Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Pravafenix (fenofibrate / pravastatin) – Zāļu apraksts - C10BA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPravafenix
ATĶ kodsC10BA03
Vielafenofibrate / pravastatin
RažotājsLaboratoires SMB S.A.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Pravafenix 40 mg/160 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 40 mg pravastatīna nātrija sāls (Pravastatin sodium) un 160 mg fenofibrāta (Fenofibrate).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra cietā kapsula satur 19 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula

Cieta kapsula ar gaiši zaļu korpusu un olīvkrāsas vāciņu, kas satur vaskam līdzīgu balti bēšu masu un tableti.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Pravafenix indicēts kā piedeva diētai un citām nefarmakoloģiskām ārstēšanas metodēm (piem., vingrošana, svara samazināšana), pieaugušajiem pacientiem ar augstu kardiovaskulāru risku, lai

ārstētu jaukto dislipidēmiju, mazinātu triglicerīdu, paaugstinātu ABL holesterīna līmeni, ja ZBL holesterīna līmenis tika kontrolēts ar 40 mg pravastatīna monoterapiju.

4.2Devas un lietošanas veids

Pirms Pravafenix lietošanas uzsākšanas nepieciešams izslēgt sekundāros kombinētas dislipidēmijas cēloņus, un pacientiem jāsāk ievērot standarta holesterīna un triglicerīdu līmeni pazeminošā diēta, kas jāturpina ārstēšanas laikā.

Devas

Ieteicamā deva ir viena kapsula dienā. Jāturpina pirms terapijas uzsāktie diētas ierobežojumi.

Atbildes reakcija uz terapiju jāuzrauga, nosakot lipīdu līmeni serumā. Pravafenix terapijai bieži seko strauja seruma lipīdu līmeņa pazemināšanās, taču terapija jāpārtrauc, ja atbilstoša atbildes reakcija nav panākta trīs mēnešu laikā.

Īpašās populācijas

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci)

Lēmums par Pravafenix terapijas uzsākšanu jāpieņem pēc nieru funkcijas izvērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi). Ir pieejami ierobežoti dati par Pravafenix lietošanu pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem, un tāpēc jāievēro piesardzība.

Nieru darbības traucējumi

Pravafenix ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, ko definē kā kreatinīna klīrensu < 60 ml/min (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem devas piemērošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Pravafenix neiesaka pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem, un tas ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija (< 18 gadus veci)

Pravafenix nav piemērots lietošanai pediatriskajā populācijā (< 18 gadus veciem) jauktas dislipidēmijas indikācijas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Ieteicamā deva ir viena kapsula dienā vakara maltītes laikā. Tā kā zāles ne tik labi uzsūcas tukšā dūšā, Pravafenix vienmēr jāieņem kopā ar ēdienu (skatīt 4.5. un 5.2.apakšpunktu).

4.3Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Smagi aknu darbības traucējumi, tostarp biliarā ciroze vai aknu slimība aktīvā fāzē, ieskaitot neizskaidrotus paaugstinātus aknu funkcijas testu rezultātus (ieskaitot seruma transamināzes paaugstināšanos), kas trīskārtīgi pārsniedz augstāko normas robežu (ANR) (skatīt

4.4.apakšpunktu).

-Bērni un pusaudži (jaunāki par 18 gadiem).

-Vidēji smagi līdz smagi nieru darbības traucējumi (ko definē kā aprēķināto kreatīna klīrensa < 60 ml/min).

-Zināma fotoalerģija vai fototoksiska reakcija ar fibrātiem vai ketoprofēnu ārstēšanas laikā.

-Žultspūšļa slimība (skatīt 4.4.apakšpunktu).

-Hronisks vai akūts pankreatīts, izņemot akūtu pankreatītu, ko izraisa smaga hipertrigliceridēmija (skatīt 4.4.apakšpunktu).

-Grūtniecība un zīdīšana (skatīt 4.6.apakšpunktu).

-Miopātijas un/ vai rabdomiolīzes gadījumi anamnēzē ar statīnu un/ vai fibrātu vai apstiprinātu kreatīna fosfokināzes (KK) paaugstināšanos, pārsniedzot ANR vairāk kā 5 reizes, iepriekšējas statīna terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pravafenix farmakokinētiskās īpašības nav pilnībā identiskas pastāvošo monoterapiju vienlaicīgai lietošanai, lietojot ar treknu pārtiku vai tukšā dūšā. Pacienti nedrīkst pāriet no fenofibrāta un pravastatīna vienlaicīgas lietošanas uz Pravafenix (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Pravastatīns vai fenofibrāts, tāpat kā citas lipīdu līmeni samazinošās vielas, var izraisīt mialģiju, miopātiju un ļoti retos gadījumos rabdomiolīzi ar sekundāru nieru mazspēju vai bez tās. Rabdomiolīze ir akūts iespējami dzīvību apdraudošs skeleta muskulatūras stāvoklis, kas var attīstīties jebkurā brīdī terapijas laikā, un kam raksturīga plaša muskuļu sabrukšana ar ievērojamu KK līmeņa paaugstināšanos

(parasti > 30 vai 40 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu), kas izraisa mioglobinūriju.

Muskuļu toksiskuma risks paaugstinās, ja vienlaicīgi lieto fibrātu un 3-hidroksi-3-metil-glutaril- koenzīma A (HMG-CoA) reduktāzes inhibitoru. Miopātijas iespējamība jāapsver visiem pacientiem, kas sūdzas par neizskaidrotiem muskuļu simptomiem, piemēram, sāpēm vai jutīgumu, muskuļu vājumu vai muskuļu krampjiem. Šādos gadījumos jānosaka KK līmenis (skatīt turpmāk tekstā).

Tāpēc pirms ārstēšanas uzsākšanas rūpīgi jāizvērtē potenciālā Pravafenix ieguvumu/ riska attiecība, un jāuzrauga, vai pacientiem neparādās muskuļu toksicitātes pazīmes. Muskuļu toksicitātes risku var

paaugstināt noteikti predispozīcijas faktori, piemēram, vecums > 70, nieru darbības traucējumi, aknu darbības traucējumi, hipotireoze, muskuļu toksicitāte, lietojot statīnus vai fibrātus anamnēzē, iedzimti muskuļu traucējumi personiskajā vai ģimenes anamnēzē vai alkoholisms, un tāpēc šiem pacientiem pirms kombinētās terapijas uzsākšanas jānosaka kreatīnkināzes (KK) līmenis (skatīt turpmāk tekstā).

Pravastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar sistēmiski pielietojamu fuzidīnskābi. Ziņots par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šādu kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem sistēmiska fuzidīnskābes lietošana ir būtiski nepieciešama, ārstēšanas laikā ar fuzidīnskābi nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar statīniem. Nepieciešams informēt pacientu nekavējoties meklēt ārsta palīdzību, ja viņiem rodas jebkādi muskuļu bojājumu simptomi – vājums, sāpes vai jutīgums.

Ārstēšanu ar statīniem var atsākt pēc 7 dienām pēc pēdējās fuzidīnskābes devas ievadīšanas. Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša ārstēšana ar fuzidīnskābi, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, vienlaicīga pravastatīna un fuzidīnskābes lietošana apsverama, izvērtējot katru atsevišķu gadījumu un tā veicama stingrā medicīnas darbinieku uzraudzībā.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas

Pirms terapijas uzsākšanas jānosaka KK līmenis. Sākotnējais KK līmenis var būt noderīgs kā atsauce tādā gadījumā, ja vēlāk kombinētās terapijas laikā tas paaugstinās. Pēc KK līmeņa noteikšanas rezultāti jāinterpretē kontekstā ar citiem potenciālajiem faktoriem, kas var izraisīt pārejošus muskuļu bojājumus, piemēram, lielas slodzes treniņi vai muskuļu traumas, un nepieciešamības gadījumā KK līmenis jānosaka atkārtoti.

Ja KK līmenis sākumā ir būtiski paaugstināts (> 5 reizes pārsniedzot ANR), tas atkārtoti jānosaka pēc 5 –7 dienām, lai kontrolētu rezultātus. Ja negatīvi rezultāti apstiprinās, ārstēšanu noteikti nedrīkst uzsākt (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā

Rekomendē veikt sistemātisku KK līmeņa uzraudzību reizi 3 mēnešos kombinētās terapijas pirmo 12 mēnešu laikā un pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pēc šī sākotnējā perioda.

Pacientiem jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu, vājumu vai krampjiem. Šādos gadījumos jānosaka KK līmenis.

Ja tiek konstatēts un apstiprināts ievērojami paaugstināts KK līmenis (> 5 reizes pārsniedzot ANR), Pravafenix terapija jāpārtrauc. Terapijas pārtraukšana jāapsver arī tādā gadījumā, ja muskuļu simptomi ir smagi un rada diskomfortu ikdienā (neatkarīgi no KK līmeņa). Ja attiecībā uz šādiem pacientiem ir aizdomas par iedzimtu muskuļu slimību, Pravafenix terapijas atsākšanu neiesaka.

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Tāpat kā lietojot citas zāles, kuras pazemina lipīdu līmeni, ziņots, ka dažiem ar pravastīnu vai fenofibrātu ārstētiem pacientiem nedaudz paaugstinājies transamināžu līmenis. Lielākajā daļā gadījumu aknu transamināžu līmenis atgriezies normas robežās, neizraisot nepieciešamību pārtraukt ārstēšanu.

Rekomendē veikt transamināžu līmeņa uzraudzību reizi 3 mēnešos terapijas pirmo 12 mēnešu laikā un pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pēc šī sākotnējā perioda.

Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, un terapija jāpārtrauc, ja aspartāta aminotransferāzes (ASAT) un alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR un ir pastāvīgs.

Jāievēro piesardzība, lietojot Pravafenix pacientiem ar aknu slimību vai pārmērīgu alkohola lietošanu anamnēzē.

Pankreatīts

Ziņots par pankreatītu pacientiem, kas lietojuši fenofibrātu vai pravastīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Šādi gadījumi var norādīt uz neiedarbīgumu pacientiem ar smagu hipertrigliceridēmiju, kas ir tieša zāļu iedarbība, vai arī sekundāru parādību, kas izpaužas kā žultsceļu akmeņu vai nogulšņu veidošanās, izraisot žultsvada aizsprostošanos.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Pravafenix ir kontrindicēts vidēju smagu un smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rekomendē veikt sistemātisku kreatinīna klīrensa noteikšanu ārstēšanas sākumā un reizi 3 mēnešos kombinētās terapijas pirmo 12 mēnešu laikā un pēc ārstējošā ārsta ieskatiem pēc šī sākotnējā perioda.

Terapija jāpārtrauc, ja noteiktais kreatinīna klīrenss ir < 60 ml/min.

Intersticiāla plaušu slimība

Pēc dažu statīnu lietošanas ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, it īpaši pēc ilgstošas ārstēšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Novērojamie simptomi var būt aizdusa, neproduktīvs

klepus un kopējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, Pravafenix terapija jāpārtrauc.

Holelitiāze

Fenofibrāts var palielināt holesterīna izdalīšanos žultī, kas var izraisīt holelitiāzi. Ja ir aizdomas par holelitiāzi, indicēta žultspūšļa izmeklēšana. Pravafenix lietošana jāpārtrauc, ja tiek konstatēti žultsakmeņi.

Venozas izcelsmes tromboemboliski notikumi

Pētījumā FIELD tika ziņots par statistiski nozīmīgu plaušu embolijas gadījumu skaita palielināšanos (0,7% placebo grupā salīdzinājumā ar 1,1% fenofibrāta grupā; p=0,022) un statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes gadījumu skaita palielināšanos (placebo 1,0% 48/4900 pacienti) salīdzinājumā ar fenofibrātu 1,4% (67/4895); p=0,074. Palielināts vēnu trombozes gadījumu risks var būt saistīts ar paaugstinātu homocisteīna līmeni, kas ir trombozes riska faktors, un citiem nenoteiktiem faktoriem. Šo gadījumu klīniskais nozīmīgums nav skaidrs. Tāpēc jāievēro piesardzība pacientiem ar plaušu emboliju anamnēzē.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs, un dažiem pacientiem, ar augstu diabēta attīstības risku, nākotnē tie var izraisīt hiperglikēmiju, kad jāpiemēro atbilstoša diabēta aprūpe. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazinājums statīnu lietošanas gadījumā un tādēļ tam nevajadzētu būt par iemeslu pārtraukt ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautiem pacientiem (glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā 5,6 līdz 6,9 mmol/l, ĶMI>30kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic klīniska un bioķīmiska novērošana saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Attiecībā uz Pravafenix nav veikti formāli mijiedarbības pētījumi; taču vienlaicīga aktīvo vielu lietošana pacientiem klīniskajos pētījumos nav izraisījusi nekādu neparedzētu mijiedarbību. Šeit norādītie apgalvojumi atspoguļo pieejamo informāciju par atsevišķajām aktīvajām vielām (fenofibrātu un pravastatīnu).

Uz pravastatīnu attiecināma mijiedarbība

Kolestiramīns/Kolestipols

Vienlaicīga lietošana izraisīja pravastatīna bioloģiskās pieejamības samazināšanos par aptuveni 40 līdz 50%. Lietojot pravastatīnu vienu stundu pirms vai četras stundas pēc kolestiramīna vai vienu stundu pirms kolestipola, nenotika klīniski nozīmīga bioloģiskās pieejamības vai terapeitiskās iedarbības samazināšanās.

Ciklosporīns

Vienlaicīga pravastatīna un ciklosporīna lietošana izraisa aptuveni četrkārtīgu pravastatīna sistēmiskās iedarbības paaugstināšanos. Tomēr dažiem pacientiem pravastatīna iedarbības paaugstināšanās var būt lielāka. Rekomendē veikt pacientu, kas saņem šādu kombināciju, klīnisko un bioķīmisko uzraudzību.

Citohroma P450 metabolizētās zāles

Pravastatīnu līdz klīniski nozīmīgam līmenim nemetabolizē citohroma P450 sistēma. Tāpēc zāles, ko metabolizē citohroma P450 sistēma vai kas ir tās inhibitori, var pievienot pravastatīna uzturošajai devai, neizraisot būtiskas pravastatīna līmeņa plazmā izmaiņas, kā tas novērots ar citiem statīniem. Būtiskas farmakokinētiskās mijiedarbības ar pravastatīnu neesamība ir īpaši pierādīta attiecībā uz vairākām zālēm, jo īpaši tām, kas ir CYP3A4 substrāti/ inhibitori, piemēram, diltiazemu, verapamilu, itrakonazolu, ketokonazolu, proteāzes inhibitoriem, greipfrūtu sulu un CYP2C9 inhibitoriem (piemēram, flukonazolu).

Vienā no diviem mijiedarbības pētījumiem ar pravastatīnu un eritromicīnu tika novērots statistiski nozīmīgs pravastatīna pieaugums laukums zem līknes (AUC) (70%) un Cmax (121%). Līdzīgā pētījumā ar klaritomicīnu tika novērots statistiski nozīmīgs AUC (110%) un Cmax (127%) pieaugums. Kaut gan šīs izmaiņas bija nelielas, jāievēro piesardzība, lietojot pravastatīnu vienlaicīgi ar eritromicīnu vai klaritomicīnu.

Fuzidīnskābe

Zāļu mijiedarbība starp pravastatīnu un fuzidīnskābi var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes risku. Miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risku var palielināt vienlaicīga sistēmiska fuzidīnskābes ievadīšana kopā ar statīniem. Šādas kombinācijas vienlaicīga ievadīšana var izraisīt paaugstinātu abu aktīvo vielu koncentrāciju plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tā ir farmakodinamiska, farmakokinētiska vai abējāda) pagaidām nav zināms. Ziņots par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šādu kombināciju.

Ja nepieciešama ārstēšana ar fuzidīnskābi, ārstēšanas laikā ar fuzidīnskābi nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar pravastatīnu. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Citas zāles

Mijiedarbības pētījumos netika novērotas statistiski nozīmīgas biopieejamības izmaiņas, lietojot pravastatīnu kopā ar acetilsalicilskābi, antacīdiem (lietojot vienu stundu pirms pravastatīna), nikotīnskābi vai probukolu.

Uz fenofibrātu attiecināma mijiedarbība

Žultsskābes sveķvielas

Žultsskābes saistošās sveķvielas bieži samazina zāļu absorbciju, un, ja vienlaicīgi lieto sveķvielas, fenofibrāts jāieņem 1 stundu pirms vai 4 līdz 6 stundas pēc sveķvielām, lai nekavētu fenofibrāta absorbciju.

Perorālie antikoagulanti

Fenofibrāts pastiprina perorālo antikoagulantu iedarbību un var paaugstināt asiņošanas risku. Ieteicams antikoagulantu devu samazināt par aptuveni trešdaļu terapijas sākumā un pēc tam nepieciešamības gadījumā pakāpeniski pielāgot atbilstoši INR (Starptautiskais normalizētais koeficients) uzraudzībai. Tāpēc šādu kombināciju neiesaka.

Ciklosporīns

Ir ziņots par atsevišķiem smagiem atgriezeniskiem nieru darbības traucējumiem vienlaicīgas fenofibrāta un ciklosporīna lietošanas laikā. Tāpēc jāveic rūpīga šādu pacientu nieru darbības uzraudzība un ārstēšana ar fenofibrātu jāpārtrauc, konstatējot būtiskas laboratorijas rādītāju izmaiņas.

Mijiedarbība ar ēdienu

Pravafenix jālieto ar ēdienu, jo ēdiens paaugstina fenofibrāta biopieejamību (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Klīniskajos pētījumos pacientiem tika norādīts ieņemt Pravafenix katru dienu vakara maltītes laikā un turpināt ievērot pirms terapijas uzsāktos diētas ierobežojumus. Tā kā patreizējie drošības un iedarbīguma dati ir balstīti uz lietošanu kopā ar ēdienu un ievērojot diētas ierobežojumus, ieteicams

Pravafenix lietot kopā ar ēdienu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pravafenix

Dati par pravastatīna un fenofibrātu kombinētu lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Nav veikta šīs kombinācijas testēšana reproduktīvās toksicitātes pētījumos. Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Tāpēc, ņemot vērā, ka pravastatīns ir kontrindicēts (skatīt turpmāk tekstā), Pravafenix ir kontrindicēts grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pravastatīna nātrijs

Pravastatīns ir kontrindicēts grūtniecības laikā, un to var lietot sievietēm reproduktīvā vecumā tikai tādā gadījumā, ja šīm pacientēm visdrīzāk neiestāsies grūtniecība un viņas ir informētas par potenciālo risku. Ieteicams ievērot īpašu piesardzību attiecībā uz sievietēm reproduktīvajā vecumā, lai nodrošinātu pienācīgu izpratni par potenciālo risku, kas saistīts ar pravastatīna terapiju grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai grūtniecība iestājas, nekavējoties jāinformē ārsts un pravastatīna lietošana jāpārtrauc, jo pastāv potenciāls risks auglim.

Fenofibrāts

Dati par fenofibrāta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem nav konstatēta teratogēniska iedarbība. Embriotoksiska iedarbība ir novērota pie devām, kas atbilst toksicitātes mātei līmenim (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms.

Barošana ar krūti

Pravafenix

Nav veikti Pravafenix pētījumi ar dzīvniekiem laktācija periodā. Tāpēc, ņemot vērā pravastatīna kontrindikāciju laktācijas periodā, Pravafenix ir kontrindicēts krūts barošanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pravastatīna nātrijs

Neliels daudzums pravastatīna izdalās mātes pienā cilvēkiem; tāpēc pravastatīns ir kontrindicēts zīdīšanas laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fenofibrāts

Fenofibrāts izdalās mātes pienā žurkām.

Dati par fenofibrāta un/vai tā metabolītu izdalīšanos mātes pienā cilvēkiem nav pieejami.

Fertilitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar fenofibrātu un pravastatīnu nav novērota ietekme uz fertilitāti

(skatīt 5.3. apakšpunktu)

Dati par kombinētas fenofibrāta un pravastatīna lietošanas ietekmi uz fertilitāti nav pieejami.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pravafenix neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka ārstēšanas laikā var rasties reiboņi un redzes traucējumi.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības Pravafenix terapijas laikā bija palielināts transamināzes līmenis un kuņģa-zarnu darbības traucējumi.

Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulas veidā. Klīniskajos pētījumos Pravafenix saņēma vairāk kā 1566 pacienti. Nevēlamās blakusparādības parasti bija vieglas un pārejošas.

Nevēlamo reakciju biežums ir norādīts atbilstoši šādiem apzīmējumiem: Ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10000).

Orgānu sistēmu

Nevēlamā reakcija

Biežums

klasifikācija

 

 

Imūnās sistēmas

Paaugstinātas jutības reakcijas

Retāk

traucējumi

 

 

Vielmaiņas un uztures

Cukura diabēta paasinājums, aptaukošanās

Retāk

traucējumi

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Miega traucējumi, tostarp bezmiegs un nakts murgi

Retāk

 

 

 

Nervu sistēmas

Reibonis, galvassāpes, parestēzija

Retāk

traucējumi

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas

Paātrināta sirdsdarbība

Retāk

traucējumi

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

Vēdera pūšanās, sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā,

Bieži

traucējumi

aizcietējumi, caureja, sausuma sajūta mutē, dispepsija, atraugas,

 

 

flatulence, nelabums, diskomforta sajūta vēderā, vemšana.

 

Aknu un/vai žults

Paaugstināts transamināžu līmenis.

Bieži

izvades sistēmas

 

 

Sāpes, kas ir saistītās ar aknu traucējumiem, paaugstināts gamma

Retāk

traucējumi

glutamiltransferāzes līmenis.

 

Ādas un zemādas audu

Nieze, nātrene

Retāk

bojājumi

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu,

Artaļģija, sāpes mugurā, paaugstināta kreatīna fosfokināzes

Retāk

saistaudu un kaulu

koncentrācija asinīs, muskuļu spazmas, skeleta-muskuļu sāpes,

 

sistēmas bojājumi

mialģija, sāpes ekstremitātēs

 

 

 

 

Nieru un urīnizvades

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, pazemināts kreatinīna nieru

Retāk

sistēmas traucējumi

klīrenss, paaugstināts kreatinīna nieru klīrenss, nieru mazspēja

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Astēnija, nogurums, gripai līdzīga saslimšana

Retāk

reakcijas ievadīšanas

 

 

vietā

 

 

 

 

 

Izmeklējumi

Paaugstināts holesterīna līmenis asinīs, paaugstināts triglicerīdu

Retāk

 

līmenis asinīs, paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu līmenis,

 

 

svara pieaugums.

 

 

 

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Skeleta-muskuļu sistēma: Reti ziņots par ievērojamu un pastāvīgu kreatīna fosfokināzes (KK) koncentrācijas paaugstināšanos. Klīniskajos pētījumos būtiskas kreatīna fosfokināzes koncentrācijas paaugstināšanās (KK ≥ 3 reizes ANR, < 5 reizes ANR) gadījumu daudzums bija 1,92% pacientiem, kas tika ārstēti ar Pravafenix. Klīniski būtiska kreatīna fosfokināzes koncentrācijas paaugstināšanās

(KK ≥ 5 reizes ANR, < 10 reizes ANR bez muskuļu simptomiem) tika novērota 0,38% pacientu, kas tika ārstēti ar Pravafenix. Klīniski būtiska paaugstināšanās (KK ≥ 10 reizes ANR bez muskuļu simptomiem) tika novērota 0,06% pacientu, kas tika ārstēti ar Pravafenix. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu reakcijas: Reti ziņots par ievērojamu un pastāvīgu seruma transamināžu paaugstināšanos. Klīniskajos pētījumos būtiskas seruma transamināžu paaugstināšanās (ALT un/vai AST ≥ 3 reizes ANR, < 5 reizes ANR) gadījumu skaits bija 0,83% pacientiem, kas ārstēti ar Pravafenix. Klīniski būtiska seruma transamināžu paaugstināšanās (ALT un/vai AST ≥ 5 reizes ANR) tika novērota 0,38% pacientu, kas ārstēti ar Pravafenix. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Papildu informācija par fiksētās devas kombinācijas atsevišķajām aktīvajām vielām

Pravafenix satur pravastatīnu un fenofibrātu. Šeit norādītas papildu nevēlamās blakusparādības, kas saistītas ar zāļu, kas satur pravastatīnu vai fenofibrātu, lietošanu un novērotas klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē, un kas, iespējams, var notikt, lietojot Pravafenix. Biežuma kategorijas ir balstītas uz pieejamo informāciju no pravastatīna un fenofibrāta zāļu aprakstiem, kas pieejami Eiropas Savienībā.

Orgānu sistēmu

Nevēlamā reakcija

Nevēlamā reakcija (Pravastatīns)

Biežums

klasifikācija

(fenofibrāts)

 

 

Asins un limfātiskās

Pazemināts hemoglobīna

 

Reti

sistēmas traucējumi

līmenis, samazināts balto

 

 

 

asinsķermenīšu daudzums

 

 

Nervu sistēmas

Nogurums un reibonis

 

Reti

traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perifērā polineiropātija

Ļoti reti

 

 

 

 

Acu bojājumi

 

Redzes traucējumi (tostarp

Retāk

 

 

neskaidra redze un dubultošanās)

 

Asinsvadu sistēmas

Tromboembolija (plaušu

 

Retāk

traucējumi

embolija, dziļo vēnu

 

 

 

tromboze)*

 

 

Elpošanas sistēmas

Intersticiāla pneimonija

 

Nav zināmi

traucējumi, krūšu kurvja

 

 

 

un videnes slimības

 

 

 

Aknu un/vai žults

Holelitiāze

 

Retāk

izvades sistēmas

 

 

 

 

Dzelte, fulminanta aknu nekroze

Ļoti reti

traucējumi

 

Dzelte, holelitiāzes

 

Nav zināmi

 

 

 

komplikācijas (piemēram,

 

 

 

holecistīts, holangīts,

 

 

 

biliāra kolika, u.c.).

 

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu

 

Ādas izsitumi, galvas matainās

Retāk

bojājumi

 

daļas / matu bojājumi (tostarp

 

 

 

alopēcija)

 

 

Alopēcija,

 

Reti

 

fotosensibilizācijas

 

 

 

reakcijas

 

 

Ādas un zemādas audu

Muskuļu bojājumi

 

Retāk

 

 

 

bojājumi

(piemēram, miozīts,

 

 

 

muskuļu vājums)

 

 

 

 

Rabdomiolīze, kas var būt saistīta

Ļoti reti

 

 

ar akūtu nieru mazspēju, kas ir

 

 

 

sekundāra mioglobinūrijai,

 

 

 

miopātija (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu); miozīts,

 

 

 

polimiozīts. Atsevišķi cīpslu

 

 

 

bojājumu gadījumi, kam kā

 

 

 

komplikācija dažreiz pievienojas

 

 

 

plīsums

 

 

Rabdomiolīze

Imūnmediēta nekrotizējoša

Nav zināmi

 

 

miopātija (skatīt 4.4.

 

 

 

apakšpunktu).

 

Nieru un urīnizvades

 

Urinēšanas traucējumi (tostarp

Retāk

sistēmas traucējumi:

 

dizūrija, bieža urinēšana,

 

 

 

niktūrija)

 

Reproduktīvās sistēmas

Seksuāla disfunkcija

Seksuāla disfunkcija

Retāk

traucējumi un krūts

 

 

 

slimības

 

 

 

Vispārēji traucējumi:

 

Nogurums

Retāk

Izmeklējumi

Paaugstināts urīnvielas

 

Reti

 

līmenis asinīs

 

 

*Pētījumā FIELD (fenofibr

āta pētījumā), kas bija randomizēts placebo kontrolēts pētījums, kas tika

veikts 9795 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu; pacientiem, kas saņēma fenofibrātu, salīdzinājumā ar pacientiem, kas saņēma placebo, novēroja statistiski nozīmīgas pankreatīta paaugstināšanās gadījumus (0,8% salīdzinājumā ar 0,5%; p = 0,031). Tajā pat pētījumā tika ziņots par statistiski nozīmīgu plaušu embolijas gadījumu skaita palielināšanos (0,7% placebo grupā salīdzinājumā ar 1,1% fenofibrāta grupā; p = 0,022) un statistiski nenozīmīgu dziļo vēnu trombozes gadījumu skaita palielināšanos

(placebo: 1,0 % [48/4900 pacienti] salīdzinājumā ar fenofibrātu 1,4% [67/4895 pacienti]; p = 0.074).

Saistībā ar dažiem statīniem ir ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

-Nakts murgi

-Atmiņas zudums

-Depresija

-Atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, jo īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Cukura diabēts. Biežums būs atkarīgs no riska faktoru esamības vai neesamības (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI>30kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā jāveic simptomātiska ārstēšana un atbalstoši pasākumi.

Pravastatīns

Ziņotie pārdozēšanas gadījumi bija asimptomātiski un neizraisīja laboratorijas testu rādītāju izmaiņas. Specifisks antidots nav zināms. Ja pastāv bažas par pārdozēšanu, jāveic simptomātiska ārstēšana un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk atbilstoši uzturoši pasākumi.

Fenofibrāts

Specifisks antidots nav zināms. Ja pastāv bažas par pārdozēšanu, jāveic simptomātiska ārstēšana un nepieciešamības gadījumā jāuzsāk atbilstoši uzturoši pasākumi. Fenofibrātu nevar izdalīt ar hemodialīzi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: lipīdu līmeni modificējoši līdzekļi, HMG CoA reduktāzes inhibitori kombinācijā ar citiem lipīdu līmeni modificējošiem līdzekļiem, ATĶ kods: C10BA03

Farmakodinamiskā iedarbība

Pravafenix satur fenofibrātu un pravastatīnu, kam ir atšķirīgi iedarbības veidi un kas uzrāda papildinošu iedarbību attiecībā uz lipīdu līmeņa serumā samazināšanu. Šeit norādītie apgalvojumi atspoguļo Pravafenix atsevišķo aktīvo vielu farmakodinamiskās/ farmakokinētiskās īpašības.

Fenofibrāts

Fenofibrāts fibrīnskābes atvasinājums, kura lipīdu līmeni modificējošo iedarbību, par kuru ziņo attiecībā uz cilvēkiem, nodrošina ar peroksisomas proliferatoru aktivēto receptoru tipa alfa (PPARα) aktivizēšanu. Pētījumos ar fenofibrātu uz lipoproteīnu daļiņām konstatēta ZBL un ĻZBL holesterīna līmeņa samazināšanās. ABL holesterīna līmenis bieži ir paaugstināts. ZBL un ĻZBL triglicerīdu līmenis ir pazemināts. Vispārējā iedarbība ir zema un ļoti zema blīvuma lipoproteīnu attiecības pret augsta blīvuma lipoproteīniem samazināšanās.

Fenofibrāta lipīdu līmeni modificējošās īpašības, kas novērotas klīniskajā praksē, ir izskaidrotas in vivo ar transgēniskām pelēm un cilvēku hepatocītu kultūru, aktivējot peroksisomas proliferatoru aktivēto receptoru tipu alfa α (PPARα). Ar šo mehānismu fenofibrāts paaugstina lipolīzi un daļiņu ar augstu triglicerīdu saturu izdalīšanu no plazmas, aktivējot lipoproteīnu lipāzi un samazinot apoproteīna C-III veidošanos. PPARα aktivēšana izraisa arī apoproteīnu A-I, A-II un ABL holesterīna sintēzes palielināšanos.

Pierādīts, ka ārstēšana ar fibrātiem var samazināt koronārās sirds slimības notikumu skaitu, bet nav pierādīts, ka tie var samazināt jebkāda cēloņa mirstību kardiovaskulāras slimības primārā vai sekundārā profilaksē. Lipīdu pētījums Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) bija randomizēts, placebo kontrolēts pētījums, kur bija iekļauti 5518 pacienti ar 2. tipa cukura diabētu, kuri tika ārstēti ar simvastatīnu, ko papildināja ar fenofibrātu. Fenofibrāta plus simvastatīna terapija neuzrādīja nekādu atšķirību salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju jauktajā primārajā galarezultātā attiecībā uz miokarda infarktu bez letāla iznākuma, insultu bez letāla iznākuma un kardiovaskulāru nāvi (riska koeficients [HR] 0,92; 95% TI 0,79–1,08; p=0,32; absolūtā riska samazinājums: 0,74%). Iepriekš precizētā dislipidēmijas pacientu apakšgrupā, kas šādi tika definēti ABL-H zemākajā tercīlē (≤34 mg/dl vai 0,88 mmol/l) un TG augstākajā tercīlē (≥204 mg/dl vai 2,3 mmol/l) sākotnējā stāvoklī, fenofibrāta plus simvastatīna terapija uzrādīja 31% relatīvo samazinājumu, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju, jauktajā primārajā galarezultātā (riska koeficients [HR] 0,69; 95% TI 0,49–0,97; p=0,03; absolūtā riska samazinājums: 4,95%). Citas iepriekš noteiktās apakšgrupas analīzē konstatēta statistiski nozīmīga no dzimuma atkarīga mijiedarbība (p=0,01), kas liecināja par iespējamu kombinētas terapijas ieguvumu vīriešiem (p=0,037) un iespējami augstāku risku attiecībā uz primāro galarezultātu sievietēm, kuras tika ārstētas ar kombinētu terapiju, salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju (p=0,069). Tas netika konstatēts iepriekšminētajā dislipidēmijas pacientu apakšgrupā, bet nav arī skaidru pierādījumu par ieguvumu sievietēm ar dislipidēmiju, kas tika ārstētas ar fenofibrātu plus simvastatīnu, un nevar izslēgt iespējamu kaitīgu ietekmi uz šo apakšgrupu.

Aptuveni 20% hiperlipidēmijas pacientu, jo īpaši tiem, kuriem ir IV tipa slimība, urīnskābes līmenis plazmā ir paaugstināts. Fenofibrātam piemīt urikozūriska iedarbība, un tāpēc šādiem pacientiem tas sniedz papildus ieguvumu.

Pravastatīns

Pravastatīns ir konkurējošs 3-hidroksi-3-metilglutarila-koenzīma (HMG CoA)

reduktāzes inhibitors, enzīms, kas iedarbojas kā holesterīna biosintēzes agras pakāpes ierobežošanas katalizators un nodrošina lipīdu līmeņa samazinošo iedarbību divos veidos. Pirmkārt, ar atgriezenisku un specifisku konkurējoša HMG-CoA reduktāzes inhibitora iedarbību tas nedaudz samazina intracelulārā holesterīna sintēzi. Tā rezultātā palielinās ZBL receptoru skaits uz šūnu virsmas un paaugstinās receptoru pastarpinātais katabolisms un cirkulējošā ZBL holesterīna klīrenss.

Otrkārt, pravastatīns kavē ZBL veidošanos, kavējot ĻZBL holesterīna, kas ir ZBL holesterīna prekursors, sintēzi aknās.

Gan veseliem cilvēkiem, gan pacientiem ar hiperholesterolēmiju pravastīns samazina šādu lipīdu līmeni: kopējais holesterīns, ZBL holesterīns, apolipoproteīns B, ĻZBL holesterīns un triglicerīdi; bet ABL holesterīna un apolipoproteīna A līmenis tiek paaugstināts.

Pravafenix

Pravastatīna un fenofibrāta attiecīgā iedarbība ir savstarpēji papildinoša. Pravastatīna iedarbība ir efektīvāka ZBL-H un kopējā holesterīna līmeņa samazināšanā, bet tā ir ļoti neliela attiecībā uz TG un ABL-H, bet fenofibrāts ir ļoti iedarbīgs attiecībā uz TG līmeņa samazināšanu un ABL-H līmeņa paaugstināšanu, taču ar nelielu iedarbību uz ZBL-H.

Turklāt, fibrātiem piemīt spēja mainīt ZBL-H daļiņu izmēru un blīvumu, lai padarītu tās mazāk aterogēnas.

Ir arī pierādīts, ka fibrāti un statīni apvienojumā sinerģiski pastiprina PPARα receptoru transkripcijas aktivitāti.

Klīniskā efektivitāte un drošība

Tika veikti četri multicentru pētījumi ar vai nu Pravafenix 40 mg/160 mg vai Pravastatin 40 mg, vai Simvastatin 20 mg: 3 pētījumi ietvēra 12 nedēļu randomizētu dubultaklu aktīvi kontrolētu periodu ar atvērtu paplašinātu fāzi, un viens bija 24 nedēļu atvērts paplašināts pētījums.

Kopā šie pētījumi aptvēra 1637 pacientus, kuriem nebija bijusi pietiekama atbildes reakcija uz pravastatīna 40 mg monoterapiju vai simvastatīna 20 mg monoterapiju, Eiropā un ASV.

Pivotālā Eiropas multicentru 64 nedēļu klīniskā pētījumā, kas ietvēra 12 nedēļu randomizētu, dubultaklu, dubultmaskētu, 2 paralēlu terapijas grupu pētījumu periodu, 248 pacienti ar augstu vaskulāro risku tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām: Pravafenix 40 mg/160 mg vai Pravastatin 40 mg. Randomizēti tika tikai tie pacienti, kuri pēc 8 nedēļu Pravastatin 40 mg (1 tablete vienu reizi dienā) terapijas nebija sasnieguši NCEP ATP III mērķa ZBL-H un triglicerīda līmeņa mērķus (ZBL >100 mg/dl un TG >150 mg/dl). Pacienti, kas saņēma Pravafenix 40 mg/160 mg, tika salīdzināti ar pacientiem, kas saņēma Pravastatin 40 mg: Pravafenix ievērojami pazemināja ne-ABL- H, ZBL-H, TG un ievērojami paaugstināja ABL-H lielākā mērā nekā Pravastatin 40 mg (skatīt tabulu).

Vidējās procentuālās izmaiņas no pētījuma sākuma līdz 12. nedēļai pacientiem, kas saņēmuši Pravafenix 40 mg/160 mg vai Pravastatin 40 mg devu katru dienu

 

Pravafenix 40 mg/160 mg

PRAVASTATIN 40 mg

Pravafenix pret

 

Na = 120

Na = 119

PRAVASTATIN

 

Vidējais (%)± SEb

Vidējais (%)± SEb

p-vērtībac

Ne-ABL-H

-14,1 ± 1,78

-6,1 ± 1,79

0,0018

(mg/dl)

 

 

 

ZBL-H (mg/dl)

-11,7 ± 1,75

-5,9 ± 1,76

0,019

ABL-H (mg/dl)

+6,5 ± 1,12

+2,3 ± 1,13

0,0089

TG (mg/dl)

-22,6 ± 4,37

-2,0 ± 4,39

0,0010

TC (mg/dl)

-9,9 ± 1,37

-4,4 ± 1,38

0,006

 

 

 

Apo A1 (g/L)

+5,5 ± 0,99

+2,8 ± 0,97

0,058

Apo B (g/L)

-12,6 ± 1,57

-3,8 ± 1,53

<0,0001

Apo B/Apo A1

-16,3 ± 1,66

-6,0 ± 1,61

<0,0001

Fibrinogēns (g/L)

-8,8 ± 1,80

+1,4 ± 1,75

<0,0001

Aj-CRO (mg/L)

-1,1 ± 0,61

+0,6 ± 0,70

0,003

aPacientu skaits

bVidējās procentuālās izmaiņas (vidējā vērtība pēc mazāko kvadrātu metodes ± standarta kļūda) sākotnējā stāvoklī , kas noteikta pēc 8 nedēļu Pravastatin 40 mg devas un papildus 12 nedēļu

Pravafenix 40 mg/160 mg devas vai Pravastatin 40 mg devas

cPāru ziņā p-vērtība ir nozīmīga, ja <0,05

Pravafenix 40 mg/160 mg iedarbība tika apstiprināta līdzīgā multicentru 64 nedēļu pētījumā, kas iekļāva 12 nedēļu randomizētu dubultaklu fāzi pētījumā, kas tika veikts ASV, un salīdzināja

Pravafenix 40 mg/160 mg ar Fenofibrate 160 mg monoterapiju un Pravastatin 40 mg monoterapiju pacientiem ar jauktu dislipidēmiju. Tika konstatēts arī papildus Pravafenix 40 mg/160 mg ieguvums attiecībā uz lipīdu parametriem salīdzinājumā ar Pravastatin 40 mg un Fenofibrate 160 mg monoterapiju.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījuma rezultātus par Pravafenix visās pediatriskās populācijas apakšgrupās attiecībā uz lipoproteīnu metabolisma traucējumiem un citiem hiperlipidēmijas gadījumiem (informāciju par lietošanu bērniem skatīt apakšpunktā 4.2.).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Netika novērota klīniski nozīmīga farmakokinētiskā mijiedarbība, lietojot Fenofibrātu vienlaicīgi ar pravastatīnu.

Uzsūkšanās

Pravafenix ir bioekvivalents vienlaicīgi lietotam fenofibrātam un pravastatīnam vienas devas pētījumā. Vairāku devu pētījumā rezultāti liecināja, ka zāles nav bioekvivalentas, jo to bioloģiskā pieejamība pēc vairākām devām attiecībā uz kombinācijas fenofibrāta komponentu ir par 20% zemāka. To izraisa maltītes tauku saturs.

Tāpēc fiksētu devu kombināciju (Pravafenix) nevar uzskatīt par savstarpēji aizvietojamu ar brīvu vienlaicīgu fenofibrāta un pravastatīna mono komponenta zāļu lietošanu.

Ir veikts farmakokinētiskais pētījums pēc vienas Pravafenix devas lietošanas pēc ēšanas apstākļos un tukšā dūšā. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka pārtika ietekmē fiksētu devu kombinācijas absorbcijas ātrumu un apmēru. Fenofibrīnskābes bioloģiskā pieejamība ir zemāka tukšā dūšā pēc fenofibrāta – pravastatīna vienas devas 160/40 mg kombinācijas lietošanas. Fenofibrīnskābes AUCt, AUCun Cmax samazināšanās (punkta aprēķins) ir attiecīgi 30,94%, 10,9% un 68,71%.

Pravastatīna bioloģiskā pieejamība ir augstāka pēc testa zāļu fenofibrāta/pravastatīna vienas devas 160/40 mg lietošanas tukšā dūšā salīdzinājumā ar vienu zāļu devu pēc ēšanas. AUC∞, AUCt, un Cmax paaugstināšanās ir attiecīgi 111,88%, 114,06%, un 115,28%. Atbilstoši vairākiem fenofibrāta sastāviem fiksēto kombināciju iesaka lietot kopā ar pārtiku, jo fenofibrāta bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot kopā ar pārtiku, un pravastatīna lipīdu līmeni samazinošā iedarbība netiek izmainīta.

Pravastatīns

Pravastatin lieto perorāli aktīvā formā. Tas tiek absorbēts ātri; maksimālais seruma līmenis tiek sasniegts 1 līdz 1,5 stundu laikā pēc lietošanas. Vidēji tiek absorbēti 34% no perorāli lietošanas devas, absolūtā biopieejamība ir 17%.

Pārtikas klātbūtne kuņģa-zarnu traktā samazina biopieejamību, bet pravastatīna holesterīna līmeni samazinošā iedarbība ir vienāda, lietojot to ar pārtiku vai bez tās.

Pēc uzsūkšanās 66% pravastatīna tiek pakļauts pirmā loka ekstrakcijai aknās. Aknas ir aktīvās formas primārā darbības vieta, kā arī primārā holesterīna sintēzes un ZBL holesterīna klīrensa vieta. In vitro pētījumi parādīja, ka pravastatīns nonāk hepatocītos un ievērojami mazākā daudzumā citās šūnās.

Ņemot vērā plašu pirmā loka zāļu ekstrakciju aknās, pravastatīna koncentrācija plazmā nav nozīmīgs rādītājs lipīdu līmeni samazinošās iedarbības noteikšanai.

Koncentrācijas līmenis plazmā ir proporcionāls lietošanas devām.

Fenofibrāts

Maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta 4 līdz 5 stundu laikā pēc ievadīšanas perorāli. Koncentrācija plazmā ilgstošas ārstēšanās laikā ir stabila visiem pacientiem.

Fenofibrāta absorbcija palielinās, to lietojot kopā ar ēdienu. Pārtikas efekts palielinās ar tauku saturu: jo augstāks lipīdu saturs, jo augstāka fenofibrāta biopieejamība.

Izkliede

Pravastatīns

Aptuveni 50% no cirkulācijā esošā pravastatīna daudzuma piesaistās plazmas olbaltumvielām. Izkliedes tilpums ir aptuveni 0,5 l/kg. Neliels daudzums pravastatīna nonāk mātes pienā.

Fenofibrāts

Fenofibrīnskābe izteikti saistītās ar plazmas albumīnu (vairāk nekā 99%).

Biotransformācija un eliminācija

Pravastatīns

Pravastatīnu būtiski nemetabolizē citohroms P450, un tas nav P-glikoproteīna substrāts vai inhibitors, bet drīzāk citu transporta proteīnu substrāts.

Pēc iekšķīgas lietošanas, 20% no sākotnējās devas izdalās ar urīnu un 70% ar fēcēm. Iekšķīgi lietojama pravastatīna plazmas eliminācijas pusperiods ir 1,5 līdz 2 stundas.

Pēc intravenozas ievadīšanas 47% no devas izdalās ar urīnu un 53% ar žults un biotransformācijas ceļā. Pravastatīna galvenais sadalīšanās produkts ir 3-α-hidroksi izomēra metabolīts. Šim metabolītam ir viena desmitā daļa līdz vienai četrdesmitajai daļai pamatkomponenta HMG-CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Pravastatīna sistēmiskais klīrenss ir 0,81 l/h/kg un nieru klīrenss ir 0,38 l/h/kg, kas norāda uz tubulāro sekrēciju.

Fenofibrāts

Plazmā, kur galvenais metabolīts fenofibrīnskābe, nav konstatējams neizmainīts fenofibrāts. Zāles izdalās galvenokārt ar urīnu. Praktiski visas zāles izdalās 6 dienu laikā. Fenofibrāts izdalās galvenokārt fenofibrīnskābes un tā glikuronīdu konjugātu veidā. Gados vecākiem pacientiem fenofibrīnskābes šķietamais kopējais klīrenss plazmā nav izmainīts. Fenofibrīnskābes eliminācijas pusperiods ir aptuveni 20 stundas.

Kinētiskie pētījumi pēc vienas devas lietošanas un ilgstošas ārstēšanas ir pierādījuši, ka zāles neuzkrājas. Fenofibrīnskabi nevar izvadīt ar hemodialīzi.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Vienlaicīgas pravastatīna un fenofibrāta lietošanas drošība tika izvērtēta pētījumos ar žurkām. Toksikoloģijas konstatējumi šajos vienlaicīgas lietošanas pētījumos bija atbilstoši konstatējumiem attiecībā uz pravastatīna un fenofibrāta atsevišķu lietošanu.

Pravastatīns

Standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par citiem riskiem pacientam, kā vien tiem, kas saistīti ar iedarbības farmakoloģisko mehānismu.

Atkārtotas devas pētījumi liecina, ka pravastatīns var izraisīt dažādas pakāpes hepatoksicitāti un miopātiju; vispārēji, būtiska ietekme uz šiem audiem bija redzama tikai devās, kas 50 un vairāk reižu pārsniedza maksimālo mg/kg devu cilvēkam. In vitro un in vivo ģenētiskās toksicitātes pētījumi neliecina par mutagēnisko potenciālu. Pelēm 2-gadīgā karcinogenitātes pētījumā ar pravastatīnu devās 250 un 500 mg/kg/dienā (> 310 reizes lielāka par maksimālo mg/kg devu cilvēkam) konstatēja statistiski nozīmīgu paaugstinātu hepatocelulāras karcinomas gadījumu biežumu tēviņiem un mātītēm un plaušu adenomu gadījumu biežumu tikai mātītēm. Žurkām 2-gadīgā kancerogenitātes pētījumā devās 100 mg/kg/dienā (125 reizes lielāka par maksimālo mg/kg devu cilvēkam) reģistrēja statistiski nozīmīgu paaugstinātu hepatocelulāras karcinomas gadījumu biežumu tikai tēviņiem.

Fenofibrāts

Hroniskās toksicitātes pētījumi nav snieguši nozīmīgu informāciju par fenofibrāta specifisku toksicitāti. Fenofibrāta mutagenitātes pētījumi ir bijuši negatīvi. Žurkām un pelēm ir konstatēti aknu audzēji, lietojot lielās devās, kas ir attiecināmi uz peroksisomu proliferāciju. Šīs izmaiņas ir raksturīgas mazajiem grauzējiem un nav novērotas citām dzīvnieku sugām. Tas nav būtiski terapeitiskai lietošanai cilvēkiem.

Pētījumos ar pelēm, žurkām un trušiem netika konstatēta teratogēna iedarbība. Embriotoksiska iedarbība bija novērota devās, kas atbilst toksicitātes mātei devām. Lielās devās tika novērota grūsnības perioda pagarināšanās un grūtības dzemdību laikā. Nav atklāta nekāda ietekme uz auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Askorbila palmitāts

Povidons K29-32

Nātrijas cietes glikolāts

Magnija stearāts

Talks

Triacetīns

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Lauroila makrogolglicerīdi (1500 tips)

Hidroksipropilceluloze

Makrogols 20 000

Kapsulas apvalks

Želatīns Indigokarmīns Melnais dzelzs oksīds Titāna dioksīds

Dzeltenais dzelzs oksīds

6.2Nesaderība

Nav piemērojama

6.3Uzglabāšanas laiks

Poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blistera paciņas

2 gadi.

ABPE flakoni 3 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blistera paciņas, kas satur 30, 60 un 90 cietās kapsulas.

Necaurspīdīgi balti ABPE flakoni, kas satur 14, 30, 60 un 90 cietās kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Laboratoires SMB s.a.

Rue de la Pastorale, 26-28

B-1080 Brussels

Beļģija

Tālr. +32 (2) 411 48 28

Fakss +32 (2) 411 28 28

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

EU/1/11/679/001-007

9.REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2011. gada 14. aprīlis.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas