Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Zāļu apraksts - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsProcysbi
ATĶ kodsA16AA04
Vielamercaptamine bitartrate
RažotājsHorizon Pharma Europe BV

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

PROCYSBI 25 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 25 mg cisteamīna (Cysteamine) (merkaptamīna bitartrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā cietā kapsula.

3.izmēra gaiši zilas cietās kapsulas ar uzdruku “25 mg” baltā krāsā un gaiši zilu vāciņu ar Raptor logotipa uzdruku baltā krāsā.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

PROCYSBI ir indicētas diagnosticētas nefropātiskas cistinozes terapijai. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cisteamīns samazina cistīna uzkrāšanos dažu veidu šūnās (piemēram, leikocītos, kā arī muskuļu un aknu šūnās) un, ja terapija sākta agrīni, aizkavē nieru mazspējas attīstību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar PROCYSBI ir jāuzsāk cistinozes terapijā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

No kontrolanalīžu rezultātiem atkarīgas terapijas mērķis ir, koriģējot zāļu devu, uzturēt cistīna līmeni baltajās asins šūnās (white blood cells – WBC) < 1 nmol hemicistīna/mg proteīna 30 minūtes pēc devas lietošanas. Pacientiem, kuriem piemērota nemainīga PROCYSBI deva un kuriem nav viegli pieejama atbilstoša iestāde, kur noteikt cistīna koncentrāciju WBC, terapijas mērķim jābūt plazmas cisteamīna uzturēšanai koncentrācijā > 0,1 mg/l 30 minūtes pēc devas lietošanas.

Pacientu pāreja no ātras darbības cisteamīna bitartrāta cieto kapsulu lietošanas

Pacienti ar cistinozi, kuri lieto ātras darbības cisteamīna bitartrātu, var pāriet uz kopējo PROCYSBI ikdienas devu, kas vienāda ar viņu iepriekš lietotā ātras darbības cisteamīna bitartrāta kopējo ikdienas devu. Pacientiem, kuri pāriet no ātras darbības cisteamīna bitartrāta lietošanas uz PROCYSBI, reizi divās nedēļās jāmēra cistīna līmenis WBC un pēc tam reizi trīs mēnešos, lai noteiktu optimālo devu, kā minēts iepriekš.

Mērījumam piemērotākā laika izvēle: cistīna noteikšana WBC un/vai cisteamīna noteikšana plazmā jāveic 12,5 stundas pēc iepriekšējās dienas vakara devas lietošanas, tādējādi 30 minūtes pēc sekojošās rīta devas lietošanas.

Pirmreizēji diagnosticēti pieaugušie pacienti

Pirmreizēji diagnosticētiem pieaugušiem pacientiem jāsāk ar 1/6 līdz 1/4 daļu plānotās PROCYSBI balstterapijas devas. Plānotā balstterapijas deva ir 1,3 grami/m 2 dienā, kas sadalīta divās devās, lietošanai

ik pēc 12 stundām. Ja tolerance ir pietiekami laba un cistīna koncentrācija WBC

saglabājas > 1 nmol hemicistīna/mg proteīna, deva ir jāpalielina. Maksimālā ieteicamā cisteamīna deva ir 1,95 g/m 2 dienā. Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,95 g/m 2 dienā, nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pirmreizēji diagnosticēta pediatriskā populācija

Plānoto balstterapijas devu 1,3 g/m 2 dienā var aptuveni noteikt, izmantojot sekojošu tabulu, kurā ņemts vērā gan ķermeņa laukums, gan masa.

Kermeņa masa kilogramos

Ieteicamā deva, mg

Ik pēc 12 stundām

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar sliktu toleranci

Pacienti ar sliktāku toleranci tik un tā gūst ievērojamu labumu, ja cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās ir zemāka par 2 nmol hemicistīna/mg proteīna. Lai sasniegtu šo līmeni, cisteamīna devu var palielināt līdz maksimālajai devai 1,95 grami/m 2 dienā. Ātras darbības cisteamīna bitartrāta deva 1,95 grami/m 2 dienā ir bijusi saistīta ar palielinātu zāļu lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaitu nepanesības un palielināta nevēlamo blakusparādību skaita dēļ. Ja gastrointestinālā (GI) trakta simptomu vai pārejošu ādas izsitumu dēļ cisteamīns sākotnēji tiek slikti panests, terapija uz laiku ir jāpārtrauc, pēc tam atsākot ar mazāku devu un pakāpeniski palielinot līdz atbilstošai devai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dializējami pacienti vai pacienti pēc transplantācijas

Pieredze liecina, ka dažkārt pacienti, kuriem veic dialīzi, atsevišķas cisteamīna formas panes sliktāk (piemēram, vairāk nevēlamo blakusparādību ). Šādiem pacientiem cistīna koncentrācija WBC jākontrolē biežāk.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr cistīna koncentrācija WBC ir jākontrolē.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr cistīna koncentrācija WBC ir jākontrolē.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Cisteamīna bitartrātu nedrīkst lietot kopā ar taukiem vai olbaltumvielām bagātu ēdienu, vai sasaldētu ēdienu, piemēram, saldējumu.

Izlaistas devas

Ja deva ir izlaista, tā jāieņem iespējami drīz. Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam ir atlicis ne vairāk par četrām stundām, aizmirsto devu izlaidiet un lietojiet zāles kā parasti. Nedubultojiet devu.

Lietošana kopā ar ēdienu

Pacientiem konsekventi jāmēģina izvairīties no miltu un piena produktu lietošanas vismaz stundu pirms un stundu pēc PROCYSBI lietošanas. Ja atturēšanās no ēšanas šajā periodā nav iespējama, ir atļauts apēst

tikai nedaudz ( 100 gramus) ēdiena (ieteicams ogļhidrātus) stundu pirms un pēc PROCYSBI lietošanas. Būtiski, lai PROCYSBI lietotu konsekventā un atkārtojamā veidā attiecībā pret uzturu (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem, aptuveni 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem, kuriem pastāv aspirācijas risks, cietās kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber ēdienam vai šķidrumam, kas minēts turpmāk.

Uzbēršana ēdieniem

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber aptuveni 100 gramiem ābolu biezeņa vai ogu želejas. Uzmanīgi iemaisiet tās saturu šķidrajā ēdienā, veidojot cisteamīna granulu un ēdiena maisījumu. Viss maisījuma apjoms ir jāapēd. Pēc tam drīkst izdzert 250 ml vēlamā skābā dzēriena – augļu sulas (piemēram, apelsīnu sulas vai jebkuras skābas augļu sulas). Maisījums ir jāapēd divu stundu laikā pēc tā pagatavošanas, un laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

Lietošana caur barošanas zondi

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber aptuveni 100 gramiem ābolu biezeņa vai ogu želejas. Uzmanīgi iemaisiet tās saturu šķidrajā ēdienā, veidojot cisteamīna granulu un šķidrā ēdiena maisījumu. Tad maisījums ir jāievada caur gastrostomas cauruli, nazogastrālo zondi vai gastrostomas- jejunostomas cauruli. Maisījums ir jāizlieto divu stundu laikā pēc tā pagatavošanas un, laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

Iebēršana apelsīnu sulā vai citā skābā augļu sulā

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāieber 100 līdz 150 ml skābas augļu sulas. Turpmāk sniegti devas ievadīšanas varianti:

1. risinājums – šļirce: piecas minūtes uzmanīgi maisiet, tad ievelciet dozēšanas šļircē cisteamīna granulu un skābās augļu sulas maisījumu.

2. risinājums – krūze: piecas minūtes uzmanīgi maisiet krūzes saturu vai piecas minūtes uzmanīgi sakratiet ar vāku noslēgtas krūzes saturu (piemēram, krūzi ar “snīpīti”). Izdzeriet cisteamīna granulu

un skābās augļu sulas maisījumu.

Maisījums ir jāizlieto (jāizdzer) pusstundas laikā pēc tā pagatavošanas, un laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru cisteamīna (merkaptamīna) formu, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret penicilamīnu.

Barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai panāktu maksimālu terapeitisku ieguvumu, terapija ar cisteamīnu ir jāsāk, tiklīdz ir apstiprināta diagnoze (t. i., palielināta cistīna koncentrācija WBC).

Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,9 g/m 2 dienā, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nav pierādīts, ka iekšķīga cisteamīna lietošana novērš cistīna kristālu veidošanos acīs. Tādējādi, ja šim nolūkam tiek lietoti cisteamīna acu pilieni, to lietošana ir jāturpina.

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēnās iedarbības risku (skatīt 4.6. apakšpunktu).

PROCYSBI kapsulas neatvērtā veidā, saistībā ar aspirācijas risku, nav atļauts lietot bērniem vecumā līdz aptuveni 6 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dermatoloģija

Ir saņemti ziņojumi par nopietniem ādas bojājumiem pacientiem kas ārstēti ar lielām ātras darbības cisteamīna bitartrāta vai citu cisteamīna sāļu devām, kas mazinājušies, samazinot cisteamīna devu. Ārstiem regulāri jāuzrauga āda un kauli pacientiem, kuri saņem cisteamīnu.

Ja parādās ādas vai kaulu patoloģijas, cisteamīna deva ir jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc. Ārstēšanu drīkst atsākt stingrā uzraudzībā, lietojot mazāku devu un tad, lēni titrējot, sasniegt atbilstošu terapeitisko devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja parādās tādi smagi ādas izsitumi kā bulozā daudzformu eritēma vai toksiskā epidermas nekrolīze, cisteamīna lietošanu atsākt nedrīkst (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakts

Ir saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā pacientiem, kuri saņēmuši ātras darbības cisteamīna bitartrātu. Ārstiem jāuzrauga, vai neparādās čūlu veidošanās vai asiņošanas pazīmes un jāinformē pacientus un/vai aprūpētājus par smaga kuņģa-zarnu trakta toksiska bojājuma pazīmēm un simptomiem un rīcību, ja tie parādās.

Ar cisteamīna lietošanu saistītie kuņģa-zarnu trakta simptomi ietver sliktu dūšu, vemšanu, anoreksiju un sāpes vēderā.

Ileocekālā rajona un resnās zarnas striktūras (fibrozējošā kolonopātija) pirmo reizi aprakstītas tiem pacientiem ar cistisko fibrozi, kuri saņēma lielu devu aizkuņģa dziedzera enzīmu tabletēs ar zarnās šķīstošu metakrilskābes-etilakrilāta kopolimēra pārklājumu, kas ir viena no palīgvielām PROCYSBI sastāvā. Piesardzības nolūkos neparasti vēdera dobuma simptomi vai vēdera dobuma simptomu izmaiņas ir jāizvērtē medicīniski, lai izslēgtu fibrozējošas kolonopātijas iespējamību.

Centrālajā nervu sistēma (CNS)

Tādi CNS simptomi kā krampji, letarģija, miegainība, depresija un encefalopātija ir bijuši saistīti ar cisteamīna lietošanu. Ja parādās CNS simptomi, pacients rūpīgi jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva. Pacienti nedrīkst veikt potenciāli bīstamas darbības, līdz ir noskaidrota cisteamīna ietekme uz garīgajām spējām (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Leikopēnija un aknu darbības traucējumi

Cisteamīns atsevišķos gadījumos ir bijis saistīts ar atgriezenisku leikopēniju un patoloģiskiem aknu funkciju rādītājiem. Tādēļ ir jāuzrauga asins analīžu un aknu funkciju pārbaužu rezultāti.

Labdabīga intrakraniāla hipertensija

Saņemti ziņojumi par labdabīgu intrakraniālu hipertensiju (vai smadzeņu pseidoaudzēju (pseudotumor cerebri – PTC)) un/vai papillāru tūsku, saistītu ar cisteamīna bitartrāta lietošanu terapijā, kas izzūd, pievienojot diurētiķu terapiju (pēcreģistrācijas pieredze ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu). Ārstiem jābrīdina pacienti par nepieciešamību ziņot par šādiem simptomiem: galvassāpēm, troksni ausīs, reiboni, sliktu dūša, redzes dubultošanos, neskaidru redzi, redzes zudumu, sāpēm aiz acs ābola vai sāpēm, kustinot

acis. Nepieciešamas periodiskas acu pārbaudes, lai agrīni konstatētu šo stāvokli un laicīgi uzsāktu ārstēšanu, lai novērstu redzes zudumu.

Svarīga informācijas par kādu no PROCYSBI sastāvdaļām

Šo zāļu viena deva satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), t. i., gandrīz nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevar izslēgt, ka cisteamīns ir klīniski nozīmīgs CYP enzīma induktors, P-gp un BCRP inhibitors zarnu trakta līmenī, kā arī aknu metabolismā iesaistīto transportvielu (OATP1B1, OATP1B3 un OCT1) inhibitors.

Vienlaicīga lietošana kopā ar elektrolītu un minerālvielu aizvietotājiem

Cisteamīnu var lietot kopā ar elektrolītu (izņemot bikarbonātus) un minerālvielu aizvietotājiem, kas nepieciešami Fankoni sindroma terapijai, kā arī kopā ar D vitamīnu un vairogdziedzera hormonus saturošiem līdzekļiem. Lai izvairītos no iespējamas agrākas cisteamīna atbrīvošanās, bikarbonāts ir jālieto vismaz stundu pirms vai stundu pēc PROCYSBI lietošanas.

Daži pacienti vienlaicīgi ar cisteamīnu ir lietojuši indometacīnu. Pacientiem ar nieru transplantiem kopā ar cisteamīnu atļauts lietots zāles pret transplanta tremi.

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora omeprazola un PROCYSBI lietošana in vivo neuzrādīja iedarbību uz cisteamīna bitartrātu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par cisteamīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Neārstētas cistinozes ietekme uz grūtniecību arī nav zināma. Tādēļ cisteamīna bitartrātu grūtniecības laikā, jo īpaši grūtniecības pirmajā trimestrī, nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi atkārtoti jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēno iedarbību.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cisteamīns izdalās mātes pienā. Tomēr, ievērojot rezultātus, kas iegūti pētījumos ar dzīvnieku mātītēm zīdīšanas periodā un jaundzimušajiem (skatīt 5.3. apakšpunktu), sievietēm, kuras lieto PROCYSBI, barošana ar krūti nav atļauta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti ir novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par azoospermiju cistinozes pacientiem vīriešiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cisteamīns nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Cisteamīns var izraisīt miegainību. Terapijas sākumā, kamēr zāļu ietekme uz konkrēto pacientu vēl nav zināma, veikt potenciāli bīstamas darbības nav atļauts.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Aptuveni 35 % pacientu, kuri lieto ātras darbības cisteamīna bitartrāta zāļu formu, var būt sagaidāmas nevēlamas blakusparādības. Šīs blakusparādības galvenokārt izpaužas kuņģa-zarnu traktā un centrālajā nervu sistēmā. Ja šīs reakcijas parādās cisteamīna terapijas sākumā, zāļu tolerances uzlabošanu var panākt, īslaicīgi pārtraucot un pēc tam pakāpeniski atsākot ārstēšanu .

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta simptomi (16 %) un tie izpaudās atsevišķu, vieglu līdz vidēji smagu, epizožu veidā. Attiecībā uz kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem (caureju un sāpēm vēderā), nevēlamo blakusparādību profils veseliem pētījuma dalībniekiem bija līdzīgs pacientiem novēroto nevēlamo blakusparādību profilam.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir minētas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un novērotā biežuma, kas ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfatiskās sistēmas

Retāk: leikopēnija

traucējumi

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk: nervozitāte, halucinācijas

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, encefalopātija

 

 

 

Retāk: miegainība, krampji

 

 

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša, caureja

 

 

 

Bieži: sāpes vēderā, smakojoša elpa, dispepsija,

 

gastroenterīts

 

 

 

Retāk: čūlas kuņģa-zarnu traktā

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: patoloģiska ādas smarža, izsitumi

 

Retāk: matu krāsas izmaiņas, ādas strijas, ādas

 

trauslums (moluskveidīgs pseidoaudzējs uz

 

elkoņiem).

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk: locītavu hiperekstensija, sāpes kājās, genu

sistēmas bojājumi

valgum (ceļa locītavas deformācija), osteopēnija,

 

kompresijas lūzums, skolioze

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk: nefrotiskais sindroms

traucējumi

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži: letarģija, pireksija

ievadīšanas vietā

 

Bieži: astēnija

 

Izmeklējumi

Bieži: patoloģiski aknu darbības izmeklējumu

 

rezultāti

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pieredze ar PROCYSBI klīniskajos pētījumos

Klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja PROCYSBI ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu, trešdaļai pacientu bija ļoti bieži sastopami kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā). Novēroja arī bieži sastopamus nervu sistēmas darbības traucējumus (galvassāpes, miegainību un letarģiju) un bieži sastopamus vispārējus traucējumus (astēniju).

Pēcreģistrācijas pieredze ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu

Saistībā ar ātras darbības cisteamīna bitartrāta lietošanu ziņots par labdabīgu intrakraniālu hipertensiju (vai smadzeņu pseidoaudzēju (PTC)) ar papillāru tūsku; ādas bojājumiem, moluskveidīgu pseidoaudzēju, ādas strijām, ādas trauslumu; locītavu hiperekstensiju, sāpēm kājās, ceļa locītavas deformāciju, oteopēniju, kompresijas lūzumiem un skoliozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir aprakstīti divi nefrotiskā sindroma gadījumi, ko novēroja sešu mēnešu laikā pēc terapijas sākuma. Pārtraucot terapiju, iestājās pakāpeniska atlabšana. Histoloģiski izmeklējumi vienā gadījumā atklāja nieru allotransplantāta membrānu glomerulonefrītu, otrā – paaugstinātas jutības izraisītu intersticiālu nefrītu.

Ir aprakstīti daži Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgi gadījumi uz elkoņiem bērniem, kuri tika ilgstoši ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cisteamīnu, vai cisteamīna bitartrātu), kas visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m 2 dienā. Dažos gadījumos šie ādas bojājumi tika saistīti ar ādas strijām un kaulu bojājumiem, ko pirmo reizi konstatēja rentgenizmeklējumu laikā. Aprakstītie kaulu bojājumi bija genu valgum, sāpes kājās un hiperekstensīvas locītavas, osteopēnija, kompresijas lūzumi un skolioze. Dažos gadījumos tika veikta ādas histoloģiskā pārbaude, kuras rezultātā atklāja angioendoteliomatozi. Vienam pacientam vēlāk iestājās nāve no akūtas cerebrālas išēmijas ar izteiktu vaskulopātiju. Dažiem pacientiem pēc ātras darbības cisteamīna devas samazināšanas ādas bojājumi uz elkoņiem regresēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Cisteamīna pārdozēšana var izraisīt progresējošu letarģiju.

Pārdozēšanas gadījumā jāveic atbilstoši elpošanas un sirds-asinsvadu sistēmu darbību uzturoši pasākumi. Specifisks antidots nav zināms. Nav zināms, vai cisteamīnu iespējams izvadīt ar hemodialīzes metodi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AA04.

Cisteamīns ir vienkāršākais stabilais aminotiols un aminoskābes cisteīna noārdīšanās produkts. Cisteamīns piedalās tiola-disulfīda mijiedarbības reakcijā lizosomās, pārvēršot cistīnu jauktā cisteīna un cisteīna- cisteamīna disulfīdā, no kuriem abi var izdalīties no lizosomas pacientiem ar cistinozi.

Veselām personām un attiecībā uz cistinozi heterozigotām personām cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās ir <0,2 un parasti mazāk par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Personām ar cistinozi cistīna koncentrācija WBC pieaug līdz vairāk nekā 2 nmol hemicistīna/mg proteīna.

Lai noteiktu adekvātu devu, šiem pacientiem tiek uzraudzīta cistīna koncentrācija WBC, tā līmeni mērot 30 minūtes pēc devas ieņemšanas PROCYSBI lietošanas laikā.

Pivotāls, 3. fāzes, nejaušināts, krustenisks FK un FD pētījums (tas arī bija vēsturē pirmais nejaušinātais pētījums ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu) parādīja, ka līdzsvara koncentrācijā pacienti, kuri saņēma PROCYSBI ik pēc 12 stundām (Q12H) saglabāja salīdzināmu cistīna koncentrācijas samazinājumu WBC, salīdzinot ar ik pēc sešām stundām lietotu ātras darbības cisteamīna bitartrātu (Q6H). Tika nejaušināti četrdesmit trīs pacienti (43); pamatojoties uz aprēķināto GFĀ (koriģētu pēc ķermeņa virsmas laukuma)

> 30 ml/minūtē/1,73 m2, tika nejaušināti divdesmit septiņi (27) bērni (vecumā no 6 līdz 12 gadiem), piecpadsmit (15) pusaudži (vecumā no 12 līdz 21 gadam) un viens (1) pieaugušais ar cistinozi un ar dabisku nieru funkciju. No šiem četrdesmit trīs (43) pacientiem divi (2) sibi pirmā krusteniskā perioda beigās izstājās vienam (1) no viņiem iepriekš plānotas operācijas dēļ; četrdesmit viens (41) pacients pabeidza protokolu. Divi (2) pacienti tika izslēgti no pirmsprotokola analīzes, jo viņu cistīna koncentrācija WBC ātras darbības cisteamīna lietošanas laikā palielinājās virs 2 nmol hemisictīna/mg proteīna. Trīsdesmit deviņi (39) pacienti tika iekļauti galīgajā primārajā protokolam atbilstošā (per protocol) efektivitātes analīzē.

Saskaņā ar protokolu ārstētā (PP) populācija (n=39)

 

Ātras darbības

PROCYSBI

 

cisteamīna bitartrāts

 

 

Cistīna koncentrācijas WBC

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK) nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemicistīna/mg proteīna

 

 

Ārstēšanas efekts

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK; 95,8 % CI; p-

0,08 ± 0,03; 0,01 līdz 0,15; <0,0001

vērtība)

 

 

Visi vērtējamie pacienti (ITT-populācija) (n=41)

 

Ātras darbības

PROCYSBI

 

cisteamīna bitartrāts

 

 

Cistīna koncentrācijas WBC

 

 

 

(MKM vidējā vērtība± SK) nmol

0,74

± 0,14

0,53 ± 0,14

hemicistīna/mg proteīna

 

 

 

Ārstēšanas efekts

 

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK; 95,8 % CI; p-

-0,21

± 0,14; -0,48 līdz 0,06; <0,001

vērtība)

 

 

 

Četrdesmit no četrdesmit viena (40/41) pacienta, kuri pabeidza dalību pivotālajā 3. fāzes pētījumā, uzsāka dalību prospektīvā pētījumā ar PROCYSBI, kas turpinājās līdz laikam, kad ārstējošais ārsts vairs nevarēja izrakstīt viņiem PROCYSBI. Šajā pētījumā cistīna koncentrācijas WBC vienmēr bija vidēji zem optimālās

kontroles < 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (aGFĀ) pētījuma populācijā laika gaitā palika nemainīgs.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Salīdzinot ar ātras darbības cisteamīnu, relatīvā biopieejamība ir aptuveni 125 %.

Ēdiena uzņemšana samazina PROCYSBI uzsūkšanos, lietojot to 30 minūtes pirms devas (aptuveni 35 % iedarbības samazinājums) un 30 minūtes pēc devas (iedarbības samazinājums aptuveni par 16 % vai 45 % attiecīgi neatvērtas vai atvērtas kapsulas gadījumā). Ēdiena uzņemšana divas stundas pēc zāļu lietošanas neietekmēja PROCYSBI uzsūkšanos.

Izkliede

In vitro cisteamīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, pamatā albumīnu, neatkarīgi no zāļu koncentrācijas plazmā virs terapeitiskās darbības diapazona, ir aptuveni 54 %.

Biotransformācija

Četriem pacientiem eliminētais neizmainītais cisteamīns urīnā bija robežās no 0,3 līdz 1,7 % kopējās zāļu dienas devas; lielākā daļa cisteamīna tiek izvadīta sulfāta veidā.

In vitro dati liecina, ka cisteamīna bitartrātu, iespējams, metabolizē vairāki CYP enzīmi, tostarp CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1. Eksperimentālajos apstākļos CYP2A6 un CYP3A4 nebija iesaistīti cisteamīna bitartrāta metabolismā.

Eliminācija

Cisteamīna bitartrāta pusnoārdīšanās laiks ir aptuveni četras stundas.

In vitro cisteamīna bitartrāts nav CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 un CYP3A4 inhibitors.

In vitro: cisteamīna bitartrāts ir P-gp un OCT2 substrāts, bet nav BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 un OCT1 substrāts. Cisteamīna bitartrāts nav OAT1, OAT3 un OCT2 inhibitors.

Īpašas pacientu grupas

Cisteamīna bitartrāta farmakokinētika īpašās pacientu grupās nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Genotoksicitātes pētījumu rezultātos ir aprakstīta cisteamīna ierosināta hromosomu aberācija eikariotu šūnu kultūrās, konkrēti cisteamīna pētījumi nepierādīja mutagēnu iedarbību Ames testā, ne arī klastogēnu iedarbību peļu šūnu mikrokodolu testā. Izmantojot PROCYSBI sastāvā esošo cisteamīna bitartrātu, tika veikts baktēriju reversās mutācijas pārbaudes pētījums (“Ames tests”), un šajā testā cisteamīna bitartrāts neuzrādīja mutagēnu iedarbību.

Reproduktīvo funkciju pētījumu rezultāti pierādīja toksisku iedarbību uz embriju un augli (rezorbcija un bojāeja pēc implantācijas), ja cisteamīna deva ir 100 mg/kg dienā žurkām un 50 mg/kg dienā trušiem. Ir ziņojumi par teratogēnu iedarbību, ja žurkām organoģenēzes periodā zāļu deva bija 100 mg/kg dienā.

Minētā deva žurkām atbilst 0,6 g/m 2 dienā, kas ir nedaudz mazāk nekā ieteiktā klīniskā cisteamīna balstterapijas deva – 1,3 g/m 2 dienā. Žurku fertilitātes samazinājumu novēroja, izmantojot 375 mg/kg lielu dienas devu. Šī deva kavē arī ķermeņa masas pieaugumu. Lietojot šādu devu, samazinās arī pēcnācēju ķermeņa masas pieaugums un izdzīvojušo skaits laktācijas periodā. Lielas cisteamīna devas laktācijas periodā kavē dzīvnieku mātes spēju barot mazuļus. Atsevišķas zāļu devas dzīvniekiem inhibē prolaktīna sekrēciju.

Cisteamīna devas žurku jaundzimušajiem ierosina kataraktas veidošanos.

Augstas cisteamīna devas, ievadītas perorāli vai parenterāli, izraisa divpadsmitpirkstu zarnas čūlas žurkām un pelēm, bet ne pērtiķiem. Eksperimentālā zāļu ievadīšana izsauca somatostatīna pazemināšanos atsevišķām dzīvnieku sugām. Taču tā nozīmīgums zāļu klīniskajā lietošanā nav zināms.

Ar cisteamīna bitartrāta zarnās šķīstošajām cietajām kapsulām nav veikti kancerogenitātes pētījumi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

mikrokristāliska celuloze, metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs, hipromeloze,

talks,

trietilcitrāts, nātrija laurilsulfāts.

Kapsulas apvalks:

želatīns,

titāna dioksīds (E171), indigo karmīns (E132).

Uzdrukas tinte:

šellaka,

povidons,

titāna dioksīds (E171).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērtu uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Pēc atvēršanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balta 50 ml ABPE pudele ar 60 kapsulām un vienu mitruma uzsūcēja (divi vienā) cilindru un vienu skābekli absorbējošu cilindru, ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari.

Katrā pudelē ir divi plastmasas cilindri papildu aizsardzībai pret mitrumu un gaisu.

Abiem cilindriem jāpaliek pudelē tās lietošanas laikā. Cilindrus drīkst izmest kopā ar pudeli pēc izlietošanas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/861/001

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013 06. septembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

PROCYSBI 75 mg zarnās šķīstošās cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 75 mg cisteamīna (Cysteamine) merkaptamīna bitartrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Zarnās šķīstošā cietā kapsula.

0. izmēra gaiši zilas cietās kapsulas ar uzdruku “75 mg” baltā krāsā un gaiši zilu vāciņu ar Raptor logotipa uzdruku baltā krāsā.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

PROCYSBI ir indicētas diagnosticētas nefropātiskas cistinozes terapijai. Pacientiem ar nefropātisku cistinozi cisteamīns samazina cistīna uzkrāšanos dažu veidu šūnās (piemēram, leikocītos, kā arī muskuļu un aknu šūnās) un, ja terapija sākta agrīni, aizkavē nieru mazspējas attīstību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija ar PROCYSBI ir jāuzsāk cistinozes terapijā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

No kontrolanalīžu rezultātiem atkarīgas terapijas mērķis ir, koriģējot zāļu devu, uzturēt cistīna līmeni baltajās asins šūnās (white blood cells – WBC) < 1 nmol hemicistīna/mg proteīna 30 minūtes pēc devas lietošanas. Pacientiem, kuriem piemērota nemainīga PROCYSBI deva un kuriem nav viegli pieejama atbilstoša iestāde, kur noteikt cistīna koncentrāciju WBC, terapijas mērķim jābūt plazmas cisteamīna uzturēšanai koncentrācijā > 0,1 mg/l 30 minūtes pēc devas lietošanas.

Pacientu pāreja no ātras darbības cisteamīna bitartrāta cieto kapsulu lietošanas

Pacienti ar cistinozi, kuri lieto ātras darbības cisteamīna bitartrātu, var pāriet uz kopējo PROCYSBI ikdienas devu, kas vienāda ar viņu iepriekš lietotā ātras darbības cisteamīna bitartrāta kopējo ikdienas devu. Pacientiem, kuri pāriet no ātras darbības cisteamīna bitartrāta lietošanas uz PROCYSBI, reizi divās nedēļās jāmēra cistīna līmenis WBC un pēc tam reizi trīs mēnešos, lai noteiktu optimālo devu, kā minēts iepriekš.

Mērījumam piemērotākā laika izvēle: cistīna noteikšana WBC un/vai cisteamīna noteikšana plazmā jāveic 12,5 stundas pēc iepriekšējās dienas vakara devas lietošanas, tādējādi 30 minūtes pēc sekojošās rīta devas lietošanas.

Pirmreizēji diagnosticēti pieaugušie pacienti

Pirmreizēji diagnosticētiem pieaugušiem pacientiem jāsāk ar 1/6 līdz 1/4 daļu plānotās PROCYSBI balstterapijas devas. Plānotā balstterapijas deva ir 1,3 grami/m 2 dienā, kas sadalīta divās devās, lietošanai

ik pēc 12 stundām. Ja tolerance ir pietiekami laba un cistīna koncentrācija WBC

saglabājas > 1 nmol hemicistīna/mg proteīna, deva ir jāpalielina. Maksimālā ieteicamā cisteamīna deva ir 1,95 g/m 2 dienā. Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,95 g/m 2 dienā, nav ieteicama (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Pirmreizēji diagnosticēta pediatriskā populācija

Plānoto balstterapijas devu 1,3 g/m 2 dienā var aptuveni noteikt, izmantojot sekojošu tabulu, kurā ņemts vērā gan ķermeņa laukums, gan masa.

Kermeņa masa kilogramos

Ieteicamā deva, mg

Ik pēc 12 stundām

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar sliktu toleranci

Pacienti ar sliktāku toleranci tik un tā gūst ievērojamu labumu, ja cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās ir zemāka par 2 nmol hemicistīna/mg proteīna. Lai sasniegtu šo līmeni, cisteamīna devu var palielināt līdz maksimālajai devai 1,95 grami/m 2 dienā. Ātras darbības cisteamīna bitartrāta deva 1,95 grami/m 2 dienā ir bijusi saistīta ar palielinātu zāļu lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaitu nepanesības un palielināta nevēlamo blakusparādību skaita dēļ. Ja gastrointestinālā (GI) trakta simptomu vai pārejošu ādas izsitumu dēļ cisteamīns sākotnēji tiek slikti panests, terapija uz laiku ir jāpārtrauc, pēc tam atsākot ar mazāku devu un pakāpeniski palielinot līdz atbilstošai devai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dializējami pacienti vai pacienti pēc transplantācijas

Pieredze liecina, ka dažkārt pacienti, kuriem veic dialīzi, atsevišķas cisteamīna formas panes sliktāk (piemēram, vairāk nevēlamo blakusparādību ). Šādiem pacientiem cistīna koncentrācija WBC jākontrolē biežāk.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr cistīna koncentrācija WBC ir jākontrolē.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Parasti devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr cistīna koncentrācija WBC ir jākontrolē.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Cisteamīna bitartrātu nedrīkst lietot kopā ar taukiem vai olbaltumvielām bagātu ēdienu, vai sasaldētu ēdienu, piemēram, saldējumu.

Izlaistas devas

Ja deva ir izlaista, tā jāieņem iespējami drīz. Ja līdz nākamās devas lietošanas laikam ir atlicis ne vairāk par četrām stundām, aizmirsto devu izlaidiet un lietojiet zāles kā parasti. Nedubultojiet devu.

Lietošana kopā ar ēdienu

Pacientiem konsekventi jāmēģina izvairīties no miltu un piena produktu lietošanas vismaz stundu pirms un stundu pēc PROCYSBI lietošanas. Ja atturēšanās no ēšanas šajā periodā nav iespējama, ir atļauts apēst

tikai nedaudz ( 100 gramus) ēdiena (ieteicams ogļhidrātus) stundu pirms un pēc PROCYSBI lietošanas. Būtiski, lai PROCYSBI lietotu konsekventā un atkārtojamā veidā attiecībā pret uzturu (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Pediatriskiem pacientiem, aptuveni 6 gadus veciem un jaunākiem bērniem, kuriem pastāv aspirācijas risks, cietās kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber ēdienam vai šķidrumam, kas minēts turpmāk.

Uzbēršana ēdieniem

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber aptuveni 100 gramiem ābolu biezeņa vai ogu želejas. Uzmanīgi iemaisiet tās saturu šķidrajā ēdienā, veidojot cisteamīna granulu un ēdiena maisījumu. Viss maisījuma apjoms ir jāapēd. Pēc tam drīkst izdzert 250 ml vēlamā skābā dzēriena – augļu sulas (piemēram, apelsīnu sulas vai jebkuras skābas augļu sulas). Maisījums ir jāapēd divu stundu laikā pēc tā pagatavošanas, un laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

Lietošana caur barošanas zondi

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāuzber aptuveni 100 gramiem ābolu biezeņa vai ogu želejas. Uzmanīgi iemaisiet tās saturu šķidrajā ēdienā, veidojot cisteamīna granulu un šķidrā ēdiena maisījumu. Tad maisījums ir jāievada caur gastrostomas cauruli, nazogastrālo zondi vai gastrostomas- jejunostomas cauruli. Maisījums ir jāizlieto divu stundu laikā pēc tā pagatavošanas un, laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

Iebēršana apelsīnu sulā vai citā skābā augļu sulā

Gan rīta, gan vakara devas kapsulas ir jāatver un to saturs jāieber 100 līdz 150 ml skābas augļu sulas. Turpmāk sniegti devas ievadīšanas varianti:

1. risinājums – šļirce: piecas minūtes uzmanīgi maisiet, tad ievelciet dozēšanas šļircē cisteamīna granulu un skābās augļu sulas maisījumu.

2. risinājums – krūze: piecas minūtes uzmanīgi maisiet krūzes saturu vai piecas minūtes uzmanīgi sakratiet ar vāku noslēgtas krūzes saturu (piemēram, krūzi ar “snīpīti”). Izdzeriet cisteamīna granulu

un skābās augļu sulas maisījumu.

Maisījums ir jāizlieto (jāizdzer) pusstundas laikā pēc tā pagatavošanas, un laikā no pagatavošanas brīža līdz lietošanai tas jāuzglabā ledusskapī.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, jebkuru cisteamīna (merkaptamīna) formu, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Paaugstināta jutība pret penicilamīnu.

Barošana ar krūti.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lai panāktu maksimālu terapeitisku ieguvumu, terapija ar cisteamīnu ir jāsāk, tiklīdz ir apstiprināta diagnoze (t. i., palielināta cistīna koncentrācija WBC).

Devas lietošana, kas ir lielāka par 1,9 g/m 2 dienā, nav ieteicama (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nav pierādīts, ka iekšķīga cisteamīna lietošana novērš cistīna kristālu veidošanos acīs. Tādējādi, ja šim nolūkam tiek lietoti cisteamīna acu pilieni, to lietošana ir jāturpina.

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēnās iedarbības risku (skatīt 4.6. apakšpunktu).

PROCYSBI kapsulas neatvērtā veidā, saistībā ar aspirācijas risku, nav atļauts lietot bērniem vecumā līdz aptuveni 6 gadiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Dermatoloģija

Ir saņemti ziņojumi par nopietniem ādas bojājumiem pacientiem kas ārstēti ar lielām ātras darbības cisteamīna bitartrāta vai citu cisteamīna sāļu devām, kas mazinājušies, samazinot cisteamīna devu. Ārstiem regulāri jāuzrauga āda un kauli pacientiem, kuri saņem cisteamīnu.

Ja parādās ādas vai kaulu patoloģijas, cisteamīna deva ir jāsamazina vai tā lietošana jāpārtrauc. Ārstēšanu drīkst atsākt stingrā uzraudzībā, lietojot mazāku devu un tad, lēni titrējot, sasniegt atbilstošu terapeitisko devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ja parādās tādi smagi ādas izsitumi kā bulozā daudzformu eritēma vai toksiskā epidermas nekrolīze, cisteamīna lietošanu atsākt nedrīkst (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakts

Ir saņemti ziņojumi par čūlu veidošanos un asiņošanu kuņģa-zarnu traktā pacientiem, kuri saņēmuši ātras darbības cisteamīna bitartrātu. Ārstiem jāuzrauga, vai neparādās čūlu veidošanās vai asiņošanas pazīmes un jāinformē pacientus un/vai aprūpētājus par smaga kuņģa-zarnu trakta toksiska bojājuma pazīmēm un simptomiem un rīcību, ja tie parādās.

Ar cisteamīna lietošanu saistītie kuņģa-zarnu trakta simptomi ietver sliktu dūšu, vemšanu, anoreksiju un sāpes vēderā.

Ileocekālā rajona un resnās zarnas striktūras (fibrozējošā kolonopātija) pirmo reizi aprakstītas tiem pacientiem ar cistisko fibrozi, kuri saņēma lielu devu aizkuņģa dziedzera enzīmu tabletēs ar zarnās šķīstošu metakrilskābes-etilakrilāta kopolimēra pārklājumu, kas ir viena no palīgvielām PROCYSBI sastāvā. Piesardzības nolūkos neparasti vēdera dobuma simptomi vai vēdera dobuma simptomu izmaiņas ir jāizvērtē medicīniski, lai izslēgtu fibrozējošas kolonopātijas iespējamību.

Centrālajā nervu sistēma (CNS)

Tādi CNS simptomi kā krampji, letarģija, miegainība, depresija un encefalopātija ir bijuši saistīti ar cisteamīna lietošanu. Ja parādās CNS simptomi, pacients rūpīgi jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo deva. Pacienti nedrīkst veikt potenciāli bīstamas darbības, līdz ir noskaidrota cisteamīna ietekme uz garīgajām spējām (skatīt 4.7. apakšpunktu).

Leikopēnija un aknu darbības traucējumi

Cisteamīns atsevišķos gadījumos ir bijis saistīts ar atgriezenisku leikopēniju un patoloģiskiem aknu funkciju rādītājiem. Tādēļ ir jāuzrauga asins analīžu un aknu funkciju pārbaužu rezultāti.

Labdabīga intrakraniāla hipertensija

Saņemti ziņojumi par labdabīgu intrakraniālu hipertensiju (vai smadzeņu pseidoaudzēju (pseudotumor cerebri – PTC)) un/vai papillāru tūsku, saistītu ar cisteamīna bitartrāta lietošanu terapijā, kas izzūd, pievienojot diurētiķu terapiju (pēcreģistrācijas pieredze ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu). Ārstiem jābrīdina pacienti par nepieciešamību ziņot par šādiem simptomiem: galvassāpēm, troksni ausīs, reiboni, sliktu dūša, redzes dubultošanos, neskaidru redzi, redzes zudumu, sāpēm aiz acs ābola vai sāpēm, kustinot

acis. Nepieciešamas periodiskas acu pārbaudes, lai agrīni konstatētu šo stāvokli un laicīgi uzsāktu ārstēšanu, lai novērstu redzes zudumu.

Svarīga informācijas par kādu no PROCYSBI sastāvdaļām

Šo zāļu viena deva satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg), t. i., gandrīz nesatur nātriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nevar izslēgt, ka cisteamīns ir klīniski nozīmīgs CYP enzīma induktors, P-gp un BCRP inhibitors zarnu trakta līmenī, kā arī aknu metabolismā iesaistīto transportvielu (OATP1B1, OATP1B3 un OCT1) inhibitors.

Vienlaicīga lietošana kopā ar elektrolītu un minerālvielu aizvietotājiem

Cisteamīnu var lietot kopā ar elektrolītu (izņemot bikarbonātus) un minerālvielu aizvietotājiem, kas nepieciešami Fankoni sindroma terapijai, kā arī kopā ar D vitamīnu un vairogdziedzera hormonus saturošiem līdzekļiem. Lai izvairītos no iespējamas agrākas cisteamīna atbrīvošanās, bikarbonāts ir jālieto vismaz stundu pirms vai stundu pēc PROCYSBI lietošanas.

Daži pacienti vienlaicīgi ar cisteamīnu ir lietojuši indometacīnu. Pacientiem ar nieru transplantiem kopā ar cisteamīnu atļauts lietots zāles pret transplanta tremi.

Vienlaicīga protonu sūkņa inhibitora omeprazola un PROCYSBI lietošana in vivo neuzrādīja iedarbību uz cisteamīna bitartrātu.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par cisteamīna lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, tostarp teratogēnu iedarbību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Neārstētas cistinozes ietekme uz grūtniecību arī nav zināma. Tādēļ cisteamīna bitartrātu grūtniecības laikā, jo īpaši grūtniecības pirmajā trimestrī, nedrīkst lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja grūtniecība ir konstatēta vai tiek plānota, terapija ir rūpīgi atkārtoti jāapsver un paciente jābrīdina par iespējamo cisteamīna teratogēno iedarbību.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai cisteamīns izdalās mātes pienā. Tomēr, ievērojot rezultātus, kas iegūti pētījumos ar dzīvnieku mātītēm zīdīšanas periodā un jaundzimušajiem (skatīt 5.3. apakšpunktu), sievietēm, kuras lieto PROCYSBI, barošana ar krūti nav atļauta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Ietekme uz fertilitāti ir novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par azoospermiju cistinozes pacientiem vīriešiem.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cisteamīns nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Cisteamīns var izraisīt miegainību. Terapijas sākumā, kamēr zāļu ietekme uz konkrēto pacientu vēl nav zināma, veikt potenciāli bīstamas darbības nav atļauts.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Aptuveni 35 % pacientu, kuri lieto ātras darbības cisteamīna bitartrāta zāļu formu, var būt sagaidāmas nevēlamas blakusparādības. Šīs blakusparādības galvenokārt izpaužas kuņģa-zarnu traktā un centrālajā nervu sistēmā. Ja šīs reakcijas parādās cisteamīna terapijas sākumā, zāļu tolerances uzlabošanu var panākt, īslaicīgi pārtraucot un pēc tam pakāpeniski atsākot ārstēšanu .

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta simptomi (16 %) un tie izpaudās atsevišķu, vieglu līdz vidēji smagu, epizožu veidā. Attiecībā uz kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumiem (caureju un sāpēm vēderā), nevēlamo blakusparādību profils veseliem pētījuma dalībniekiem bija līdzīgs pacientiem novēroto nevēlamo blakusparādību profilam.

Nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā

Aprakstītās nevēlamās blakusparādības ir minētas turpmāk. Tās ir sistematizētas pēc orgānu sistēmas un novērotā biežuma, kas ir definēts sekojoši: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfatiskās sistēmas

Retāk: leikopēnija

traucējumi

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk: anafilaktiskas reakcijas

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: anoreksija

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Retāk: nervozitāte, halucinācijas

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes, encefalopātija

 

 

 

Retāk: miegainība, krampji

 

 

Kuņģa- zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži: vemšana, slikta dūša, caureja

 

 

 

Bieži: sāpes vēderā, smakojoša elpa, dispepsija,

 

gastroenterīts

 

 

 

Retāk: čūlas kuņģa-zarnu traktā

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: patoloģiska ādas smarža, izsitumi

 

Retāk: matu krāsas izmaiņas, ādas strijas, ādas

 

trauslums (moluskveidīgs pseidoaudzējs uz

 

elkoņiem).

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Retāk: locītavu hiperekstensija, sāpes kājās, genu

sistēmas bojājumi

valgum (ceļa locītavas deformācija), osteopēnija,

 

kompresijas lūzums, skolioze

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk: nefrotiskais sindroms

traucējumi

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Ļoti bieži: letarģija, pireksija

ievadīšanas vietā

 

Bieži: astēnija

 

Izmeklējumi

Bieži: patoloģiski aknu darbības izmeklējumu

 

rezultāti

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pieredze ar PROCYSBI klīniskajos pētījumos

Klīniskajos pētījumos, kuros salīdzināja PROCYSBI ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu, trešdaļai pacientu bija ļoti bieži sastopami kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (slikta dūša, vemšana, sāpes vēderā). Novēroja arī bieži sastopamus nervu sistēmas darbības traucējumus (galvassāpes, miegainību un letarģiju) un bieži sastopamus vispārējus traucējumus (astēniju).

Pēcreģistrācijas pieredze ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu

Saistībā ar ātras darbības cisteamīna bitartrāta lietošanu ziņots par labdabīgu intrakraniālu hipertensiju (vai smadzeņu pseidoaudzēju (PTC)) ar papillāru tūsku; ādas bojājumiem, moluskveidīgu pseidoaudzēju, ādas strijām, ādas trauslumu; locītavu hiperekstensiju, sāpēm kājās, ceļa locītavas deformāciju, oteopēniju, kompresijas lūzumiem un skoliozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir aprakstīti divi nefrotiskā sindroma gadījumi, ko novēroja sešu mēnešu laikā pēc terapijas sākuma. Pārtraucot terapiju, iestājās pakāpeniska atlabšana. Histoloģiski izmeklējumi vienā gadījumā atklāja nieru allotransplantāta membrānu glomerulonefrītu, otrā – paaugstinātas jutības izraisītu intersticiālu nefrītu.

Ir aprakstīti daži Ēlersa-Danlosa (Ehlers-Danlos) sindromam līdzīgi gadījumi uz elkoņiem bērniem, kuri tika ilgstoši ārstēti ar lielām dažādu cisteamīna zāļu devām (cisteamīna hlorhidrātu vai cisteamīnu, vai cisteamīna bitartrātu), kas visbiežāk pārsniedza maksimālo devu 1,95 g/m 2 dienā. Dažos gadījumos šie ādas bojājumi tika saistīti ar ādas strijām un kaulu bojājumiem, ko pirmo reizi konstatēja rentgenizmeklējumu laikā. Aprakstītie kaulu bojājumi bija genu valgum, sāpes kājās un hiperekstensīvas locītavas, osteopēnija, kompresijas lūzumi un skolioze. Dažos gadījumos tika veikta ādas histoloģiskā pārbaude, kuras rezultātā atklāja angioendoteliomatozi. Vienam pacientam vēlāk iestājās nāve no akūtas cerebrālas išēmijas ar izteiktu vaskulopātiju. Dažiem pacientiem pēc ātras darbības cisteamīna devas samazināšanas ādas bojājumi uz elkoņiem regresēja (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Cisteamīna pārdozēšana var izraisīt progresējošu letarģiju.

Pārdozēšanas gadījumā jāveic atbilstoši elpošanas un sirds-asinsvadu sistēmu darbību uzturoši pasākumi. Specifisks antidots nav zināms. Nav zināms, vai cisteamīnu iespējams izvadīt ar hemodialīzes metodi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi gastrointestinālā trakta un metabolisma produkti, ATĶ kods: A16AA04.

Cisteamīns ir vienkāršākais stabilais aminotiols un aminoskābes cisteīna noārdīšanās produkts. Cisteamīns piedalās tiola-disulfīda mijiedarbības reakcijā lizosomās, pārvēršot cistīnu jauktā cisteīna un cisteīna- cisteamīna disulfīdā, no kuriem abi var izdalīties no lizosomas pacientiem ar cistinozi.

Veselām personām un attiecībā uz cistinozi heterozigotām personām cistīna koncentrācija baltajās asins šūnās ir <0,2 un parasti mazāk par 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Personām ar cistinozi cistīna koncentrācija WBC pieaug līdz vairāk nekā 2 nmol hemicistīna/mg proteīna.

Lai noteiktu adekvātu devu, šiem pacientiem tiek uzraudzīta cistīna koncentrācija WBC, tā līmeni mērot 30 minūtes pēc devas ieņemšanas PROCYSBI lietošanas laikā.

Pivotāls, 3. fāzes, nejaušināts, krustenisks FK un FD pētījums (tas arī bija vēsturē pirmais nejaušinātais pētījums ar ātras darbības cisteamīna bitartrātu) parādīja, ka līdzsvara koncentrācijā pacienti, kuri saņēma PROCYSBI ik pēc 12 stundām (Q12H) saglabāja salīdzināmu cistīna koncentrācijas samazinājumu WBC, salīdzinot ar ik pēc sešām stundām lietotu ātras darbības cisteamīna bitartrātu (Q6H). Tika nejaušināti četrdesmit trīs pacienti (43); pamatojoties uz aprēķināto GFĀ (koriģētu pēc ķermeņa virsmas laukuma)

> 30 ml/minūtē/1,73 m2, tika nejaušināti divdesmit septiņi (27) bērni (vecumā no 6 līdz 12 gadiem), piecpadsmit (15) pusaudži (vecumā no 12 līdz 21 gadam) un viens (1) pieaugušais ar cistinozi un ar dabisku nieru funkciju. No šiem četrdesmit trīs (43) pacientiem divi (2) sibi pirmā krusteniskā perioda beigās izstājās vienam (1) no viņiem iepriekš plānotas operācijas dēļ; četrdesmit viens (41) pacients pabeidza protokolu. Divi (2) pacienti tika izslēgti no pirmsprotokola analīzes, jo viņu cistīna koncentrācija WBC ātras darbības cisteamīna lietošanas laikā palielinājās virs 2 nmol hemisictīna/mg proteīna. Trīsdesmit deviņi (39) pacienti tika iekļauti galīgajā primārajā protokolam atbilstošā (per protocol) efektivitātes analīzē.

Saskaņā ar protokolu ārstētā (PP) populācija (n=39)

 

Ātras darbības

PROCYSBI

 

cisteamīna bitartrāts

 

 

Cistīna koncentrācijas WBC

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK) nmol

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

hemicistīna/mg proteīna

 

 

Ārstēšanas efekts

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK; 95,8 % CI; p-

0,08 ± 0,03; 0,01 līdz 0,15; <0,0001

vērtība)

 

 

Visi vērtējamie pacienti (ITT-populācija) (n=41)

 

Ātras darbības

PROCYSBI

 

cisteamīna bitartrāts

 

 

Cistīna koncentrācijas WBC

 

 

 

(MKM vidējā vērtība± SK) nmol

0,74

± 0,14

0,53 ± 0,14

hemicistīna/mg proteīna

 

 

 

Ārstēšanas efekts

 

 

 

(MKM vidējā vērtība ± SK; 95,8 % CI; p-

-0,21

± 0,14; -0,48 līdz 0,06; <0,001

vērtība)

 

 

 

Četrdesmit no četrdesmit viena (40/41) pacienta, kuri pabeidza dalību pivotālajā 3. fāzes pētījumā, uzsāka dalību prospektīvā pētījumā ar PROCYSBI, kas turpinājās līdz laikam, kad ārstējošais ārsts vairs nevarēja izrakstīt viņiem PROCYSBI. Šajā pētījumā cistīna koncentrācijas WBC vienmēr bija vidēji zem optimālās

kontroles < 1 nmol hemicistīna/mg proteīna. Aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (aGFĀ) pētījuma populācijā laika gaitā palika nemainīgs.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Salīdzinot ar ātras darbības cisteamīnu, relatīvā biopieejamība ir aptuveni 125 %.

Ēdiena uzņemšana samazina PROCYSBI uzsūkšanos, lietojot to 30 minūtes pirms devas (aptuveni 35 % iedarbības samazinājums) un 30 minūtes pēc devas (iedarbības samazinājums aptuveni par 16 % vai 45 % attiecīgi neatvērtas vai atvērtas kapsulas gadījumā). Ēdiena uzņemšana divas stundas pēc zāļu lietošanas neietekmēja PROCYSBI uzsūkšanos.

Izkliede

In vitro cisteamīna saistīšanās ar plazmas olbaltumvielām, pamatā albumīnu, neatkarīgi no zāļu koncentrācijas plazmā virs terapeitiskās darbības diapazona, ir aptuveni 54 %.

Biotransformācija

Četriem pacientiem eliminētais neizmainītais cisteamīns urīnā bija robežās no 0,3 līdz 1,7 % kopējās zāļu dienas devas; lielākā daļa cisteamīna tiek izvadīta sulfāta veidā.

In vitro dati liecina, ka cisteamīna bitartrātu, iespējams, metabolizē vairāki CYP enzīmi, tostarp CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 un CYP2E1. Eksperimentālajos apstākļos CYP2A6 un CYP3A4 nebija iesaistīti cisteamīna bitartrāta metabolismā.

Eliminācija

Cisteamīna bitartrāta pusnoārdīšanās laiks ir aptuveni četras stundas.

In vitro cisteamīna bitartrāts nav CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,

CYP2E1 un CYP3A4 inhibitors.

In vitro: cisteamīna bitartrāts ir P-gp un OCT2 substrāts, bet nav BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 un OCT1 substrāts. Cisteamīna bitartrāts nav OAT1, OAT3 un OCT2 inhibitors.

Īpašas pacientu grupas

Cisteamīna bitartrāta farmakokinētika īpašās pacientu grupās nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Genotoksicitātes pētījumu rezultātos ir aprakstīta cisteamīna ierosināta hromosomu aberācija eikariotu šūnu kultūrās, konkrēti cisteamīna pētījumi nepierādīja mutagēnu iedarbību Ames testā, ne arī klastogēnu iedarbību peļu šūnu mikrokodolu testā. Izmantojot PROCYSBI sastāvā esošo cisteamīna bitartrātu, tika veikts baktēriju reversās mutācijas pārbaudes pētījums (“Ames tests”), un šajā testā cisteamīna bitartrāts neuzrādīja mutagēnu iedarbību.

Reproduktīvo funkciju pētījumu rezultāti pierādīja toksisku iedarbību uz embriju un augli (rezorbcija un bojāeja pēc implantācijas), ja cisteamīna deva ir 100 mg/kg dienā žurkām un 50 mg/kg dienā trušiem. Ir ziņojumi par teratogēnu iedarbību, ja žurkām organoģenēzes periodā zāļu deva bija 100 mg/kg dienā.

Minētā deva žurkām atbilst 0,6 g/m 2 dienā, kas ir nedaudz mazāk nekā ieteiktā klīniskā cisteamīna balstterapijas deva – 1,3 g/m 2 dienā. Žurku fertilitātes samazinājumu novēroja, izmantojot 375 mg/kg lielu dienas devu. Šī deva kavē arī ķermeņa masas pieaugumu. Lietojot šādu devu, samazinās arī pēcnācēju ķermeņa masas pieaugums un izdzīvojušo skaits laktācijas periodā. Lielas cisteamīna devas laktācijas periodā kavē dzīvnieku mātes spēju barot mazuļus. Atsevišķas zāļu devas dzīvniekiem inhibē prolaktīna sekrēciju.

Cisteamīna devas žurku jaundzimušajiem ierosina kataraktas veidošanos.

Augstas cisteamīna devas, ievadītas perorāli vai parenterāli, izraisa divpadsmitpirkstu zarnas čūlas žurkām un pelēm, bet ne pērtiķiem. Eksperimentālā zāļu ievadīšana izsauca somatostatīna pazemināšanos atsevišķām dzīvnieku sugām. Taču tā nozīmīgums zāļu klīniskajā lietošanā nav zināms.

Ar cisteamīna bitartrāta zarnās šķīstošajām cietajām kapsulām nav veikti kancerogenitātes pētījumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs:

mikrokristāliska celuloze, metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs, hipromeloze,

talks,

trietilcitrāts, nātrija laurilsulfāts.

Kapsulas apvalks:

želatīns,

titāna dioksīds (E171), indigo karmīns (E132).

Uzdrukas tinte:

šellaka,

povidons,

titāna dioksīds (E171).

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

Uzglabāšanas laiks pēc pirmās atvēršanas: 30 dienas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Neatvērtu uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Pēc atvēršanas uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Balta 400 ml ABPE pudele ar 250 kapsulām un vienu mitruma uzsūcēja (divi vienā) cilindru un diviem skābekli absorbējošiem cilindriem, ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari.

Katrā pudelē ir trīs plastmasas cilindri papildu aizsardzībai pret mitrumu un gaisu.

Cilindriem jāpaliek pudelē tās lietošanas laikā. Cilindrus drīkst izmest kopā ar pudeli pēc izlietošanas.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/861/002

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2013 06. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas