Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Posaconazole SP (posaconazole) – Zāļu apraksts - J02AC04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPosaconazole SP
ATĶ kodsJ02AC04
Vielaposaconazole
RažotājsSchering-Plough Europe

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Posaconazole SP 40 mg/ml suspensija iekšķīgai lietošanai

 

 

 

tas

3.

ZĀĻU FORMA

 

 

 

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

 

 

 

Katrā ml suspensijas iekšķīgai lietošanai ir 40 mg posakonazola (posaconazolum).

ē

 

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

 

istr

 

Suspensija iekšķīgai lietošanai

 

 

Balta suspensija

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

 

 

4.1

Terapeitiskās indikācijas

re

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Posaconazole SP indicēts lietošanai šādu sēnīšinfekciju ārstēšanā pieaugušajiem (skatīt apakšpunktu

5.1):

 

 

 

 

 

-

invazīva aspergiloze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B vai itrakonazolu,

 

vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

 

 

 

 

-

fusarioze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, vai arī pacientiem, kuri

 

nepanes amfotericīnu B;

 

 

 

 

-

hromoblastomikoze un micetoma pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar itrakonazolu, vai arī

 

pacientiem, kuri nepanes itrakonazolu;

 

 

 

 

-

kokcidioidomikoze pacientiem, kas nepakļaujas ārstēšanai ar amfotericīnu B, itrakonazolu vai

 

flukonazolu, vai arī pacientiem, kuri nepanes šīs zāles;

 

 

 

-

orofaringeālas kandidozes gadījumā: parnavpirmās kārtas terapiju slimniekiem, kam ir smaga

slimība vai imūndeficīts, ja paredzams, ka lokālā terapija būs mazefektīva.

Refraktivitāte tiek definēta kā infekcijas progresēšana vai neveiksmīga ārstēšana pēc vismaz 7 dienu efektīvas pretsēnīšu terapijas terapeitiskās devās.

Posaconazole SP indicēts arī pret posakonazolu jutīgu invazīvu sēnīšinfekciju profilaksei šādiem

pacientiem:

vairs

-pacientiemlesar akūtu mieloleikozi (AML) vai mielodisplastiskiem sindromiem (MDS), kas saņem remisiju ierosinošu ķīmijterapiju, kura, domājams, izraisīs ilgstošu neitropēniju un radīs augstu invazīvas sēnīšinfekcijas risku;

-asinsrades cilmšūnu transplantāta (ACŠT) recipientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju augstā ā devā transplantāta reakcijas pret saimnieku profilaksei un kam ir augsts invazīvas

sēnīšinfekcijas risks.Ā

4.2 Z

uzturošā aprūpē, kam posakonazols indicēts profilaktiskam nolūkam. Ieteicamā deva norādīta 1. tabulā.

1. tabula.

Ieteicamā deva atkarībā no indikācijas

Indikācija

 

Deva un terapijas ilgums

 

 

Rezistenta invazīva

Pa 400 mg (10 ml) divas reizes dienā. Pacientiem, kas nepanes

sēnīšinfekcija

maltīti vai uztura bagātinātāju, Posaconazole SP jāieņem pa

(ISI)/Nepanesoši pacienti ar

200 mg (5 ml) četras reizes dienā.

 

 

ISI

Terapijas ilgums atkarīgs no slimības smaguma pakāpes,

 

atveseļošanās no imūnsupresijas un klīniskās atbildreakcijas.

Orofaringeāla kandidoze

Piesātinošā deva 200 mg (5 ml) vienu reizi dienā pirmā dienā,

 

tad pa 100 mg (2,5 ml) vienu reizi dienā 13 dienas. Katra

 

Posaconazole SP deva jālieto ēdienreizes laikā vai kopā ar

 

uztura aizstājējiem pacientiem, kas nepanes uzturu, lai

 

 

uzlabotu uzsūkšanos pēc perorālas lietošanas un nodrošinātu

 

nepieciešamo koncentrāciju.

 

tas

 

 

 

Invazīvu sēnīšinfekciju

Pa 200 mg (5 ml) trīs reizes dienā. Katra Posaconazole SP

profilakse

 

 

ē

 

deva jālieto ēdienreizes laikā vai kopā ar uztura aizstājējiem

 

pacientiem, kas nepanes uzturu, lai uzlabotu uzsūkšanos pēc

 

perorālas lietošanas un nodrošinātu nepieciešamo

 

 

koncentrāciju. Terapijas ilgums atkarīgs no neitropēnijas

 

atveseļošanās vai imūnsupresijas. Pacientiem ar akūtu

 

 

mielogēnu leikēmiju vai mielodisplastiskiemistrsindromiem

 

profilakse ar Posaconazole SP jāsāk vairākas dienas pirms

 

paredzamās neitropēnijas sākšanās un jāturpina 7 dienas pēc

 

 

ğ

 

 

 

neitrofilo leikocītu skaita palielināšanās virs 500 šūnām uz

 

mm3.

 

 

 

 

re

Nav pietiekami daudz farmakokin

ētikas datu par pacientiem ar smagiem kuņģa-zarnu trakta

 

 

nav

 

 

traucējumiem (piemēram, smagu caureju). Pacienti ar smagu caureju vai vemšanu rūpīgi jāpārbauda iespējamu sēnīšinfekciju noteikšanai.

Suspensija iekšķīgai lietošanai pirms lietošanas labi jāsakrata.

Lietošana aknu darbības traucējumu gadījumā: ir maz farmakokinētikas datu par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tāpēc nevar sniegt ieteikumus par devas pielāgošanu. Nelielajam pētīto

subjektu skaitam, kuriem bija aknu darbības traucējumi, novēroja kopējās iedarbības pastiprināšanos

un pusperioda palielināšanos līdz ar aknu funkcijas pavājināšanos (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.2).

Lietošana nieru darbības vairstraucējumu gadījumā: nav paredzams, ka nieru darbības traucējumi ietekmēs posakonazola farmakokinētiku, un devas pielāgošana netiek ieteikta (skatīt apakšpunktu 5.2).

Lietošana bērniem: lietošanas drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam

4.3 Kontrindikācijas

nav noskaidrota. Tāpēc posakonazolu nav ieteicams lietot pacientiem, kuri ir jaunāki par 18 gadiem. (skatīt apakšpunktusles 5.1 un 5.2).

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.

Lietošanaāvienlaikus ar melnā rudzu grauda alkaloīdiem (skatīt apakšpunktu 4.5). LietošanaZ vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem terfenadīnu, astemizolu, cisaprīdu, pimozīdu,

halofantrīnu vai hinidīnu, jo tas var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, kā arī retos gadījumos novēro torsades de pointes (skatīt apakšpunktus 4.4 un 4.5).

Lietošana vienlaikus ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem simvastatīnu, lovastatīnu un atorvastatīnu (skatīt apakšpunktu 4.5).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

pretsēnīšu līdzekļiem. Jāievēro piesardzība, ordinējot Posaconazole SP pacientiem, kuriem ir paaugstināta jutība pret citiem azoliem.

Aknu toksicitāte: Klīniskos pētījumos posakonazola terapijas laikā tika ziņots par aknu

blakusparādībām (piemēram, vieglu līdz vidēji smagu ALAT, ASAT, sārmainās fosfatāzes, kopējā

bilirubīna koncentrācijas palielināšanos un/vai klīnisku hepatītu). Paaugstināti aknu funkcionālo testu

rezultāti parasti bija pārejoši pēc terapijas pārtraukšanas un dažos gadījumos tie normalizējās bez

Paaugstināta jutība: nav informācijas par krustoto jutību starp posakonazolu un citiem azola grupas tas

terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos pacientiem ar smagām slimībām (piemēram, hematoloģisku

 

 

istr

 

ļaundabīgu slimību) posakonazola terapijas laikā tika ziņots par smagākām aknu blakusparādībām,

tostarp holestāzi vai aknu mazspēju.

 

 

 

Posakonazols uzmanīgi lietojams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.ē

Šiem

pacientiem pagarinātais eliminācijas pusperiods var izraisīt pastiprinātu kopējo iedarbību.

 

ğ

 

 

Aknu darbības kontrole: pacienti, kuriem Posaconazole SP terapijas laikā rodas aknu funkcionālo testu novirzes, regulāri jākontrolē, vai neveidojas nopietnāks aknu bojājums. Pacienta aprūpei jāietver aknu darbības laboratoriska novērtēšana (īpaši aknu funkcionālie testi un bilirubīns). Ja klīniskās pazīmes un simptomi liecina par aknu slimības attīstību, jāapsver Posaconazole SP lietošanas pārtraukšana.

QTc intervāla pagarināšanās: dažu azolu lietošana bijusi saistīta ar QTc intervāla pagarināšanos. Posaconazole SP nedrīkst lietot vienlaikus ar zālēm, kas ir CYP3A4 substrāti, un zināms, ka tie pagarina QTc intervālu (skatīt apakšpunktus 4.3 un 4.5). Posaconazole SP uzmanīgi lietojams

pacientiem ar proaritmiskiem stāvokļiem, piemēram:

re

iedzimts vai iegūts QTc pagarinājums,

kardiomiopātija, īpaši sirds mazspējas klātbūtnē,

 

sinusa bradikardija,

 

simptomātiskas aritmijas,

 

vienlaikus tiek lietotas zāles, kas, kā zināms, pagarina QTc intervālu (savādākas zāles, nekā tika

minētas apakšpunktā 4.3).

Pirms posakonazola terapijas sākšanas un tās laikā jākontrolē un pēc nepieciešamības jākoriģē

 

nav

elektrolītu līdzsvara traucējumi, īpaši kas saistīti ar kālija, magnija vai kalcija līmeni.

vairs

 

Posakonazols ir CYP3A4 inhibitors un to vajadzētu lietot tikai īpašos apstākļos ja vienlacīgi lieto arī citus medikamentus, kas metabolizējas ar CYP3A4 starpniecību (skatīt apakšpunktu 4.5).

Rifabutīns: jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar posakonazolu, ja vien ieguvums pacientam nepārsniedz risku (skatīt apakšpunktu 4.5).

Rifamicīna grupaslesantibakteriālie līdzekļi (rifampicīns, rifabutīns), noteikti pretkrampju līdzekļi

(fenitoīns, karbamazepīns, fenobarbitāls, primidons), efavirenzs un cimetidīns: lietojot kombinācijā, posakonazola koncentrācija var nozīmīgi pazemināties, tāpēc jāizvairās no lietošanas vienlaikus ar posakonazolu, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku (skatīt apakšpunktu 4.5).

Šo zāļuāsastāvā ir aptuveni 1,75 g glikozes uz5 ml suspensijas. Pacienti ar glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

4.5Z Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz posakonazolu:

Posakonazols tiek metabolizēts UDP glikuronidācijā (2. fāzes enzīmi) un ir substrāts p-glikoproteīna (P-gp) izkļūšanai in vitro. Tāpēc šī klīrensa ceļa inhibitori (piemēram, verapamils, ciklosporīns, kvinidīns, klaritromicīns, eritromicīns u.c.) vai induktori (piemēram, rifampicīns, rifabutīns, daži pretkrampju līdzekļi u.c.) var attiecīgi paaugstināt vai pazemināt posakonazola koncentrāciju plazmā.

Rifabutīns (300 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax (maksimālo koncentrāciju plazmā) un AUC (laukumu zem plazmas koncentrācijas un laika līknes) par attiecīgi 57 % un 51 %. No

vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna un līdzīgu induktoru (piemēram, rifampicīna) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Skatīt arī tālāk attiecīgo informāciju par posakonazola ietekmi uz rifabutīna koncentrāciju plazmā.

Fenitoīns (200 mg reizi dienā) pazemināja posakonazola Cmax un AUC par attiecīgiē41 %tasun 50 %. No vienlaicīgas posakonazola un un fenitoīna un līdzīgu induktoru (piemēram, karbamazepīna,

Efavirenzs (pa 400 mg vienu reizi dienā) mazināja posakonazola Cmax un AUC atbilstoši par 45 % un

50 %. Jāvairās no posakonazola un efavirenza lietošanas vienlaikus, izņemot gadījumus, kad lietošanas sniegtais ieguvums ir lielāks nekā pacientam radītais risks.

fenobarbitāla, primidona) lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

H2 receptoru antagonisti un protonu sūkņa inhibitori: posakonazola koncentrācija plazmā (Cmax un AUC) samazinājās par 39 %, kad posakonazolu lietoja kopā ar cimetidīnu (400 mg divreiz dienā), jo mazinājās uzsūkšanās, iespējams, sekundāri samazinātajai kuņģa skābes produkcijai. No vienlaicīgas

posakonazola un cimetidīna lietošanas ir jāizvairās, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Citu

H2 receptoru antagonistu (piem. famotidīna, ranitidīna) un protona sūkņa inhibitoru (piem.

 

 

istr

omeprazola) ietekme, kas var samazināt kuņģa skābumu uz dažām stundām un posakonazola līmeni

plazmā nav pētīta, bet ir novērota biopieejamības samazināšanās, tāpēc būtu jāizvairās no to

vienlaicīgas lietošanas, ja vien tas ir iespējams.

ğ

 

 

 

jāpielāgo deva. Vairākos mijiedarbības pētījumosnavpiedalījās veseli brīvprātīgie, kuriem posakonazola iedarbība ir spēcīgāka nekā pacientiem, kam ievadīta tāda pati deva. Pacientiem posakonazola ietekme uz CYP3A4 substrātiem var būt nedaudz vājāka nekā veseliem brīvprātīgiem, un sagaidāms, ka dažādiem pacientiem tā atšķiras, jo atšķiras posakonazola iedarbība. Posakonazola ietekme uz

Posakonazola ietekme uz citām zālēm:

 

Posakonazols ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors. Posakonazola lietošana vienlaikus ar CYP3A4

 

re

substrātiem var izraisīt pastiprinātu CYP3A4 substrātu iedarbību, par ko liecina zemāk raksturotā

ietekme uz takrolīmu, sirolīmu, atazanaviru un midazolāmu. Ir jāievēro piesardzība lietojot vienlaicīgi intravenozi posakonazolu ar CYP3A4 substrātu un varbūt nepieciešamība samazināt CYP3A4

substrāta devu. Ja posakonazols tiek lietots vienlaicīgi ar iekšķīgi lietojamo CYP3A4 substrātu, un

kuram palielinās koncentrācija plazmā, tad var būt sagaidāmas nevēlamas blakusparādības, CYP3A4

substrāta koncentrācija plazmā un/vai blakusparādību rašanās ir cieši jāuzrauga un pēc vajadzības

vienlaikus lietotu CYP3A4 substrātu līmeni plazmā var atšķirties arī vienam pacientam, ja vien posakonazols netiek lietots stingri standartizēti kopā ar pārtiku, jo pārtikai ir liela ietekme uz posakonazola iedarbību (skatīt apakšpunktu 5.2).

Terfenadīns, astemizols, cisaprīds, pimozīds, halofantrīns un hinidīns (CYP3A4 substrāti):

Posakonazola un terfenadīna, astemizola, cisaprīda, pimozīda, halofantrīna vai hinidīna lietošana

vienlaikus ir kontrindicēta.vairsVienlaicīga lietošana var izraisīt šo zāļu koncentrācijas paaugstināšanos plazmā un QTc intervāla pagarināšanos, un retos gadījumos torsades de pointes (skatīt apakšpunktu 4.3).

un dihidroergotamlesīna) koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt ergotismu. Posakonazola un melnā rudzu grauda alkaloīdu vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt apakšpunktu 4.3).

Melnā rudzu grauda alkaloīdi: Posakonazols var palielināt melnā rudzu grauda alkaloīdu (ergotamīna

HMGZ -CoAā reduktāzes inhibitori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību (piemēram, simvastatīns, lovastatīns un atorvastatīns): posakonazols var būtiski paaugstināt HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 palīdzību, līmeni plazmā. Ārstēšanās laikā ar poakonazolu, ārstēšanu ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem vajag pārtraukt, jo to paaugstinātais līmenis bijis saistīts ar rabdomiolīzi (skatīt apakšpunktu 4.3).

Kapmirtes alkaloīdi: posakonazols var paaugstināt kapmirtes alkaloīdu (piemēram, vinkristīna un vinblastīna) koncentrāciju plazmā, kas var izraisīt neirotoksicitāti. Tāpēc jāizvairās no vienlaicīgas posakonazola un kapmirtes alkaloīdu lietošanas, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku. Ja šīs zāles tiek lietotas vienlaikus, vēlams apsvērt kapmirtes alkaloīdu devas pielāgošanas nepieciešamību.

Rifabutīns: posakonazols paaugstināja rifabutīna Cmax un AUC par attiecīgi 31 % un 72 %.tasJāizvairās no vienlaicīgas posakonazola un rifabutīna lietošanas, ja vien ieguvums pacientam neatsver risku.

(skatīt arī iepriekš minēto par posakonazola ietekmi uz rifabutīna līmeni plazmā). Ja šīs zāles lieto vienlaikus, ieteicams rūpīgi kontrolēt pilnu asinsainu un ar paaugstināto rifabutīna līmeni saistītās blakusparādības (piemēram, uveītu).ē

Ciklosporīns: pacientiem ar pārstādītu sirdi, kas saņēma stabilas ciklosporīna devas, posakonazols pa 200 mg vienu reizi dienā paaugstināja ciklosporīna koncentrāciju, izraisot nepieciešamību samazināt devu. Klīniskās efektivitātes pētījumos novēroja gadījumus, kad asinīs bija paaugstināts ciklosporīna līmenis, kas izraisīja nopietnas blakusparādības, tostarp nefrotoksiskumu un vienu letālu leikoencefalopātijas gadījumu. Sākot posakonazola terapiju pacientiem, kas jau saņem ciklosporīnu, ciklosporīna deva ir jāmazina (piemēram, līdz aptuveni trīs ceturtdaļām sākotnējās devas). Vēlāk, vienlaicīgas terapijas laikā, kā arī pārtraucot posakonazola terapiju, ciklosporīna līmenis asinīs uzmanīgi jākontrolē un nepieciešamības gadījumā jākoriģē tā deva.

 

 

istr

Takrolīms: posakonazols paaugstināja takrolīma Cmax un AUC (0,05 mg/kg ķermeņa masas reizes

re

ğ

 

deva) par attiecīgi 121 % un 358 %. Klīniskās efektivitātes pētījumos ziņots par klīniski nozīmīgu mijiedarbību, kas izraisīja hospitalizāciju un/vai nepieciešamību pārtraukt posakonazola lietošanu. Sākot ārstēšanu ar posakonazolu pacientiem, kas jau saņem takrolīmu, ieteicams takrolīma devu

līmeņa kontrole asinīs vienlaicīgās lietošanas laikā un līdz ārstēšanas pārtraukšanai ar posakonazolu, un ja nepieciešams, jāpielāgo attiecīga takrolīma deva.

Sirolīms: atkārtota perorālu posakonazola devu (pa 400 mg divas reizes dienā 16 dienas) lietošana

veseliem cilvēkiem palielināja sirolīma (vienas 2 mg devas) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 6,7 un

8,9 reizes (intervāls 3,1 līdz 17,5 reizes). Posakonazola ietekme uz sirolīmu pacientiem nav zināma,

vienlaikus nav iespējams izvairīties, posakonazola terapijas sākšanas laikā ieteicams sirolīma devu

samazināt (piemēram, par vienu trešdaļu no patreiznavējās devas). Pēc tam ļoti rūpīgi ir jāveic takrolīma

taču sagaidāms, ka tā ir mainīga, jo posakonazola iedarbība pacientiem atšķiras. Posakonazola lietošana vienlaikus ar sirolvairsīmu nav ieteicama, un, kad vien iespējams, no tās jāvairās. Ja no lietošanas HIV proteāzes inhibitori: tā kā HIV proteāzes inhibitori ir CYP3A4 substrāti, sagaidāms, ka

krietni mazināt un bieži jāuzrauga zemākā sirolīma koncentrācija asinīs. Sirolīma koncentrācija

jānosaka, sākot terapiju ar posakonazolu, vienlaikus terapijas laikā un pārtraucot posakonazola terapiju, un sirolīma deva atbilstoši jāpielāgo. Jāatzīmē, ka saistība starp sirolīma minimālo

koncentrāciju un AUC, lietojot vienlaikus ar posakonazolu, mainās. Tādējādi sirolīma minimālā

koncentrācija, kas atbilst parastam terapeitiskam diapazonam, var izraisīt zāļu subterapeitisku līmeni.

Tādēļ jācenšas sasniegt minimālās koncentrācijas, kas atbilst parastā terapeitiskā diapazona augšējai

daļai, un rūpīgi jāseko klīniskām pazīmēm un simptomiem, laboratoriskiem raksturlielumiem un audu biopsijas rezultātiem.

posakonazola lietošana palielinās šo pretretrovīrusu līdzekļu līmeni plazmā. Pēc posakonazola lietošanas iekšķīgi (pa 400 mg divas reizes dienā) vienlaikus ar atazanaviru (pa 300 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem cilvēkiem atazanavira Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 2,6 un

3,7 reizes (intervāls 1,2 līdz 26 reizes). Pēc posakonazola lietošanas iekšķīgi (pa 400 mg divas reizes

dienā) vienlaikus ar atazanaviru un ritonaviru (pa 300/100 mg vienu reizi dienā) 7 dienas veseliem

cilvēkiem atazanavirales

Cmax un AUC palielinājās atbilstoši vidēji 1,5 un 2,5 reizes (intervāls 0,9 līdz

4,1 reizes). Posakonazola pievienošana terapijai ar atazanaviru vai atazanavira un ritonavira

kombināāciju tika saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos plazmā. Vienlaikus ar posakonazolu

lietojot pretretrovīrusu līdzekļus, kas ir CYP3A4 substrāti, ieteicama bieža blakusparādību un ar

pretretrovīrusu līdzekļiem saistītas toksicitātes uzraudzība.

Z

 

Midazolāms un citi benzodiazepīni, kas metabolizējas ar CYP3A4: pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, posakonazols (pa 200 mg vienu reizi dienā 10 dienas) palielināja i.v. midazolāma

(0,5 mg/kg) iedarbību (AUC) par 83 %. Citā pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, atkārtota posakonazola devu lietošana perorāli (pa 200 mg divas reizes dienā 7 dienas) palielināja i.v.

Tā kā ir ilgākas sedācijas risks, posakonazolu lietojot vienlaikus ar jebkuru CYP3A4ēmetaboliztasētu benzodiazepīnu (piemēram, midazolāmu, triazolāmu, alprazolāmu), ieteicams pielāgot devas.

midazolāma (viena 0,4 mg deva) Cmax un AUC atbilstoši vidēji 1,3 un 4,6 reizes (intervāls 1,7 līdz

6,4 reizes); posakonazols pa 400 mg divas reizes dienā 7 dienas palielināja i.v. midazolāma Cmax un AUC atbilstoši vidēji 1,6 un 6,2 reizes (intervāls 1,6 līdz 7,6 reizes). Abas posakonazola devas

palielināja iekšķīgi lietota midazolāma (viena 2 mg perorāla deva) Cmax un AUC atbilstoši 2,2 un 4,5 reizes. Bez tam vienlaikus lietošanas laikā posakonazols iekšķīgi (pa 200 mg vai 400 mg)

palielināja midazolāma vidējo terminālo noārdīšanās pusperiodu no aptuveni 3 - 4 stundām līdz 8-

10 stundām.

Kalcija kanālu blokatori, kas tiek metabolizēti ar CYP3A4 starpniecību (piemēram, diltiazems, verapamils, nifedipīns, nisoldipīns): lietojot vienlaikus ar posakonazolu, ieteicama bieža kontrole, lai atklātu ar kalcija kanālu blokatoriem saistītās blakusparādības un toksicitāti. Var būt nepieciešama kalcija kanālu blokatoru devas pielāgošana.

Sulfonilurīnvielas atvasinājumi: glipizīdu lietojot vienlaikus ar posakonazolu, dažiem veseliem brīvprātīgajiem pazeminājās glikozes koncentrācija. Cukura diabēta slimniekiem ieteicams kontrolēt glikozes koncentrāciju.

Digoksīns: citu azolu lietošana bijusi saistīta ar paaugstinātu digoksīna līmeni. Tādēļ posakonazols var

 

 

 

istr

paaugstināt digoksīna koncentrāciju plazmā un sākot vai pārtraucot ārstēšanu ar posakonazolu,

jākontrolē digoksīna līmenis.

re

ğ

 

 

 

 

 

 

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Nav pietiekami daudz informācijas par posakonazolanavlietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt apakšpunktu 5.3). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.

 

vairs

kontracepcijas metode. Posakonazolu

 

 

 

 

liel āks nekā risks auglim.

 

 

Posakonazola izdalīšanās mātes

 

 

rtrauc.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

les

transportl īdzekļus un apkalpot

 

 

Posakonazola drošība ir novērtēta > 2 400 pacientiem un veseliem brīvprātīgiem, kas iesaistīti

klīniskos pētījumos un ņemot vērā pēcreģistrācijas pieredzi. Visbiežāk novērotās būtiskās

 

ā

 

blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, caureja, palielināta ķermeņa temperatūra un palielināts

bilirubīna līmenis.

 

Z

 

 

8

2. tabula.

Ar terapiju saistītās blakusparādības (TRAE) pēc orgānu sistēmas un biežuma

Bieži (≥ 1/100, < 1/10); retāk (≥ 1/1 000, < 1/100); reti (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Asins un limfātiskās sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

 

 

 

neitropēnija

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

trombocitopēnija, leikopēnija, anēmija, eozinofilija,

Reti:

 

 

 

limfadenopātija

 

 

 

 

 

 

 

hemolītiskais urēmiskais sindroms, trombotiskā

 

 

 

 

 

trombocitopēniskā purpura, pancitopēnija, koagulopātija,

 

 

 

 

hemorāģija

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

alerģiska reakcija

 

 

ē

tas

Retāk:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

paaugstinātas jutības reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

virsnieru mazspēja, samazināts gonadotropīnu daudzums

 

 

 

 

asinīs

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

istr

 

 

Bieži:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

elektrolītu līdzsvara traucējumi, anoreksija

 

 

Retāk:

 

 

 

hiperglikēmija

ğ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

psihiskie traucējumi, depresija

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

parestēzija, reibonis, miegainre

ība, galvassāpes

 

 

Bieži:

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

krampji, neiropātija, hipoestēzija, trīce

 

 

Reti:

 

 

 

cerebrovaskulāri traucējumi, encefalopātija, perifērā

 

 

 

 

neiropātija, sinkope

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

redzes miglošanās

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

diplopija, skotoma

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

Auss un labirinta bojājumi

dzirdes traucējumi

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

garš QT sindroms§, patoloģiska elektrokardiogramma,

Retāk:

 

 

 

 

 

 

 

sirdsklauves

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

torsade de pointes, pēkšņa nāve, kambaru tahikardija,

 

 

 

 

sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās, sirds mazspēja,

 

 

 

 

miokarda infarkts

 

 

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

vairs

hipertensija, hipotensija

 

 

 

 

Reti:

 

 

plaušu embolisms, dziļo vēnu tromboze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi,

 

 

 

 

 

 

krūšu kurvja un videnes slimības

pulmonāla hipertensija, intersticiāla pneimonija, pneimonīts

Reti:

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

ā

les

 

vemšana, slikta dūša, vēdersāpes, caureja, dispepsija, sausa

 

 

 

mute, meteorisms

 

 

 

 

Retāk:

 

 

pankreatīts

 

 

 

 

Reti:

 

 

 

kuņģa-zarnu trakta hemorāģija, zarnu aizsprostojums

Z

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas

 

 

 

 

 

 

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži:

palielināti aknu darbības testu rezultāti (paaugstināts ASAT,

 

ALAT, bilirubīna, sārmainās fosfatāzes, GGT līmenis)

 

hepatocelulārs bojājums*, hepatīts, dzelte, hepatomegālija

Retāk:

aknu mazspēja, holestātisks hepatīts, holestāze,

 

Reti:

hepatosplenomegālija, aknu jutība, asterikse

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

Bieži:

izsitumi

 

 

 

 

 

Retāk:

čūlas mutē, alopēcija

 

 

 

 

 

Reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms, vezikulāri izsitumi

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

 

 

 

 

 

tas

sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Retāk:

muguras sāpes

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

 

 

 

 

ē

 

traucējumi

 

 

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

 

akūta nieru mazspēja, nieru mazspēja, palielināts kreatinīna

Reti:

daudzums asinīs

 

 

 

 

 

nieru tubulāra acidoze, intersticiāls nefrīts

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi

 

 

ğ

istr

 

 

un krūts slimības

 

 

 

 

Retāk:

menstruāli traucējumi

 

 

 

Reti:

sāpes krūtīs

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

 

 

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

Bieži:

drudzis, astēnija, nespēks

 

 

 

 

Retāk:

tūska, sāpes, drebuļi, vājums

 

 

 

 

Reti:

mēles tūska, sejas tūska

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

 

 

 

 

 

Retāk:

izmainīts zāļu līmenis

 

 

 

 

 

§ Skatīt apakšpunktu 4.4

* Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagu aknu bojājumu ar letālu iznākumu (skatīt apakšpunktu 4.4).

4.9 Pārdozēšana

nav

 

savādākas blakusparādības, kā tikai tās, par kurām ziņoja pacienti, kas lietoja mazākas devas. Vienam pacientam tika konstatēta nejauša pārdozēšana – viņš bija lietojis 1 200 mg divreiz dienā 3 dienas. Pētnieks neatklāja nekādas blakusparādības.

Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā.

Klīnisko pētījumu laikā pacientiem,vairskuri saņēma līdz 1 600 mg posakonazola dienas devas, nenovēroja

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pretsēnīšu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, triazola atvasinājumi, ATĶ kods:

J02A C04

 

Darbības mehlesānisms

Posakonazols nomāc enzīmu lanosterola 14α-demetilāzi (CYP51), kas katalizē nozīmīgu etapu

ergosterolaā

biosintēzē.

Mikrobioloģija

Z

 

Posakonazolam konstatēta aktivitāte in vitro pret šādiem mikroorganismiem: Aspergillus ģintīm (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species

(Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C .lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea

pedrosoii un Fusarium ģintīm, Rhizomucor, Mucor un Rhizopus. Mikrobioloģiskie dati liecina, ka posakonazols ir aktīvs pret Rhizomucor, Mucor un Rhizopus, tomēr patreiz ir pārāk maz klīnisko datu, lai novērtētu posakonazola efektivitāti pret šiem izraisītājiem.

Rezistence

tas

 

Atklāti klīniskie izolāti ar pavājinātu jutību pret posakonazolu. Galvenais rezistences mehānisms ir aizstāšanas pārņemšana mērķa proteīnā CYP51.

Kombinācijas ar citiem pretsēnīšu līdzekļiem

 

ē

Kombinētas pretsēnīšu terapijas izmantošanai nevajadzētu samazināt ne posakonazola, ne citu zāļu

 

istr

 

efektivitāti. Tomēr pašlaik nav klīnisku pierādījumu, ka kombinēta terapija sniegtu papildu ieguvumus.

Farmakokinētiskas / Farmakodinamiskas sakarības:

Klīniskā pieredze

Novērota sakarība starp kopējo preparāta iedarbību, kas dalīta ar MIK (AUC/MIK), un klīnisko iznākumu. Kritiskā attiecība indivīdiem ar Aspergillus infekciju bijağ~ 200. Īpaši svarīgi ir mēģināt

pārliecināties, ka ar Aspergillus inficētiem pacientiem ir sasniegts maksimālais līmenis plazmā (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.2 par devu lietošanas ieteikumiem un reuztura ietekmi uz uzsūkšanos).

Invazīva aspergiloze

Iekšķīga posakonazola lietošana 800 mg dienā dalītās devās tika vērtēta nesalīdzinošā glābjošas terapijas pētījumā invazīvas aspergilozes ārstēšanā pacientiem ar slimību, kas nepakļāvās ārstēšanai ar amfotericīnu B (tostarp liposomu zāļu formām) vai itrakonazolu, kā arī pacientiem, kuri nepanesa šīs zāles. Klīniskie rezultāti tika salīdzināti ar tādu ārēju kontrolgrupu, kas tika atvasināta no medicīnisku protokolu retrospektīviem ierakstiem. Ārējā kontrolgrupā ietilpa 86 pacienti, kas tika ārstēti ar pieejamo terapiju (kā iepriekšminēta) gandrīz vienlaikus un tajos pašos centros kā pacienti, kas tika ārstēti ar posakonazolu. Vairums aspergilozes gadījumu tika uzskatīti par refraktāriem pret iepriekšējo terapiju gan posakonazola grupā (88 %), gan ārējā kontrolgrupā (79 %).

Kā redzams 3. tabulā, veiksmīgu atbildreakcijunav(pilnīga vai daļēja izzušana) ārstēšanas beigās novēroja 42 % ar posakonazolu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 26 % ārējā grupā. Tomēr šis nebija paredzams,

vairs

randomizēti kontrolēts pētījums un tātad visi salīdzinājumi ar ārējo kontrolgrupu var tikt novērtēti ar piesardzību.

3. tabula. Kopējā posakonazola efektivitāte invazīvas aspergilozes ārstēšanas beigās salīdzinājumā ar ārējo kontrolgrupu

 

 

 

Posakonazols

 

Ārējā kontrolgrupa

Kopējā atbildreakcija

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

 

 

les

 

 

 

 

Veiksmīga terapija pa ģintīm

 

 

 

 

 

Viss mikoloģiski apstiprināts

 

 

 

 

 

Aspergillus spp.

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

 

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

 

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

 

ā

 

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

 

A. terreus

 

A. niger

(60 %)

(29 %)

Z

 

 

 

 

 

 

Fusarium spp.: 11 no 24 pacientiem, kam bija pierādīta vai iespējama fuzarioze, tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazolu pa 800 mg dienā dalītās devās vidēji 124 dienas un līdz pat 212 dienām. Starp astoņpadsmit pacientiem, kas nebija intoleranti vai infekcijas refraktāri pret amfotericīnu B vai itrakonazolu, septiņi pacienti tika klasificēti ar atbildes reakciju.

1 Arī citas retāk sastopamas ģintis vai nezināmas ģintis

Hromoblastomikoze/Micetoma: 9 no 11 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti ar posakonazolu pa 800 mg dienā dalītās devās vidēji 268 dienas un līdz pat 377 dienām. Pieciem no šiem pacientiem bija hromoblastomikoze, ko izraisīja Fonsecaea pedrosoi, un 4 bija micetoma, pārsvarā Madurella ģinšu izraisīta.

Kokcidioidomikoze: 11 no 16 pacientiem tika veiksmīgi ārstēti (pilnīga vai daļēja visu pazīmju simptomu, kas bija sākotnēji, izzušana ārstēšanas beigās) ar posakonazolsu pa 800 mg dienā dalītās devās vidēji 296 dienas un līdz pat 460 dienām.

Pret azoliem jutīgas orofaringeālas kandidozes (OFK) ārstēšana

Tika veikts nejaušināts, vērtētājam slēpts, kontrolēts pētījums, kurā piedalījās HIV inficēti pacienti ar

pret azoliem jutīgu orofaringeālu kandidozi (sākot pētījumu, vairumam pacientu bija izolēta C.

 

 

 

 

 

tas

albicans). Primārais efektivitātes galarezultāts bija klīniskas veiksmes rādītājs (definēts kā izārstēšanās

vai uzlabojums) pēc 14 terapijas dienām. Pacienti saņēma perorālu posakonazola vai flukonazola

suspensiju (gan posakonazols, gan flukonazols tika ordinēts pa 100 mg divas reizesēdienā 1 dienu, kam

sekoja lietošana pa 100 mg vienu reizi dienā 13 dienas).

 

 

ğ

istr

 

Šai pētījumā konstatētās klīniskās reakcijas attēlotas 4. tabulā.

 

 

 

 

 

Tika konstatēts, ka 14. ārstēšanas dienā, kā arī 4 nedēļas pēc ārstēšanas beigām posakonazols klīniskās

veiksmes ziņā nav mazāk efektīvs par flukonazolu.

re

 

 

 

 

 

 

 

 

4. tabula.

Klīniskās veiksmes orofaringeālas kandidozes slimniekiem

 

 

Galarezultāts

 

 

Posakonazols

Flukonazols

Klīniskās veiksmes rādītājs 14. terapijas dienā

 

 

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

nav

 

 

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

Klīniskās veiksmes rādītājs 4 nedēļas pēc terapijas beigām

 

 

Klīniskās veiksmes rādītājs tika definēts šādi – par klīnisku veiksmi (izārstēšanās vai uzlabojums) atzītu gadījumu skaita dalījums ar kopējo analīzei pieejamo gadījumu skaitu.

Invazīvas sēnīšinfekcijas (ISI) profilakse (316. un 1899. pētījums)

Divi nejaušināti, kontrolēti profilakses klīniskie pētījumi tika veikti ar pacientiem, kam bija augsts invazīvas sēnīšinfekcijas rašanās risks.

316. pētījums bija nejaušināts, dubultmaskēts klīniskais pētījums, kurā tika salīdzināta perorālas

posakonazola suspensijas (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola kapsulu (pa 400 mg reizi dienā)

efektivitāte alogēniska ACŠT recipientiem ar transplantāta reakciju pret saimnieku (TRPS). Primārās

efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI 16 nedēļas pēc nejaušināšanas, ko

noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa. Galvenais sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI ārstēšanas laikā (no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai + 7 dienas).

Vairumam (377/600, [63 vairs%]) pētījumā iekļauto pacientu pētījuma sākumā bija 2. vai 3. pakāpes akūta vai hroniska ekstensīva (195/600, [32,5 %]) TRPS. Vidējais terapijas ilgums bija 80 dienas

posakonazolam un 77 dienas flukonazolam.

1899. pētījums bija nejaušināts, vērtētājam slēpts pētījums, kurā tika salīdzināta perorālas

posakonazola suspensijas (pa 200 mg trīs reizes dienā) un flukonazola suspensijas (pa 400 mg vienu reizi dienā) vai iekšķīgi lietota itrakonazola šķīduma (pa 200 mg divas reizes dienā) efektivitāti neitropēniskiem pacientiem, kas saņēma citotoksisku ķīmijterapiju akūtas mieloleikozes vai

mielodisplastisku sindromu ārstēšanai. Primārais efektivitātes galarezultāts bija saslimstība ar

ā

les

pierādītu/iespējamu ISI, ko noteica neatkarīga, slēpta ārēju ekspertu grupa ārstēšanas perioda laikā. GalvenaisZ sekundārais galarezultāts bija saslimstība ar pierādītu/iespējamu ISI 100 dienas pēc nejaušināšanas. Biežākā izraisošā slimība (435/602, [72 %]) bija tikko diagnosticēta akūta mielogēna leikēmija. Vidējais terapijas ilgums bija 29 dienas posakonazolam un 25 dienas flukonazolam/itrakonazolam.

Abos profilakses pētījumos aspergiloze bija biežākā novērotā infekcija. Skatīt 5. un 6. tabulu par abu pētījumu rezultātiem. Pacientiem, kas profilaktiski saņēma posakonazolu, tika novērotas retākas Aspergillus infekcijas, salīdzinot ar kontrolgrupas pacientiem.

5. tabula.

Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti.

Pētījums

Posakonazols

Kontrolea

 

 

P vērtība

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu ISI (%)

 

 

 

 

Ārstēšanas laikāb

 

 

 

1899d

7/304 (2)

25/298 (8)

 

ē

0,0009

 

 

316e

7/291 (2)

22/288 (8)

 

 

0,0038

 

Noteiktā laikposmāc

istr

 

tas

 

 

 

1899d

14/304 (5)

33/298 (11)

 

 

0,0031

316 d

16/301 (5)

27/299 (9)

 

 

0,0740

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija

laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

ğ

 

c: 1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d: Visi nejaušināti e: Visi ārstētie

6. tabula.

Invazīvas sēnīšinfekcijas profilakses klīnisko pētījumu rezultāti.

Pētījums

 

Posakonazols

 

Kontrolea

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

Pacienti ar pierādītu/iespējamu Aspergillozi (%)

 

 

Ārstēšanas laikāb

1899d

2/304 (1)

 

 

20/298 (7)

 

 

316e

3/291 (1)

 

 

17/288 (6)

 

 

 

 

Noteiktā

laikposmāc

 

1899d

4 /304 (1)

nav

26 /298 (9)

 

 

316 d

7/301 (2)

 

 

21/299 (7)

 

 

1899. pētījumā tika konstatvairsēta nozīmīga visu cēloņu izraisītas mirstības mazināšanās posakonazola

FLU = flukonazols; ITZ = itrakonazols; POS = posakonazols. a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz pēdējai pētījuma zāļu devai plus 7 dienas, 316. pētījumā tas bija

laikposms no pētījuma zāļu pirmās līdz pēdējai devai plus 7 dienas.

c: 1899. pētījumā tas bija laikposms no nejaušināšanas līdz 100 dienām pēc nejaušināšanas; 316. pētījumā tas bija

laikposms no pētījumā iekļaušanas dienas līdz 111 dienām pēc iekļaušanas pētījumā.

d: Visi nejaušināti e: Visi ārstētie

grupā [POS 49/304 (16 %), salīdzinot ar FLU/ITZ 67/298 (22 %); p= 0,048]. Balstoties uz Kaplana-

Meiera aplēsēm, izdzīvošanas varbūtība līdz 100. dienai pēc nejaušināšanas posakonazola recipientiem

bija nozīmīgi lielāka; šī labvēlīgā ietekme uz izdzīvošanu tika demonstrēta, analīzē iekļaujot gan visus

nāves cēloņus (P= 0,0354), gan ISI izraisītu nāvi (P = 0,0209).

316. pētījumā kopējā mirstība bija līdzīga (POS, 25 %; FLU, 28 %); taču, salīdzinot ar FLU

 

 

les

grupu (12/299; P= 0,0413), ISI izraisītas nāves īpatsvars POS grupā (4/301) bija krietni mazāks.

Z

ā

 

Lietošana bērnu vecuma pacientiem

Invazīvas sēnīšinfekcijas pētījumā sešpadsmit 8 - 17 gadus veci pacienti tika ārstēti ar 800 mg posakonazola dienā. Balstoties uz pieejamiem datiem par šiem 16 bērnu vecuma pacientiem, posakonazola drošuma īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem.

Bez tam divpadsmit 13 - 17 gadus veci pacienti saņēma pa 600 mg posakonazola dienā invazīvas sēnīšinfekcijas profilaksei (316. un 1899. pētījums). Drošuma īpašības šiem pacientiem, kas bija jaunāki par 18 gadiem, bija līdzīgas pieaugušajiem konstatētām drošuma īpašībām. Pamatojoties uz datiem par līdzekļa farmakokinētiku 10 no šiem pediatriskiem pacientiem, farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas ≥ 18 gadus veciem pacientiem.tas

Lietošanas drošība un efektivitāte bērnu vecuma pacientiem, kas jaunāki par 18 gadiem, nav noskaidrota.

Elektrokardiogrammas novērtēšana

Pirms posakonazola lietošanas un tās laikā (pa 400 mg divreiz dienā kopā ar treknu maltīti) tika iegūti daudzkārtēji, laikā saskaņoti EKG pieraksti 12 stundu periodā no 173 veseliem vīriešu un sieviešu kārtas brīvprātīgajiem 18 – 85 gadu vecumā. Netika novērotas nekādas klīniski nozīmīgas vidējā QTc (Fridericia) intervāla pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli.

ē

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

 

ğ

istr

Posakonazols uzsūcas ar vidējo tmax 3 stundām (paēduši pacienti). Posakonazola farmakokinētika pēc

 

re

 

 

atsevišķas vai vairākkārtēju devu (līdz 800 mg) lietošanas, lietojot zāles kopā ar treknu maltīti, ir

lineāra. Lietojot par 800 mg lielākas dienas devas pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, netika novērota tālāka kopējās iedarbības palielināšanās. Diētas laikā AUC līmenis palielinājās mazāk nekā attiecīgai devai virs 200 mg. Veseliem brīvprātīgajiem tukšā dūšā kopējās dienas devas (800 mg)

dalīšana pa 200 mg četras reizes dienā, salīdzinot ar 400 mg, lietotiem divreiz dienā, 48 stundu laikā palielināja posakonazola kopējo iedarbību par 58 %.

Izplatīšanāsnav

Uztura ietekme uz perorālo uzsūkšanos veseliem brīvprātīgajiem

Posakonazola AUC ir aptuveni 2,6 reizes lielāks, lietojot kopā ar liesu maltīti vai uztura bagātinātāju

(14 grami tauku) un 4 reizes lielāks, lietojot kopā ar treknu maltīti (~ 50 gramu tauku), salīdzinot ar

stāvokli tukšā dūšā. Posakonazols jālieto kopā ar uzturu vai uztura bagātinātāju (skatīt apakšpunktu 4.2).

Ekskrēcijavairs

Posakonazols uzsūcas lēni un tiek lēni izvadīts ar lielu šķietamo izkliedes tilpumu (1 774 litri), tas ir stipri saistīts ar olbaltumiem (> 98 %), galvenokārt ar seruma albumīnu.

Metabolisms

Posakonazolam nav neviena nozīmīga cirkulējoša metabolīta, un tā koncentrāciju nevarētu ietekmēt

CYP450 enzīmu inhibitori. No cirkulējošiem metabolītiem vairums ir posakonazola glikuronīda

savienojumi, atklāts tikai niecīgs daudzums oksidatīvu (CYP450 mediētu) metabolītu. Urīnā un izkārnījumos izvadītie metabolīti ir aptuveni 17 % no ievadītās radioaktīvi iezīmētās devas.

Posakonazols tiek lēni izvadīts ar vidējo 35 stundu pusperiodu (t½) (robežās no 20 līdz 66 stundām).

Pēc 14C-posakonazola ievadīšanas radioaktivitāti konstatēja pārsvarā izkārnījumos (77 % radioaktīvi

iezīmētās devas), galvenā sastāvdaļa bija sākotnējā viela (66 % radioaktīvi iezīmētās devas). Nieru klīrenss ir nenozīmīgs izvadīšanas ceļš, urīnā tiek izvadīti 14 % no radioaktīvi iezīmētās devas

(< 0,2 % no radioaktīvi iezīmētās devas ir sākotnējā viela). Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts pēc

7 - 10 dienu atkārtotas lietošanas.

 

les

Farmakokinētika īpašās pacientu grupās

Bērni (< 18 gadiem)

ā

 

Pēc 800 mg posakonazola lietošanas dienā dalītās devās pie invazīvas sēnīšinfekcijas ārstēšanas,

vidējā minimālā koncentrācija plazmā 12 pacientiem 8 – 17 gadu vecumā (776 ng/ml) bija līdzīga

koncentrZ

ācijai 194 pacientiem 18 – 64 gadu vecumā (817 ng/ml). Nav farmakokinētikas datu bērnu

vecuma pacientiem, kas jaunāki par 8 gadiem. Profilakses pētījumos vidējā desmit pusaudžu (13 -

17 gadus veciem) līdzsvara posakonazola vidējā koncentrācija (Cav) bija līdzīga pieaugušiem (≥ 18 gadus veciem) konstatētai Cav.

Dzimums

Posakonazola farmakokinētika ir līdzīga vīriešiem un sievietēm.

Gados veci cilvēki (≥ 65 gadiem)

subjektiem (24 subjektiem 18 – 45 gadu vecumā) novēroja Cmax (26 %) un AUC (29 %) palielināšanos. Tomēr posakonazola drošības raksturojums, salīdzinot gados jaunus un vecākus

Gados veciem subjektiem (24 subjektiem ≥ 65 gadu vecumā) salīdzinājumā ar gados jaunākiem

Rase

tas

pacientus, bija līdzīgs.

 

 

 

istr

Novērota neliela (16 %) posakonazola AUC un Cmax samazināšanās melnādainiem subjektiem,

 

salīdzinot ar baltās rases pārstāvjiem. Tomēr posakonazola drošības raksturojums, salēīdzinot

 

melnādainos un baltādainos cilvēkus, bija līdzīgs.

 

ğ

 

 

Nieru darbības traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Pēc atsevišķas devas lietošanas nekonstatēja nekādus vieglus vai vidēji smagus nieru darbības

 

 

re

 

 

 

traucējumus (n = 18 Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) ietekmi uz posakonazola farmakokinētiku, tāpēc deva

nav jāpielāgo. Indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m ) posakonazola AUC bija ļoti mainīgs [> 96 % MK (mainības koeficients)] salīdzinājumā ar citām “nieru” grupām [< 40 % MK]. Tomēr, tā kā posakonazols netiek nozīmīgā daudzumā izvadīts caur

nierēm, smagu nieru darbības traucējumu ietekme uz posakonazola farmakokinētiku nav paredzama, un devas pielāgošana netiek ieteikta. Posakonazols nav izvadāms hemodialīzes ceļā.

salīdzinot ar 22,1 stundu subjektiem ar normālunavaknu darbību). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem noteikta aptuveni divkārša līdzsvara stāvokļa AUC palielināšanās. Nelielā farmakokinētikas datu apjomavairsdēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem posakonazols uzmanīgi lietojams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, jo iespējamā pusperioda pagarināšanās var izraisīt pastiprinātu kopējo iedarbību.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā ar nelielu subjektu skaitu (n = 12), kuriem bija aknu darbības traucējumi, konstatēja kopējās iedarbības palielināšanos, kas saistīta ar pusperioda pagarināšanos pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem (26,6, 35,3, un 46,1 stunda attiecīgi vieglu, vidēji smagu un smagu traucējumu grupā,

5.3 Preklīniskie dati par drošību

Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, ar steroīdu hormonu sintēzes nomākumu saistītā iedarbība novērota arī atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar

posakonazolu. Virsnieru nomākums tika novērots toksicitātes pētījumos žurkām un suņiem, kuriem kopējā iedarbība līdzinājās vai pārsniedza to, kas tiek iegūta ar terapeitiskām devām cilvēkam.

2 gadu pētījumlesā žurkām tika novērota plaušu fosfolipidoze alveolu dilatācijas un obstrukcijas dēļ. Šīs atrades ne vienmēr liecina par iespējamām funkcionālām pārmaiņām cilvēkam.

Neironu fosfolipidoze radās suņiem, kuri saņēma devas ≥ 3 mēnešus zemākā kopējā iedarbībā nekā

tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam. Šādu atradi nekonstatēja pērtiķiem, kuri saņēma devas

vienu gadu. Divpadsmit mēnešu neirotoksicitātes pētījumos suņiem un pērtiķiem netika novērota

 

ā

nekāda funkcionāla iedarbība uz centrālo vai perifērisko nervu sistēmu kopējā sistēmiskā iedarbībā,

kas pārsniedza terapeitiski iegūstamo.

Z

 

Atkārtotu devu drošības farmakoloģijas pētījumā pērtiķiem, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija

4,6 reizes liekāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar terapeitiskām devām cilvēkam, netika novērota ietekme uz elektrokardiogrammām, tostarp QT un QTc intervālu. Atkārtotu devu drošības pētījumā žurkām, kad sistēmiskā kopējā iedarbība bija 1,4 reizes liekāka nekā iedarbība, kas tiek sasniegta ar

terapeitiskām devām cilvēkam, ehokardiogrāfiksi netika konstatētas nekādas norādes par sirds dekompensāciju. Žurkām un pērtiķiem, kad kopējā sistēmiskā iedarbība bija attiecīgi 1,4 un 4,6 reizes lielāka nekā tiek sasniegta ar terapeitiskām devām, novēroja paaugstinātu sistolisko un arteriālo spiedienu (līdz 29 mm Hg).

Žurkām veikti reprodukcijas, peri- un postnatālās attīstības pētījumi. Kopējās iedarbības līmenī, kas bija zemāks nekā tas, kas tiek sasniegts ar terapeitiskām devām cilvēkam, posakonazols izraisīja pārmaiņas skeleta struktūrā un malformācijas, distociju, paildzinātu grūsnību, samazinātu metienu un postnatālo mainīgumu. Trušiem posakonazols bija embriotoksisks kopējās iedarbības līmenī, kas pārsniedza to, kas tiek sasniegts ar terapeitiskām devām. Kā jau novērots citu azola grupas pretsēnīšu līdzekļu lietošanas gadījumā, šo ietekmi uz vairošanos uzskata par paredzamu ar ārstēšanas izraisīto

iedarbību uz steroīdu ģenēzi.

tas

 

Posakonazols in vitro un in vivo pētījumos nebija genotoksisks. Kancerogenitātes pētījumi neatklāja

īpašu bīstamību cilvēkam.

 

 

 

istr

ē

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

ğ

 

 

 

 

6.1 Palīgvielu saraksts

 

re

 

 

Polisorbāts 80

 

 

 

Simetikons

 

 

 

 

 

 

 

Nātrija benzoāts (E 211)

nav

 

 

 

Nātrija citrāta dihidrāts

 

 

 

 

 

 

 

Citronskābes monohidrāts

Glicerīns

Ksantāna gumija

Glikozes šķīdums

Titāna dioksīds (E 171)

Mākslīgais ķiršu aromatizators, kas satur benzilspirtu un propilēnglikolu

Attīrīts ūdens

6.2Nesaderība

Nav piemērojama.

 

6.3

Uzglabāšanas laiks

Neatvērts iepakojums: 2 gadi

Pēc pirmās iepakojuma atvēršanas: 4 nedēļas.

6.4

 

vairs

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Nesasaldēt.

 

6.5

Iepakojuma veids un saturs

105 ml suspensijaslesiekšķīgai lietošanai 123 ml pudelē (dzintarkrāsas IV klases stikls), kas noslēgta ar

plastmasas,Z ā bērnam neatveramu vāciņu (polipropilēna), un mērkarote (polistirēna) ar 2 atzīmēm: 2,5 ml un 5 ml.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.

 

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

SP Europe

 

 

 

 

 

 

 

 

Rue de Stalle, 73

 

 

 

 

 

ē

 

B-1180 Bruxelles

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Beļģija

 

 

 

 

 

istr

 

 

8.

 

REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EU/1/05/321/001

 

 

 

ğ

 

 

 

9.

 

REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

 

 

 

25 oktobris 2005 gads

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūras (EMEA) mājas lapā

http://www.emea.europa.eu/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

les

vairs

 

 

 

 

 

 

 

Z

ā

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas