Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Praluent (alirocumab) – Zāļu apraksts - C10AX14

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPraluent
ATĶ kodsC10AX14
Vielaalirocumab
Ražotājssanofi-aventis groupe

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Praluent 75 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Praluent 150 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Praluent 75 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Praluent 150 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

75 mg/ml šķīdums injekcijām

Katra vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļirce satur 75 mg alirokumaba (Alirocumabum) 1 ml

šķīduma.

Katra vienreizējas lietošanas pilnšļirce satur 75 mg alirokumaba (Alirocumabum) 1 ml šķīduma.

150 mg/ml šķīdums injekcijām

Katra vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļirce satur 150 mg alirokumaba (Alirocumabum) 1 ml

šķīduma.

Katra vienreizējas lietošanas pilnšļirce satur 150 mg alirokumaba (Alirocumabum) 1 ml šķīduma.

Alirokumabs ir cilvēka IgG1 monoklonālā antiviela, kas iegūta Ķīnas kāmja olnīcu šūnās, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija)

Dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltens šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Praluent indicēts pieaugušajiem ar primāru hiperholesterinēmiju (heterozigotisku pārmantotu vai nepārmantotu) vai jauktu dislipidēmiju, lietojot papildus diētai:

-kombinācijā ar statīnu vai statīnu un citu lipīdu līmeni pazeminošu terapiju pacientiem, kuriem nav iespējams sasniegt ZBL-H mērķa vērtību, lietojot maksimālo panesamo statīnu devu, vai

-monoterapijā vai kombinācijā ar citu lipīdu līmeni pazeminošu terapiju pacientiem, kuri nepanes statīnus vai kuriem statīnu lietošana ir kontrindicēta.

Praluent ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību nav noteikta.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms sāk lietot Praluent, jāpārliecinās, vai hiperlipidēmijai vai jauktai dislipidēmijai nav sekundāru cēloņu (piemēram, nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

Parastā Praluent sākumdeva ir 75 mg, ievadot subkutāni reizi 2 nedēļās. Pacientiem, kuriem nepieciešams izteiktāks ZBL-H samazinājums (>60%), var sākt lietot 150 mg reizi 2 nedēļās vai 300 mg reizi 4 nedēļās (reizi mēnesī), ievadot subkutāni.

Praluent devu var individuāli pielāgot atbilstoši pacienta īpatnībām, piemēram, sākotnējam ZBL-H līmenim, terapijas mērķim un atbildes reakcijai. Četras līdz astoņas nedēļas pēc ārstēšanas sākuma vai devas titrēšanas var novērtēt lipīdu līmeni un atbilstoši pielāgot devu (palielināt vai samazināt). Ja pacientiem, kuri lieto

75 mg reizi 2 nedēļās vai 300 mg reizi 4 nedēļās (reizi mēnesī), nepieciešams vēl papildus pazemināt ZBL-H līmeni, devu var koriģēt līdz maksimālajai devai 150 mg reizi 2 nedēļās.

Ja izlaista viena deva, pacientam jāizdara injekcija, cik drīz vien iespējams, un pēc tam jāturpina lietot zāles pēc sākotnējās shēmas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Praluent drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pieejams maz datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Pacientiem nav jāpielāgo deva atbilstoši ķermeņa masai.

Lietošanas veids

Subkutānai lietošanai.

Praluent injicē subkutānas injekcijas veidā augšstilbā, vēderā vai augšdelmā.

Lai ievadītu 300 mg devu, secīgi jāveic divas 150 mg injekcijas divās dažādās injekcijas vietās.

Injekcijas vietu katrā injekcijas reizē vēlams mainīt.

Praluent nedrīkst injicēt aktīvas ādas slimības vai bojājuma vietā, piemēram, vietā, kur ir saules apdegums, izsitumi, iekaisums vai ādas infekcija.

Praluent nedrīkst ievadīt tajā pašā injekcijas vietā, kur ievada citas injicējamas zāles.

Pēc tam, kad veselības aprūpes speciālists demonstrējis pareizu subkutānas injicēšanas tehniku, pacients Praluent var injicēt patstāvīgi, vai arī Praluent injekciju var izdarīt aprūpētājs.

Piesardzības pasākumi pirms rīkošanās ar šīm zālēm

Pirms lietošanas jāļauj, lai Praluent uzsilst līdz istabas temperatūrai (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Katra pildspalvveida pilnšļirce vai pilnšļirce ir paredzēta vienreizējai lietošanai.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Alerģiskas reakcijas

Klīniskajos pētījumos ziņots par vispārīgām alerģiskām reakcijām, arī niezi, kā arī par retām un dažkārt būtiskām alerģiskām reakcijām, piemēram, paaugstinātu jutību, numulāru ekzēmu, nātreni un paaugstinātas jutības izraisītu vaskulītu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja rodas būtiskas alerģiskas reakcijas pazīmes vai simptomi, jāpārtrauc ārstēšana ar Praluent un jāsāk atbilstoša simptomātiska ārstēšana (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Klīniskajos pētījumos bija nedaudz pacientu ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) (skatīt 5.2. apakšpunktu). Praluent jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C pēc Child-Pugh skalas) nebija iesaistīti pētījumos (skatīt 5.2. apakšpunktu). Praluent jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Alirokumaba ietekme uz citām zālēm

Tā kā alirokumabs ir bioloģiskas zāles, alirokumabam nav paredzama farmakokinētiska ietekme uz citām zālēm vai ietekme uz citohroma P450 enzīmiem.

Citu zāļu ietekme uz alirokumabu

Zināms, ka statīni un citi lipīdus modificējošie līdzekļi veicina PCSK9 veidošanos; tas ir proteīns, uz kuru iedarbojas alirokumabs. Tādējādi palielinās šī mērķa proteīna mediētais alirokumaba klīrenss un samazinās tā kopējā sistēmiskā iedarbība. Salīdzinot ar alirokumaba monoterapiju, alirokumaba kopējā iedarbība ir aptuveni par 40%, 15% un 35% mazāka, ja to attiecīgi lieto vienlaikus ar statīniem, ezetimibu vai fenofibrātu. Tomēr, lietojot alirokumabu reizi divās nedēļās, ZBL-H samazinājums starp zāļu lietošanas reizēm saglabājas.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par Praluent lietošanu grūtniecēm. Alirokumabs ir rekombinanta IgG1 antiviela, tāpēc domājams, ka tas šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi attiecībā uz grūtniecības saglabāšanos vai embrija vai augļa attīstību; žurkām konstatēta maternāla toksicitāte, taču tāda nav konstatēta pērtiķiem, lietojot lielāku devu nekā cilvēkiem paredzēto, taču pērtiķu pēcnācējiem novērota vājāka sekundārā imūnreakcija uz provokāciju ar antigēnu (skatīt

5.3. apakšpunktu). Praluent grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar alirokumabu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai alirokumabs izdalās cilvēka pienā. Cilvēka imūnglobulīns G (IgG) izdalās cilvēka pienā, īpaši pirmpienā; šajā periodā sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, Praluent nav ieteicams lietot. Pārējā laikā, barojot bērnu ar krūti, ietekme paredzama maza. Tā kā alirokumaba ietekme uz zīdaini, kas tiek barots ar krūti, nav zināma, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai atturēties no Praluent lietošanas šajā laikā.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitātes surogātmarķieriem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par nevēlamu ietekmi uz cilvēka fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Praluent neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Biežākās blakusparādības bija lokālas reakcijas injekcijas vietā, augšējo elpceļu simptomi un nieze. Biežākās blakusparādības, kuru dēļ nācās pārtraukt pacientu ārstēšanu ar Praluent, bija lokālas reakcijas injekcijas vietā.

Trešās fāzes programmā nenovēroja drošuma raksturlielumu atšķirības starp abām lietotajām devām (75 mg un 150 mg).

Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādības ir minētas pēc orgānu sistēmām. Biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Kopumā kontrolētajos pētījumos ar alirokumabu ārstētajiem pacientiem novēroja šādas blakusparādības.

1. tabula. Kontrolētajos pētījumos ar alirokumabu ārstētajiem pacientiem novērotās blakusparādības

Orgānu sistēmas klase

Bieži

Reti

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Paaugstināta jutība,

 

 

paaugstinātas jutības vaskulīts

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

Augšējo elpceļu traucējumu

 

kurvja un videnes slimības

pazīmes un simptomi*

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Nātrene,

 

 

numulāra ekzēma

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Reakcijas injekcijas vietā**

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

*Arī galvenokārt orofaringeālas sāpes, iesnas, šķaudīšana

*Arī eritēma/apsārtums, nieze, pietūkums, sāpes, jutīgums

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Lokālas reakcijas injekcijas vietā

Lokālas reakcijas injekcijas vietā, arī eritēmu/apsārtumu, niezi, pietūkumu un sāpes/jutīgumu, novēroja 6,1% ar alirokumabu ārstēto pacientu un 4,1% pacientu kontroles grupā (saņēma placebo injekcijas). Lielākā daļa reakciju injekcijas vietā bija pārejošas un ar nelielu intensitāti. Abās grupās bija līdzīgs tādu gadījumu biežums, kad lokālu blakusparādību dēļ tika pārtraukta ārstēšana (0,2% alirokumaba grupā un 0,3% kontroles grupā).

Vispārīgas alerģiskās reakcijas

Alirokumaba grupā (8,1% pacientu) biežāk nekā kontroles grupā (7,0% pacientu) novērotas vispārīgas alerģiskās reakcijas, un galvenais iemesls ir atšķirīgā niezes sastopamība. Novērotie niezes gadījumi parasti bija viegli un pārejoši. Turklāt kontrolētos pētījumos ziņots par retām un dažkārt būtiskām alerģiskām

reakcijām, piemēram, paaugstinātu jutību, numulāru ekzēmu, nātreni un paaugstinātas jutības vaskulītu. (Skatīt 4.4. apakšpunktu.)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Lai gan nav novērotas drošuma problēmas pacientiem vecākiem par 75 gadiem , dati par šo vecuma grupu ir ierobežoti.

Kontrolētajos pētījumos 1158 ar Praluent ārstētie pacienti (34,7%) bija ≥65 gadus veci, un 241 ar Praluent ārstētie pacienti (7,2%) bija ≥75 gadus veci. Nebija vērojamas būtiskas drošuma un efektivitātes atšķirības, pieaugot vecumam.

Pētījums par lietošanu reizi 4 nedēļās

Drošuma profils pacientiem, kuriem izmantoja shēmu, kad lieto 300 mg reizi 4 nedēļās (reizi mēnesī), bija līdzīgs drošuma profilam, kāds aprakstīts klīnisko pētījumu programmā, izmantojot shēmu, kad šīs zāles lieto reizi 2 nedēļas; izņēmums bija biežākas lokālas reakcijas injekcijas vietā. Lokālu reakciju injekcijas vietā kopējais biežums grupā, kurā lietoja 300 mg reizi 4 nedēļās, bija 16,6%, bet placebo grupā — 7,9%. Pacienti grupā, kurā lietoja 300 mg alirokumaba reizi 4 nedēļās, saņēma placebo injekcijas, lai saglabātu maskēšanu attiecībā uz injekciju biežumu. Atskaitot reakcijas injekcijas vietā (RIV), kas radās pēc šīm placebo injekcijām, RIV biežums bija 11,8%. Ārstēšana reakciju injekcijas vietā dēļ tika pārtraukta 0,7% gadījumu grupā, kurā lietoja 300 mg reizi 4 nedēļās, un 0% gadījumu placebo grupā.

ZBL-H vērtība <25 mg/dl (<0,65 mmol/l)

Kontrolētajos pētījumos, kuros izmantoja 2 nedēļu zāļu lietošanas intervālu, kopumā 796 no 3340 pacientiem

(23,8%), kas lietoja Praluent, bija divas secīgas ZBL-H vērtības <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), un tostarp 288 pacientiem (8,6%) bija divas secīgas vērtības <15 mg/dl (<0,39 mmol/l). Lielākoties tās bija konstatējamas, kad pacienti sāka un turpināja lietot Praluent devā 150 mg Q2W neatkarīgi no sākotnējās ZBL-H vērtības vai atbildes reakcijas uz ārstēšanu.

Pētījumā, kurā šīs zāles lietoja reizi 4 nedēļās, 113 no 458 pacientiem (24,7%), kas lietoja 300 mg reizi 4 nedēļās/150 mg reizi 2 nedēļās, aprēķinātā ZBL-H vērtība divas reizes pēc kārtas bija <25 mg/dl (<0,65 mmol/l), bet 45 no 458 pacientiem (9,8%) aprēķinātā ZBL-H vērtība divas reizes pēc kārtas bija

<15 mg/dl (<0,39 mmol/l).

Netika konstatētas nekādas ar šādām ZBL-H vērtībām saistītas blakusparādības.

Imunitātes veidošanās/ antivielas pret zālēm (APZ)

Trešās fāzes pētījumos 4,8% pacientu, kas lietoja 75 mg alirokumaba un/vai 150 mg reizi 2 nedēļās, pēc ārstēšanas sākšanas bija APZ reakcija, turpretī kontroles grupā (placebo vai ezetimibs) šāda reakcija bija vērojama 0,6% pacientu. Lielākajai daļai šādu pacientu bija pārejošs zems APZ reakcijas titrs bez neitralizējošas aktivitātes. Salīdzinot ar APZ-negatīviem pacientiem, pacientiem ar pozitīvu APZ statusu nebija konstatējamas nekādas alirokumaba kopējās iedarbības, efektivitātes vai drošuma atšķirības, izņemot biežākas reakcijas injekcijas vietā. Tikai 1,2% pacientu bija neitralizējošas antivielas (NAv), un tie visi bija alirokumaba grupā. Lielākajai daļai šādu pacientu bija tikai viens pozitīvs neitralizējošs paraugs. Tikai

10 pacientiem (0,3%) bija divi vai vairāk NAv-pozitīvi paraugi. Šie dati nenorāda uz korelāciju starp NAv klātbūtni un ZBL-H līmeni pazeminošo efektivitāti vai drošumu. Imunogenitātes dati ir ļoti atkarīgi no AZA vērtēšanas metodes jutīguma un specifiskuma.

Pētījumā, kurā šīs zāles lietoja reizi 4 nedēļās, 4,7% pacientu, kas lietoja 300 mg alirokumaba reizi

4 nedēļās/150 mg reizi 2 nedēļās, bija APZ reakcija, turpretī placebo grupā šādu pacientu daudzums bija 2,6%. Šajā pētījumā starp tiem ar alirokumabu ārstētajiem pacientiem, kam radās APZ, bija mazāks reakciju injekcijas vietā sastopamības biežums, nekā pacientiem, kam neradās APZ (8,6% pret 16,2%). 0,4% pacientu, kas lietoja 300 mg alirokumaba reizi 4 nedēļās/150 mg reizi 2 nedēļās, vismaz vienā reizē bija izveidojušās neitralizējošas antivielas (NAv), bet efektivitātes zudumu nenovēroja; kontroles grupas pacientiem Nav nekonstatēja.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nekonstatēja nekādas drošuma problēmas, kas būtu saistītas ar zāļu biežāku lietošanu salīdzinājumā ar ieteikto lietošanas shēmu reizi divās nedēļās. Praluent pārdozēšanas gadījumā nav noteiktas terapijas. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jāveic simptomātiska ārstēšana un — nepieciešamības gadījumā — arī atbalstoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi, ATĶ kods: C10AX14

Darbības mehānisms

Alirokumabs ir pilnībā cilvēka IgG1 monoklonālā antiviela, kas ar augstu afinitāti un specifiskumu saistās pie proproteīna 9. tipa konvertāzes subtilizīna/keksīna (PCSK9). PCSK9 saistās pie zema blīvuma lipoproteīnu receptoriem (ZBLR) uz hepatocītu virsmas, veicinot ZBLR šķelšanu aknās. ZBLR ir primārais receptors, kas iesaistīts cirkulējošo ZBL likvidēšanā, tāpēc, PCSK9 ietekmē samazinoties ZBLR līmenim, paaugstinās ZBL-H līmenis asinīs. Inhibējot PCSK9 saistīšanos pie ZBLR, alirokumabs palielina ZBL šķelšanai pieejamo ZBLR skaitu, tādējādi pazeminot ZBL-H līmeni.

Pie ZBLR saistās arī ar triglicerīdiem bagātie ĻZBL atlieku lipoproteīni un vidēja blīvuma lipoproteīni (VBL). Tādējādi ārstēšana ar alirokumabu var samazināt šādu lipoproteīnu atlikumu daudzumu, par ko liecina to samazinājums apolipoproteīnā B (Apo B), ne-augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīnā (ne-ABLH) un triglicerīdos (TG). Alirokumabs arī samazina lipoproteīna (a) [Lp(a)], kas ir pie apolipoproteīna (a) saistītu ZBL forma, daudzumu. Tomēr ir pierādīts, ka ZBLR ir zema afinitāte pret Lp(a), tāpēc precīzs mehānisms, kā alirokumabs samazina Lp(a) daudzumu, nav pilnībā noskaidrots.

Ģenētiskajos pētījumos ar cilvēkiem konstatētas PCSK9 variācijas ar mutācijām, kas saistītas ar funkcijas zudumu vai darbības pastiprināšanos. Indivīdiem ar vienā alēlē esošu mutāciju, kas nosaka funkcijas zudumu, ir zemāks ZBL-H līmenis, kas korelē ar būtiski mazāku koronārās sirds slimības sastopamību. Ir ziņots par dažiem indivīdiem, kam mutācijas, kas nosaka PCSK9 funkcijas zudumu, ir divās alēlēs, un šādiem indivīdiem ir izteikti zems ZBL-H līmenis, bet normāls ABLH un TG līmenis. Turpretī pacientiem ar paaugstinātu ZBL-H līmeni un pārmantotas hiperholesterinēmijas klīnisko diagnozi ir konstatētas tādas mutācijas PCSK9 gēnā, kas saistītas ar darbības pastiprināšanos.

Daudzcentru, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā, 14 nedēļas ilgā pētījumā 13 pacienti ar heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (heFH), kuras cēlonis bija ar darbības pastiprināšanos saistītas mutācijas PCSK9 gēnā, tika nejaušināti, lai saņemtu alirokumabu 150 mg Q2W vai placebo. Sākotnējais ZBL-H līmenis bija vidēji 151,5 mg/dl (3,90 mmol/l). Otrajā nedēļā ar alirokumabu ārstētajiem pacientiem ZBL-H līmenis salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija pazeminājies vidēji par 62,5%, bet placebo grupas pacientiem — par 8,8%. Astotajā nedēļā visiem ar alirokumabu ārstētajiem pacientiem ZBL-H līmenis salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija pazeminājies vidēji par 72,4%.

Farmakodinamiskā iedarbība

In vitro pētījumos alirokumabs neinducēja Fc meditēto efektora funkcijas aktivitāti (no antivielām atkarīgo šūnu meditēto toksicitāti un no komplementa atkarīgo citotoksicitāti) neatkarīgi no PCSK9 klātbūtnes, un pie PCSK9 saistītam alirokomabam netika novēroti nekādi šķīstoši imūnkompleksi, kas spētu saistīties ar komplementa proteīniem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopsavilkums par 3. fāzes klīnisko pētījumu programmu - 75 mg un/vai 150 mg reizi 2 nedēļās (Q2W) shēma

Alirokumaba efektivitāti pētīja desmit 3. fāzes pētījumos (piecos ar placebo kontrolētos un piecos ar ezetimibu kontrolētos pētījumos), kuros piedalījās 5296 nejaušināti pacienti ar hiperholesterinēmiju (heterozigotisku pārmantotu un nepārmantotu) vai jauktu dislipidēmiju; 3188 pacientiem pēc nejaušināšanas bija jālieto alirokumabs. Trešās fāzes pētījumos 31% pacientu bija 2. tipa cukura diabēts, un 64% pacientu anamnēzē bija koronārā sirds slimība. Trijos no desmit pētījumam piedalījās tikai un vienīgi pacienti ar heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (heFH). Lielākā daļa pacientu 3. fāzes programmā pamatā lietoja lipīdus modificējošu terapiju, ko veidoja maksimālā panesamā statīna deva kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās, un pacientiem bija liels vai ļoti liels kardiovaskulārais (KV) risks. Divos pētījumos piedalījās pacienti, kuri vienlaikus nelietoja statīnus, un vienā no šiem pētījumiem piedalījās pacienti ar apstiprinātu statīnu nepanesību.

Divi pētījumi (LONG TERM un HIGH FH), kuros kopā piedalījās 2416 pacienti, tika veikti tikai ar devu 150 mg reizi divās nedēļās (Q2W). Astoņi pētījumi tika veikti ar devu 75 mg Q2W un kritērijiem atbilstošu augšupejošo titrēšanu līdz 150 mg Q2W 12. nedēļā pacientiem, kuriem nebija sasniegta iepriekš noteiktā ZBL-H mērķa vērtība, pamatojoties uz KV risku 8. nedēļā.

Visos 3. fāzes pētījumos primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija ZBL-H līmeņa vidējais procentuālais pazeminājums 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvokli, salīdzinot ar placebo vai ezetimibu. Visos pētījumos tika sasniegts primārais mērķa kritērijs. Kopumā alirokumaba lietošana izraisīja arī statistiski nozīmīgi izteiktāku kopējā holesterīna (kopējais H), neaugsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (neABLH), apolipoproteīna B (Apo B) un lipoproteīna (a) [Lp(a)] daudzuma procentuālo samazinājumu, salīdzinot ar placebo/ ezetimibu, neatkarīgi no tā, vai pacienti vienlaikus tika ārstēti ar statīnu. Alirokumabs arī samazināja triglicerīdu (TG) daudzumu un palielināja augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABLH) un apolipoproteīna A-1 (Apo A-1) daudzumu, salīdzinot ar placebo. Detalizētus rezultātus skatīt turpmāk

2. tabulā. ZBL-H daudzuma samazinājumu novēroja visās vecuma grupās, jebkura dzimuma pacientiem ar jebkādu ķermeņa masas indeksu (ĶMI), rasi, sākotnējo ZBL-H līmeni, pacientiem ar heFH un ne-heFH, pacientiem ar jauktu dislipidēmiju un pacientiem ar diabētu. Lai gan pacientiem pēc 75 gadu vecuma novērotā efektivitāte bija līdzīga, dati par šo vecuma grupu ir ierobežoti. ZBL-H daudzuma samazinājums bija konstants neatkarīgi no vienlaikus lietotajiem statīniem un devām. Alirokumaba grupā, salīdzinot ar placebo vai ezetimiba grupu, būtiski lielākai daļai pacientu 12. un 24. nedēļā tika sasniegta iepriekš noteiktā ZBL-H mērķa vērtība ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l). Pētījumos, kuros izmantoja augšupejošās titrēšanas shēmu, pamatojoties uz kritērijiem, lielākajai daļai pacientu tika sasniegta iepriekš noteiktā ZBL-H mērķa vērtība (pamatojoties uz KV riska pakāpi), lietojot 75 mg devu Q2W, un lielākā daļa pacientu turpināja lietot 75 mg devu Q2W. Alirokumaba lipīdu līmeni pazeminošo ietekmi novēroja 15 dienu laikā pēc pirmās devas lietošanas, un maksimālais efekts tika sasniegts aptuveni pēc 4 nedēļām. Ilgstošas ārstēšanas gadījumā efektivitāte saglabājās visā pētījuma laikā (līdz 2 gadiem). Pēc alirokumaba lietošanas pārtraukšanas nenovēroja ZBL-H “atsitiena efektu”, bet ZBL-H līmenis pakāpeniski paaugstinājās līdz sākotnējam līmenim.

Iepriekš noteiktajās analīzēs pirms iespējamas devas augšupejošas titrēšanas 12. nedēļā 8 pētījumos, kuros pacienti sāka lietot devu shēmu 75 mg reizi 2 nedēļās, tika sasniegta vidējā ZBL-H līmeņa samazināšanās no 44,5% līdz 49,2%. 2 pētījumos, kuros pacienti sāka un turpināja lietot 150 mg reizi 2 nedēļās, 12. nedēļā tika sasniegta vidējā ZBL-H līmeņa samazināšanās par 62,6%. Apkopotajā analīzē par 3. fāzes pētījumiem, kuros bija atļauta augšupejošā titrēšana, tādu pacientu apakšgrupā, kuriem izmantoja augšupejošo titrēšanu, alirokumaba devas palielināšana no 75 mg Q2W līdz 150 mg Q2W 12. nedēļā pacientiem, kuri vienlaikus lietoja statīnus, nodrošināja ZBL-H līmeņa papildu samazinājumu vēl par 14%. Pacientiem, kuri vienlaikus nelietoja statīnus, alirokumaba devas augšupejošā titrēšana nodrošināja ZBL-H līmeņa pazeminājumu vidēji par vēl 3%, un lielākais efekts bija vērojams aptuveni 25% pacientu, kam pēc augšupejošās titrēšanas ZBL-H līmenis samazinājās vismaz vēl par 10%. Pacientiem, kam devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W, bija augstāks sākotnējais ZBL-H līmenis.

Kardiovaskulāro (KV) notikumu novērtējums

Pašlaik notiek kardiovaskulāro iznākumu pētījums, kurā primārais mērķa kritērijs ir noteikti būtiski nevēlami kardiovaskulārie notikumi (BNKN, t.i., nāve no KSS, miokarda infarkts, išēmisks insults un nestabila stenokardija, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija).

Iepriekš noteiktajā apkopotajā analīzē par 3. fāzes pētījumiem vērtēšanā apstiprināti ārstēšanas izraisīti KV notikumi, kas ietvēra nāvi koronārās sirds slimības (KSS) dēļ, miokarda infarktu, išēmisku insultu, nestabilu stenokardiju, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija, hospitalizāciju sastrēguma sirds mazspējas dēļ un revaskularizāciju, bija 110 pacientiem (3,5%) alirokumaba grupā un 53 pacientiem (3,0%) kontroles grupā (placebo vai aktīvs kontroles līdzeklis), RA=1,08 (95% TI 0,78 līdz 1,50). Vērtēšanā apstiprināti BNKN bija 52 no 3182 pacientiem (1,6%) alirokumaba grupā un 33 no 1792 pacientiem (1,8%) kontroles grupā (placebo vai aktīvs kontroles līdzeklis); RA=0,81 (95% TI 0,52 līdz 1,25).

Iepriekš noteiktajā galīgajā analīzē pētījumā LONG TERM vērtēšanā apstiprināti ārstēšanas izraisīti KV notikumi bija 72 no 1550 pacientiem (4,6%) alirokumaba grupā un 40 no 788 pacientiem (5,1%) placebo grupā; vērtēšanā apstiprināti BNKN bija 27 no 1550 pacientiem (1,7%) alirokumaba grupā un 26 no

788 pacientiem (3,3%) placebo grupā. Riska attiecības aprēķināja post-hoc; jebkāda KV notikuma RA=0,91 (95% TI 0,62 līdz 1,34); BNKN RA=0,52 (95% TI 0,31 līdz 0,90).

Mirstība jebkāda cēloņa dēļ

Mirstība jebkāda cēloņa dēļ 3. fāzes pētījumos bija 0,6% (20 no 3182 pacientiem) alirokumaba grupā un 0,9% (17 no 1792 pacientiem) kontroles grupā. Primārais nāves cēlonis lielākajai daļai šādu pacientu bija

KV notikumi.

Kombinētā terapija kopā ar statīniem

Ar placebo kontrolēti 3. fāzes pētījumi (ar statīnu fona terapiju) pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju vai jauktu dislipidēmiju

Pētījums LONG TERM

Šajā daudzcentru, dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija-18 mēneši, piedalījās 2310 pacienti ar primāru hiperholesterinēmiju un lielu vai ļoti lielu KV risku; pacienti lietoja statīnus maksimālajā panesamajā devā kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās. Papildus esošajai lipīdus modificējošajai terapijai pacienti saņēma vai nu alirokumabu devā 150 mg Q2W, vai placebo. Pētījumā LONG TERM 17,7% pacientu bija heFH, 34,6% pacientu bija 2. tipa cukura diabēts un 68,6% pacientu amanēzē bija koronārā sirds slimība. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no placebo bija -61,9% (95% TI: -64,3%, -59,4%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā 82,1% pacientu alirokumaba grupā bija sasniegts ZBL-H līmenis ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l), salīdzinot ar 7,2% pacientu placebo grupā. ZBL-H samazinājums bija vērojams neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa (ĶMI) un sākotnējā ZBL-H līmeņa. Atšķirība pret placebo 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz visiem lipīdiem/ lipoproteīniem.

Pētījums COMBO I

Daudzcentru, dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija 52 nedēļas, piedalījās 311 pacienti, kuriem bija konstatēts ļoti liels KV risks un kuriem nebija sasniegta iepriekš noteiktā ZBL-H mērķa vērtība, lietojot statīnus maksimālajā panesamajā devā kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās. Papildus esošajai lipīdus modificējošajai terapijai pacienti saņēma vai nu alirokumabu devā 75 mg Q2W, vai placebo. Pacientiem, kuriem ZBL-H līmenis bija ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l), 12. nedēļā alirokumaba devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no placebo bija -45,9% (95% TI: -52,5%, -39,3%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā (pirms titrēšanas uz augšu) 76,0% pacientu alirokumaba grupā bija sasniegts ZBL-H līmenis ˂70 mg/dl , salīdzinot ar 11,3% pacientu placebo grupā. Devu uz augšu līdz 150 mg Q2W titrēja 32 pacientiem (16,8%), ko ārstēja ilgāk par 12 nedēļām. Pacientu apakšgrupā, kurā 12. nedēļā veica titrēšanu uz augšu, ZBL-H līmenis 24. nedēļā bija pazeminājies vidēji vēl par 22,8%. Atšķirība pret placebo 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz visiem lipīdiem/ lipoproteīniem, izņemot TG un Apo A-1.

Ar placebo kontrolēti 3. fāzes pētījumi (ar statīnu fona terapiju) pacientiem ar heterozigotisku pārmantotu hiperholesterinēmiju (heFH)

Pētījumi FH I un FH II

Divos daudzcentru, ar placebo kontrolētos, dubultmaskētos pētījumos, kuru ilgums bija 18 mēneši, piedalījās 732 pacienti ar heFH; pacienti lietoja statīnus maksimālajā panesamajā devā kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās. Papildus esošajai lipīdus modificējošajai terapijai pacienti saņēma vai nu alirokumabu devā 75 mg Q2W, vai placebo. Pacientiem, kuriem ZBL-H līmenis bija ≥70 mg/dl

( 1,81 mmol/l), 12. nedēļā alirokumaba devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no placebo bija -55,8% (95% TI: - 60,0%, -51,6%; p vērtība: ˂ 0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā (pirms titrēšanas uz augšu) 50,2% pacientu bija sasniegts ZBL-H līmenis ˂70 mg/dl (<1,81 mmol/l), salīdzinot ar 0,6% pacientu placebo grupā. Pacientu apakšgrupā, kurā 12. nedēļā veica titrēšanu uz augšu, ZBL-H līmenis 24. nedēļā bija pazeminājies vidēji vēl par 15,7%. Atšķirība pret placebo 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz visiem lipīdiem/ lipoproteīniem.

Pētījums HIGH FH

Trešajā daudzcentru, dubultmaskētajā, ar placebo kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija 18 mēneši, piedalījās 106 pacienti ar heFH; pacienti lietoja statīnus maksimālajā panesamajā devā kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās, un ZBL-H līmenis sākumstāvoklī bija ≥160 mg/dl (≥4,14 mmol/l). Papildus esošajai lipīdus modificējošajai terapijai pacienti saņēma vai nu alirokumabu devā 150 mg Q2W, vai placebo. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no placebo bija -39,1% (95% TI: -51,1%, -27,1%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. Vidējās izmaiņas visiem lipīdiem/ lipoproteīniem bija līdzīgas kā pētījumā FH I un FH II, taču attiecībā uz TG, HDLC un Apo A-1 netika sasniegts statistiskais nozīmīgums.

Ar ezetimibu kontrolēts 3. fāzes pētījums (ar statīnu fona terapiju) pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju vai jauktu dislipidēmiju

Pētījums COMBO II

Daudzcentru, dubultmaskētajā, ar ezetimibu kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija 2 gadi, piedalījās

707 pacienti, kuriem bija konstatēts ļoti liels KV risks un kuriem nebija sasniegta iepriekš noteiktā ZBL-H mērķa vērtība, lietojot statīnu maksimālajā panesamajā devā. Papildus esošajai statīnu terapijai pacienti saņēma vai nu alirokumabu devā 75 mg Q2W, vai ezetimibu devā 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem ZBL-H līmenis bija ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l), 12. nedēļā alirokumaba devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no ezetimiba bija -29,8% (95% TI: -34,4%, -25,3%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā (pirms titrēšanas uz augšu) 77,2% pacientu bija sasniegts ZBL-H līmenis ˂70 mg/dl

(˂1,81 mmol/l), salīdzinot ar 46,2% pacientu placebo grupā. Pacientu apakšgrupā, kurā 12. nedēļā veica titrēšanu uz augšu, ZBL-H līmenis 24. nedēļā bija pazeminājies vidēji vēl par 10,5%. Atšķirība pret ezetimibu 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz visiem lipīdiem/ lipoproteīniem, izņemot TG un

Apo A-1.

Monoterapija vai lipīdus modificējošu ne-statīnu terapiju papildinoša terapija

Ar ezetimibu kontrolēti 3. fāzes pētījumi, kuros piedalījušies pacienti ar primāru hiperholesterinēmiju (bez statīnu fona terapijas)

Pētījums ALTERNATIVE

Daudzcentru, dubultmaskētajā, ar ezetimibu kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija 24 nedēļas, piedalījās 248 pacienti ar apstiprinātu statīnu nepanesību ar skeletu-muskuļiem saistītu simptomu dēļ. Pacienti lietoja vai nu alirokumabu devā 75 mg Q2W, vai ezetimibu devā 10 mg vienu reizi dienā, vai atorvastatīnu devā 20 mg vienu reizi dienā (atkārtotas provokācijas grupa). Pacientiem, kuriem ZBL-H līmenis bija ≥70 mg/dl

(≥1,81 mmol/l) vai ≥100 mg/dl (≥2,59 mmol/l) (atkarībā no KV riska pakāpes), 12. nedēļā alirokumaba devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no ezetimiba bija 30,4% (95% TI: -36,6%, -24,2%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā (pirms titrēšanas uz augšu) 34,9% pacientu bija sasniegts ZBL-

H līmenis ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), salīdzinot ar 0% pacientu ezetimiba grupā. Pacientu apakšgrupā, kurā 12. nedēļā veica titrēšanu uz augšu, ZBL-H līmenis 24. nedēļā bija pazeminājies vidēji vēl par 3,6%. Atšķirība pret ezetimibu 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz ZBL-H, kopējo-H, ne-ABL-H, Apo B un Lp(a).

Šajā pētījumā vērtēja pacientus, kuri nepanesa vismaz divus statīnus (vismaz vienu — mazākajā apstiprinātajā devā). Šiem pacientiem muskuļu-skeleta blakusparādības alirokumaba grupā novēroja retāk (32,5%) nekā atorvastatīna grupā (46,0%) (RA= 0,61 [95% TI 0,38 līdz 0,99]), un alirokumaba grupā pētījuma ārstēšanu muskuļu-skeleta blakusparādību dēļ nācās pārtraukt mazākai procentuālajai daļai pacientu (15,9%) nekā atorvastatīna grupā (22,2%). Piecos ar placebo kontrolētos pētījumos, kuros pacienti lietoja statīnus maksimālajā panesamajā devā (n=3752), tādu gadījumu biežums, kad muskuļu-skeleta blakusparādību dēļ vajadzēja pārtraukt ārstēšanu, bija 0,4% alirokumaba grupā un 0,5% placebo grupā.

Pētījums MONO

Daudzcentru, dubultmaskētajā, ar ezetimibu kontrolētajā pētījumā, kura ilgums bija 24 nedēļas, piedalījās 103 pacienti, kuriem bija noteikts vidējs KV risks, kuri nelietoja statīnus vai citu lipīdus modificējošu terapiju un kuriem ZBL-H līmenis sākumstāvoklī bija no 100 mg/dl (2,59 mmol/l) līdz 190 mg/dl

(4,91 mmol/l). Pacienti lietoja vai nu alirokumabu devā 75 mg Q2W, vai ezetimibu devā 10 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kuriem ZBL-H līmenis bija ≥70 mg/dl (≥1,81 mmol/l), 12. nedēļā alirokumaba devu titrēja uz augšu līdz 150 mg Q2W. 24. nedēļā ZBL-H procentuālo izmaiņu salīdzinājumā ar sākumstāvokli vidējā atšķirība no ezetimiba bija -31,6% (95% TI: -40,2%, -23,0%; p vērtība: ˂0,0001). Detalizētus rezultātus skatīt 2. tabulā. 12. nedēļā (pirms titrēšanas uz augšu) 57,7% pacientu bija sasniegts ZBL-

H līmenis ˂70 mg/dl (˂1,81 mmol/l), salīdzinot ar 0% pacientu ezetimiba grupā. Devu uz augšu līdz 150 mg Q2W titrēja 14 pacientiem (30,4%), ko ārstēja ilgāk par 12 nedēļām. Pacientu apakšgrupā, kurā 12. nedēļā veica titrēšanu uz augšu, ZBL-H līmenis 24. nedēļā bija pazeminājies vidēji vēl par 1,4 %. Atšķirība pret ezetimibu 24. nedēļā bija statistiski nozīmīga attiecībā uz ZBL-H, kopējo-H, ne-ABL-H un Apo B.

2. tabula. ZBL-H un citu lipīdu /lipoproteīnu līmeņa vidējās procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli ar placebo kontrolētos un ar ezetimibu kontrolētos pētījumos – 75 mg un/vai 150 mg Q2W shēma

Vidējās procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli ar placebo kontrolētos pētījumos, lietojot statīnu fona terapiju

 

LONG TERM (N=2310)

FHI un FHII (N=732)

High FH (N=106)

COMBO I (N=311)

 

Placebo

Alirokumabs

Placebo

Alirokumabs

Placebo

Alirokumabs

Placebo

Alirokumabs

Pacientu

skaits

 

 

 

 

 

 

 

 

Sākotnējais

122,0

122,8

140,9

141,3

201,0

196,3

104,6

100,3

vidējais

(3,16)

(3,18)

(3,65)

(3,66)

(5,21)

(5,10)

(2,71)

(2,60)

ZBL-H

 

 

 

 

 

 

 

 

līmenis

 

 

 

 

 

 

 

 

mg/dl

 

 

 

 

 

 

 

 

(mmol/l)

 

 

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL-H

1,5

-63,3

5,4

-43,6

-6,6

-46,9

1,1

-46,3

(ITT)a

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL-H

1,4

-64,2

5,3

-44,0

-6,6

-46,9

1,7

-47,6

(ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

laikā)

 

 

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL-H

0,8

-61,0c

7,1

-48,8d

-6,6

-45,7e

-2,3

-48,2f

(ITT)a

 

 

 

 

 

 

 

 

ZBL-H

0,7

-62,8

6,8

-49,3

-6,6

-45,5

-0,8

-50,7

(ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

 

 

laikā)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ne-ABL-H

0,7

-51,6

7,4

-42,8

-6,2

-41,9

-1,6

-39,1

Apo-B

1,2

-52,8

1,9

-41,7

-8,7

-39,0

-0,9

-36,7

Kopējais-H

-0,3

-37,8

5,5

-31,2

-4,8

-33,2

-2,9

-27,9

Lp(a)

-3,7

-29,3

-8,5

-26,9

-8,7

-23,5

-5,9

-20,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TG

1,8

-15,6

4,3

-9,8

-1,9

-10,5

-5,4

-6,0

ABL-H

-0,6

4,0

0,2

7,8

3,9

7,5

-3,8

3,5

Apo A-1

1,2

4,0

-0,4

4,2

2,0

5,6

-2,5

3,3

Vidējās procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli ar ezetimibu kontrolētos pētījumos

 

Ar statīnu fona terapiju

 

Bez statīnu fona terapijas

 

 

COMBO II (N=707)

ALTERNATIVE (N=248)

MONO (N=103)

 

Ezetimibs

Alirokumabs

Ezetimibs

Alirokumab

Ezetimibs

Alirokumabs

 

 

 

 

s

 

 

Pacientu skaits

ZBL-H

104,5

108,3

194,2

191,1

138,3

141,1

sākumstāvoklī

(2,71)

(2,81)

(5,03)

(5,0)

(3,58)

(3,65)

mg/dl (mmol/l)

 

 

 

 

 

 

12. nedēļa

 

 

 

 

 

 

ZBL-H (ITT)a

-21,8

-51,2

-15,6

-47,0

-19,6

-48,1

ZBL-H (ārstēšanas

-22,7

-52,4

-18,0

-51,2

-20,4

-53,2

laikā) b

 

 

 

 

 

 

24. nedēļa

 

 

 

 

 

 

ZBL-H (ITT)a

-20,7

-50,6g

-14,6

-45,0h

-15,6

-47,2i

ZBL-H (ārstēšanas

-21,8

-52,4

-17,1

-52,2

-17,2

-54,1

laikā) b

 

 

 

 

 

 

Ne-ABL-H

-19,2

-42,1

-14,6

-40,2

-15,1

-40,6

Apo-B

-18,3

-40,7

-11,2

-36,3

-11,0

-36,7

Kopējais-H

-14,6

-29,3

-10,9

-31,8

-10,9

-29,6

Lp(a)

-6,1

-27,8

-7,3

-25,9

-12,3

-16,7

TG

-12,8

-13,0

-3,6

-9,3

-10,8

-11,9

ABL-H

0,5

8,6

6,8

7,7

1,6

6,0

Apo A-1

-1,3

5,0

2,9

4,8

-0,6

4,7

aITT analīze — ārstēt paredzēto pacientu populācijas (intent-to-treat population) analīzē ietverti visi dati par lipīdiem visā pētījuma laikā neatkarīgi no tā, cik labi īstenota pētījuma terapija.

bAnalīze par ārstēšanas laiku – analīze tikai par laiku, kad pacients reāli saņēmis ārstēšanu.

ZBL-H procentuālais samazinājums 24. nedēļā atbilst šādām vidējām absolūtajām izmaiņām:

c-74,2 mg/dl (-1,92 mmol/l); tas atbilda šādām vidējām absolūtajām izmaiņām 24. nedēļā salīdzinājumā ar sākumstāvokli: -50.3 mg/dl d -71,1 mg/dl (-1,84 mmol/l); e -90,8 mg/dl (-2,35 mmol/l); f -50,3 mg/dl (-1,30 mmol/l); g -55,4 mg/dl (1,44 mmol/l);h -84,2 mg/dl (-2,18 mmol/l); i -66,9 mg/dl (-1,73 mmol/l)

Shēma ar zāļu lietošanu reizi 4 nedēļās (Q4W)

Pētījums CHOICE I

Daudzcentru, dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā 48 nedēļas ilgā pētījumā piedalījās 540 pacienti, kas lietoja maksimālo panesamo statīnu devu kopā ar citu lipīdus modificējošu terapiju vai bez tās

(308 alirokumaba 300 mg Q4W grupā, 76 alirokumaba 75 mg Q2W grupā un 156 placebo grupā), un

252 pacienti, kas nelietoja statīnus (144 alirokumaba 300 mg Q4W grupā, 37 alirokumaba 75 mg Q2W grupā un 71 placebo grupā). Papildus jau lietotajai lipīdus modificējošajai terapijai (statīni, ne-statīnu terapija vai tikai diēta) pacienti saņēma 300 mg alirokumaba Q4W, 75 mg alirokumaba Q2W vai placebo. Pacienti grupā, kurā lietoja 300 mg alirokumaba reizi 4 nedēļās, pamīšus saņēma placebo injekcijas, lai saglabātu maskēšanu attiecībā uz injekciju biežumu. Kopumā 71,6% pacientu atbilda augsta vai ļoti augsta KV riska kritērijiem, un viņiem nebija sasniegta ZBL-H mērķa vērtība. Alirokumaba grupās 12. nedēļā pacientiem, kam ZBL-H koncentrācija bija ≥70 mg/dl vai ≥100 mg/dl (atkarībā no KV riska), vai pacientiem, kam nebija panākta ZBL-H vērtības samazināšanās par vismaz 30% salīdzinājumā ar sākumstāvokli, deva tika koriģēta uz

150 mg Q2W.

Pacientu kohortā, kurā izmantoja fona terapiju ar statīniem, vidējā sākotnējā ZBL-H koncentrācija bija 112,7 mg/dl. 12. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H vērtības izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli alirokumaba 300 mg Q4W grupā (ITT analīze) bija -55,3%, bet placebo grupā — +1,1%. 12. nedēļā (pirms devas koriģēšanas) 77,3% pacientu, kas lietoja 300 mg alirokumaba Q4W, ZBL-H koncentrācija bija ˂70 mg/dl, bet placebo grupā šādu pacientu daudzums bija 9,3%. 24. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H vērtības izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli (ITT analīze), lietojot 300 mg alirokumaba Q4W/150 mg Q2W, bija -58,8%, bet placebo grupā — -0,1%. 24. nedēļā vidējā atšķirība alirokumaba 300 mg Q4W/150 mg Q2W grupā salīdzinājumā ar placebo, vērtējot ZBL-H vērtības procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli, bija -58,7% (97,5% TI: -65,0%, -52,4%; p vērtība: ˂ 0,0001). Pacientu grupā, kurā šīs zāles lietoja ilgāk par 12 nedēļām, 56 no 290 pacientiem, kuri bija alirokumaba 300 mg Q4W grupā (19,3%), deva tika koriģēta uz 150 mg Q2W. Pacientu apakšgrupā, kurā deva 12. nedēļā tika koriģēta uz 150 mg Q2W,

24. nedēļā tika panākta ZBL-H koncentrācijas pazemināšanās vēl par 25,4%.

Pacientu kohortā, kurā statīni vienlaikus netika lietoti, sākotnējā vidējā ZBL-H koncentrācija bija 142,1 mg/dl. 12. nedēļā vidējās procentuālās ZBL-H vērtības izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli, lietojot 300 mg alirokumaba Q4W (ITT analīze), bija -58,4%, kamēr placebo grupā tās bija +0,3%.

12. nedēļā (pirms devas koriģēšanas) 65,2% pacientu, kas lietoja 300 mg alirokumaba Q4W, ZBL-H koncentrācija bija ˂70 mg/dl, turpretī placebo grupā tāda ZBL-H koncentrācija bija 2,8% pacientu.

24. nedēļā, lietojot 300 mg alirokumaba Q4W/150 mg Q2W, vidējās procentuālās ZBL-H vērtības izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli (ITT analīze), bija -52,7%, bet placebo grupā šis rādītājs bija -0,3%.

24. nedēļā vidējā atšķirība alirokumaba 300 mg Q4W/150 mg Q2W grupā salīdzinājumā ar placebo, vērtējot ZBL-H vērtības procentuālās izmaiņas salīdzinājumā ar sākumstāvokli bija -52,4% (97,5% TI: -59,8%, - 45,0%; p vērtība: ˂ 0,0001). Pacientu grupā, kurā šīs zāles lietoja ilgāk par 12 nedēļām, 19 no 129 pacientiem, kuri bija alirokumaba 300 mg Q4W grupā (14,7%), deva tika koriģēta uz 150 mg Q2W. Pacientu apakšgrupā, kurā deva 12. nedēļā tika koriģēta uz 150 mg Q2W, 24. nedēļā tika panākta ZBL-H koncentrācijas pazemināšanās vēl par 7,3%.

24. nedēļā abās kohortās bija statistiski nozīmīga atšķirība no placebo visu lipīdu raksturlielumu vērtējumā, izņemot Apo A-1 pacientu apakšgrupā, kurā izmantoja fona terapiju ar statīniem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Praluent paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanai vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par jauktas dislipidēmijas ārstēšanai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 50 mg līdz 300 mg alirokumaba subkutānas ievadīšanas laika mediāna līdz maksimālās koncentrācijas serumā sasniegšanai (tmax) bija 3–7 dienas. Alirokumaba farmakokinētika pēc vienreizējas 75 mg devas subkutānas ievadīšanas vēderā, augšdelmā un augšstilbā bija vienāda. Populācijas farmakokinētikas analīzē noteiktā alirokumaba absolūtā biopieejamība pēc subkutānas ievadīšanas bija aptuveni 85%. Lietojot 300 mg reizi 4 nedēlās, kopējā iedarbība mēneša laikā bija tāda pati kā tad, ja lietoja 150 mg reizi 2 nedēļās. Izmantojot shēmu, kad zāles lieto reizi 4 nedēļās, bija izteiktākas svārstības starp Cmaks. un Czem.. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc 2 līdz 3 devām, un uzkrāšanās attiecība bija maksimāli aptuveni līdz

2 reizēm.

Izkliede

Pēc intravenozas ievadīšanas izkliedes tilpums bija aptuveni 0,04 līdz 0,05 l/kg, kas liecina, ka alirokumabs galvenokārt izkliedējas asinsritē.

Biotransformācija

Specifiski metabolisma pētījumi nav veikti, jo alirokumabs ir proteīns. Paredzama alirokumaba sašķelšanās līdz nelieliem peptīdiem un atsevišķām aminoskābēm.

Eliminācija

Alirokumabam novērotas divas eliminācijas fāzes. Nelielā koncentrācijā dominē eliminācija ar piesātināmu saistīšanos pie mērķa receptora (PCSK9), savukārt lielākā koncentrācijā alirokumaba eliminācija galvenokārt notiek nepiesātināmas proteolīzes ceļā.

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, pacientiem, kuri lietoja alirokumabu monoterapijā, subkutāni ievadot 75 mg Q2W vai 150 mg Q2W, alirokumaba šķietamā pusperioda mediāna līdzsvara koncentrācijā bija 17 līdz 20 dienas. Lietojot vienlaikus ar statīnu, alirokumaba šķietamā pusperioda mediāna bija 12 dienas.

Linearitāte/nelinearitāte

Novērots nedaudz lielāks nekā devai proporcionāls pieaugums, proti, divas reizes palielinot devu (no 75 mg līdz 150 mg Q2W) alirokumaba kopējā koncentrācija palielinājās 2,1 līdz 2,7 reizes.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, vecums bija saistīts ar nelielām alirokumaba kopējās iedarbības atšķirībām līdzsvara koncentrācijā, neietekmējot efektivitāti vai drošumu.

Dzimums

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, dzimums neietekmē alirokumaba farmakokinētiku.

Rase

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, rase neietekmē alirokumaba farmakokinētiku. Pēc vienreizējas subkutānas 100 mg līdz 300 mg alirokumaba devas ievadīšanas nebija konstatējamas nozīmīgas kopējās iedarbības atšķirības starp veseliem japāņiem un cilvēkiem ar baltu ādas krāsu.

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa galīgajā populācijas FK modelī identificēta par vienu no būtiskajiem kovariātiem, kas ietekmē alirokumaba farmakokinētiku. Alirokumaba kopējā iedarbība (AUC0-14d) līdzsvarakoncentrācijā gan 75, gan 150 mg Q2W lietošanas shēmas gadījumā bija par 29% un 36% mazāka pacientiem, kuru ķermeņa masa bija lielāka par 100 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuru ķermeņa masa bija no 50 kg līdz 100 kg. Tas neizraisīja klīniski nozīmīgas atšķirības ZBL-H līmeņa pazemināšanā.

Aknu darbības traucējumi

I fāzes pētījumā pēc vienreizējas subkutānas 75 mg alirokumaba devas lietošanas farmakokinētiskie raksturlielumi pētāmajām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgi kā pētāmajām personām ar normāliem aknu darbības rādītājiem. Dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav pieejami.

Nieru darbības traucējumi

Nav zināms, ka monoklonālās antivielas tiktu eliminētas caur nierēm, tāpēc nav paredzams, ka nieru darbība varētu ietekmēt alirokumaba farmakokinētiku. Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka alirokumaba kopējā iedarbība (AUC0-14d) līdzsvara stāvoklī gan 75, gan 150 mg Q2W lietošanas shēmas gadījumā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem bija attiecīgi par 22–35% un 49– 50% spēcīgāka nekā pacientiem ar normāliem nieru darbības rādītājiem. Dažādās nieru darbības rādītāju kategorijās bija atšķirīgs divu alirokumaba kopējo iedarbību ietekmējošu kovariātu, proti, ķermeņa masas un vecuma, sadalījums, un, visticamāk, ar to skaidrojamas novērotās farmakokinētikas atšķirības. Ir maz datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem; šiem pacientiem alirokumaba iedarbība bija 2 reizes spēcīgāka, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību.

Farmakokinētiskā(-s)/farmakodinamiskā(-s) attiecība(-s)

Alirokumaba farmakodinamiskā ietekme, pazeminot ZBL-H līmeni, ir netieša, un to mediē saistīšanās pie PCSK9. Līdz mērķa piesātinājuma sasniegšanai vērojams no koncentrācijas atkarīgs brīvā PCSK9 un ZBL-H samazinājums. Kad saistīšanās pie PCSK9 ir piesātināta, alirokumaba koncentrācijas tālāka palielināšanās neizraisa ZBL-H papildu samazinājumu, taču vērojama paildzināta ZBL-H līmeni pazeminošā iedarbība.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Reproduktīvās toksikoloģijas pētījumos ar žurkām un pērtiķiem konstatēts, ka alirokumabs, tāpat kā citas IgG antivielas, šķērso placentāro barjeru.

Pērtiķiem nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz fertilitātes surogātmarķieriem (piemēram, seksuālās aktivitātes cikliskumu, sēklinieku tilpumu, ejakulāta tilpumu, spermatozoīdu kustīgumu vai kopējo spermatozoīdu skaitu vienā ejakulācijas reizē), un nevienā no toksikoloģijas pētījumiem ar žurkām vai pērtiķiem nekonstatēja ar alirokumabu saistītas anatomiski patoloģiskas vai histopatoloģiskas atrades reproduktīvās sistēmas audos.

Ne žurkām, ne pērtiķiem nekonstatēja nevēlamu ietekmi uz augļa augšanu vai attīstību. Grūsnām pērtiķu mātītēm nebija konstatējama maternālā toksicitāte, kad kopējā sistēmiskā iedarbība 81 reizi pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, ja lieto devu 150 mg Q2W. Tomēr maternālā toksicitāte bija konstatējama grūsnām žurku mātītēm, kad kopējā sistēmiskā iedarbība bija aptuveni 5,3 reizes lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkam, ja lieto devu 150 mg Q2W (pamatojoties uz žurkām, kuras nebija grūsnās, noteikto kopējo iedarbību 5 nedēļas ilgā toksikoloģijas pētījumā).

Pēcnācējiem, kas dzima pērtiķu mātītēm, kuras visā grūsnības laikā katru nedēļu saņēma lielas alirokumaba devas, bija vājāka sekundārā imūnreakcija antigēnu provokācijas gadījumā nekā kontroles grupas dzīvnieku pēcnācējiem. Šiem pēcnācējiem nebija vērojami nekādi citi pierādījumi ar alirokumabu saistītai imūnsistēmas disfunkcijai.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Histidīns

Saharoze

Polisorbāts 20 Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Nesasaldēt.

Praluent vienu reizi ne ilgāk kā 30 dienas drīkst uzglabāt ārpus ledusskapja (temperatūrā līdz 25 °C), sargājot no gaismas. Pēc izņemšanas no ledusskapja šīs zāles jāizlieto 30 dienu laikā vai jāiznīcina.

Uzglabāt pildspalvveida pilnšļirci vai pilnšļirci ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

1 ml šķīduma silikonizētā šļircē no caurspīdīga 1. tipa stikla ar nerūsējošā tērauda adatu, mīkstu adatas apvalku no stirēna-butadiēna gumijas un virzuļa aizbāzni no brombutilgumijas ar etilēna tetrafluoretilēna pārklājumu.

Pildspalvveida pilnšļirce 75 mg:

Šļirces sastāvdaļas ir ietvertas vienreizējās lietošanas pildspalvveida pilnšļircē ar zilu uzgali un gaiši zaļu aktivācijas pogu.

Pildspalvveida pilnšļirce 150 mg:

Šļirces sastāvdaļas ir ietvertas vienreizējās lietošanas pildspalvveida pilnšļircē ar zilu uzgali un tumši pelēku aktivācijas pogu.

Pilnšļirce 75 mg:

Šļircei ir gaiši zaļš polipropilēna virzuļa stienis. Pilnšļirce 150 mg:

Šļircei ir tumši pelēks polipropilēna virzuļa stienis.

Iepakojuma lielums:

1, 2 vai 6 pildspalvveida pilnšļirces. 1, 2 vai 6 pilnšļirces.

Visas zāļu formas un iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdumam jābūt gaišam un bezkrāsainam līdz gaiši dzeltenam. Ja šķīdums ir mainījis krāsu vai satur redzamas daļiņas, to nedrīkst lietot.

Pēc lietošanas pildspalvveida pilnšļirce/pilnšļirce jāievieto pret dūrieniem izturīgā tvertnē un jālikvidē saskaņā ar vietējiem noteikumiem. Tvertni nedrīkst nodot otrreizējai pārstrādei. Tvertne vienmēr jāglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie F – 75008 Parīze

Francija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/15/1031/001

EU/1/15/1031/002

EU/1/15/1031/003

EU/1/15/1031/004

EU/1/15/1031/005

EU/1/15/1031/006

EU/1/15/1031/007

EU/1/15/1031/008

EU/1/15/1031/009

EU/1/15/1031/010

EU/1/15/1031/011

EU/1/15/1031/012

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 23. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http//www,ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas