Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Potactasol (topotecan) – Zāļu apraksts - L01XX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPotactasol
ATĶ kodsL01XX17
Vielatopotecan
RažotājsActavis Group PTC ehf

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Potactasol 1 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 1 mg topotekāna (Topotecanum) (hidrohlorīda veidā). Pēc atšķaidīšanas 1 ml koncentrāta satur 1 mg topotekāna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons satur 0,52 mg (0,0225 mmol) nātrija .

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Dzeltens liofilizāts.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts, lai ārstētu:

-pacientes ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās izvēles terapija vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

-pacientus ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās izvēles shēmu nav uzskatāma par piemērotu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kuras iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Topotekānu jālieto tikai nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaitam ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim ≥ 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākuma deva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā katru dienu 30 minūšu laikā piecas dienas pēc kārtas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja terapijas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1 x 109/l, trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piemēram, G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m2/ dienā līdz 1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1,0 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošanu pārtrauca, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākuma deva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu ievada intravenozas infūzijas veidā ievada 1. dienā devā 50 mg/m2 dienā pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai arī slimība progresē.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits nav lielāks vai vienāds 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis nav lielāks vai vienāds 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piemēram, G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz

0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Dati nav pietiekami, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20ml/min. Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu

vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz 39 ml/minūtē ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu.

Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, informācija par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi nav pietiekama.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumus par pediatrisku pacientu ārstēšanu ar Potactasol nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Potactasol ir paredzēts intravenozām infūzijām pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas tas no sākuma jāizšķīdina un pēc tam jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro, rīkojoties ar šīm zālēm vai ievadot šīs zāles

Šo zāļu šķīdināšana un atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam. Šīs zāles jāpagatavo aseptiskos apstākļos tam speciāli paredzētā vietā. Jāizmanto atbilstoši vienreizējās lietošanas cimdi, brilles, halāts un maska. Jāievēro piesardzība, lai šīs zāles nejauši nenonāktu saskarē ar acīm. Gadījumā, ja notikusi saskare ar acīm, tās jāskalo ar lielu daudzumu ūdens, pēc tam jādodas pie ārsta veikt medicīnisko izmeklēšanu. Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu, rūpīgi nomazgājiet skarto vietu ar lielu daudzumu ūdens. Pēc cimdu novilkšanas vienmēr nomazgājiet rokas. Skatīt 6.6. apakšpunktu.

Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

4.3.Kontrindikācijas

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteiktu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-pacientēm bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi un letālu iznākumu izraisījušas mielosupresijas rašanos pacientiem, kuri lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPL) (skatīt

4.8. apakšpunktu), kas dažkārt bijusi letāla. Pamatā esošie riska faktori ietver IPL anamnēzē, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu un pneimotoksisku zāļu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPL (piemēram, klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPL diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā nozīmējot topotekānu, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā paredzēts, pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS > 1) ir zemāks atbildes reakcijas rādītājs uz terapiju un palielināta tādu komplikāciju sastopamība kā drudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā ir svarīgi rūpīgi novērtēt vispārējo stāvokli, lai pārliecinātos, ka pacienta vispārējais stāvoklis nepasliktinās līdz PS 3.

Pieredze par topotekāna lietošanu smagu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) vai cirozes izraisītu smagu aknu darbības traucējumu (seruma

bilirubīns ≥ 10 mg/dl) gadījumā nav pietiekama. Šīm pacientu grupām topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no

1,5 līdz 10 mg/dl) topotekānu ievadīja intravenozi 1,5 mg/m2 piecas dienas ik pēc trīs nedēļām. Tika novērota topotekāna klīrensa samazināšanās. Tomēr dati, lai sniegtu ieteikumus par devām šai pacientu grupai, nav pietiekami.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns neinhibē cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaicīgi ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, lai uzlabotu panesamību, var būt nepieciešams samazināt visu šo zāļu devas. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles 1. vai 5. topotekāna lietošanas dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts 1. topotekāna lietošanas dienā, lai uzlabotu panesamību, nepieciešams ordinēt mazāku zāļu devu nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošanu uzsāk 5. topotekāna lietošanas dienā.

Ievadot topotekānu (0,7 mg/m2 dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2

dienā 1.dienā)13 pacientēm ar olnīcu vēzi, , 5. dienā novēroja nelielu AUC (12%, n=9) un Cmax (23%, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimupartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas kontracepcijas metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskajos pētījumos topotekāns izraisīja embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz fertilitāti, tai skaitā vīriešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Devu noteikšanas pētījumos, kuros iesaistīja 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un

631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, topotekāna monoterapijas devu ierobežojoša toksicitāte bija hematoloģiskā toksicitāte. Toksicitāte bija paredzama un atgriezeniska. Nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes nenovēroja.

Topotekāna nevēlamo blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, kuras ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija mazāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet lielāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildus nevēlamās blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai iegūtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošības dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

infekcija.

Bieži:

sepse1 .

 

1 Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses

 

izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

febrila neitropēnija;

 

neitropēnija (skatīt zemāk Kuņģa – zarnu trakta traucējumi);

 

trombocitopēnija;

 

anēmija;

 

leikopēnija.

Bieži:

pancitopēnija.

Nav zināmi:

smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju).

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot izsitumus.

Reti:

anafilaktiska reakcija;

 

angioedēma;

 

nātrene.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti:

intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu

 

iznākumu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas);

aizcietējums; vēdera sāpes2 ; mukozīts.

2 Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bija neitropēnisks kolīts, tai skaitā letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:hiperbilirubinēmija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

alopēcija.

Bieži:nieze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

drudzis;

 

astēnija;

 

nespēks.

Bieži:

savārgums.

Ļoti reti:

ekstravazācija3.

 

3 Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas

 

bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska

 

ārstēšana.

Iepriekš minēto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l), pirmā kursa laikā novērota 55% pacientu, ar ilgumu ≥ septiņas dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39% ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16% pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23% pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Laika līdz smagas neitropēnijas sākumam mediāna bija deviņas dienas, un ilguma mediāna - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk nekā septiņas dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kuriem neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25% pacientu (8% kursu); vidēji smaga (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 109/l) 25% pacientu (15% kursu). Laika līdz smagas trombocitopēnijas sākumam mediāna bija 15 dienas, un ilguma mediāna bija

piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tai skaitā letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: vidēji smaga un smaga (Hb ≤ 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% pacientu (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Bieži ziņotās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa – zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%) un caureja (18%), aizcietējums (9%) un mukozīts (14%). Smagas (3. un 4. pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta sastopamība bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1 % pacientu.

4 % pacientu tika ziņots par vieglām sāpēm vēderā.

Nogurums topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikta (3. vai 4. pakāpes) noguruma un astēnijas sastopamība bija attiecīgi 3 un 3% pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju – 15% pacientu.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna terapiju, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12%), nespēks (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioedēmu un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi 1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteicamo devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteicamo devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi bija līdzīgi zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekāna lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-I (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu, kas rodas pirms kustīgā replikācijas atzarojuma) inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-I, stabilizējot kovalento kompleksu, kas veidojas starp enzīmu un DNS šķelto virkni, kura ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-I inhibīcijas sekas topotekāna ietekmē ir proteīnasociētās DNS monovirknes pārtraukšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna un paklitaksela salīdzinošos pētījumos ar pacientēm, kuras iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem līdzekļiem (attiecīgi n = 112 un 114), atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14 % (8%, 20%), un laika līdz slimības progresēšanai mediāna bija attiecīgi 19 nedēļas, salīdzinot ar

15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Kopējās dzīvildzes mediāna topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6, 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visi iepriekš ārstēti ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Laika līdz atbildes reakcijai mediāna klīniskajos pētījumos bija 7,6-11,6 nedēļas. Pacientēm, kuras bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās 3 mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n = 186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma profilu, it īpaši nozīmīgo hematoloģisko toksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Papildu retrospektīva analīze tika veikta datiem, kas iegūti 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās 5. un 6. ciklā un 3 sākās vēlāk. No pacientēm, kuras saņēma vairāk nekā 6 terapijas ciklus, 91 % beidza pētījumu kā

plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos nevēlamo blakusparādību dēļ.

Recidivējošs SŠPV

III fāzes klīniskajā pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (Best Supportive Care - BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kuriem pēc pirmās izvēles terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (progresēšanas laika [TTP] mediāna kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama

topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par piemērotu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0104). Nekoriģētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienas pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns bija saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV pacientiem, kuri saņēmuši iekšķīgi lietojamu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Dzīvildzes mediāna

32,3

25,1

33,0

35,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(26,3; 40,9)

(21,1; 33,0)

(29,1; 42,4)

(31,0; 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59; 1,31)

0,88 (0,7; 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6; 34,5)

 

(5,3; 24,3)

(12,2; 24,4)

 

(15,3; 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6; 23,1)

-3,6 (-12,6; 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Laika līdz progresēšanai

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

mediāna (nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3; 21,3)

 

(11,6; 18,3)

(9,7; 14,1)

 

(13,3; 18,9)

Riska attiecība (95% TI)

0,90 (0,60; 1,35)

1,21 (0,96; 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Laika līdz progresēšanai mediāna bija līdzīga abās grupās (attiecīgi

13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Dzīvildzes mediāna abās grupās bija attiecīgi 25,0 un

24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam, salīdzinot ar CAV, bija 1,04 (95% TI 0,78-1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā

(n = 480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās izvēles ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Dzīvildzes mediāna bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu bija 4,0%.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n = 147) tika salīdzināts ar cisplatīnu vienu pašu (n = 146) histoloģiski apstiprinātas persistējošas, recidivējošas vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, kur ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par piemērotu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank

testa p = 0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

ITT populācija

 

Cisplatīns 50 mg/m2

 

Cisplatīns 50 mg/m2

 

1.dienā ik pēc 21 dienas

 

1.dienā + topotekāns

 

 

 

 

0,75 mg/m2 pirmās 3

 

 

 

 

dienas ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Mediāna (95% TI)

6,5 (5,8; 8,8)

 

 

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95 % TI)

 

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

 

0,033

 

 

 

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Mediāna (95% TI)

8,8 (6,4; 11,5)

 

 

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Pacienti pēc

ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

 

 

(n = 69)

Mediāna (95% TI)

5,9 (4,7; 8,8)

 

 

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientiem (n = 39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas dzīvildzes mediāna topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6; 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95 % TI: 2,9; 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59; 2,23). Pacientiem (n = 102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām dzīvildzes mediāna topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95 % TI: 7; 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95 %TI: 4,9; 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī pediatriskā populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, kur piedalījās bērni (n = 108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekānu ievadīja sākuma devā 2,0 mg/ m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46%) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2/dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m2/dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/ m2 30 minūtes ilgā infūzijā piecas dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 aknu asins plūsmas. Topotekānam ir arī liels izkliedes tilpums, apmēram 132 litri (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas rādītāju salīdzināšana neliecināja par izmaiņām farmakokinētikā 5 dienu terapijas kursa laikā. Zemlīknes laukums palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas katru dienu novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK izmaiņām pēc daudzkārtējām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek < 10% no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu testā uzrādīja vienādu vai mazāku aktivitāti nekā pamatviela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Galvenā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10% gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Ar zālēm saistīto vielu kopējais atgūtais daudzums pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet N-desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7%. Kopumā N-desmetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7 % (robežās no 4 līdz 9%) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-desmetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0%.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina par neliela daudzuma N-demetilēta topotekāna veidošanos. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/stundā/m2, salīdzinot ar 21,3 l/stundā/ m2 [n = 9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīns serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Topotekāna eliminācijas pusperiods palielinājās par 30%, bet nebija redzamu izkliedes tilpuma izmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 41-60 ml/min) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izkliedes tilpums bija nedaudz samazināts, un tādējādi eliminācijas pusperiods palielinājās tikai par 14%. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Populācijas pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam,

n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Topotekāns izraisīja arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz palielināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Vīnskābe (E334)

Nātrija hidroksīds

Sālsskābe (E507)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakoniem 4 gadi.

Šķīdinātam un atšķaidītam šķīdumam

Koncentrāta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 25 ± 2°C, normālā apgaismojumā, un 24 stundas temperatūrā no 2°C līdz 8°C, sargājot no gaismas.

Šķīduma, kas iegūts pēc koncentrāta atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām, ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 4 stundas temperatūrā 25 ± 2°C, normālā apgaismojumā. Pārbaudītie koncentrāti tika uzglabāti temperatūrā 25 ± 2°C attiecīgi 12 stundas un 24 stundas pēc šķīdināšanas un pēc tam atšķaidīti.

No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs zāļu lietotājs. Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja vien izšķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Izšķīdinātu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

I klases bezkrāsains stikla flakons (5 ml) ar pelēku brombutila aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastikāta vāciņu, kas satur 1 mg topotekāna. Flakoni var būt vai nebūt pārklāti ar aizsargpārklājumu.

Potactasol ir pieejams kartona kastītēs pa 1 flakonam.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Potactasol 1 mg flakona saturs jāšķīdina 1,1 ml ūdens injekcijām. Caurspīdīgais koncentrāts ir bālgani dzeltenā krāsā un satur 1 mg/ml topotekāna, jo Potactasol 1 mg satur 10% virspildījuma. Lai iegūtu beigu koncentrāciju no 25 līdz 50 mikrogrami/ml, nepieciešama tālāka pagatavotā šķīduma atbilstoša tilpuma atšķaidīšana ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīdumu infūzijām.

Jāievēro parastās prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

1.Zāļu izšķīdināšana un atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam.

2.Zāļu pagatavošana jāveic tam paredzētās telpās aseptiskos apstākļos.

3.Jāizmanto atbilstoši vienreizējās lietošanas aizsargcimdi, aizsargbrilles, aizsargtērps un aizsargmaska.

4.Jāievēro piesardzības pasākumi, lai izvairītos no nejaušas zāļu nonākšanas saskarē ar acīm. Gadījumā, ja notikusi saskare ar acīm, tās jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Pēc tam jāgriežas pie ārsta, lai veiktu izmeklējumu.

5.Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu, skartais ādas apvidus rūpīgi jānomazgā ar lielu daudzumu ūdens. Pēc aizsargcimdu novilkšanas vienmēr nomazgājiet rokas.

6.Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

7.Iznīcinot līdzekļus (šļirces, adatas u.c.), kas izmantoti citotoksisku līdzekļu izšķīdināšanai un/vai atšķaidīšanai, jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Visi priekšmeti, kas izmantoti ievadīšanai vai tīrīšanai, tai skaitā aizsargcimdi, jāievieto paaugstināta riska atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā. Šķidruma atlikumu skalo ar lielu daudzumu ūdens.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Īslande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/660/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 6. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Potactasol 4 mg pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 4 mg topotekāna (Topotecanum) (hidrohlorīda veidā). Pēc atšķaidīšanas 1 ml koncentrāta satur 1 mg topotekāna.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs flakons satur 2,07 mg (0,09 mmol) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris infūziju šķīduma koncentrāta pagatavošanai.

Dzeltens liofilizāts.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Topotekāns monoterapijā ir indicēts, lai ārstētu:

-pacientes ar metastatisku olnīcu vēzi, ja pirmās izvēles terapija vai tai sekojoša terapija bijusi nesekmīga;

-pacientus ar sīkšūnu plaušu vēža (SŠPV) recidīvu, kuriem atkārtota ārstēšana ar pirmās izvēles shēmu nav uzskatāma par piemērotu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Topotekāns kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts pacientēm ar dzemdes kakla vēža recidīvu pēc staru terapijas un pacientēm ar slimības IVB stadiju. Pacientēm, kuras iepriekš ārstētas ar cisplatīnu, nepieciešams ilgstošs ārstēšanas pārtraukums, lai pamatotu kombinētās terapijas lietošanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Topotekānu jālieto tikai nodaļās, kuras ir specializējušās citotoksiskajā ķīmijterapijā, un tā lietošana jāuzrauga ārstam ar pieredzi ķīmijterapijas izmantošanā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, jāiepazīstas ar pilnu cisplatīna zāļu aprakstu.

Pirms pirmā topotekāna kursa uzsākšanas pacienta neitrofilo leikocītu skaitam sākumstāvoklī jābūt ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaitam ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenim ≥ 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis

Sākuma deva

Ieteicamā topotekāna deva ir 1,5 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma/dienā, ko ievada intravenozas infūzijas veidā katru dienu 30 minūšu laikā piecas dienas pēc kārtas, ievērojot trīs nedēļu intervālu starp katra kursa sākumu. Ja terapijas panesamība ir laba, to var turpināt līdz slimības progresēšanai (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav ≥ 1 x 109/l, trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis ≥9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piemēram, G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva ir jāsamazina par 0,25 mg/m2/ dienā līdz 1,25 mg/m2/dienā (vai turpmāk līdz 1,0 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l. Klīniskos pētījumos topotekāna lietošanu pārtrauca, ja tā deva bija samazināta līdz 1,0 mg/m2 un bija nepieciešama arī turpmāka devas samazināšana, lai mazinātu blakusparādības.

Dzemdes kakla vēzis

Sākuma deva

Ieteicamā topotekāna deva ir 0,75 mg/m2 dienā, ko ievada 1., 2. un 3. dienā intravenozas infūzijas veidā 30 minūšu laikā. Cisplatīnu ievada intravenozas infūzijas veidā ievada 1. dienā devā 50 mg/m2 pēc topotekāna devas ievadīšanas. Šo ārstēšanas shēmu atkārto ik pēc 21 dienas, līdz veikti seši kursi vai arī slimība progresē.

Turpmākās devas

Topotekānu nedrīkst ievadīt atkārtoti, ja vien neitrofilo leikocītu skaits nav lielāks vai vienāds ar 1,5 x 109/l, trombocītu skaits nav lielāks vai vienāds 100 x 109/l un hemoglobīna līmenis nav lielāks vai vienāds 9 g/dl (pēc transfūzijas, ja nepieciešams).

Vispārpieņemtā onkoloģijas praksē, lai ārstētu neitropēniju, vai nu nozīmē topotekānu kopā ar citām zālēm (piemēram, G-CSF), vai arī samazina topotekāna devu, lai saglabātu neitrofilo leikocītu skaitu.

Ja izvēlas devas samazināšanu pacientiem ar smagu, septiņas dienas vai ilgāku neitropēniju (neitrofilo leikocītu skaits mazāks par 0,5 x 109/l) vai smagu neitropēniju, ko pavada drudzis vai infekcija, vai pacientiem, kuriem ārstēšana bija atlikta sakarā ar neitropēniju, deva turpmākajos ārstēšanas kursos ir jāsamazina par 20% līdz 0,60 mg/m2 dienā (vai turpmāk līdz

0,45 mg/m2/dienā, ja nepieciešams).

Līdzīgi devas jāsamazina, ja trombocītu skaits ir zem 25 x 109/l.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Monoterapija (olnīcu un sīkšūnu plaušu vēzis)

Dati nav pietiekami, lai ieteiktu zāļu lietošanu pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 20ml/min. Ierobežoti dati liecina, ka pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas ir jāsamazina. Ieteicamā topotekāna deva monoterapijā pacientiem ar olnīcu vai sīkšūnu plaušu

vēzi un kreatinīna klīrensu no 20 līdz39 ml/minūtē ir 0,75 mg/m2/dienā piecas dienas pēc kārtas.

Kombinētā terapija (dzemdes kakla vēzis)

Klīniskajos pētījumos, lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža ārstēšanai, terapija tika uzsākta tikai pacientēm, kurām kreatinīna līmenis serumā bija mazāks vai vienāds ar 1,5 mg/dl. Ja topotekāna/cisplatīna kombinētās terapijas laikā kreatinīna līmenis serumā pārsniedz 1,5 mg/dl, ieteicams iepazīties ar pilnu zāļu aprakstu, lai saņemtu ieteikumus par cisplatīna devas samazināšanu/lietošanas turpināšanu.

Ja cisplatīna lietošana tiek pārtraukta, informācija par topotekāna monoterapijas turpināšanu pacientēm ar dzemdes kakla vēzi nav pietiekama.

Pediatriskā populācija

Pieredze par topotekāna lietošanu bērniem ir ierobežota, tādēļ ieteikumus par pediatrisku pacientu ārstēšanu ar Potactasol nevar sniegt (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Potactosol ir paredzēts intravenozām infūzijām pēc izšķīdināšanas un atšķaidīšanas. Pirms lietošanas tas no sākuma jāizšķīdina un pēc tam jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Piesardzības pasākumi, kas jāievēro, rīkojoties ar šīm zālēm vai ievadot šīs zāles

Šo zāļu šķīdināšana un atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam. Šīs zāles jāpagatavo aseptiskos apstākļos tam speciāli paredzētā vietā. Jāizmanto atbilstoši vienreizējās lietošanas cimdi, brilles, halāts un maska. Jāievēro piesardzība, lai šīs zāles nejauši nenonāktu saskarē ar acīm. Gadījumā, ja notikusi saskare ar acīm, tās jāskalo ar lielu daudzumu ūdens, pēc tam jādodas pie ārsta veikt medicīnisko izmeklēšanu. Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu, rūpīgi nomazgājiet skarto vietu ar lielu daudzumu ūdens. Pēc cimdu novilkšanas vienmēr nomazgājiet rokas. Skatīt 6.6. apakšpunktu.

Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

4.3.Kontrindikācijas

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta:

-pacientiem ar izteiktu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

-pacientēm bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.6. apakšpunktu);

-pacientiem ar jau esošu smagu kaulu smadzeņu nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, ko apliecina neitrofilo leikocītu skaits < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 100 x 109/l.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hematoloģiskā toksicitāte ir atkarīga no devas, un regulāri jāveic pilna asins analīze, ieskaitot trombocītu skaita noteikšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var izraisīt smagu mielosupresiju. Saņemti ziņojumi par sepsi un letālu iznākumu izraisījušas mielosupresijas rašanos pacientiem, kuri lietojuši topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Topotekāna inducēta neitropēnija var izraisīt neitropēnisku kolītu. Topotekāna klīniskajos pētījumos ir ziņots par neitropēniskā kolīta izraisītiem letāliem gadījumiem. Pacientiem, kuriem ir drudzis, neitropēnija un līdzīga veida sāpes vēderā, ir jāapsver neitropēniskā kolīta iespēja.

Topotekāns ir saistīts ar ziņojumiem par intersticiālu plaušu slimību (IPL) (skatīt apakšpunktu 4.8), kas dažkārt bijusi letāla. Pamatā esošie riska faktori ietver IPL anamnēzē, plaušu fibrozi, plaušu vēzi, krūškurvja apstarošanu un pneimotoksisku zāļu un/vai koloniju stimulējošu faktoru lietošanu. Pacienti ir jānovēro attiecībā uz plaušu simptomiem, kas var liecināt par IPL (piemēram, klepus, drudzis, elpas trūkums un/vai hipoksija), un topotekāna lietošana jāpārtrauc, ja tiek apstiprināta IPL diagnoze.

Topotekāna monoterapija un topotekāna kombinācija ar cisplatīnu bieži ir saistīta ar klīniski nozīmīgu trombocitopēniju. Tas ir jāņem vērā nozīmējot topotekānu, piemēram, gadījumos, kad tiek apsvērta terapija pacientiem ar paaugstinātu audzēja asiņošanas risku.

Kā paredzēts, pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS > 1) ir zemāks atbildes reakcijas rādītājs uz terapiju un palielināta tādu komplikāciju sastopamība kādrudzis, infekcijas un sepse (skatīt 4.8. apakšpunktu). Terapijas laikā ir svarīgi rūpīgi novērtēt vispārējo stāvokli, lai pārliecinātos, ka pacienta vispārējais stāvoklis nepasliktinās līdz PS 3.

Ppieredzes par topotekāna lietošanu smagu nieru darbības traucējumu (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) vai cirozes izraisītu smagu aknu darbības traucējumu (seruma

bilirubīns ≥ 10 mg/dl) gadījumā nav pietiekama. Šīm pacientu grupām topotekāna lietošana nav ieteicama.

Nelielam skaitam pacientu ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīna līmenis serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) topotekānu ievadīja intravenozi pa 1,5 mg/m2 piecas dienas ik pēc trīs

nedēļām. Tika novērota topotekāna klīrensa samazināšanās. Tomēr, datilai sniegtu ieteikumus par devām šai pacientu grupai, nav pietiekami.

Zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā flakonā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumi cilvēkiem in vivo nav veikti.

Topotekāns neinhibē cilvēka P450 enzīmus (skatīt 5.2. apakšpunktu). Populācijas pētījumā granisetrona, ondansetrona, morfija vai kortikosteroīdu lietošana vienlaicīgi ar topotekānu intravenozi nozīmīgi neietekmēja kopējā topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) farmakokinētiku.

Kombinējot topotekānu ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem, lai uzlabotu panesamību, var būt nepieciešams samazināt visu šo zāļu devas. Tomēr, kombinējot ar platīnu saturošiem līdzekļiem, pastāv noteikta, no secības atkarīga mijiedarbība, kas atšķiras, ordinējot platīnu saturošas zāles 1. vai 5. topotekāna lietošanas dienā. Ja cisplatīns vai karboplatīns tiek ordinēts 1. topotekāna lietošanas dienā, lai uzlabotu panesamību, nepieciešams ordinēt mazāku zāļu devu nekā tad, ja platīnu saturošu zāļu lietošanu uzsāk 5. topotekāna lietošanas dienā.

Ievadot topotekānu (0,7 mg/m2 dienā 5 dienas pēc kārtas) un cisplatīnu (60 mg/m2 dienā 1. dienā) 13 pacientēm ar olnīcu vēzi, 5. dienā novēroja nelielu AUC (12 %, n=9) un

Cmax (23 %, n=11) paaugstināšanos. Šī paaugstināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Tāpat kā visos citotoksiskas ķīmijterapijas gadījumos, kādu no dzimupartneriem ārstējot ar topotekānu, jāiesaka efektīvas kontracepcijas metodes lietošana.

Reproduktīvā vecuma sievietes

Preklīniskajos pētījumos topotekāns izraisīja embriofetālu letalitāti un anomālijas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpat kā citi citotoksiski līdzekļi, topotekāns var kaitēt auglim, tādēļ sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka izvairīties no grūtniecības topotekāna terapijas laikā.

Grūtniecība

Ja topotekānu lieto grūtniecības laikā, vai topotekāna terapijas laikā iestājas grūtniecība, paciente jābrīdina par iespējamo kaitējumu auglim.

Barošana ar krūti

Topotekāna lietošana ir kontrindicēta bērna zīdīšanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Lai gan nav zināms, vai topotekāns izdalās mātes pienā cilvēkiem, uzsākot terapiju, barošana ar krūti jāpārtrauc.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām nav konstatēta topotekāna ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Taču, tāpat kā citas citotoksiskas zāles, topotekāns ir genotoksisks, tādēļ nevar izslēgt tā ietekmi uz fertilitāti, tai skaitā vīriešu fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Tomēr, ja ir nespēks un astēnija, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāievēro piesardzība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Devu noteikšanas pētījumos, kuros iesaistīja 523 pacientes ar olnīcu vēža recidīvu un

631 pacientu ar sīkšūnu plaušu vēža recidīvu, topotekāna monoterapijas devu ierobežojoša toksicitāte bija hematoloģiskā toksicitāte. Toksicitāte bija paredzama un atgriezeniska. Nekādas kumulatīvas hematoloģiskās vai nehematoloģiskās toksicitātes pazīmes nenovēroja.

Topotekāna nevēlamo blakusparādību profils, lietojot to kombinācijā ar cisplatīnu dzemdes kakla vēža klīniskajos pētījumos, atbilst tam, ko novēroja, lietojot topotekānu monoterapijā. Kopējā hematoloģiskā toksicitāte pacientēm, kuras ārstēja ar topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, bija mazāka, salīdzinot ar topotekāna monoterapiju, bet lielāka nekā lietojot cisplatīnu vienu pašu.

Lietojot topotekānu kombinācijā ar cisplatīnu, novēroja papildus nevēlamās blakusparādības, taču šīs blakusparādības bija novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā un nebija saistītas ar topotekānu. Lai iegūtu informāciju par visām blakusparādībām, kas saistītas ar cisplatīna lietošanu, jāiepazīstas ar cisplatīna zāļu aprakstu.

Apvienotie drošības dati par topotekānu monoterapijā sniegti zemāk.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Blakusparādības ir uzskaitītas, klasificējot pēc orgānu sistēmām un absolūtā biežuma (visi ziņotie gadījumi). Biežums definēts: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10),

retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

infekcija.

Bieži:

sepse1.

 

1 Ar topotekānu ārstētiem pacientiem ziņots par sepses

 

izraisītiem nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

febrila neitropēnija;

 

neitropēnija (skatīt zemāk Kuņģa – zarnu trakta traucējumi);

 

trombocitopēnija;

 

anēmija;

 

leikopēnija.

Bieži:

Pancitopēnija.

Nav zināmi:

smaga asiņošana (saistībā ar trombocitopēniju).

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

paaugstinātas jutības reakcija, ieskaitot izsitumus.

Reti:

anafilaktiska reakcija;

 

angioedēma;

 

nātrene.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija (kas var būt smaga).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti:

intersticiāla plaušu slimība (dažos gadījumos ar letālu

 

iznākumu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: slikta dūša, vemšana un caureja (visas šīs izpausmes var būt smagas);

aizcietējums; vēdera sāpes2; mukozīts.

2 Saņemti ziņojumi, ka topotekāna ierosinātas neitropēnijas komplikācija bija neitropēnisks kolīts, tai skaitā letāls neitropēnisks kolīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:hiperbilirubinēmija.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

alopēcija.

Bieži:nieze.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

drudzis;

 

astēnija;

 

nespēks.

Bieži:

savārgums.

Ļoti reti:

ekstravazācija3.

 

3 Ļoti retos gadījumos ziņots par ekstravazāciju. Reakcijas

 

bija vieglas, un parasti nebija nepieciešama specifiska

 

ārstēšana.

Iepriekš minēto blakusparādību sastopamības biežums ir potenciāli augstāks pacientiem ar sliktu vispārējo stāvokli (PS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tālāk minētais hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību biežums atspoguļo ziņojumus par tām blakusparādībām, kas uzskatītas par saistītām/iespējami saistītām ar topotekāna terapiju.

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hematoloģiskās

Neitropēnija: smaga (neitrofilo leikocītu skaits < 0,5 x 109/l), pirmā kursa laikā novērota 55% pacientu, ar ilgumu ≥ septiņas dienas - 20% pacientu un kopumā 77% pacientu (39 % ārstēšanas kursu). Saistībā ar smagu neitropēniju drudzis un infekcijas attīstījās 16 % pacientu pirmā kursa laikā un kopumā 23 % pacientu (6% no ārstēšanas kursiem). Laika līdz smagas neitropēnijas sākumam mediāna bija deviņas dienas, un ilguma mediāna - septiņas dienas. Smaga neitropēnija, kas ilga vairāk kā septiņas dienas, novērota kopumā 11% ārstēšanas kursu. No visiem klīniskajos pētījumos ārstētajiem pacientiem (ieskaitot gan ar smagu neitropēniju, gan tos, kuriem neradās smaga neitropēnija) 11% (4% kursu) attīstījās drudzis un 26% (9% kursu) pievienojās infekcija. Bez tam 5% no visiem ārstētajiem pacientiem (1% kursu) attīstījās sepse (skatīt 4.4. apakšpunktu ).

Trombocitopēnija: smaga (trombocītu skaits mazāk par 25 x 109/l) 25% pacientu (8% kursu); vidēji smaga (trombocītu skaits no 25,0 līdz 50,0 x 109/l) 25% pacientu (15% kursu). Laika līdz smagas trombocitopēnijas sākumam mediāna bija 15 dienas, un ilguma mediāna bija

piecas dienas. Trombocītu masas pārliešanas izdarītas 4% kursu. Ziņojumi par nopietnām sekām saistībā ar trombocitopēniju, tai skaitā letāliem iznākumiem audzēja asiņošanas rezultātā, ir saņemti reti.

Anēmija: vidēji smaga un smaga (Hb ≤ 8,0 g/dl) 37% pacientu (14% kursu). Eritrocītu masas transfūzijas izdarītas 52% pacientu (21% kursu).

Nehematoloģiskās

Bieži ziņotās nehematoloģiskās blakusparādības bija kuņģa – zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša (52%), vemšana (32%) un caureja (18%), aizcietējums (9%) un mukozīts (14%). Smagas (3. un 4. pakāpes) sliktas dūšas, vemšanas, caurejas un mukozīta sastopamība bija attiecīgi 4, 3, 2 un 1% pacientu.

4 % pacientu tika ziņots par vieglām sāpēm vēderā.

Nogurums topotekāna terapijas laikā bija aptuveni 25% un astēnija 16% pacientu. Izteikta (3. vai 4. pakāpes) noguruma un astēnijas sastopamība bija attiecīgi 3 un 3% pacientu.

Pilnīgu vai izteiktu alopēciju novēroja 30% pacientu, daļēju alopēciju 15% pacientu.

Citas smagas blakusparādības, kas saistītas vai, iespējams, saistītas ar topotekāna terapiju, un parādījās pacientiem, bija anoreksija (12%), nespēks (3%) un hiperbilirubinēmija (1%).

Retos gadījumos ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām, ieskaitot izsitumus, nātreni, angioedēmu un anafilaktiskas reakcijas. Klīniskajos pētījumos ziņots par izsitumiem 4% pacientu un niezi 1,5% pacientu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pacientiem, kuri ārstēti ar intravenozu topotekānu (līdz 10 reizēm pārsniedzot ieteikto devu) un topotekāna kapsulām (līdz 5 reizēm pārsniedzot ieteikto devu), ir ziņots par pārdozēšanu. Novērotās pārdozēšanas pazīmes un simptomi saskanēja ar zināmajām nevēlamajām blakusparādībām, kas saistītas ar topotekānu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Galvenās pārdozēšanas komplikācijas ir kaulu smadzeņu nomākums un mukozīts. Turklāt ir ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni intravenozas topotekāna pārdozēšanas gadījumā.

Antidots topotekāna pārdozēšanas gadījumā nav zināms. Turpmākai ārstēšanai jāatbilst klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretvēža līdzekļi, ATĶ kods: L01XX17.

Topotekāna pretvēža iedarbība ietver topoizomerāzes-I (enzīms, kas cieši saistīts ar DNS replikāciju, jo tas atslābina torsijas (sagriešanās) spriegumu, kas rodas pirms kustīgā replikācijas atzarojuma) inhibēšanu. Topotekāns inhibē topoizomerāzi-I, stabilizējot kovalento kompleksu, kas veidojas starp enzīmu un DNS šķelto virkni, kura ir katalīzes starpprodukts. Šūnu līmenī topoizomerāzes-I inhibīcijas sekas topotekāna ietekmē ir proteīnasociētās DNS monovirknes pārtraukšana.

Recidivējošs olnīcu vēzis

Topotekāna un paklitaksela salīdzinošos pētījumos ar pacientēm, kuras iepriekš olnīcu vēža ārstēšanai saņēmušas ķīmijterapiju ar platīnu saturošiem līdzekļiem (attiecīgi n = 112 un 114), atbildes reakcijas rādītājs (95% TI) topotekānam un paklitakselam bija attiecīgi 20,5% (13%, 28%), salīdzinot ar 14% (8%, 20%), un laika līdz slimības progresēšanai mediāna bija attiecīgi 19 nedēļas, salīdzinot ar

15 nedēļām (riska attiecība 0,7 [0,6, 1,0]). Kopējās dzīvildzes mediāna topotekāna grupā bija 62 nedēļas, salīdzinot ar 53 nedēļām paklitaksela grupā (riska attiecība 0,9 [0,6, 1,3]).

Atbildes reakcijas rādītājs visā olnīcu vēža terapijas programmā (n = 392, visi iepriekš ārstēti ar cisplatīnu vai cisplatīnu un paklitakselu) bija 16%. Laika līdz atbildes reakcijai mediānaklīniskajos pētījumos bija 7,6-11,6 nedēļas. Pacientēm, kuras bija refraktāras pret cisplatīna terapiju vai kurām recidīvs parādījās 3 mēnešu laikā pēc cisplatīna terapijas (n = 186), atbildes reakcijas rādītājs bija 10%.

Šie dati jāvērtē kontekstā ar zāļu kopējo drošuma profilu, it īpaši nozīmīgo hematoloģisko toksicitāti (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Papildu retrospektīva analīze tika veikta datiem, kas iegūti 523 recidivējoša olnīcu vēža pacientēm. Kopumā tika novērotas 87 pilnīgas un daļējas atbildes reakcijas, no kurām 13 sākās 5. un 6. ciklā un 3 sākās vēlāk. No pacientēm, kuras saņēma vairāk nekā 6 terapijas ciklus, 91% beidza pētījumu kā

plānots vai arī tika ārstētas, līdz tika panākta slimības stāvokļa uzlabošanās; tikai 3% pārtrauca ārstēšanos nevēlamo blakusparādību dēļ.

Recidivējošs SŠPV

III fāzes klīniskajā pētījumā (pētījumā 478) tika salīdzināts iekšķīgi lietojamais topotekāns kopā ar labāko uzturošo aprūpi (Best Supportive Care - BSC) (n = 71) un BSC viena pati (n = 70) pacientiem, kuriem pēc pirmās izvēles terapijas saņemšanas attīstījās recidīvs (progresēšanas laika [TTP] mediāna kopš pirmās rindas terapijas: 84 dienas iekšķīgi lietojama

topotekāna + BSC saņēmējiem, 90 dienas - BSC saņēmējiem), un kuriem atkārtota intravenoza ķīmijterapija netika uzskatīta par piemērotu. Pacientiem iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā statistiski nozīmīgi uzlabojās kopējā dzīvildze, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (Log-rank testa p = 0,0104). Nekoriģētā riska attiecība iekšķīgi lietojamā topotekāna un BSC grupā, salīdzinot ar grupu, kurā tika lietota tikai BSC, bija 0,64 (95% TI: 0,45, 0,90). Vidējā dzīvildze pacientiem, kuri tika ārstēti ar topotekānu + BSC bija 25,9 nedēļas (95% TI 18,3; 31,6), salīdzinot ar 13,9 nedēļām (95% TI 11,1; 18,6) pacientiem, kuri saņēma tikai BSC (p = 0,0104).

Pacientu pašu ziņojumi par simptomiem, izmantojot nemaskētu vērtējumu, liecināja par pastāvīgu simptomu uzlabošanās tendenci iekšķīgi lietojamā topotekāna + BSC grupā.

Lai salīdzinātu iekšķīgi lietojama un intravenozi ievadīta topotekāna efektivitāti pacientiem, kuriem radies recidīvs ≥ 90 dienas pēc viena iepriekšēja ķīmijterapijas kursa, tika veikts viens 2. fāzes pētījums (Pētījums 065) un viens 3. fāzes pētījums (Pētījums 396) (skatīt 1. tabulu). Pacientu pašu ziņojumos pēc nemaskētu simptomu skalas vērtējuma abos šajos pētījumos gan iekšķīgi lietojamais, gan intravenozi ievadāmais topotekāns bija saistīts ar līdzīgu simptomu mazināšanos pacientiem ar recidivējošu jutīgu sīkšūnu plaušu vēzi.

1. tabula. Kopsavilkums par dzīvildzi, atbildes reakcijas rādītāju un laiku līdz progresēšanai SŠPV pacientiem, kuri saņēmuši iekšķīgi lietojamu vai intravenozi ievadāmu topotekānu

 

Pētījums 065

Pētījums 396

 

 

 

 

 

 

 

 

Iekšķīgi

 

Intravenozi

Iekšķīgi lietots

 

Intravenozi

 

lietots

 

ievadīts

topotekāns

 

ievadīts

 

topotekāns

 

topotekāns

 

 

topotekāns

 

(N = 52)

 

(N = 54)

(N = 153)

 

(N = 151)

Dzīvildzes mediāna

32,3

25,1

33,0

35,0

(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(26,3, 40,9)

(21,1, 33,0)

(29,1, 42,4)

(31,0, 37,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Atbildes reakcijas rādītājs

23,1

 

14,8

18,3

 

21,9

(%)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(11,6, 34,5)

 

(5,3, 24,3)

(12,2, 24,4)

 

(15,3, 28,5)

Atbildes reakcijas rādītāja

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

starpība (95% TI)

 

 

 

 

 

 

Laika līdz progresēšanai

14,9

 

13,1

11,9

 

14,6

mediāna(nedēļas)

 

 

 

 

 

 

(95% TI)

(8,3, 21,3)

 

(11,6, 18,3)

(9,7, 14,1)

 

(13,3, 18,9)

Riska attiecība (95 % TI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = kopējais ārstēto pacientu skaits.

TI = ticamības intervāls.

Citā randomizētā III fāzes pētījumā, kurā salīdzināja i.v. topotekānu ar ciklofosfamīdu, doksorubicīnu un vinkristīnu (CAV) pacientiem, kuriem bija pret ķīmijterapiju jutīga sīkšūnu plaušu vēža recidīvs, kopējais atbildes reakcijas rādītājs topotekānam bija 24,3%, salīdzinot ar 18,3% CAV grupā. Laika līdz progresēšanai mediāna bija līdzīga abās grupās (attiecīgi

13,3 nedēļas un 12,3 nedēļas). Dzīvildzes mediāna abās grupās bija attiecīgi 25,0 un

24,7 nedēļas. Dzīvildzes riska attiecība i.v. topotekānam, salīdzinot ar CAV, bija 1,04 (95% TI 0,78-1,40).

Atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu kombinētajā sīkšūnu plaušu vēža programmā

(n = 480) pacientiem, kuriem bija pret pirmās izvēles ķīmijterapiju jutīgas slimības formas recidīvs, bija 20,2%. Dzīvildzes mediāna bija 30,3 nedēļas (95% TI: 27,6; 33,4).

Refraktāra (pret pamatterapiju nejutīga) sīkšūnu plaušu vēža pacientu populācijā atbildes reakcijas rādītājs uz topotekānu bija 4,0 %.

Dzemdes kakla vēzis

Randomizētā, salīdzinošā III fāzes pētījumā, ko veica Gynaecological Oncology Group (GOG 0179), topotekāns ar cisplatīnu (n = 147) tika salīdzināts ar cisplatīnu vienu pašu (n = 146) histoloģiski apstiprinātas persistējošas, recidivējošas vai IVB stadijas dzemdes kakla vēža ārstēšanā, kur ķirurģiska ārstēšana un/vai staru terapija netika uzskatīta par piemērotu. Topotekāns ar cisplatīnu, salīdzinot ar cisplatīna monoterapiju, uzrādīja statistiski nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi pēc korekcijas starpposmu analīzei (Log-rank

testa p = 0,033).

2. tabula. Pētījuma GOG-0179 rezultāti

ITT populācija

 

Cisplatīns 50 mg/m2

 

Cisplatīns 50 mg/ m2

 

1.dienā ik pēc 21 dienas

 

1.dienā + topotekāns

 

 

 

 

0,75 mg/m2 pirmās 3

 

 

 

 

dienas ik pēc 21 dienas

Dzīvildze (mēneši)

(n = 146)

 

 

(n = 147)

Mediāna (95% TI)

6,5 (5,8; 8,8)

 

 

9,4 (7,9; 11,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,76 (0,59-0,98)

Log rank testa p-vērtība

 

 

0,033

 

 

 

Pacienti bez iepriekšējas ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 46)

 

 

(n = 44)

Vidējā (95% TI)

8,8 (6,4; 11,5)

 

 

15,7 (11,9; 17,7)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,51 (0,31; 0,82)

 

 

 

Pacienti pēc

ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas

 

Cisplatīns

 

 

Topotekāns/cisplatīns

Dzīvildze (mēneši)

(n = 72)

 

 

(n = 69)

Mediāna (95% TI)

5,9 (4,7; 8,8)

 

 

7,9 (5,5; 10,9)

Riska attiecība (95% TI)

 

0,85 (0,59; 1,21)

Pacientiem (n = 39) ar audzēja recidīvu 180 dienu laikā pēc ķīmijterapijas ar cisplatīnu un staru terapijas dzīvildzes mediāna topotekāna un cisplatīna grupā bija 4,6 mēneši (95% TI: 2,6; 6,1), salīdzinot ar 4,5 mēnešiem (95% TI: 2,9; 9,6) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 1,15 (0,59; 2,23). Pacientiem (n = 102) ar audzēja recidīvu pēc 180 dienām dzīvildzes mediāna topotekāna un cisplatīna grupā bija 9,9 mēneši (95% TI: 7; 12,6), salīdzinot ar 6,3 mēnešiem (95 %TI: 4,9; 9,5) cisplatīna grupā, ar riska attiecību 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatriskā populācija

Topotekāns tika novērtēts arī pediatriskā populācijā, tomēr ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu.

Atklātā pētījumā, kur piedalījās bērni (n = 108, vecuma robežās no zīdaiņa līdz 16 gadu vecumam) ar recidivējošiem vai progresējošiem norobežotiem audzējiem, topotekānu ievadīja sākuma devā 2,0 mg/ m2 30 minūšu ilgā intravenozā infūzijā 5 dienas pēc kārtas, atkārtojot kursu ik pēc 3 nedēļām, ilgums līdz vienam gadam atkarībā no atbildes reakcijas uz terapiju. Tika ietverti šādi audzēju veidi: Jūinga sarkoma/nediferencēts neiroektodermāls audzējs, neiroblastoma, osteoblastoma un rabdomiosarkoma. Pretvēža iedarbību novēroja galvenokārt pacientiem ar neiroblastomu. Topotekāna toksicitātes izpausmes pediatriskajiem pacientiem ar recidivējošiem un refraktāriem norobežotiem audzējiem bija līdzīgas kā iepriekš novērotas pieaugušajiem pacientiem. Šajā pētījumā četrdesmit seši pacienti (43%) saņēma G-CSF 192 (42,1%) kursu veidā, sešdesmit pieci (60%) saņēma eritrocītu masas pārliešanu un piecdesmit (46 %) – trombocītu masas pārliešanu, attiecīgi 139 un 159 (30,5% un 34,9%) kursu veidā. Pamatojoties uz devu ierobežojošu toksicitāti, kas izpaudās kā kaulu smadzeņu nomākums, farmakokinētiskā pētījumā pediatriskiem pacientiem ar refraktāriem norobežotiem audzējiem tika noteikta maksimālā panesamā deva (MTD) 2,0 mg/m2/dienā ar G-CSF un 1,4 mg/m2/dienā bez G-CSF (skatīt 5.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc intravenozas topotekāna ievadīšanas devās no 0,5 līdz 1,5 mg/ m2 30 minūtes ilgā infūzijā piecas dienas katru dienu, konstatēja augstu plazmas klīrensu 62 l/stundā (SD 22), kas atbilst apmēram 2/3 aknu asins plūsmas. Topotekānam ir arī liels izkliedes tilpums, apmēram 132 litri (SD 57) un relatīvi īss eliminācijas pusperiods (2-3 stundas). Farmakokinētikas rādītāju neliecināja par izmaiņām farmakokinētikā salīdzināšana 5 dienu terapijas kursa laikā. Zemlīknes laukums palielinājās aptuveni proporcionāli devas palielinājumam. Pēc atkārtotas devas ievadīšanas katru dienu novērota niecīga topotekāna uzkrāšanās vai tās nav bijis vispār, un nav pierādījumu par FK izmaiņām pēc daudzkārtējām topotekāna devām. Preklīniskie pētījumi liecina, ka topotekāna piesaistīšanās pie plazmas proteīniem ir zema (35%) un sadalījums starp asins šūnām un plazmu gandrīz vienāds.

Topotekāna eliminācija cilvēkiem ir izpētīta tikai daļēji. Galvenais topotekāna klīrensa ceļš bija laktona gredzena hidrolīze par atvērta gredzena karboksilātu.

Metabolisma ceļā notiek < 10% no topotekāna eliminācijas. N-desmetilmetabolīts, kurš šūnu testā uzrādīja vienādu vai mazāku aktivitāti nekā pamatviela, ir atrasts urīnā, plazmā un fēcēs. Galvenā metabolīta un sākotnējās vielas AUC attiecība bija mazāka nekā 10 % gan kopējam topotekānam, gan topotekāna laktonam. Urīnā atklāja topotekāna O-glikuronidācijas metabolītu un N-desmetiltopotekānu.

Ar zālēm saistīto vielu kopējais atgūtais daudzums pēc piecu topotekāna dienas devu lietošanas bija no 71% līdz 76% no i.v. ievadītās devas. Apmēram 51% izdalījās urīnā kā kopējais topotekāns un 3% izdalījās kā N-desmetiltopotekāns. Kopējā topotekāna izdalīšanās ar fēcēm bija 18%, bet N-desmetiltopotekāna izdalīšanās ar fēcēm – 1,7%. Kopumā N-desmetilmetabolīts vidēji aizņēma mazāk nekā 7% (robežās no 4 līdz 9%) no kopējā ar zālēm saistītā materiāla urīnā un fēcēs. Topotekāna-O-glikuronīds un N-desmetiltopotekāna-O-glikuronīds urīnā bija mazāk nekā 2,0 %.

In vitro pētījumu dati, izmantojot cilvēka aknu mikrosomas, liecina par neliela daudzuma N-demetilēta topotekāna veidošanos. In vitro topotekāns neinhibē ne cilvēka P450 enzīmus CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A vai CYP4A, ne arī cilvēka citosola enzīmus dihidropirimidīna vai ksantīna oksidāzi.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu (cisplatīns 1. dienā, topotekāns no 1. līdz 5. dienai), topotekāna klīrenss 5. dienā bija samazinājies, salīdzinot ar 1. dienu (19,1 l/stundā/m2, salīdzinot ar 21,3 l/stundā/ m2 [n = 9]) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīns serumā no 1,5 līdz 10 mg/dl) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Topotekāna eliminācijas pusperiods palielinājās par 30%, bet nebija redzamu izkliedes tilpuma izmaiņu. Topotekāna (aktīvā un neaktīvā forma) kopējais plazmas klīrenss pacientiem ar aknu darbības traucējumiem samazinājās tikai apmēram par 10%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem.

Plazmas klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 41-60 ml/min) samazinājās par apmēram 67%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Izkliedes tilpums bija nedaudz samazināts un tādējādi eliminācijas pusperiods palielinājās tikai par 14%. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem topotekāna plazmas klīrenss samazinājās par 34%, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem. Vidējais eliminācijas pusperiods palielinājās no 1,9 stundām līdz 4,9 stundām.

Populācijas pētījumā vairākiem faktoriem, tai skaitā vecumam, ķermeņa masai un ascītam, nebija nozīmīgas ietekmes uz kopējo topotekāna (aktīvās un neaktīvās formas) klīrensu.

Pediatriskā populācija

Topotekāna farmakokinētika, lietojot zāles 5 dienas 30 minūšu ilgas infūzijas veidā, tika izvērtēta divos pētījumos. Viens pētījums ietvēra devas robežās no 1,4 mg/m2 līdz 2,4 mg/m2 bērniem (no 2 līdz 12 gadu vecumam, n = 18), pusaudžiem (no 12 līdz 16 gadu vecumam,

n = 9), un jauniem pieaugušajiem (no 16 līdz 21 gadu vecumam, n = 9) ar refraktāriem norobežotiem audzējiem. Otrs pētījums ietvēra devas robežās no 2,0 mg/m2 līdz 5,2 mg/m2 bērniem (n = 8), pusaudžiem (n = 3) un jauniem pieaugušajiem (n = 3) ar leikozi. Šajos pētījumos nebija būtiskas atšķirības topotekāna farmakokinētikā bērniem, pusaudžiem un jauniem pieaugušiem pacientiem ar norobežotiem audzējiem un leikozi, bet dati ir pārāk ierobežoti, lai varētu izdarīt noteiktus secinājumus.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

No darbības mehānisma izriet, ka topotekāns ir genotoksisks zīdītāju šūnām (peļu limfomas šūnas un cilvēka limfocīti) in vitro un peļu kaulu smadzeņu šūnām in vivo. Topotekāns izraisīja arī embriofetālu letalitāti žurkām un trušiem.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar žurkām topotekānam nebija ietekmes uz tēviņu vai mātīšu auglību, taču mātītēm tika novērota pārmērīga ovulācija un nedaudz palielināta augļu bojāeja pirms implantācijas.

Topotekāna kancerogenitāte nav pētīta.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Vīnskābe (E334)

Nātrija hidroksīds

Sālsskābe (E507)

6.2.Nesaderība

Šīs zāles (izņemot 6.6. apakšpunktā minētos) nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3.Uzglabāšanas laiks

Flakoniem

4 gadi.

Šķīdinātam un atšķaidītam šķīdumam

Koncentrāta ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 25 ± 2°C, normālā apgaismojumā, un 24 stundas temperatūrā no 2°C līdz 8°C, sargājot no gaismas.

Šķīduma, kas iegūts pēc koncentrāta atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5%) glikozes šķīduma infūzijām, ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir pierādīta 4 stundas temperatūrā 25 ± 2°C, normālā apgaismojumā. Pārbaudītie koncentrāti tika uzglabāti temperatūrā 25 ± 2°C attiecīgi 12 stundas un 24 stundas pēc šķīdināšanas un pēc tam atšķaidīti.

No mikrobioloģiskā viedokļa šīs zāles jālieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs zāļu lietotājs .Parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas, uzglabājot temperatūrā 2°C līdz 8°C, ja vien izšķīdināšana/atšķaidīšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Izšķīdinātu un atšķaidītu zāļu uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

I klases bezkrāsaini stikla flakoni (8 ml) ar pelēku brombutila aizbāzni un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastikāta vāciņu, kas satur 4 mg tropotekāna. Flakoni var būt vai nebūt pārklāti ar aizsargpārklājumu.

Potactasol ir pieejams kartona kastītēs pa 1 flakonam.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Potactasol 4 mg flakona saturs jāšķīdina 4 ml ūdens injekcijām. Caurspīdīgais koncentrāts ir bālgani dzeltenā krāsā un satur 1 mg/ml topotekāna. Lai iegūtu beigu koncentrāciju no 25 līdz 50 mikrogrami/ml, nepieciešama tālāka pagatavotā šķīduma atbilstoša tilpuma atšķaidīšana ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām vai 50 mg/ml (5 %) glikozes šķīdumu infūzijām.

Jāievēro parastās prasības par pareizu rīcību ar pretaudzēju zālēm un to iznīcināšanu, proti:

1.Zāļu izšķīdināšana un atšķaidīšana jāveic apmācītam personālam.

2.Zāļu pagatavošana jāveic tam paredzētās telpās aseptiskos apstākļos.

3.Jāizmanto atbilstoši vienreizējās lietošanas aizsargcimdi, aizsargbrilles, aizsargtērps un aizsargmaska.

4.Jāievēro piesardzības pasākumi, lai izvairītos no nejaušas zāļu nonākšanas saskarē ar acīm. Gadījumā, ja notikusi saskare ar acīm, tās jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Pēc tam jāgriežas pie ārsta, lai veiktu izmeklējumu.

5.Gadījumā, ja notikusi saskare ar ādu, skartais ādas apvidus rūpīgi jānomazgā ar lielu daudzumu ūdens. Pēc aizsargcimdu novilkšanas vienmēr nomazgājiet rokas.

6.Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

7.Iznīcinot līdzekļus (šļirces, adatas u.c.), kas izmantoti citotoksisku līdzekļu izšķīdināšanai un/vai atšķaidīšanai, jāievēro atbilstoši piesardzības pasākumi. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. Visi priekšmeti, kas izmantoti ievadīšanai vai tīrīšanai, tai skaitā aizsargcimdi, jāievieto paaugstināta riska atkritumu maisos iznīcināšanai augstā temperatūrā. Šķidruma atlikumu skalo ar lielu daudzumu ūdens.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76-78 IS-220 Hafnarfjörður Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/10/660/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 6. janvāris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas