Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Zāļu apraksts - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsQtern
ATĶ kodsA10BD21
Vielasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
RažotājsAstra Zeneca AB

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Qtern 5 mg/10 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur saksagliptīna hidrohlorīdu, kura daudzums atbilst 5 mg saksagliptīna (saxagliptinum), un dapagliflozīna propāndiola monohidrātu, kura daudzums atbilst 10 mg dapagliflozīna (dapagliflozinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 40 mg laktozes (bezūdens veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Gaišbrūna vai brūna, abpusēji izliekta, 0,8 cm diametra, apaļa apvalkotā tablete ar zilu tintes uzdruku “5/10” vienā pusē un “1122” otrā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Qtern – fiksēta saksagliptīna un dapagliflozīna devu kombinācija, ir indicēts pieaugušajiem no 18 gadu vecuma ar 2. tipa cukura diabētu:

-lai uzlabotu glikēmijas kontroli gadījumos, kad metformīns un/vai sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumi un viena no Qtern atsevišķajām sastāvdaļām nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

-ja pacienti jau tiek ārstēti ar brīvu dapagliflozīna un saksagliptīna kombināciju.

(pieejamos datus par pētītajām kombinācijām skatīt 4.2, 4.4., 4.5. un 5.1. apakšpunktā.)

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva ir viena 5 mg saksagliptīna/10 mg dapagliflozīna tablete vienreiz dienā (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas Nieru darbības traucējumi

Qtern var lietot pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem.

Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem ar kreatinīna klīrensu [KrKl] < 60 ml/min vai aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu [aGFĀ] < 60 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu). To nedrīkst lietot pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Šīs zāles var lietot pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacienti, kam ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, pirms terapijas sākšanas un tās laikā ir jāizmeklē. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem šīs zāles nav ieteicams (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Tikai ar vecumu saistīti ierobežojumi nav piemērojami, tomēr gados vecākiem ( 65 gadus veciem un vecākiem) pacientiem jāņem vērā viņu nieru funkcija un cirkulējošā tilpuma deficīta risks. Pamatojoties uz ļoti ierobežotu pieredzi par 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, šajā populācijā sākt ārstēšanu ar Qtern nav ieteicams (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Šo zāļu drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Qtern jālieto iekšķīgi vienreiz dienā. To var lietot jebkurā dienas laikā kopā ar ēdienu vai bez tā. Tablete ir jānorij vesela.

Ja deva ir izlaista un līdz nākamās devas lietošanai ir atlikušas vismaz 12 stundas, deva ir jālieto. Ja deva ir izlaista un līdz nākamās devas lietošanai ir atlikušas mazāk nekā 12 stundas, izlaistā deva nav jālieto un nākamā deva jālieto parastajā laikā.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai, ja anamnēzē ir smagas paaugstinātas jutības reakcijas, arī anafilaktiskas reakcijas, anafilaktisks šoks un angioedēma pret jebkuru dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitoru, vai jebkuru nātrija atkarīgā glikozes transportproteīna-2 (sodium-glucose co-transporter 2 - SGLT-2) inhibitoru (skatīt

4.4., 4.8. un 6.1. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi brīdinājumi

Qtern nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskas ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti jāinformē, ka raksturīgs akūta pankreatīta simptoms ir stipras nepārejošas sāpes vēderā. Ja ir aizdomas par pankreatītu, šo zāļu lietošana jāpārtrauc. Ja pankreatīta diagnoze ir apstiprināta, nedrīkst atsākt to lietošanu. Pacientiem, kam anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā ir bijuši spontāni ziņojumi par tādu nevēlamu blakusparādību kā akūts pankreatīts.

Nieru darbības uzraudzība

Dapagliflozīna efektivitāte ir atkarīga no nieru funkcijas, un pacientiem, kam ir vidēji smagi nieru darbības traucējumi, efektivitāte ir vājāka, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem dapagliflozīns var būt neefektīvs (skatīt 4.2. apakšpunktu). Starp pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KrKl < 60 ml/min vai aGFĀ <60 ml/min/1,73 m2), kuri tika ārstēti ar dapagliflozīnu, bija vairāk tādu pacientu, kam salīdzinājumā ar placebo lietotājiem bija tādas nevēlamas reakcijas kā kreatinīna, fosfora, parathormona (PTH) līmeņa paaugstināšanās un hipotensija. Qtern nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem ar KrKl < 60 ml/min vai aGFĀ 60 ml/min/1,73 m2). Šo zāļu lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (pacientiem ar KrKl < 30 ml/min vai

aGFĀ 30 ml/min/1,73 m2) vai nieru slimību terminālā stadijā NSTS nav pētīta.

Nieru funkciju ieteicams pārbaudīt:

pirms šo zāļu lietošanas sākšanas un vēlāk vismaz reizi gadā (skatīt 4.2., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktu);

pirms sākt vienlaikus lietot zāles, kas var vājināt nieru funkciju (periodiski arī vēlāk);

ja nieru funkcija tās pasliktināšanās dēļ tuvojas stāvoklim, kas atbilst vidēji smagiem nieru

funkcijas traucējumiem, vismaz 2–4 reizes gadā. Ja nieru funkcija pasliktinās tiktāl, ka KrKl ir < 60 ml/min vai aGFĀ ir <60 ml/min/1,73 m2, ārstēšana ar Qtern ir jāpārtrauc.

Lietošana pacientiem ar cirkulējošā tilpuma deficīta, hipotensijas un/vai elektrolītu līdzsvara traucējumu risku

Dapagliflozīna darbības mehānisma dēļ Qtern pastiprina diurēzi un mēreni pazemina asinsspiedienu (skatīt 5.1. apakšpunktu), un šī parādība var būt vairāk izteikta pacientiem ar ļoti lielu glikozes koncentrāciju asinīs.

Šīs zāles nav ieteicams lietot pacientiem ar cirkulējošā tilpuma deficīta risku (piemēram, pacientiem, kas lieto cilpas diurētiskos līdzekļus, skatīt 4.5. apakšpunktu) vai ar cirkulējošā tilpuma deficītu, piemēram, akūtas slimības dēļ (piemēram, saistībā ar akūtu kuņģa-zarnu trakta slimību kopā ar sliktu dūšu, vemšanu vai caureju).

Attiecībā uz pacientiem, kam dapagliflozīna izraisīta asinsspiediena pazemināšanās var radīt risku, piemēram, pacientiem, kam noteikta sirds-asinsvadu slimības diagnoze, pacientiem, kas saņem prethipertensijas līdzekļus, un kam anamnēzē ir hipotensija un gados vecākiem pacientiem jāievēro piesardzība.

Ja pacientam, kas saņem Qtern, vienlaikus ir patoloģijas, kas var izraisīt cirkulējošā tilpuma deficītu, ieteicams rūpīgi uzraudzīt tilpuma statusu (piemēram, fizikāli izmeklējot, mērot asinsspiedienu un izdarot laboratoriskas pārbaudes, arī nosakot hematokrītu) un elektrolītu līmeni. Pacientiem, kam attīstās cirkulējošā tilpuma deficīts, līdz tā novēršanai ieteicams uz laiku pārtraukt šo zāļu lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lietošana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem:

Klīniskajos pētījumos iegūtā pieredze par pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir ierobežota. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinās dapagliflozīna un saksagliptīna iedarbības intensitāte (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Qtern var lietot pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacienti, kam ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi, pirms terapijas sākšanas un tās laikā ir jāizmeklē. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem šīs zāles nav ieteicamas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Diabētiska ketoacidoze

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ar SGLT2 inhibitoriem, arī ar dapagliflozīnu ārstētajiem pacientiem retos gadījumos ir novērota diabētiska ketoacidoze (DKA), arī dzīvībai bīstamas DKA gadījumi. Daudzos gadījumos šī stāvokļa izpausmes bija netipiskas un raksturīgas tikai ar mērenu glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs - zemāku par 14 mmol/l (250 mg/dl). Nav zināms, vai DKA varētu novērot biežāk, lietojot lielākas dapagliflozīna devas.

Nespecifisku simptomu, piemēram, sliktas dūšas, vemšanas, anoreksijas, vēdera sāpju, pārmērīgu slāpju, apgrūtinātas elpošanas, apjukuma, neparasta nespēka vai miegainības gadījumos jāapsver diabētiskas ketoacidozes risks. Ja rodas šādi simptomi, pacients neatkarīgi no glikozes līmeņa viņa asinīs nekavējoties jāizmeklē attiecībā uz ketoacidozi.

To pacientu, kam ir iespējama vai diagnosticēta DKA, ārstēšana ar dapagliflozīnu nekavējoties jāpārtrauc.

Terapija jāpārtrauc plašu ķirurģisku operāciju vai akūtu nopietnu slimību dēļ stacionētiem pacientiem. Abos gadījumos pēc pacienta stāvokļa stabilizēšanās dapagliflozīna terapiju drīkst atsākt.

Pirms sākt Qtern lietošanu, jāapsver tie pacienta anamnēzes faktori, kas var radīt noslieci uz ketoacidozi.

Lielāks DKA risks var būt pacientiem ar samazinātu bēta šūnu funkciju rezervi (piemēram, 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar zemu C peptīda līmeni, pieaugušajiem ar latentu autoimūnu diabētu (LADA) vai pacientiem ar pankreatītu anamnēzē), pacientiem ar patoloģijām, kas izraisa uzņemto uzturvielu daudzuma samazināšanos vai smagu dehidratāciju, pacientiem, kam ir samazinātas insulīna devas, un pacientiem, kam, piemēram, akūtas slimības, ķirurģiskas operācijas vai pārmērīgas alkoholisko dzērienu lietošanas dēļ ir palielināta nepieciešamība pēc insulīna. Šādiem pacientiem SGLT2 inhibitori jālieto piesardzīgi.

Pacientiem, kuriem SGLT2 inhibitoru lietošanas laikā jau ir bijusi DKA, SGLT2 inhibitoru terapijas atsākšana nav ieteicama, ja vien nav identificēts un novērsts cits nepārprotams DKA izraisījušais faktors.

Dapagliflozīna drošums un efektivitāte pacientiem ar 1. cukura tipa diabētu nav noteikta, un 1. tipa cukura diabēta slimnieku ārstēšanai dapagliflozīna lietošana nav atļauta. Klīniskajos pētījumos iegūtie ierobežotie dati liek uzskatīt, ka ar SGLT2 inhibitoriem ārstētiem 1. cukura tipa diabēta slimniekiem bieži rodas DKA.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Qtern nedrīkst lietot pacientiem, kam bijušas jebkādas nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas pret DPP-4 vai SGLT-2 inhibitoriem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Saksagliptīna pēcreģistrācijas periodā, arī spontānajos ziņojumos un klīniskajos pētījumos pēc tā lietošanas minētas tādas nevēlamas blakusparādības kā nopietnas paaugstinātas jutības reakcijas arī anafilaktiskas reakcijas, anafilaktisks šoks un angioedēma. Ja ir aizdomas par nopietnu paaugstinātas jutības reakciju, Qtern lietošana jāpārtrauc. Gadījums jāizvērtē un jāsāk cita pretdiabēta līdzekļa lietošana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Urīnceļu infekcijas

Analizējot apvienotos datus par drošumu, trijās terapijas grupās bieži ir novērotas urīnceļu infekcijas: līdz 52. nedēļai saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 5,7 % gadījumu, saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā bija 7,4 % gadījumu, un dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 5,6 % gadījumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Turklāt par urīnceļu infekcijām bieži ir ziņots arī saksagliptīna un dapagliflozīna klīnisko programmu laikā.

Urosepse un pielonefrīts

Pēcreģistrācijas periodā ir ziņots, ka dapagliflozīnu un citus SGLT2 inhibitorus saņēmušiem pacientiem ir novērotas nopietnas urīnceļu infekcijas, arī urosepse un pielonefrīts, kura dēļ bijusi nepieciešama stacionēšana. Ārstēšana ar SGLT2 inhibitoriem palielina urīnceļu infekciju risku. Pacienti, kam ir urīnceļu infekciju pazīmes un simptomi, nekavējoties jāizmeklē un jāārstē atbilstoši indikācijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nieru funkcijas traucējumu iespējamība, kā arī lielāks cirkulējošā tilpuma deficīta risks, turklāt ir lielāka iespējamība, ka gados vecāki pacienti tiek ārstēti ar prethipertensijas līdzekļiem [piemēram, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) un angiotensīna-II 1. tipa receptoru blokatoriem (ARB)], kas var izraisīt nieru darbības pārmaiņas un/vai cirkulējošā tilpuma deficītu. Tādēļ pirms Qtern terapijas sākšanas jāņem vērā nieru funkcija un cirkulējošā tilpuma deficīta risks. Uz gados vecākiem un visiem pārējiem pacientiem attiecas vieni un tie paši ieteikumi par nieru funkcijas uzraudzību (skatīt 4.2., 4.4., 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

65 gadus vecu un vecāku pacientu vidū bija vairāk ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu, kam salīdzinājumā ar placebo saņēmējiem tika novērotas ar cirkulējošā tilpuma deficītu un nieru darbības traucējumiem vai mazspēju saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktu). Visbiežāk

ziņotā ar nieru funkciju saistītā nevēlamā reakcija bija kreatinīna līmeņa paaugstināšanās serumā. Parasti tā ir pārejoša un atgriezeniska (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Terapeitiskā pieredze par Qtern lietošanu pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota, un par pacientiem no 75 gadu vecuma tā ir ļoti ierobežota. Sākt Qtern terapiju par 75 gadus vecāku pacientu populācijā nav ieteicams (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Ādas patoloģijas

Neklīniskajos saksagliptīna toksikoloģijas pētījumos ir ziņots par čūlojošiem un nekrotiskiem ādas bojājumiem uz pērtiķu ekstremitātēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Saksagliptīna klīniskajos pētījumos palielināta ādas bojājumu sastopamība nav novērota. Pēcreģistrācijas periodā ziņots par DPP-4 inhibitoru grupas zāļu izraisītiem izsitumiem. Kā nevēlama blakusparādība ir atzīmēti arī šo zāļu izraisīti izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tādēļ saistībā ar diabēta slimnieku parasto aprūpi ir ieteicama uzraudzība attiecībā uz ādas patoloģijām, piemēram, pūslīšu, čūlu vai izsitumu veidošanos.

Sirds mazspēja

Pieredze par dapagliflozīna lietošanu pacientiem, kam ir 1.–2. pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas) ir ierobežota. Klīniskajos pētījumos nav iegūta pieredze par dapagliflozīna

lietošanu pacientiem, kuriem ir 3.-4. pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas). Pieredze par saksagliptīna lietošanu pacientiem, kuriem ir 3.-4. pakāpes sirds mazspēja (pēc NYHA klasifikācijas), ir ierobežota.

Pētījumā SAVOR salīdzinājumā ar placebo lietotājiem ir novērota nedaudz biežāka ar saksagliptīnu ārstēto pacientu stacionēšana sirds mazspējas dēļ, tomēr cēloņsakarība nav noteikta (skatīt 5.1. apakšpunktu). Papildanalīzes rezultāti neuzrāda atšķirīgu ietekmi uz pacientiem ar dažāda smaguma sirds mazspēju (pēc NYHA klasifikācijas).

Ja pacientam ir zināmi riska faktori, kas saistīti ar stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, piemēram, anamnēzē ir sirds mazspēja vai mēreni vai smagi nieru darbības traucējumi, jāievēro piesardzība, lietojot Qtern. Pacienti jāinformē par sirds mazspējas simptomiem un nepieciešamību par tiem nekavējoties ziņot.

Locītavu sāpes

DPP-4 inhibitoru pēcreģistrācijas periodā bijuši ziņojumi par locītavu sāpēm, kas var būt stipras (skatīt 4.8 apakšpunktu). Pēc attiecīgo zāļu lietošanas pārtraukšanas pacientiem simptomi kļuva vājāki, bet dažiem pacientiem pēc tā paša DPP-4 inhibitora lietošanas atsākšanas vai cita DPP-4 inhibitora lietošanas sākšanas simptomi atjaunojās. Pēc zāļu lietošanas sākšanas simptomi var parādīties strauji vai skart pēc ilgākas terapijas. Ja pacientam ir ļoti stipras locītavu sāpes, zāļu lietošanas turpināšanas iespējamība jāvērtē individuāli.

Lietošana pacientiem, kas tiek ārstēti ar pioglitazonu

Lai gan cēloņsakarība starp dapagliflozīna lietošanu un urīnpūšļa vēzi ir maz ticama (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu), Qtern nav ieteicams pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar pioglitazonu. Par pioglitazonu pieejamie epidemioloģiskie dati liek uzskatīt, ka ar pioglitazonu ārstētiem pacientiem nedaudz palielinās urīnpūšļa vēža risks.

Pacienti ar imūnsistēmas traucējumiem

Pacienti ar imūnsistēmas traucējumiem, piemēram, pēc orgāna transplantācijas vai ar diagnosticētu cilvēka imūndeficīta sindromu, saksagliptīna klīniskajā programmā nav pētīti. Qtern efektivitāte un drošums šādiem pacientiem nav noteikts.

Paaugstināts hematokrīta līmenis

Dapagliflozīna terapijas laikā ir novērota hematokrīta līmeņa paaugstināšanās (skatīt 4.8 apakšpunktu), tādēļ attiecībā uz pacientiem, kam jau ir paaugstināts hematokrīta līmenis, jāievēro piesardzība.

Lietošana vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju

Gan atsevišķi lietots saksagliptīns, gan atsevišķi lietots dapagliflozīns kombinācijā ar insulīna sekrēciju veicinošiem līdzekļiem var palielināt hipoglikēmijas risku. Ja Qtern tiek lietots kombinācijā ar insulīna sekrēciju veicinošiem līdzekļiem (sulfonilurīnvielas atvasinājumiem), hipoglikēmijas riska mazināšanai var būt jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Laboratoriskie urīna izmeklējumi

Darbības mehānisma dēļ Qtern lietotājiem būs pseidopozitīvi rezultāti, urīnā nosakot glikozi.

Lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem

Lietošana vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem, piemēram, karbamazepīnu, deksametazonu, fenobarbitālu, fenitoīnu un rifampicīnu var vājināt Qtern glikozes līmeni pazeminošo iedarbību. Kad Qtern tiek lietots vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4/5 induktoriem, jāvērtē glikēmijas kontrole (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Šīs tabletes satur bezūdens laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Diurētiskie līdzekļi

Dapagliflozīns var veicināt tiazīdu un cilpas diurētisko līdzekļu darbību un palielināt dehidratācijas un hipotensijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošana vienlaikus ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju

Ja Qtern tiek lietots kombinācijā ar insulīna sekrēciju veicinošiem līdzekļiem (sulfonilurīnvielas atvasinājumiem), hipoglikēmijas riska mazināšanai var būt jāsamazina sulfonilurīnvielas atvasinājuma deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Saksagliptīns. Saksagliptīna metabolismu galvenokārt pastarpina citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozīns. Dapagliflozīns galvenokārt metabolizējas, veidojoties glikuronīdu tipa konjugātiem, un šo procesu pastarpina UDF glikuronoziltransferāze 1A9 (UGT1A9).

Mijiedarbība ar citiem perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem vai zālēm pret sirds-asinsvadu sistēmas slimībām

Saksagliptīns. Saksagliptīns neizraisa nozīmīgas dapagliflozīna, metformīna, glibenklamīda, pioglitazona, digoksīna, diltiazema vai simvastatīna farmakokinētikas pārmaiņas. Šīs zāles neietekmē saksagliptīna vai tā galvenā aktīvā metabolīta farmakokinētikas pārmaiņas.

Dapagliflozīns. Dapagliflozīns neizraisa nozīmīgas saksagliptīna, metformīna, pioglitazona, sitagliptīna, glimepirīda, vogiblozes, hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna vai simvastatīna farmakokinētikas pārmaiņas. Šīs zāles neizraisa dapagliflozīna farmakokinētikas pārmaiņas.

Citu zāļu ietekme uz saksagliptīnu vai dapagliflozīnu

Saksagliptīns. Saksagliptīna lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4/5 inhibitoru diltiazemu par attiecīgi 63 % un 2,1 reizi palielināja saksagliptīna Cmax un AUC, un ar aktīvo metabolītu saistītās šo parametru vērtības samazinājās par attiecīgi 44 un 34 %. Šie farmakokinētiskie efekti nav klīniski nozīmīgi un nav nepieciešama devas pielāgošana.

Saksagliptīna lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4/5 inhibitoru ketokonazolu par attiecīgi 62 % un 2,5 reizēm palielināja saksagliptīna Cmax un AUC, un ar aktīvo metabolītu saistītās šo parametru vērtības samazinājās par attiecīgi par 95 un 88 %. Šie farmakokinētiskie efekti nav klīniski nozīmīgi un neprasa devas pielāgošanu.

Saksagliptīna lietošana vienlaikus ar spēcīgo CYP3A4/5 induktoru rifampicīnu par attiecīgi 53 un 76 % samazināja saksagliptīna Cmax un AUC. Devu saņemšanas starplaikā rifampicīns neietekmēja aktīvā metabolīta iedarbības intensitāti un DPP-4 aktivitātes inhibīciju plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Saksagliptīna lietošana vienlaikus ar citiem CYP3A4/5 induktoriem, nevis rifampicīnu (piemēram, karbamazepīnu, deksametazonu, fenobarbitālu un fenitoīnu) nav pētīta un var samazināt saksagliptīna koncentrāciju plazmā un palielināt galvenā metabolīta koncentrāciju. Kad saksagliptīns tiek lietots vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4/5 induktoriem, rūpīgi jāvērtē glikēmijas kontrole.

Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktajos pētījumos metformīns, glibenklamīds, pioglitazons, digoksīns, simvastatīns, omeprazols, antacīdie līdzekļi un famotidīns neizraisīja nozīmīgas saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta farmakokinētikas pārmaiņas.

Dapagliflozīns. Pēc vienlaicīgas dapagliflozīna un rifampicīna lietošanas (rifampicīns ir dažādu aktīvo transportsistēmu zāles metabolizējošo enzīmu induktors) ir novērota dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības (AUC) samazināšanās par 22 %, tomēr tas nav izraisījis klīnisku nozīmīgu ietekmi uz

24 stundās kopā ar urīnu izvadītās glikozes daudzumu. Devas pielāgošana netiek ieteikta. Klīniski nozīmīgs efekts pēc citu induktoru (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna vai fenobarbitāla) lietošanas nav paredzams.

Pēc dapagliflozīna un mefenamskābes (UGT1A9 inhibitora) vienlaicīgas lietošanas ir novērota dapagliflozīna sistēmiskās iedarbības palielināšanās par 55 %, tomēr tas nav izraisījis klīnisku nozīmīgu ietekmi uz 24 stundās kopā ar urīnu izvadītās glikozes daudzumu.

Saksagliptīna vai dapagliflozīna ietekme uz citām zālēm

Saksagliptīns. Saksagliptīns neizraisa nozīmīgas metformīna, glibenklamīda (CYP2C9 substrāta), pioglitazona (nozīmīga CYP2C8 un maznozīmīga CYP3A4 substrāta), digoksīna (P-gp substrāta) simvastatīna (CYP3A4 substrāta), kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu aktīvo vielu (etinilestradiola un norgestimāta), diltiazema vai ketokonazola farmakokinētikas pārmaiņas.

Dapagliflozīns. Ar veseliem brīvprātīgajiem veiktajos pētījumos, galvenokārt izmantojot vienreizējas devas, dapagliflozīns neizraisīja metformīna, pioglitazona (nozīmīga CYP2C8 un maznozīmīga CYP3A4 substrāta), sitagliptīna, glimepirīda (CYP2C9 substrāta), hidrohlortiazīda, bumetanīda, valsartāna, digoksīna (P-gp substrāta) vai varfarīna (CYP2C9 substrāta S-varfarīna) farmakokinētikas vai pēc INR novērtētās varfarīna izraisītās koagulāciju nomācošās iedarbības pārmaiņas. Vienreizējas 20 mg dapagliflozīna devas un simvastatīna (CYP3A4 substrāta) kombinācijas lietošana par 19 % palielināja simvastatīna AUC un par 31 % palielināja simvastatīnskābes AUC. Simvastatīna un simvastatīnskābes iedarbības palielināšanās netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Cita veida mijiedarbība

Smēķēšanas, uztura, augu izcelsmes zāļu un alkoholisko dzērienu lietošanas ietekme uz saksagliptīnu, dapagliflozīnu vai fiksētas devas kombinācijas tabletes farmakokinētiku nav pētīta.

Ietekme uz 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) testu

1,5-AG testa veikšana glikēmijas kontroles uzraudzībai nav ieteicama, jo, vērtējot glikēmijas kontroli pacientiem, kuri lieto SGLT2 inhibitorus, 1,5-AG mērījumi nav uzticami. Izmantojiet citas metodes glikēmijas kontroles uzraudzībai.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par saksagliptīna un dapagliflozīna lietošanu grūtniecēm. Ar dzīvniekiem veiktos saksagliptīna pētījumos ir novērots, ka lielas tā devas toksiski ietekmē reproduktivitāti (skatīt

5.3. apakšpunktu). Ar žurkām veiktos dapagliflozīna pētījumos laikā, kas atbilst cilvēka grūtniecības

otrajam un trešajam trimestrim, ir novērota toksiska ietekme uz nieru attīstību (skatīt

5.3. apakšpunktu). Tādēļ Qtern nedrīkst lietot grūtniecības laikā. Ja paciente plāno grūtniecību vai ir konstatēta grūtniecības iestāšanās, ārstēšana ar Qtern ir jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai saksagliptīns, dapagliflozīns un/vai to metabolīti izdalās mātes pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērots, ka saksagliptīns un vai tā metabolīts izdalās mātes pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie un toksikoloģiskie dati ir pierādījuši, ka dapagliflozīns un tā metabolīti izdalās pienā, kā arī to, ka ir farmakoloģiska ietekme uz zīdāmajiem pēcnācējiem (skatīt

5.3. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim. Qtern nedrīkst lietot barošanas ar krūti periodā.

Fertilitāte

Saksagliptīna un dapagliflozīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pētīta. Nav konstatēta nevienas pārbaudītās dapagliflozīna devas ietekme uz žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti. Žurku tēviņiem un mātītēm pēc augstu saksagliptīna devu lietošanas, kuras izraisīja nepārprotamas toksicitātes pazīmes, ir novērota ietekme uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Qtern var nenozīmīgi ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Vadot transportlīdzekli vai strādājot ar iekārtām, ir jāņem vērā, ka pētījumos par saksagliptīna un dapagliflozīna kombināciju lietošanu ir novērots reibonis. Turklāt pacienti jābrīdina par hipoglikēmijas risku, ja šīs zāles tiek lietotas kopā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem (piemēram, sulfonilurīnvielas atvasinājumiem), par kuriem zināms, ka tie var izraisīt hipoglikēmiju.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas drošuma īpašību apkopojums

5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna kombinācijas lietošana 1169 pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta (2. TD) slimniekiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīnu, tika salīdzināta trijos randomizētos dubultmaskētos, ar aktīvo vielu vai placebo kontrolētos 3. fāzes līdz 52 nedēļas ilgos klīniskajos daudzcentru pētījumos ar paralēlām grupām (skatīt 5.1 apakšpunktu). Apvienotā drošuma analīze aptvēra trīs grupas: saksagliptīns plus dapagliflozīns un metformīns (492 cilvēki), saksagliptīns plus metformīns (336 cilvēki) un dapagliflozīns plus metformīns (341 cilvēki). Saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas drošuma īpašības saistībā ar nevēlamajām blakusparādībām bija līdzīgas tām, kas novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

Ar saksagliptīnu plus dapagliflozīnu un metformīnu ārstētajiem pacientiem bija maza hipoglikēmijas sastopamība (1,4 % pacientu). Par smagas hipoglikēmijas gadījumiem netika ziņots, un hipoglikēmijas dēļ pētāmo zāļu lietošanu nepārtrauca neviens pacients.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā norādītās Qtern izraisītās nevēlamās blakusparādības pamato saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas klīniskajos pētījumos iegūtie apvienotie drošuma dati. Nevēlamās blakusparādības sistematizētas pēc orgānu sistēmām (OS) un sastopamības biežuma. Sastopamības biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100) un reti ( 1/10 000 līdz 1/1000).

1. tabula. Apkopojums par ziņotajām Qtern izraisītajām blakusparādībām

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

BiežiA

RetākB

Reti

Infekcijas un

Augšējo elpceļu

Urīnceļu infekcija,2

Sēnīšu infekcija

 

infestācijas

infekcija1

vulvovaginīts, balanīts

 

 

 

 

un saistīta

 

 

 

 

dzimumorgānu

 

 

 

 

infekcija,3

 

 

 

 

gastroenterītsD

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Paaugstinātas

Anafilaktiskas

traucējumi

 

 

jutības reakcijasC

reakcijas, arī

 

 

 

 

anafilaktisks

 

 

 

 

šoksC

Vielmaiņas un

HipoglikēmijaD

Dislipidēmija4

Cirkulējošā

Diabētiska

uztures traucējumi

(ja vienlaikus tiek

 

šķidruma deficītsF,

ketoacidozeC

 

lietots

 

slāpes

 

 

SU atvasinājums)

 

 

 

Nervu sistēmas

 

Galvassāpes, reibonis

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

Sāpes vēderā,C

Aizcietējums,

 

traucējumi

 

caureja, dispepsija,D

mutes sausums,

 

 

 

gastrīts,D slikta dūša,C

pankreatītsC

 

 

 

vemšanaD

 

 

Nieru un

 

Disūrija, poliūrijaD, 5

Niktūrija, nieru

 

urīnizvades sistēmas

 

 

darbības

 

traucējumi

 

 

traucējumiF

 

Ādas un zemādas

 

Izsitumi6

Dermatīts,C

AngioedēmaC

audu bojājumi

 

 

nieze,C nātreneC

 

Skeleta-muskuļu un

 

Locītavu sāpes,

 

 

saistaudu sistēmas

 

muguras sāpes,

 

 

bojājumi

 

muskuļu sāpesD

 

 

Reproduktīvās

 

 

Erektilā

 

sistēmas traucējumi

 

 

disfunkcija,

 

un krūts slimības

 

 

dzimumorgānu

 

 

 

 

nieze,

 

 

 

 

vulvovagināla

 

 

 

 

nieze

 

Vispārēji

 

Nespēks,D perifēra

 

 

traucējumi un

 

tūskaD

 

 

reakcijas

 

 

 

 

ievadīšanas vietā

 

 

 

 

Izmeklējumi

 

Samazināts kreatinīna

Paaugstināts

 

 

 

klīrenss caur nierēm,F

kreatinīna līmenis

 

 

 

paaugstināts

asinīs,F

 

 

 

hematokrīta līmenisE

paaugstināts

 

 

 

 

urīnvielas līmenis

 

 

 

 

asinīs, ķermeņa

 

 

 

 

masas

 

Orgānu sistēma

Ļoti bieži

BiežiA

RetākB

Reti

samazināšanās

ASaskaņā ar apvienotajiem drošuma analīzes datiem nevēlamās blakusparādības ir novērotas ≥ 2 % ar saksagliptīna un dapagliflozīna kombināciju ārstēto pacientu vai saskaņā ar apvienotajiem drošuma analīzes datiem tās ir novērotas < 2 % pacientu, pamatojoties uz datiem par kombinācijas atsevišķo sastāvdaļu lietošanu.

BVisu retāk novēroto nevēlamo blakusparādību sastopamību pamato dati par kombinācijas atsevišķo sastāvdaļu lietošanu.

CSaskaņā ar pēcreģistrācijas novērošanas datiem nevēlamās blakusparādības izraisa saksagliptīns vai dapagliflozīns.

DNevēlamās blakusparādības novērotas ≥ 2 % pacientu pēc vienas atsevišķās sastāvdaļas lietošanas un par ≥ 1 % vairāk pacientu nekā pēc placebo lietošanas, bet ne saskaņā ar apvienotās analīzes datiem.

EHematokrīta vērtības > 55 % novērotas 1,3 % ar dapagliflozīnu ārstēto pacientu salīdzinājumā ar 0,4 % placebo saņēmušo pacientu.

FInformāciju par gadījumiem dapagliflozīna programmas laikā skatīt tālāk – atbilstošajos apakšpunktos.

1Augšējo elpceļu infekcijas tiek apzīmētas ar šādiem ieteiktajiem terminiem: nazofaringīts, gripa, augšējo elpceļu infekcija, faringīts, rinīts, sinusīts, bakteriāls faringīts, tonsilīts, akūts tonsilīts, laringīts, virāls faringīts un virālas augšējo elpceļu infekcijas.

2Urīnceļu infekcijas tiek apzīmētas ar šādiem ieteiktajiem terminiem: urīnceļu infekcija, Escherichia izraisīta urīnceļu infekcija, pielonefrīts un prostatīts.

3Vulvovaginīts, balanīts un līdzīgas dzimumorgānu infekcijas tiek apzīmētas ar šādiem ieteiktajiem terminiem: vulvovagināla sēnīšu infekcija, balanopostīts, sēnīšu izraisīta dzimumorgānu infekcija, maksts infekcija un vulvovaginīts.

4Dislipidēmija tiek apzīmēta ar šādiem ieteiktajiem terminiem: dislipidēmija, hiperlipidēmija, hiperholesterinēmija un hipertrigliceridēmija.

5Poliūrija tiek apzīmēta ar šādiem ieteiktajiem terminiem: poliūrija un polakiūrija.

6Nevēlamā blakusparādība tika identificēta dapagliflozīna un saksagliptīna lietošanas pēcreģistrācijas novērošanā. Izsitumi ir raksturojami izmantojot šādus ieteicamos terminus, kas ir norādīti atbilstoši

biežumam klīniskajos pētījumos: izsitumi, ģeneralizēti izsitumi, niezoši izsitumi, makulāri izsitumi, makulopapulāri izsitumi, pustulāri izsitumi, vezikulāri izsitumi un eritematozi izsitumi.

SU – sulfonilurīnviela.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hipoglikēmija

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija Hipoglikēmijas sastopamība bija maza – saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 1,4 % gadījumu, saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā bija 0,3 % gadījumu, un dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 1,8 % gadījumu. Par smagas hipoglikēmijas gadījumiem netika ziņots, un hipoglikēmijas dēļ pētāmo zāļu lietošanu nepārtrauca neviens pacients (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Cirkulējošā tilpuma deficīts

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija Ar cirkulējošā tilpuma deficītu saistītie gadījumi (hipotensija, dehidratācija un hipovolēmija) atspoguļoja dapagliflozīna izraisītās blakusparādības un tika novērotas divām personām (0,4 %) saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā (nopietna nevēlama blakusparādība (NBP) izpaudās kā sinkope, un nevēlama blakusparādība (BP) izpaudās kā samazināts izvadītā urīna daudzums) un trim personām (0,9%) dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā (divos gadījumos BP izpaudās kā sinkope, un vienā gadījumā kā hipotensija).

Ar nieru darbības pasliktināšanos saistītie notikumi

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija Analizējot apvienotos datus par drošumu, ir konstatēts, ka ar nieru darbības pasliktināšanos saistīto nevēlamo blakusparādību sastopamība saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 2,0 % personu, saksagliptīna un metformīna grupā – 1,8 % personu, bet dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā - 0,6 % personu. Personām, kam bija ar nieru darbības traucējumiem saistītas nevēlamas blakusparādības, bija mazākas vidējās sākotnējās aGFĀ vērtības (61,8 ml/min/1,73 m2) salīdzinājumā ar 93,6 ml/min/1,73 m2 kopējā populācijā. Lielākā daļa gadījumu netika uzskatīti par nopietniem – tie bija viegli vai vidēji smagi un spontāni izzuda. Saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā sākotnējais vidējais aGFĀ bija mainījies par 1,17 ml/min/1,73 m2, saksagliptīna un metformīna grupā par 0,46 ml/min/1,73 m2, un dapagliflozīna un metformīna grupā par 0,81 ml/min/1,73 m2.

Dapagliflozīns: saskaņā ar apvienotajiem datiem, kas iegūti 13 īslaicīgos ar placebo kontrolētos pētījumos, ziņotie notikumi, kas saistīti ar nieru darbības pasliktināšanos, bija grupēti (piemēram, kreatinīna klīrensa palēnināšanās, nieru darbības traucējumi, paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs un glomerulārās filtrācijas ātruma samazināšanās). Par šo notikumu grupu ziņots 3,2 % 10 mg lielas dapagliflozīna devas saņēmušo pacientu un 1,8 % placebo saņēmušo pacientu. Starp pacientiem ar normālu nieru darbību vai viegliem nieru darbības traucējumiem (sākotnējo

aGFĀ ≥ 60 ml/min/1,73 m2) ar nieru darbības traucējumiem saistīti notikumi bija 1,3 % 10 mg lielas dapagliflozīna devas saņēmušo pacientu un 0,8 % placebo saņēmušo pacientu. Starp pacientiem, kam sākotnējais aGFĀ bija ≥ 30–< 60 ml/min/1,73 m2, šādi gadījumi bija 18,5 % 10 mg lielas dapagliflozīna devas saņēmušo pacientu un 9,3 % placebo saņēmušo pacientu. Pacientiem, kam bija ar nieru darbības pasliktināšanos saistīti gadījumi, tika papildus vērtēts kreatinīna līmenis serumā, un vairumā gadījumu tika novērots, ka, salīdzinot ar sākotnējo līmeni, kreatinīna līmenis paaugstinājās par ≤ 0,5 mg/dl. Turpinot ārstēšanu, kreatinīna līmeņa paaugstināšanās parasti bija pārejoša vai atgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas.

Vulvovaginīts, balanīts un saistītas dzimumorgānu infekcijas

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija Saskaņā ar apvienotajiem drošuma analīzes datiem tādas ziņotās nevēlamās blakusparādības kā vulvovaginīts, balanīts un saistītas dzimumorgānu infekcijas atbilda dapagliflozīna drošuma īpašībām. Ar dzimumorgānu infekcijām saistītas nevēlamas blakusparādības saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 3,0 % personu, saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā 0,9 % personu, un dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā 5,9 % personu. Lielākā daļa ar dzimumorgānu infekcijām saistīto nevēlamo blakusparādību tika novērotas sievietēm (dzimumorgānu infekcijas bija 84 % personu), un šīs parādības bija vieglas vai vidēji smagas, turklāt vienreizējas. Lielākā daļa pacienšu turpināja ārstēties.

Urīnceļu infekcijas

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija Saskaņā ar apvienotajiem datiem par drošumu trijās terapijas grupās urīnceļu infekciju (UCI) sastopamība bija līdzīga – saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 5,7 % gadījumu, saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā bija 7,4 % gadījumu, un dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā bija 5,6 % gadījumu. Vienam saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupas pacientam bija NBP (pielonefrīts), un šim pacientam terapija tika pārtraukta. Lielākā daļa ar urīnceļu infekcijām saistīto nevēlamo blakusparādību tika novērotas sievietēm (UCI bija 81 % pacienšu), un tās bija vieglas vai vidēji smagas, turklāt vienreizējas. Lielākā daļa pacienšu turpināja ārstēties.

Sirds-asinsvadu sistēmas drošums

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: Apstiprinātas sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) patoloģijas saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā tika novērotas 1,0 % personu, saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā 0,6 % personu, un dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā 0,9 % personu.

Ļaundabīgi jaunveidojumi

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: Apvienotajos datos par drošumu ir iekļauti ziņojumi par trijām personām, kam tika novēroti ļaundabīgi un neprecizēti jaunveidojumi. Saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas grupā ar tiem saistītas nevēlamas blakusparādības bija kuņģa jaunveidojumi, aizkuņģa dziedzera vēzis ar metastāzēm aknās un invazīva duktāla krūts karcinoma. Ņemot vērā īso latento periodu starp zāļu pirmo lietošanas reizi un audzēja diagnozes noteikšanu, cēloņsakarība ar kādas specifiskas vēža formas attīstību ir maz ticama.

Dapagliflozīns: Saskaņā ar apvienotajiem datiem, kas iegūti 21 ar aktīvo vielu un placebo kontrolētā pētījumā, to ar dapagliflozīnu ārstēto personu kopējā daļa (1,50 %), kuriem bija ļaundabīgi un neprecizēti audzēji, bija līdzīga placebo vai salīdzināmās zāles saņēmušo personu daļai (1,50 %), turklāt ar dzīvniekiem veiktajos pētījumos nav iegūti dati par iespējamu kancerogenitāti vai mutagenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Vērtējot dažādās orgānu sistēmās radušos audzēju formu gadījumu sastopamību, ir konstatēts, ka ar dapagliflozīna lietošanu saistītais dažu audzēju formu (urīnpūšļa, prostatas vai krūts audzēju) rašanās risks ir bijis lielāks par “1”, un citu ar tā lietošanu saistīto audzēju formu (piemēram, asins un limfātiskās sistēmas, olnīcu vai nieru audzēju rašanās risks ir bijis mazāks par “1”, tādēļ audzēju riska kopējā palielināšanas ar dapagliflozīna lietošanu nav saistīta. Nevienā orgānu sistēmā netika novērota statistiski nozīmīga riska palielināšanās vai samazināšanās. Ņemot vērā to, ka neklīnisko pētījumu laikā audzēji nav atklāti, kā arī īso latento periodu starp zāļu pirmo lietošanas reizi un audzēja diagnozes noteikšanu, cēloņsakarība tiek uzskatīta par maz ticamu. Krūts, urīnpūšļa un prostatas audzēju sastopamības skaitliskā atšķirība jāvērtē piesardzīgi, tas turpmāk tiks pētīts pēcreģistrācijas pētījumos.

Laboratoriskie dati

Limfocītu skaita samazināšanās

Saksagliptīns: saskaņā ar pavienotajiem datiem, kas iegūti piecos ar placebo kontrolētos pētījumos, tika novērota neliela absolūtā limfocītu skaita samazināšanās – salīdzinājumā ar placebo par aptuveni 100 šūnām mikrolitrā. Pēc lietošanas katru dienu 102 nedēļu garumā saglabājās stabils vidējais limfocītu absolūtais skaits. Limfocītu vidējā absolūtā skaita samazināšanās nebija saistīta ar klīniski nozīmīgām nevēlamām blakusparādībām.

Lipīdi

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: Dati, kas trijos 3. fāzes pētījumos iegūti par saksagliptīna, dapagliflozīna un metformīna kombinācijas lietošanas grupām, pierāda tendenci uz kopējā holesterīna (kopējā H) sākotnējā vidējā procentuālā līmeņa paaugstināšanos (noapaļojot līdz desmitdaļai, 0,4–3,8 % diapazonā), ZBL-H līmeņa paaugstināšanos (2,1–6,9 % diapazonā) un ABL-H līmeņa paaugstināšanos (2,3–5,2 % diapazonā), vienlaikus pazeminoties triglicerīdu vidējam procentuālajam līmenim (3,0–10,8 % diapazonā).

Īpašas populācijas

Gados vecāki cilvēki

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: saskaņā ar trijos klīniskajos pētījumos iegūtajiem apvienotajiem datiem par 1169 ārstētajām personām 1007 personas (86,1 %) bija < 65 gadus vecas, 162 personas (13,9 %) bija ≥ 65 gadus vecas, un deviņas personas (0,8 %) bija ≥ 75 gadus

vecas. Kopumā visbiežākās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ≥ 65 gadu vecumam, bija līdzīgas tām, kas tika novērotas < 65 gadu vecumam. Terapeitiskā pieredze par pacientiem no 65 gadu vecuma ir ierobežota, un par pacientiem no 75 gadu vecuma tā ir ļoti ierobežota.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: nav pieejama informācija par Qtern pārdozēšanu. Pārdozēšanas gadījumā atkarībā no pacienta klīniskā stāvokļa jāsāk piemērota uzturoša terapija. Saksagliptīnu un tā galveno metabolītu ir iespējams izvadīt no organisma ar hemodialīzes palīdzību (četrās stundās ir iespējams izvadīt 23 % devas). Dapagliflozīna izvadīšana ar hemodialīzes palīdzību nav pētīta.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo perorālo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD21

Qtern darbības mehānisms

Qtern satur saksagliptīna un dapagliflozīna kombināciju. Šīm vielām ir savstarpēji papildinošs darbības mehānisms, kas uzlabo glikēmijas kontroli. Saksagliptīns, selektīvi inhibējot dipeptidilpeptidāzi-4 (DPP-4), pastiprina glikozes pastarpināto insulīna sekrēciju (inkretīnu efektu). Dapagliflozīns, kas ir selektīvs no nātrija atkarīgā glikozes kotransportproteīna-2 (SGLT-2) inhibitors, neatkarīgi no insulīna nierēs inhibē glikozes atpakaļuzūkšanos. Abu aktīvo vielu iedarbību regulē glikozes līmenis plazmā.

Saksagliptīna darbības mehānisms

Saksagliptīns ir ļoti spēcīgs (Ki = 1,3 nM) selektīvs, konkurējošs DPP-4 (enzīma, kas izraisa inkretīnu grupas hormonu noārdīšanos) inhibitors ar atgriezenisku iedarbību. Tā tiek izraisīta no glikozes atkarīga insulīna sekrēcijas pastiprināšanās, kas savukārt izraisa asinīs esošās glikozes līmeņa pazemināšanos tukšā dūšā un pēc ēšanas.

Dapagliflozīna darbības mehānisms

Dapagliflozīns ir ļoti spēcīgs (Ki = 0,55 nM) selektīvs atgriezeniskas iedarbības no nātrija atkarīgā glikozes kotransportproteīna-2 (SGLT-2) inhibitors. Dapagliflozīns bloķē filtrētās glikozes atpakaļuzūkšanos no nieru kanāliņu S1 segmenta, atkarīgi no glikozes un neatkarīgi no insulīna līmeņa efektīvi pazeminot glikozes līmeni asinīs. Dapagliflozīns gan tukšā dūšā, gan pēc ēšanas uzlabo glikozes līmeni plazmā, nierēs samazinot glikozes atpakaļuzūkšanos, tā veicinot glikozes ekskrēciju ar urīnu. SGLT-2 inhibīcijas veicinātā glikozes ekskrēcija ar urīnu izraisa osmotisku diurēzi, kas savukārt var izraisīt sistoliskā AS pazemināšanos.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu saksagliptīna lietošana izraisa 24 stundas ilgu enzīma

DPP-4 inhibīciju. Saksagliptīna izraisīto plazmā esošā DPP-4 inhibīciju uz vismaz 24 stundām pēc perorālas saksagliptīna lietošanas nodrošina ļoti spēcīga, lielas afinitātes un ilgstoša saistīšanās ar enzīma aktīvo vietu. Pēc perorālas glikozes slodzes minētā inhibīcija izraisa divkārtīgu līdz trīskārtīgu cirkulējošā glikagonam līdzīgā peptīda-1 (GLP-1) un no glikozes atkarīgā insulīntropā

polipeptīda (GIP) līmeņa paaugstināšanos, glikagona koncentrācijas samazināšanos un bēta šūnu reaģētspējas pastiprināšanos, izraisot insulīna un C-peptīda koncentrācijas palielināšanos. Aizkuņģa dziedzera bēta šūnu sintezētā insulīna līmeņa paaugstināšanās un aizkuņģa dziedzera alfa šūnu sintezētā glikagona līmeņa pazemināšanās ir saistīta ar mazāku glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un mazākām glikozes līmeņa svārstībām pēc perorālas glikozes slodzes vai ēšanas.

Dapagliflozīna glikurētiskā iedarbība ir novērojama jau pēc pirmās devas, tā turpinās 24 stundas ilgajā periodā starp devām un saglabājas visu terapijas laiku. Pēc dapagliflozīna lietošanas gan veseliem brīvprātīgajiem, gan 2. tipa cukura diabēta slimniekiem tiek novērota kopā ar urīnu izvadītās glikozes daudzuma palielināšanās. No to 2. tipa cukura diabēta slimnieku organisma, kuri 12 nedēļas pēc kārtas saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna dienas devas, kopā ar urīnu tika izvadīti aptuveni 70 g glikozes dienā (šāds daudzums atbilst 280 kkal dienā). 2. tipa cukura diabēta slimniekiem, kas līdz divu gadu garumā saņēma 10 mg lielas dapagliflozīna dienas devas, tika novērota pastāvīga glikozes

ekskrēcija. Uz laiku (3–7 dienām) pastiprinājās arī urīnskābes ekskrēcija, kas tika novērota kopā ar

pastāvīgu serumā esošās urīnskābes koncentrācijas samazināšanos. Pēc 24 nedēļām urīnskābes koncentrācija serumā bija samazinājusies no 48,3 līdz 18,3 µmol/l (no –0,87 līdz – 0,33 mg/dl).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Fiksētas 5 mg lielas saksagliptīna un 10 mg lielas dapagliflozīna devas kombinācijas drošums un efektivitāte ir vērtēta trijos randomizētos dubultmaskētos, ar aktīvo vielu un placebo kontrolētos 3. fāzes klīniskajos pētījumos ar 1169 pieaugušiem 2. tipa cukura diabēta slimniekiem. Vienā

24 nedēļas ilgā pētījumā vienlaikus lietota metformīna shēma tika papildināta ar saksagliptīnu un dapagliflozīnu. Ir notikuši arī divi 24 nedēļas ilgi papildterapijas pētījumi, kuru laikā saksagliptīna un metformīna kombinācija tika papildināta ar dapagliflozīnu vai arī dapagliflozīna un metformīna kombinācija tika papildināta ar saksagliptīnu. Pēc abiem šiem pētījumiem bija pagarināts 28 nedēļas ilgs ārstēšanas periods. Šajos līdz 52 nedēļām ilgajos pētījumos saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas drošuma īpašības bija līdzīgas kombinācijas atsevišķo komponentu drošuma īpašībām.

Glikēmijas kontrole

Vienlaicīga saksagliptīna un dapagliflozīna terapija pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar metformīnu

Pavisam 534 pieauguši 2. tipa cukura diabēta slimnieki ar nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c ≥ 8 līdz ≤ 12 %), lietojot tikai metformīnu, piedalījās 24 nedēļas ilgā dubultmaskētā randomizētā, ar aktīvo salīdzināmo vielu kontrolētā pētījumā, lai pierādītu pārākumu un saksagliptīna un dapagliflozīna vienlaicīgu pievienošanu metformīnam salīdzinātu ar DDP-4 inhibitora saksagliptīna

pievienošanu metformīnam vai SGLT-2 inhibitora dapagliflozīna pievienošanu metformīnam. Pacienti tika randomizēti iedalīti vienā no trijām dubultmaskētas terapijas grupām, lai papildus metformīnam saņemtu 5 mg lielas saksagliptīna un 10 mg lielas dapagliflozīna devas vai papildus metformīnam saņemtu 5 mg lielas saksagliptīna devas un placebo vai papildus metformīnam saņemtu 10 mg lielas dapagliflozīna devas un placebo.

Salīdzinājumā ar saksagliptīna vai dapagliflozīna grupu saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā 24. nedēļā bija sasniegta daudz vairāk izteikta HbA1c līmeņa pazemināšanās (skatīt 2. tabulu).

2. tabula. HbA1c līmenis ar aktīvo vielu kontrolēta pētījuma 24. nedēļā, kura laikā tika salīdzināta saksagliptīna un dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam un saksagliptīna vai dapagliflozīna pievienošana vienlaikus lietotam metformīnam

 

Saksagliptīns

 

 

 

5 mg

 

 

Efektivitāti raksturojošie

+ dapagliflozīns

Saksagliptīns

Dapagliflozīns

parametri

10 mg

5 mg

10 mg

 

+ metformīns

+ metformīns

+ metformīns

 

n = 1792

n = 1762

n = 1792

HbA1c (%) 24. nedēļā1

 

 

 

Sākumā (vidēji)

8,93

9,03

8,87

Sākotnējā līmeņa pārmaiņas

 

 

 

(koriģētā vidējā vērtība3)

 

 

 

(95 % ticamības intervālā

–1,47

–0,88

–1,20

jeb TI)

(–1,62 līdz 1,31)

(–1,03 līdz 0,72)

(–1,35 līdz 1,04)

Atšķirība salīdzinājumā ar

 

 

 

saksagliptīnu + metformīnu

 

 

 

(koriģētā vidējā vērtība3)

–0,594

 

 

(95 % TI)

(–0,81 līdz –0,37)

-

-

Atšķirība salīdzinājumā ar

 

 

 

dapagliflozīnu + metformīnu

 

 

 

(koriģētā vidējā vērtība3)

−0,275

 

 

(95 % TI)

(−0,48 līdz −0,05)

-

-

1.LRM – longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

2.Randomizētie un ārstētie pacienti, kam noteikts sākuma parametrs un vismaz viens vēlāk noteikts parametrs.

3.

4.

5.

Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, kas pielāgota sākotnējai vērtībai. p- vērtība < 0,0001

p- vērtība = 0,0166

Šī pētījuma sākumā vairumam pacientu HbA1c līmenis bija > 8 % (skatīt 3. tabulu). Salīdzinot metformīna shēmas papildināšanu tikai ar saksagliptīnu vai dapagliflozīnu atsevišķi, ar saksagliptīna un dapagliflozīna kombināciju papildināta metformīna shēma konsekventi parādīja lielāku

HbA1c līmeņa pazemināšanos neatkarīgi no HbA1c sākotnējā līmeņa. Atsevišķas definētas apakšgrupu analīzes laikā tika konstatēts, ka HbA1c sākotnējā līmeņa pazemināšanās bija vairāk izteikta pacientiem ar augstāku HbA1c sākotnējo līmeni.

3. tabula. Analīzes rezultāti par randomizēto personu apakšgrupās novēroto HbA1c līmeni 24. nedēļā, sistematizējot pēc HbA1c sākotnējā līmeņa

 

Sākotnējā līmeņa vidējās koriģētās pārmaiņas atkarībā no

Terapija

 

HbA1c sākotnējā līmeņa

< 8,0 %

 

≥ 8 % līdz < 9.0 %

≥ 9.0 %

Saksagliptīna, dapagliflozīna

 

 

 

 

un metformīna kombinācija

 

 

 

 

Sākotnējā līmeņa vidējās

–0,80

 

–1,17

–2,03

koriģētās pārmaiņas

(n = 37)

 

(n = 56)

(n = 65)

(95 % TI)

(–1,12 līdz –0,47)

 

(–1,44 līdz –0,90)

(–2,27 līdz –1,80)

 

 

 

 

Saksagliptīna un metformīna

 

 

 

 

kombinācija

–0,69

 

–0,51

–1,32

Sākotnējā līmeņa vidējās

(n = 29)

 

(n = 51)

(n = 63)

koriģētās pārmaiņas

(–1,06 līdz –0,33)

 

(–0,78 līdz –0,25)

(–1,56 līdz –1,09)

(95 % TI)

 

 

 

 

Dapagliflozīna un metformīna

 

 

 

 

kombinācija

–0,45

 

–0,84

–1,87

Sākotnējā līmeņa vidējās

(n = 37)

 

(n = 52)

(n = 62)

koriģētās pārmaiņas

(–0,77 līdz –0,13)

 

(–1,11 līdz –0,57)

(–2,11 līdz –1,63)

(95 % TI)

 

 

 

 

n – to pacientu skaits, par kuriem ir pieejami sākotnējie un 24. nedēļā iegūtie dati.

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni < 7 %

Pētījuma CV181169 saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācijas grupā HbA1c līmeni < 7 % sasniedza 41,4 % pacientu (95 % TI 34,5–48,2) salīdzinājumā ar 18,3 % (95 % TI 13,0–23,5) pacientu saksagliptīna grupā un 22,2 % (95 % TI 16.1–28,3) pacientu dapagliflozīna grupā.

Dapagliflozīna papildterapija pacientiem, kas netiek pietiekami kontrolēti ar saksagliptīna un metformīna kombinācijas palīdzību

24 nedēļas ilgā randomizētā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā tika salīdzināta secīga 10 mg lielu dapagliflozīna devu pievienošana 5 mg lielu saksagliptīna devu un metformīna kombinācijai un placebo pievienošana 5 mg lielu DPP-4 inhibitora saksagliptīna un metformīna kombinācijai, ārstējot pacientus ar 2. tipa cukura diabētu un nepietiekamu glikēmijas kontroli

(HbA1c līmeni ≥ 7 % līdz ≤ 10,5 %). 320 personas tika vienlīdzīgi randomizētas vai nu dapagliflozīna vai placebo pievienošanai saksagliptīna un metformīna kombinācijai. Pacienti, kas pabeidza pētījuma 24 nedēļas ilgo sākumperiodu, bija piemēroti iekļaušanai 28 nedēļas ilgajā pētījuma kontrolētajā pagarinājuma fāzē (52 nedēļas ilgai ārstēšanai).

Grupā, kurā saksagliptīna un metformīna kombināciju tika secīgi papildināta ar dapagliflozīnu, pēc 24 nedēļām bija sasniegta statistiski nozīmīgi (p < 0,0001) lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās nekā grupā, kurā saksagliptīna un metformīna kombināciju tika secīgi papildināta ar placebo. 24. nedēļā novērotā ietekme uz HbA1c līmeni bija saglabājusies arī 52. nedēļā.

Saksagliptīna papildterapija pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar dapagliflozīna un metformīna kombinācijas palīdzību

24 nedēļas ilgā randomizētā dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā par pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nepietiekamu glikēmijas kontroli (HbA1c līmeni ≥ 7 % līdz ≤ 10,5 %), lietojot tikai metformīna un dapagliflozīna kombināciju, tika salīdzināta secīga 5 mg lielu saksagliptīna devu pievienošana 10 mg lielu dapagliflozīna devu un metformīna kombinācijai un placebo pievienošana 10 mg lielu dapagliflozīna devu un metformīna kombinācijai. 153 pacienti tika randomizēti iedalīti grupā, kurā dapagliflozīna un metformīna kombinācijai tika pievienots saksagliptīns, un 162 pacienti tika randomizēti iedalīti grupā, kurā dapagliflozīna un metformīna kombinācijai tika pievienots

placebo. Pacienti, kas pabeidza pētījuma 24 nedēļas ilgo sākumperiodu, bija piemēroti iekļaušanai 28 nedēļas ilgajā pētījuma kontrolētajā pagarinājuma fāzē (52 nedēļas ilgai ārstēšanai). Saksagliptīna drošuma īpašības pēc tā pievienošanas dapagliflozīna un metformīna kombinācijai ilgstošās terapijas periodā atbilda tām, kas jau bija novērotas citos klīniskajos pētījumos par vienlaicīgu terapiju un šī pētījuma pirmajās 24 nedēļās.

Grupā, kurā dapagliflozīna un metformīna kombināciju tika secīgi papildināta ar saksagliptīnu, pēc 24 nedēļām bija sasniegta statistiski nozīmīgi (p < 0,0001) lielāka HbA1c līmeņa pazemināšanās nekā grupā, kurā dapagliflozīns un metformīna kombināciju tika secīgi papildināta ar placebo. 24. nedēļā novērotā ietekme uz HbA1c līmeni bija saglabājusies arī 52. nedēļā.

4. tabula. Pētījuma MB102129 un CV181168 24. nedēļā novērotās HbA1c sākotnējā līmeņa pārmaiņas, izņemot datus par izslēgtajiem randomizētajiem pacientiem

 

 

 

 

Secīga pievienošana klīnisko pētījumu laikā

 

 

 

 

Pētījums MB102129

 

Pētījums CV181168

 

 

 

 

10 mg lielu

 

 

 

5 mg lielu

 

 

 

 

 

dapagliflozīna

 

 

 

saksagliptīna

 

 

Efektivitāti

 

devu

 

 

 

devu

 

 

 

pievienošana

 

 

 

pievienošana

Placebo,

 

raksturojošie

 

 

 

 

 

 

5 mg lielu

 

 

 

10 mg lielu

10 mg lielu

 

parametri

 

 

 

 

 

 

saksagliptīna

 

Placebo, 5 mg lielu

 

dapagliflozīna

dapagliflozīna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

devu un

 

saksagliptīna devu

 

devu un

devu un

 

 

 

 

metformīna

 

un metformīna

 

metformīna

metformīna

 

 

 

 

kombinācijai

 

kombinācija

 

kombinācijai

kombinācija

 

 

 

 

(n = 160)

 

(n = 160)

 

(n = 153)

(n = 162)

 

HbA1c (%) 24. nedēļā*

 

 

 

 

 

 

Sākumā

 

 

 

 

 

 

 

 

(vidēji)

8,24

 

8,16

 

7,95

7,85

 

Sākotnējā

 

 

 

 

 

 

 

 

līmeņa

 

 

 

 

 

 

 

 

pārmaiņas

 

 

 

 

 

 

 

 

(koriģētā

 

 

 

 

 

 

 

 

vidējā

 

–0,82

 

 

 

–0,51

–0,16

 

vērtība)

 

(–0,96 līdz

 

–0,10

 

(–0,63 līdz –

(–0,28 līdz –

 

(95 % TI)

0,69)

 

(–0,24 līdz 0,04)

 

0,39)

0,04)

 

Atšķirība

 

 

 

 

 

 

 

 

saistībā ar

 

 

 

 

 

 

 

 

ietekmi uz

 

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c līmeni

 

 

 

 

 

 

 

 

Koriģētā

 

 

 

 

 

 

 

 

vidējā vērtība

 

 

–0,72

 

–0,35

 

(95 % TI)

 

(–0,91 līdz –0,53)

 

(–0,52 līdz –0,18)

 

p vērtība

 

< 0,0001

 

< 0,0001

 

 

LRM – longitudināla atkārtotu mērījumu rezultātu analīze, izmantojot vērtības pirms akūtās terapijas.

n – to randomizēto un ārstēto pacientu skaits, kuriem noteikts sākuma parametrs un vismaz viens vēlāk

noteikts parametrs.

 

 

 

 

 

 

Mazākā vidējā kvadrāta vērtība, kas pielāgota atkarībā no sākotnējās vērtības.

 

 

Saxa – saksagliptīns; dapa – dapagliflozīns; met – metformīns

Pacientu daļa, kas sasniedza HbA1c līmeni < 7 %

Pacientu daļa, kas 24 nedēļā sasniedza HbA1c līmeni < 7 %, pēc saksagliptīna pievienošanas dapagliflozīna un metformīna kombinācijai bija lielāka (38,0 % jeb 95 % TI 30,9–45,1) nekā placebo, saksagliptīna, un metformīna kombinācijas grupā (12,4 % jeb 95 % TI 7,0–17,9). 24. nedēļā novērotā ietekme uz HbA1c līmeni bija saglabājusies arī 52. nedēļā. Pacientu daļa, kas 24 nedēļā sasniedza

HbA1c līmeni < 7 %, pēc dapagliflozīna pievienošanas saksagliptīna un metformīna kombinācijai bija lielāka (35,3 % jeb 95 % TI 28,2–45,1) nekā placebo, saksagliptīna, un metformīna kombinācijas grupā (23,1 % jeb 95 % TI 16,9–17,9). 24. nedēļā novērotā ietekme uz HbA1c līmeni bija saglabājusies arī 52. nedēļā.

Ķermeņa masa

Vienlaicīgas lietošanas pētījuma 24. nedēļā tika novērots, ka pēc ķermeņa sākotnējās masas koriģētās vidējās pārmaiņas 5 mg lielo saksagliptīna devu, 10 mg lielo dapagliflozīna devu un metformīna kombinācijas grupā (izņemot datus par pacientiem, kas tika izslēgti no pētījuma) bija –2,05 kg (95 % TI –2,52 līdz –1,58), 10 mg lielo dapagliflozīna devu un metformīna kombinācijas grupā tās bija – 2,39 kg (95 % TI –2,87 līdz 1,91), bet saksagliptīna un metformīna kombinācijas grupā pacientu ķermeņa masas pārmaiņas netika novērotas (95 % TI tās bija –0,48 līdz +0,49 kg).

Asinsspiediens

Ārstēšana ar Qtern šo zāļu diurētiskās iedarbības dēļ izraisīja sākotnējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 1,3–2,2 mm/Hg un diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 0,5–1,2 mm/Hg. Mērenā asinsspiedienu (AS) pazeminošā iedarbība laika gaitā saglabājās, un visās terapijas grupās pētījuma 24. nedēļā līdzīgam skaitam pacientu sistoliskais AS bija < 130 mm/Hg, un diastoliskais AS bija < 80 mm/Hg.

Sirds-asinsvadu sistēmas drošums

Dapagliflozīns: ir veikta klīniskās programmas laikā novēroto sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju gadījumu metaanalīze. Klīniskās programmas sākumā 34,4 % pacientu anamnēzē bija sirds-asinsvadu sistēmas slimības (izņemot hipertensiju), un 67,9 % pacientu bija hipertensija. Salīdzinot dapagliflozīnu un atsauces zāles, riska attiecība bija 0,79 (95 % TI 0,58–1,07), un tas norāda, ka šīs analīzes laikā nav novērota dapagliflozīna saistība ar risku 2. tipa cukura diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai. Novērotā sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves, MI un insulta riska attiecība bija 0,77 (95 % TI 0,54–1,10).

Pētījums “Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- thrombolysis in myocardial infarction” (SAVOR)

SAVOR bija pētījums par sirds-asinsvadu sistēmas (SAS) patoloģiju iznākumiem 16 492 pacientiem ar HbA1c līmeni no ≥ 6,5 līdz < 12 % (12 959 pacientiem bija diagnosticēta SAS slimība;

3533 pacientiem bija tikai vairāki riska faktori). Šiem pacientiem tika randomizēti nozīmēts saksagliptīns (n = 8280) vai placebo (n = 8212) papildus reģionālajiem aprūpes standartiem attiecībā uz HbA1c vai SAS riska faktoriem. Pētījuma populācijā bija 8561 vismaz 65 gadus vecs pacients un 2330 vismaz 75 gadus vecu pacientu ar normālu nieru darbību vai viegliem tās traucējumiem

(n = 13 916), vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 2240) vai smagiem nieru darbības traucējumiem (n = 336).

Primārais drošuma (vismaz līdzvērtības) un efektivitātes (pārākuma) mērķa kritērijs bija apvienotais mērķa kritērijs - laiks līdz parādās pirmās jebkuras no šādām smagām ar SAS saistītajām blakusparādībām (major adverse cardiovascular events- MACE): SAS patoloģijas izraisītai nāvei, neletālam miokarda infarktam vai neletālam išēmiskam insultam.

Pēc vidēji divus gadus ilgas novērošanas pētījumā tika sasniegts primārais drošumu raksturojošais mērķa kritērijs – pierādījumi tam, ka saksagliptīns pēc pievienošanas izmantotajai fona terapijas shēmai salīdzinājumā ar placebo nepalielina risku 2. tipa cukura diabēta slimnieku sirds-asinsvadu sistēmai.

Netika novērots ieguvums saistībā ar MACE vai jebkura iemesla izraisītas nāves sastopamību.

Viena apvienotā sekundārā rezultāta – stacionēšanas sirds mazspējas dēļ- sastopamība saksagliptīna grupā bija lielāka (3,5 %) nekā placebo grupā (2,8 %), un nominālā statistiskā nozīmība bija par labu placebo (RA = 1,27; 95 % TI 1,07–1,51; p = 0,007). Saistībā ar saksagliptīna terapiju nebija iespējams identificēt klīniski nozīmīgus un nepārprotamus prognostiskus relatīvā riska palielināšanās faktorus.

Personas, kam neatkarīgi no terapijas veida ir lielāks risks tikt stacionētiem sirds mazspējas dēļ, iespējams, varētu identificēt, izmantojot zināmos sirds mazspējas riska faktorus, piemēram, sirds mazspēju anamnēzē pirms pētījuma uzsākšanas vai nieru darbības traucējumus. Tomēr saksagliptīnu lietojušajiem pacientiem ar sirds mazspēju anamnēzē vai nieru darbības traucējumiem pētījuma sākumā salīdzinājumā ar placebo lietotājiem nebija lielāks risks saistībā ar apvienotajiem primārajiem un sekundārajiem mērķa kritērijiem vai jebkura iemesla izraisītu nāvi.

Vēl viens sekundārais mērķa kritērijs – jebkura iemesla izraisīta nāve, saksagliptīna grupā tika novērota 5,1% gadījumu un placebo grupā - 4,6 % gadījumu. Visās terapijas grupās sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju izraisītas nāves gadījumu sastopamība bija līdzīga. Tika novērota skaitliski nelīdzsvarota ar sirds-asinsvadu sistēmas patoloģijām nesaistītu nāves gadījumu sastopamība, un saksagliptīna grupā šādu gadījumu bija vairāk (1,8%) nekā placebo grupā (1,4 %) (RA = 1,27 (95 % TI 1,00–1,62, p = 0,051)).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atbrīvojusi no pienākuma iesniegt Qtern pētījumu rezultātus visās pediatriskās populācijas apakšgrupās 2. tipa cukura diabēta gadījumos (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: kopumā saksagliptīna un dapagliflozīna farmakokinētika pēc lietošanas Qtern formā salīdzinājumā ar saksagliptīna un dapagliflozīna neatkarīgu devu lietošanu netika klīniski nozīmīgi ietekmēta.

Tālāk aprakstītas tās Qtern farmakokinētikas īpašības, kas nav minētas datos par saksagliptīna vai dapagliflozīna lietošanu.

Pēc vienas devas lietošanas tukšā dūšā veseliem brīvprātīgajiem ir apstiprināta Qtern 5 mg/10 mg tabletes bioekvivalence ar atsevišķām 5 mg saksagliptīna un 10 mg dapagliflozīna tabletēm . Dapagliflozīna, saksagliptīna un saksagliptīna galvenā metabolīta farmakokinētika veselu brīvprātīgo un 2. tipa cukura diabēta slimnieku organismā bija līdzīga.

Qtern lietošana kopā ar ļoti treknu ēdienu pat par 35 % samazina dapagliflozīna Cmax un par aptuveni 1,5 stundām pagarina tā Tmax, tomēr neietekmē tukšā dūšā novēroto AUC. Šīs pārmaiņas nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām. Uztura ietekme uz saksagliptīnu nav novērota. Qtern var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

Zāļu mijiedarbība

Saksagliptīna un dapagliflozīna kombinācija: Qtern mijiedarbība ar citām zālēm nav pētīta. Šādi pētījumi ir veikti ar tā atsevišķajām aktīvajām vielām.

Saksagliptīns: in vitro veikto pētījumu laikā saksagliptīns un tā galvenais metabolīts neinhibēja CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vai 3A4 un neinducēja CYP1A2, 2B6, 2C9 vai 3A4.

Dapagliflozīns: in vitro veikto pētījumu laikā dapagliflozīns neinhibēja citohroma P450 (CYP) izoenzīmu 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vai CYP2D6 un CYP3A4 un neinducēja CYP1A2, CYP2B6 vai CYP3A4. Tādēļ nav paredzams, ka dapagliflozīns ietekmēs to vienlaikus lietoto zāļu metabolisko klīrensu, kuras metabolizē šie enzīmi.

Uzsūkšanās

Saksagliptīns: pēc lietošanas tukšā dūšā saksagliptīns strauji uzsūcas, un saksagliptīna, kā arī tā galvenā metabolīta maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) tiek sasniegta attiecīgi divu un četru stundu laikā (Tmax). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC vērtības palielinās proporcionāli saksagliptīna devas palielināšanai, un šī proporcionalitāte ir novērota, lietojot līdz 400 mg devas. Pēc 5 mg vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem saksagliptīna un tā galvenā metabolīta AUC vidējās vērtības plazmā bija attiecīgi 78 ng h/ml un

214 ng h/ml. Attiecīgās Cmax vērtības plazmā bija 24 un 47 ng/ml. Viena pacienta organismā novērotās saksagliptīna Cmax un AUC vērtību izmaiņu koeficienti bija < 12 %.

Dapagliflozīns pēc perorālas lietošanas strauji un labi uzsūcas. Dapagliflozīna maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) pēc lietošanas tušā dūšā parasti tiek sasniegta divu stundu laikā. Līdzsvara stāvoklī dapagliflozīna Cmax un AUCτ vidējās vērtības pēc 10 mg lielu dapagliflozīna devu lietošanas vienreiz dienā bija attiecīgi 158 ng/ml un 628 ng h/ml. Perorāli lietotas 10 mg lielas dapagliflozīna devas absolūtā biopieejamība ir 78 %.

Izkliede

Saksagliptīns: in vitro novērotā saksagliptīna un tā galvenā metabolīta saistīšanās ar cilvēka serumā esošajiem proteīniem ir maznozīmīga, tādēļ nav paredzams, ka dažādu patoloģiju (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumu) gadījumos novērojamās asinīs esošo proteīnu līmeņa pārmaiņas varētu ietekmēt saksagliptīna izkliedi. Saksagliptīna izkliedes tilpums bija 205 l.

Dapagliflozīns: aptuveni 91 % dapagliflozīna saistās ar proteīniem. Dažādām patoloģijām (piemēram, nieru vai aknu darbības traucējumiem) nav raksturīga ietekme uz saistīšanos ar proteīniem. Līdzsvara apstākļos dapagliflozīna vidējais izkliedes tilpums bija 118 l.

Biotransformācija

Saksagliptīna biotransformāciju galvenokārt pastarpina citohroms P450 3A4/5 (CYP3A4/5). Saksagliptīna galvenais aktīvais metabolīts 5-OH saksagliptīns arī ir selektīvs un konkurējošs DPP- 4 inhibitors ar atgriezenisku iedarbību, un tā iedarbības intensitāte atbilst pusei no saksagliptīna iedarbības intensitātes.

Dapagliflozīns plaši metabolizējas, galvenokārt veidojoties neaktīvam metabolītam – 3-O-likuronīdam. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīdam vai citiem metabolītiem nav raksturīga glikozes līmeni pazeminoša darbība. Dapagliflozīna 3-O-glikuronīda veidošanās mediators ir aknu un nieru enzīms UGT1A9, un metabolisms ar CYP izoenzīmu starpniecību bija mazāk nozīmīgs klīrensa ceļš cilvēkiem.

Eliminācija

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta vidējais terminālais pusperiods plazmā ( t1/2) ir attiecīgi 2,5 un 3,1 stunda, un vidējā vērtība saistībā ar DPP-4 inhibīciju plazmā ir 26,9 stundas. Saksagliptīna eliminācija notiek gan ar nieru, gan aknu starpniecību. Pēc vienreizējas ar

14C iezīmēta saksagliptīna devas lietošanas 24 %, 36 % un 75 % devas tika izvadīti saksagliptīna, tā aktīvā metabolīta un kopējās radioaktivitātes formā. Saksagliptīna vidējais klīrenss caur nierēm (~ 230 ml/min) bija ātrāks par vidējo aprēķināto glomerulārās filtrācijas ātrumu (~ 120 ml/min), un tas liecina par zināmu aktīvu ekskrēciju caur nierēm.

Dapagliflozīna vidējais terminālais pusperiods plazmā ( t1/2) pēc vienreizējas 10 mg lielas dapagliflozīna devas perorālas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem bija 12,9 stundas. Intravenozi ievadīta dapagliflozīna vidējā kopējā sistēmiskā klīrensa ātrums bija 207 ml/min. Dapagliflozīna un tā metabolītu eliminācija galvenokārt notiek saistībā ar ekskrēciju kopā ar urīnu, un tikai < 2 % dapagliflozīna devas tiek izvadīti neizmainītā veidā.

Linearitāte

Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta Cmax un AUC palielinās proporcionāli saksagliptīna devas lielumam. Pēc atkārtotas jebkura lieluma saksagliptīna devu lietošanas vienreiz dienā nozīmīga saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta uzkrāšanās organismā nav novērota. 14 dienas pēc kārtas vienreiz dienā lietojot 2,5 mg–400 mg saksagliptīna devas, nav novērota nekāda ar devas lielumu un laiku saistīta saksagliptīna un tā galvenā metabolīta klīrensa atkarība.

Dapagliflozīna iedarbības intensitāte 0,1–500 mg devu intervālā palielinās proporcionāli devas palielināšanai, un, 24 nedēļas pēc kārtas lietojot atkārtotas dienas devas, dapagliflozīna farmakokinētika nemainījās.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Saksagliptīns: pēc vienreizējas saksagliptīna devas lietošanas pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (vai pacientiem ar NSTS), tā AUC vidējās vērtības, kas noteiktas, pamatojoties uz kreatinīna klīrensu, bija attiecīgi 1,2, līdz 2,1 un 4,5 reizes lielākas par AUC vērtībām pacientiem ar normālu nieru darbību. Palielinājās arī 5-OH-saksagliptīna

AUC vērtības. Nieru darbības traucējumu smaguma pakāpe nav bijusi saistīta ar ietekmi uz saksagliptīna vai tā galvenā metabolīta Cmax.

Dapagliflozīns: līdzsvara stāvoklī pēc septiņas dienas ilgas 20 mg lielu dapagliflozīna devu lietošanas vienu reizi dienā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kas noteikti pēc joheksola klīrensa no plazmas, dapagliflozīna vidējā sistēmiskās iedarbības intensitāte bija par attiecīgi 32, 60 un 87 % lielāka nekā 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar normālu nieru darbību. Līdzsvara stāvoklī 24 stundās kopā ar urīnu izvadītās glikozes daudzums bija izteikti atkarīgs no nieru funkcijas, un no to 2. tipa cukura diabēta slimnieku organisma, kam bija normāla nieru funkcija vai viegli, vidēji smagi vai smagi tās traucējumi, tika izvadīti attiecīgi 85, 52, 18 un 11 g glikozes dienā. Hemodialīzes ietekme uz dapagliflozīna ekskrēciju nav zināma.

Aknu darbības traucējumi

Saksagliptīns: pacientiem ar viegliem (pēc Child-Pugh klasifikācijas A klases), vidēji smagiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas B klases) un smagiem (pēc Child-Pugh klasifikācijas C klases) aknu darbības traucējumiem saksagliptīna iedarbības intensitāte bija attiecīgi 1,1, 1,4 un 1,8 reizes lielāka, un tā metabolīta BMS-510849 iedarbības intensitāte bija par attiecīgi 22, 7 un 33 % mazāka par to, kas novērota veseliem brīvprātīgajiem.

Dapagliflozīns: pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (attiecīgi pēc Child-Pugh klasifikācijas A vai B klases) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC vērtība bija līdz attiecīgi par 12 un 36 % lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles brīvprātīgajiem. Šīs atšķirības netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (pēc Child- Pugh klasifikācijas C klases) dapagliflozīna vidējā Cmax un AUC vērtība bija attiecīgi par 40 un 67 % lielāka nekā atbilstošiem veseliem kontroles brīvprātīgajiem.

Gados vecāki pacienti

Saksagliptīns: gados vecākiem (65–80 gadus veciem) pacientiem saksagliptīna AUC bija par aptuveni 60 % lielāks nekā gados jaunākiem (18–40 gadus veciem) pacientiem. Šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu, tādēļ saksagliptīna deva, pamatojoties tikai uz pacientu vecumu, nav jāpielāgo.

Dapagliflozīns: līdz 70 gadus veciem pacientiem tikai no vecuma atkarīga iedarbības intensitātes palielināšanās nav novērota, tomēr var būt paredzama ar vecumu saistītas nieru darbības pasliktināšanās izraisīta iedarbības intensitātes palielināšanās. Nav pietiekamu datu, lai izdarītu secinājumus par iedarbības intensitāti pacientiem pēc 70 gadu vecuma.

Dzimums

Saksagliptīns: sieviešu organismā saksagliptīna iedarbības intensitāte ir par aptuveni 25 % lielāka. Klīniski nozīmīgas saksagliptīna farmakokinētikas atšķirības vīriešu un sieviešu organismā nav novērotas.

Dapagliflozīns: aprēķināts, ka dapagliflozīna AUCss sievietēm ir par aptuveni 22 % lielāks nekā sievietēm.

Rase

Saksagliptīns: rases piederība nav identificēta kā statistiski nozīmīgs līdzvērtīgais mainīgais saistībā ar saksagliptīna un tā metabolīta šķietamo klīrensu.

Dapagliflozīns: baltādainās, melnādainās un aziātu rases pacientu organismā klīniski nozīmīgas sistēmiskās iedarbības intensitātes atšķirības nav novērotas.

Ķermeņa masa

Dapagliflozīns: konstatēts, ka, palielinoties ķermeņa masai, samazinās dapagliflozīna iedarbības intensitāte, tādēļ pacientiem ar mazu ķermeņa masu iedarbība var nedaudz pastiprināties, un pacientiem ar lielu ķermeņa masu iedarbība var būt nedaudz vājāka. Tomēr šīs iedarbības intensitātes atšķirības netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām.

Saksagliptīns: ķermeņa masai ir maza un klīniski nenozīmīga ietekme uz saksagliptīna iedarbības intensitāti. Sieviešu organismā saksagliptīna iedarbības intensitāte ir par aptuveni 25 % lielāka. Šī atšķirība nav uzskatāma par klīniski nozīmīgu.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par saksagliptīna vai dapagliflozīna farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti vai kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Garastes makaku sugas pērtiķiem saksagliptīns ir izraisījis pārejošus ekstremitāšu (astes, pirkstu, sēklinieku maisiņa un/vai deguna) ādas bojājumus (kreveļošanos, čūlas un nekrozi). Saksagliptīna un tā galvenā metabolīta līmenis, kas neizraisa iedarbību (NOEL), saistībā ar minētajiem bojājumiem ir attiecīgi vienu un divas reizes augstāks par cilvēkam ieteicamo devu (recommended human dose- RHD) 5 mg dienā. Minēto ādas bojājumu klīniskā nozīme nav zināma, un cilvēkam šādi bojājumi nav novēroti.

Visām pārbaudītajām dzīvnieku sugām, izmantojot iedarbības intensitāti, kas vismaz septiņas reizes lielāka par RHD, ir novērota ar imūnsistēmu saistīta minimāla neprogresējoša limfoīda liesas, limfmezglu un kaulu smadzeņu hiperplāzija, kas nav radījusi nevēlamas sekas.

Saksagliptīna devas, kas četras reizes lielākas par NOEL un divas reizes lielākas par saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, attiecīgi RHD, ir toksiski iedarbojies uz suņu kuņģa-zarnu traktu. Toksicitāte izpaudās kā asiņainu vai gļotainu izkārnījumu veidošanās un enteropātija. Līdz 92. un 120. dienai pēc atnešanās ir novērota ietekme uz sievišķo un vīrišķo pēcnācēju ķermeņa masu.

Toksiska ietekme uz reprodukcijas spēju un attīstību

Saksagliptīns ietekmē žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti lielās devās izraisot nepārprotamas toksicitātes pazīmes. Neviena ar žurkām vai trušiem pārbaudītā saksagliptīna deva nav bijusi teratogēna. Lielas saksagliptīna devas žurkām izraisa lēnāku augļa iegurņa pārkaulošanos (kavētu attīstību) un augļa ķermeņa masas samazināšanos (vienlaikus tiek novērota toksiska ietekme uz mātes organismu). Minētās parādības ir novērojamas, ja devas 303 reizes lielākas par NOEL un 30 reizes lielākas par saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, attiecīgi RHD. Trušiem saksagliptīna ietekme izpaudās kā sīkas skeleta pārmaiņas, un tikai tad, kad tika lietotas mātes organismam toksiskas devas (158 reizes lielākas par NOEL un 224 reizes lielākas par saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, attiecīgi RHD). Pētījumā par žurku prenatālo un postnatālo attīstību saksagliptīns gadījumos, kad tā deva bija toksiska mātes organismam, izraisīja dzīvnieku mazuļu ķermeņa masas samazināšanos (488 reizes lielākas par NOEL un 45 reizes lielākas par saksagliptīna un tā galvenā metabolīta iedarbības līmeni cilvēkam, attiecīgi RHD). Līdz 92. un 120. dienai pēc atnešanās ir novērota ietekme uz sievišķo un vīrišķo pēcnācēju ķermeņa masu.

Dapagliflozīna tieša ievadīšana tikko no mātes atšķirtiem žurku jaunuļiem un netieša to pakļaušana dapagliflozīna iedarbībai grūsnības vēlīnajās stadijās (laikā, kas pēc cilvēka nieru nobriešanas stadijas atbilst cilvēka grūtniecības 2. un 3. trimestrim) un laktācijas periodā žurku pēcnācējiem bija saistīta ar biežākiem un/vai smagākiem nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās gadījumiem.

Pētījumā ar juveniliem dzīvniekiem pēc dapagliflozīna tiešas ievadīšanas žurku jaunuļiem no 21. postnatālās dienas līdz 90. postnatālajai dienai saistībā ar jebkura lieluma devu lietošanu tika

novērota nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās (ar devas atkarīgu nieru masas palielināšanos un

nieru makroskopisku palielināšanos). Mazākā ar jaunuļiem pārbaudītā deva bija ≥ 15 reižu lielāka par cilvēkam ieteicamo maksimālo devu. Dzīvnieku jaunuļiem novērotā nieru bļodiņu un kanāliņu paplašināšanās arī pēc aptuveni mēnesi ilga atlabšanas perioda nebija pilnībā izzudusi.

Dapagliflozīna lietošana grūsnām žurkām no grūsnības 6. dienas līdz 21. dienai pēc atnešanās mazuļus in utero un visā laktācijas periodā pakļāva netiešai dapagliflozīna iedarbībai. Pieaugušiem dapagliflozīnu saņēmušu mātīšu pēcnācējiem novērota nieru bļodiņu paplašināšanās sastopamības un smaguma pakāpes palielināšanās, tomēr tikai pēc vislielāko pārbaudīto devu lietošanas (kad dapagliflozīna iedarbības intensitāte mātes un mazuļa organismā bija attiecīgi 1415 un 137 reizes lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot maksimālo cilvēkam ieteicamo devu (maximum recommended human dose MRHD). Cita veida toksiskā ietekme uz attīstību izpaudās kā ar devas lielumu saistīta mazuļu ķermeņa masas samazināšanas, kas tika novērota tikai pēc ≥ 15 mg/kg lielu dienas devu lietošanas (iedarbības intensitāte mazuļu organismā bija ≥ 29 reizes lielāka nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot MRHD). Toksiska ietekme uz mātes organismu tika novērota tikai lietojot lielākās pārbaudāmās devas, un pēc devas saņemšanas tika novērota pārejoša ķermeņa masas un apēstās barības daudzuma samazināšanās. NOAEL saistībā ar toksisku ietekmi uz attīstību pēc sistēmiskas iedarbības uz mātes organismu ir 19 reižu augstāks nekā šie rādītāji cilvēkam,

lietojot MRHD.

Pētījumos par trušu embrija un augļa attīstību neviena no pārbaudītajām dapagliflozīna devām nav izraisījusi toksisku ietekmi ne uz mātes organismu, ne attīstību (maksimālās pārbaudītās devas sistēmiskās iedarbības līmenis bija 1191 reizi lielāka par MRHD). Žurkām dapagliflozīns nav bijis ne embrioletāls, ne teratogēns, ja iedarbības līmenis bija līdz 1441 reizi lielāks nekā šie rādītāji cilvēkam, lietojot MRHD.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze (E460)

Kroskaramelozes nātrija sāls (E468)

Bezūdens laktoze

Magnija stearāts (E470b)

Koloidāls silīcija dioksīds (E551)

Apvalks

Polivinilspirts (E1203)

Makrogols 3350

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Iespiedkrāsa

Šellaka

Indogokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PA/Al/PVH/alumīnija blisteri

Iepakojumi ar 14, 28 un 98 apvalkotajām tabletēm kalendāra blisteros. Iepakojumi ar 30 apvalkotajām tabletēm blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/16/1108/001 14 apvalkotās tabletes

EU/1/16/1108/002 28 apvalkotās tabletes

EU/1/16/1108/003 98 apvalkotās tabletes

EU/1/16/1108/004 30 apvalkotās tabletes

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 15/07/2016

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas