Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Prometax (rivastigmine) – Zāļu apraksts - N06DA03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsPrometax
ATĶ kodsN06DA03
Vielarivastigmine
RažotājsNovartis Europharm Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 1,5 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kā daudzums atbilst 1,5 mg rivastigmīna

(Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Dzeltenbalts vai gaiši dzeltens pulveris kapsulā ar dzeltenu korpusu un dzeltenu vāciņu. Uz kapsulas korpusa ir apdruka sarkanā krāsā “ENA 713 1,5 mg”.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – rīta un vakara ēdienreizes laikā. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana (pielāgošana)

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Prometax kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3.Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā, un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr, rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, jo īpaši, trīci pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos Prometax terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2 apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir ar noslieci uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāparaksta pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu) nav pētīta, un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8 apakšpunktā). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktā). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Prometax drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa-zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%). Īpaši iespējamas tās ir laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar Prometax ārstētiem

Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas vēl novērotas sekojošas blakusparādības: delīrijs, paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināta ēstgriba, urīna nesaturēšana (bieži), psihomotorā hiperaktivitāte (retāk), eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (nav zināmi).

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar Prometax kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimības (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

Sekojoša nevēlamā blakusparādība novērota klīniskajā pētījumā pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci un kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: uzbudinājums (bieži).

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar Prometax pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt

Prometax

Placebo

par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos

n (%)

n (%)

pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta

 

 

 

 

demence

 

 

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

(27,3)

(15,6)

Trīce

(10,2)

(3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

(1,1)

Siekalu hipersekrēcija

(1,4)

 

Diskinēzija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisms

(2,2)

(0,6)

Hipokinēzija

(0,3)

 

Kustību traucējumi

(0,3)

 

Bradikinēzija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Patoloģiska gaita

(1,4)

 

Muskuļu rigiditāte

(0,3)

 

Līdzsvara traucējumi

(0,8)

(1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

(0,8)

 

Drebuļi

(0,3)

 

Motorā disfunkcija

(0,3)

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko

24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

 

 

 

ADAS-Cog: uzlabojums ne

21***

25***

mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus un

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

2,881

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

3,541

 

n/a

p vērtība, salīdzinot ar

 

<0,0011

 

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana)

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Vidēji ± SN

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,271

2,091

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Vidēji ± SN

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,731

 

2,141

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

 

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās)

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 3613%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz

92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Želatīns Magnija stearāts

Hipromeloze

Mikrokristāliskā celuloze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Šellaka

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

-Caurspīdīgas PVH plēves ar zilu pārklājošu foliju blisteri ar 14 kapsulām. Katrā kastītē 28, 56 vai 112 kapsulas.

-ABPE pudeles ar plastmasas aizdari un iekšējo izolāciju. Katrā pudelē 250 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/014

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 3,0 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kā daudzums atbilst 3,0 mg rivastigmīna

(Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Dzeltenbalts vai gaiši dzeltens pulveris kapsulā ar oranžu korpusu un oranžu vāciņu. Uz kapsulas korpusa ir apdruka sarkanā krāsā “ENA 713 3 mg”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – rīta un vakara ēdienreizes laikā. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana (pielāgošana)

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Prometax kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā, un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr, rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, jo īpaši, trīci pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos Prometax terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2 apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir ar noslieci uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāparaksta pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu) nav pētīta, un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8 apakšpunktā). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktā). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Prometax drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa-zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%). Īpaši iespējamas tās ir laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar Prometax ārstētiem

Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas vēl novērotas sekojošas blakusparādības: delīrijs, paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināta ēstgriba, urīna nesaturēšana (bieži), psihomotorā hiperaktivitāte (retāk), eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (nav zināmi).

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar Prometax kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

Sekojoša nevēlamā blakusparādība novērota klīniskajā pētījumā pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci un kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: uzbudinājums (bieži).

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar Prometax pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt

Prometax

Placebo

par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos

n (%)

n (%)

pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta

 

 

 

 

demence

 

 

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

(27,3)

(15,6)

Trīce

(10,2)

(3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

(1,1)

Siekalu hipersekrēcija

(1,4)

 

Diskinēzija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisms

(2,2)

(0,6)

Hipokinēzija

(0,3)

 

Kustību traucējumi

(0,3)

 

Bradikinēzija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Patoloģiska gaita

(1,4)

 

Muskuļu rigiditāte

(0,3)

 

Līdzsvara traucējumi

(0,8)

(1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

(0,8)

 

Drebuļi

(0,3)

 

Motorā disfunkcija

(0,3)

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko

24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s

Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

 

 

 

ADAS-Cog: uzlabojums ne

21***

25***

mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus un

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

2,881

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

3,541

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana)

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Vidēji ± SN

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,271

2,091

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Vidēji ± SN

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,731

2,141

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās)

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz

92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Želatīns Magnija stearāts

Hipromeloze

Mikrokristāliskā celuloze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Šellaka

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

-Caurspīdīgas PVH plēves ar zilu pārklājošu foliju blisteri ar 14 kapsulām. Katrā kastītē 28, 56 vai 112 kapsulas.

-ABPE pudeles ar plastmasas aizdari un iekšējo izolāciju. Katrā pudelē 250 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 4,5 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kā daudzums atbilst 4,5 mg rivastigmīna

(Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Dzeltenbalts vai gaiši dzeltens pulveris kapsulā ar sarkanu korpusu un sarkanu vāciņu. Uz kapsulas korpusa ir apdruka baltā krāsā “ENA 713 4,5 mg”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – rīta un vakara ēdienreizes laikā. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana (pielāgošana)

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Prometax kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā, un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr, rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, jo īpaši, trīci pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos Prometax terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2 apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir ar noslieci uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāparaksta pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu) nav pētīta, un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8 apakšpunktā). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktā). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Prometax drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa-zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%). Īpaši iespējamas tās ir laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar Prometax ārstētiem

Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas vēl novērotas sekojošas blakusparādības: delīrijs, paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināta ēstgriba, urīna nesaturēšana (bieži), psihomotorā hiperaktivitāte (retāk), eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (nav zināmi).

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar Prometax kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

Sekojoša nevēlamā blakusparādība novērota klīniskajā pētījumā pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci un kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: uzbudinājums (bieži).

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar Prometax pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt

Prometax

Placebo

par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos

n (%)

n (%)

pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta

 

 

 

 

demence

 

 

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

(27,3)

(15,6)

Trīce

(10,2)

(3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

(1,1)

Siekalu hipersekrēcija

(1,4)

 

Diskinēzija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisms

(2,2)

(0,6)

Hipokinēzija

(0,3)

 

Kustību traucējumi

(0,3)

 

Bradikinēzija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Patoloģiska gaita

(1,4)

 

Muskuļu rigiditāte

(0,3)

 

Līdzsvara traucējumi

(0,8)

(1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

(0,8)

 

Drebuļi

(0,3)

 

Motorā disfunkcija

(0,3)

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko

24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

 

 

 

ADAS-Cog: uzlabojums ne

21***

25***

mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus un

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

2,881

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

3,541

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana)

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Vidēji ± SN

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,271

2,091

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Vidēji ± SN

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,731

2,141

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās)

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izklied

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz

92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Želatīns Magnija stearāts

Hipromeloze

Mikrokristāliskā celuloze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Šellaka

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

-Caurspīdīgas PVH plēves ar zilu pārklājošu foliju blisteri ar 14 kapsulām. Katrā kastītē 28, 56 vai 112 kapsulas.

-ABPE pudeles ar plastmasas aizdari un iekšējo izolāciju. Katrā pudelē 250 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 6,0 mg cietās kapsulas

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra kapsula satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kā daudzums atbilst 6,0 mg rivastigmīna

(Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Cietās kapsulas

Dzeltenbalts vai gaiši dzeltens pulveris kapsulā ar oranžu korpusu un sarkanu vāciņu. Uz kapsulas korpusa ir apdruka sarkanā krāsā “ENA 713 6 mg”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīns jālieto divas reizes dienā – rīta un vakara ēdienreizes laikā. Kapsulas ir jānorij veselas.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana (pielāgošana)

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Prometax kapsulas var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā, un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr, rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, jo īpaši, trīci pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos Prometax terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2 apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir ar noslieci uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāparaksta pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu) nav pētīta, un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8 apakšpunktā). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktā). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Prometax drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa-zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%). Īpaši iespējamas tās ir laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar Prometax ārstētiem

Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas vēl novērotas sekojošas blakusparādības: delīrijs, paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināta ēstgriba, urīna nesaturēšana (bieži), psihomotorā hiperaktivitāte (retāk), eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (nav zināmi).

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar Prometax kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

Sekojoša nevēlamā blakusparādība novērota klīniskajā pētījumā pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci un kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: uzbudinājums (bieži).

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar Prometax pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt

Prometax

Placebo

par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos

n (%)

n (%)

pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta

 

 

 

 

demence

 

 

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

(27,3)

(15,6)

Trīce

(10,2)

(3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

(1,1)

Siekalu hipersekrēcija

(1,4)

 

Diskinēzija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisms

(2,2)

(0,6)

Hipokinēzija

(0,3)

 

Kustību traucējumi

(0,3)

 

Bradikinēzija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Patoloģiska gaita

(1,4)

 

Muskuļu rigiditāte

(0,3)

 

Līdzsvara traucējumi

(0,8)

(1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

(0,8)

 

Drebuļi

(0,3)

 

Motorā disfunkcija

(0,3)

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko

24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

 

 

 

ADAS-Cog: uzlabojums ne

21***

25***

mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus un

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

2,881

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

3,541

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana)

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Vidēji ± SN

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,271

2,091

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Vidēji ± SN

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,731

2,141

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās)

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 13%. Rivastigmīna ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par 90 minūtēm, samazina Cmax un par aptuveni 30% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6 Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc 2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Gados vecāki pacienti

Lai gan gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz

92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Želatīns

Magnija stearāts Hipromeloze

Mikrokristāliskā celuloze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)

Šellaka

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

-Caurspīdīgas PVH plēves ar zilu pārklājošu foliju blisteri ar 14 kapsulām. Katrā kastītē 28, 56 vai 112 kapsulas.

-ABPE pudeles ar plastmasas aizdari un iekšējo izolāciju. Katrā pudelē 250 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/010-12

EU/1/98/092/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 2 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma satur rivastigmīna hidrogēntartrātu, kā daudzums atbilst 2 mg rivastigmīna.

(Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Dzidrs, dzeltens šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas Alcheimera slimības terapija.

Simptomātiska viegli vai vidēji izteiktas demences terapija pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences vai ar Parkinsona slimību saistītas demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Terapiju ar rivastigmīnu atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes speciālists, kam ir iespēja regulāri kontrolēt, vai pacients zāles arī lieto.

Devas

Rivastigmīna šķīdums iekšķīgai lietošanai jālieto divas reizes dienā – kopā ar rīta un vakara ēdienreizi. Lietošanai ordinētais šķīduma daudzuma daudzums no pudeles jāņem, izmantojot zāļu pudelei pievienoto šļirci. Rivastigmīna šķīdumu ir atļauts ieņemt tieši no šļirces. Rivastigmīna šķīdumu iekšķīgai lietošanai un rivastigmīna kapsulas, nodrošinot, ka tiek ieņemta vienāda devas, ir atļauts savstarpēji mainīt.

Sākuma deva

1,5 mg divas reizes dienā.

Devas titrēšana (pielāgošana)

Sākuma deva ir 1,5 mg divas reizes dienā. Ja šai devai ir laba panesamība vismaz divas nedēļas, to var paaugstināt līdz 3 mg divas reizes dienā. Sekojoša devas paaugstināšana līdz 4,5 mg un pēc tam līdz 6 mg divas reizes dienā arī pamatojas uz lietotās devas labu panesamību, un to var apsvērt vismaz pēc divu nedēļu iepriekšējās devas lietošanas.

Ja terapijas laikā tiek novērotas blakusparādības (t.i., šķebināšana, vemšana, sāpes vēderā vai apetītes zudums), ķermeņa masas samazināšanās vai ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanās (piemēram, trīce) pacientiem ar Parkinsona slimības izraisītu demenci, tās var reaģēt uz vienas vai vairāku devu izlaišanu. Ja blakusparādības pastāv, dienas deva uz laiku ir jāsamazina līdz iepriekšējai devai, kuras panesamība ir laba, vai arī terapija jāpārtrauc.

Uzturošā deva

Efektīva ir 3 līdz 6 mg liela zāļu deva divas reizes dienā. Lai panāktu maksimālu zāļu terapeitisko efektivitāti, pacientiem ir jādod visaugstākā maksimālā panesamā deva. Ieteicamā maksimālā dienas deva ir 6 mg divas reizes dienā.

Uzturošo terapiju iespējams turpināt tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitiskais efekts. Tādēļ rivastigmīna lietošanas klīniskais ieguvums ir regulāri jāpārvērtē, jo īpaši, ja pacients lieto mazāk kā 3 mg divas reizes dienā. Ja 3 mēnešu laikā uzturošās devas terapija pacientam nenodrošina pietiekamu demences simptomu samazinājumu, terapija ir jāpārtrauc. Nepieciešamība pārtraukt terapiju ir jāapsver arī tad, kad vairs netiek saņemti tās efektivitātes pierādījumi.

Individuālu pacienta reakciju uz rivastigmīnu nav iespējams paredzēt. Tomēr lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Ar placebo kontrolēti terapijas efektivitātes pētījumi, kuru ilgums pārsniedz 6 mēnešus, nav veikti.

Terapijas atsākšana

Ja terapijas pārtraukums ir ilgāks par trīs dienām, to atsāk, lietojot pa 1,5 mg divas reizes dienā. Devu pielāgo, kā norādīts iepriekš.

Nieru un aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru vai aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Tomēr, sakarā ar to, ka šajā pacientu grupā zāļu iedarbība pastiprinās, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles, jo pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tomēr Prometax šķīdumu iekšķīgai lietošanai var lietot šajā pacientu populācijā, nodrošinot stingru uzraudzību (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Pediatriskā populācija

Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas. Lai samazinātu nevēlamo blakusparādību (piemēram, vemšanas) iespēju, gadījumā, ja terapija ir pārtraukta uz vairāk kā trīs dienām, tā ir jāatsāk ar 1,5 mg devu divas reizes dienā.

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā, un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr, rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Devas pielāgošana: Nevēlamas blakusparādības (piemēram, hipertensija un halucinācijas pacientiem ar Alcheimera demenci un ekstrapiramidālo simptomu pasliktināšanos, jo īpaši, trīci pacientiem ar Parkinsona slimības saistītu demenci) tiek novērotas drīz pēc devas palielināšanas. Tās var reaģēt uz devas samazināšanu. Citos gadījumos Prometax terapija ir bijusi pārtraukta (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Pacientiem ar Alcheimera slimību var samazināties ķermeņa masa. Holīnesterāzes inhibitoru, tai skaitā arī rivastigmīna, lietošana ir saistīta ar pacientu ķermeņa masas samazinājumu. Terapijas laikā ir jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Gadījumā, ja attīstās spēcīga vemšana, kas saistīta ar rivastigmīna terapiju, nepieciešams veikt attiecīgu devas korekciju kā minēts 4.2 apakšpunktā. Dažos gadījumos smaga vemšana izraisīja barības vada plīsumu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Šādi gadījumi konstatēti pārsvarā pēc devas palielināšanas vai gadījumos, kad lietotas lielas rivastigmīna devas.

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rivastigmīns uzmanīgi jāordinē pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai impulsu pārvades traucējumiem (sinoatriāla blokāde, atrioventrikulāra blokāde) (skatīt 4.8 apakšpunktā).

Rivastigmīns var pastiprināt kuņģa skābes sekrēciju. Ja ar zālēm ārstē pacientus ar aktīvu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu, kā arī, ja tie ir ar noslieci uz minēto stāvokļu attīstību, ir jāievēro piesardzība.

Holīnesterāzes inhibitori piesardzīgi jāparaksta pacientiem, kam anamnēzē ir astma vai obstruktīvas plaušu slimības.

Holinomimētiskās vielas var izraisīt vai saasināt urīnceļu aizsprostojumu un lēkmes. Ārstējot šādi predisponētus pacientus, ir jāievēro piesardzība.

Viena no Prometax šķīduma iekšķīgai lietošanai palīgvielām ir nātrija benzoāts. Benzoskābe ir viegls ādas, acu un gļotādu kairinātājs.

Rivastigmīna lietošana pacientiem ar smagu Alcheimera slimības izraisītu demenci vai ar Parkinsona slimību saistītu demenci smagā formā, cita veida demenci, kā arī atmiņas traucējumiem (piemēram, vecuma izraisītu izziņas spējas samazinājumu) nav pētīta, un tādēļ to nav ieteicams lietot šai pacientu grupā.

Tāpat kā citi holinomimētiskie līdzekļi, rivastigmīns var saasināt vai izraisīt ekstrapiramidālus simptomus. Pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci novērota stāvokļa pasliktināšanās (ieskaitot bradikinēziju, diskinēziju, kustību koordinācijas traucējumus) un pieaugoša trīces intensitāte vai biežums (skatīt 4.8 apakšpunktā). Dažos gadījumos šie traucējumi noveda pie terapijas pārtraukšanas (piemēram, trīces dēļ rivastigmīna grupā terapija tika pārtraukta 1,7% pacientu, salīdzinot ar 0% placebo grupā). Šo blakusparādību gadījumā ieteicams veikt klīnisku novērošanu.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem nieru vai aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk (skatīt 4.2 un 5.2 apakšpunktā). Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tomēr Prometax drīkst lietot šajā pacientu grupā un nepieciešams veikt rūpīgu kontroli.

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kā holīnesterāzes inhibitors, anestēzijas laikā rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu iedarbību. Lietojot anestēzijas līdzekļus, jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri-/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt, rivastigmīns var izraisīt reiboņus un miegainību, galvenokārt terapijas sākumā vai laikā, kad palielina zāļu devu. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, ir jāvērtē ārstējošajam ārstam, izmantojot parastās metodes.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (NB) izpaužas kuņģa-zarnu traktā – tai skaitā nelabums (38%) un vemšana (23%). Īpaši iespējamas tās ir laikā, kad pielāgo zāļu devu. Klīniskajos pētījumos ir konstatēts, ka attiecībā uz nevēlamām blakusparādībām kuņģa – zarnu traktā un ķermeņa masas zudumu, sieviešu dzimuma pacientes, salīdzinot ar vīriešiem, ir jutīgākas.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā un 2. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Turpmāk nosauktās nevēlamās blakusparādības (skatīt. 1. tabulu) ir novērotas ar Prometax ārstētiem

Alcheimera demences slimniekiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti reti

Urīnceļu infekcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Samazināta apetīte

Nav zināmi

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Nakts murgi

Bieži

Uzbudinājums

Bieži

Apjukums

Bieži

Trauksme

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Depresija

Ļoti reti

Halucinācijas

Nav zināmi

Agresivitāte, nemiers

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Reiboņi

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība

Bieži

Trīce

Retāk

Sinkopes

Reti

Krampji

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi (ieskaitot Parkinsona slimības

 

pasliktinājumu)

Sirds funkcijas traucējumi

 

Reti

Stenokardija

Ļoti reti

Sirds aritmija (piemēram, bradikardija, atrioventrikulāra

 

blokāde, priekškambaru fibrilācija un tahikardija)

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Ļoti reti

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Nelabums

Ļoti bieži

Vemšana

Ļoti bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Reti

Kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas čūla

Ļoti reti

Asiņošana kuņģa – zarnu traktā

Ļoti reti

Pankreatīts

Nav zināmi

Dažos gadījumos novēroja smagu vemšanu, kas izraisīja

 

barības vada plīsumu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Reti

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Savārgums

Retāk

Kritieni

Izmeklējumi

 

Bieži

Ķermeņa masas zudums

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas vēl novērotas sekojošas blakusparādības: delīrijs, paaugstināta ķermeņa temperatūra, samazināta ēstgriba, urīna nesaturēšana (bieži), psihomotorā hiperaktivitāte (retāk), eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (nav zināmi).

2. tabulā norādītas blakusparādības, kas novērotas klīniskajos pētījumos ar Prometax kapsulām ārstētiem pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence.

2. tabula

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Bieži

Apetītes mazināšanās

Bieži

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Bezmiegs

Bieži

Trauksme

Bieži

Nemiers

Bieži

Redzes halucinācijas

Bieži

Depresija

Nav zināmi

Agresivitāte

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži

Trīce

Bieži

Reibonis

Bieži

Miegainība

Bieži

Galvassāpes

Bieži

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

Bieži

Bradikinēzija

Bieži

Diskinēzija

Bieži

Hipokinēzija

Bieži

Muskuļu rigiditāte

Retāk

Distonija

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Bradikardija

Retāk

Kambaru fibrilācija

Retāk

Atrioventrikulāra blokāde

Nav zināmi

Sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Hipertensija

Retāk

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži

Slikta dūša

Ļoti bieži

Vemšana

Bieži

Caureja

Bieži

Sāpes vēderā un dispepsija

Bieži

Siekalu hipersekrēcija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Hiperhidroze

Nav zināmi

Alerģisks dermatīts (diseminēts)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Kritieni

Bieži

Vājums un astēnija

Bieži

Gaitas traucējumi

Bieži

Parkinsona gaita

Sekojoša nevēlamā blakusparādība novērota klīniskajā pētījumā pacientiem ar Parkinsona slimību saistītu demenci un kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: uzbudinājums (bieži).

3. tabulā norādīts pacientu skaits un procentuālais daudzums no specifiska 24 nedēļu klīniskā pētījuma ar Prometax pacientiem, kuriem ir ar Parkinsona slimību saistīta demence, ar iepriekš noteiktām blakusparādībām, kas var liecināt par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos.

3. tabula

Iepriekš noteiktas blakusparādības, kas var liecināt

Prometax

Placebo

par Parkinsona slimības simptomu pasliktināšanos

n (%)

n (%)

pacientiem, kam ir ar Parkinsona slimību saistīta

 

 

 

 

demence

 

 

 

 

Pētītie pacienti kopā

362 (100)

179 (100)

Pacienti ar iepriekš noteiktu blakusparādību(ām) kopā

(27,3)

(15,6)

Trīce

(10,2)

(3,9)

Kritiens

21 (5,8)

11 (6,1)

Parkinsona slimība (pasliktināšanās)

12 (3,3)

(1,1)

Siekalu hipersekrēcija

(1,4)

 

Diskinēzija

(1,4)

(0,6)

Parkinsonisms

(2,2)

(0,6)

Hipokinēzija

(0,3)

 

Kustību traucējumi

(0,3)

 

Bradikinēzija

(2,5)

(1,7)

Distonija

(0,8)

(0,6)

Patoloģiska gaita

(1,4)

 

Muskuļu rigiditāte

(0,3)

 

Līdzsvara traucējumi

(0,8)

(1,1)

Skeleta muskuļu stīvums

(0,8)

 

Drebuļi

(0,3)

 

Motorā disfunkcija

(0,3)

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas pārdozēšanas gadījumu nav saistīts ne ar kādām klīniskām izpausmēm un simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi.

Ārstēšanaa

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir 1 stunda un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ir ieteicams turpmāko

24 stundu laikā nākamās rivastigmīna devas neieņemt. Ja pārdozēšana ir izraisījusi smagu nelabumu un vemšanu, ir jāapsver nepieciešamība lietot antiemētiskos līdzekļus. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākuma deva ir 0,03 mg/kg atropīna intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās reakcijas. Kā antidotu izmantot skopolamīnu nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera un Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam perorāla, 3 mg liela deva pirmo 1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe. Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar rivastigmīnu, bija līdzīga AChE inhibīcijai.

Alcheimera demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ir pierādīta, izmantojot trīs neatkarīgus, šajā nozarē izmantotus vērtēšanas testus, ko periodiski veica 6 mēnešus ilgo terapijas periodu laikā. Šie testi ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, izpildes kvalitāti balstīti izziņas spējas mērījumi), CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, Klīnicista intervijā noskaidroto pārmaiņu radītais iespaids, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta novērtējums, pievienojot aprūpes speciālista aptaujas datus) un PDS (Progressive Deterioration Scale, Slimības progresijas paasinājuma skala, aprūpes speciālista veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, tai skaitā personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājsaimniecības darbību, kā iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un darbību, kas saistītas ar finansēm, u.t.t.), vērtējums.

Pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24.

Veikti trīs pivotāli 26 nedēļu, daudzcentru pētījumi vieglas vai vidēji smagas Alcheimera slimības pacientiem, divos no tiem tika lietotas elastīgas devas. Šo pētījumu rezultāti, kas iegūti no pacientiem, kuriem novēroja klīniski nozīmīgu uzlabošanos, ir apkopoti 4. tabulā. (turpmāk). Šajos pētījumos klīniski atbilstošs uzlabojums tika definēts kā a priori ne mazāk kā 4 punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, CIBIC-Plus uzlabojums vai ne mazāk kā 10% liels PDS uzlabojums.

Turklāt, tabulā ir iekļauta arī reakcijas post-hoc definīcija. Sekundārās definīcijas gadījumā nepieciešams 4 vai vairāk punktus liels ADAS-Cog rezultātu uzlabojums, kā arī, lai nevājinātos CIBIC-Plus un PDS rezultāti. Vidējā zāļu dienas deva pētījuma dalībniekiem, kas tika iekļauti 6 līdz 12 mg grupā, atbilstoši šai definīcijai bija 9,3 mg. Ir būtiski atzīmēt, ka šīs indikācijas gadījumā faktori atšķiras, un tiešs atšķirīgu zāļu lietošanas rezultātu salīdzinājums šai gadījumā nav derīgs.

4. tabula

 

Pacienti (%), kam novēro klīniski nozīmīgu reakciju

 

Ārstētie pacienti

Pēdējās kontroles rezultāti

Reakcijas vērtējuma

Rivastigmīns

Placebo

Rivastigmīns

Placebo

kritērijs

6–12 mg

 

6–12 mg

 

 

N=473

N=472

N=379

N=444

 

 

 

 

 

ADAS-Cog: uzlabojums ne

21***

25***

mazāk kā 4 punkti

 

 

 

 

CIBIC-Plus: uzlabojums

29***

32***

PDS: ne mazāk kā 10%

26***

30***

uzlabojums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog uzlabojums ne

10*

12**

mazāk kā 4 punkti,

 

 

 

 

nepasliktinās CIBIC-Plus un

 

 

 

 

PDS

 

 

 

 

* p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

Ar Parkinsona slimību saistītas demences klīniskie pētījumi

Rivastigmīna efektivitāte ar Parkinsona slimību saistītas demences gadījumā pierādīta 24 nedēļu daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā 24 nedēļu atklātā pagarinājuma fāzē. Šajā pētījumā iekļautajiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Mini psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10–24. Efektivitāte noteikta, lietojot divas neatkarīgas skalas, pēc kurām veica regulāru novērtēšanu 6 mēnešus ilgā terapijas periodā, kā redzams tālāk 5. tabulā: ADAS-Cog (izziņas spējas mērījums) un vispārējais ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative

Study-Clinician’s Global Impression of Change) mērījums.

5. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

 

CGIC

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=329)

 

(n=161)

(n=329)

 

(n=165)

Vidēji ± SN

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

2,881

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

0,0072

placebo

 

 

 

 

 

 

ITT - LOCF grupa

(n=287)

 

(n=154)

(n=289)

 

(n=158)

Vidēji ± SN

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/p

 

n/p

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

SN

 

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

3,541

n/a

 

p vērtība, salīdzinot ar

<0,0011

<0,0012

placebo

 

 

 

 

 

 

1ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

2Vidējie dati liecina par piemērotību, kategoriskā analīze veikta, izmantojot van Elterena testu

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās); LOCF: Last Observation Carried Forward (iepriekš veikta pēdējā novērošana)

Lai gan terapijas efektivitāte tika novērota visās pētījuma pacientu grupās, izvērtējot datus novēroja, ka lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar vidēji smagas formas demenci. Līdzīgi, lielāka ārstēšanas efektivitāte tika novērota Parkinsona slimības pacientiem ar redzes halucinācijām (skatīt 6 tabulu).

6. tabula

Ar Parkinsona slimību

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

ADCS-

saistīta demence

Prometax

 

Placebo

Prometax

CGIC

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar redzes

Pacienti bez redzes

 

halucinācijām

halucinācijām

 

ITT + RDO grupa

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

(n=101)

Vidēji ± SN

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

22,5 ± 10,1

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

0,1 ± 6,9

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,271

2,091

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0151

placebo

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar vidēji smagas

Pacienti ar vieglas formas

 

formas demenci (MMSE

demenci (MMSE 18-24)

 

10-17)

 

 

 

 

ITT + RDO grupa

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

(n=115)

Vidēji ± SN

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

20,7 ± 7,9

Vidēji pēc 24 nedēļām ±

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

-0,2 ± 7,5

SN

 

 

 

 

 

Terapijas korekcijas

 

 

 

 

 

izmaiņa

 

4,731

2,141

p vērtība, salīdzinot ar

0,0021

0,0101

placebo

 

 

 

 

 

1 ANCOVA par faktoriem izvirzot terapiju un valsti un sākotnējo ADAS-Cog mērījumu izmantojot kā kovarianci. Pozitīvas izmaiņas norāda uz stāvokļa uzlabošanos.

ITT: Intent-To-Treat (paredzētais ārstēto pacientu skaits); RDO: Retrieved Drop Outs (pacienti, kas atjaunoti pēc izstāšanās)

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai un demences terapijai pacientiem ar idiopātisku Parkinsona slimību (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīns ātri un pilnīgi absorbējas. Tā augstākā koncentrācija iestājas aptuveni pēc 1 stundas. Rivastigmīna un tā mērķa fermenta mijiedarbības rezultātā vielas biopieejamība ir aptuveni 1,5 reizes lielāka, nekā gaidāms, palielinot devu. 3 mg lielas devas absolūtā biopieejamība ir aptuveni 36 13%. Rivastigmīna šķīduma iekšķīgai lietošanai ieņemšana kopā ar barību aizkavē absorbciju (tmax) par

74 minūtēm, samazina Cmax par 43% un par aptuveni 9% palielina AUC.

Izkliede

Rivastigmīna saistība ar olbaltumvielām ir aptuveni 40%. Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas (tā eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 1 stunda). Primārais vielmaiņas process, kā rezultātā rodas dekarbamilēts metabolīts, ir hidrolīze, kur mediators ir holīnesterāze. In vitro šis metabolīts acetilholīnesterāzi inhibē minimāli (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Pēc 0,2 mg lielas intravenozas rivastigmīna devas tā kopējais plazmas klīrenss ir aptuveni 130 l/h. Pēc

2,7 mg intravenozas devas tas samazinās līdz 70 l/h.

Eliminācija

Urīnā neizmainītu rivastigmīnu nekonstatē. Galvenais zāļu izvades veids ir tā metabolītu ekskrēcija caur nierēm. Pēc ar 14C iezīmēta rivastigmīna ievades ekskrēcija caur nierēm ir ātra un gandrīz pilnīga (>90% 24 stundu laikā). Mazāk kā 1% ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Pacientiem ar Alcheimera slimību rivastigmīna vai dekarbamilētā metabolīta kumulāciju nenovēro.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jauniem, veseliem brīvprātīgajiem, rivastigmīna biopieejamība ir augstāka, pētot pacientus ar Alcheimera slimību, kuru vecums ir no 50 līdz

92 gadiem, pierādījumi par biopieejamības izmaiņām, palielinoties pacienta vecumam, nav iegūti.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax ir par aptuveni 60%, bet AUC – vairāk kā divas reizes lielāks kā veseliem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar veselu cilvēku, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax un AUC ir aptuveni divas reizes lielāki, tomēr smagu nieru darbības traucējumu gadījumā Cmax un AUC izmaiņas nenovēro.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar žurkām pelēm un suņiem uzrāda vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Sakarā ar izmantoto dzīvnieku modeļu jutību iedarbības uz cilvēku drošības robeža netika sasniegta.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Pētījumos ar žurkām un pelēm, izmantojot maksimālās panesamās devas, pierādījumi par zāļu karcinogenitāti nav iegūti, lai gan rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija vājāka kā cilvēkam. Standartizējot pēc ķermeņa virsmas laukuma, rivastigmīna un tā metabolītu iedarbība bija aptuveni vienāda ar maksimālo cilvēkam ieteikto devu – 12 mg dienā. Tomēr, salīdzinot ar maksimālo devu cilvēkam, dzīvnieki saņēma aptuveni 6 reizes lielāku devu.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot perorālu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija benzoāts

Citronskābe

Nātrija citrāts

Hinolīndzeltenais WS (E104)

Attīrīts ūdens

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

Prometax šķīdums iekšķīgai lietošanai pēc pudeles atvēršanas ir jāizlieto viena mēneša laikā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Neatdzesēt vai nesasaldēt.

Uzglabāt vertikālā stāvoklī.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Dzintara krāsas stikla (III klase) pudele ar bērniem neatveramu vāciņu, iegremdētu cauruli un pašcentrējošu aizbāzni. 50 vai 120 ml pudeles. Iekšķīgi lietojamā šķīduma iepakojumam ir pievienota dozēšanas šļirce caurules veida konteinerā.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošanai parakstītais šķīduma daudzums no pudeles jāņem, izmantojot pievienoto šļirci devas paņemšanai.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/013

EU/1/98/092/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 4,6 mg/24 h transdermālais plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs transdermālais plāksteris atbrīvo 4,6 mg rivastigmīna 24 stundu laikā. Katrs 5 cm2 transdermālais plāksteris satur 9 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris

Katrs transdermālais plāksteris ir plāns, matricas veida transdermāls plāksteris, kas sastāv no trīs slāņiem. Pārklājošā slāņa ārpuse ir gaiši brūnā un marķēta ar “Prometax”, “4.6 mg/24 h” un “AMCX”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska vieglas vai vidēji smagas Alcheimera demences terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Tāpat kā sākot lietot jebkādas zāles pacientiem ar demenci, terapiju ar rivastigmīnu drīkst sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes darbinieks, kas nodrošinās regulāru zāļu lietošanu un terapijas uzraudzību.

Devas

Transdermālie

Rivastigmīna in vivo

plāksteri

atbrīvošanās ātrums 24 h

 

laikā

Prometax 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Prometax 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Prometax

13,3 mg

13,3 mg/24 h

 

Sākuma deva

Terapiju uzsāk ar 4,6 mg/24 h.

Uzturošā deva

Pēc vismaz četrām nedēļām un, ja terapijai ir laba panesamība, ko apstiprina arī ārstējošais ārsts, 4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, proti, līdz ieteicamajai dienas efektīvajai devai, kas ir jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums.

Devas palielināšana

9,5 mg/24 h ir ieteicamā dienas efektīvā deva, kas jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums. Ja terapijai ir laba panesamība, un tikai pēc vismaz sešiem ārstēšanas mēnešiem ar 9,5 mg/24 h devu, ārstējošais ārsts var apsvērt devas palielināšanu līdz 13,3 mg/24 h pacientiem, kuriem novēroja nozīmīgu kognitīvā stāvokļa pasliktināšanos (piemēram, MMSE samazināšanos) un/vai funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos (pamatojoties uz ārsta vērtējumu) ieteicamās dienas uzturošās

9,5 mg/24 h devas lietošanas laikā (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Regulāri jāizvērtē klīniskais ieguvums no rivastigmīna lietošanas. Ja lietojot optimālo devu, vairs nenovēro terapeitisku iedarbību, jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ja novēro kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, terapija īslaicīgi jāpārtrauc, līdz šo blakusparādības izzušanai. Ja terapija ar transdermālajiem plāksteriem tiek pārtraukta tikai trīs dienas, to var atsākt ar tādu pašu devu. Pretējā gadījumā terapija jāatsāk ar 4,6 mg/24 h.

Terapijas maiņa no kapsulām vai šķīduma iekšķīgai lietošanai uz transdermālajiem plāksteriem Balstoties uz iekšķīgi un transdermāli ievadīta rivastigmīna līdzīgo iedarbību (skatīt 5.2 apakšpunktā), pacientiem, kuri tika ārstēti ar Prometax kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai, var sekojoši mainīt terapiju uz Prometax transdermālajiem plāksteriem:

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 3 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 6 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā un kura stāvoklis ir stabils un panesamība ir laba, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem. Ja pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā stāvoklis nav stabils un panesamība nav laba, terapiju ieteicams mainīt uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 12 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pēc terapijas maiņas uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, ja to ārstēšana uzrādījusi labu panesamību pēc vismaz četru nedēļu lietošanas, 4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, kas ir ieteicamā efektīvā deva.

Ieteicams lietot pirmo transdermālo plāksteri nākamā dienā pēc pēdējās iekšķīgās devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

Pacienti ar ķermeņa masu līdz 50 kg: īpaša piesardzība jāievēro, ja titrējot ir noteikta deva, kas ir lielāka par ieteicamo dienas efektīvo 9,5 mg/24 h devu, pacientiem ar ķermeņa masu līdz

50 kg (skatīt 4.4 apakšpunktā). Viņiem var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Aknu darbības traucējumi: tā kā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem zāļu iedarbība pastiprinās, kā novērots, lietojot zāļu formas iekšķīgai lietošanai, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles. Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. (skatīt 5.2 apakšpunktā).

Lietošanas veids

Transdermālie plāksteri jālieto vienu reizi dienā uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas bez apmatojuma, uz muguras augšējās vai apakšējās daļas, augšdelma vai krūšu kurvja, vietā, kur to nevar noberzt pārāk ciešs apģērbs. Transdermālo plāksteri nav ieteicams lietot uz augšstilba vai vēdera sakarā ar rivastigmīna mazināto bioloģisko pieejamību, ko novēro, lietojot transdermālo plāksteri uz šīm ķermeņa daļām.

Transdermālo plāksteri nedrīkst lietot uz sārtas, kairinātas vai iegrieztas ādas. Lai mazinātu iespējamo ādas kairinājuma risku, jāizvairās no transdermālā plākstera atkārtotas lietošanas tieši uz tā paša ādas apvidus 14 dienu laikā.

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par sekojošiem būtiskiem lietošanas nosacījumiem:

Pirms jauna plākstera lietošanas jānoņem iepriekšējās dienas plāksteris (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris jāaizstāj ar jaunu pēc 24 stundām. Vienā reizē drīkst lietot tikai vienu plāksteri (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris ar plaukstu stingri jāpiespiež ādai uz vismaz 30 sekundēm, līdz tā malas ir labi pielipušas.

Ja plāksteris atlīmējas, atlikušo dienas daļu jālieto jauns plāksteris, kas nākamajā dienā ierastajā laikā jāaizvieto ar jaunu plāksteri.

Plāksteri var lietot ikdienas situācijās, arī mazgājoties vai karstā laikā.

Plāksteri nedrīkst ilgstoši pakļaut ārēju siltuma avotu (piemēram, intensīva saules staru iedarbībai, sauna, solārijs) iedarbībai.

Plāksteri nedrīkst sagriezt mazākās daļās.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas, īpaši mainot devu. Ja terapija tiek pārtraukta uz vairāk nekā trīs dienām, tā jāatsāk ar

4,6 mg/24 h.

Nepareiza zāļu lietošana un pārdozēšanu izraisošas kļūdas dozēšanā

Nepareiza zāļu lietošana un kļūdas Prometax transdermālo plāksteru dozēšanā ir izraisījušas nopietnas nevēlamās blakusparādības; atsevišķos gadījumos bija nepieciešama pacienta hospitalizācija, un retos gadījumos iznākums bija letāls (skatīt 4.9 apakšpunktā). Lielākā daļa nepareizas zāļu lietošanas un kļūdainas dozēšanas gadījumu saistīti ar iepriekšējās dienas transdermālā plākstera nenoņemšanu, lietojot jaunu plāksteri, un vairāku transdermālo plāksteru vienlaicīgu lietošanu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par būtiskiem Prometax transdermālo plāksteru lietošanas nosacījumiem (skatīt 4.2 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Ķermeņa masas samazināšanās

Pacientiem ar Alcheimera slimību, lietojot holīnesterāzes inhibitorus, tai skaitā rivastigmīnu, var samazināties ķermeņa masa. Prometax transdermālo plāksteru terapijas laikā jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Bradikardija

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Citas nevēlamas blakusparādības

Ordinējot Prometax transdermālos plāksterus piesardzība jāievēro:

pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai vadīšanas traucējumiem (sinoatriālu blokādi, atrioventrikulāru blokādi) (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar akūtu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu vai pacientiem ar šo stāvokļu predispozīciju, jo rivastigmīns var pastiprināt kuņģa sekrēciju (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar iespējamu urīnceļu obstrukciju vai krampjiem, jo holinomimētiskie līdzekļi var ierosināt vai izraisīt šo slimību paasinājumu;

pacientiem ar astmu vai obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē.

Reakcijas aplikācijas vietā

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Citi brīdinājumi un piesardzības pasākumi

Rivastigmīns var pastiprināt vai inducēt ekstrapiramidālos simptomus.

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

5.3 apakšpunktā). Pēc plākstera noņemšanas rokas jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Gadījumā, ja rokas nonākušas saskarē ar acīm vai, ja pēc plākstera noņemšanas acīs parādās apsārtums, nekavējoties izskalojiet acis ar lielu ūdens daudzumu, un, ja simptomi neizzūd, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ (skatīt 4.2 apakšpunktā). Šiem pacientiem ar nevēlamām blakusparādībām (piemēram, izteikta slikta dūša vai vemšana) nepieciešama uzmanīga devu titrēšana un uzraudzība un, ja attīstās šādas blakusparādības, jāapsver iespēja samazināt uzturošo devu līdz 4,6 mg/24 h transdermālais plāksteris.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk. Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiski mijiedarbības pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem nav veikti.

Kā holīnesterāzes inhibitors rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu darbību anestēzijas laikā. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp iekšķīgi lietotu rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna iekšķīgu lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un iekšķīgas rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Rivastigmīna vienlaikus lietošana ar bieži parakstītām zālēm, piemēram, antacīdiem, pretvemšanas līdzekļiem, pretdiabēta līdzekļiem, centrālas darbības antihipertensīviem līdzekļiem, kalcija kanālu blokatoriem, inotropiskiem līdzekļiem, antiangināliem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, estrogēniem, analgētikām, benzodiazepīniem un prethistamīna līdzekļiem, neizraisīja rivastigmīna kinētikas pārmaiņas vai klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību riska pieaugumu.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt rivastigmīns var izraisīt sinkopi vai delīriju. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, regulāri ir jāvērtē ārstējošajam ārstam.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas ir reakcijas uz ādas lietošanas vietā (parasti viegla vai vidēji smaga eritēma lietošanas vietā). Citas visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tai skaitā slikta dūša un vemšana.

1. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā parādītas nevēlamās blakusparādības, ko novēroja 1 670 pacientam ar Alcheimera demenci, ārstēšanu veicot nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem 24-48 nedēļu laikā un no pēcreģistrācijas perioda datiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Urīnceļu infekcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Retāk

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme, depresija, delīrijs, uzbudinājums

Retāk

Agresivitāte

Nav zināmi

Halucinācijas, nemiers, nakts murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, sinkope, reibonis

Retāk

Psihomotorā hiperaktivitāte

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi

Nav zināmi

Parkinsona slimības pasliktināšanās, krampji, trīce, miegainība

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Bradikardija

Nav zināmi

Atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija, tahikardija,

 

sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija, sāpes vēderā

Retāk

Kuņģa čūla

Nav zināmi

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts, aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Reakcijas uz ādas lietošanas vietā (piemēram, eritēma lietošanas

 

vietā*, nieze lietošanas vietā*, tūska lietošanas vietā*, dermatīts

 

lietošanas vietā, ādas kairinājums lietošanas vietā), astēniski stāvokļi

 

(piemēram, nespēks, astēnija), paaugstināta ķermeņa temperatūra,

 

samazināta ķermeņa masa

Retāk

Kritieni

*24 nedēļu ilgā kontrolētā pētījumā Japānas pacientiem eritēma lietošanas vietā, tūska lietošanas vietā un nieze lietošanas vietā bija ziņoti kā „ļoti bieži”.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Iepriekšminētajā ar placebo kontrolētā pētījumā, lietojot lielākas devas par 13,3 mg/24 h, daudz biežāk tika novērots bezmiegs un sirds mazspēja, salīdzinot ar 13,3 mg/24 h vai placebo, kas liecina par iedarbības atkarību no devas. Tomēr pēc Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru lietošanas šīs blakusparādības neattīstījās biežāk kā pēc placebo lietošanas.

Sekojošas blakusparādības tika novērotas tikai pēc Prometax kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošanas, un netika novērotas klīniskos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: nespēks, apjukums, pastiprināta svīšana (bieži); divpadsmitpirkstu zarnas čūla, stenokardija (reti); asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ļoti reti); un daži stipras vemšanas gadījumi, kas izraisīja barības vada plīsumu (biežums nav zināms).

Ādas kairinājums

Dubultmaskētos kontrolētos klīniskos pētījumos reakcijas lietošanas vietā pārsvarā bija vieglas līdz vidēji smagas. Pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermāliem plāksteriem, zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija ≤2,3%. Zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija lielāks aziātu populācijā nekā ķīniešu japāņu populācijā, attiecīgi 4,9% un 8,4%.

Divos 24 nedēļu dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ādas reakcijas tika noteiktas katrā vizītē, izmantojot ādas kairinājuma vērtējuma skalu. Ādas kairinājums, novērots pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem, bija pārsvarā viegls vai vidēji smags. Tas tika vērtēts kā smags ≤2,2% pacientu šajos pētījumos un ≤3,7% pacientu, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem Japānas pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas rivastigmīna pārdozēšanas gadījumu pēc iekšķīgas lietošanas nav saistīti ne ar kādām klīniskām izpausmēm vai simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi. Pēcreģistrācijas periodā un klīniskajos pētījumos reti ziņots par pārdozēšanas gadījumiem saistībā ar Prometax transdermālo plāksteru nepareizu/kļūdainu lietošanu (vairāku plāksteru vienlaicīgu aplicēšanu).

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir apmēram 3,4 stundas un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ieteicams nekavējoties noņemt visus Prometax transdermālos plāksterus un turpmāko 24 stundu laikā transdermālo plāksteri nelietot. Ja pārdozēšana ir izraisījusi stipru nelabumu un vemšanu, jāapsver pretvemšanas līdzekļu lietošana. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākumdeva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās atbildes reakcijas. Skopolamīnu kā antidotu lietot nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam iekšķīgi lietota, 3 mg liela deva pirmo

1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe.

Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, bija līdzīga AChE aktivitātes inhibīcijai.

Klīniskie pētījumi Alcheimera demences gadījumā

Prometax transdermālo plāksteru efektivitāte pacientiem ar Alcheimera slimību pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā atklātā paildzinājuma fāzē un 48 nedēļu dubultmaskētā pētījumā ar salīdzinājuma zālēm.

24 nedēļu ar placebo kontrolēts pētījums

Ar placebo kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Minimālas psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10-20. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot neatkarīgas, šai nozarei specifiskas vērtēšanas metodes, ko periodiski veica 24 nedēļu terapijas perioda laikā. Šīs metodes ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s

Global Impression of Change, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Globāls klīnicista veikts pacienta novērtējums, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta vērtējums, pievienojot aprūpes darbinieka sniegto informāciju) un ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas aktivitāšu novērtējums, aprūpes darbinieka veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, to vidū personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājturības darbu, piemēram, iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, vērtējums). Šo trīs vērtējumu metožu rezultāti 24 nedēļu laikā apkopoti 2. tabulā.

2. tabula

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie

kapsulas

 

 

plāksteri

12 mg dienā

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidējais vērtējums

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidējais punktu skaits SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vērtība pret placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidējais vērtējums

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 pret placebo

ITT: Terapijai paredzēts; LOCF: pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums

1Pēc ANCOVA metodes, kur terapija un valsts bija faktori un sākumstāvokļa vērtība bija papildus mainīgais raksturlielums. Negatīvas ADAS-Cog pārmaiņas liecina par uzlabošanos. Pozitīvas ADCS- ADL pārmaiņas liecina par uzlabošanos.

2Pēc CMH testa (van Elterena testa) atbilstoši valstij. ADCS-CGIC punktu skaits <4 liecina par uzlabošanos.

Rezultāti no 24 nedēļu ar placebo kontrolēta pētījuma par pacientiem ar klīniski būtisku uzlabošanos sniegti 3. tabulā. Par klīniski nozīmīgu uzlabošanos tika definēta a priori uzlabošanās vismaz par

4 punktiem pēc ADAS-Cog, nav pasliktināšanās pēc ADCS-CGIC, un nav pasliktināšanās pēc ADCS- ADL.

3. tabula

 

Pacienti ar klīniski nozīmīgu atbildes reakciju (%)

 

 

 

 

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie plāksteri

kapsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg dienā

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

Uzlabošanās par vismaz

17,4

19,0

10,5

4 punktiem pēc ADAS-Cog

 

 

 

un nav pasliktināšanās pēc

 

 

 

ADCS-CGIC un ADCS-ADL

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 pret placebo

 

 

 

Sadalījuma tipa modelēšana liecināja, ka 9,5 mg/24 h transdermālie plāksteri radīja līdzīgu koncentrāciju tai, kas tika sasniegta pēc 12 mg dienā devas iekšķīgas lietošanas.

48 nedēļu ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolēts pētījums

Ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE vērtējums sākumstāvoklī bija 10-24. Pētījuma dizains paredzēja salīdzināt Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti ar Prometax 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti 48 nedēļu dubultmaskētas ārstēšanas fāzes laikā pacientiem ar Alcheimera slimību, kuriem novēroja kognitīvā un funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos pēc sākotnējās atklātas ārstēšanas fāzes, kuras laikā viņi lietoja uzturošo devu 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteri. Pētnieks novērtēja funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos, un kognitīva stāvokļa pasliktināšanos tika definēts kā MMSE punktu samazinājums par >2 punktiem, salīdzinot ar iepriekšējo vizīti, vai samazinājums par >3 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums) un ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas noderīgu aktivitāšu novērtējums), kas novērtē noderīgas aktivitātes, kas ietver piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, ēšanas pagatavošanu, iepirkšanos, spēju orientēties apkārtējā vidē un palikt nepieskatītam. Šo divu vērtējumu metožu rezultāti 48 nedēļu laikā apkopoti 4. tabulā.

4. tabula

 

 

Prometax

Prometax

Prometax 15 cm2

Prometax

Populācija / Vizīte

 

15 cm2

 

10 cm2

 

 

 

10 cm2

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

Vidēj

n

Vidēj

DLSM

95% TI

p-vērtība

 

 

 

ais

 

ais

 

 

 

 

 

 

vērtēj

 

vērtēj

 

 

 

 

 

 

ums

 

ums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

34,4

34,9

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. dubultma

Vērtība

38,5

39,7

 

 

 

skēta-nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārmaiņa

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

27,5

25,8

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļa

Vērtība

23,1

19,6

 

 

 

 

Pārmaiņa

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

TI – ticamības intervāls.

DLSM – atšķirība pēc mazāko kvadrātu metodes (difference in least square means). LOCF – pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums (Last Observation Carried Forward).

ADAS-cog punktu skaits: DLSM negatīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

ADCS-IADL punktu skaits: DLSM pozitīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

N ir pacientu skaits ar novērtējumu sākumstāvoklī (pēdējais novērtējums sākotnējā atklātas ārstēšanas fāzē) un vismaz ar 1 pēc-sākumstāvokļa novērtējumu (priekš LOCF).

DLSM, 95% TI, un p-vērtība balstās uz ANCOVA (kovariātu analīze, analysis of covariance) modeles, kura ir pielāgota valstij un ADAS-cog punktu skaitam sākumstāvoklī.

* p<0,05

Avots: Pētījums D2340-11-6. tabula un 11-7. tabula

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīna uzsūkšanās no Prometax transdermālajiem plāksteriem ir lēna. Pēc pirmās devas koncentrāciju plazmā iespējams noteikt pēc kavēšanās 0,5-1 stundas. Cmax tiek sasniegta pēc 10-16 stundām. Pēc maksimuma sasniegšanas, koncentrācija plazmā lēnām mazinās atlikušo

24 stundu lietošanas perioda laikā. Vairākkārtējas lietošanas laikā (piemēram, kā līdzsvara stāvoklī), aizstājot iepriekšējo transdermālo plāksteri ar jaunu, koncentrācija plazmā sākotnēji vidēji 40 minūšu laikā lēnām mazinās, līdz uzsūkšanās no jaunā transdermālā plākstera kļūst ātrāka par elimināciju, un koncentrācija plazmā sāk atkal palielināties, lai sasniegtu jaunu maksimumu pēc aptuveni 8 stundām. Līdzsvara stāvoklī zemākais līmenis ir aptuveni 50% no maksimālā līmeņa, pretēji iekšķīgai lietošanai, kuras laikā koncentrācija starp devām mazinās faktiski līdz nullei. Lai gan mazāk izteikti nekā pēc iekšķīgas zāļu lietošanas, paaugstinot devu no 4,6 mg/24 h līdz attiecīgi 9,5 mg/24 h un 13,3 mg/24 h, rivastigmīna ekspozīcija (Cmax un AUC) palielinājās vairāk nekā proporcionāli par faktoru 2,6 un 4,9. Mainīguma indekss (FI), t.i., relatīvās atšķirības starp maksimālo un minimālo koncentrācijām mērījums ((Cmax-Cmin)/Cavg) Prometax 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, Prometax 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem un Prometax 13,3 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem bija attiecīgi 0,58, 0,77 un 0,72, kas pierādīja daudz mazāku mainīgumu starp maksimālo un minimālo koncentrāciju, salīdzinot ar iekšķīgi lietotām zālēm (FI = 3,96 (6 mg dienā) un 4,15

(12 mg dienā)).

Rivastigmīna deva, kas 24 stundu laikā izdalās no transdermālā plākstera (mg/24 h), nav tieši pielīdzināma rivastigmīna daudzumam (mg), ko satur kapsula, salīdzinot ar koncentrāciju asins plazmā pēc 24 stundām.

Rivastigmīna vienas devas farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības personu vidū (normalizēta atbilstoši devai un kg ķermeņa masas) bija 43% (Cmax) un 49% (AUC0-24h) pēc transdermālas lietošanas, salīdzinot ar attiecīgi 74% un 103% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas. Atšķirības pacientu vidū līdzsvara stāvoklī Alcheimera demences gadījumā bija vismaz 45% (Cmax) un 43% (AUC0-24h) pēc transdermālā plākstera lietošanas, un attiecīgi 71% un 73% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas.

Pacientiem ar Alcheimera demenci tika novērota saistība starp aktīvās vielas (rivastigmīna un metabolīta NAP226-90) koncentrāciju līdzsvara stāvoklī un ķermeņa masu. Salīdzinot ar pacientiem, kam ķermeņa masa bija 65 kg, rivastigmīna koncentrācija līdzsvara stāvoklī pacientiem ar ķermeņa masu 35 kg bija aptuveni divas reizes lielāka, bet pacientiem ar ķermeņa masu 100 kg koncentrācija bija aptuveni divas reizes mazāka. Ķermeņa masas ietekme uz aktīvās vielas ekspozīciju liecina, ka pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu nepieciešama īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Rivastigmīna (un metabolīta NAP266-90) iedarbība (AUC) bija lielāka, ja transdermālo plāksteri lietoja uz muguras augšdaļas, krūšu kurvja vai augšdelma un par aptuveni 20-30% mazāka, ja to lietoja uz vēdera vai augšstilba.

Pacientiem ar Alcheimera slimību nenovēroja nozīmīgu rivastigmīna vai tā metabolīta NAP226-90 uzkrāšanos plazmā, izņemot to, ka ārstēšanas laikā ar transdermālajiem plāksteriem koncentrācija plazmā otrajā dienā bija augstāka nekā pirmajā dienā.

Izkliede

Rivastigmīns vāji saistās ar olbaltumvielām (aptuveni 40%). Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas ar šķietamo eliminācijas pusperiodu no plazmas aptuveni 3,4 stundas pēc transdermālā plākstera noņemšanas. Elimināciju ierobežoja uzsūkšanās ātrums

(trigerveida kinētika), kas izskaidro ilgāku t½ pēc transdermālā plākstera lietošanas (3,4 h), salīdzinot ar iekšķīgu vai intravenozu lietošanu (1,4-1,7 h). Metabolisms galvenokārt notiek holīnesterāzes mediētas hidrolizēšanās par metabolītu NAP226-90 veidā. In vitro šis metabolīts demonstrē minimālu acetilholīnesterāzes inhibīciju (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Rivastigmīna kopējais plazmas klīrenss pēc 0,2 mg intravenozas devas lietošanas bija aptuveni 130 l/h un pēc 2,7 mg intravenozas devas lietošanas tas mazinājās līdz 70 l/h, kas vairāk atbilst nelineārai nekā proporcionālai rivastigmīna farmakokinētikai sakarā ar tā eliminācijas piesātinājumu.

Metabolīta pret sākotnējās zāļu vielas AUCattiecība bija aptuveni 0,7 pēc transdermālā plākstera lietošanas, salīdzinot ar 3,5 pēc iekšķīgas lietošanas, kas liecina, ka pēc lietošanas uz ādas bija mazāks metabolisms nekā pēc iekšķīgas lietošanas terapijas. Pēc transdermālā plākstera lietošanas veidojas mazāk NAP226-90, iespējams, sakarā ar presistēmisku (aknās pirmā loka) metabolismu, pretstatā iekšķīgai lietošanai.

Eliminācija

Urīnā atrod niecīgu nepārmainīta rivastigmīna daudzumu; pēc transdermālā plākstera lietošanas galvenais eliminācijas veids ir metabolītu izdalīšanās caur nierēm. Pēc iekšķīgas 14C rivastigmīna lietošanas, izdalīšanās caur nierēm bija ātra un gandrīz pilnīga (>90%) 24 stundu laikā. Mazāk nekā 1% no lietotās devas izdalās ar izkārnījumiem.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Vecums neietekmēja rivastigmīna koncentrāciju pacientiem ar Alcheimera slimību, ko ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem.

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar aknu darbības traucējumiem. Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax bija par aptuveni 60% lielāka, un rivastigmīna AUC bija vairāk nekā divas reizes lielāks nekā veseliem cilvēkiem.

Pēc vienreizējas, iekšķīgas 3 mg vai 6 mg devas lietošanas vidējais perorālais klīrenss pacientiem ar viegliem līdz vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (n=10, Child Pugh rādītājs 5-12, pieradīts ar biopsiju) bija aptuveni 46-63% zemāks nekā veseliem pacientiem (n=10).

Nieru darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar nieru darbības traucējumiem. Balstoties uz populācijas datu analīzi, kreatinīna klīrenss neuzrādīja skaidru efektu uz rivastigmīna vai tā metabolītu līdzsvara koncentrācijas stāvokli plazmā. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu)

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iekšķīgi lietotu un lokālu atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar pelēm, žurkām, suņiem un minicūkām uzrādīja vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Iekšķīga un lokāla lietošana dzīvnieku pētījumos bija ierobežota izmantoto dzīvnieku modeļu jutības dēļ.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē paredzamo izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Iekšķīgas un vietējas lietošanas pētījumos ar pelēm, un iekšķīgas lietošanas pētījumā ar žurkām, izmantojot maksimālo panesamo devu, kancerogēna ietekme nav pierādīta. Rivastigmīna un tā metabolītu koncentrācija bija aptuveni tāda pati kā cilvēkiem pēc lielāko rivastigmīna kapsulu un transdermālo plāksteru devu lietošanas.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot iekšķīgi lietotu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem. Specifiski dermatoloģiskie pētījumi ar grūsniem dzīvniekiem nav veikti.

Rivastigmīna transdermālie plāksteri nebija fototoksiski un ir uzskatāmi par nesensibilizējošiem. Dažos citos dermatoloģiskas toksicitātes pētījumos tika novērota viegla kairinoša ietekme uz laboratorijas dzīvnieku, kā arī kontroles grupas dzīvnieku, ādas. Tas var liecināt par Prometax transdermālo plāksteru spēju izraisīt pacientiem vieglu eritēmu.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls. Tādēļ pacientiem/aprūpētājiem pēc plākstera lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

4.4 apakšpunktā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zāļu aizsargslānis:

-lakota polietilēntereftalāta plēve. Zāļu matrica:

-alfa-tokoferols,

-poli(butilmetakrilāts, metilmetakrilāts),

-akrilkopolimērs.

Adhezīvā matrica:

-alfa-tokoferols,

-silikoneļļa,

-dimetikons.

Atbrīvotājslānis:

-poliestera plēve ar fluorpolimēra apvalku.

6.2. Nesaderība

Lai novērstu transdermālā plākstera pielipšanas traucējumus, uz zāļu lietošanai paredzētā ādas apvidus nedrīkst lietot krēmus, losjonus vai pulverus.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Transdermālo plāksteri līdz lietošanas laikam uzglabāt paciņā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Katra bērniem neatverama paciņa ir pagatavota no papīra/poliestera/alumīnija/poliakrilnitrila multilaminēta materiāla. Viena paciņa satur vienu transdermālo plāksteri.

Pieejami iepakojumos, kas satur 7 vai 30 paciņas un iepakojumos, kas satur 60 vai 90 paciņas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Izlietotie transdermālie plāksteri jāpārloka uz pusēm ar lipīgo virsmu uz iekšpusi, jāievieto iepakojuma paciņā un jāizmet drošā un bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Visi izlietotie vai neizlietotie transdermālie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jāatdod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/019-022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 9,5 mg/24 h transdermālais plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs transdermālais plāksteris atbrīvo 9,5 mg rivastigmīna 24 stundu laikā. Katrs 10 cm2 transdermālais plāksteris satur 18 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris

Katrs transdermālais plāksteris ir plāns, matricas veida transdermāls plāksteris, kas sastāv no trīs slāņiem. Pārklājošā slāņa ārpuse ir gaiši brūnā un marķēta ar “Prometax”, “9.5 mg/24 h” un “BHDI”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska vieglas vai vidēji smagas Alcheimera demences terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Tāpat kā sākot lietot jebkādas zāles pacientiem ar demenci, terapiju ar rivastigmīnu drīkst sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes darbinieks, kas nodrošinās regulāru zāļu lietošanu un terapijas uzraudzību.

Devas

Transdermālie

Rivastigmīna in vivo

plāksteri

atbrīvošanās ātrums 24 h

 

laikā

Prometax 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Prometax 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Prometax

13,3 mg

13,3 mg/24 h

 

Sākuma deva

Terapiju uzsāk ar 4,6 mg/24 h.

Uzturošā deva

Pēc vismaz četrām nedēļām un, ja terapijai ir laba panesamība, ko apstiprina arī ārstējošais ārsts, 4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, proti, līdz ieteicamajai dienas efektīvajai devai, kas ir jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums.

Devas palielināšana

9,5 mg/24 h ir ieteicamā dienas efektīvā deva, kas jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums. Ja terapijai ir laba panesamība, un tikai pēc vismaz sešiem ārstēšanas mēnešiem ar 9,5 mg/24 h devu, ārstējošais ārsts var apsvērt devas palielināšanu līdz 13,3 mg/24 h pacientiem, kuriem novēroja nozīmīgu kognitīvā stāvokļa pasliktināšanos (piemēram, MMSE samazināšanos) un/vai funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos (pamatojoties uz ārsta vērtējumu) ieteicamās dienas uzturošās

9,5 mg/24 h devas lietošanas laikā (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Regulāri jāizvērtē klīniskais ieguvums no rivastigmīna lietošanas. Ja lietojot optimālo devu, vairs nenovēro terapeitisku iedarbību, jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ja novēro kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, terapija īslaicīgi jāpārtrauc, līdz šo blakusparādības izzušanai. Ja terapija ar transdermālajiem plāksteriem tiek pārtraukta tikai trīs dienas, to var atsākt ar tādu pašu devu. Pretējā gadījumā terapija jāatsāk ar 4,6 mg/24 h.

Terapijas maiņa no kapsulām vai šķīduma iekšķīgai lietošanai uz transdermālajiem plāksteriem Balstoties uz iekšķīgi un transdermāli ievadīta rivastigmīna līdzīgo iedarbību (skatīt 5.2 apakšpunktā), pacientiem, kuri tika ārstēti ar Prometax kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai, var sekojoši mainīt terapiju uz Prometax transdermālajiem plāksteriem:

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 3 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 6 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā un kura stāvoklis ir stabils un panesamība ir laba, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem. Ja pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā stāvoklis nav stabils un panesamība nav laba, terapiju ieteicams mainīt uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 12 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pēc terapijas maiņas uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, ja to ārstēšana uzrādījusi labu panesamību pēc vismaz četru nedēļu lietošanas, 4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, kas ir ieteicamā efektīvā deva.

Ieteicams lietot pirmo transdermālo plāksteri nākamā dienā pēc pēdējās iekšķīgās devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

Pacienti ar ķermeņa masu līdz 50 kg: īpaša piesardzība jāievēro, ja titrējot ir noteikta deva, kas ir lielāka par ieteicamo dienas efektīvo 9,5 mg/24 h devu, pacientiem ar ķermeņa masu līdz

50 kg (skatīt 4.4 apakšpunktā). Viņiem var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Aknu darbības traucējumi: tā kā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem izteiktiem aknu darbības traucējumiem zāļu iedarbība pastiprinās, kā novērots, lietojot zāļu formas iekšķīgai lietošanai, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles. Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. (skatīt 5.2 apakšpunktā).

Lietošanas veids

Transdermālie plāksteri jālieto vienu reizi dienā uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas bez apmatojuma, uz muguras augšējās vai apakšējās daļas, augšdelma vai krūšu kurvja, vietā, kur to nevar noberzt pārāk ciešs apģērbs. Transdermālo plāksteri nav ieteicams lietot uz augšstilba vai vēdera sakarā ar rivastigmīna mazināto bioloģisko pieejamību, ko novēro, lietojot transdermālo plāksteri uz šīm ķermeņa daļām.

Transdermālo plāksteri nedrīkst lietot uz sārtas, kairinātas vai iegrieztas ādas. Lai mazinātu iespējamo ādas kairinājuma risku, jāizvairās no transdermālā plākstera atkārtotas lietošanas tieši uz tā paša ādas apvidus 14 dienu laikā.

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par sekojošiem būtiskiem lietošanas nosacījumiem:

Pirms jauna plākstera lietošanas jānoņem iepriekšējās dienas plāksteris (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris jāaizstāj ar jaunu pēc 24 stundām. Vienā reizē drīkst lietot tikai vienu plāksteri (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris ar plaukstu stingri jāpiespiež ādai uz vismaz 30 sekundēm, līdz tā malas ir labi pielipušas.

Ja plāksteris atlīmējas, atlikušo dienas daļu jālieto jauns plāksteris, kas nākamajā dienā ierastajā laikā jāaizvieto ar jaunu plāksteri.

Plāksteri var lietot ikdienas situācijās, arī mazgājoties vai karstā laikā.

Plāksteri nedrīkst ilgstoši pakļaut ārēju siltuma avotu (piemēram, intensīva saules staru iedarbībai, sauna, solārijs) iedarbībai.

Plāksteri nedrīkst sagriezt mazākās daļās.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas, īpaši mainot devu. Ja terapija tiek pārtraukta uz vairāk nekā trīs dienām, tā jāatsāk ar

4,6 mg/24 h.

Nepareiza zāļu lietošana un pārdozēšanu izraisošas kļūdas dozēšanā

Nepareiza zāļu lietošana un kļūdas Prometax transdermālo plāksteru dozēšanā ir izraisījušas nopietnas nevēlamās blakusparādības; atsevišķos gadījumos bija nepieciešama pacienta hospitalizācija, un retos gadījumos iznākums bija letāls (skatīt 4.9 apakšpunktā). Lielākā daļa nepareizas zāļu lietošanas un kļūdainas dozēšanas gadījumu saistīti ar iepriekšējās dienas transdermālā plākstera nenoņemšanu, lietojot jaunu plāksteri, un vairāku transdermālo plāksteru vienlaicīgu lietošanu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par būtiskiem Prometax transdermālo plāksteru lietošanas nosacījumiem (skatīt 4.2 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Ķermeņa masas samazināšanās

Pacientiem ar Alcheimera slimību, lietojot holīnesterāzes inhibitorus, tai skaitā rivastigmīnu, var samazināties ķermeņa masa. Prometax transdermālo plāksteru terapijas laikā jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Bradikardija

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Citas nevēlamas blakusparādības

Ordinējot Prometax transdermālos plāksterus piesardzība jāievēro:

pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai vadīšanas traucējumiem (sinoatriālu blokādi, atrioventrikulāru blokādi) (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar akūtu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu vai pacientiem ar šo stāvokļu predispozīciju, jo rivastigmīns var pastiprināt kuņģa sekrēciju (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar iespējamu urīnceļu obstrukciju vai krampjiem, jo holinomimētiskie līdzekļi var ierosināt vai izraisīt šo slimību paasinājumu;

pacientiem ar astmu vai obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē.

Reakcijas aplikācijas vietā

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Citi brīdinājumi un piesardzības pasākumi

Rivastigmīns var pastiprināt vai inducēt ekstrapiramidālos simptomus.

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

5.3 apakšpunktā). Pēc plākstera noņemšanas rokas jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Gadījumā, ja rokas nonākušas saskarē ar acīm vai, ja pēc plākstera noņemšanas acīs parādās apsārtums, nekavējoties izskalojiet acis ar lielu ūdens daudzumu, un, ja simptomi neizzūd, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ (skatīt 4.2 apakšpunktā). Šiem pacientiem ar nevēlamām blakusparādībām (piemēram, izteikta slikta dūša vai vemšana) nepieciešama uzmanīga devu titrēšana un uzraudzība un, ja attīstās šādas blakusparādības, jāapsver iespēja samazināt uzturošo devu līdz 4,6 mg/24 h transdermālais plāksteris.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk. Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiski mijiedarbības pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem nav veikti.

Kā holīnesterāzes inhibitors rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu darbību anestēzijas laikā. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp iekšķīgi lietotu rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna iekšķīgu lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un iekšķīgas rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Rivastigmīna vienlaikus lietošana ar bieži parakstītām zālēm, piemēram, antacīdiem, pretvemšanas līdzekļiem, pretdiabēta līdzekļiem, centrālas darbības antihipertensīviem līdzekļiem, kalcija kanālu blokatoriem, inotropiskiem līdzekļiem, antiangināliem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, estrogēniem, analgētikām, benzodiazepīniem un prethistamīna līdzekļiem, neizraisīja rivastigmīna kinētikas pārmaiņas vai klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību riska pieaugumu.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt rivastigmīns var izraisīt sinkopi vai delīriju. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, regulāri ir jāvērtē ārstējošajam ārstam.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas ir reakcijas uz ādas lietošanas vietā (parasti viegla vai vidēji smaga eritēma lietošanas vietā). Citas visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tai skaitā slikta dūša un vemšana.

1. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā parādītas nevēlamās blakusparādības, ko novēroja 1 670 pacientam ar Alcheimera demenci, ārstēšanu veicot nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem 24-48 nedēļu laikā un no pēcreģistrācijas perioda datiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Urīnceļu infekcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Retāk

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme, depresija, delīrijs, uzbudinājums

Retāk

Agresivitāte

Nav zināmi

Halucinācijas, nemiers, nakts murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, sinkope, reibonis

Retāk

Psihomotorā hiperaktivitāte

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi

Nav zināmi

Parkinsona slimības pasliktināšanās, krampji, trīce, miegainība

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Bradikardija

Nav zināmi

Atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija, tahikardija,

 

sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija, sāpes vēderā

Retāk

Kuņģa čūla

Nav zināmi

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts, aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Reakcijas uz ādas lietošanas vietā (piemēram, eritēma lietošanas

 

vietā*, nieze lietošanas vietā*, tūska lietošanas vietā*, dermatīts

 

lietošanas vietā, ādas kairinājums lietošanas vietā), astēniski stāvokļi

 

(piemēram, nespēks, astēnija), paaugstināta ķermeņa temperatūra,

 

samazināta ķermeņa masa

Retāk

Kritieni

*24 nedēļu ilgā kontrolētā pētījumā Japānas pacientiem eritēma lietošanas vietā, tūska lietošanas vietā un nieze lietošanas vietā bija ziņoti kā „ļoti bieži”.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Iepriekšminētajā ar placebo kontrolētā pētījumā, lietojot lielākas devas par 13,3 mg/24 h, daudz biežāk tika novērots bezmiegs un sirds mazspēja, salīdzinot ar 13,3 mg/24 h vai placebo, kas liecina par iedarbības atkarību no devas. Tomēr pēc Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru lietošanas šīs blakusparādības neattīstījās biežāk kā pēc placebo lietošanas.

Sekojošas blakusparādības tika novērotas tikai pēc Prometax kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošanas, un netika novērotas klīniskos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: nespēks, apjukums, pastiprināta svīšana (bieži); divpadsmitpirkstu zarnas čūla, stenokardija (reti); asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ļoti reti); un daži stipras vemšanas gadījumi, kas izraisīja barības vada plīsumu (biežums nav zināms).

Ādas kairinājums

Dubultmaskētos kontrolētos klīniskos pētījumos reakcijas lietošanas vietā pārsvarā bija vieglas līdz vidēji smagas. Pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermāliem plāksteriem, zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija ≤2,3%. Zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija lielāks aziātu populācijā nekā ķīniešu japāņu populācijā, attiecīgi 4,9% un 8,4%.

Divos 24 nedēļu dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ādas reakcijas tika noteiktas katrā vizītē, izmantojot ādas kairinājuma vērtējuma skalu. Ādas kairinājums, novērots pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem, bija pārsvarā viegls vai vidēji smags. Tas tika vērtēts kā smags ≤2,2% pacientu šajos pētījumos un ≤3,7% pacientu, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem Japānas pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas rivastigmīna pārdozēšanas gadījumu pēc iekšķīgas lietošanas nav saistīti ne ar kādām klīniskām izpausmēm vai simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi. Pēcreģistrācijas periodā un klīniskajos pētījumos reti ziņots par pārdozēšanas gadījumiem saistībā ar Prometax transdermālo plāksteru nepareizu/kļūdainu lietošanu (vairāku plāksteru vienlaicīgu aplicēšanu).

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir apmēram 3,4 stundas un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ieteicams nekavējoties noņemt visus Prometax transdermālos plāksterus un turpmāko 24 stundu laikā transdermālo plāksteri nelietot. Ja pārdozēšana ir izraisījusi stipru nelabumu un vemšanu, jāapsver pretvemšanas līdzekļu lietošana. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākumdeva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās atbildes reakcijas. Skopolamīnu kā antidotu lietot nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam iekšķīgi lietota, 3 mg liela deva pirmo

1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe.

Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, bija līdzīga AChE aktivitātes inhibīcijai.

Klīniskie pētījumi Alcheimera demences gadījumā

Prometax transdermālo plāksteru efektivitāte pacientiem ar Alcheimera slimību pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā atklātā paildzinājuma fāzē un 48 nedēļu dubultmaskētā pētījumā ar salīdzinājuma zālēm.

24 nedēļu ar placebo kontrolēts pētījums

Ar placebo kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Minimālas psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10-20. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot neatkarīgas, šai nozarei specifiskas vērtēšanas metodes, ko periodiski veica 24 nedēļu terapijas perioda laikā. Šīs metodes ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Globāls klīnicista veikts pacienta novērtējums, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta vērtējums, pievienojot aprūpes darbinieka sniegto informāciju) un ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas aktivitāšu novērtējums, aprūpes darbinieka veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, to vidū personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājturības darbu, piemēram, iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, vērtējums). Šo trīs vērtējumu metožu rezultāti 24 nedēļu laikā apkopoti 2. tabulā.

2. tabula

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie

kapsulas

 

 

plāksteri

12 mg dienā

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidējais vērtējums

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidējais punktu skaits SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vērtība pret placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidējais vērtējums

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 pret placebo

ITT: Terapijai paredzēts; LOCF: pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums

1Pēc ANCOVA metodes, kur terapija un valsts bija faktori un sākumstāvokļa vērtība bija papildus mainīgais raksturlielums. Negatīvas ADAS-Cog pārmaiņas liecina par uzlabošanos. Pozitīvas ADCS- ADL pārmaiņas liecina par uzlabošanos.

2Pēc CMH testa (van Elterena testa) atbilstoši valstij. ADCS-CGIC punktu skaits <4 liecina par uzlabošanos.

Rezultāti no 24 nedēļu ar placebo kontrolēta pētījuma par pacientiem ar klīniski būtisku uzlabošanos sniegti 3. tabulā. Par klīniski nozīmīgu uzlabošanos tika definēta a priori uzlabošanās vismaz par

4 punktiem pēc ADAS-Cog, nav pasliktināšanās pēc ADCS-CGIC, un nav pasliktināšanās pēc ADCS- ADL.

3. tabula

 

Pacienti ar klīniski nozīmīgu atbildes reakciju (%)

 

 

 

 

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie plāksteri

kapsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg dienā

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

Uzlabošanās par vismaz

17,4

19,0

10,5

4 punktiem pēc ADAS-Cog

 

 

 

un nav pasliktināšanās pēc

 

 

 

ADCS-CGIC un ADCS-ADL

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 pret placebo

 

 

 

Sadalījuma tipa modelēšana liecināja, ka 9,5 mg/24 h transdermālie plāksteri radīja līdzīgu koncentrāciju tai, kas tika sasniegta pēc 12 mg dienā devas iekšķīgas lietošanas.

48 nedēļu ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolēts pētījums

Ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE vērtējums sākumstāvoklī bija 10-24. Pētījuma dizains paredzēja salīdzināt Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti ar Prometax 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti 48 nedēļu dubultmaskētas ārstēšanas fāzes laikā pacientiem ar Alcheimera slimību, kuriem novēroja kognitīvā un funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos pēc sākotnējās atklātas ārstēšanas fāzes, kuras laikā viņi lietoja uzturošo devu 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteri. Pētnieks novērtēja funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos, un kognitīva stāvokļa pasliktināšanos tika definēts kā MMSE punktu samazinājums par >2 punktiem, salīdzinot ar iepriekšējo vizīti, vai samazinājums par >3 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums) un ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas noderīgu aktivitāšu novērtējums), kas novērtē noderīgas aktivitātes, kas ietver piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, ēšanas pagatavošanu, iepirkšanos, spēju orientēties apkārtējā vidē un palikt nepieskatītam. Šo divu vērtējumu metožu rezultāti 48 nedēļu laikā apkopoti 4. tabulā.

4. tabula

 

 

Prometax

Prometax

Prometax 15 cm2

Prometax

Populācija / Vizīte

 

15 cm2

 

10 cm2

 

 

 

10 cm2

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

Vidēj

n

Vidēj

DLSM

95% TI

p-vērtība

 

 

 

ais

 

ais

 

 

 

 

 

 

vērtēj

 

vērtēj

 

 

 

 

 

 

ums

 

ums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

34,4

34,9

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. dubultma

Vērtība

38,5

39,7

 

 

 

skēta-nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārmaiņa

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

27,5

25,8

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļa

Vērtība

23,1

19,6

 

 

 

 

Pārmaiņa

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

TI – ticamības intervāls.

DLSM – atšķirība pēc mazāko kvadrātu metodes (difference in least square means). LOCF – pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums (Last Observation Carried Forward).

ADAS-cog punktu skaits: DLSM negatīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

ADCS-IADL punktu skaits: DLSM pozitīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

N ir pacientu skaits ar novērtējumu sākumstāvoklī (pēdējais novērtējums sākotnējā atklātas ārstēšanas fāzē) un vismaz ar 1 pēc-sākumstāvokļa novērtējumu (priekš LOCF).

DLSM, 95% TI, un p-vērtība balstās uz ANCOVA (kovariātu analīze, analysis of covariance) modeles, kura ir pielāgota valstij un ADAS-cog punktu skaitam sākumstāvoklī.

* p<0,05

Avots: Pētījums D2340-11-6. tabula un 11-7. tabula

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīna uzsūkšanās no Prometax transdermālajiem plāksteriem ir lēna. Pēc pirmās devas koncentrāciju plazmā iespējams noteikt pēc kavēšanās 0,5-1 stundas. Cmax tiek sasniegta pēc 10-16 stundām. Pēc maksimuma sasniegšanas, koncentrācija plazmā lēnām mazinās atlikušo

24 stundu lietošanas perioda laikā. Vairākkārtējas lietošanas laikā (piemēram, kā līdzsvara stāvoklī), aizstājot iepriekšējo transdermālo plāksteri ar jaunu, koncentrācija plazmā sākotnēji vidēji 40 minūšu laikā lēnām mazinās, līdz uzsūkšanās no jaunā transdermālā plākstera kļūst ātrāka par elimināciju, un koncentrācija plazmā sāk atkal palielināties, lai sasniegtu jaunu maksimumu pēc aptuveni 8 stundām. Līdzsvara stāvoklī zemākais līmenis ir aptuveni 50% no maksimālā līmeņa, pretēji iekšķīgai lietošanai, kuras laikā koncentrācija starp devām mazinās faktiski līdz nullei. Lai gan mazāk izteikti nekā pēc iekšķīgas zāļu lietošanas, paaugstinot devu no 4,6 mg/24 h līdz attiecīgi 9,5 mg/24 h un 13,3 mg/24 h, rivastigmīna ekspozīcija (Cmax un AUC) palielinājās vairāk nekā proporcionāli par faktoru 2,6 un 4,9. Mainīguma indekss (FI), t.i., relatīvās atšķirības starp maksimālo un minimālo koncentrācijām mērījums ((Cmax-Cmin)/Cavg) Prometax 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, Prometax 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem un Prometax 13,3 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem bija attiecīgi 0,58, 0,77 un 0,72, kas pierādīja daudz mazāku mainīgumu starp maksimālo un minimālo koncentrāciju, salīdzinot ar iekšķīgi lietotām zālēm (FI = 3,96 (6 mg dienā) un 4,15

(12 mg dienā)).

Rivastigmīna deva, kas 24 stundu laikā izdalās no transdermālā plākstera (mg/24 h), nav tieši pielīdzināma rivastigmīna daudzumam (mg), ko satur kapsula, salīdzinot ar koncentrāciju asins plazmā pēc 24 stundām.

Rivastigmīna vienas devas farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības personu vidū (normalizēta atbilstoši devai un kg ķermeņa masas) bija 43% (Cmax) un 49% (AUC0-24h) pēc transdermālas lietošanas, salīdzinot ar attiecīgi 74% un 103% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas. Atšķirības pacientu vidū līdzsvara stāvoklī Alcheimera demences gadījumā bija vismaz 45% (Cmax) un 43% (AUC0-24h) pēc transdermālā plākstera lietošanas, un attiecīgi 71% un 73% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas.

Pacientiem ar Alcheimera demenci tika novērota saistība starp aktīvās vielas (rivastigmīna un metabolīta NAP226-90) koncentrāciju līdzsvara stāvoklī un ķermeņa masu. Salīdzinot ar pacientiem, kam ķermeņa masa bija 65 kg, rivastigmīna koncentrācija līdzsvara stāvoklī pacientiem ar ķermeņa masu 35 kg bija aptuveni divas reizes lielāka, bet pacientiem ar ķermeņa masu 100 kg koncentrācija bija aptuveni divas reizes mazāka. Ķermeņa masas ietekme uz aktīvās vielas ekspozīciju liecina, ka pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu nepieciešama īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Rivastigmīna (un metabolīta NAP266-90) iedarbība (AUC) bija lielāka, ja transdermālo plāksteri lietoja uz muguras augšdaļas, krūšu kurvja vai augšdelma un par aptuveni 20-30% mazāka, ja to lietoja uz vēdera vai augšstilba.

Pacientiem ar Alcheimera slimību nenovēroja nozīmīgu rivastigmīna vai tā metabolīta NAP226-90 uzkrāšanos plazmā, izņemot to, ka ārstēšanas laikā ar transdermālajiem plāksteriem koncentrācija plazmā otrajā dienā bija augstāka nekā pirmajā dienā.

Izkliede

Rivastigmīns vāji saistās ar olbaltumvielām (aptuveni 40%). Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas ar šķietamo eliminācijas pusperiodu no plazmas aptuveni 3,4 stundas pēc transdermālā plākstera noņemšanas. Elimināciju ierobežoja uzsūkšanās ātrums

(trigerveida kinētika), kas izskaidro ilgāku t½ pēc transdermālā plākstera lietošanas (3,4 h), salīdzinot ar iekšķīgu vai intravenozu lietošanu (1,4-1,7 h). Metabolisms galvenokārt notiek holīnesterāzes mediētas hidrolizēšanās par metabolītu NAP226-90 veidā. In vitro šis metabolīts demonstrē minimālu acetilholīnesterāzes inhibīciju (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Rivastigmīna kopējais plazmas klīrenss pēc 0,2 mg intravenozas devas lietošanas bija aptuveni 130 l/h un pēc 2,7 mg intravenozas devas lietošanas tas mazinājās līdz 70 l/h, kas vairāk atbilst nelineārai nekā proporcionālai rivastigmīna farmakokinētikai sakarā ar tā eliminācijas piesātinājumu.

Metabolīta pret sākotnējās zāļu vielas AUCattiecība bija aptuveni 0,7 pēc transdermālā plākstera lietošanas, salīdzinot ar 3,5 pēc iekšķīgas lietošanas, kas liecina, ka pēc lietošanas uz ādas bija mazāks metabolisms nekā pēc iekšķīgas lietošanas terapijas. Pēc transdermālā plākstera lietošanas veidojas mazāk NAP226-90, iespējams, sakarā ar presistēmisku (aknās pirmā loka) metabolismu, pretstatā iekšķīgai lietošanai.

Eliminācija

Urīnā atrod niecīgu nepārmainīta rivastigmīna daudzumu; pēc transdermālā plākstera lietošanas galvenais eliminācijas veids ir metabolītu izdalīšanās caur nierēm. Pēc iekšķīgas 14C rivastigmīna lietošanas, izdalīšanās caur nierēm bija ātra un gandrīz pilnīga (>90%) 24 stundu laikā. Mazāk nekā 1% no lietotās devas izdalās ar izkārnījumiem.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Vecums neietekmēja rivastigmīna koncentrāciju pacientiem ar Alcheimera slimību, ko ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem.

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar aknu darbības traucējumiem. Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax bija par aptuveni 60% lielāka, un rivastigmīna AUC bija vairāk nekā divas reizes lielāks nekā veseliem cilvēkiem.

Pēc vienreizējas, iekšķīgas 3 mg vai 6 mg devas lietošanas vidējais perorālais klīrenss pacientiem ar viegliem līdz vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (n=10, Child Pugh rādītājs 5-12, pieradīts ar biopsiju) bija aptuveni 46-63% zemāks nekā veseliem pacientiem (n=10).

Nieru darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar nieru darbības traucējumiem. Balstoties uz populācijas datu analīzi, kreatinīna klīrenss neuzrādīja skaidru efektu uz rivastigmīna vai tā metabolītu līdzsvara koncentrācijas stāvokli plazmā. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iekšķīgi lietotu un lokālu atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar pelēm, žurkām, suņiem un minicūkām uzrādīja vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Iekšķīga un lokāla lietošana dzīvnieku pētījumos bija ierobežota izmantoto dzīvnieku modeļu jutības dēļ.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē paredzamo izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Iekšķīgas un vietējas lietošanas pētījumos ar pelēm, un iekšķīgas lietošanas pētījumā ar žurkām, izmantojot maksimālo panesamo devu, kancerogēna ietekme nav pierādīta. Rivastigmīna un tā metabolītu koncentrācija bija aptuveni tāda pati kā cilvēkiem pēc lielāko rivastigmīna kapsulu un transdermālo plāksteru devu lietošanas.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot iekšķīgi lietotu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem. Specifiski dermatoloģiskie pētījumi ar grūsniem dzīvniekiem nav veikti.

Rivastigmīna transdermālie plāksteri nebija fototoksiski un ir uzskatāmi par nesensibilizējošiem. Dažos citos dermatoloģiskas toksicitātes pētījumos tika novērota viegla kairinoša ietekme uz laboratorijas dzīvnieku, kā arī kontroles grupas dzīvnieku, ādas. Tas var liecināt par Prometax transdermālo plāksteru spēju izraisīt pacientiem vieglu eritēmu.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls. Tādēļ pacientiem/aprūpētājiem pēc plākstera lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

4.4 apakšpunktā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zāļu aizsargslānis:

-lakota polietilēntereftalāta plēve. Zāļu matrica:

-alfa-tokoferols,

-poli(butilmetakrilāts, metilmetakrilāts),

-akrilkopolimērs.

Adhezīvā matrica:

-alfa-tokoferols,

-silikoneļļa,

-dimetikons.

Atbrīvotājslānis:

-poliestera plēve ar fluorpolimēra apvalku.

6.2. Nesaderība

Lai novērstu transdermālā plākstera pielipšanas traucējumus, uz zāļu lietošanai paredzētā ādas apvidus nedrīkst lietot krēmus, losjonus vai pulverus.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Transdermālo plāksteri līdz lietošanas laikam uzglabāt paciņā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Katra bērniem neatverama paciņa ir pagatavota no papīra/poliestera/alumīnija/poliakrilnitrila multilaminēta materiāla. Viena paciņa satur vienu transdermālo plāksteri.

Pieejami iepakojumos, kas satur 7 vai 30 paciņas un iepakojumos, kas satur 60 vai 90 paciņas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Izlietotie transdermālie plāksteri jāpārloka uz pusēm ar lipīgo virsmu uz iekšpusi, jāievieto iepakojuma paciņā un jāizmet drošā un bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Visi izlietotie vai neizlietotie transdermālie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jāatdod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/023-026

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Prometax 13,3 mg/24 h transdermālais plāksteris

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs transdermālais plāksteris atbrīvo 13,3 mg rivastigmīna 24 stundu laikā. Katrs 15 cm2 transdermālais plāksteris satur 27 mg rivastigmīna (Rivastigminum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Transdermāls plāksteris

Katrs transdermālais plāksteris ir plāns, matricas veida transdermāls plāksteris, kas sastāv no trīs slāņiem. Pārklājošā slāņa ārpuse ir gaiši brūnā un marķēta ar “Prometax”, “13.3 mg/24 h” un “CNFU”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Simptomātiska vieglas vai vidēji smagas Alcheimera demences terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Terapija jāsāk un jākontrolē ārstam ar Alcheimera demences diagnostikas un terapijas pieredzi. Slimību diagnosticē, ievērojot pašlaik spēkā esošās vadlīnijas. Tāpat kā sākot lietot jebkādas zāles pacientiem ar demenci, terapiju ar rivastigmīnu drīkst sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpes darbinieks, kas nodrošinās regulāru zāļu lietošanu un terapijas uzraudzību.

Devas

Transdermālie

Rivastigmīna in vivo

plāksteri

atbrīvošanās ātrums 24 h

 

laikā

Prometax 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Prometax 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Prometax

13,3 mg

13,3 mg/24 h

 

Sākuma deva

Terapiju uzsāk ar 4,6 mg/24 h.

Uzturošā deva

Pēc vismaz četrām nedēļām un, ja terapijai ir laba panesamība, ko apstiprina arī ārstējošais ārsts,

4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, proti, līdz ieteicamajai dienas efektīvajai devai, kas ir jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums.

Devas palielināšana

9,5 mg/24 h ir ieteicamā dienas efektīvā deva, kas jāturpina lietot tik ilgi, kamēr pacientam saglabājas terapeitisks ieguvums. Ja terapijai ir laba panesamība, un tikai pēc vismaz sešiem ārstēšanas mēnešiem ar 9,5 mg/24 h devu, ārstējošais ārsts var apsvērt devas palielināšanu līdz 13,3 mg/24 h pacientiem, kuriem novēroja nozīmīgu kognitīvā stāvokļa pasliktināšanos (piemēram, MMSE samazināšanos) un/vai funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos (pamatojoties uz ārsta vērtējumu) ieteicamās dienas uzturošās

9,5 mg/24 h devas lietošanas laikā (skatīt 5.1 apakšpunktā).

Regulāri jāizvērtē klīniskais ieguvums no rivastigmīna lietošanas. Ja lietojot optimālo devu, vairs nenovēro terapeitisku iedarbību, jāapsver iespēja pārtraukt ārstēšanu.

Ja novēro kuņģa-zarnu trakta blakusparādības, terapija īslaicīgi jāpārtrauc, līdz šo blakusparādības izzušanai. Ja terapija ar transdermālajiem plāksteriem tiek pārtraukta tikai trīs dienas, to var atsākt ar tādu pašu devu. Pretējā gadījumā terapija jāatsāk ar 4,6 mg/24 h.

Terapijas maiņa no kapsulām vai šķīduma iekšķīgai lietošanai uz transdermālajiem plāksteriem Balstoties uz iekšķīgi un transdermāli ievadīta rivastigmīna līdzīgo iedarbību (skatīt 5.2 apakšpunktā), pacientiem, kuri tika ārstēti ar Prometax kapsulām vai šķīdumu iekšķīgai lietošanai, var sekojoši mainīt terapiju uz Prometax transdermālajiem plāksteriem:

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 3 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 6 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā un kura stāvoklis ir stabils un panesamība ir laba, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem. Ja pacientam, kurš iekšķīgi lieto 9 mg rivastigmīna dienā stāvoklis nav stabils un panesamība nav laba, terapiju ieteicams mainīt uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pacientam, kurš iekšķīgi lieto 12 mg rivastigmīna dienā, var mainīt terapiju uz 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem.

Pēc terapijas maiņas uz 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, ja to ārstēšana uzrādījusi labu panesamību pēc vismaz četru nedēļu lietošanas, 4,6 mg/24 h deva jāpalielina līdz 9,5 mg/24 h, kas ir ieteicamā efektīvā deva.

Ieteicams lietot pirmo transdermālo plāksteri nākamā dienā pēc pēdējās iekšķīgās devas lietošanas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija: Prometax nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā Alcheimera slimības terapijai.

Pacienti ar ķermeņa masu līdz 50 kg: īpaša piesardzība jāievēro, ja titrējot ir noteikta deva, kas ir lielāka par ieteicamo dienas efektīvo 9,5 mg/24 h devu, pacientiem ar ķermeņa masu līdz

50 kg (skatīt 4.4 apakšpunktā). Viņiem var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ.

Aknu darbības traucējumi: tā kā pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem izteiktiem aknu darbības traucējumiem zāļu iedarbība pastiprinās, kā novērots, lietojot zāļu formas iekšķīgai lietošanai, ir rūpīgi jāievēro ieteikumi, kas attiecas uz devas pielāgošanu un to, kā pacients individuāli panes zāles. Pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem no devas atkarīgas blakusparādības var attīstīties biežāk. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktā).

Nieru darbības traucējumi: pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. (skatīt 5.2 apakšpunktā).

Lietošanas veids

Transdermālie plāksteri jālieto vienu reizi dienā uz tīras, sausas, nebojātas veselas ādas bez apmatojuma, uz muguras augšējās vai apakšējās daļas, augšdelma vai krūšu kurvja, vietā, kur to nevar noberzt pārāk ciešs apģērbs. Transdermālo plāksteri nav ieteicams lietot uz augšstilba vai vēdera sakarā ar rivastigmīna mazināto bioloģisko pieejamību, ko novēro, lietojot transdermālo plāksteri uz šīm ķermeņa daļām.

Transdermālo plāksteri nedrīkst lietot uz sārtas, kairinātas vai iegrieztas ādas. Lai mazinātu iespējamo ādas kairinājuma risku, jāizvairās no transdermālā plākstera atkārtotas lietošanas tieši uz tā paša ādas apvidus 14 dienu laikā.

Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par sekojošiem būtiskiem lietošanas nosacījumiem:

Pirms jauna plākstera lietošanas jānoņem iepriekšējās dienas plāksteris (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris jāaizstāj ar jaunu pēc 24 stundām. Vienā reizē drīkst lietot tikai vienu plāksteri (skatīt 4.9 apakšpunktā).

Plāksteris ar plaukstu stingri jāpiespiež ādai uz vismaz 30 sekundēm, līdz tā malas ir labi pielipušas.

Ja plāksteris atlīmējas, atlikušo dienas daļu jālieto jauns plāksteris, kas nākamajā dienā ierastajā laikā jāaizvieto ar jaunu plāksteri.

Plāksteri var lietot ikdienas situācijās, arī mazgājoties vai karstā laikā.

Plāksteri nedrīkst ilgstoši pakļaut ārēju siltuma avotu (piemēram, intensīva saules staru iedarbībai, sauna, solārijs) iedarbībai.

Plāksteri nedrīkst sagriezt mazākās daļās.

4.3. Kontrindikācijas

Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar zināmu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu rivastigmīnu, citiem karbamātu atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Anamnēzē reakcijas aplikācijas vietā pēc rivastigmīna plākstera lietošanas, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu (skatīt 4.4 apakšpunktā).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nevēlamo blakusparādību gadījumu biežums un smaguma pakāpe parasti pieaug, palielinot zāļu devas, īpaši mainot devu. Ja terapija tiek pārtraukta uz vairāk nekā trīs dienām, tā jāatsāk ar

4,6 mg/24 h.

Nepareiza zāļu lietošana un pārdozēšanu izraisošas kļūdas dozēšanā

Nepareiza zāļu lietošana un kļūdas Prometax transdermālo plāksteru dozēšanā ir izraisījušas nopietnas nevēlamās blakusparādības; atsevišķos gadījumos bija nepieciešama pacienta hospitalizācija, un retos gadījumos iznākums bija letāls (skatīt 4.9 apakšpunktā). Lielākā daļa nepareizas zāļu lietošanas un kļūdainas dozēšanas gadījumu saistīti ar iepriekšējās dienas transdermālā plākstera nenoņemšanu, lietojot jaunu plāksteri, un vairāku transdermālo plāksteru vienlaicīgu lietošanu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē par būtiskiem Prometax transdermālo plāksteru lietošanas nosacījumiem (skatīt 4.2 apakšpunktā).

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi, piemēram, slikta dūša, vemšana un caureja, ir atkarīgi no devas un var attīstīties, uzsākot terapiju un/vai palielinot devu (skatīt 4.8 apakšpunktā). Sievietēm šīs nevēlamās blakusparādības novēro biežāk. Pacientiem, kuriem attīstās ilgstošas vemšanas vai caurejas izraisītas dehidratācijas pazīmes vai simptomi, ja stāvoklis savlaicīgi diagnosticēts un ārstēts, jāveic intravenoza šķidruma ievade un devas samazināšana vai pārtraukšana. Dehidratācija var būt saistīta ar smagām komplikācijām.

Ķermeņa masas samazināšanās

Pacientiem ar Alcheimera slimību, lietojot holīnesterāzes inhibitorus, tai skaitā rivastigmīnu, var samazināties ķermeņa masa. Prometax transdermālo plāksteru terapijas laikā jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Bradikardija

Rivastigmīns var izraisīt bradikardiju, kas ir torsade de pointes riska faktors, galvenokārt pacientiem ar riska faktoriem. Piesardzība jāievēro pacientiem ar lielu torsade de pointes attīstības risku, piemēram, pacientiem ar nekompensētu sirds mazspēju, nesenu miokarda infarktu, bradiaritmijām, tendenci uz hipokalēmiju vai hipomagnēmiju vai vienlaicīgu zāļu lietošanu, kas inducē QT pagarināšanos un/vai torsade de pointes (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Citas nevēlamas blakusparādības

Ordinējot Prometax transdermālos plāksterus piesardzība jāievēro:

pacientiem ar sinusa mezgla vājuma sindromu vai vadīšanas traucējumiem (sinoatriālu blokādi, atrioventrikulāru blokādi) (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar akūtu kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūlu vai pacientiem ar šo stāvokļu predispozīciju, jo rivastigmīns var pastiprināt kuņģa sekrēciju (skatīt 4.8 apakšpunktā);

pacientiem ar iespējamu urīnceļu obstrukciju vai krampjiem, jo holinomimētiskie līdzekļi var ierosināt vai izraisīt šo slimību paasinājumu;

pacientiem ar astmu vai obstruktīvu plaušu slimību anamnēzē.

Reakcijas aplikācijas vietā

Pēc rivastigmīna plākstera lietošanas var attīstīties reakcijas aplikācijas vietā un tās parasti ir vieglas vai vidēji smagas. Šīs reakcijas pašas par sevi neliecina par sensitizāciju. Tomēr rivastigmīna plākstera lietošana var izraisīt alerģisku kontaktdermatītu. Pacienti un viņu aprūpētāji atbilstoši jāinformē.

Alerģiska kontaktdermatīta iespējamība jāapsver, ja reakcijas aplikācijas vietā izplatās tālāk par plākstera robežām, ja pazīmes liecina par vietējo reakciju pastiprināšanos (piemēram, eritēmas pastiprināšanās, tūska, pūtītes, pūslīši) un, ja 48 stundu laikā pēc plākstera noņemšanas simptomi būtiski neuzlabojas. Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Pacientiem, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas attīstās reakcijas aplikācijas vietā, kas liecina par alerģisku kontaktdermatītu, un kuriem joprojām nepieciešama ārstēšana ar rivastigmīnu, pēc negatīvu alerģijas pārbaužu rezultātu saņemšanas un rūpīgas medicīniskas kontroles apstākļos jāveic terapijas maiņa uz ārstēšanu ar rivastigmīna iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Iespējams, ka daži pacienti, kuriem pēc rivastigmīna plākstera lietošanas ir attīstījusies paaugstināta jutība pret rivastigmīnu, nevarēs lietot nevienu rivastigmīna zāļu formu.

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ziņots par alerģisku dermatītu (diseminētu) pacientiem, lietojot rivastigmīnu neatkarīgi no lietošanas veida (iekšķīgi, transdermāli). Šajos gadījumos ārstēšanu vajadzētu pārtraukt (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Citi brīdinājumi un piesardzības pasākumi

Rivastigmīns var pastiprināt vai inducēt ekstrapiramidālos simptomus.

Pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

5.3 apakšpunktā). Pēc plākstera noņemšanas rokas jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Gadījumā, ja rokas nonākušas saskarē ar acīm vai, ja pēc plākstera noņemšanas acīs parādās apsārtums, nekavējoties izskalojiet acis ar lielu ūdens daudzumu, un, ja simptomi neizzūd, nekavējoties meklējiet medicīnisko palīdzību.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar ķermeņa masu līdz 50 kg var rasties vairāk blakusparādību, un var būt lielāka iespēja, ka terapija būs jāpārtrauc blakusparādību dēļ (skatīt 4.2 apakšpunktā). Šiem pacientiem ar nevēlamām blakusparādībām (piemēram, izteikta slikta dūša vai vemšana) nepieciešama uzmanīga devu titrēšana un uzraudzība un, ja attīstās šādas blakusparādības, jāapsver iespēja samazināt uzturošo devu līdz 4,6 mg/24 h transdermālais plāksteris.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem blakusparādības var attīstīties biežāk. Stingri jāievēro dozēšanas rekomendācijas devu titrēšanai atbilstoši individuālai panesībai. Nav veikti pētījumi pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Šiem pacientiem jāievēro īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 un 5.2 apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Specifiski mijiedarbības pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem nav veikti.

Kā holīnesterāzes inhibitors rivastigmīns var pastiprināt sukcinilholīna grupas miorelaksantu darbību anestēzijas laikā. Lietojot anestēzijas līdzekļus jāievēro piesardzība. Ja nepieciešams, jāapsver iespēja veikt devas korekciju vai pagaidu ārstēšanas pārtraukšanu.

Ievērojot rivastigmīna farmakodinamikas īpatnības iespējamos papildus efektus, to nav atļauts lietot vienlaicīgi ar citām holinomimētiskām vielām. Rivastigmīns var ietekmēt antiholīnerģisko zāļu iedarbību (piemēram, oksibutinīns, tolterodīns).

Lietojot dažādus bēta blokatorus (ieskaitot atenololu) kombinācijā ar rivastigmīnu, ziņots par papildus efektiem, kas noved līdz bradikardijai (kas var beigties ar sinkopi). Sagaidāms, ka ar lielāku risku ir saistīti kardiovaskulārie bēta blokatori, taču ir saņemti ziņojumi par pacientiem, kuri ir lietojuši arī citus bēta blokatorus. Tādējādi, kombinējot rivastigmīnu ar bēta blokatoriem un arī citiem bradikardiju izraisošiem līdzekļiem (piemēram, III klases antiaritmiskiem līdzekļiem, kalcija kanāla antagonistiem, digitalis glikozīdiem, pilokarpīnu), jāievēro piesardzība.

Tā kā bradikardija ir torsades de pointes rašanās riska faktors, jāievēro piesardzība, kombinējot rivastigmīnu ar zālēm, kuras izraisa torsades de pointes, ieskaitot antipsihotiskos līdzekļus, piemēram, dažus fenotiazīnus (hlorpromazīnu, levopromazīnu), benzamīdus (sulpirīdu, sultoprīdu, amisulprīdu, tiaprīdu, veraliprīdu), pimozīdu, haloperidolu, droperidolu, cisaprīdu, citalopramu, difemanilu, i.v. eritromicīnu, halofantrīnu, mizolastīnu, metadonu, pentamidīnu un moksifloksacīnu. Var būt nepieciešama klīniska novērošana (EKG).

Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem farmakokinētiska mijiedarbība starp iekšķīgi lietotu rivastigmīnu un digoksīnu, varfarīnu, diazepāmu vai fluoksetīnu nav novērota. Varfarīna inducētā protrombīna laika palielināšanās nav saistīta ar rivastigmīna iekšķīgu lietošanu. Pēc vienlaicīgas digoksīna un iekšķīgas rivastigmīna lietošanas nevēlamu ietekmi uz sirds impulsu pārvadi nenovēro.

Rivastigmīna vienlaikus lietošana ar bieži parakstītām zālēm, piemēram, antacīdiem, pretvemšanas līdzekļiem, pretdiabēta līdzekļiem, centrālas darbības antihipertensīviem līdzekļiem, kalcija kanālu blokatoriem, inotropiskiem līdzekļiem, antiangināliem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, estrogēniem, analgētikām, benzodiazepīniem un prethistamīna līdzekļiem, neizraisīja rivastigmīna kinētikas pārmaiņas vai klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību riska pieaugumu.

Ievērojot šo zāļu vielmaiņas procesa īpatnības, metaboliska rakstura mijiedarbība ar citām zālēm ir maz ticama, lai gan rivastigmīns var inhibēt citu vielu vielmaiņas procesus, kuros ir iesaistīta butirilholīnesterāze.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Grūsniem dzīvniekiem rivastigmīns un/vai tā metabolīti šķērso placentāro barjeru. Nav zināms, vai tas notiek arī cilvēkiem. Klīniskie dati par lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Peri/postnatālos pētījumos ar žurkām ir novērots grūsnības laika pieaugums. Rivastigmīnu grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.

Barošana ar krūti

Rivastigmīns izdalās dzīvnieku pienā. Vai rivastigmīns izdalās mātes pienā cilvēkiem, nav zināms, tādēļ sievietēm, kuras lieto rivastigmīnu, bērnu barot ar krūti nav atļauts.

Fertilitāte

Žurkām netika novēroti rivastigmīna nevēlami blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti vai reproduktīvo funkciju (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rivastigmīna ietekme uz fertilitāti cilvēkiem nav zināma.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Alcheimera slimība var pakāpeniski vājināt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Turklāt rivastigmīns var izraisīt sinkopi vai delīriju. Tā rezultātā rivastigmīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādējādi pacientu ar demenci, kuri saņem rivastigmīnu, spēja turpināt vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, regulāri ir jāvērtē ārstējošajam ārstam.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības pēc Prometax transdermālo plāksteru lietošanas ir reakcijas uz ādas lietošanas vietā (parasti viegla vai vidēji smaga eritēma lietošanas vietā). Citas visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tai skaitā slikta dūša un vemšana.

1. tabulā blakusparādības norādītas pēc MedDRA orgānu sistēmu klasēm un biežuma kategorijām. Biežuma grupu pamatā ir šāda klasifikācija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk

(≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

1. tabulā parādītas nevēlamās blakusparādības, ko novēroja 1 670 pacientam ar Alcheimera demenci, ārstēšanu veicot nejaušinātos, dubultmaskētos, placebo un aktīvi kontrolētos klīniskajos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem 24-48 nedēļu laikā un no pēcreģistrācijas perioda datiem.

1. tabula

Infekcijas un infestācijas

 

Bieži

Urīnceļu infekcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Anoreksija, samazināta ēstgriba

Retāk

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

 

Bieži

Trauksme, depresija, delīrijs, uzbudinājums

Retāk

Agresivitāte

Nav zināmi

Halucinācijas, nemiers, nakts murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Galvassāpes, sinkope, reibonis

Retāk

Psihomotorā hiperaktivitāte

Ļoti reti

Ekstrapiramidāli simptomi

Nav zināmi

Parkinsona slimības pasliktināšanās, krampji, trīce, miegainība

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk

Bradikardija

Nav zināmi

Atrioventrikulāra blokāde, priekškambaru fibrilācija, tahikardija,

 

sinusa mezgla vājums

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša, vemšana, caureja, dispepsija, sāpes vēderā

Retāk

Kuņģa čūla

Nav zināmi

Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Hepatīts, aknu darbības analīžu parametru palielinājums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi

Nav zināmi

Nieze, eritēma, nātrene, pūslīši, alerģisks dermatīts (diseminēts)

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Urīna nesaturēšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Reakcijas uz ādas lietošanas vietā (piemēram, eritēma lietošanas

 

vietā*, nieze lietošanas vietā*, tūska lietošanas vietā*, dermatīts

 

lietošanas vietā, ādas kairinājums lietošanas vietā), astēniski stāvokļi

 

(piemēram, nespēks, astēnija), paaugstināta ķermeņa temperatūra,

 

samazināta ķermeņa masa

Retāk

Kritieni

*24 nedēļu ilgā kontrolētā pētījumā Japānas pacientiem eritēma lietošanas vietā, tūska lietošanas vietā un nieze lietošanas vietā bija ziņoti kā „ļoti bieži”.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Iepriekšminētajā ar placebo kontrolētā pētījumā, lietojot lielākas devas par 13,3 mg/24 h, daudz biežāk tika novērots bezmiegs un sirds mazspēja, salīdzinot ar 13,3 mg/24 h vai placebo, kas liecina par iedarbības atkarību no devas. Tomēr pēc Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru lietošanas šīs blakusparādības neattīstījās biežāk kā pēc placebo lietošanas.

Sekojošas blakusparādības tika novērotas tikai pēc Prometax kapsulu vai šķīduma iekšķīgai lietošanai lietošanas, un netika novērotas klīniskos pētījumos ar Prometax transdermālajiem plāksteriem: miegainība, nespēks, apjukums, pastiprināta svīšana (bieži); divpadsmitpirkstu zarnas čūla, stenokardija (reti); asiņošana kuņģa-zarnu traktā (ļoti reti); un daži stipras vemšanas gadījumi, kas izraisīja barības vada plīsumu (biežums nav zināms).

Ādas kairinājums

Dubultmaskētos kontrolētos klīniskos pētījumos reakcijas lietošanas vietā pārsvarā bija vieglas līdz vidēji smagas. Pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermāliem plāksteriem, zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija ≤2,3%. Zāļu lietošanas vietā novēroto ādas reakciju, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšanās, rašanās biežums bija lielāks aziātu populācijā nekā ķīniešu japāņu populācijā, attiecīgi 4,9% un 8,4%.

Divos 24 nedēļu dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos ādas reakcijas tika noteiktas katrā vizītē, izmantojot ādas kairinājuma vērtējuma skalu. Ādas kairinājums, novērots pacientiem, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem, bija pārsvarā viegls vai vidēji smags. Tas tika vērtēts kā smags ≤2,2% pacientu šajos pētījumos un ≤3,7% pacientu, kurus ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem Japānas pētījumā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Vairums nejaušas rivastigmīna pārdozēšanas gadījumu pēc iekšķīgas lietošanas nav saistīti ne ar kādām klīniskām izpausmēm vai simptomiem. Gandrīz visi pacienti terapiju ar rivastigmīnu turpināja 24 stundas pēc pārdozēšanas.

Vidēji smagas saindēšanās gadījumā ziņots par holīnerģisku toksicitāti ar muskarīna tipa simptomiem, tādiem kā miozi, pietvīkumu, gremošanas traucējumiem, tostarp sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu un caureju, bradikardiju, bronhospazmām un palielinātu bronhu sekrēciju, pastiprinātu svīšanu, patvaļīgu urināciju un/vai defekāciju, acu asarošanu, hipotensiju un pastiprinātu siekalu izdalīšanos.

Smagākos gadījumos var attīstīties nikotīna tipa efekti, tādi kā muskuļu vājums, fascikulācijas, krampji un elpošanas apstāšanās ar iespējamu letālu iznākumu.

Papildus ir bijuši reiboņa, trīces, galvassāpju, miegainības, apjukuma, hipertensijas, halucināciju un savārguma pēcreģistrācijas gadījumi. Pēcreģistrācijas periodā un klīniskajos pētījumos reti ziņots par pārdozēšanas gadījumiem saistībā ar Prometax transdermālo plāksteru nepareizu/kļūdainu lietošanu (vairāku plāksteru vienlaicīgu aplicēšanu).

Ārstēšana

Tā kā rivastigmīna eliminācijas pusperiods no plazmas ir apmēram 3,4 stundas un acetilholīnesterāzes inhibīcija ilgst aptuveni 9 stundas, zāļu asimptomātiskas pārdozēšanas gadījumā ieteicams nekavējoties noņemt visus Prometax transdermālos plāksterus un turpmāko 24 stundu laikā transdermālo plāksteri nelietot. Ja pārdozēšana ir izraisījusi stipru nelabumu un vemšanu, jāapsver pretvemšanas līdzekļu lietošana. Nepieciešamības gadījumā, parādoties citām nevēlamām blakusparādībām, jāveic atbilstoša simptomātiska terapija.

Masīvas pārdozēšanas gadījumā var lietot atropīnu. Ieteicamā sākumdeva ir 0,03 mg/kg atropīna sulfāta intravenozi. Nākamo atropīna devu lielums ir atkarīgs no pacienta klīniskās atbildes reakcijas. Skopolamīnu kā antidotu lietot nav ieteicams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: psihoanaleptiķi, antiholīnesterāzes, ATĶ kods: N06DA03

Rivastigmīns ir karbamātu grupas acetil- un butirilholīnesterāzes inhibitors. Uzskata, ka tas, palēninot funkcionāli neskartu holīnerģisko neironu izdalītā acetilholīna noārdīšanos, atvieglo holīnerģisko nervu impulsu pārraidi. Tādējādi rivastigmīns var uzlabot izziņas spējas, kur mediators ir acetilholīns, deficīta stāvokli ar Alcheimera slimību saistītas demences gadījumā.

Rivastigmīns mijiedarbojas ar mērķa fermentiem un veido kovalenti saistītus kompleksus, kas fermentus uz laiku inaktivē. Jaunam, veselam cilvēkam iekšķīgi lietota, 3 mg liela deva pirmo

1,5 stundu laikā pēc zāļu ieņemšanas acetilholīnesterāzes (acethylcholinesterase - AChE) aktivitāti CSŠ (cerebrospinālajā šķidrumā) samazina par aptuveni 40%. Sākotnējā līmenī fermenta aktivitāte atjaunojas aptuveni 9 stundas pēc tam, kad ir bijusi sasniegta maksimālā inhibīcijas pakāpe.

Pacientiem ar Alcheimera slimību AChE inhibīcija CSŠ ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, ja deva ir līdz pat 6 mg divas reizes dienā (lielākā testētā deva), ir atkarīga no tā devas lieluma. Butirilholīnesterāzes aktivitātes inhibīcija CSŠ 14 pacientiem ar Alcheimera slimību, kurus ārstēja ar iekšķīgi lietotu rivastigmīnu, bija līdzīga AChE aktivitātes inhibīcijai.

Klīniskie pētījumi Alcheimera demences gadījumā

Prometax transdermālo plāksteru efektivitāte pacientiem ar Alcheimera slimību pierādīta 24 nedēļu dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pamatpētījumā un tā atklātā paildzinājuma fāzē un 48 nedēļu dubultmaskētā pētījumā ar salīdzinājuma zālēm.

24 nedēļu ar placebo kontrolēts pētījums

Ar placebo kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE (Mini-Mental State Examination, Minimālas psihiskā stāvokļa izmeklēšanas) vērtējums bija 10-20. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot neatkarīgas, šai nozarei specifiskas vērtēšanas metodes, ko periodiski veica 24 nedēļu terapijas perioda laikā. Šīs metodes ir ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Globāls klīnicista veikts pacienta novērtējums, vispusīgs globāls ārsta veikts pacienta vērtējums, pievienojot aprūpes darbinieka sniegto informāciju) un ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas aktivitāšu novērtējums, aprūpes darbinieka veikts ikdienas aktivitāšu izpildes, to vidū personīgās higiēnas, ēšanas, ģērbšanās, mājturības darbu, piemēram, iepirkšanās, spēja orientēties apkārtējā vidē un piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, vērtējums). Šo trīs vērtējumu metožu rezultāti 24 nedēļu laikā apkopoti 2. tabulā.

2. tabula

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie

kapsulas

 

 

plāksteri

12 mg dienā

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Vidējais vērtējums

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Vidējais punktu skaits SN

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

p-vērtība pret placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Vidējais vērtējums

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

sākumstāvoklī SN

 

 

 

Vidējā pārmaiņa 24. nedēļā

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

SN

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p≤0,05 pret placebo

ITT: Terapijai paredzēts; LOCF: pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums

1Pēc ANCOVA metodes, kur terapija un valsts bija faktori un sākumstāvokļa vērtība bija papildus mainīgais raksturlielums. Negatīvas ADAS-Cog pārmaiņas liecina par uzlabošanos. Pozitīvas ADCS- ADL pārmaiņas liecina par uzlabošanos.

2Pēc CMH testa (van Elterena testa) atbilstoši valstij. ADCS-CGIC punktu skaits <4 liecina par uzlabošanos.

Rezultāti no 24 nedēļu ar placebo kontrolēta pētījuma par pacientiem ar klīniski būtisku uzlabošanos sniegti 3. tabulā. Par klīniski nozīmīgu uzlabošanos tika definēta a priori uzlabošanās vismaz par

4 punktiem pēc ADAS-Cog, nav pasliktināšanās pēc ADCS-CGIC, un nav pasliktināšanās pēc ADCS- ADL.

3. tabula

 

Pacienti ar klīniski nozīmīgu atbildes reakciju (%)

 

 

 

 

 

Prometax

Prometax

Placebo

 

transdermālie plāksteri

kapsulas

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg dienā

 

ITT-LOCF populācija

N = 251

N = 256

N = 282

Uzlabošanās par vismaz

17,4

19,0

10,5

4 punktiem pēc ADAS-Cog

 

 

 

un nav pasliktināšanās pēc

 

 

 

ADCS-CGIC un ADCS-ADL

 

 

 

p-vērtība pret placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 pret placebo

 

 

 

Sadalījuma tipa modelēšana liecināja, ka 9,5 mg/24 h transdermālie plāksteri radīja līdzīgu koncentrāciju tai, kas tika sasniegta pēc 12 mg dienā devas iekšķīgas lietošanas.

48 nedēļu ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolēts pētījums

Ar aktīvām salīdzinājuma zālēm kontrolētā pētījumā iesaistītiem pacientiem MMSE vērtējums sākumstāvoklī bija 10-24. Pētījuma dizains paredzēja salīdzināt Prometax 13,3 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti ar Prometax 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteru efektivitāti 48 nedēļu dubultmaskētas ārstēšanas fāzes laikā pacientiem ar Alcheimera slimību, kuriem novēroja kognitīvā un funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos pēc sākotnējās atklātas ārstēšanas fāzes, kuras laikā viņi lietoja uzturošo devu 9,5 mg/24 h transdermālo plāksteri. Pētnieks novērtēja funkcionālā stāvokļa pasliktināšanos, un kognitīva stāvokļa pasliktināšanos tika definēts kā MMSE punktu samazinājums par >2 punktiem, salīdzinot ar iepriekšējo vizīti, vai samazinājums par >3 punktiem, salīdzinot ar sākumstāvokli. Efektivitāte tika apstiprināta, lietojot ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Alcheimera slimības novērtējuma skala – Izziņas apakšskala, uz rīcības spēju pamatots kognitīvās funkcijas mērījums) un ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living, Alcheimera slimības kooperatīvais pētījums – Ikdienas noderīgu aktivitāšu novērtējums), kas novērtē noderīgas aktivitātes, kas ietver piedalīšanās darbībās, kas saistītas ar naudu, ēšanas pagatavošanu, iepirkšanos, spēju orientēties apkārtējā vidē un palikt nepieskatītam. Šo divu vērtējumu metožu rezultāti 48 nedēļu laikā apkopoti 4. tabulā.

4. tabula

 

 

Prometax

Prometax

Prometax 15 cm2

Prometax

Populācija / Vizīte

 

15 cm2

 

10 cm2

 

 

 

10 cm2

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

Vidēj

n

Vidēj

DLSM

95% TI

p-vērtība

 

 

 

ais

 

ais

 

 

 

 

 

 

vērtēj

 

vērtēj

 

 

 

 

 

 

ums

 

ums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

34,4

34,9

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. dubultma

Vērtība

38,5

39,7

 

 

 

skēta-nedēļa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pārmaiņa

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Sākumstāv

27,5

25,8

 

 

 

 

oklis

 

 

 

 

 

 

 

48. nedēļa

Vērtība

23,1

19,6

 

 

 

 

Pārmaiņa

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

TI – ticamības intervāls.

DLSM – atšķirība pēc mazāko kvadrātu metodes (difference in least square means). LOCF – pēdējais priekšlaicīgi veiktais novērojums (Last Observation Carried Forward).

ADAS-cog punktu skaits: DLSM negatīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

ADCS-IADL punktu skaits: DLSM pozitīva starpība liecina par lielāku uzlabojumu Prometax 15 cm2 populācijā salīdzinājuma ar Prometax 10 cm2 populāciju.

N ir pacientu skaits ar novērtējumu sākumstāvoklī (pēdējais novērtējums sākotnējā atklātas ārstēšanas fāzē) un vismaz ar 1 pēc-sākumstāvokļa novērtējumu (priekš LOCF).

DLSM, 95% TI, un p-vērtība balstās uz ANCOVA (kovariātu analīze, analysis of covariance) modeles, kura ir pielāgota valstij un ADAS-cog punktu skaitam sākumstāvoklī.

* p<0,05

Avots: Pētījums D2340-11-6. tabula un 11-7. tabula

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Prometax visās pediatriskās populācijas apakšgrupās Alcheimera demences terapijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2 apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Rivastigmīna uzsūkšanās no Prometax transdermālajiem plāksteriem ir lēna. Pēc pirmās devas koncentrāciju plazmā iespējams noteikt pēc kavēšanās 0,5-1 stundas. Cmax tiek sasniegta pēc 10-16 stundām. Pēc maksimuma sasniegšanas, koncentrācija plazmā lēnām mazinās atlikušo

24 stundu lietošanas perioda laikā. Vairākkārtējas lietošanas laikā (piemēram, kā līdzsvara stāvoklī), aizstājot iepriekšējo transdermālo plāksteri ar jaunu, koncentrācija plazmā sākotnēji vidēji 40 minūšu laikā lēnām mazinās, līdz uzsūkšanās no jaunā transdermālā plākstera kļūst ātrāka par elimināciju, un koncentrācija plazmā sāk atkal palielināties, lai sasniegtu jaunu maksimumu pēc aptuveni 8 stundām. Līdzsvara stāvoklī zemākais līmenis ir aptuveni 50% no maksimālā līmeņa, pretēji iekšķīgai lietošanai, kuras laikā koncentrācija starp devām mazinās faktiski līdz nullei. Lai gan mazāk izteikti nekā pēc iekšķīgas zāļu lietošanas, paaugstinot devu no 4,6 mg/24 h līdz attiecīgi 9,5 mg/24 h un 13,3 mg/24 h, rivastigmīna ekspozīcija (Cmax un AUC) palielinājās vairāk nekā proporcionāli par faktoru 2,6 un 4,9. Mainīguma indekss (FI), t.i., relatīvās atšķirības starp maksimālo un minimālo koncentrācijām mērījums ((Cmax-Cmin)/Cavg) Prometax 4,6 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem, Prometax 9,5 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem un Prometax 13,3 mg/24 h transdermālajiem plāksteriem bija attiecīgi 0,58, 0,77 un 0,72, kas pierādīja daudz mazāku mainīgumu starp maksimālo un minimālo koncentrāciju, salīdzinot ar iekšķīgi lietotām zālēm (FI = 3,96 (6 mg dienā) un 4,15

(12 mg dienā)).

Rivastigmīna deva, kas 24 stundu laikā izdalās no transdermālā plākstera (mg/24 h), nav tieši pielīdzināma rivastigmīna daudzumam (mg), ko satur kapsula, salīdzinot ar koncentrāciju asins plazmā pēc 24 stundām.

Rivastigmīna vienas devas farmakokinētikas raksturlielumu atšķirības personu vidū (normalizēta atbilstoši devai un kg ķermeņa masas) bija 43% (Cmax) un 49% (AUC0-24h) pēc transdermālas lietošanas, salīdzinot ar attiecīgi 74% un 103% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas. Atšķirības pacientu vidū līdzsvara stāvoklī Alcheimera demences gadījumā bija vismaz 45% (Cmax) un 43% (AUC0-24h) pēc transdermālā plākstera lietošanas, un attiecīgi 71% un 73% pēc iekšķīgas zāļu formas lietošanas.

Pacientiem ar Alcheimera demenci tika novērota saistība starp aktīvās vielas (rivastigmīna un metabolīta NAP226-90) koncentrāciju līdzsvara stāvoklī un ķermeņa masu. Salīdzinot ar pacientiem, kam ķermeņa masa bija 65 kg, rivastigmīna koncentrācija līdzsvara stāvoklī pacientiem ar ķermeņa masu 35 kg bija aptuveni divas reizes lielāka, bet pacientiem ar ķermeņa masu 100 kg koncentrācija bija aptuveni divas reizes mazāka. Ķermeņa masas ietekme uz aktīvās vielas ekspozīciju liecina, ka pacientiem ar ļoti mazu ķermeņa masu nepieciešama īpaša piesardzība devas titrēšanas laikā (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Rivastigmīna (un metabolīta NAP266-90) iedarbība (AUC) bija lielāka, ja transdermālo plāksteri lietoja uz muguras augšdaļas, krūšu kurvja vai augšdelma un par aptuveni 20-30% mazāka, ja to lietoja uz vēdera vai augšstilba.

Pacientiem ar Alcheimera slimību nenovēroja nozīmīgu rivastigmīna vai tā metabolīta NAP226-90 uzkrāšanos plazmā, izņemot to, ka ārstēšanas laikā ar transdermālajiem plāksteriem koncentrācija plazmā otrajā dienā bija augstāka nekā pirmajā dienā.

Izkliede

Rivastigmīns vāji saistās ar olbaltumvielām (aptuveni 40%). Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru. Šķietamais izkliedes tilpums ir robežās no 1,8 līdz 2,7 l/kg.

Biotransformācija

Rivastigmīns ātri un plaši metabolizējas ar šķietamo eliminācijas pusperiodu no plazmas aptuveni 3,4 stundas pēc transdermālā plākstera noņemšanas. Elimināciju ierobežoja uzsūkšanās ātrums

(trigerveida kinētika), kas izskaidro ilgāku t½ pēc transdermālā plākstera lietošanas (3,4 h), salīdzinot ar iekšķīgu vai intravenozu lietošanu (1,4-1,7 h). Metabolisms galvenokārt notiek holīnesterāzes mediētas hidrolizēšanās par metabolītu NAP226-90 veidā. In vitro šis metabolīts demonstrē minimālu acetilholīnesterāzes inhibīciju (<10%).

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiska mijiedarbība ar zālēm, ko metabolizē sekojošo citohromu izoenzīmi: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 vai CYP2B6. Pamatojoties uz pierādījumiem, kas iegūti in vitro un pētījumos ar dzīvniekiem, galvenie citohroma P450 izoenzīmi rivastigmīna vielmaiņas procesos piedalās minimāli. Rivastigmīna kopējais plazmas klīrenss pēc 0,2 mg intravenozas devas lietošanas bija aptuveni 130 l/h un pēc 2,7 mg intravenozas devas lietošanas tas mazinājās līdz 70 l/h, kas vairāk atbilst nelineārai nekā proporcionālai rivastigmīna farmakokinētikai sakarā ar tā eliminācijas piesātinājumu.

Metabolīta pret sākotnējās zāļu vielas AUCattiecība bija aptuveni 0,7 pēc transdermālā plākstera lietošanas, salīdzinot ar 3,5 pēc iekšķīgas lietošanas, kas liecina, ka pēc lietošanas uz ādas bija mazāks metabolisms nekā pēc iekšķīgas lietošanas terapijas. Pēc transdermālā plākstera lietošanas veidojas mazāk NAP226-90, iespējams, sakarā ar presistēmisku (aknās pirmā loka) metabolismu, pretstatā iekšķīgai lietošanai.

Eliminācija

Urīnā atrod niecīgu nepārmainīta rivastigmīna daudzumu; pēc transdermālā plākstera lietošanas galvenais eliminācijas veids ir metabolītu izdalīšanās caur nierēm. Pēc iekšķīgas 14C rivastigmīna lietošanas, izdalīšanās caur nierēm bija ātra un gandrīz pilnīga (>90%) 24 stundu laikā. Mazāk nekā 1% no lietotās devas izdalās ar izkārnījumiem.

Populācijas farmakokinētikas analīze liecina, ka pacientiem ar Alcheimera slimību (n=75 smēķētāji un 549 nesmēķētāji), kuri iekšķīgi lietoja rivastigmīna kapsulas devās līdz 12 mg/dienā, nikotīns par 23% palielina iekšķīgi lietota rivastigmīna perorālo klīrensu.

Vecāki cilvēki

Vecums neietekmēja rivastigmīna koncentrāciju pacientiem ar Alcheimera slimību, ko ārstēja ar Prometax transdermālajiem plāksteriem.

Aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar aknu darbības traucējumiem. Pēc iekšķīgas lietošanas pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem rivastigmīna Cmax bija par aptuveni 60% lielāka, un rivastigmīna AUC bija vairāk nekā divas reizes lielāks nekā veseliem cilvēkiem.

Pēc vienreizējas, iekšķīgas 3 mg vai 6 mg devas lietošanas vidējais perorālais klīrenss pacientiem ar viegliem līdz vidēji izteiktiem aknu darbības traucējumiem (n=10, Child Pugh rādītājs 5-12, pieradīts ar biopsiju) bija aptuveni 46-63% zemāks nekā veseliem pacientiem (n=10).

Nieru darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi ar Prometax transdermālajiem plāksteriem personām ar nieru darbības traucējumiem. Balstoties uz populācijas datu analīzi, kreatinīna klīrenss neuzrādīja skaidru efektu uz rivastigmīna vai tā metabolītu līdzsvara koncentrācijas stāvokli plazmā. Nav nepieciešama devas pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Iekšķīgi lietotu un lokālu atkārtotu devu toksicitātes pētījumi ar pelēm, žurkām, suņiem un minicūkām uzrādīja vienīgi efektus, kas saistīti ar pastiprinātu farmakoloģisko iedarbību. Toksiska ietekme uz mērķa orgāniem nav novērota. Iekšķīga un lokāla lietošana dzīvnieku pētījumos bija ierobežota izmantoto dzīvnieku modeļu jutības dēļ.

Izņemot hromosomu aberācijas testu ar cilvēka perifērajiem leikocītiem, izmantojot zāļu iedarbību, kas 104 reizes pārsniedz maksimālo klīniskajā praksē paredzamo izmantojamo iedarbību, standarta in vivo un in vitro testu komplektā mutagēna rivastigmīna iedarbība nav konstatēta. Arī kodoliņu testa in vivo rezultāti ir negatīvi. Arī galvenais metabolīts NAP226-90 neuzrādīja genotoksisku potenciālu.

Iekšķīgas un vietējas lietošanas pētījumos ar pelēm, un iekšķīgas lietošanas pētījumā ar žurkām, izmantojot maksimālo panesamo devu, kancerogēna ietekme nav pierādīta. Rivastigmīna un tā metabolītu koncentrācija bija aptuveni tāda pati kā cilvēkiem pēc lielāko rivastigmīna kapsulu un transdermālo plāksteru devu lietošanas.

Rivastigmīns šķērso dzīvnieku placentāro barjeru un izdalās mātes pienā. Pētot iekšķīgi lietotu devu ietekmi uz grūsnām žurkām un trušiem, zāļu teratogenitāte nav pierādīta. Perorālos pētījumos ar žurku mātītēm un tēviņiem netika novēroti nevēlami rivastigmīna blakusefekti, kas ietekmētu fertilitāti un reproduktīvo funkciju, gan vecāku paaudzē, gan vecāku pēcnācējiem. Specifiski dermatoloģiskie pētījumi ar grūsniem dzīvniekiem nav veikti.

Rivastigmīna transdermālie plāksteri nebija fototoksiski un ir uzskatāmi par nesensibilizējošiem. Dažos citos dermatoloģiskas toksicitātes pētījumos tika novērota viegla kairinoša ietekme uz laboratorijas dzīvnieku, kā arī kontroles grupas dzīvnieku, ādas. Tas var liecināt par Prometax transdermālo plāksteru spēju izraisīt pacientiem vieglu eritēmu.

Pētījumā ar trušiem rivastigmīnam bija konstatēts viegls acu/gļotādas kairinātāja potenciāls. Tādēļ pacientiem/aprūpētājiem pēc plākstera lietošanas jāizvairās no roku saskares ar acīm (skatīt

4.4 apakšpunktā).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Zāļu aizsargslānis:

-lakota polietilēntereftalāta plēve. Zāļu matrica:

-alfa-tokoferols,

-poli(butilmetakrilāts, metilmetakrilāts),

-akrilkopolimērs.

Adhezīvā matrica:

-alfa-tokoferols,

-silikoneļļa,

-dimetikons.

Atbrīvotājslānis:

-poliestera plēve ar fluorpolimēra apvalku.

6.2. Nesaderība

Lai novērstu transdermālā plākstera pielipšanas traucējumus, uz zāļu lietošanai paredzētā ādas apvidus nedrīkst lietot krēmus, losjonus vai pulverus.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 C.

Transdermālo plāksteri līdz lietošanas laikam uzglabāt paciņā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Katra bērniem neatverama paciņa ir pagatavota no papīra/poliestera/alumīnija/poliakrilnitrila multilaminēta materiāla. Viena paciņa satur vienu transdermālo plāksteri.

Pieejami iepakojumos, kas satur 7 vai 30 paciņas un iepakojumos, kas satur 60 vai 90 paciņas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Izlietotie transdermālie plāksteri jāpārloka uz pusēm ar lipīgo virsmu uz iekšpusi, jāievieto iepakojuma paciņā un jāizmet drošā un bērniem nepieejamā un neredzamā vietā. Visi izlietotie vai neizlietotie transdermālie plāksteri jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām vai jāatdod aptiekā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/092/027-030

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 4. decembris 1998.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 4. decembris 2008.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas