegridy saņemšanas klīniskajos pētījumos. Abos gadījumos stāvoklis normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas.
Hematoloģiski traucējumi
Leikocītu skaita samazināšanos <3,0 x 109/l novēroja 7% pacientu, kas saņēma Plegridy, un 1% pacientu, kas saņēma placebo. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem vidējais leikocītu skaits saglabājās normas robežās. Leikocītu skaita samazināšanās nebija saistīta ar paaugstinātu infekciju un nopietnu infekciju risku. Potenciāli klīniski nozīmīgas limfocītu skaita (<0,5 x 109/l) (<1%), neitrofilo leikocītu skaita (≤1,0 x 109/l) (<1%) un trombocītu skaita (≤100 x 109/l) (≤1%) samazināšanās sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem. Tika ziņots par diviem nopietniem gadījumiem ar Plegridy ārstētu pacientu vidū: vienam pacientam (<1%) radās smaga trombocitopēnija (trombocītu skaits <10 x 109/l), otram pacientam (<1%) radās smagas neitropēnija (neitrofilo leikocītu skaits <0,5 x 109/l). Abiem pacientiem asins šūnu skaits normalizējās pēc Plegridy terapijas pārtraukšanas. Ar Plegridy ārstētiem pacientiem tika novērota neliela vidējā eritrocītu skaita samazināšanās. Potenciāli klīniski nozīmīgas eritrocītu skaita samazināšanās (<3,3 x 1012/l) sastopamība ar Plegridy ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem pacientiem.
Paaugstinātas jutības reakcijas
Par paaugstinātas jutības reakcijām ziņots 16% pacientu, kas tika ārstēti ar Plegridy 125 mikrogramiem ik pēc 2 nedēļām, un 14% pacientu, kas saņēma placebo. Mazāk nekā 1% ar Plegridy ārstētu pacientu radās nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, angioneirotiska tūska, nātrene), un tie atveseļojās uzreiz pēc ārstēšanas ar antihistamīniem un/vai kortikosteroīdiem.

Depresija un domas par pašnāvību
Nevēlamo blakusparādību, kas saistītas ar depresiju un domām par pašnāvību, kopējā sastopamība bija 8% gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan placebo grupā. Ar depresiju un domām par pašnāvību saistīto nopietno gadījumu sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan grupā, kas saņēma Plegridy 125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām, gan grupā, kas tika ārstēta ar placebo.
Krampji
Krampju sastopamība bija līdzīga un zema (<1%) gan pacientiem, kas saņēma Plegridy (125 mikrogramus ik pēc 2 nedēļām), gan pacientiem, kas saņēma placebo.
Plaušu arteriālā hipertensija
Lietojot bēta interferonu saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālās hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, arī vairākus gadus pēc tam, kad sākta ārstēšana ar
bēta interferonu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšanas gadījumā pacientus var hospitalizēt novērošanai un atbilstošai balstterapijai.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi; imūnstimulatori; interferoni. ATĶ kods: L03AB13
Plegridy ir
Darbības mehānisms
Konkrēts

Farmakodinamiskā iedarbība
Plegridy ir
Interferoni ir dabisku olbaltumvielu grupa, ko inducē šūnas, reaģējot uz bioloģiskiem un ķīmiskiem stimuliem, un kas mediē vairākas šūnu reakcijas, kas pēc būtības ir klasificētas kā pretvīrusu, antiproliferatīvas un imūnmodulējošas reakcijas. Plegridy farmakoloģiskās īpašības atbilst
Farmakodinamiskās atbildes reakcijas novērtēja, nosakot uz interferonu reaģējošu gēnu indukciju, tajā skaitā to gēnu, kas kodē
Klīniskā efektivitāte un drošums
Plegridy efektivitāte un drošums ir novērtēts 2 gadus ilga randomizēta, dubultmaskēta klīniskā pētījuma pirmajā, placebo kontrolētajā gadā pacientiem ar recidivējoši remitējošu multiplo sklerozi (pētījums ADVANCE). 1512 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu 125 mikrogramu Plegridy devu subkutānas injekcijas veidā ik pēc 2 (n=512) vai ik pēc 4 (n=500) nedēļām vai placebo (n=500).
Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais recidīvu rādītājs (ARR - annualized relapse rate) 1 gadā. Pētījuma plānojums un pacientu demogrāfiskie dati ir pieejami 2. tabulā.
Dati no klīniskajiem efektivitātes/drošuma pētījumiem, kuros salīdzināta tieša pegilēta un nepegilēta
2. tabula. Pētījuma plānojums
Pētījuma plānojums
Slimības vēsture | Pacienti ar RRMS un vismaz 2 recidīviem | |
| iepriekšējo 3 gadu laikā un 1 recidīvu iepriekšējā | |
| gadā, ar EDSS punktu skaitu ≤5,0 | |
Novērošana | 1 gads | |
Pētījuma populācija | 83% iepriekš neārstētu pacientu | |
| 47% | - ≥2 recidīvi iepriekšējā gadā |
| 38% | - vismaz 1 Gd + bojājums sākotnējā stāvoklī |
| 92% | - ≥9 T2 bojājumi sākotnējā stāvoklī |
| 16% | - EDSS ≥4 |
| 17% iepriekš ārstētu pacientu | |
Sākotnējā stāvokļa raksturojums |
|
|
Vidējais vecums (gadi) |
| |
Vidējais slimības ilgums/slimības ilguma mediāna | 3,6/2,0 | |
(gadi) |
|
|
Vidējais recidīvu skaits pēdējo 3 gadu laikā | 2,5 |
|
Vidējais EDSS punktu skaits sākotnējā stāvoklī | 2,5 |
|
EDSS: invaliditātes skala (Expanded Disability Status Scale).
Gd+: gadolīniju uzkrājošs bojājums.
Plegridy ievadīšana ik pēc 2 nedēļām būtiski samazināja ikgadējo recidīvu rādītāju (ARR) par 36%, salīdzinot ar placebo lietošanu (p=0,0007) pēc viena gada (3. tabula), uzrādot stabilu ARR samazināšanos apakšgrupās, kas definētas pēc demogrāfiskajiem rādītājiem un slimības izpausmēm sākotnējā stāvoklī. Plegridy būtiski samazināja arī recidīva risku par 39% (p=0,0003), apstiprinātas stabilas invaliditātes progresēšanas risku 12. nedēļā par 38% (p=0,0383) un 24. nedēļā
2 nedēļām, terapeitisku iedarbību novēroja jau pēc 6 mēnešiem, konstatējot jaunu vai no jauna palielinātu T2 bojājumu samazināšanos par 61% (p<0,0001), salīdzinot ar placebo lietošanu. Attiecībā uz visiem recidīvu un MRI mērķa kritērijiem Plegridy 125 mikrogramu lietošanu ik pēc divām nedēļām uzrādīja skaitliski lielāku terapeitisku iedarbību, salīdzinot ar Plegridy lietošanu ik pēc četrām nedēļām 1. gadā.
2 gadu laikā iegūtie rezultāti apstiprināja, ka efektivitāte saglabājās ilgāk par pētījuma pirmo, placebo kontrolēto gadu.
Šī pētījuma rezultāti ir sniegti 3. tabulā.
3. tabula. Klīniskie un MRI rezultāti
| Placebo | Plegridy | Plegridy |
|
| 125 mikrogrami ik | 125 mikrogrami ik |
|
| pēc 2 nedēļām | pēc 4 nedēļām |
Klīniskie mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
Ikgadējais recidīvu rādītājs | 0,397 | 0,256 | 0,288 |
Rādītāju attiecība |
| 0,64 | 0,72 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0007 | p=0,0114 |
Pacientu ar recidīviem proporcija | 0,291 | 0,187 | 0,222 |
|
|
|
|
HR |
| 0,61 | 0,74 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0003 | p=0,020 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,105 | 0,068 | 0,068 |
progresēšanu 12 nedēļu laikā proporcija* |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,62 | 0,62 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0383 | p=0,0380 |
Pacientu ar apstiprinātu invaliditātes | 0,084 | 0,040 | 0,058 |
progresēšanu 24 nedēļu laikā proporcija |
|
|
|
|
|
|
|
HR |
| 0,46 | 0,67 |
95% TI |
| ||
P vērtība |
| p=0,0069 | p=0,1116 |
MRI mērķa kritēriji |
|
|
|
N | |||
|
|
|
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] jaunu vai no jauna | 13,3 [6,0] | 4,1 [1,0] | 9,2 [3,0] |
palielinātu T2 bojājumu skaits (diapazons) | |||
|
|
|
|
Bojājumu vidējā attiecība (95% TI) |
| 0,33 (0,27; 0,40) | 0,72 (0,60; 0,87) |
P vērtība |
| p≤0,0001 | p=0,0008 |
|
|
|
|
Vidējais [mediāna] Gd uzkrājošo | 1,4^ [0,0] | 0,2 [0,0] | 0,9 [0,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | p=0,0738 |
Vidējais [mediāna] T1 hipointensīvu | 3,8 [1,0] | 1,8 [0,0] | 3,1 [1,0] |
bojājumus skaits (diapazons) | |||
% samazināšanās, salīdzinot ar |
| ||
placebo |
|
|
|
P vērtība |
| p<0,0001 | 0,0815 |
HR: riska attiecība (Hazard ratio). |
|
|
|
TI: ticamības intervāls. |
|
|
|
* Stabila invaliditātes progresēšana tika definēta kā paaugstināšanās par vismaz 1 punktu no sākotnējā stāvokļa EDSS ≥ 1 vai kā stabila paaugstināšanās par 1,5 punktiem no sākotnējā stāvokļa EDSS 0, kas saglabājās 12/24 nedēļas.
^n=477
Pētījumā netika iekļauti pacienti, kam iepriekšējā MS terapija nebija devusi rezultātu.
Pacientu apakšgrupas ar augstāku slimības aktivitāti tika definētas pēc recidīvu un MRI kritērijiem, kā tas ir norādīts zemāk, un tika iegūti šādi efektivitātes rezultāti:
-pacientiem ar ≥1 recidīvu iepriekšējā gadā un ≥9 T2 bojājumiem vai ≥1 Gd+ bojājumu (n=1401), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,39 placebo grupā, 0,29 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un 0,25 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā atbilda rezultātiem vispārējā populācijā.
-pacientiem ar ≥2 recidīviem iepriekšējā gadā un vismaz 1 Gd+ bojājumu (n=273), ikgadējais recidīvu rādītājs 1 gadā bija 0,47 placebo grupā, 0,35 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 4 nedēļām, un
0,33 grupā, kur Plegridy lietoja ik pēc 2 nedēļām.
Rezultāti šajā apakšgrupā skaitliski atbilda rezultātiem vispārējā populācijā, bet nebija statistiski nozīmīgi.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu ar Plegridy rezultātus vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās par multiplās sklerozes ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Pēc subkutānas
tika sasniegta
Subkutāni ievadīts
Izkliede
Pēc atkārtotas 125 mikrogramu devas ievadīšanas subkutāni ik pēc divām nedēļām, pēc biopieejamības nekoriģētas izkliedes tilpums (vidējā vērtība ± SK) bija 481 ± 105 l.
Biotransformācija un eliminācija
Izvadīšana ar urīnu (caur nierēm) tiek uzskatīta par galveno Plegridy izvadīšanas ceļu. Process, kas attiecas uz PEG daļas kovalentu konjugēšanu par olbaltumvielu, var izmainīt nepārveidotās olbaltumvielas īpašības in vivo, tajā skaitā nieru klīrensa un proteolīzes samazināšanos, tādējādi paildzinot cirkulēšanas pusperiodu. Līdz ar to
Īpašas pacientu grupas
Nieru darbības traucējumi
Vienas devas pētījuma veselām pētāmām personām un pacientiem ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem (viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pētāmajām personām ar nieru slimību terminālā stadijā) dati liecināja par daļēju AUC
≤80 ml/min/1,73m2), vidēji smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums no 30 līdz
<50 ml/min/1,73m2) un smagiem (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums <30 ml/min/1,73m2) nieru darbības traucējumiem, salīdzinot ar pētāmām personām ar normālu nieru darbību (aprēķinātais glomerulārās filtrācijas ātrums >80 ml/min/1,73m2). Pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, kam
Aknu darbība
Pētījumi par
Gados vecāki pacienti
Klīniskā pieredze par pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, ir ierobežota. Tomēr pētījumu populācijas farmakokinētikas analīze (par pacientiem līdz 65 gadu vecumam) liecina, ka vecums neietekmē
Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka dzimums neietekmē
Rase
Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka rase neietekmē
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Toksicitāte
Pēc atkārtotas
Mutaģenēze
Pārbaudot in vitro baktēriju reversās mutācijas (Ames) testā,
Kanceroģenēze
Reproduktīvā toksicitāte
Pētījumos ar citiem bēta interferona savienojumiem nav konstatēta teratogēna iedarbība. Pieejamā informācija par
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija acetāta trihidrāts Ledus etiķskābe
Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
Plegridy var uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) līdz 30 dienām, uzglabājot tumšā vietā. Ja Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts kopumā 30 dienas, tas ir jāizlieto vai jāiznīcina. Ja nav zināms, vai Plegridy istabas temperatūrā ir uzglabāts 30 dienas vai ilgāk, tas ir jāiznīcina.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).
Nesasaldēt.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Lai iegūtu papildu informāciju par uzglabāšanu istabas temperatūrā (līdz 25°C), skatīt 6.3. apakšpunktu.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Plegridy pilnšļirce ir iestrādāta vienreizējas lietošanas iznīcināmā ar atsperi aprīkotā pildspalvveida injektorā, ko sauc par Plegridy pildspalvveida pilnšļirci. Šļirce pildspalvveida pilnšļircē ir 1 ml pilnšļirce, kas satur
0,5 ml šķīduma un ir izgatavota no stikla (1. hidrolītiskā klase) ar brombutila gumijas aizbāzni un termoplastisku cietu adatas uzgali no polipropilēna.
Iepakojuma lielums: kastīte ar divām 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļircēm (pildspalvveida pilnšļirces ar pelēku marķējumu) noslēgtā plastmasas paplātē.
Vairāku kastīšu iepakojumi satur 6 (3 iepakojumi ar 2 šļircēm katrā) 125 mikrogramu pildspalvveida pilnšļirces (pildspalvveida pilnšļirces ar pelēku marķējumu). Iepakojums satur 3 iekšējas kartona kastītes. Katra iekšējā kastīte satur 2 pildspalvveida pilnšļirces noslēgtā plastmasas paplātē.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
BIOGEN IDEC LIMITED
Innovation House
70 Norden Road
Maidenhead
Berkshire
SL6 4AY
Lielbritānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS
EU/1/14/934/005
EU/1/14/934/006
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2014. gada 18 jūlijs
- Lenvima
- Neorecormon
- Leflunomide teva
- Clopidogrel sandoz
- Otezla
- Omnitrope
Recepšu zāles uzskaitītas:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Komentārus