Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Ranexa (Latixa) (ranolazine) – Zāļu apraksts - C01EB18

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRanexa (Latixa)
ATĶ kodsC01EB18
Vielaranolazine
RažotājsMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ranexa 375 mg ilgstoš ās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 375 mg ranolazīna (ranolazine)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunkt ā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstoš ās darbības tablete

Bāli zila ovāla tablete, kuras vienā pusē ir iegravēts vai 375.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ranexa ir indicēts kā papildlīdzeklis pieaugušu stenokardijas slimnieku simptom ātiskai ārstēšanai, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar pirmās rindas antiangināliem līdzekļiem vai kas nepanes šos l īdzekļus (piemēram, beta-blokatorus un/vai kalcija antagonistus).

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem jāiedod Ranexa lietošanas instrukcija un Pacienta br īdinājuma kartīte un jānorāda uzrādīt Pacienta brīdinājuma kartīti un zāļu sarakstu savam veselības aprūpes speciālistam katrā vizītē.

Devas

Ranexa ir pieejams 375 mg, 500 mg, un 750 mg ilgstoš ās darbības tabletēs.

Pieaugušie: Ranexa ieteicamā sākumdeva ir 375 mg divas reizes dienā. Pēc 2 – 4 ned ēļām deva ir pakāpeniski jāpalielina līdz 500 mg divas reizes dienā, un, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, jāturpina palielināt līdz ieteicamai maksimālai devai 750 mg divas reizes dienā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Ja pacientam rodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (piemēram, reibonis, slikta dūša vai vemšana), Ranexa deva var b ūt pakāpeniski jāsamazina līdz 500 mg vai 375 mg divas reizes dienā. Ja simptomi pēc devas samazināšanas neizz ūd, terapija ir jāpārtrauc.

Vienlaicīga CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru lietošana: ja pacients tiek ārstēts ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, diltiazēmu, flukonazolu, eritromicīnu) vai P-gp inhibitoriem (piemēram, verapamilu, ciklosporīnu), ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana ir kontri ndicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), ieteicama uzman īga devas titrēšana (skat īt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli aknu darbības traucējumi, ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: Gados vecākiem pacientiem deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4 apakšpunktu). Ranolaz īns uz gados vecāku cilvēku organismu var iedarboties spēcīgāk, jo novecojot pavājinās nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nev ēlamas blakusparādība gados vecākiem cilvēkiem tika konstatētas biež āk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Maza ķermeņa masa: Nevēlamas blakusparādības tika biež āk konstatētas pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg). Ja pacienta ķermeņa masa nav liela, deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM): Ja pacientam ir vidēji smaga vai smaga SSM (NYHA III–IV klase), deva jātitrē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ranexa lietošanas drošums un efektivit āte par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav apstiprināta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Ranexa tabletes ir jānorij nesasmalcinātā veidā, tās nesaberžot, nesalaužot un nesakoš ļājot. Tās var lietot gan kopā ar uzturu, gan arī ēšanas starplaikos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām. Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, posakonazols, HIV proteāzes inhibitori, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti Ia klases (piemēram, hinidīns) vai III klases (piemēram, dofetilīds, sotalols) antiaritmiskie līdzekļi, izņemot amiodaronu.

4.4.Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Parakstot ranolazīnu vai arī pakāpeniski paaugstinot tā devu, pacientiem, kuriem iespējama pastiprināta iedarbība, jāievēro piesardzība. Tas jāņem vērā š ādos gadījumos:

vienlaikus lietojot vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vienlaikus lietojot P-gp inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) (skatīt 4.2., 4.8., un 5.2. apakšpunktu );

gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar vidēji smagu vai smagu SSM (NYHA III–IV klase) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Zāļu iedarbība pacientiem ar šo faktoru kombin āciju visticamāk pastiprināsies. Var rasties no devas atkarīgas blakusparādības. Ja Ranexa izmantos, ārstējot pacientus ar vairākiem š ādiem faktoriem, nevēlamās parādības ir jākontrolē bieži, deva ir j āsamazina un, ja nepieciešams, z āļu lietošana jāpārtrauc.

Pastiprinātas iedarbības risks, kas veicina nevēlamas blakusparādības, šaj ās īpašaj ās apakšgrup ās ir lielāks pacientiem, kuriem trūkst aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, poor metabolisers – PM), nek ā indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, extensive metabolisers – EM) (skat īt 5.2. apakšpunktu). Minētie piesardzības pasākumi izriet no riska CYP2D6 PM pacientiem un ir būtiski

svarīgi, ja CYP2D6 stāvoklis nav zināms. Pacientiem ar CYP2D6 EM piesardzības pasākumi ir mazāk svarīgi. Ja pacientiem (piemēram, ar gēnu analīžu pal īdzību) ir noteikts CYP2D6 stāvoklis vai arī ja viņi jau iepriekš ir atz īti par EM, Ranexa ir jālieto piesardzīgi, ja viņiem ir vairāki no iepriekš minētajiem riska faktoriem.

QT intervāla pagarināšan ās: Populācijas analīze, izmantojot datus par pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, atklāja, ka koncentrācijas plazmā un QTc attiecības samazināšan ās ir 2,4 msec uz 1000 ng/ml, kas apmēram atbilst 2 – 7 msec pieaugumam plazmas koncentr ācijas intervālā, kāds rodas, lietojot 500 – 1000 mg ranolaz īna divas reizes dienā. Tādēļ, ārstējot pacientus ar iedzimtu gara QT sindromu vai arī, ja šis sindroms ir konstat ēts radiniekiem, ir jārīkojas piesardzīgi. Tāpat ir jārīkojas, ārstējot pacientus ar iegūtu QT intervāla pagarināšanos, k ā arī pacientus, kas tiek ārstēti ar QTc intervālu ietekmējoš ām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm: Ja Ranexa lieto vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem, samazināsies tā efektivitāte. Ranexa nevajadzētu izmantot, ārstējot pacientus, kuri lieto CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Cilvēkam novecojot, nieru darbība pavājinās, tādēļ ranolazīna lietošanas laikā ir svarīgi regulāri pārbaudīt nieru darbību (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz ranolazīnu

CYP3A4 vai P-gp inhibitori: Ranolazīns ir citohroma CYP3A4 substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Iespēja, ka zāļu lietotājam attīstīsies no devas atkarīgas nevēlamas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, reibonis), var palielin āties proporcionāli preparāta koncentrācijai plazmā. Vienlaicīgi ar ranolazīnu lietots ketokonazols (200 mg divas reizes dienā) 3,0 – 3,9 reizes palielināja ranolazīna AUC. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona) kombinēšana ar ranolaz īnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ar ī greipfrūtu sula ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors.

Diltiazēms (180 – 360 mg vienu reizi dien ā) ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas izraisa no devas atkarīgu ranolazīna koncentrāciju palielināšanos l īdzsvara stāvoklī (1,5 – 2,4 reizes). Ja pacients tiek ārstēts ar diltiazēmu vai citiem mēreni spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu, flukonazolu), Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ranolazīns ir P-gp substrāts. P-gp inhibitori (piemēram, ciklosporīns, verapamils) palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Verapamils (120 mg trīs reizes dienā) 2,2 reizes palielina ranolazīna līdzsvara koncentrāciju. Ja pacients tiek ārstēs ar P-gp inhibitoriem, Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 induktori: Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) ranolazīna līdzsvara koncentrācijas samazina par apmēram 95%. Ranexa lietošanu nevajadz ētu sākt cilvēkiem, kuri lieto CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 inhibitori: Ranolazīna metabolismā piedalās CYP2D6; tādēļ š ī enzīma inhibitori var paaugstināt ranolazīna koncentrāciju plazmā. Lietojot 20 mg paroksetīna vienu reizi dienā – šis preparāts ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors - ranolazīna (1000 mg divas reizes dienā) līdzsvara koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,2 reizes. Devu koriģēt nav nepieciešams. Lietojot 500 mg divas reizes dienā vienlaikus ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, ranolazīna AUC var palielināties par apmēram 62%.

Ranolazīna ietekme uz citām zālēm

Ranolazīns ir vidēji spēcīgs vai spēcīgs P-gp inhibitors un vājš CYP3A4 inhibitors, kas var palielin āt P-gp vai CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā. Var palielināties P-gp transportēto zāļu izkliede audos.

Var būt jāpielāgo jutīgu CYP3A4 substrātu (piemēram, simvastatīna, lovastatīna) un CYP3A4 substrātu ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīna, takrolīma, sirolīma, everolīma) deva, jo RANEXA var palielināt šo z āļu koncentrāciju plazmā.

Pieejamie dati ļauj secināt, ka ranolazīns ir vājš CYP2D6 inhibitors. Ranexa lietošana pa 750 mg divreiz dienā palielināja metoprolola koncentrāciju plazmā 1,8 reizes. Tāpēc vienlaicīgas Ranexa lietošanas gad ījumā var pastiprināties metoprolola vai citu CYP2D6 substrātu (piemēram, propafenona un flekainīda, vai mazākā mērā triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu) iedarbība, un var būt nepieciešamas maz ākas šo z āļu devas.

Spēja inhibēt CYP2B6 nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot CYP2B6 substrātus (piemēram, bupropionu, efavirenzu, ciklofosfamīdu), jāievēro piesardzība.

Digoksīns: Indivīdiem, kuri Ranexa lietoja vienlaicīgi ar digoksīnu, digoksīna koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,5 reizes. Tādēļ digoksīna līmenis plazmā ir jākontrolē, uzsākot Ranexa lietošanu un arī pārtraucot to.

Simvastatīns: Simvastatīna metabolisms un klīrenss ir stipri atkarīgs no CYP3A4. Ranexa 1000 mg divas reizes dienā palielināja simvastatīna laktona un simvastatīna skābes koncentrāciju plazmā aptuveni divas reizes. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ar lielu simvastatīna devu lietošanu bijusi saistīta rabdomiolīze, un arī pacientiem, kuri saņēmuši Ranexa un simvastat īnu, novēroti rabdomiolīzes gadījumi. Pacientiem, kuri lieto jebkādu Ranexa devu, samaziniet simvastatīna devu līdz 20 mg reizi dienā.

Atorvastatīns: Ranexa pa 1000 mg divas reizes dienā palielināja vienreiz dienā lietota 80 mg atorvastatīna Cmax un AUC attiecīgi 1,4 un 1,3 reizes, kā arī mainīja atorvastatīna metabolītu Cmax un AUC par mazāk nekā 35%. Lietojot Ranexa, jāapsver atorvastatīna devas samazināšanas un atbilstošas kl īniskas uzraudzības nepieciešam ība.

Pacientiem, kuri lieto Ranexa, varētu apsvērt arī citu statīnu, ko metabolizē CYP3A4 (lovastatīna), devas samazināšanu.

Takrolims, ciklosporīns, sirolims, everolims: pēc ranolazīna lietošanas pacientiem nov ērota palielināta takrolima – CYP3A4 substr āta, koncentrācija plazmā. Vienlaikus lietojot Ranexa un takrolimu, vēlams kontrolēt takrolima līmeni asinīs un atbilstoši piel āgot tā devu. To ieteicams darīt arī ar citiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīnu, sirolimu, everolimu).

Organiskās katjonu transportvielas 2 (OCT2) transportētas zāles: pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri vienlaikus ar metformīnu (pa 1000 mg divreiz dienā) lietoja RANEXA pa 500 mg un 1000 mg, metformīna kopējais daudzums plazmā palielinājās attiecīgi 1,4 un 1,8 reizes. Citu OCT2 substrātu, piemēram, bet ne tikai pindolola un vareniklīna, lietošana var izrais īt līdzīgas pakāpes ietekmi.

Ir teorētiska iespēja, ka, lietojot ranolazīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, kas pagarina QTc intervālu, var veidoties farmakodinamiskā mijiedarbība un palielināties kambaru aritmijas risks. Š ādas zāles ir, piemēram, atseviš ķi prethistamīna līdzekļi (piemēram, terfenadīns, astemizols, mizolastīns), noteikti antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, dizopiramīds, prokainamīds), eritromicīns un tricikliskie antidepresanti (piemēram, imipramīns, doksepīns, amitriptilīns).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība: Nav pietiekamu datu par ranolazīna lietošanu gr ūtniecēm. Lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību un embrija/augļa attīstību, pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenci ālais risks cilvēkiem nav zināms. Ranexa grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešam ības.

Barošana ar kr ūti: Nav zināms, vai ranolazīns izdalās cilvēka krūts pienā. Ranolazīna izdalīšan ās dzīvnieku pienā nav pētīta. Ranexa nedrīkst lietot zīdīšanas laik ā.

Fertilitāte: dzīvniekiem reprodukcijas pētījumi neliecināja par kādu nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ranolaz īna ietekme uz cilvēka auglību nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par Ranexa, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ranexa var izraisīt reiboni, apmiglotu redzi, diplopiju, apjukuma stāvokli, koordinācijas traucējumus un halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var ietekm ēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ranexa lietojošiem pacientiem konstat ētās nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas vai vidēji smagas un nereti attīstās terapijas pirmo 2 nedēļu laikā. Šie fakti tika konstat ēti, īstenojot 3. fāzes klīniskās attīstības programmu, kurā piedalījās kopumā 1030 hroniskas stenokardijas slimnieku, kuri tika ārstēti ar Ranexa.

Ar zāļu lietošanu vismaz iesp ējami saistītās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas, ņemot vērā orgānu sistēmu, grupu un absolūto sastopamību. Blakusparādības ir definētas kā ļoti bieži sastopamas (1/10), bieži sastopamas ( 1/100 - < 1/10), retāk sastopamas (1/1 000 - < 1/100), retas (1/10 000 - < 1/1 000) un ļoti retas (< 1/10 000).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: anoreksija, samazināta ēstgriba, dehidratācija.

Reti: hiponatriēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:trauksme, bezmiegs, apjukums, halucinācijas.

Reti: dezorientācija.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži: reibonis, galvassāpes

Retāk: letarģija, ģībonis, hipoestēzija, miegainība, trīce, ortostatisks reibonis, parestēzija. Reti: amnēzija, nomākta apziņa, samaņas zudums, koordinācijas traucējumi, gaitas traucējumi parosmija.

Acu bojājumi

Retāk: aizmiglota redze, redzes traucējumi, diplopija.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: vertigo, troksnis ausīs

Reti: dzirdes pavājināšan ās.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: karstuma viļņi, hipotensija.

Reti: perifēriska salšanas saj ūta, ortostatiska hipotensija.

Elpošanas sist ēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slim ības

Retāk: elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana.

Reti:saspringta sajūta rīklē.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, vemšana, slikta d ūša.

Retāk: sāpes vēderā, sausums mutē, dispepsija, vēdera uzpūšan ās, nepatīkamas sajūtas kuņģī. Reti: pankreatīts, erozīvs duodenīts, mutes dobuma hipoestēzija.

Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, pastiprināta svīšana.

Reti: angioteirotiska tūska, alerģisks dermatīts, nātrene, auksti sviedri, izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: sāpes locekļos, muskuļu krampji, locītavu pietūkums, muskuļu vājums.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: dizūrija, hematūrija, hromatūrija.

Reti: akūta nieru mazspēja, urīna aizture.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: erektīlā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas viet ā

Bieži: astēnija.

Retāk: nespēks, perifēriska tūska.

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, pagarināts QT koriģētais intervāls, palielināts trombocītu vai leikocītu skaits, samazināta ķermeņa masa.

Reti: paaugstināts aknu enzīmu līmenis

MERLIN-TIMI 36 pētījumā blakusparādību spektrs bija kopumā līdzīgs. Šaj ā ilgtermiņa pētījumā ar placebo un ranolazīnu ārstētiem pacientiem ziņots arī par akūtu nieru mazspēju ar sastopamību, mazāku nekā 1%. Pētījumi par pacientiem ar lielāku nevēlamo blakusparādību risku, kuri lietoja citas zāles stenokardijas ārstēšanai, piem ēram, diabēta slimniekiem, pacientiem ar I un II pakāpes sirds mazspēju vai kādu obstruktīvu elpceļu slimību, apstiprināja, ka šie st āvokļi nav saistīt ar klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanos.

RIVER-PCI pētījumā, kurā pacienti ar nepilnīgu revaskularizāciju pēc PKI lietoja ranolazīnu divas reizes dienā līdz 1000 mg devā vai placebo aptuveni 70 nedēļas, ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem blakusparādības novērotas biež āk (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šaj ā pētījumā ranolazīna grupā biež āk ziņoja par sastrēguma sirds mazspēju (2,2%, salīdzinot ar 1,0% placebo grupā). Arī tranzitoras

ēmijas lēkmes ar 1000 mg ranolazīna divas reizes dienā ārstētiem pacientiem radās biež āk nekā placebo lietotājiem (attiecīgi 1,0%, salīdzinot ar 0,2%), taču insultu biežums ab ās ārstēšanas grup ās bija līdzīgs (ranolazīna grupā 1,7%, salīdzinot ar placebo grupu – 1,5%).

Gados vecāki cilvēki, kā arī cilvēki ar nieru darbības traucējumiem un mazu ķermeņa masu: kopumā nevēlamas blakusparādības biež āk tika konstatētas gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tomēr šaj ās apakšgrup ās konstatētās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas tika konstatētas zāļu lietotājiem kopumā. No visbiež āk minētajām Ranexa blakusparādībām gados vecākiem cilvēkiem (75 gadiem) biež āk (placebo koriģēts biežums) nek ā zāļu lietotājiem, kuri bija par viņiem jaunāki (< 75 gadi), tika konstatētas š ādas blakusparādības: aizcietējums (8% pret 5%), slikta dūša (6% pret 3%), hipotensija (5% pret 1%) un vemšan a (4% pret 1%).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), salīdzinot ar zāļu lietotājiem, kuru nieres darbojās normāli (kreatinīna klīrenss

> 80 ml/min), visbiež āk tika konstatētas š ādas blakusparādības (placebo koriģēts biežums): aizcietējums (8% pret 4%), reibonis (7% pret 5%) un slikta dūša (4% pret 2%).

Kopumā pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) konstatētās blakusparādības un to sastopamība atbilda zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu (> 60 kg) konstatētajam; tomēr, koriģējot biežumu pēc placebo, zāļu lietotājiem ar mazu ķermeņa masu biež āk nekā zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu tika konstatētas š ādas blakusparādības: Slikta dūša (14% pret 2%), vemšana (6% pret 1%), un hipotensija (4% pret 2%).

Laboratoriskās atrades: Veseliem indivīdiem un pacientiem, kuri tika ārstēti ar Ranexa, tika konstatēta neliela, klīniski nenozīmīga, atgriezeniska kreatinīna līmeņa paaugstināšan ās serumā. Šie rezult āti nebija saistīt ar nieru toksicitāti. Pētījums par veselu brīvprātīgo nieru darbību atklāja kreatinīna klīrensa samazināšanos, nemainoties glomerul ārās filtrācijas ātrumam, kas liecina par kreatinīna sekrēcijas inhibīciju nieru kanāliņos.

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā par lielu perorāli ievadītu devu panesamību stenokardijas slimniekiem, reiboņa, sliktas dūšas un vemšanas sastopam ība palielinājās atkarībā no devas. Papildus š īm nevēlamajām blakusparādībām intravenozas pārdozēšanas p ētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta redzes dubultošan ās, letarģija un ģībonis. Pārdozēšanas gad ījumā pacienta stāvoklis ir rūpīgi jākontrolē, bet ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai un atbalstu sniedzošai.

Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc pilnīga izvadīšana, izmantojot hemodialīzi, nav iespējama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi sirds līdzekļi, ATĶ kods: C01EB18

Darbības mehānisms: Ranolazīna darbības mehānisms būtībā nav zināms. Ranolazīns darbojas antiangināli, iespējams, inhibējot vēlīno nātrija plūsmu sirds š ūnās. Tas samazina nātrija uzkrāšanos š ūnās un līdz ar to arī intracelulāro kalcija pārslodzi. Ranolazīns, samazinot vēlīno nātrija plūsmu,

acīm redzot samazina šo jonu intracelul āro disbalansu iš ēmijas laikā. Samazinoties pārmērīgam kalcija daudzumam š ūnā, vajadzētu uzlaboties miokarda atslābumam un līdz ar to arī samazināties kreisā kambara diastoliskajam stīvumam. Par ranolazīna spēju inhibēt vēlīno nātrija plūsmu liecina būtiska QTc intervāla saīsināšan ās, kā arī lielāks atslābums diastolē, kas tika konstatēts atklātā pētījumā, apsekojot 5 pacientus ar gara QT sindromu (LQT3 ar SCN5A KPQ gēna mutāciju).

Š īs izpausmes nav atkarīgas no sirdsdarbības ātruma, asinsspiediena pārmaiņām vai arī no vazodilatācijas.

Farmakodinamiskie efekti

Hemodinamiskie efekti: Minimāla vidējā sirdsdarbības ātruma palēnināšan ās (< 2 sitieniem minūtē), kā arī vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšan ās (< 3 mm Hg) tika konstatēta pacientiem, kuri kontrolētos pētījumos ranolazīnu bija saņēmuši vai nu monoterapij ā, vai arī kombinācijā ar citiem antiangināliem līdzekļiem.

Elektrokardiogrāfiskā ietekme: Ar Ranexa ārstētiem pacientiem tika konstatēta no devas un koncentrācijas plazmā atkarīga QTc intervāla pagarināšan ās (apmēram 6 msec, lietojot 1000 mg divas reizes dienā), T zoba amplitūdas samazināšan ās, kā arī dažos gad ījumos - robaini T zobi. Š ī ranolazīna iedarbība uz virsmas elektrokardiogrammu tiek skaidrota ar strauji līdzsvarojoš ās kālija plūsmas inhibīciju - š ī plūsmas inhibīcija paildzina kambaru darbības potenciālu, un tāpat svarīga ir vēlīnās nātrija plūsmas inhibīcija, kas saīsina kambaru darbības potenciālu. Populācijas analīze, kurā tika apvienoti dati par 1308 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, uzrādīja QTc pagarināšanos vid ēji no sākotnējā stāvokļa par 2,4 msec uz katriem 1000 ng/ml ranolazīna koncentrācijas plazmā. Šie dati atbilst tiem, kas tika iegūti klīniskajos pamatpētījumos, kuru dalībnieki saņēma 500 un 750 mg divas reizes dienā, un vidējās sākotnējā QTcF (Fridericia labojums) pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa –bija attiecīgi 1,9 un 4,9 msec. Līkne ir stāvāka pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem.

Lielā pētījumā (MERLIN-TIMI 36), kurā tika iekļauts 6560 pacientu ar NS/MIBSTP AKS, netika konstatēta atš ķirība starp Ranexa un placebo ietekmi uz mirstību, neatkarīgi no cēloņa (ranolazīna: placebo relatīvais risks - 0,99), pēņas kardiālas nāves (ranolazīna: placebo relatīvais risks 0,87) vai simptomātisku dokumentēto aritmiju biežumu (3,0% pret 3,1%).

Proaritmisks efekts 7 dienu ilgas Holtera monitorēšanas laik ā, kas tika īstenota MERLIN-TIMI 36 pētījumā, 3162 ar Ranexa ārstētajiem pacientiem netika konstatēts. Ar Ranexa ārstētiem pacientiem aritmijas tika konstatētas daudz retāk (80%) nekā placebo lietotājiem (87%), un šie dati attiecas ar ī uz kambaru tahikardiju 8 sitieni (5% pret 8%).

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums: Klīniskos pētījumos pierādīta Ranexa efektivitāte un droš ība, ārstējot pacientus ar hronisku stenokardiju, kuri š īs zāles lieto vai nu monoterapijā, vai arī kopā ar citiem antiangināliem līdzekļiem, ja ieguvums no tiem bija nepietiekams.

Pamatpētījumā CARISA Ranexa tika pievienots atenolola (50 mg vienu reizi dienā), amlodipīna (5 mg vienu reizi dienā) vai diltiazēma (180 mg vienu reizi dienā) terapijai. Astoņi simti divdesmit trīs pacienti (23% sieviešu) tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai 12 nedēļas saņemtu Ranexa 750 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā vai placebo. Abas pētījumā izmantotās Ranexa devas daudz labāk par placebo palielināja fiziskās slodzes izturības laiku pie minimālās koncentrācijas plazmā pēc 12 nedēļām, ja preparātu izmantoja par papildlīdzekli lietotām zālēm. Tomēr fiziskās slodzes laiks abu devu lietošanas gad ījumā bija vienāds (24 sekundes, salīdzinot ar placebo; p 0,03).

Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā, kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu. Zāļu lietošanas laik ā tolerance pret ranolazīnu neveidojās, un pēņi pārtraucot lietošanu, stenokardijas l ēkmju skaita palielināšan ās netika konstatēta. Lietojot 1000 mg divas reizes dienā, fiziskās slodzes laiks sievietēm palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar vīriešiem nov ēroto uzlabošanos. Tom ēr stenokardijas lēkmju biežums, k ā arī nitroglicerīna patēriņš sievietēm un vīriešiem samazin ājās vienādi. Ņemot vērā no devas atkarīgās blakusparādības un līdzīgo efektivitāti, lietojot 750 un 1000 mg divreiz dienā, maksimālā ieteicamā deva ir 750 mg divreiz dienā.

Otrā pētījumā, ERICA, Ranexa tika pievienots 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā – t ā ir maksimālā reģistrētā deva. Pieci simti sešdesmit pieci pacienti tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai vienu nedēļu saņemtu Ranexa sākuma devu (500 mg divas reizes dienā) vai placebo, bet pēc tam 6 nedēļas 1000 mg Ranexa divas reizes dienā vai placebo papildus 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā. 45% pētījuma dalībnieku saņēma arī ilgstošas darb ības nitrātus. Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā (p = 0,028), kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu (p = 0,014). Stenokardijas lēkmju vidējais skaits un nitroglicerīna tablešu patēriņš samazin ājās vidēji par vienu nedēļā.

Galvenajā devas noteikšanas p ētījumā, MARISA, ranolazīns tika lietots monoterapijā. Simtu deviņdesmit viens pacients tika pēc nejauš ības principa iedalīts, lai krusteniskajā pētījumā saņemtu Ranexa 500 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā, 1500 mg divas reizes dienā, kā arī atbilstošu placebo – katru 1 ned ēļu. Ranexa daudz vairāk par placebo palielināja fiziskās slodzes laiku,

laiku līdz slodzes stenokardijai, kā arī laiku līdz ST segmenta depresijai par 1 mm. Tas tika konstatēts visām lietotām devām un rezultāta spēks bija atkarīgs no lietotās devas. Slodzes izturības laika uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīga visām trim ranolazīna devām – no

24 sekundēm, lietojot 500 mg divreiz dienā, līdz 46 sekundēm, lietojot 1500 mg divreiz dienā, kas liecina par atbildes reakcijas atkarību no devas. Šaj ā pētījumā fiziskās slodzes laiks visgarākais bija 1500 mg grupā; tomēr blakusparādību biežums palielin ājās neproporcionāli, un 1500 mg devas pētījumi tika pārtraukti.

Lielā rezultātu pētījumā (MERLIN-TIMI 36) 6560 pacientiem ar NS/MIBSTP AKS pievienojot Ranexa standarta medikamentozai terapijai (ieskaitot beta blokatorus, kalcija kanālu blokatorus, nitrātus, trombocītu pretsalipšanas l īdzekļus, lipīdu līmeni pazeminošas z āles un AKE inhibitorus), visu cēloņu mirstības (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu un placebo, ir 0,99), pēņas kardiālas nāves (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu ar placebo, ir 0,87) riska vai simptomātiskas dokumentētas aritmijas biežuma (3,0% pret 3,1%) atš ķirības starp Ranexa un placebo nekonstatēja. Apmēram pusei MERLIN-TIMI 36 iekļauto pacientu iepriekš bija konstat ēta stenokardija. Rezultāti liecināja, ka ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (p = 0,002), slodzes izturības laiks bija par 31 sekundi ilgāks. Sietlas stenokardijas anketa liecināja par nozīmīgu ietekmi uz vairākiem raksturlielumiem, to vidū stenokardijas biežumu (p < 0,001), sal īdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos iekļautais ne-eiropeīdās rases pārstāvju daudzums nebija liels, tāpēc nav iespējams izdarīt secinājumus par zāļu iedarbību un lietošanas drošumu š īs rases pārstāvjiem.

3. fāzes, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, notikumu ierosinātā pētījumā (RIVER-PCI) 2604 pacientiem vecumā ≥18 gadiem ar hronisku stenokardiju anamnēzē un nepilnīgu revaskularizāciju pēc perkutānas koronāras iejaukšan ās (PKI) deva tika pakāpeniski palielināta līdz 1000 mg divas reizes dienā (deva nav apstiprināta pašreiz sp ēkā esošaj ā zāļu aprakstā). Saliktais primārais mērķa kritērijs (laiks līdz pirmajam iš ēmijas ierosinātas revaskularizācijas vai iš ēmijas ierosinātas hospitalizācijas gadījumam bez revaskularizācijas) ranolazīna grupā nozīmīgi nemainījās (26,2%), salīdzinot ar placebo grupu (28,3%), riska attiecība 0,95, 95% TI 0,82-1,10 p= 0,48. Visu cēloņu izraisītas mirstības, KV nāves vai būtisku nevēlamu kardiovaskulāru notikumu (major adverse cardiovascular events; MACE) un hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ vispārējā populācijā ārstēšanas grup ās bija līdzīgs, taču pacientiem 75 gadu vecumā, kas ārstēti ar ranolazīnu, par MACE ziņoja biež āk nekā ar placebo ārstētajiem (attiecīgi 17,0%, salīdzinot ar 11,3%), turklāt skaitliski visu cēloņu izraisīta mirstība pacientiem 75 gadu vecumā palielinājās (9,2%, salīdzinot ar 5,1%, p = 0,074).

5.2.Farmakokinētiskās īpaš ības

Lietojot Ranexa perorāli, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta pēc 2 –

6 stundām. Stabils stāvoklis, ja zāles lieto divas reizes dienā, parasti tiek sasniegts 3 dienu laikā.

Uzsūkšan ās: Ar tūlītējās iedarbības tabletēm perorāli lietota ranolazīna vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība bija 35 – 50% ar liel ām individuālām atš ķirībām. Ranexa iedarbība palielinās vairāk nekā proporcionāli devai. Palielinot devu no 500 mg līdz 1000 mg divreiz dienā, līdzsvara AUC palielinājās 2,5 – 3 reizes. Farmakokin ētiskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 500 mg divas reizes dienā, Cmax stabilā stāvoklī bija vidēji apmēram 1770 (SN 1040) ng/ml, bet AUC0-12 stabilā stāvoklī bija vidēji 13 700 (SN 8290) ng x h/ml. Pārtika neietekmē ranolazīna absorbcijas ātrumu un apjomu.

Izkliede: Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt alfa-1 skābo glikoproteīnu un nedaudz arī ar albumīnu. Vidējais izkliedes tilpums stabilā stāvoklī (Vss) ir apmēram 180 l.

Eliminācija: Ranolazīns galvenokārt tiek eliminēts metabolisma gaitā. Mazāk nekā 5% devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu un izkārnījumiem. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 500 mg [14C] ranolazīna

perorāli, 73% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, bet 25% - izkārnījumos.

Ranolazīna klīrenss ir atkarīgs no devas; tas samazinās, palielinoties devai. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir apm ēram 2 – 3 stundas. Perorāli ievadīta ranolazīna terminālais pusperiods stabilā stāvoklī no absorbcijas atkarīgā eliminācijas ātruma dēļ ir apmēram 7 stundas.

Biotransformācija: Ranolazīns tiek metabolizēts strauji un plaši. Veseliem jauniem pieaugušajiem, kuri saņēma vienreizēju 500 mg [14C] ranolazīna devu perorāli, ranolazīns veidoja apmēram 13% plazmā konstatētās radioaktivitātes. Liels metabolītu skaits tika konstatēts cilvēka plazmā

(47 metabolīti), urīnā (> 100 metabolītu) un izkārnījumos (25 metabolīti). Tika identificēti 14 primārie ceļi, no kuriem vissvarīgākie bija O-demetilācija un N-dealkilācija. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēku aknu mikrosomas, atklāja, ka ranolazīnu metabolizē galvenokārt CYP3A4, kā arī CYP2D6. Lietojot 500 mg divas reizes dienā indivīdiem, kuriem trūka aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, PM), AUC bija par 62% lielāks nekā indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, EM). Atbilstoš ā atš ķirība, lietojot 1000 mg divas reizes dienā, bija 25%.

Īpašas pacientu grupas

Daž ādu faktoru ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku tika vērtēta populācijas farmakokinētikas pētījumā, kurā tika apsekoti 928 stenokardijas slimnieki un veseli indivīdi.

Dzimuma nozīme: Dzimumam klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem nav.

Gados vecāki cilvēki: Vecumam kā tādam nav klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem. Tomēr ranolazīns uz gados vecākiem cilvēkiem var iedarboties spēcīgāk, jo vecuma dēļ ir pavājināta nieru darbības.

Ķermeņa masa: Zāles uz 40 kg smagiem indivīdiem iedarbojās apmēram 1,4 reizes spēcīgāk nekā uz indivīdiem, kuru ķermeņa masa bija 70 kg.

SSM: NYHA III un IV klases SSM gadījumā tika konstatēta apmēram 1,3 reizes augstāka koncentrācija plazmā.

Nieru darbības traucējumi: Pētījumā par nieru darbības ietekmi uz ranolazīna farmakokinētiku indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem ranolazīna AUC bija vidēji 1,7 – 2 reizes liel āks nekā zāļu lietotājiem ar normālu nieru darbību. Daž ādu indivīdu ar nieru darbības traucējumiem individuālie AUC izteikti atš ķīrās. Metabolītu AUC palielinās apgriezti proporcionāli nieru darbības intensitātei. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem viena farmakoloģiski aktīva ranolazīna metabolīta AUC palielinājās 5 reizes.

Analizējot populācijas farmakokinētiku, tika konstatēts, ka ranolazīna iedarbība uz indivīdiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 40 ml/min) palielinājās 1,2 reizes. Ranolazīna iedarbība indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 10 –30 ml/min) palielinājās 1,3 – 1,8 reizes.

Dialīzes ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku nav izvērtēta.

Aknu darbības traucējumi: Ranolazīna farmakokinētika tika vērtēta, apsekojot pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ranolazīna AUC nemainījās, taču pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās 1,8 reizes. QT pagarināšan ās š ādiem pacientiem bija daudz vairāk izteikta.

Pediatriskā populācija: ranolazīna farmakokinētika bērnu (< 18 gadiem) organismā nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klīniskajos pētījumos nenovērotas blakusparādības, kas atklātas dzīvniekiem, kuri saņēma zāļu klīniskai iedarbībai atbilstošas devas, bija š ādas: ranolazīna izraisīti krampji, kā arī palielināta žurku

un suņu mirstība, ja zāļu koncentrācija plazmā bija apmēram 3 reizes lielāka nekā iespējams sasniegt, lietojot maksimālo ieteikto klīnisko devu.

Pētījumi par hronisku toksicitāti žurk ām atklāja, ka zāļu devas, kuru iedarbība nedaudz pārsniedza klīniskajā praksē lietoto devu iedarbību, ir saistāmas ar izmaiņām virsnieru dziedzeros. Š īs izpausmes ir skaidrojamas ar paaugstinātu holesterīna līmeni plazmā. Analoģiskas izmaiņas cilvēku organismā netika konstatētas. Ietekme uz virsnieru-garozas asi cilvēkiem netika konstatēta.

Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos, kuros peles saņēma ranolazīnu 50 mg/kg dienā (150 mg/m2 dienā ), bet žurkas - 150 mg/kg dien ā (900 mg/m2 dienā), būtisks jebkāda veida audzēju sastopamības pieaugums netika konstatēts. Š īs devas atbilst attiecīgi 0,1 un 0,8 reizes lielākām devām nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva, tas ir 2 gramiem, nosakot pēc mg/m2, un ir šo sugu maksim ālās panesamās devas.

Embrionālā un mātes toksicitāte, taču ne teratogenitāte, tika konstatēta, lietojot daž ādas ranolazīna devas līdz 400 mg/kg dienā (2400 mg/m2 dienā) žurk ām un 150 mg/kg dienā (1800 mg/m2 dienā) trušiem. Š īs devas ir attiecīgi 2,7 un 2 reizes lielākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu un tikpat lielas kā š ī deva.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par ranolazīna tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību, grūsnību, augļa attīstību, atnešanos un postnat ālo attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Visu ranolazīna ilgstoš ās darbības tablešu pal īgvielas:

Karnaubas vasks

Hipromeloze

Magnija stearāts

Metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija hidroksīds

Titāna dioksīds

375 mg tablešu papildus pal īgvielas: Makrogols

Polisorbāts 80

Zilā #2/indigokarmīna alumīnija pigments (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Blisteru iepakojums: 5 gadi

Pudeles iepakojums: 4 gadi

6.4.Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apst ākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteri ar 15 vai 20 tabletēm katrā blisterī. Katrā kārbiņā ir 2, 3 vai 5 blisteri (30, 60 vai 100 tablešu) vai vien ā ABPE pudelē ir 60 tablešu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/462/001 60 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/002 60 tablešu pudel ē

EU/1/08/462/007 30 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/008 100 tablešu blisteriepakojum ā

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 9. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 6. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ranexa 500 mg ilgstoš ās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tabletes satur 500 mg ranolazīna (ranolazine)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunkt ā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstoš ās darbības tablete

Bāli oranža ov āla tablete, kuras vienā pusē ir iegravēts vai 500.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ranexa ir indicēts kā papildlīdzeklis pieaugušu stenokardijas slimnieku simptom ātiskai ārstēšanai, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar pirmās rindas antiangināliem līdzekļiem vai kas nepanes šos l īdzekļus (piemēram, beta-blokatorus un/vai kalcija antagonistus).

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem jāiedod Ranexa lietošanas instrukcija un Pacienta br īdinājuma kartīte un jānorāda uzrādīt Pacienta brīdinājuma kartīti un zāļu sarakstu savam veselības aprūpes speciālistam katrā vizītē.

Devas

Ranexa ir pieejams 375 mg, 500 mg, un 750 mg ilgstoš ās darbības tabletēs.

Pieaugušie: Ranexa ieteicamā sākumdeva ir 375 mg divas reizes dienā. Pēc 2 – 4 ned ēļām deva ir pakāpeniski jāpalielina līdz 500 mg divas reizes dienā, un, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, jāturpina palielināt līdz ieteicamai maksimālai devai 750 mg divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pacientam rodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (piemēram, reibonis, slikta dūša vai vemšana), Ranexa deva var b ūt pakāpeniski jāsamazina līdz 500 mg vai 375 mg divas reizes dienā. Ja simptomi pēc devas samazināšanas neizz ūd, terapija ir jāpārtrauc.

Vienlaicīga CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru lietošana: Ja pacients tiek ārstēts ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, diltiazēmu, flukonazolu, eritromicīnu) vai P-gp inhibitoriem (piemēram, verapamilu, ciklosporīnu), ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana ir kontri ndicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), ieteicama uzman īga devas titrēšana (skat īt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli aknu darbības traucējumi, ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: Gados vecākiem pacientiem deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ranolaz īns uz gados vecāku cilvēku organismu var iedarboties spēcīgāk, jo novecojot pavājinās nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nev ēlamas blakusparādības gados vecākiem cilvēkiem tika konstatētas biež āk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Maza ķermeņa masa: Nevēlamas blakusparādības tika biež āk konstatētas pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg). Ja pacienta ķermeņa masa nav liela, deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM): Ja pacientam ir vidēji vai smaga SSM (NYHA III–IV klase), deva jātitrē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ranexa lietošanas drošums un efektivit āte par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav apstiprināta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Ranexa tabletes ir jānorij nesasmalcinātā veidā, tās nesaberžot, nesalaužot un nesakoš ļājot. Tās var lietot gan kopā ar uzturu, gan arī ēšanas starplaikos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām. Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, posakonazols, HIV proteāzes inhibitori, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti Ia klases (piemēram, hinidīns) vai III klases (piemēram, dofetilīds, sotalols) antiaritmiskie līdzekļi, izņemot amiodaronu.

4.4.Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Parakstot ranolazīnu vai arī pakāpeniski paaugstinot tā devu, pacientiem, kuriem iespējama pastiprināta iedarbība, jāievēro piesardzība. Tas jāņem vērā š ādos gadījumos:

vienlaikus lietojot vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vienlaikus lietojot P-gp inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) (skatīt 4.2., 4.8., un 5.2. apakšpunktu);

gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar vidēji smagu vai smagu SSM (NYHA III–IV klase) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Zāļu iedarbība pacientiem ar šo faktoru kombin āciju, visticamāk, pastiprināsies. Var rasties no devas atkarīgas blakusparādības. Ja Ranexa izmantos, ārstējot pacientus ar vairākiem š ādiem faktoriem, nevēlamās parādības ir jākontrolē bieži, deva ir j āsamazina un, ja nepieciešams, z āļu lietošana jāpārtrauc.

Pastiprinātas iedarbības risks, kas veicina nevēlamas blakusparādības, šaj ās īpašaj ās apakšgrup ās ir lielāks pacientiem, kuriem trūkst aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, poor metabolisers – PM), nek ā indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, extensive metabolisers – EM) (skat īt 5.2. apakšpunktu). Minētie piesardzības pasākumi izriet no riska CYP2D6 PM pacientiem un ir būtiski

svarīgi, ja CYP2D6 stāvoklis nav zināms. Pacientiem ar CYP2D6 EM piesardzības pasākumi ir mazāk svarīgi. Ja pacientiem (piemēram, ar gēnu analīžu pal īdzību) ir noteikts CYP2D6 stāvoklis vai arī ja viņi jau iepriekš ir atz īti par EM, Ranexa ir jālieto piesardzīgi, ja viņiem ir vairāki no iepriekš minētajiem riska faktoriem.

QT intervāla pagarināšan ās: Populācijas analīze, izmantojot datus par pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, atklāja, ka koncentrācijas plazmā un QTc attiecības samazināšan ās ir 2,4 msec uz 1000 ng/ml, kas apmēram atbilst 2 – 7 msec pieaugumam plazmas koncentr ācijas intervālā, kāds rodas, lietojot 500 – 1000 mg ranolaz īna divas reizes dienā. Tādēļ, ārstējot pacientus ar iedzimtu gara QT sindromu vai arī, ja šis sindroms ir konstat ēts radiniekiem, ir jārīkojas piesardzīgi. Tāpat ir jārīkojas, ārstējot pacientus ar iegūtu QT intervāla pagarināšanos, k ā arī pacientus, kas tiek ārstēti ar QTc intervālu ietekmējoš ām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm: Ja Ranexa lieto vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem, samazināsies tā efektivitāte. Ranexa nevajadzētu izmantot, ārstējot pacientus, kas lieto CYP3A4 inducētājus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Cilvēkam novecojot, nieru darbība pavājinās, tādēļ ranolazīna lietošanas laikā ir svarīgi regulāri pārbaudīt nieru darbību (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz ranolazīnu

CYP3A4 vai P-gp inhibitori: Ranolazīns ir citohroma CYP3A4 substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Iespēja, ka zāļu lietotājam attīstīsies no devas atkarīgas nevēlamas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, reibonis), var palielin āties proporcionāli preparāta koncentrācijai plazmā. Vienlaicīgi ar ranolazīnu lietots ketokonazols (200 mg divas reizes dienā) 3,0 – 3,9 reizes palielināja ranolazīna AUC. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona) kombinēšana ar ranolaz īnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ar ī greipfrūtu sula ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors.

Diltiazēms (180 – 360 mg vienu reizi dien ā) ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas izraisa no devas atkarīgu ranolazīna koncentrāciju palielināšanos l īdzsvara stāvoklī (1,5 – 2,4 reizes). Ja pacients tiek ārstēts ar diltiazēmu vai citiem mēreni spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu, flukonazolu), Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ranolazīns ir P-gp substrāts. P-gp inhibitori (piemēram, ciklosporīns, verapamils) palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Verapamils (120 mg trīs reizes dienā) 2,2 reizes palielina ranolazīna līdzsvara koncentrāciju. Ja pacients tiek ārstēs ar P-gp inhibitoriem, Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 induktori: Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) ranolazīna līdzsvara koncentrācijas samazina par apmēram 95%. Ranexa lietošanu nevajadz ētu sākt cilvēkiem, kuri lieto CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 inhibitori: Ranolazīna metabolismā piedalās CYP2D6; tādēļ š ī enzīma inhibitori var paaugstināt ranolazīna koncentrāciju plazmā. Lietojot 20 mg paroksetīna vienu reizi dienā – šis preparāts ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors - ranolazīna (1000 mg divas reizes dienā) līdzsvara koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,2 reizes. Devu koriģēt nav nepieciešams. Lietojot 500 mg divas reizes dienā vienlaikus ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, ranolazīna AUC var palielināties par apmēram 62%.

Ranolazīna ietekme uz citām zālēm

Ranolazīns ir vidēji spēcīgs vai spēcīgs P-gp inhibitors un vājš CYP3A4 inhibitors, kas var palielin āt P-gp vai CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā. Var palielināties P-gp transportēto zāļu izkliede audos.

Var būt jāpielāgo jutīgu CYP3A4 substrātu (piemēram, simvastatīna, lovastatīna) un CYP3A4 substrātu ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīna, takrolīma, sirolīma, everolīma) deva, jo RANEXA var palielināt šo z āļu koncentrāciju plazmā.

Pieejamie dati ļauj secināt, ka ranolazīns ir vājš CYP2D6 inhibitors. Ranexa lietošana pa 750 mg divreiz dienā palielināja metoprolola koncentrāciju plazmā 1,8 reizes. Tāpēc vienlaicīgas Ranexa lietošanas gad ījumā var pastiprināties metoprolola vai citu CYP2D6 substrātu (piemēram, propafenona un flekainīda, vai mazākā mērā triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu) iedarbība, un var būt nepieciešamas maz ākas šo z āļu devas.

Spēja inhibēt CYP2B6 nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot CYP2B6 substrātus (piemēram, bupropionu, efavirenzu, ciklofosfamīdu), jāievēro piesardzība.

Digoksīns: Indivīdiem, kuri Ranexa lietoja vienlaicīgi ar digoksīnu, digoksīna koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,5 reizes. Tādēļ digoksīna līmenis plazmā ir jākontrolē, uzsākot Ranexa lietošanu un arī pārtraucot to.

Simvastatīns: Simvastatīna metabolisms un klīrenss ir stipri atkarīgs no CYP3A4. Ranexa 1000 mg divas reizes dienā palielināja simvastatīna laktona un simvastatīna skābes koncentrāciju plazmā aptuveni divas reizes. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ar lielu simvastatīna devu lietošanu bijusi saistīta rabdomiolīze, un arī pacientiem, kuri saņēmuši Ranexa un simvastat īnu, novēroti rabdomiolīzes gadījumi. Pacientiem, kuri lieto jebkādu Ranexa devu, samaziniet simvastatīna devu līdz 20 mg reizi dienā.

Atorvastatīns: Ranexa pa 1000 mg divas reizes dienā palielināja vienreiz dienā lietota 80 mg atorvastatīna Cmax un AUC attiecīgi 1,4 un 1,3 reizes, kā arī mainīja atorvastatīna metabolītu Cmax un AUC par mazāk nekā 35%. Lietojot Ranexa, jāapsver atorvastatīna devas samazināšanas un atbilstošas kl īniskas uzraudzības nepieciešam ība.

Pacientiem, kuri lieto Ranexa, varētu apsvērt arī citu statīnu, ko metabolizē CYP3A4 (lovastatīna), devas samazināšanu.

Takrolims, ciklosporīns, sirolims, everolims: pēc ranolazīna lietošanas pacientiem nov ērota palielināta takrolima – CYP3A4 substr āta, koncentrācija plazmā. Vienlaikus lietojot Ranexa un takrolimu, vēlams kontrolēt takrolima līmeni asinīs un atbilstoši piel āgot tā devu. To ieteicams darīt arī ar citiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīnu, sirolimu, everolimu).

Organiskās katjonu transportvielas 2 (OCT2) transportētas zāles: pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri vienlaikus ar metformīnu (pa 1000 mg divreiz dienā) lietoja RANEXA pa 500 mg un 1000 mg, metformīna kopējais daudzums plazmā palielinājās attiecīgi 1,4 un 1,8 reizes. Citu OCT2 substrātu, piemēram, bet ne tikai pindolola un vareniklīna, lietošana var izrais īt līdzīgas pakāpes ietekmi.

Ir teorētiska iespēja, ka, lietojot ranolazīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, kas pagarina QTc intervālu, var veidoties farmakodinamiskā mijiedarbība un palielināties kambaru aritmijas risks. Š ādas zāles ir, piemēram, atseviš ķi prethistamīna līdzekļi (piemēram, terfenadīns, astemizols, mizolastīns), noteikti antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, dizopiramīds, prokainamīds), eritromicīns un tricikliskie antidepresanti (piemēram, imipramīns, doksepīns, amitriptilīns).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība: Nav pietiekamu datu par ranolazīna lietošanu gr ūtniecēm. Lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību un embrija/augļa attīstību, pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenci ālais risks cilvēkiem nav zināms. Ranexa grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešam ības.

Barošana ar kr ūti: Nav zināms, vai ranolazīns izdalās cilvēka krūts pienā. Ranolazīna izdalīšan ās dzīvnieku pienā nav pētīta. Ranexa nedrīkst lietot zīdīšanas laik ā.

Fertilitāte: dzīvniekiem reprodukcijas pētījumi neliecināja par kādu nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ranolaz īna ietekme uz cilvēka auglību nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par Ranexa, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ranexa var izraisīt reiboni, apmiglotu redzi, diplopiju, apjukuma stāvokli, koordinācijas traucējumus un halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var ietekm ēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ranexa lietojošajiem pacientiem konstat ētās nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas vai vidēji smagas un nereti attīstās terapijas pirmo 2 nedēļu laikā. Šie fakti tika konstat ēti, īstenojot 3. fāzes klīniskās attīstības programmu, kurā piedalījās kopumā 1030 hroniskas stenokardijas slimnieku, kuri tika ārstēti ar Ranexa.

Ar zāļu lietošanu vismaz iesp ējami saistītās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas, ņemot vērā orgānu sistēmu, grupu un absolūto sastopamību. Blakusparādības ir definētas kā ļoti bieži sastopamas (1/10), bieži sastopamas ( 1/100 - < 1/10), retāk sastopamas (1/1 000 - < 1/100), retas (1/10 000 - < 1/1 000) un ļoti retas (< 1/10 000).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: anoreksija, samazināta ēstgriba, dehidratācija.

Reti: hiponatriēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:trauksme, bezmiegs, apjukums, halucinācijas.

Reti: dezorientācija.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži: reibonis, galvassāpes

Retāk: letarģija, ģībonis, hipoestēzija, miegainība, trīce, ortostatisks reibonis, parestēzija. Reti: amnēzija, nomākta apziņa, samaņas zudums, koordinācijas traucējumi, gaitas traucējumi parosmija.

Acu bojājumi

Retāk: aizmiglota redze, redzes traucējumi, diplopija.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: vertigo, troksnis ausīs

Reti: dzirdes pavājināšan ās.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: karstuma viļņi, hipotensija.

Reti: perifēriska salšanas saj ūta, ortostatiska hipotensija.

Elpošanas sist ēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slim ības

Retāk: elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana.

Reti:saspringta sajūta rīklē.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, vemšana, slikta d ūša.

Retāk: sāpes vēderā, sausums mutē, dispepsija, vēdera uzpūšan ās, nepatīkamas sajūtas kuņģī. Reti: pankreatīts, erozīvs duodenīts, mutes dobuma hipoestēzija.

Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, pastiprināta svīšana.

Reti: angioteirotiska tūska, alerģisks dermatīts, nātrene, auksti sviedri, izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: sāpes locekļos, muskuļu krampji, locītavu pietūkums, muskuļu vājums.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: dizūrija, hematūrija, hromatūrija.

Reti: akūta nieru mazspēja, urīna aizture.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: erektīlā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas viet ā

Bieži: astēnija.

Retāk: nespēks, perifēriska tūska.

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, pagarināts QT koriģētais intervāls, palielināts trombocītu vai leikocītu skaits, samazināta ķermeņa masa.

Reti: paaugstināts aknu enzīmu līmenis

MERLIN-TIMI 36 pētījumā blakusparādību spektrs bija kopumā līdzīgs. Šaj ā ilgtermiņa pētījumā ar placebo un ranolazīnu ārstētiem pacientiem ziņots arī par akūtu nieru mazspēju ar sastopamību, mazāku nekā 1%. Pētījumi par pacientiem ar lielāku nevēlamo blakusparādību risku, kuri lietoja citas zāles stenokardijas ārstēšanai, piem ēram, diabēta slimniekiem, pacientiem ar I un II pakāpes sirds mazspēju vai kādu obstruktīvu elpceļu slimību, apstiprināja, ka šie st āvokļi nav saistīt ar klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanos.

RIVER-PCI pētījumā, kurā pacienti ar nepilnīgu revaskularizāciju pēc PKI lietoja ranolazīnu divas reizes dienā līdz 1000 mg devā vai placebo aptuveni 70 nedēļas, ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem blakusparādības novērotas biež āk (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šaj ā pētījumā ranolazīna grupā biež āk ziņoja par sastrēguma sirds mazspēju (2,2%, salīdzinot ar 1,0% placebo grupā). Arī tranzitoras

ēmijas lēkmes ar 1000 mg ranolazīna divas reizes dienā ārstētiem pacientiem radās biež āk nekā placebo lietotājiem (attiecīgi 1,0%, salīdzinot ar 0,2%), taču insultu biežums ab ās ārstēšanas grup ās bija līdzīgs (ranolazīna grupā 1,7%, salīdzinot ar placebo grupu – 1,5%).

Gados vecāki cilvēki, kā arī cilvēki ar nieru darbības traucējumiem un mazu ķermeņa masu: kopumā nevēlamas blakusparādības biež āk tika konstatētas gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tomēr šaj ās apakšgrup ās konstatētās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas tika konstatētas zāļu lietotājiem kopumā. No visbiež āk minētajām Ranexa blakusparādībām gados vecākiem cilvēkiem (75 gadiem) biež āk (placebo koriģēts biežums) nek ā zāļu lietotājiem, kuri bija par viņiem jaunāki (< 75 gadi), tika konstatētas š ādas blakusparādības: aizcietējums (8% pret 5%), slikta dūša (6% pret 3%), hipotensija (5% pret 1%) un vemšan a (4% pret 1%).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), salīdzinot ar zāļu lietotājiem, kuru nieres darbojās normāli (kreatinīna klīrenss

> 80 ml/min), visbiež āk tika konstatētas š ādas blakusparādības (placebo koriģēts biežums): aizcietējums (8% pret 4%), reibonis (7% pret 5%) un slikta dūša (4% pret 2%).

Kopumā pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) konstatētās blakusparādības un to sastopamība atbilda zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu (> 60 kg) konstatētajam; tomēr, koriģējot biežumu pēc placebo, zāļu lietotājiem ar mazu ķermeņa masu biež āk nekā zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu tika konstatētas š ādas blakusparādības: Slikta dūša (14% pret 2%), vemšana (6% pret 1%) un hipotensija (4% pret 2%).

Laboratoriskās atrades: Veseliem indivīdiem un pacientiem, kuri tika ārstēti ar Ranexa, tika konstatēta neliela, klīniski nenozīmīga, atgriezeniska kreatinīna līmeņa paaugstināšan ās serumā. Šie rezult āti nebija saistīt ar nieru toksicitāti. Pētījums par veselu brīvprātīgo nieru darbību atklāja kreatinīna klīrensa samazināšanos, nemainoties glomerul ārās filtrācijas ātrumam, kas liecina par kreatinīna sekrēcijas inhibīciju nieru kanāliņos.

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā par lielu perorāli ievadītu devu panesamību stenokardijas slimniekiem reiboņa, sliktas dūšas un vemšanas sastopam ība palielinājās atkarībā no devas. Papildus š īm nevēlamajām blakusparādībām intravenozas pārdozēšanas p ētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta redzes dubultošan ās, letarģija un ģībonis. Pārdozēšanas gad ījumā pacienta stāvoklis ir rūpīgi jākontrolē, bet ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai un atbalstu sniedzošai.

Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc pilnīga izvadīšana, izmantojot hemodialīzi, nav iespējama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi sirds līdzekļi, ATĶ kods: C01EB18

Darbības mehānisms: Ranolazīna darbības mehānisms būtībā nav zināms. Ranolazīns darbojas antiangināli, iespējams, inhibējot vēlīno nātrija plūsmu sirds š ūnās. Tas samazina nātrija uzkrāšanos š ūnās un līdz ar to arī intracelulāro kalcija pārslodzi. Ranolazīns, samazinot vēlīno nātrija plūsmu,

acīm redzot samazina šo jonu intracelul āro disbalansu iš ēmijas laikā. Samazinoties pārmērīgam kalcija daudzumam š ūnā, vajadzētu uzlaboties miokarda atslābumam un līdz ar to arī samazināties kreisā kambara diastoliskajam stīvumam. Par ranolazīna spēju inhibēt vēlīno nātrija plūsmu liecina būtiska QTc intervāla saīsināšan ās, kā arī lielāks atslābums diastolē, kas tika konstatēts atklātā pētījumā, apsekojot 5 pacientus ar gara QT sindromu (LQT3 ar SCN5A KPQ gēna mutāciju).

Š īs izpausmes nav atkarīgas no sirdsdarbības ātruma, asinsspiediena pārmaiņām vai arī no vazodilatācijas.

Farmakodinamiskie efekti

Hemodinamiskie efekti: Minimāla vidējā sirdsdarbības ātruma palēnināšan ās (< 2 sitieniem minūtē), kā arī vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšan ās (< 3 mm Hg) tika konstatēta pacientiem, kuri kontrolētos pētījumos ranolazīnu bija saņēmuši vai nu monoterapij ā, vai arī kombinācijā ar citiem antiangināliem līdzekļiem.

Elektrokardiogrāfiskā ietekme: Ar Ranexa ārstētiem pacientiem tika konstatēta no devas un koncentrācijas plazmā atkarīga QTc intervāla pagarināšan ās (apmēram 6 msec, lietojot 1000 mg divas reizes dienā), T zoba amplitūdas samazināšan ās, kā arī dažos gad ījumos - robaini T zobi. Š ī ranolazīna iedarbība uz virsmas elektrokardiogrammu tiek skaidrota ar strauji līdzsvarojoš ās kālija plūsmas inhibīciju - š ī plūsmas inhibīcija paildzina kambaru darbības potenciālu, un tāpat svarīga ir vēlīnās nātrija plūsmas inhibīcija, kas saīsina kambaru darbības potenciālu. Populācijas analīze, kurā tika apvienoti dati par 1308 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, uzrādīja QTc pagarināšanos vid ēji no sākotnējā stāvokļa par 2,4 msec uz katriem 1000 ng/ml ranolazīna koncentrācijas plazmā. Šie dati atbilst tiem, kas tika iegūti klīniskajos pamatpētījumos, kuru dalībnieki saņēma 500 un 750 mg divas reizes dienā, un vidējās sākotnējā QTcF (Fridericia labojums) pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa – bija attiecīgi 1,9 un 4,9 msec. Līkne ir stāvāka pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem.

Lielā pētījumā (MERLIN-TIMI 36), kurā tika iekļauts 6560 pacientu ar NS/MIBSTP AKS, netika konstatēta atš ķirība starp Ranexa un placebo ietekmi uz mirstību, neatkarīgi no cēloņa (ranolazīna: placebo relatīvais risks – 0,99), p ēņas kardiālas nāves (ranolazīna: placebo relatīvais risks - 0,87) vai simptomātisku dokumentēto aritmiju biežumu (3,0% pret 3,1%).

Proaritmisks efekts 7 dienu ilgas Holtera monitorēšanas laik ā, kas tika īstenota MERLIN-TIMI 36 pētījumā, 3162 ar Ranexa ārstētajiem pacientiem netika konstatēts. Ar Ranexa ārstētiem pacientiem aritmijas tika konstatētas daudz retāk (80%) nekā placebo lietotājiem (87%), un šie dati attiecas ar ī uz kambaru tahikardiju 8 sitieni (5% pret 8%).

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums: Klīniskos pētījumos ir pierādīta Ranexa efektivitāte un droš ība, ārstējot pacientus ar hronisku stenokardiju, kuri š īs zāles lieto vai nu monoterapijā, vai arī kopā ar citiem antiangināliem līdzekļiem, ja ieguvums no tiem bija nepietiekams.

Pamatpētījumā CARISA Ranexa tika pievienots atenolola (50 mg vienu reizi dienā), amlodipīna (5 mg vienu reizi dienā) vai diltiazēma (180 mg vienu reizi dienā) terapijai. Astoņi simti divdesmit trīs pacienti (23% sieviešu) tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai 12 nedēļas saņemtu Ranexa 750 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā vai placebo. Abas pētījumā izmantotās Ranexa devas daudz labāk par placebo palielināja fiziskās slodzes izturības laiku pie minimālās koncentrācijas plazmā pēc 12 nedēļām, ja preparātu izmantoja par papildlīdzekli lietotām zālēm. Tomēr fiziskās slodzes laiks abu devu lietošanas gad ījumā bija vienāds (24 sekundes, salīdzinot ar placebo; p 0,03).

Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā, kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu. Zāļu lietošanas laik ā tolerance pret ranolazīnu neveidojās, un pēņi pārtraucot lietošanu, stenokardijas l ēkmju skaita palielināšan ās netika konstatēta. Lietojot 1000 mg divas reizes dienā, fiziskās slodzes laiks sievietēm palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar vīriešiem nov ēroto uzlabošanos. Tom ēr stenokardijas lēkmju biežums, k ā arī nitroglicerīna patēriņš sievietēm un vīriešiem samazin ājās vienādi. Ņemot vērā no devas atkarīgās blakusparādības un līdzīgo efektivitāti, lietojot 750 un 1000 mg divreiz dienā, maksimālā ieteicamā deva ir 750 mg divreiz dienā.

Otrā pētījumā, ERICA, Ranexa tika pievienots 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā – t ā ir maksimālā reģistrētā deva. Pieci simti sešdesmit pieci pacienti tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai vienu nedēļu saņemtu Ranexa sākuma devu (500 mg divas reizes dienā) vai placebo, bet pēc tam 6 nedēļas 1000 mg Ranexa divas reizes dienā vai placebo papildus 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā. 45% no pētījuma dalībnieku saņēma arī ilgstošas darb ības nitrātus. Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā (p = 0,028), kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu (p = 0,014). Stenokardijas lēkmju vidējais skaits un nitroglicerīna tablešu patēriņš samazin ājās vidēji par vienu nedēļā.

Galvenajā devas noteikšanas p ētījumā, MARISA, ranolazīns tika lietots monoterapijā. Simtu deviņdesmit viens pacients tika pēc nejauš ības principa iedalīts, lai krusteniskajā pētījumā saņemtu Ranexa 500 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā, 1500 mg divas reizes dienā, kā arī atbilstošu placebo – katru 1 ned ēļu. Ranexa daudz vairāk par placebo palielināja fiziskās slodzes laiku,

laiku līdz slodzes stenokardijai, kā arī laiku līdz ST segmenta depresijai par 1 mm. Tas tika konstatēts visām lietotām devām un rezultāta spēks bija atkarīgs no lietotās devas. Slodzes izturības laika uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīga visām trim ranolazīna devām no –

24 sekundēm, lietojot 500 mg divreiz dienā, līdz 46 sekundēm, lietojot 1500 mg divreiz dienā, kas liecina par atbildes reakcijas atkarību no devas. Šaj ā pētījumā fiziskās slodzes laiks visgarākais bija 1500 mg grupā; tomēr blakusparādību biežums palielin ājās neproporcionāli, un 1500 mg devas pētījumi tika pārtraukti.

Lielā rezultātu pētījumā (MERLIN-TIMI 36) 6560 pacientiem ar NS/MIBSTP AKS pievienojot Ranexa standarta medikamentozai terapijai (ieskaitot beta blokatorus, kalcija kanālu blokatorus, nitrātus, trombocītu pretsalipšanas l īdzekļus, lipīdu līmeni pazeminošas z āles un AKE inhibitorus), visu cēloņu mirstības (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu un placebo, ir 0,99), pēņas kardiālas nāves (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu ar placebo, ir 0,87) riska vai simptomātiskas dokumentētas aritmijas biežuma (3,0% pret 3,1%) atš ķirības starp Ranexa un placebo nekonstatēja. Apmēram pusei MERLIN-TIMI 36 iekļauto pacientu iepriekš bija konstat ēta stenokardija. Rezultāti liecināja, ka ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (p = 0,002), slodzes izturības laiks bija par 31 sekundi ilgāks. Sietlas stenokardijas anketa liecināja par nozīmīgu ietekmi uz vairākiem raksturlielumiem, to vidū stenokardijas biežumu (p < 0,001), sal īdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos iekļautais ne-eiropeīdās rases pārstāvju daudzums nebija liels; tāpēc nav iespējams izdarīt secinājumus par zāļu iedarbību un lietošanas drošumu š īs rases pārstāvjiem.

3. fāzes, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, notikumu ierosinātā pētījumā (RIVER-PCI) 2604 pacientiem vecumā ≥18 gadiem ar hronisku stenokardiju anamnēzē un nepilnīgu revaskularizāciju pēc perkutānas koronāras iejaukšan ās (PKI) deva tika pakāpeniski palielināta līdz 1000 mg divas reizes dienā (deva nav apstiprināta pašreiz sp ēkā esošaj ā zāļu aprakstā). Saliktais primārais mērķa kritērijs (laiks līdz pirmajam iš ēmijas ierosinātas revaskularizācijas vai iš ēmijas ierosinātas hospitalizācijas gadījumam bez revaskularizācijas) ranolazīna grupā nozīmīgi nemainījās (26,2%), salīdzinot ar placebo grupu (28,3%), riska attiecība 0,95, 95% TI 0,82-1,10 p= 0,48. Visu cēloņu izraisītas mirstības, KV nāves vai būtisku nevēlamu kardiovaskulāru notikumu (major adverse cardiovascular events; MACE) un hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ vispārējā populācijā ārstēšanas grup ās bija līdzīgs, taču pacientiem 75 gadu vecumā, kas ārstēti ar ranolazīnu, par MACE ziņoja biež āk nekā ar placebo ārstētajiem (attiecīgi 17,0%, salīdzinot ar 11,3%), turklāt skaitliski visu cēloņu izraisīta mirstība pacientiem 75 gadu vecumā palielinājās (9,2%, salīdzinot ar 5,1%, p = 0,074).

5.2.Farmakokinētiskās īpaš ības

Lietojot Ranexa perorāli, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta pēc 2 –

6 stundām. Stabils stāvoklis, ja zāles lieto divas reizes dienā, parasti tiek sasniegts 3 dienu laikā.

Uzsūkšan ās: Ar tūlītējās iedarbības tabletēm perorāli lietota ranolazīna vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība bija 35 – 50% ar liel ām individuālām atš ķirībām. Ranexa iedarbība palielinās vairāk nekā proporcionāli devai. Palielinot devu no 500 mg līdz 1000 mg divreiz dienā, līdzsvara AUC palielinājās 2,5 – 3 reizes. Farmakokin ētiskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 500 mg divas reizes dienā, Cmax stabilā stāvoklī bija vidēji apmēram 1770 (SN 1040) ng/ml, bet AUC0-12 stabilā stāvoklī bija vidēji 13 700 (SN 8290) ng x h/ml. Pārtika neietekmē ranolazīna absorbcijas ātrumu un apjomu.

Izkliede: Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt alfa-1 skābo glikoproteīnu un nedaudz arī ar albumīnu. Vidējais izkliedes tilpums stabilā stāvoklī (Vss) ir apmēram 180 l.

Eliminācija: Ranolazīns galvenokārt tiek eliminēts metabolisma gaitā. Mazāk nekā 5% devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu un izkārnījumiem. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 500 mg [14C] ranolazīna

perorāli, 73% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, bet 25% - izkārnījumos.

Ranolazīna klīrenss ir atkarīgs no devas; tas samazinās, palielinoties devai. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir apm ēram 2 – 3 stundas. Perorāli ievadīta ranolazīna terminālais pusperiods stabilā stāvoklī no absorbcijas atkarīgā eliminācijas ātruma dēļ ir apmēram 7 stundas.

Biotransformācija: Ranolazīns tiek metabolizēts strauji un plaši. Veseliem jauniem pieaugušajiem, kuri saņēma vienreizēju 500 mg [14C] ranolazīna devu perorāli, ranolazīns veidoja apmēram 13% plazmā konstatētās radioaktivitātes. Liels metabolītu skaits tika konstatēts cilvēka plazmā

(47 metabolīti), urīnā (> 100 metabolītu) un izkārnījumos (25 metabolīti). Tika identificēti 14 primārie ceļi, no kuriem vissvarīgākie bija O-demetilācija un N-dealkilācija. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēku aknu mikrosomas, atklāja, ka ranolazīnu metabolizē galvenokārt CYP3A4, kā arī CYP2D6. Lietojot 500 mg divas reizes dienā indivīdiem, kuriem trūka aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, PM), AUC bija par 62% lielāks nekā indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, EM). Atbilstoš ā atš ķirība, lietojot 1000 mg divas reizes dienā, bija 25%.

Īpašas pacientu grupas

Daž ādu faktoru ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku tika vērtēta populācijas farmakokinētikas pētījumā, kurā tika apsekoti 928 stenokardijas slimnieki un veseli indivīdi.

Dzimuma nozīme: Dzimumam klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem nav.

Gados vecāki pacienti: Vecumam kā tādam nav klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem. Tomēr ranolazīns uz gados vecākiem cilvēkiem var iedarboties spēcīgāk, jo vecuma dēļ pavājinās nieru darbība.

Ķermeņa masa: Zāles uz 40 kg smagiem indivīdiem iedarbojās apmēram 1,4 reizes spēcīgāk nekā uz indivīdiem, kuru ķermeņa masa bija 70 kg.

SSM: NYHA III un IV klases SSM gadījumā tika konstatēta apmēram 1,3 reizes augstāka koncentrācija plazmā.

Nieru darbības traucējumi: Pētījumā par nieru darbības ietekmi uz ranolazīna farmakokinētiku indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem ranolazīna AUC bija vidēji 1,7 – 2 reizes liel āks nekā zāļu lietotājiem ar normālu nieru darbību. Daž ādu indivīdu ar nieru darbības traucējumiem individuālie AUC izteikti atš ķīrās. Metabolītu AUC palielinās apgriezti proporcionāli nieru darbības intensitātei. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem viena farmakoloģiski aktīva ranolazīna metabolīta AUC palielinājās 5 reizes.

Analizējot populācijas farmakokinētiku, tika konstatēts, ka ranolazīna iedarbība uz indivīdiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 40 ml/min) palielinājās 1,2 reizes. Ranolazīna iedarbība indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 10 –30 ml/min) palielinājās 1,3 – 1,8 reizes.

Dialīzes ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku nav izvērtēta.

Aknu darbības traucējumi: Ranolazīna farmakokinētika tika vērtēta, apsekojot pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ranolazīna AUC nemainījās, taču pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās 1,8 reizes. QT pagarināšan ās š ādiem pacientiem bija daudz vairāk izteikta.

Pediatriskā populācija: ranolazīna farmakokinētika bērnu (< 18 gadiem) organismā nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klīniskajos pētījumos nenovērotas blakusparādības, kas tika atklātas dzīvniekiem, kuri saņēma zāļu klīniskai iedarbībai atbilstošas devas, bija š ādas: ranolazīna izraisīti krampji, kā arī palielināta žurku

un suņu mirstība, ja zāļu koncentrācija plazmā bija apmēram 3 reizes lielāka nekā iespējams sasniegt, lietojot maksimālo ieteikto klīnisko devu.

Pētījumi par hronisku toksicitāti žurk ām atklāja, ka zāļu devas, kuru iedarbība nedaudz pārsniedza klīniskajā praksē lietoto devu iedarbību, ir saistāmas ar izmaiņām virsnieru dziedzeros. Š īs izpausmes ir skaidrojamas ar paaugstinātu holesterīna līmeni plazmā. Analoģiskas izmaiņas cilvēku organismā netika konstatētas. Ietekme uz virsnieru-garozas asi cilvēkiem netika konstatēta.

Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos, kuros peles saņēma ranolazīnu 50 mg/kg dienā (150 mg/m2 dienā ), bet žurkas - 150 mg/kg dien ā (900 mg/m2 dienā), būtisks jebkāda veida audzēju sastopamības pieaugums netika konstatēts. Š īs devas atbilst attiecīgi 0,1 un 0,8 reizes lielākām devām nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva, tas ir 2 gramiem, nosakot pēc mg/m2, un ir šo sugu maksim ālās panesamās devas.

Embrionālā un mātes toksicitāte, taču ne teratogenitāte, tika konstatēta, lietojot daž ādas ranolazīna devas līdz 400 mg/kg dienā (2400 mg/m2 dienā) žurk ām un 150 mg/kg dienā (1800 mg/m2 dienā) trušiem. Š īs devas ir attiecīgi 2,7 un 2 reizes lielākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu un tikpat lielas kā š ī deva.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par ranolazīna tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību, grūsnību, augļa attīstību, atnešanos un postnat ālo attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Visu ranolazīna ilgstoš ās darbības tablešu pal īgvielas:

Karnaubas vasks

Hipromeloze

Magnija stearāts

Metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija hidroksīds

Titāna dioksīds

500 mg tablešu papildus pal īgvielas: Makrogols

Polivinilspirts, daļēji hidrolizēts Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Talks

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Blisteru iepakojums: 5 gadi

Pudeles iepakojums: 4 gadi

6.4.Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apst ākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteri ar 15 vai 20 tabletēm katrā blisterī. Katrā kārbiņā ir 2, 3 vai 5 blisteri (30, 60 vai 100 tablešu) vai vien ā ABPE pudelē ir 60 tablešu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/462/003 60 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/004 60 tablešu pudel ē

EU/1/08/462/009 30 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/010 100 tablešu blisteriepakojum ā

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 9. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 6. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Ranexa 750 mg ilgstoš ās darbības tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 750 mg ranolazīna (ranolazine).

Palīgvielas: Katra tablete satur 0,04 mg azokrāsvielas E102 un 12,0 mg laktozes monohidrāta. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunkt ā.

3.ZĀĻU FORMA

Ilgstoš ās darbības tablete

Bāli zaļa ovāla tablete, kuras vienā pusē ir iegravēts 750.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Ranexa ir indicēts kā papildlīdzeklis pieaugušu stenokardijas slimnieku simptom ātiskai ārstēšanai, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts ar pirmās rindas antiangināliem līdzekļiem vai kas nepanes šos l īdzekļus (piemēram, beta-blokatorus un/vai kalcija antagonistus).

4.2. Devas un lietošanas veids

Pacientiem jāiedod Ranexa lietošanas instrukcija un Pacienta br īdinājuma kartīte un jānorāda uzrādīt Pacienta brīdinājuma kartīti un zāļu sarakstu savam veselības aprūpes speciālistam katrā vizītē.

Devas

Ranexa ir pieejams 375 mg, 500 mg, un 750 mg ilgstoš ās darbības tabletēs.

Pieaugušie: Ranexa ieteicamā sākumdeva ir 375 mg divas reizes dienā. Pēc 2 – 4 ned ēļām deva ir pakāpeniski jāpalielina līdz 500 mg divas reizes dienā, un, atkarībā no pacienta atbildes reakcijas, jāturpina palielināt līdz ieteicamai maksimālai devai 750 mg divas reizes dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ja pacientam rodas nevēlamas zāļu izraisītas blakusparādības (piemēram, reibonis, slikta dūša vai vemšana), Ranexa deva var b ūt pakāpeniski jāsamazina līdz 500 mg vai 375 mg divas reizes dienā. Ja simptomi pēc devas samazināšanas neizz ūd, terapija ir jāpārtrauc.

Vienlaicīga CYP3A4 un P-glikoproteīna (P-gp) inhibitoru lietošana: Ja pacients tiek ārstēts ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, diltiazēmu, flukonazolu, eritromicīnu) vai P-gp inhibitoriem (piemēram, verapamilu, ciklosporīnu), ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru vienlaikus lietošana ir kontri ndicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli vai vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), ieteicama uzman īga devas titrēšana (skat īt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi: Ja pacientam ir viegli aknu darbības traucējumi, ieteicama uzmanīga devas titrēšana (skat īt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ranexa ir kontrindic ēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki: Gados vecākiem pacientiem deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ranolaz īns uz gados vecāku cilvēku organismu var iedarboties spēcīgāk, jo novecojot pavājinās nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nev ēlamas blakusparādības gados vecākiem cilvēkiem tika konstatētas biež āk (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Maza ķermeņa masa: Nevēlamas blakusparādības tika biež āk konstatētas pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg). Ja pacienta ķermeņa masa nav liela, deva ir jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM): Ja pacientam ir vidēji vai smaga SSM (NYHA III–IV klase), deva jātitrē piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Ranexa lietošanas drošums un efektivit āte par 18 gadiem jaunākiem bērniem nav apstiprināta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Ranexa tabletes ir jānorij nesasmalcinātā veidā, tās nesaberžot, nesalaužot un nesakoš ļājot. Tās var lietot gan kopā ar uzturu, gan arī ēšanas starplaikos.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunkt ā uzskaitītajām palīgvielām. Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, vorikonazols, posakonazols, HIV proteāzes inhibitori, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti Ia klases (piemēram, hinidīns) vai III klases (piemēram, dofetilīds, sotalols) antiaritmiskie līdzekļi, izņemot amiodaronu.

4.4.Īpaši br īdinājumi un piesardzība lietošan ā

Parakstot ranolazīnu vai arī pakāpeniski paaugstinot tā devu, pacientiem, kuriem iespējama pastiprināta iedarbība, jāievēro piesardzība. Tas jāņem vērā š ādos gadījumos:

vienlaikus lietojot vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vienlaikus lietojot P-gp inhibitorus (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu);

vieglu aknu darbības traucējumu gadījumā (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu);

vieglu vai vidēji smagu nieru darbības traucējumu gadījumā (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min) (skatīt 4.2., 4.8., un 5.2. apakšpunktu);

gados vecākiem cilvēkiem (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar mazu ķermeņa masu (60 kg) (skatīt 4.2., 4.8. un 5.2. apakšpunktu);

pacientiem ar vidēji vai smagu SSM (NYHA III–IV klase) (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Zāļu iedarbība pacientiem ar šo faktoru kombin āciju, visticamāk, pastiprināsies. Var rasties no devas atkarīgas blakusparādības. Ja Ranexa izmantos, ārstējot pacientus ar vairākiem š ādiem faktoriem, nevēlamās parādības ir jākontrolē bieži, deva ir j āsamazina un, ja nepieciešams, z āļu lietošana jāpārtrauc.

Pastiprinātas iedarbības risks, kas veicina nevēlamas blakusparādības, šaj ās īpašaj ās apakšgrup ās ir lielāks pacientiem, kuriem trūkst aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, poor metabolisers – PM), nek ā

indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, extensive metabolisers – EM) (skat īt 5.2. apakšpunktu). Minētie piesardzības pasākumi izriet no riska CYP2D6 PM pacientiem un ir būtiski svarīgi, ja CYP2D6 stāvoklis nav zināms. Pacientiem ar CYP2D6 EM piesardzības pasākumi ir mazāk svarīgi. Ja pacientiem (piemēram, ar gēnu analīžu pal īdzību) ir noteikts CYP2D6 stāvoklis vai arī ja viņi jau iepriekš ir atz īti par EM, Ranexa ir jālieto piesardzīgi, ja viņiem ir vairāki no iepriekš minētajiem riska faktoriem.

QT intervāla pagarināšan ās: Populācijas analīze, izmantojot datus par pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, atklāja, ka koncentrācijas plazmā un QTc attiecības samazināšan ās ir 2,4 msec uz 1000 ng/ml, kas apmēram atbilst 2 – 7 msec pieaugumam plazmas koncentr ācijas intervālā, kāds rodas, lietojot 500 – 1000 mg ranolaz īna divas reizes dienā. Tādēļ, ārstējot pacientus ar iedzimtu gara QT sindromu vai arī, ja šis sindroms ir konstat ēts radiniekiem, ir jārīkojas piesardzīgi. Tāpat ir jārīkojas, ārstējot pacientus ar iegūtu QT intervāla pagarināšanos, k ā arī pacientus, kas tiek ārstēti ar QTc intervālu ietekmējoš ām zālēm (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Mijiedarbība ar citām zālēm: Ja Ranexa lieto vienlaikus ar CYP3A4 induktoriem, samazināsies tā efektivitāte. Ranexa nevajadzētu izmantot, ārstējot pacientus, kuri lieto CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi: Cilvēkam novecojot, nieru darbība pavājinās, tādēļ ranolazīna lietošanas laikā ir svarīgi regulāri pārbaudīt nieru darbību (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Laktoze: Š īs zāles satur laktozi. Š īs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Azokrāsviela E102: š īs zāles satur azokrāsvielu E102, kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz ranolazīnu

CYP3A4 vai P-gp inhibitori: Ranolazīns ir citohroma CYP3A4 substrāts. CYP3A4 inhibitori palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Iespēja, ka zāļu lietotājam attīstīsies no devas atkarīgas nevēlamas blakusparādības (piemēram, slikta dūša, reibonis), var palielin āties proporcionāli preparāta koncentrācijai plazmā. Vienlaicīgi ar ranolazīnu lietots ketokonazols (200 mg divas reizes dienā) 3,0 – 3,9 reizes palielināja ranolazīna AUC. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, vorikonazola, posakonazola, HIV proteāzes inhibitoru, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona) kombinēšana ar ranolaz īnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ar ī greipfrūtu sula ir spēcīgs CYP3A4 inhibitors.

Diltiazēms (180 – 360 mg vienu reizi dien ā) ir vidēji spēcīgs CYP3A4 inhibitors, kas izraisa no devas atkarīgu ranolazīna koncentrāciju palielināšanos l īdzsvara stāvoklī (1,5 – 2,4 reizes). Ja pacients tiek ārstēts ar diltiazēmu vai citiem mēreni spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, eritromicīnu, flukonazolu), Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ranolazīns ir P-gp substrāts. P-gp inhibitori (piemēram, ciklosporīns, verapamils) palielina ranolazīna koncentrāciju plazmā. Verapamils (120 mg trīs reizes dienā) 2,2 reizes palielina ranolazīna līdzsvara koncentrāciju. Ja pacients tiek ārstēs ar P-gp inhibitoriem, Ranexa devu ieteicams titrēt uzmanīgi. Ranexa deva var būt pakāpeniski jāsamazina (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

CYP3A4 induktori: Rifampicīns (600 mg vienu reizi dienā) ranolazīna līdzsvara koncentrācijas samazina par apmēram 95%. Ranexa lietošanu nevajadz ētu sākt cilvēkiem, kuri lieto CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, karbamazepīnu, asinszāli) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

CYP2D6 inhibitori: Ranolazīna metabolismā piedalās CYP2D6; tādēļ š ī enzīma inhibitori var paaugstināt ranolazīna koncentrāciju plazmā. Lietojot 20 mg paroksetīna vienu reizi dienā – šis preparāts ir spēcīgs CYP2D6 inhibitors - ranolazīna (1000 mg divas reizes dienā) līdzsvara koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,2 reizes. Devu koriģēt nav nepieciešams. Lietojot 500 mg divas reizes dienā vienlaikus ar spēcīgu CYP2D6 inhibitoru, ranolazīna AUC var palielināties par apmēram 62%.

Ranolazīna ietekme uz citām zālēm

Ranolazīns ir vidēji spēcīgs vai spēcīgs P-gp inhibitors un vājš CYP3A4 inhibitors, kas var palielin āt P-gp vai CYP3A4 substrātu koncentrāciju plazmā. Var palielināties P-gp transportēto zāļu izkliede audos.

Var būt jāpielāgo jutīgu CYP3A4 substrātu (piemēram, simvastatīna, lovastatīna) un CYP3A4 substrātu ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīna, takrolīma, sirolīma, everolīma) deva, jo RANEXA var palielināt šo z āļu koncentrāciju plazmā.

Pieejamie dati ļauj secināt, ka ranolazīns ir vājš CYP2D6 inhibitors. Ranexa lietošana pa 750 mg divreiz dienā palielināja metoprolola koncentrāciju plazmā 1,8 reizes. Tāpēc vienlaicīgas Ranexa lietošanas gad ījumā var pastiprināties metoprolola vai citu CYP2D6 substrātu (piemēram, propafenona un flekainīda, vai mazākā mērā triciklisko antidepresantu un antipsihotisko līdzekļu) iedarbība, un var būt nepieciešamas maz ākas šo z āļu devas.

Spēja inhibēt CYP2B6 nav pētīta. Vienlaicīgi lietojot CYP2B6 substrātus (piemēram, bupropionu, efavirenzu, ciklofosfamīdu), jāievēro piesardzība.

Digoksīns: Indivīdiem, kuri Ranexa lietoja vienlaicīgi ar digoksīnu, digoksīna koncentrācija plazmā palielinājās vidēji 1,5 reizes. Tādēļ digoksīna līmenis plazmā ir jākontrolē, uzsākot Ranexa lietošanu un arī pārtraucot to.

Simvastatīns: Simvastatīna metabolisms un klīrenss ir stipri atkarīgs no CYP3A4. Ranexa 1000 mg divas reizes dienā palielināja simvastatīna laktona un simvastatīna skābes koncentrāciju plazmā aptuveni divas reizes. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ar lielu simvastatīna devu lietošanu bijusi saistīta rabdomiolīze, un arī pacientiem, kuri saņēmuši Ranexa un simvastat īnu, novēroti rabdomiolīzes gadījumi.

Atorvastatīns: Ranexa pa 1000 mg divas reizes dienā palielināja vienreiz dienā lietota 80 mg atorvastatīna Cmax un AUC attiecīgi 1,4 un 1,3 reizes, kā arī mainīja atorvastatīna metabolītu Cmax un AUC par mazāk nekā 35%. Lietojot Ranexa, jāapsver atorvastatīna devas samazināšanas un atbilstošas kl īniskas uzraudzības nepieciešam ība.

Pacientiem, kuri lieto jebkādu Ranexa devu, samaziniet simvastatīna devu līdz 20 mg reizi dienā. Pacientiem, kuri lieto Ranexa, varētu apsvērt arī citu statīnu, ko metabolizē CYP3A4 (lovastatīna), devas samazināšanu.

Takrolims, ciklosporīns, sirolims, everolims: pēc ranolazīna lietošanas pacientiem nov ērota palielināta takrolima – CYP3A4 substr āta, koncentrācija plazmā. Vienlaikus lietojot Ranexa un takrolimu, vēlams kontrolēt takrolima līmeni asinīs un atbilstoši piel āgot tā devu. To ieteicams darīt arī ar citiem CYP3A4 substrātiem ar šauru terapeitisko spektru (piem ēram, ciklosporīnu, sirolimu, everolimu).

Organiskās katjonu transportvielas 2 (OCT2) transportētas zāles: pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri vienlaikus ar metformīnu (pa 1000 mg divreiz dienā) lietoja RANEXA pa 500 mg un 1000 mg, metformīna kopējais daudzums plazmā palielinājās attiecīgi 1,4 un 1,8 reizes. Citu OCT2 substrātu, piemēram, bet ne tikai pindolola un vareniklīna, lietošana var izrais īt līdzīgas pakāpes ietekmi.

Ir teorētiska iespēja, ka, lietojot ranolazīnu vienlaicīgi ar citām zālēm, kas pagarina QTc intervālu, var veidoties farmakodinamiskā mijiedarbība un palielināties kambaru aritmijas risks. Š ādas zāles ir, piemēram, atseviš ķi prethistamīna līdzekļi (piemēram, terfenadīns, astemizols, mizolastīns), noteikti antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, dizopiramīds, prokainamīds), eritromicīns un tricikliskie antidepresanti (piemēram, imipramīns, doksepīns, amitriptilīns).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar kr ūti

Grūtniecība: Nav pietiekamu datu par ranolazīna lietošanu gr ūtniecēm. Lai novērtētu ietekmi uz grūtniecību un embrija/augļa attīstību, pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenci ālais risks cilvēkiem nav zināms. Ranexa grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūtas nepieciešam ības.

Barošana ar kr ūti: Nav zināms, vai ranolazīns izdalās cilvēka krūts pienā. Ranolazīna izdalīšan ās dzīvnieku pienā nav pētīta. Ranexa nedrīkst lietot zīdīšanas laik ā.

Fertilitāte: dzīvniekiem reprodukcijas pētījumi neliecināja par kādu nevēlamu ietekmi uz auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ranolaz īna ietekme uz cilvēka auglību nav zināma.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par Ranexa, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ranexa var izraisīt reiboni, apmiglotu redzi, diplopiju, apjukuma stāvokli, koordinācijas traucējumus un halucinācijas (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas var ietekm ēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Ranexa lietojošajiem pacientiem konstat ētās nevēlamās blakusparādības parasti ir vieglas vai vidēji smagas un nereti attīstās terapijas pirmo 2 nedēļu laikā. Šie fakti tika konstat ēti, īstenojot 3. fāzes klīniskās attīstības programmu, kurā piedalījās ietvaros tika apsekoti kopumā 1030 hroniskas stenokardijas slimnieku, kuri tika ārstēti ar Ranexa.

Ar zāļu lietošanu vismaz iesp ējami saistītās nevēlamās blakusparādības ir uzskaitītas, ņemot vērā orgānu sistēmu, grupu un absolūto sastopamību. Blakusparādības ir definētas kā ļoti bieži sastopamas (1/10), bieži sastopamas ( 1/100 - < 1/10), retāk sastopamas (1/1 000 - < 1/100), retas (1/10 000 - < 1/1 000) un ļoti retas (< 1/10 000).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk: anoreksija, samazināta ēstgriba, dehidratācija.

Reti: hiponatriēmija.

Psihiskie traucējumi

Retāk:trauksme, bezmiegs, apjukums, halucinācijas.

Reti: dezorientācija.

Nervu sistēmas traucējumi Bieži: reibonis, galvassāpes

Retāk: letarģija, ģībonis, hipoestēzija, miegainība, trīce, ortostatisks reibonis, parestēzija. Reti: amnēzija, nomākta apziņa, samaņas zudums, koordinācijas traucējumi, gaitas traucējumi parosmija.

Acu bojājumi

Retāk: aizmiglota redze, redzes traucējumi, diplopija.

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: vertigo, troksnis ausīs

Reti: dzirdes pavājināšan ās.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk: karstuma viļņi, hipotensija.

Reti: perifēriska salšanas saj ūta, ortostatiska hipotensija.

Elpošanas sist ēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slim ības

Retāk: elpas trūkums, klepus, deguna asiņošana.

Reti:saspringta sajūta rīklē.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: aizcietējums, vemšana, slikta d ūša.

Retāk: sāpes vēderā, sausums mutē, dispepsija, vēdera uzpūšan ās, nepatīkamas sajūtas kuņģī. Reti: pankreatīts, erozīvs duodenīts, mutes dobuma hipoestēzija.

Ādas un zemādas audu bojājumi Retāk: nieze, pastiprināta svīšana.

Reti: angioteirotiska tūska, alerģisks dermatīts, nātrene, auksti sviedri, izsitumi.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk: sāpes locekļos, muskuļu krampji, locītavu pietūkums, muskuļu vājums.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: dizūrija, hematūrija, hromatūrija.

Reti: akūta nieru mazspēja, urīna aizture.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Reti: erektīlā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas viet ā

Bieži: astēnija.

Retāk: nespēks, perifēriska tūska.

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, pagarināts QT koriģētais intervāls, palielināts trombocītu vai leikocītu skaits, samazināta ķermeņa masa.

Reti: paaugstināts aknu enzīmu līmenis

MERLIN-TIMI 36 pētījumā blakusparādību spektrs bija kopumā līdzīgs. Šaj ā ilgtermiņa pētījumā ar placebo un ranolazīnu ārstētiem pacientiem ziņots arī par akūtu nieru mazspēju ar sastopamību, mazāku nekā 1%. Pētījumi par pacientiem ar lielāku nevēlamo blakusparādību risku, kuri lietoja citas zāles stenokardijas ārstēšanai, piem ēram, diabēta slimniekiem, pacientiem ar I un II pakāpes sirds mazspēju vai kādu obstruktīvu elpceļu slimību, apstiprināja, ka šie st āvokļi nav saistīt ar klīniski nozīmīgu nevēlamo blakusparādību sastopamības palielināšanos.

RIVER-PCI pētījumā, kurā pacienti ar nepilnīgu revaskularizāciju pēc PKI lietoja ranolazīnu divas reizes dienā līdz 1000 mg devā vai placebo aptuveni 70 nedēļas, ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem blakusparādības novērotas biež āk (skatīt 5.1. apakšpunktu). Šaj ā pētījumā ranolazīna grupā biež āk ziņoja par sastrēguma sirds mazspēju (2,2%, salīdzinot ar 1,0% placebo grupā). Arī tranzitoras

ēmijas lēkmes ar 1000 mg ranolazīna divas reizes dienā ārstētiem pacientiem radās biež āk nekā placebo lietotājiem (attiecīgi 1,0%, salīdzinot ar 0,2%), taču insultu biežums ab ās ārstēšanas grup ās bija līdzīgs (ranolazīna grupā 1,7%, salīdzinot ar placebo grupu – 1,5%).

Gados vecāki cilvēki, kā arī cilvēki ar nieru darbības traucējumiem un mazu ķermeņa masu: kopumā nevēlamas blakusparādības biež āk tika konstatētas gados vecākiem pacientiem un pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, tomēr šaj ās apakšgrup ās konstatētās blakusparādības bija līdzīgas tām, kas tika

konstatētas zāļu lietotājiem kopumā. No visbiež āk minētajām Ranexa blakusparādībām gados vecākiem cilvēkiem (75 gadiem) biež āk (placebo koriģēts biežums) nek ā zāļu lietotājiem, kuri bija par viņiem jaunāki (< 75 gadi), tika konstatētas š ādas blakusparādības: aizcietējums (8% pret 5%), slikta dūša (6% pret 3%), hipotensija (5% pret 1%) un vemšan a (4% pret 1%).

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 80 ml/min), salīdzinot ar zāļu lietotājiem, kuru nieres darbojās normāli (kreatinīna klīrenss

> 80 ml/min), visbiež āk tika konstatētas š ādas blakusparādības (placebo koriģēts biežums): aizcietējums (8% pret 4%), reibonis (7% pret 5%) un slikta dūša (4% pret 2%).

Kopumā pacientiem ar mazu ķermeņa masu (< 60 kg) konstatētās blakusparādības un to sastopamība atbilda zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu (> 60 kg) konstatētajam; tomēr, koriģējot biežumu pēc placebo, zāļu lietotājiem ar mazu ķermeņa masu biež āk nekā zāļu lietotājiem ar lielāku ķermeņa masu tika konstatētas š ādas blakusparādības: Slikta dūša (14% pret 2%), vemšana (6% pret 1%), un hipotensija (4% pret 2%).

Laboratoriskās atrades: Veseliem indivīdiem un pacientiem, kuri tika ārstēti ar Ranexa, tika konstatēta neliela, klīniski nenozīmīga, atgriezeniska kreatinīna līmeņa paaugstināšan ās serumā. Šie rezult āti nebija saistīt ar nieru toksicitāti. Pētījums par veselu brīvprātīgo nieru darbību atklāja kreatinīna klīrensa samazināšanos, nemainoties glomerul ārās filtrācijas ātrumam, kas liecina par kreatinīna sekrēcijas inhibīciju nieru kanāliņos.

Ziņošana par iesp ējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sist ēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā par lielu perorāli ievadītu devu panesamību stenokardijas slimniekiem, reiboņa, sliktas dūšas un vemšanas sastopam ība palielinājās atkarībā no devas. Papildus š īm nevēlamajām blakusparādībām intravenozas pārdozēšanas p ētījumā veseliem brīvprātīgajiem tika konstatēta redzes dubultošan ās, letarģija un ģībonis. Pārdozēšanas gad ījumā pacienta stāvoklis ir rūpīgi jākontrolē, bet ārstēšanai ir jābūt simptomātiskai un atbalstu sniedzošai.

Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, tāpēc pilnīga izvadīšana, izmantojot hemodialīzi, nav iespējama.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠ ĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpaš ības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citi sirds līdzekļi, ATĶ kods: C01EB18

Darbības mehānisms: Ranolazīna darbības mehānisms būtībā nav zināms. Ranolazīns darbojas antiangināli, iespējams, inhibējot vēlīno nātrija plūsmu sirds š ūnās. Tas samazina nātrija uzkrāšanos š ūnās un līdz ar to arī intracelulāro kalcija pārslodzi. Ranolazīns, samazinot vēlīno nātrija plūsmu,

acīm redzot samazina šo jonu intracelul āro disbalansu iš ēmijas laikā. Samazinoties pārmērīgam kalcija daudzumam š ūnā, vajadzētu uzlaboties miokarda atslābumam un līdz ar to arī samazināties kreisā kambara diastoliskajam stīvumam. Par ranolazīna spēju inhibēt vēlīno nātrija plūsmu liecina būtiska QTc intervāla saīsināšan ās, kā arī lielāks atslābums diastolē, kas tika konstatēts atklātā pētījumā, apsekojot 5 pacientus ar gara QT sindromu (LQT3 ar SCN5A KPQ gēna mutāciju).

Š īs izpausmes nav atkarīgas no sirdsdarbības ātruma, asinsspiediena pārmaiņām vai arī no vazodilācijas.

Farmakodinamiskie efekti

Hemodinamiskie efekti: Minimāla vidējā sirdsdarbības ātruma palēnināšan ās (< 2 sitieniem minūtē), kā arī vidējā sistoliskā asinsspiediena pazemināšan ās (< 3 mm Hg) tika konstatēta pacientiem, kuri kontrolētos pētījumos ranolazīnu bija saņēmuši vai nu monoterapij ā, vai arī kombinācijā ar citiem antiangināliem līdzekļiem.

Elektrokardiogrāfiskā ietekme: r Ranexa ārstētiem pacientiem tika konstatēta no devas un koncentrācijas plazmā atkarīga QTc intervāla pagarināšan ās (apmēram 6 msec, lietojot 1000 mg divas reizes dienā), T zoba amplitūdas samazināšan ās, kā arī dažos gad ījumos - robaini T zobi. Š ī ranolazīna iedarbība uz virsmas elektrokardiogrammu tiek skaidrota ar strauji līdzsvarojoš ās kālija plūsmas inhibīciju - š ī plūsmas inhibīcija paildzina kambaru darbības potenciālu, un tāpat svarīga ir vēlīnās nātrija plūsmas inhibīcija, kas saīsina kambaru darbības potenciālu. Populācijas analīze, kurā tika apvienoti dati par 1308 pacientiem un veseliem brīvprātīgajiem, uzrādīja QTc pagarināšanos vid ēji no sākotnējā stāvokļa par 2,4 msec uz katriem 1000 ng/ml ranolazīna koncentrācijas plazmā. Šie dati atbilst tiem, kas tika iegūti klīniskajos pamatpētījumos, kuru dalībnieki saņēma 500 un 750 mg divas reizes dienā, un vidējās sākotnējā QTcF (Fridericia labojums) pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa –bija attiecīgi 1,9 un 4,9 msec. Līkne ir stāvāka pacientiem ar klīniski nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem.

Lielā pētījumā (MERLIN-TIMI 36), kurā tika iekļauts 6560 pacientu ar NS/MIBSTP AKS, netika konstatēta atš ķirība starp Ranexa un placebo ietekmi uz mirstību, neatkarīgi no cēloņa (ranolazīna: placebo relatīvais risks – 0,99), p ēņas kardiālas nāves (ranolazīna: placebo relatīvais risks – 0,87) vai simptomātisku dokumentēto aritmiju biežumu (3,0% pret 3,1%).

Proaritmisks efekts 7 dienu ilgas Holtera monitorēšanas laik ā, kas tika īstenota MERLIN-TIMI 36 pētījumā, 3162 ar Ranexa ārstētajiem pacientiem netika konstatēts. Ar Ranexa ārstētiem pacientiem aritmijas tika konstatētas daudz retāk (80%) nekā placebo lietotājiem (87%), un šie dati attiecas ar ī uz kambaru tahikardiju 8 sitieni (5% pret 8%).

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums: Klīniskos pētījumos pierādīta Ranexa efektivitāte un droš ība, ārstējot pacientus ar hronisku stenokardiju, kuri š īs zāles lieto vai nu monoterapijā, vai arī kopā ar citiem antiangināliem līdzekļiem, ja ieguvums no tiem bija nepietiekams.

Pamatpētījumā CARISA Ranexa tika pievienots atenolola (50 mg vienu reizi dienā), amlodipīna (5 mg vienu reizi dienā) vai diltiazēma (180 mg vienu reizi dienā) terapijai. Astoņi simti divdesmit trīs pacienti (23% sieviešu) tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai 12 nedēļas saņemtu Ranexa 750 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā vai placebo. Abas pētījumā izmantotās Ranexa devas daudz labāk par placebo palielināja fiziskās slodzes izturības laiku pie minimālās koncentrācijas plazmā pēc 12 nedēļām, ja preparātu izmantoja par papildlīdzekli lietotām zālēm. Tomēr fiziskās slodzes laiks abu devu lietošanas gad ījumā bija vienāds (24 sekundes, salīdzinot ar placebo; p 0,03).

Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā, kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu. Zāļu lietošanas laik ā tolerance pret ranolazīnu neveidojās, un pēņi pārtraucot lietošanu, stenokardijas l ēkmju skaita palielināšan ās netika konstatēta. Lietojot 1000 mg divas reizes dienā, fiziskās slodzes laiks sievietēm palielinājās par aptuveni 33%, salīdzinot ar vīriešiem nov ēroto uzlabošanos. Tom ēr stenokardijas lēkmju biežums, k ā arī nitroglicerīna patēriņš sievietēm un vīriešiem samazin ājās vienādi. Ņemot vērā no devas atkarīgās blakusparādības un līdzīgo efektivitāti, lietojot 750 un 1000 mg divreiz dienā, maksimālā ieteicamā deva ir 750 mg divreiz dienā.

Otrā pētījumā, ERICA, Ranexa tika pievienots 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā – t ā ir maksimālā reģistrētā deva. Pieci simti sešdesmit pieci pacienti tika p ēc nejauš ības principa iedalīti grupās, lai vienu nedēļu saņemtu Ranexa sākuma devu (500 mg divas reizes dienā) vai placebo, bet pēc tam 6 nedēļas 1000 mg Ranexa divas reizes dienā vai placebo papildus 10 mg amlodipīna vienu reizi dienā.

45% pētījuma dalībnieku saņēma arī ilgstošas darb ības nitrātus. Ranexa, salīdzinot ar placebo, ļāva būtiski samazināt stenokardijas lēkmju skaitu nedēļā (p = 0,028), kā arī īslaicīgas darbības nitroglicerīna patēriņu (p = 0,014). Stenokardijas lēkmju vidējais skaits un nitroglicerīna tablešu patēriņš samazin ājās vidēji par vienu nedēļā.

Galvenajā devas noteikšanas p ētījumā, MARISA, ranolazīns tika lietots monoterapijā. Simtu deviņdesmit viens pacients tika pēc nejauš ības principa iedalīts, lai krusteniskajā pētījumā saņemtu Ranexa 500 mg divas reizes dienā, 1000 mg divas reizes dienā, 1500 mg divas reizes dienā, kā arī atbilstošu placebo – katru 1 ned ēļu. Ranexa daudz vairāk par placebo palielināja fiziskās slodzes laiku, laiku līdz slodzes stenokardijai, kā arī laiku līdz ST segmenta depresijai par 1 mm. Tas tika konstatēts visām lietotām devām un rezultāta spēks bija atkarīgs no lietotās devas. Slodzes izturības laika uzlabošan ās, salīdzinot ar placebo, bija statistiski nozīmīga visām trim ranolazīna devām – no

24 sekundēm, lietojot 500 mg divreiz dienā, līdz 46 sekundēm, lietojot 1500 mg divreiz dienā, kas liecina par atbildes reakcijas atkarību no devas. Šaj ā pētījumā fiziskās slodzes laiks visgarākais bija 1500 mg grupā; tomēr blakusparādību biežums palielin ājās neproporcionāli, un 1500 mg devas pētījumi tika pārtraukti.

Lielā rezultātu pētījumā (MERLIN-TIMI 36) 6560 pacientiem ar NS/MIBSTP AKS pievienojot Ranexa standarta medikamentozai terapijai (ieskaitot beta blokatorus, kalcija kanālu blokatorus, nitrātus, trombocītu pretsalipšanas l īdzekļus, lipīdu līmeni pazeminošas z āles un AKE inhibitorus), visu cēloņu mirstības (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu un placebo, ir 0,99), pēņas kardiālas nāves (relatīvais risks, salīdzinot ranolazīnu ar placebo, ir 0,87) riska vai simptomātiskas dokumentētas aritmijas biežuma (3,0% pret 3,1%) atš ķirības starp Ranexa un placebo nekonstatēja. Apmēram pusei MERLIN-TIMI 36 iekļauto pacientu iepriekš bija konstat ēta stenokardija. Rezultāti liecināja, ka ar ranolazīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem (p = 0,002), slodzes izturības laiks bija par 31 sekundi ilgāks. Sietlas stenokardijas anketa liecināja par nozīmīgu ietekmi uz vairākiem raksturlielumiem, to vidū stenokardijas biežumu (p < 0,001), sal īdzinot ar placebo ārstētiem pacientiem.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos iekļautais ne-eiropeīdās rases pārstāvju daudzums nebija liels, tāpēc nav iespējams izdarīt secinājumus par zāļu iedarbību un lietošanas drošumu š īs rases pārstāvjiem.

3. fāzes, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, notikumu ierosinātā pētījumā (RIVER-PCI) 2604 pacientiem vecumā ≥18 gadiem ar hronisku stenokardiju anamnēzē un nepilnīgu revaskularizāciju pēc perkutānas koronāras iejaukšan ās (PKI) deva tika pakāpeniski palielināta līdz 1000 mg divas reizes dienā (deva nav apstiprināta pašreiz sp ēkā esošaj ā zāļu aprakstā). Saliktais primārais mērķa kritērijs (laiks līdz pirmajam iš ēmijas ierosinātas revaskularizācijas vai iš ēmijas ierosinātas hospitalizācijas gadījumam bez revaskularizācijas) ranolazīna grupā nozīmīgi nemainījās (26,2%), salīdzinot ar placebo grupu (28,3%), riska attiecība 0,95, 95% TI 0,82-1,10 p= 0,48. Visu cēloņu izraisītas mirstības, KV nāves vai būtisku nevēlamu kardiovaskulāru notikumu (major adverse cardiovascular events; MACE) un hospitalizācijas risks sirds mazspējas dēļ vispārējā populācijā ārstēšanas grup ās bija līdzīgs, taču pacientiem 75 gadu vecumā, kas ārstēti ar ranolazīnu, par MACE ziņoja biež āk nekā ar placebo ārstētajiem (attiecīgi 17,0%, salīdzinot ar 11,3%), turklāt skaitliski visu cēloņu izraisīta mirstība pacientiem 75 gadu vecumā palielinājās (9,2%, salīdzinot ar 5,1%, p = 0,074).

5.2.Farmakokinētiskās īpaš ības

Lietojot Ranexa perorāli, maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax) parasti tiek sasniegta pēc 2 –

6 stundām. Stabils stāvoklis, ja zāles lieto divas reizes dienā, parasti tiek sasniegts 3 dienu laikā.

Uzsūkšan ās: Ar tūlītējās iedarbības tabletēm perorāli lietota ranolazīna vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība bija 35 – 50% ar liel ām individuālām atš ķirībām. Ranexa iedarbība palielinās vairāk nekā proporcionāli devai. Palielinot devu no 500 mg līdz 1000 mg divreiz dienā, līdzsvara AUC palielinājās 2,5 – 3 reizes. Farmakokin ētiskā pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot 500 mg divas reizes dienā, Cmax stabilā stāvoklī bija vidēji apmēram 1770 (SN 1040) ng/ml, bet AUC0-12 stabilā stāvoklī bija vidēji 13 700 (SN 8290) ng x h/ml. Pārtika neietekmē ranolazīna absorbcijas ātrumu un apjomu.

Izkliede: Apmēram 62% ranolazīna saistās ar plazmas proteīniem, galvenokārt alfa-1 skābo glikoproteīnu un nedaudz arī ar albumīnu. Vidējais izkliedes tilpums stabilā stāvoklī (Vss) ir apmēram 180 l.

Eliminācija: Ranolazīns galvenokārt tiek eliminēts metabolisma gaitā. Mazāk nekā 5% devas izdalās nemainītā veidā ar urīnu un izkārnījumiem. Veseliem indivīdiem, kuri saņēma 500 mg [14C] ranolazīna

perorāli, 73% radioaktivitātes tika konstatēti urīnā, bet 25% - izkārnījumos.

Ranolazīna klīrenss ir atkarīgs no devas; tas samazinās, palielinoties devai. Eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir apm ēram 2 – 3 stundas . Perorāli ievadīta ranolazīna terminālais pusperiods stabilā stāvoklī no absorbcijas atkarīgā eliminācijas ātruma dēļ ir apmēram 7 stundas.

Biotransformācija: Ranolazīns tiek metabolizēts strauji un plaši. Veseliem jauniem pieaugušajiem, kuri saņēma vienreizēju 500 mg [14C] ranolazīna devu perorāli, ranolazīns veidoja apmēram 13% plazmā konstatētās radioaktivitātes. Liels metabolītu skaits tika konstatēts cilvēka plazmā

(47 metabolīti), urīnā (> 100 metabolītu) un izkārnījumos (25 metabolīti). Tika identificēti 14 primārie ceļi, no kuriem vissvarīgākie bija O-demetilācija un N-dealkilācija. In vitro pētījumi, izmantojot cilvēku aknu mikrosomas, atklāja, ka ranolazīnu metabolizē galvenokārt CYP3A4, kā arī CYP2D6. Lietojot 500 mg divas reizes dienā indivīdiem, kuriem trūka aktīva CYP2D6 (vāji metabolizētāji, PM), AUC bija par 62% lielāks nekā indivīdiem ar aktīvu CYP2D6 (plaši metaboliz ētāji, EM). Atbilstoš ā atš ķirība, lietojot 1000 mg divas reizes dienā, bija 25%.

Īpašas pacientu grupas

Daž ādu faktoru ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku tika vērtēta populācijas farmakokinētikas pētījumā, kurā tika apsekoti 928 stenokardijas slimnieki un veseli indivīdi.

Dzimuma nozīme: Dzimumam klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem nav.

Gados vecāki pacienti: Vecumam kā tādam nav klīniski būtiskas ietekmes uz farmakokinētiskajiem parametriem. Tomēr ranolazīns uz gados vecākiem cilvēkiem var iedarboties spēcīgāk, jo vecuma dēļ ir pavājināta nieru darbība.

Ķermeņa masa: Zāles uz 40 kg smagiem indivīdiem iedarbojās apmēram 1,4 reizes spēcīgāk nekā uz indivīdiem, kuru ķermeņa masa bija 70 kg.

SSM: NYHA III un IV klases SSM gadījumā tika konstatētas apmēram 1,3 reizes augstāka koncentrācija plazmā.

Nieru darbības traucējumi: Pētījumā par nieru darbības ietekmi uz ranolazīna farmakokinētiku, indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem ranolazīna AUC bija vidēji 1,7 – 2 reizes liel āks nekā zāļu lietotājiem ar normālu nieru darbību. Daž ādu indivīdu ar nieru darbības traucējumiem individuālie AUC izteikti atš ķīrās. Metabolītu AUC palielinās apgriezti proporcionāli nieru darbības intensitātei. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem viena farmakoloģiski aktīva ranolazīna metabolīta AUC palielinājās 5 reizes.

Analizējot populācijas farmakokinētiku, tika konstatēts, ka ranolazīna iedarbība uz indivīdiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 40 ml/min) palielinājās 1,2 reizes. Ranolazīna iedarbība indivīdiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 10 –30 ml/min) palielinājās 1,3 – 1,8 reizes.

Dialīzes ietekme uz ranolazīna farmakokinētiku nav izvērtēta.

Aknu darbības traucējumi: Ranolazīna farmakokinētika tika novērtēta, apsekojot pacientus ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav. Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem ranolazīna AUC nemainījās,

taču pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās 1,8 reizes. QT pagarināšan ās š ādiem pacientiem bija daudz vairāk izteikta.

Pediatriskā populācija: ranolazīna farmakokinētika bērnu (< 18 gadiem) organismā nav pētīta.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Klīniskajos pētījumos nenovērotas blakusparādības, kas atklātas dzīvniekiem, kuri saņēma zāļu klīniskai iedarbībai atbilstošas devas, bija š ādas: ranolazīna izraisīti krampji, kā arī palielināta žurku un suņu mirstība, ja zāļu koncentrācija plazmā bija apmēram 3 reizes lielāka nekā iespējams sasniegt, lietojot maksimālo ieteikto klīnisko devu.

Pētījumi par hronisku toksicitāti žurk ām atklāja, ka zāļu devas, kuru iedarbība nedaudz pārsniedza klīniskajā praksē lietoto devu iedarbību, ir saistāmas ar izmaiņām virsnieru dziedzeros. Š īs izpausmes ir skaidrojamas ar paaugstinātu holesterīna līmeni plazmā. Analoģiskas izmaiņas cilvēku organismā netika konstatētas. Ietekme uz virsnieru-garozas asi cilvēkiem netika konstatēta.

Ilgtermiņa kancerogenitātes pētījumos, kuros peles saņēma ranolazīnu 50 mg/kg dienā (150 mg/m2 dienā ), bet žurkas - 150 mg/kg dien ā (900 mg/m2 dienā), būtisks jebkāda veida audzēju sastopamības pieaugums netika konstatēts. Š īs devas atbilst attiecīgi 0,1 un 0,8 reizes lielākām devām nekā maksimālā cilvēkiem ieteicamā deva, tas ir 2 gramiem, nosakot pēc mg/m2, un ir šo sugu maksim ālās panesamās devas.

Embrionālā un mātes toksicitāte, taču ne teratogenitāte, tika konstatēta, lietojot daž ādas ranolazīna devas līdz 400 mg/kg dienā (2400 mg/m2 dienā) žurk ām un 150 mg/kg dienā (1800 mg/m2 dienā) trušiem. Š īs devas ir attiecīgi 2,7 un 2 reizes lielākas par maksimālo cilvēkiem ieteicamo devu un tikpat lielas kā š ī deva.

Pētījumi dzīvniekiem neliecina par ranolazīna tiešu vai netiešu kait īgu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību, grūsnību, augļa attīstību, atnešanos un postnat ālo attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Visu ranolazīna ilgstoš ās darbības tablešu pal īgvielas:

Karnaubas vasks

Hipromeloze

Magnija stearāts

Metakrilskābes-etilakrilāta kopolimērs (1:1)

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija hidroksīds

Titāna dioksīds

750 mg tablešu papildus pal īgvielas: Glicerīna triacetāts

Laktozes monohidrāts

Zilā #1/briljantzilā FCF alumīnija pigments (E133) un dzeltenā #5/tartrazīna alumīnija pigments (E102)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Blisteru iepakojums: 5 gadi

Pudeles iepakojums: 4 gadi

6.4.Īpaši uzglab āšanas nosac ījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglab āšanas apst ākļi.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/PVDH/alumīnija blisteri ar 15 vai 20 tabletēm katrā blisterī. Katrā kārbiņā ir 2, 3 vai 5 blisteri (30, 60 vai 100 tablešu) vai vien ā ABPE pudelē ir 60 tablešu.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši nor ādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu pras ību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luksemburga

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/08/462/005 60 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/006 60 tablešu pudel ē

EU/1/08/462/011 30 tablešu blisteriepakojum ā

EU/1/08/462/012 100 tablešu blisteriepakojum ā

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 09. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 6. marts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par š īm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas