Portrazza (necitumumab) – Zāļu apraksts - L01

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Portrazza 800 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs 50 ml flakons satur 800 mg necitumumaba (Necitumumab).

Katrā mililitrā koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ir 16 mg necitumumaba. Pirms lietošanas koncentrāts ir jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Necitumumabs ir cilvēka IgG1 monoklonālās antivielas, kas ar rekombinantās DNS tehnoloģijas palīdzību iegūtas no peļu (NS0) šūnām.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrā 50 ml flakonā ir aptuveni 76 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).

Dzidrs vai nedaudz opalescējošs un bezkrāsains vai nedaudz iedzeltens šķidrums, kura pH ir 6,0.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Portrazza kombinācijā ar gemcitabīna un cisplatīna ķīmijterapiju ir indicēts vietēji progresējoša vai metastātiska, epidermālo augšanas faktora receptoru (EGFR) ekspresējoša plakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pieaugušiem pacientiem, kuri šīs slimības ārstēšanai ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši.

4.2.Devas un lietošanas veids

Necitumumaba terapija jāveic pretvēža ķīmijterapijas lietošanā kvalificēta ārsta uzraudzībā. Necitumumaba infūziju laikā ir jābūt pieejamiem atbilstošiem medicīniskiem resursiem smagu infūzijas reakciju ārstēšanai. Jānodrošina reanimācijas aprīkojuma pieejamība.

Devas

Portrazza lieto papildus līdz pat 6 gemcitabīnu un cisplatīnu saturošas ķīmijterapijas ārstēšanas cikliem, pēc kuriem lieto Portrazza monoterapiju pacientiem, kuru slimība nav progresējusi, līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamas toksicitātes attīstībai.

Portrazza ieteicamā deva ir 800 mg (nemainīga deva), ko ievada intravenozas infūzijas veidā

60 minūšu laikā katra 3 nedēļu cikla 1. un 8. dienā. Ja jāsamazina infūzijas ātrums, infūzijas ilgums nedrīkst pārsniegt 2 stundas.

Infūzijas laikā jānovēro, vai pacientiem nerodas ar infūziju saistītu reakciju pazīmes (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Premedikācija

Pacientiem, kuriem iepriekš bija 1.-2. pakāpes paaugstinātas jutības vai ar infūziju saistīta reakcija pret Portrazza, papildus premedikācijai ar antihistamīna līdzekļiem ir ieteicama premedikācija ar kortikosteroīdu un pretdrudža līdzekli.

Pirms katras necitumumaba infūzijas jāapsver premedikācija iespējamo ādas reakciju profilaksei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas pielāgošana

Ieteikumi par rīcību ar infūzijas saistītu un ādas reakciju gadījumā sniegti 1. un 2. tabulā.

Paaugstinātas jutības/ar infūzijas saistītas reakcijas

1. tabula. Ieteikumi par rīcību paaugstinātas jutības/ar infūzijas saistītu reakciju gadījumā

aSmaguma pakāpe atbilstoši NCI-CTCAE klasifikācijai 3.0 redakcijā.

bTiklīdz infūzijas ātrums ir samazināts 1. vai 2. pakāpes paaugstinātas jutības/ar infūziju saistītas reakcijas dēļ, ieteicams šo samazināto infūzijas ātrumu piemērot visu turpmāko infūziju laikā. Infūzijas ilgums nedrīkst pārsniegt 2 stundas.

Ādas reakcijas

2. tabula. Ieteikumi par rīcību ādas reakciju gadījumā

a Smaguma pakāpe atbilstoši NCI-CTCAE klasifikācijai 3.0 redakcijā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Necitumumabs nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā nesīkšūnu plaušu vēža indikācijas gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Deva nav jāsamazina, izņemot tos gadījumus, kad tas ieteicams visiem pacientiem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu). Datu par necitumumaba ievadīšanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav. Devas samazināšana nav ieteicama.

Aknu darbības traucējumi

Datu par necitumumaba ievadīšanu pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem nav (skatīt 5.2. apakšpunktu). Devas samazināšana nav ieteicama.

Lietošanas veids

Portrazza ir paredzētas tikai intravenozai lietošanai. To ievada intravenozas infūzijas veidā aptuveni 60 minūšu laikā caur infūzijas sūkni. Portrazza nedrīkst ievadīt intravenozas bolus vai strūklas injekcijas veidā. Ja pacientam iepriekš bijusi paaugstinātas jutības vai ar infūziju saistīta reakcija, jāievēro ieteikumi par rīcību paaugstinātas jutības/ar infūziju saistītas reakcijas gadījumā, kas norādīti 1. tabulā.

Zāļu atšķaidīšanai drīkst lietot tikai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām. Portrazza infūzijas nedrīkst ievadīt vai sajaukt (lietot maisījumā) ar glikozes šķīdumiem.

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3.Kontrindikācijas

Pacienti, kuriem anamnēzē ir smaga vai dzīvībai bīstama paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Trombembolijas komplikācijas

Lietojot necitumumabu kombinācijā ar gemcitabīnu un cisplatīnu, novēroja venozas trombembolijas komplikācijas (VTK) un arteriālas trombembolijas komplikācijas (ATK), tajā skaitā letālus gadījumus (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Necitumumaba ievadīšana rūpīgi jāpārdomā pacientiem, kuriem anamnēzē ir trombembolijas komplikācijas (piemēram, plaušu embolija, dziļo vēnu tromboze, miokarda infarkts, insults) vai jau pirms terapijas esoši trombembolijas komplikāciju riska faktori (piemēram, lielāks vecums, ilgstoši imobilizēti pacienti, pacienti ar smagu hipovolēmiju, pacienti ar iegūtiem vai pārmantotiem trombofiliskiem traucējumiem). Pacientiem ar VTK vai ATK anamnēzē, VTK vai ATK relatīvais risks bija aptuveni trīs reizes augstāks.

Necitumumabu nedrīkst ievadīt pacientiem, kuriem ir vairāki trombembolijas komplikāciju riska faktori, ja vien konkrētajam pacientam iespējamais ieguvums nepārsniedz riskus.

Pēc rūpīgas pacienta riska faktoru (tajā skaitā paaugstināts smagas asiņošanas risks pacientiem ar audzēja kavitāciju vai audzēja ieaugšau lielajos centrālajos asinsvados) novērtēšanas jāapsver atbilstoša tromboprofilakse.

Pacientiem un ārstiem ir jāzina tromembolijas pazīmes un simptomi. Pacientiem jāzina, ka rodoties tādiem simptomiem kā elpas trūkums, sāpes krūšukurvī, roku vai kāju pietūkums, ir jāmeklē medicīniskā palīdzība.

Pacientiem, kuriem rodas VTK vai ATK, pēc rūpīga ieguvuma un risku novērtējuma katram konkrētajam pacientam jāapsver necitumumaba lietošanas pārtraukšana.

Progresējoša neplakanšūnu NSŠPV klīniskajā pētījumā pacientiem necitumumaba, pemetrekseda un cisplatīna terapijas grupā bija lielāks nopietnu trombembolijas komplikāciju (tajā skaitā gadījumu ar letālu iznākumu) rādītājs nekā pemetrekseda un cisplatīna terapijas grupā (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar progresējušu neplakanšūnu NSŠPV necitumumaba pievienošana terapijai neuzlaboja efektivitātes galarezultātus, salīdzinot ar pemetrekseda un cisplatīna monoterapiju.

Kardiopulmonāli traucējumi

Lietojot necitumumabu, biežāk novēroja sirds un elpošanas apstāšanos un pēkšņu nāvi. Par sirds un elpošanas apstāšanos vai pēkšņu nāvi ziņoja 2,8 % (15/538) pacientu necitumumaba, gemcitabīna un cisplatīna kombinācijas grupā, salīdzinot ar 0,6 % (3/541) pacientu, kas tika ārstēti tikai ar ķīmijterapiju. Divpadsmit no piecpadsmit pacientiem nomira 30 dienu laikā pēc pēdējās necitumumaba devas, un šiem pacientiem bija blakusslimības, tajā skaitā, koronāro artēriju slimība anamnēzē (n=3), hipomagnēmija (n=4), hroniska obstruktīva plaušu slimība (n=7) un hipertensija (n=5). Vienpadsmit pacientiem no 12 nāve iestājās bez lieciniekiem. Pivotālajā pētījumā netika iesaistīti pacienti ar nozīmīgu koronāro artēriju slimību, miokarda infarktu iepriekšējo 6 mēnešu laikā, nekontrolētu hipertensiju un nekontrolētu sastrēguma sirds mazspēju. Sirds un elpošanas apastāšanās vai pēkšņas nāves papildu risks pacientiem ar koronāro artēriju slimību, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju anamnēzē, salīdzinot ar pacientiem bez šādām blakusslimībām, nav zināms.

Paaugstinātas jutības/ar infūziju saistītas reakcijas

Lietojot necitumumabu, ziņots par paaugstinātas jutības/ar infūziju saistītām reakcijām (ISR). Šie sarežģījumi parasti sākās pēc pirmās vai otrās necitumumaba ievadīšanas reizes. Infūzijas laikā un pēc tās beigām jānovēro, vai pacientiem nerodas paaugstinātas jutības un ar infūziju saistītu reakciju

pazīmes, un jābūt pieejamam kardiopulmonālās reanimācijas aprīkojumam, kā arī atbilstošiem medicīniskiem resursiem.

Pacientiem, kuriem iepriekš novērota 1.-2. pakāpes paaugstinātas jutības vai ar infūziju saistīta reakcija pret Portrazza, papildus premedikācijai ar antihistamīna līdzekļiem ir ieteicama arī premedikācija ar kortikosteroīdu un pretdrudža līdzekli.

Informāciju par rīcību reakcijas gadījumā un devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ādas reakcijas

Lietojot necitumumabu, ziņots par ādas reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tās sākās galvenokārt terapijas pirmā cikla laikā. Informāciju par rīcību ādas reakciju gadījumā un devas pielāgošanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

Atbilstoši klīniskajām indikācijām dermatoloģisku reakciju ārstēšanai var izmantot profilaktisku ādas terapiju, tajā skaitā ar ādas mīkstinošu līdzekli, pretiedeguma krēmu, lokālu steroīdu krēmu (1 % hidrokortizons) un iekšķīgi lietojamām antibiotikām (piemēram, doksiciklīnu). Pacientiem var ieteikt sejas, roku, kakla, muguras un krūšu ādai uzklāt mitrinošu līdzekli, pretiedeguma krēmu un lokālu steroīdu krēmu.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Bieži (81,3 %) rodas progresējoša magnija līmeņa pazemināšanās serumā, un tā var izraisīt smagu hipomagnēmiju (18,7 %) (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Izlaižot devu, tādas pašas vai lielākas smaguma pakāpes hipomagnēmija var rasties atkārtoti. Pacientiem rūpīgi jākontrolē elektrolītu, tajā skaitā, magnija, kālija un kalcija, līmenis serumā pirms katras necitumumaba ievadīšanas reizes un pēc necitumumaba terapijas beigām, līdz tas sasniedz normas robežas. Pēc vajadzības ieteicams ātri ievadīt elektrolītu šķīdumus.

Infekcijas

2. fāzes klīniskā pētījumā, kurā pētīja necitumumabu kombinācijā ar paklitakselu un karboplatīnu salīdzinājumā ar tikai paklitakselu un karboplatīnu kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar 4. stadijas metastātisku plakanšūnu NSŠPV, agrīni pēc ārstēšanas sākšanas biežāk novēroja infekcijas, kas izraisīja izrietošas infekciozas komplikācijas, piemēram, pneimoniju un/vai sepsi. Līdzīgs novērojums bija klīniskā pētījumā, kurā pētīja necitumumabu kombinācijā ar pemetreksedu un cisplatīnu salīdzinājumā ar tikai pemetreksedu un cisplatīnu kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar progresējušu neplakanšūnu NSŠPV.

Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar klīniskām vienlaicīgas infekcijas pazīmēm, arī agrīnām aktīvas infekcijas pazīmēm. Jebkuras infekcijas ārstēšana jāsāk atbilstoši vietējiem standartiem.

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem vecumā pēc 70 gadiem dažādās terapijas grupās efektivitātes atšķirības nenovēroja. Tādēļ, uzsākot terapiju pacientiem vecumā pēc 70 gadiem,vispirms rūpīgi jānovērtē kardiovaskulārās blakusslimības, funkcionālais stāvoklis un iespējamā ķīmijterapijas panesamība pēc necitumumaba pievienošanas terapijai.

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Pamatojoties uz necitumumaba darbības mehānismu un dzīvnieku modeļiem, kuros ir pārtraukta EGFR ekspresija, necitumumabs var izraisīt kaitējumu auglim vai attīstības patoloģijas. Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības necitumumaba lietošanas laikā. Necitumumaba lietošanas laikā un 3 mēnešus pēc pēdējās necitumumaba ievadīšanas reizes jālieto efektīva kontracepcija. Ieteicama kontracepcijas līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Samazināts nātrija daudzums uzturā

Šīs zāles satur 76 mg nātrija vienā devā. Tas jāievēro pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Portrazza un gemcitabīna/cisplatīna zāļu mijiedarbība nav novērota. Lietošana vienlaicīgi ar necitumumabu neietekmēja gemcitabīna/cisplatīna farmakokinētiku, un lietošana vienlaicīgi ar gemcitabīnu/cisplatīnu neietekmēja necitumumaba farmakokinētiku.

Citi formāli pētījumi par necitumaumaba mijiedarbību ar citām zālēm cilvēkiem nav veikti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija sievietēm

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības necitumumaba terapijas laikā, un viņas jāinformē par iespējamu risku grūtniecībai un auglim. Necitumumaba lietošanas laikā un

3 mēnešus pēc pēdējās necitumumaba ievadīšanas reizes jālieto efektīva kontracepcija. Ieteicama kontracepcijas līdzekļu lietošana vai atturēšanās no dzimumdzīves.

Grūtniecība

Dati par necitumumaba lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem par necitumumaba ietekmi uz reproduktīvām funkcijām nav veikti. Pamatojoties uz dzīvnieku modeļiem, epidermālā augšanas faktora receptors (EGFR) ir iesaistīts prenatālā attīstībā un embrija attīstības laikā var būt absolūti nepieciešams normālai organoģenēzei, proliferācijai un diferenciācijai. Portrazza nedrīkst lietot grūtniecības laikā vai sievietēm, kas nelieto efektīvu kontracepciju, ja vien iespējamais ieguvums neattaisno iespējamo risku auglim.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai necitumumabs izdalās cilvēka pienā. Sagaidāmā ekskrēcija pienā un perorālā uzsūkšanās ir zema. Risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem nevar izslēgt. Portrazza terapijas laikā un vismaz 4 mēnešus pēc pēdējās devas ievadīšanas bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.

Fertilitāte

Datu par necitumumaba ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav. Pētījumi ar dzīvniekiem, lai tieši novērtētu fertilitāte, nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Portrazza nav zināmas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Ja pacientiem rodas ar ārstēšanu saistīti simptomi, kas ietekmē viņu spēju koncentrēties un reaģēt, viņiem ieteicams nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, kamēr šī ietekme nav izzudusi.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ar necitumumabu ārstētiem pacientiem biežāk novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības (≥ 3. pakāpe) ir ādas reakcijas (6,3 %) un venozās trombembolijas komplikācijas (4,3 %).

Biežākās nevēlamās blakusparādības bija ādas reakcijas, venozās trombembolijas komplikācijas un novirzes laboratoriskajos izmeklējumos (hipomagnēmija un pēc albumīna koriģēta hipokalcēmija).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības (NBP), par kurām bija ziņots pacientiem ar plakanšūnu nesīkšūnu plaušu vēzi, ir uzskaitītas zemāk atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijai, sastopamības biežumam un smaguma pakāpei. Sastopamības biežuma klasifikācijā izmantots šāds iedalījums:

ļoti bieži (≥ 1/10);

bieži (no ≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (no ≥ 1/1000 līdz < 1/100);

reti (no ≥ 1/10 000 līdz < 1/1000);

ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā NBP norādītas to nopietnības samazinājuma secībā.

Tabulā turpmāk norādīts NBP sastopamības biežums un smaguma pakāpe, pamatojoties uz pētījuma SQUIRE rezultātiem; tas bija globāls, daudzcentru, divu grupu, nejaušināts 3. fāzes pētījums pieaugušiem pacientiem ar plakanšūnu NSŠPV, kas bija nejaušināti ārstēšanai ar necitumumabu kombinācijā ar gemcitabīnu/cisplatīnu vai tikai gemcitabīnu/cisplatīnu.

3. tabula. NBP, kas novērotas ≥ 1 % ar necitumumabu ārstēto pacientu SQUIRE pētījumā

Saīsinājumi: GC = tikai gemcitabīns un cisplatīns; Portrazza+GC = necitumumabs kombinācijā ar gemcitabīnu un cisplatīnu; MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

(Medicīniskā vārdnīca reglamentējošo pasākumu īstenošanai).

aMedDRA ieteicamais termins (16. redakcija).

bTabulā atspoguļots NBP biežums pētāmās terapijas ķīmijterapijas posmā, kurā Portrazza+GC tieši salīdzināja ar GC.

cPamatojoties uz laboratoriskiem izmeklējumiem. Iekļauti tikai pacienti ar rezultātu sākotnējā stāvoklī un vismaz vienu rezultātu pēc terapijas sākuma.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Trombembolijas komplikācijas

Par venozās trombembolijas komplikācijām (VTK) ziņoja aptuveni 8 % pacientu, un tās izpaudās galvenokārt kā plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze. Par smagām VTK ziņoja aptuveni 4 % pacientu. Letālu VTK sastopamība grupās bija līdzīga (0,2 %).

Par arteriālās trombembolijas komplikācijām (ATK) ziņoja aptuveni 4 % pacientu, un tās izpaudās galvenokārt kā insults un miokarda infarkts. Par smagām ATK ziņoja aptuveni 3 % pacientu. Letālu ATK sastopamība eksperimentālajā grupā bija 0,6 %, bet kontroles grupā – 0,2 % (skatīt arī

4.4. apakšpunktu).

Progresējoša neplakanšūnu NSŠPV klīniskajā pētījumā par venozās trombembolijas komplikācijām (VTK) ziņoja aptuveni 11 % pacientu, kurus ārstēja ar necitumumabu kombinācijā ar pemetreksedu un cisplatīnu (salīdzinot ar 8 % pacientu pemetrekseda un cisplatīna monoterapijas grupā), un tās izpaudās galvenokārt kā plaušu embolija un dziļo vēnu tromboze. Par smagām VTK ziņoja aptuveni

6 % pacientu, kurus ārstēja ar necitumumabu kombinācijā ar pemetreksedu un cisplatīnu (salīdzinot ar 4 % pacientu pemetrekseda un cisplatīna monoterapijas grupā).

Par arteriālās trombembolijas komplikācijām (ATK) ziņoja aptuveni 4 % pacientu, kurus ārstēja ar necitumumabu kombinācijā ar pemetreksedu un cisplatīnu (salīdzinot ar 6 % pacientu pemetrekseda un cisplatīna monoterapijas grupā), un tās izpaudās galvenokārt kā insults un miokarda infarkts. Par smagām ATK ziņoja aptuveni 3 % pacientu, kurus ārstēja ar necitumumabu kombinācijā ar

pemetreksedu un cisplatīnu (salīdzinot ar 4 % pacientu pemetrekseda un cisplatīna monoterapijas grupā).

Ādas reakcijas

Par ādas reakcijām ziņoja aptuveni 78 % pacientu, un tās izpaudās galvenokārt kā aknes veida izsitumi, aknes veida dermatīts, sausa āda, nieze, ādas plaisas, paronīhija un plaukstu un pēdu eritrodizestēzijas sindroms. Par smagām ādas reakcijām ziņoja aptuveni 6 % pacientu, savukārt 1,7 % pacientu pārtrauca zāļu lietošanu ādas reakciju dēļ. Vairums ādas reakciju radās ārstēšanas pirmā cikla laikā un izzuda 17 nedēļu laikā pēc to rašanās (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Ar infūziju saistītas reakcijas

Par reakcijām, kas saistītas ar infūziju, ziņoja 1,5 % pacientu, un tās izpaudās galvenokārt kā drebuļi, drudzis vai aizdusa. Par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ziņoja 0,4 % pacientu. Vairākums ar infūziju saistīto reakciju radās pēc pirmās vai otrās necitumumaba ievadīšanas reizes.

Toksicitāte gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar FS 2 pēc ECOG skalas

Klīniski nozīmīgas toksicitātes gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar funkcionālā stāvokļa novērtējumu 2 pēc Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skalas bija līdzīgas kā kopējai pacientu grupai, kas saņēma necitumumabu kombinācijā ar gemcitabīna un cisplatīna ķīmijterapiju.

Skropstu trihomegālija

Pēc necitumumaba lietošanas novēroja atsevišķus 1. pakāpes trihomegālijas gadījumus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pieredze par necitumumaba pārdozēšanu cilvēka klīniskajos pētījumos ir ierobežota. Devas kāpināšanas 1. fāzes pētījumā cilvēkiem lielākā klīniski pētītā necitumumaba deva bija 1000 mg vienu reizi nedēļā vai vienu reizi katru otro nedēļu. Novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes, vemšana un slikta dūša, un tās atbilda zāļu drošuma īpašībām, lietojot ieteicamā devā. Necitumumaba pārdozēšanai nav zināma antidota.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC22

Darbības mehānisms

Necitumumabs ir rekombinanta, cilvēka IgG1 monoklonāla antiviela, kas in vitro ar augstu afinitāti un specifiskumu piesaistās pie cilvēka epidermālā augšanas faktora receptora 1 (EGFR) un bloķē liganda saistīšanas vietu, tā bloķējot receptora aktivāciju ar visiem zināmajiem ligandiem un nomācot turpmākos bioloģiskos procesus. EGFR aktivācija tikusi saistīta ar ļaundabīgu progresēšanu, angioģenēzes ierosināšanu un apoptozes vai šūnas bojāejas inhibīciju. Turklāt in vitro necitumumabs ierosina EGFR internalizāciju un noārdīšanos. In vivo pētījumi no šūnu līnijām iegūtos cilvēka vēža, tajā skaitā nesīkšūnu plaušu karcinomas, ksenotransplantātu modeļos, liecina, ka necitumumabam piemīt pretaudzēju aktivitāte gan monoterapijā, gan kombinācijā ar gemcitabīnu un cisplatīnu.

Imūngenitāte

Tāpat kā visi terapijā lietotie proteīni, arī necitumumabs var būt imūngēnisks.

Ar necitumumabu ārstēto pacientu populācijā kopumā ir zema gan ārstēšanas ierosinātu antivielu pret zālēm, gan neitralizējošu antivielu sastopamība, un to rašanās šiem pacientiem nekorelē ar drošuma galarezultātiem. Imūngenitātes saistība ar ISR (ar infūziju saistītām reakcijām) vai terapijas izraisītām nevēlamām blakusparādībām nav novērota.

Klīniskā efektivitāte

SQUIRE bija globāls, daudzcentru, divu grupu, nejaušināts Portrazza pētījums, kurā piedalījās

1093 pacienti ar plakanšūnu NSŠPV IV stadijā (Amerikas Apvienotā Vēža komiteja, 7. redakcija), tajā skaitā pacienti ar funkcionālo stāvokli 2 pēc ECOG skalas, kuri iepriekš nebija saņēmuši pretvēža terapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Pacientus nejaušināja, lai saņemtu pirmās izvēles terapiju ar Portrazza 800 mg devā kopā ķīmijterapiju, kurā ietilpa gemcitabīns 1250 mg/m2 devā un cisplatīns

75 mg/m2 devā (Portrazza+GC grupa), vai tikai gemcitabīna un cisplatīna ķīmijterapiju (GC grupa). Portrazza un gemcitabīnu ievadīja katra 3 nedēļu terapijas cikla 1. un 8. dienā, bet cisplatīnu – katra 3 nedēļu terapijas cikla 1. dienā. Pētījumā nebija paredzēta obligāta premedikācija pirms Portrazza ievadīšanas. Profilaktiska terapija ādas reakciju novēršanai nebija atļauta pirms otrā terapijas cikla sākuma. Pacienti abās grupās saņēma ne vairāk par sešiem ķīmijterapijas cikliem; pacienti

Portrazza+GC grupā, kuriem slimība nebija progresējusi, turpināja saņemt Portrazza monoterapijā līdz slimības progresēšanai, nepieņemamai toksicitātei vai līdz piekrišanas dalībai pētījumā atsaukšanai. Galvenais efektivitātes galarezultāta rādītājs bija kopējā dzīvildze (overall survival – OS), bet efektivitātes galarezultāta papildu radītājs bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression-free survival – PFS). Pacientu slimības stāvokli novērtēja radioloģiski ik pēc sešām nedēļām, līdz radioloģiski tika dokumentēta progresējoša slimība (PS).

Demogrāfiskie un slimības sākotnējie raksturlielumi abās grupās bija labi līdzsvaroti. Vecuma mediāna bija 62 gadi (32-86), 83 % pacientu bija vīrieši; 83,5 % – baltās rases pārstāvji un 91 % pacientu bija smēķētāji. Funkcionālais stāvoklis 0 pēc ECOG skalas bija 31,5 % pacientu, 1 – 59,7 % pacientu un 2 – 9 % pacientu; vairāk nekā 50 % pacientu metastāzes bija vairāk nekā 2 lokalizācijās. Portrazza+GC grupā 51 % pacientu pēc ķīmijterapijas pabeigšanas turpināja saņemt Portrazza monoterapijā. Sistēmiskas terapijas lietošana pēc pētījuma abās grupās bija līdzīga (47,3 % Portrazza+GC grupā un 44,7 % GC grupā).

Efektivitātes rezultāti norādīti 4. tabulā.

4. tabula. Efektivitātes rezultātu kopsavilkums (ITT populācija)

aSaīsinājumi: TI = ticamības intervāls.

bRiska attiecība izteikta kā terapijas/kontroles attiecība un aprēķināta pēc Cox modeļa.

cStratificēti atbilstoši nejaušināšanas grupām (funkcionālais stāvoklis pēc ECOG skalas [0-1, salīdzinot ar 2] un ģeogrāfiskais reģions [Ziemeļamerika, Eiropa un Austrālija, salīdzinot ar Dienvidameriku, Dienvidāfrika un Indija, salīdzinot ar Austrumāziju]).

1.attēls. Kopējās dzīvildzes Kaplana - Meijera līknes (ITT populācija)

Saīsinājumi: C = cisplatīns; G = gemcitabīns.

OS un PFS uzlabošanos novēroja pacientu apakšgrupās, tajā skaitā apakšgrupās pēc iepriekš noteiktajiem stratifikācijas faktoriem (funkcionālais stāvoklis pēc ECOG skalas [0-1, salīdzinot ar 2] un ģeogrāfiskais reģions [Ziemeļamerika, Eiropa un Austrālija, salīdzinot ar Dienvidameriku,

Dienvidāfrika un Indija, salīdzinot ar Austrumāziju]); pacientiem no 70 gadu vecuma kopējās dzīvildzes riska attiecība bija 1,03 (0,75; 1,42) (skatīt 2. attēlu).

2. attēls. Kopējās dzīvildzes apakšgrupu analīzes Forest grafiks (ITT populācija)

Saīsinājumi: C = cisplatīns; G = gemcitabīns; ITT= angl. intent-to-treat – pacienti, kuriem paredzēta ārstēšana.

Iepriekš ieplānota pētnieciska analīze, kas tika veikta pēc primārās analīzes, noteica klīniskās efektivitātes galarezultātu atkarībā no EGFR proteīna ekspresijas pakāpes audzējā.

Visā ITT populācijā 982 pacientiem (89,9 %) bija iespējams veikt iepriekš norādītu pētniecisku EGFR proteīna ekspresijas imūnhistoķīmisku (IHC) analīzi, izmantojot Dako PharmDx Kit. EGFR ekspresija audzējā tika pierādīta, ja atklāja vismaz vienu krāsotu šūnu. Vairākumam pacientu (95,2 % vērtējamo pacientu; n = 935) audzēju paraugos tika novērota EGFR proteīna ekspresija; EGFR proteīna ekspresija netika atklāta 4,8 % (n = 47) pacientu. Pacientu apakšgrupa ar nosakāmu EGFR proteīna ekspresiju pēc demogrāfiskā raksturojuma, slimības īpašībām un sistēmiskas terapijas lietošanas pēc pētījuma beigām no ITT populācijas būtiski neatšķīrās.

Pacientiem ar nosakāmu EGFR proteīna ekspresiju (norādītā pacientu grupa) Portrazza+GC grupā kopējā dzīvildze bija statistiski nozīmīgi lielāka nekā pacientiem GC grupā, un aprēķinātais nāves riska samazinājums bija 21 % (riska attiecība [RA] = 0,79 [0,69; 0,92]; p = 0,002), bet OS mediāna Portrazza+GC grupā bija 11,7 mēneši un GC grupā – 10,0 mēneši.

Statistiski nozīmīgi uzlabojās arī dzīvildze bez slimības progresēšanas (RA = 0,84 [0,72; 0,97]; p = 0,018), un PFS mediāna Portrazza+GC grupā bija 5,7 mēneši, bet GC grupā – 5,5 mēneši.

Pacientiem ar nosakāmu EGFR proteīna ekspresiju nenovēroja efektivitātes uzlabošanās tendenci, palielinoties EGFR ekspresijas pakāpei.

Pacientiem bez nosakāmas EGFR proteīna ekspresijas nenovēroja kopējās dzīvildzes (riska attiecība [RA] = 1,52 [0,74; 3,12]) vai dzīvildzes bez slimības progresēšanas (riska attiecība [RA] = 1,33 [0,65; 2,70]) uzlabošanos.

2. fāzes klīniskā pētījumā, kurā pētīja necitumumabu kombinācijā ar paklitakselu un karboplatīnu salīdzinājumā ar tikai paklitakselu un karboplatīnu (106 salīdzinājumā ar 55 pacientiem,

2:1 randomizācija) kā pirmās izvēles terapiju pacientiem ar 4. stadijas metastātisku plakanšūnu NSŠPV, necitumumaba plus paklitaksela/karboplatīna grupā pirmajos 4. mēnešos biežāk novēroja

nāves gadījumus, arī nāvi infekcijas dēļ (skatīt arī 4.4. apakšpunktu), vēlāk pēc 4 mēnešiem novērojot tendenci dzīvildzei palielināties. Kopējās dzīvildzes riska attiecība [RA] bija 0,83 [0,55, 1,52].

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Portrazza pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc necitumumaba dozēšanas pa 800 mg 21 dienu cikla 1. dienā un 8. dienā, pēc pieciem terapijas cikliem kombinācijā ar gemcitabīnu un cisplatīnu pacientiem ar plakanšūnu NSŠPV, necitumumaba ģeometriskā vidējā Cmax serumā bija 98,5 μg/ml (variācijas koeficients (VK) 80 %)

Uzsūkšanās

Portrazza ievada intravenozas infūzijas veidā. Pētījumi par citiem ievadīšanas veidiem nav veikti.

Izkliede

Portrazza izkliede atbilst divfāziskam modelim. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas pieeju (PopFK), necitumumaba vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī (Vss) bija 6,97 l (VK 31 %).

Eliminācija

Necitumumaba klīrenss ir atkarīgs no koncentrācijas. Vidējais kopējais sistēmiskais klīrenss (KLkop) līdzsvara stāvoklī pēc 800 mg lietošanas 21 dienas cikla 1. dienā un 8. dienā bija 0,014 l/h (VK 39 %). Tam atbilstošais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 14 dienas. Prognozējamais laiks līdz līdzsvara stāvokļa sasniegšanai ir aptuveni 70 dienas.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka vecums, dzimums un rase neietekmē necitumumaba farmakokinētiku, savukārt KL un izkliedes tilpuma korelācija ar ķermeņa masu bija mazāk nekā proporcionāli pozitīva. Lai arī modelēšanas rezultāti liecināja, ka necitumumaba sadalījums bija statistiski atkarīgs no ķermeņa masas, simulācijas liecināja, ka tā dozēšana atkarībā no ķermeņa masas nozīmīgi nesamazinās FK mainību. Šo apakšgrupu pacientiem nav nepieciešama devas pielāgošana.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē necitumumaba iedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Formāli pētījumi, lai novērtētu nieru darbības traucējumu ietekmi uz necitumumaba FK, nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, nieru darbība, kas vērtēta pēc kreatinīna klīrensa [CrCl], neietekmē necitumumaba farmakokinētiku.

Aknu darbības traucējumi

Formāli pētījumi, lai novērtētu aknu darbības traucējumu ietekmi uz necitumumaba FK, nav veikti. Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, aknu darbība (kas vērtētas pēc alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes un kopējā bilirubīna līmeņa) nozīmīgi neietekmēja necitumumaba farmakokinētiku.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

26 nedēļu pētījumā ar mērkaķiem tika novērota devas atkarīga atgriezeniska toksiska ietekme uz ādu. Ietekme uz ādu atbilda jau zināmajai EGFR inhibitoru grupas ietekmei.

Īpaši pētījumi ar dzīvniekiem par necitumumaba iespējamo kancerogenitāti vai iespējamo toksisko ietekmi uz fertilitāti nav veikti. Fertilitātes traucējumu risks nav zināms. Taču mērkaķiem, kas

26 nedēļas saņēma necitumumabu, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz vīrišķajiem vai sievišķajiem reproduktīvajiem orgāniem.

Ir zināms, ka cilvēka IgG1 šķērso placentu, tādēļ necitumumabs no mātes var nonākt augļa organismā tā attīstības laikā. Specifiski pētījumi ar dzīvniekiem, lai vērtētu necitumumaba ietekmi uz reproduktīvajām funkcijām un augļa attīstību, nav veikti; taču, pamatojoties uz necitumumaba darbības mehānismu un dzīvnieku modeļiem, kuros tika pārtraukta EGFR ekspresija, necitumumabs var kaitēt auglim un izraisīt attīstības patoloģijas.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija citrāta dihidrāts (E331) Bezūdens citronskābe (E330) Nātrija hlorīds

Glicīns (E640)

Mannīts (E421) Polisorbāts 80 (E433) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Portrazza infūzijas nedrīkst ievadīt vai lietot maisījumā ar glikozes šķīdumu. Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas

Ja Portrazza šķīdums infūzijām sagatavots atbilstoši norādījumiem, tas nesatur pretmikrobu konservantus.

Devas ievadīšanai sagatavoto šķīdumu ieteicams izlietot nekavējoties, lai mazinātu mikrobioloģiskā piesārņojuma risku. Ja devas ievadīšanai sagatavotais necitumumaba šķīdums netiek izlietots tūlīt, to drīkst uzglabāt 2 oC līdz 8 oC temperatūrā ne ilgāk par 24 stundām vai arī 9 oC līdz 25 oC temperatūrā ne ilgāk par 4 stundām. Sargāt no gaismas. Īsa dienasgaismas ietekme šķīduma pagatavošanas un ievadīšanas laikā ir pieļaujama.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2˚C - 8˚C).

Nesasaldēt.

Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

50 ml šķīdums flakonā ( I tipa stikls) ar hlorbutilelastomēra aizbāzni, alumīnija apvalku un polipropilēna vāciņu.

Iepakojumā ir 1 flakons.