Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilamlo (aliskiren / amlodipine) – Zāļu apraksts - C09XA53

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRasilamlo
ATĶ kodsC09XA53
Vielaaliskiren / amlodipine
RažotājsNovartis Europharm Ltd
Pacienti, kuriem tiek novērotas no devas atkarīgas ar vienu no monoterapijas sastāvdaļām saistītas blakusparādības, lai sasniegtu līdzvērtīgu asinsspiediena pazemināšanu, var pāriet uz mazāku šīs sastāvdaļas Rasilamlo devu.
Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuālas devas titrēšana ar katru no sastāvdaļām. Ja tas ir klīniski pieņemami un atbilst iepriekš minētajām devām, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.
2

4.2. Devas un lietošanas veids

4.1. Terapeitiskās indikācijas

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

Gaiši dzeltena, izliektas formas ovāla tablete ar slīpām malām „NVR” otrā pusē.
Apvalkotā tablete.
un marķējumuē„T2”tasvienā pusē un ğistr
Rasilamlo ir indicēts esenciālas hipertensijas ārstēšanai pieaugušiemre pacientiem, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav sasniegta,navlietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu.
Devasvairs
Ieteicamā Rasilamlo deva ir viena 100 mg tablete vienu reizi dienā.
Antihipertensīvā iedarbība izpaužas 1 nedēļas laikā un maksimālu iedarbību novēro pēc 4 nedēļām. Ja asinsspiedienu neizdodas kontrolēt pēc 4 līdz 6 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz maksimālajai devai, lietojot 300 mg aliskirēna/10 mg amlodipīna. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.les
Rasilamlo varālietot reizē ar citām antihipertensīvas iedarbības zālēm, izņemot kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) pacientiemZ ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Deva pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta ar aliskirēna vai amlodipīna monoterapiju
Rasilamlo 150 mg/5 mg devu var ordinēt pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu 150 mg vai amlodipīnu 5 mg.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rasilamlo 150 mg/5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (aliskirenum) (hemifumarāta veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (GFĀ attiecīgi 89-60 ml/min/1,73 m2 un 59-30 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Amlodipīna farmakokinētiskās īpašības nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem; tāpēc Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Pediatriskā populācija

 

 

tas

 

ē

 

 

istr

 

Rasilamlo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

ğ

 

 

re

 

 

Dati par Rasilamlo lietošanu, it īpaši 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, ir ierobežoti. Tāpēc, ordinējot Rasilamlo šiem pacientiem, jāievēro īpaša piesardzība. Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Rasilamlo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu aliskirēna pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veidsnav

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilamlo ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Jāizvairās no zāļu

Paaugstināta jutība pretvairsaktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielāmlesvai citiem dihidropiridīna atvasinājumiem.

Angioedēma pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimtaāvai idiopātiska angioedēma.

GrūtniecībasZ otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) Rasilamlo lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).augu

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīga informācija

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilamlo terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdzīgi kā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku sirds un asinsvadu slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi

jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

tas

 

 

ē

Sirds mazspēja

 

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar sastrēguma sirds

mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu notikumu risku un mirstību.

 

 

istr

 

ğ

Dati par kardiovaskulāro mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tika ārstēti ar

aliskirēnu, nav pieejami (skatīt 5.1 apakšpunktu).

re

 

 

 

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai

torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

 

 

Simptomātiskas hipotensijas risksnav

Pēc Rasilamlo terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties sekojošos gadījumos:pacientiem ar izteiktu asinsvadu tilpuma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu

(piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilamlo lietošanas tilpuma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk

stingrā medicīniskā uzraudzībā. Īstermiņa kontrolētos pētījumos pacientiem ar hipertensiju bez

les

vairs

komplikācijām, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, hipotensijas sastopamības biežums bija neliels (0,2%). ā Nieru darbībasZtraucējumi

Klīniskos pētījumos aliskirēns nav pētīts hipertensijas slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss serumā ≥150 μmol/l vai 1,70 mg/dl sievietēm un ≥177 μmol/l vai 2,00 mg/dl vīriešiem un/vai aprēķinātais GFĀ <30 ml/min/1,73 m2), ar dialīzi, nefrotisko sindromu vai renovaskulāru hipertensiju anamnēzē. Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, piesardzība jāievēro, lietojot Rasilamlo pacientiem ar nieru darbība traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga vai ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds funkciju traucējumi, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru funkciju traucējumi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze

tas

 

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Rasilamlo lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti

ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks.

 

 

istr

Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšanaēnekavējoties

jāpārtrauc.

ğ

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

re

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS

vairs

 

blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru),

lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

nav

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

les

Pacientiem ar hipersensitivitātespredispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

ā

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas

attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar

Z

 

angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, Rasilamlo lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Rasilamo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

Ir pieejami ierobežoti drošuma dati no farmakokinētikas pētījuma par aliskirēna terapiju 39 bērniem ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 18 gadiem (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Rasilamlo mijiedarbību

Nav veikti pētījumi par Rasilamlo mijiedarbību ar citām zālēm. Tādēļ šajā apakšpunktu ir sniegta informācija par atsevišķu aktīvo vielu zināmo mijiedarbību ar citām zālēm.

Vienlaicīga aliskirēna un amlodipīna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja nozīmīgas izmaiņas līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskajā iedarbībā (AUC) un maksimālajā koncentrācijā (Cmax) nevienai no sastāvdaļām.

Informācija par aliskirēna mijiedarbību

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu)

-Spēcīgi P-gp inhibitori

600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5 reizes un AUC aptuveni 5 reizes. Lietojot

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīnstas (200 un

lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliemēbrīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgiistr6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ

aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu)

ğ

-Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu revai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas

lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg

nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo. Dzērienu, kasnavsatur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē

inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu

dārzeņos un daudzos citos auguvairsvalsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo.

organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos,

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARBiem, vai AKEIiem

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un

pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē

RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

les

 

ā

Piesardzība ir nepieciešama vienlaikus lietošanas gadījumā

-

Z

 

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos, un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

-Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

-Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu,taskas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

-Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosteronaēsistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro

piesardzība.

 

istr

 

 

 

ğ

 

re

 

-Furosemīds un torasemīds

urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājāsnavattiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg).

Aliskirēna lietošana iekšķīgi kopā ar furosemīdu neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet

samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot

intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda

(60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija

Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētikajās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot

aliskirēnu 150 mg/dienā.

 

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas

 

vairs

torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu

transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā

anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko

 

les

ā

Z

 

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

-Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku. Jāizvairās no aliskirēna lietošanas kopā ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskajām augu tējām.

Mijiedarbība netika konstatēta

- Klīniskos farmakokinētikas pētījumos ar aliskirēnu tika iekļauti tādi medikamenti, kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta.

-

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu

 

(↑19%) izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu,

 

 

 

tas

 

aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar

 

aliskirēnu neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna

 

farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama aliskirēna vai šo vienlaikus lietoto zāļu devas

 

pielāgošana.

istr

 

 

 

 

-

Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.ē

-

Mijiedarbība ar CYP450

ğ

 

 

 

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekmereuz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu,navdigoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā

CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas references par P-gp 4.5. apakšpunktu).

- P-gp substrāti vai vājivairsinhibitori

ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir aliskirēna biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P-gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt aliskirēna biopieejamību.

 

les

-

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ,ālietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

InformācijaZpar amlodipīna mijiedarbību

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

-CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

-CYP3A4 induktori

Nav datu par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. CYP3A4 induktoru (piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles) līdztekus lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns kombinācijā ar CYP3A4 induktoriem jālieto uzmanīgi.

-Greipfrūtu sula

Vienlaikus amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, rezultātā palielinot asinsspiediena pazeminošu efektu.

-Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un dantrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

- Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība summējas ar citu lietoto antihipertensīvo zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

-

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība

 

palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams samazināt

 

simvastatīna devu līdz 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

tas

Mijiedarbība nav konstatēta

 

 

-

 

 

 

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna,ēdigoksīna, varfarīna

 

vai ciklosporīna farmakokinētiskās īpašības.

 

istr

 

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

 

 

 

 

re

 

 

Veselības aprūpes speciālistiem, kuri ordinē Rasilamlo, jābrīdina sievietes reproduktīvajā vecumā par iespējamo risku, lietojot šīs zāles grūtniecības laikā. Ņemot vērā, ka sievietēm, kuras plāno grūtniecību, nav ieteicams lietot Rasilamlo, pirms plānotās grūtniecības iestāšanās jāpāriet uz piemērotu alternatīvu antihipertensīvu terapiju.

Grūtniecībanav

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi. Tāpat kā jebkuras zāles, kas iedarbojas tieši uz RAAS, aliskirēnu nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

vairs

Amlodipīna lietošanaslesdrošība cilvēkam grūtniecības laikā nav noskaidrota. Pētījumi ar žurkām nepierāda reproduktīvoā toksicitāti, izņemot dzemdību aizkavēšanos un dzemdību ilguma pagarināšanosZ, lietojot devas, kas 50 reizes pārsniedz cilvēkiem lietoto maksimālo ieteicamo devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Zāles grūtniecības laikā atļauts lietot vienīgi tādā gadījumā, ja nav pieejamas citas drošākas alternatīvas ārstēšanas metodes un, ja slimības radītais risks mātei ir lielāks nekā auglim.

Rasilamlo nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Rasilamlo lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, Rasilamlo lietošana attiecīgi jāpārtrauc, cik vien ātri iespējams.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai aliskirēns un/vai amlodipīns izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Ņemot vērā nepietiekošo/ierobežoto informāciju par aliskirēna un amlodipīna izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā, nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc nav ieteicams Rasilamlo lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Rasilamlo, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti, lietojot Rasilamlo.

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fertilitāte žurkām netika ietekmēta, nepārsniedzot aliskirēna 250 mg/kg dienā devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka Rasilamlo terapijas laikā dažkārt

var rasties reibonis vai nespēks.

 

 

Amlodipīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja

 

 

tas

pacientiem pēc amlodipīna lietošanas attīstās reibonis, galvassāpes, nogurumsēvai slikta dūša, tas var

ietekmēt viņu reakcijas spējas.

istr

 

 

 

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

 

ğ

Drošuma profila kopsavilkums

re

 

Turpmāk sniegtā informācija par Rasilamlo drošību ir iegūta klīniskajos pētījumos ar Rasilamlo un atsevišķo sastāvdaļu aliskirēna un amlodipīna zināmo drošības profilu. Drošuma informācija par Rasilamlo lietošanu 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota.

rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekšnavziņots saistībā ar vienu vai otru Rasilamlo sastāvdaļu (aliskirēnu un amlodipīnu), un kuras kuras iekļautas tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību sarakstā.

Rasilamlo biežākās nevēlamās blakusparādības hipotensija un perifēra tūska. Lietojot Rasilamlo, var

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts:

Blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, minot biežākās vispirms un lietojot šādu shēmu: ļoti bieži

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

vairs

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo, vai vienu vai abas sastāvdaļas monoterapijā,

aprakstītas zemāk tabulā. Nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas vairāk nekā vienai fiksēto devu

 

les

 

 

ā

 

 

kombinācijas sastāvdaļai, lielākais sastopamības biežums norādīts zemāk tabulā.

Z

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Leikopēnijaam, trombocitopēnijaam

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Reti

 

 

Anafilaktiskas reakcijasa, paaugstinātas jutības

 

 

 

reakcijasa

Ļoti reti

 

 

Alerģiskas reakcijasam

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Hiperglikēmijaam

Psihiskie traucējumi

 

 

Retāk

 

 

Bezmiegsam, garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā

 

 

 

trauksme)am, depresijaam

Reti

 

 

Apjukumsam

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

 

 

 

 

Miegainībaam, galvassāpes (it īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

sākumā)am

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Trīceam, garšas traucējumiam, ģībonisam,

 

 

 

 

 

 

hipoestēzijaam, parestēzijaam

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hipertonijaam, perifēra neiropātijaam

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Redzes traucējumi (tai skaitā diplopija)am

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Džinkstēšana ausīsam

 

 

 

 

Nav zināmi

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Reibonisa,am, sirdsklauvesa,am, perifēra tūskac,a,am*

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Miokarda infarktsam, aritmija (tostarp

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija, kambaru tahikardija un

 

 

 

 

 

 

 

priekškambaru fibrilācija)am

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Ādas apsārtumsam, hipotensijac,a,am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Vaskulītsam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Elpas trūkumsa, am, rinītsam, klepusa,am

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Caurejaa, sāpes vēderāam, slikta dūšaa,am

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

a,am

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

Vemšana ğ, dispepsija

, ierastās vēdera izejas

 

 

 

 

 

 

maiņa (tai skaitā caureja un aizcietējums)am,

 

 

 

 

 

 

sausums mutēam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Pankreatītsam, gastrītsam, smaganu hiperplāzijaam

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hepatītsa,am, dzeltea,am, aknu enzīmu līmeņa

 

 

 

 

 

 

palielināšanās (visbiežāk saistīta ar holestāzi)am

 

 

 

 

nav

 

Nav zināmi

 

 

 

Aknu darbības traucējumia,**, aknu

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa,***

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

vairs

 

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindromsa, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla nekrolīze (TEN)a, mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

a

 

a,am

a,am

 

 

 

 

 

gļotādas reakcijas , izsitumi , nieze

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nātrenea,am, alopēcijaam, purpuraam, ādas krāsas

 

 

 

 

 

 

izmaiņasam, hiperhidrozeam, ekzantēmaam

Reti

 

 

les

 

 

Angioedēmaa, eritēmaa

 

 

 

 

Ļoti reti

 

ā

 

 

Erythema multiformeam, eksfoliatīvs dermatītsam,

 

Z

 

 

 

Stīvena-Džonsona sindromsam, Kvinkes tūskaam,

 

 

 

 

fotosensibilizācijaam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Artralģijaa,am, potīšu tūskaam

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Mialģijaam, muskuļu spazmasam, sāpes mugurāam

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Akūta nieru mazspējaa, nieru darbības

 

 

 

 

 

 

traucējumia, urinēšanas traucējumiam, niktūrijaam,

 

 

 

 

 

 

palielināts urinēšanas biežumsam

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Impotenceam, ginekomastijaam

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nespēksam

 

 

Retāk

Sāpes krūtīsam, astēnijaam, sāpesam, savārgumsam

Izmeklējumi

 

 

 

 

Bieži

Hiperkaliēmijaa

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu līmenisa, svara

 

palielināšanāsam, svara samazināšanāsam

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenisa, samazināts

 

hematokrītsa, paaugstināts kreatinīna līmenis

 

asinīsa

 

 

 

Nav zināmi

Hiponatriēmijaa

 

c Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo;

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot aliskirēnu monoterapijā;

 

am Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot amlodipīnu monoterapijā;

tas

 

 

 

 

* Perifēra tūska ir zināma kā no devas atkarīga blakusparādība saistībā ar amlodipīna lietošanu, kā arī

pēcreģistrācijas periodā par to ir saņemti ziņojumi saistībā ar aliskirēna terapiju. Klīniskajos

 

 

 

ē

pētījumos saistībā ar Rasilamlo lietošanu visbiežāk ir saņemti ziņojumi par perifēras tūskas

gadījumiem, kas tika novēroti retāk nekā, salīdzinot ar tiem, kas radušies saistībā ar attiecīgo

 

 

 

istr

 

amlodipīna devu lietošanu, bet biežāk nekā aliskirēna devu lietošanas gadījumā;

 

** Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski

apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi;

ğ

 

*** Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Papildu informācija par atsevišķiem sastāvdaļām

Lietojot Rasilamlo, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai

 

nav

otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.re

Aliskirēns

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums:

 

vairs

 

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodālesziņots arī par angioedēmas vai simptomu (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkums), kasāatgādina angioedēmu, gadījumiem. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēmaZvai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc angioedēmu izraisošu citu zāļu, tostarp RAAS bloķētāju (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos aliskirēna lietošana dažkārt izraisīja klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes no normas. Klīniskos pētījumos ar hipertensijas slimniekiem aliskirēnam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējā holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni, triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, glikozes līmeni tukšā dūšā vai urīnskābes līmeni.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%.) Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda iedarbība novērojama arī lietojot citas zāles, kas ietekmē RAAS, piemēram, AKEI un ARB.

 

 

 

tas

Kālija līmenis serumā: kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to

var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta

 

 

istr

 

medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolētē nieru funkciju,

tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

ğ

 

Pediatriskā populācija

 

re

 

 

 

 

 

Pamatojoties uz pieejamajiem, ierobežotajiem drošuma datiem no farmakokinētiskā pētījuma, kurā

39 bērni ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 17 gadiem tika ārstēti ar aliskirēnu, sagaidāms, ka nevēlamo

blakusparādību biežums, tips un smaguma pakāpe bērniem būs līdzīgi kā pieaugušajiem ar

 

 

nav

hipertensiju. Tāpat kā lietojot citus RAAS blokatorus, bērniem, kurus ārstē ar aliskirēnu, bieži

sastopama nevēlama blakusparādība ir galvassāpes.

Amlodipīns

vairs

 

Atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot

V pielikumā minēto nacionālās

 

 

les

 

 

 

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju

.

ā

4.9. Pārdozēšana

Z

 

 

 

 

Simptomi

Nav iegūta pieredze par Rasilamlo pārdozēšanu. Iespējamākā Rasilamlo pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna un amlodipīna antihipertensīvā darbība.

Aliskirēna iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Pieejamie dati liecina, ka amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot šoku ar letālu iznākumu, ko izraisījis amlodipīns.

Tā kā amlodipīns cieši saistās ar proteīniem, to nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Ārstēšana

Ja, lietojot Rasilamlo, rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Klīniski nozīmīgas amlodipīna pārdozēšanas izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.

Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Dažos gadījumos var apsvērt iespēju veikt kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna 10 mg devas ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stageērenaltasdisease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (<2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efektaistrārstēšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

ğ

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīnare-angiotenzīna sistēmu, renīna inhibitori, ATĶ kods: C09XA53.

nav kontrolei pacientiem ar esenciāluvairshipertensiju: aliskirēns pieder tiešo renīnu inhibitoru grupai un

Rasilamlo apvieno divus antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena

amlodipīns pieder kalcija antagonistu grupai.

Rasilamlo

Kombinētās aliskirēna un amlodipīna terapijas lietošana izriet no šo divu zāļu iedarbības uz atšķirīgām, bet komplementārām sistēmām, kas regulē asinsspiedienu. Kalcija kanālu blokatori aizkavē kalcija pieplūdumules asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, tādējādi novēršot gludās muskulatūras šūnu kontrakcijas un asinsvadu sašaurināšanos. Renīna inhibitori nomāc renīna enzimātisko āaktivitāti un tādējādi bloķē angiotenzīna II, galvenās renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) efektora molekulas, veidošanos. Angiotenzīns II izraisa asinsvadu sašaurināšanos un nātrija unZūdens reabsorbciju. Amlodipīns tieši nomāc asinsvadu sašaurināšanos un samazina asinsvadu pretestību, bet aliskirēns, kontrolējot angiotenzīna II veidošanos, var nomākt asinsvadu sašaurināšanos, taču vēl papildus maina ūdens un nātrija līdzsvaru līmenī, kas nepieciešams normotensīviem stāvokļiem. Aliskirēna un amlodipīna kombinētā iedarbība uz šiem centrālā asins spiediena regulējošajiem faktoriem (asinsvadu sašaurināšanās un RAAS meditēta hipertensīva iedarbība) izraisa efektīvāku antihipertensīvo iedarbību nekā novērots monoterapijā.

Rasilamlo tika pētīts vairākos aktīvos un placebo kontrolētos pētījumos un ilglaicīgos pētījumos, iekļaujot kopumā 5 570 hipertensijas pacientus ar vieglu līdz smagu hipertensiju (diastoliskais asinsspiediens no 90 mm Hg līdz 109 mm Hg).

Hipertensīviem pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot komponentus monoterapijā, Rasilamlo lietošana vienu reizi dienā, nodrošināja no devas atkarīgu klīniski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā spiediena pazemināšanos.

Lietojot pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu, Rasilamlo pēc vienas terapijas nedēļas izraisīja lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā sastāvdaļu monoterapijas, un gandrīz maksimālais efekts tika sasniegts pēc četrām terapijas nedēļām.

Pētījumā, kurā randomizēja 820 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz aliskirēna 300 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 300 mg/10 mg devas kombinēšana radīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 18,0/13,1 mm Hg, kas bija statistiski nozīmīgi labāks rādītājs nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju sasniegtais. Turklāt 300 mg/5 mg devas kombinēšana uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā ar aliskirēna

300 mg monoterapiju sasniegtais pazeminājums. Pētījuma apakšgrupā ar 584 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 300/5 mg un 300/10 mg devu kombinācija izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi par 7,9/4,8 mm Hg un

11,7/7,7 mm Hg salīdzinot ar aliskirēna 300 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem

rādītājiem, kas definēti kā sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

tas

Pētījumā, kurā randomizēja 847 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildesēreakcijas uz amlodipīna 10 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 150 mg/10 mg un 300 mg/10 mg kombinācija radīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 11,0/9,0istrmm Hg un 14,4/11,0 mm

Hg, kas bija statistiski lielāks rādītājs nekā ar amlodipīna 10 mg monoterapiju sasniegtais. Pētījuma apakšgrupā ar 549 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 150/10 mgğun 300/10 mg devu kombinācija

izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi par 4,0/2,2 mm Hg un 7,6/4,7 mm Hg salīdzinot ar amlodipīna 10 mg devure(apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

nav 8 nedēļu nejaušinātā, dubultmaskētā,vairsplacebo kontrolētā, paralēlu grupu faktoriālā pētījumā, kurā

Pētījumā 545 randomizēti pacienti, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 5 mg devu, aliskirēna 150 mg/amlodipīna 5 mg kombinēšana radīja lielāku asinsspiediena pazemināšanos nekā pacientiem, kuri turpināja lietot amlodipīna 5 mg devu.

kopumā randomizēja 1 688 pacientus ar vieglu līdz smagu hipertensiju, ārstēšana ar Rasilamlo devām

no 150 mg/5 mg līdz 300 mg/10 mg izraisīja no devas atkarīgu statistiski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos (sistolisko/diastolisko) diapazonā attiecīgi no 20,6/14,0 mm Hg līdz 23,9/16,5 mm Hg,

salīdzinot ar 15,4/10,2 mm Hg lietojot 300 mg aliskirēna, 21,0/13,8 mm Hg lietojot 10 mg amlodipīnu un placebo iegūtajiem rādītājiem 6,8/5,4 mm Hg pacientiem grupā ar vidējo asinsspiedienu 157,3/99,7 mm Hglesterapijas sākumā. Šie rādītāji bija statistiski lielāki salīdzinot ar placebo un aliskirēnu visās devu grupās. Asinsspiediena samazinājums, lietojot šīs kombinētās devas, saglabājās visu 24 stunduāilgo devas lietošanas periodu. Pētījuma apakšgrupā ar 1 069 pacientiem, Rasilamlo izraisīja vidējā asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos diapazonā attiecīgi no 20,6/13,6Zmm Hg līdz 24,2/17,3 mm Hg (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

Rasilamlo drošība izvērtēta pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam.

Rasilamlo ietekme uz mirstību, ko izraisa jebkāds iemesls, un kardiovaskulāro mirstību, kā arī uz kardiovaskulāro saslimstību un mērķorgānu bojājumiem pašlaik nav zināma.

Pabeigtos klīniskajos pētījumos Rasilamlo ir ordinēts vairāk nekā 2 800 pacientiem tostarp 372 pacientiem vienu gadu vai arī ilgāk. Ārstēšanai ar Rasilamlo, lietojot 300 mg/10 mg devas, kopējais blakusparādību skaits ir līdzīgs sastāvdaļu monoterapijai lietošanai. Netika konstatēta

blakusparādību rašanās biežuma saistība ar dzimti, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību. Netika konstatētas blakusparādības, kuras būtu īpaši saistītas ar Rasilamlo lietošanu papildu tām, kas tiek saistītas ar atsevišķu sastāvdaļu monoterapijām. Dubultmaskētā nejaušinātā placebo kontrolētā pētījumā 1 688 pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju, klīnisku blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 1,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, salīdzinājumā ar

1,5% pacientu, kuri saņēma placebo.

Aliskirēns

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna

slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējotēaliskirēnutas ar citām antihipertensīvām zālēm. Šobrīd iedarbības uz PRA atšķirību klīniskā nozīme nav zināma

pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citas zāles,

kas inhibē RAAS (AKEI un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna

aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas

24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitiskoğieguvumuistragri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas

Hipertensija

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg aliskirēna devu lietošana vienreiz dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu

lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālāsreasinsspiedienu mazinošās iedarbības.

Asinsspiediena mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības. Aliskirēns ir pētīts 1 864 pacientiem vecākiem par 65 gadiem un 426 pacientiem vecākiem par 75 gadiem.

 

 

vairs

Aliskirēna monoterapijas pētījumos pierādīts, ka asinsspiedienu mazinošā iedarbība ir līdzīga kā citām

antihipertensīvo līdzekļu grupas zālēm, to vidūnavAKEI un ARB. Salīdzinot ar diurētiku

(hidrohlorotiazīdu - HCTZ), aliskirēns 300 mg mazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

17,0/12,3 mm Hg, salīdzinot ar 14,4/10,5 mm Hg pēc 12 terapijas nedēļām ar 25 mg HCTZ.

Dati no kombinētas terapijas pētījumiem pieejami par aliskirēna lietošanu kopā ar diurētiku

 

les

 

hidrohlortiazīdu un beta blokatoru atenololu. Šīm kombinācijām bija laba panesamība. Lietojot kopā

ar hidrohlortiazīdu, aliskirēnam bija papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība.

ā

 

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

Z

 

 

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu, pārmērīgu hipotensiju novēroja retāk (0,1%). Hipotensija bija retāk (< 1%) arī pēc kombinētas terapijas ar citām antihipertensīvām zālēm. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna

miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītājiēaliskirēnatasun placebo grupā bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju,

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa

diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez

 

istr

ğ

re

 

kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika pietiekami kontrolēts. Primārais pētījuma mērķis bija kompleksas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

nav kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanuvairsar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai,

receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts

ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību

biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1%lespret 29,0%), ar hipotensiju saistītu gadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto

insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem arānieru mazspēju.

Dubultmaskētā,Zplacebo kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300 mg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījuma rezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes, kopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamības intervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Pašlaik nav zināms par aliskirēna ietekmi uz mirstību un kardiovaskulāru saslimstību.

 

tas

Pašlaik nav pieejami dati par aliskirēna ilgtermiņa efektivitāti pacientiem ar sirds mazspēju.

Sirds elektrofizioloģija

ē

 

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā, izmantojot standarta un Holtera elektrokardiogrāfiju, netika konstatētas izmaiņas QT intervālā.

Amlodipīns

 

ğ

 

 

Rasilamlo sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu

gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša

 

 

re

ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvaduistrpretestības un asinsspiediena

mazināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne-

dihidropiridīna saistīšanās vietām.

nav

 

 

 

Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro

kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

vairs

 

 

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem.

Hipertensijas slimniekiemlesar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas nierēs palielināšanos,ā nemainot filtrācijas frakciju vai proteīnūriju.

Tāpat kāZlietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kuri ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaikus ar beta blokatoriem cilvēkiem.

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro pārvadi veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar beta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem raksturlielumiem.

Amlodipīns ir sasniedzis pozitīvu klīnisku iedarbību pacientiem ar hroniski stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu blakusparādību rašanās risku un mirstību.

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu „Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai: amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33 357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis

miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentētatas

aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

ē Primārais vērtētais raksturlielums bija letāla koronāra sirds slimība vaiistrneletāls miokarda infarkts.

Primārais vērtētais raksturlielums amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65.ğSekundāri vērtēto raksturlielumu vidū sirds mazspējas rašanās biežums (sastāvdaļas kombinētais kardiovaskulārais vērtētais raksturlielums) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā,renekā salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0,001). Tomēr jebkāda iemesla

mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA

0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rasilamlo visās

 

 

vairs

 

pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem

skatīt 4.2. apakšpunktu).

 

nav

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

 

Aliskirēns

les

 

 

Uzsūkšanās

 

 

 

 

 

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtāābiopieejamība ar aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par

85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un Z AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta

5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes lielāka nekā pēc sākuma devas lietošanas.

Transportvielas

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkārnījumiem (78%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/st.

Linearitāte

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir lielāks nekā proporcionāla devas palielināšanās. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās lietošanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un

2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Stabilā stāvoklī nelineārā kinētika var būt vēl izteiktāka. Mehānisms, kas atbildīgs par lineārās kinētikas izmaiņām, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žults ceļu klīrensa piesātinājums.

Pediatriskā populācija

tas

 

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina,

ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt

 

 

istr

4.2. apakšpunktu).

 

ē

 

ğ

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 pētījuma in vitro liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību

starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS

 

re

 

ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma. Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Amlodipīns

vairs

nav

 

Uzsūkšanās

 

Pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē.

Izkliede

les

 

Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļuāhipertensijas slimniekiem ir saistītas ar plazmas olbaltumvielām.

BiotransformācijaZ un eliminācija

Aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem, 10% pamatsastāvdaļu un 60% metabolītu izvadot ar urīnu.

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas.

Linearitāte

Amlodipīnam terapeitiskas devas 5 mg un 10 mg robežās piemīt lineāra farmakokinētika.

Aliskirēns/amlodipīns

Pēc iekšķīgas Rasilamlo lietošanas aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 stundu laikā, bet amlodipīna - 8 stundu laikā. Rasilamlo uzsūkšanās ātrums un apmērs ir līdzīgs aliskirēna un amlodipīna rādītājiem, ja tos lieto atsevišķu monoterapiju veidā. Rasilamlo nav pētīts bioekvivalences pētījumā, lietojot kopā ar vieglu maltīti.

Rezultāti uztura iedarbības pētījumos, lietojot 300 mg/10 mg fiksētas kombinācijas tabletes kopā ar augsta tauku satura uzturu, pierādīja, ka uzturs samazināja fiksētās kombinācijas aliskirēna tabletes uzsūkšanās ātrumu, uzrādot līdzīgu iedarbības rādītāju kā aliskirēna monoterapijā. Atbilstoši monoterapijas nostādnei uzturs neietekmē amlodipīna farmakokinētiskās īpašības, lietojot to fiksētas kombinācijas tabletes formā.

Pacientu raksturojums

Aliskirēns

Aliskirēns ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Gados vecākiem pacientiem (>65 gadiem) AUC ir par 50% augstāks nekā gados jauniem pacientiem. Dzimums, ķermeņa masa un tautība būtiski klīniski neietekmē aliskirēna farmakokinētikās īpašības.

vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevasētaspielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Aliskirēnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)

Aliskirēna farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju. Aliskirēna

relatīvais AUC un Cmax personām ar nieru darbības traucējumiem bija robežās, kas 0,8 līdz 2 reizes pārsniedz līmeni veselām personām pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī. Šīs

novērotās pārmaiņas tomēr nekorelēja ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi. Pacientiem ar

<30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem

 

istr

ğ

tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas

re

 

izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums

pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem.navTomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu slimību aliskirēna farmakokinētika netika nozīmīgi izmainīta. Tādējādi pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

pacientiem irālīdzīgs.lesGados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot

Amlodipīns

vairs

 

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem

AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Kā jau bija sagaidāms šajā pētījuma pacientu vecuma grupā, pacientiemZ ar sastrēguma sirds mazspēju novēroja AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tika veikts pacientu grupu farmakokinētisko īpašību pētījums, kurā piedalījās 74 pacienti ar hipertensiju vecumā no 1 līdz 17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13 līdz 17 gadiem), un kuri saņēma amlodipīnu devu robežās no 1,25 mg līdz 20 mg vienu vai divas reizes nedēļā. Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz

17 gadiem tipiskais perorālais klīrenss (KL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/st. vīriešiem un 16,4 un 21,3 l/st. sievietēm. Starp indivīdiem bija novērojamas lielas atšķirības zāļu iedarbībā. Saņemtie dati par bērniem jaunākiem par 6 gadiem ir ierobežoti.

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par aptuveni 40-60%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēns

Kancerogenitāte tika izvērtēta 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām un 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēnām pelēm. Kancerogenitāte netika konstatēta. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Lai gan aliskirēnam ir zināma kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošības robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos. Šīs pārbaudes ietvēra in vitro raudzes baktēriju un zīdītāju šūnās un in vivo novērtējumus žurkām.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām

un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1-4 un 5 reizēm

pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

 

 

tas

 

ē

Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas,

 

 

istr

 

 

ğ

 

elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu

re

 

 

toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

nav maksimālā ieteicamā deva cilvēkiem(MIDCvairs), pamatojoties uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 8 dienas pēc dzimšanas, kuras

4 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 vai 300 mg/kg/dienā. Augsta akūta mirstība (stundu laikā) un smaga mirstība tika novērota lietojot 100 un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes lielāka deva kā

ķermeņa masu 60 kg). Nav noteikts nāves iemesls un tā iestājas bez pazīmēm vai prodromāliem simptomiem. 100 mg/kg/dienā letālās devas un 30 mg/kg/dienā devas, kas neizraisa novērojamas

nevēlamas blakusparādības (NOAEL-no observed adverse effect level), attiecība ir neparedzēti zema.

Cits atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts ar juvenīlām žurkām 14 dienas pēc dzemdībām, kuras 8 nedēļas saņēlesma aliskirēna devas 30, 100 un 300 mg/kg/dienā. Novēlota mirstība bez noteikta

nāves iemesla tika novērota lietojot 300 mg/kg/dienā devu (8,5 reizes lielāka kā MIDC, pamatojoties uz mg/m2 pieaugušamā pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

IzdzīvojušāmZžurkām nenovēroja uzvedības vai reproduktīvās funkcijas traucējumus.

Lietojot 100 mg/kg/dienā devu aliskirēna līmenis plazmā (AUC) 8 dienas vecām žurkām bija gandrīz 4 reizes augstāks kā 14 dienas vecām žurkām. Aliskirēna līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija 85 līdz 387 reizes augstāks kā 64 dienas vecām pieaugušām žurkām.

Vienas devas pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 14, 21, 24, 28, 31 vai 36 dienas pēc dzemdībām. Netika novērota mirstība vai nozīmīga toksicitāte. Līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija aptuveni 100 reizes augstāks un 21 dienu vecām žurkām 3 reizes augstāks kā pieaugušām žurkām.

Tika veikti mehānisma pētījumi, lai noskaidrotu saistību starp vecumu, aliskirēna iedarbības līmeni un MDR1 un OATP2 brieduma izpausmes žurkām. Rezultāti rādīja, ka aliskirēna iedarbības izraisītās attīstības izmaiņas korelēja ar transportsistēmas brieduma ontoģenēzi tukšajā zarnā, aknās, nierēs un smadzenēs.

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta žurkām vecumā no 8 līdz 28 dienām pēc 3 mg/kg aliskirēna devas intravenozas ievadīšanas. Aliskirēna klīrenss palielinājās saistībā ar vecumu. 8 vai 14 dienu vecām žurkām klīrenss bija līdzīgs, bet šajos vecumos klīrenss bija tikai apmēram 23% no klīrensa, kāds novērots 21 dienu vecām žurkām, un 16% no klīrensa, kāds novērots 28 dienas vecām žurkām.

Šie pētījumi parāda, ka nenobriedusi MDR1 izraisa pārmērīgu aliskirēna iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām) un augstu akūto toksicitāti. Tas liecina, ka pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1 ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Amlodipīns

Amlodipīna drošības dati ir precīzi noteikta klīniskā un neklīniskā ceļā.

Reproduktīvā toksicitāte

dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu,tasilgstošas

Ietekme uz fertilitāti

istr

 

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienasēpirms pārošanās)

devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m2), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību.ğCitā pētījumā ar žurkām, kurā

žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošārehormona un testosterona pazemināta

koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Kanceroģenēze, mutaģenēze

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā, kancerogenitāte šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši

 

vairs

 

augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m2) bija tuvu augstākai panesamai devai

pelēm, bet ne žurkām.

 

nav

Mutagenitātes pētījumios netika atklāta ar zāļu iedarbību saistīta ietekme gēnu vai hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

Rasilamlo

Preklīniskie dati par drošību ir pierādījuši, ka aliskirēna un amlodipīna kombinācijai ir laba

panesamība žurkām. Divu un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos ar žurkām iegūtie rezultāti atbilst tiem,

kas iegūti pētījumos ar aliskirēnu un amlodipīnu, lietojot abas aktīvās vielas atsevišķi. Netika

 

les

ā

konstatēta jauna toksicitāte vai ar kādu no sastāvdaļām saistītu nopietnas toksicitātes gadījumu skaita

palielināšanās.

 

Z

 

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Povidons

Magnija stearāts

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2.

Nesaderība

 

Nav piemērojama.

 

6.3.

Uzglabāšanas laiks

tas

PVH/PHTFE – Alu blisteri:

 

18 mēneši

ē

PA/Alu/PVH – Alu blisteri:

 

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

ğistr

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

re

 

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu kalendāra blisteri: vienā iepakojumā pa 14, 28, 56, 98 tabletēm;

vairāku kastīšu iepakojums satur 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

vairs

 

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu blisteri:

vienā iepakojumā pa 30, 90 tabletēm;

nav

vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur 56x1 tableti; vairāku kastīšu vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur 98x1 tableti (2 iepakojumi pa 49x1 tablete).

PA/Alu/PVH – Aluleskalendāra blisteri: vienā iepakojumā pa 14, 28, 56 tabletēm;

vairāku kastīšu iepakojums satur 98 tabletes (2 iepakojumi pa 49 tabletēm) un 280 tabletes (20 iepakojumipa 14 tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/686/001-014

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 14. aprīlis 2011.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

 

 

 

 

tas

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Pacienti, kuriem tiek novērotas no devas atkarīgas ar vienu no monoterapijas sastāvdaļām saistītas blakusparādības, lai sasniegtu līdzvērtīgu asinsspiediena pazemināšanu, var pāriet uz mazāku šīs sastāvdaļas Rasilamlo devu.
Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuālas devas titrēšana ar katru no sastāvdaļām. Ja tas ir klīniski pieņemami un atbilst iepriekš minētajām devām, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.
26
4.2. Devas un lietošanas veids
4.1. Terapeitiskās indikācijas
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
Apvalkotā tablete.
Dzeltena, izliektas formas ovāla tablete ar slīpām malām un marķējumu „T7”ēvienātaspusē un „NVR”
otrā pusē. ğistr
Rasilamlo ir indicēts esenciālas hipertensijas ārstēšanai pieaugušiemre pacientiem, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav sasniegta,navlietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu.
Devasvairs
Ieteicamā Rasilamlo deva ir viena 100 mg tablete vienu reizi dienā.
Antihipertensīvā iedarbība izpaužas 1 nedēļas laikā un maksimālu iedarbību novēro pēc 4 nedēļām. Ja asinsspiedienu neizdodas kontrolēt pēc 4 līdz 6 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz maksimālajai devai, lietojot 300 mg aliskirēna/10 mg amlodipīna. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.les
Rasilamlo varālietot reizē ar citām antihipertensīvas iedarbības zālēm, izņemot kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) pacientiemZ ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).
Deva pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta ar aliskirēna vai amlodipīna monoterapiju
Rasilamlo 150 mg/10 mg devu var ordinēt pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai amlodipīnu 10 mg vai Rasilamlo 150 mg/5 mg.
Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (aliskirenum) (hemifumarāta veidā) un 10 amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
mg
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rasilamlo 150 mg/10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (GFĀ attiecīgi 89-60 ml/min/1,73 m2 un 59-30 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Amlodipīna farmakokinētiskās īpašības nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem; tāpēc Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Pediatriskā populācija

 

 

tas

 

ē

 

 

istr

 

Rasilamlo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

ğ

 

 

re

 

 

Dati par Rasilamlo lietošanu, it īpaši 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, ir ierobežoti. Tāpēc, ordinējot Rasilamlo šiem pacientiem, jāievēro īpaša piesardzība. Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Rasilamlo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu aliskirēna pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veidsnav

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilamlo ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Jāizvairās no zāļu

Paaugstināta jutība pretvairsaktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielāmlesvai citiem dihidropiridīna atvasinājumiem.

Angioedēma pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimtaāvai idiopātiska angioedēma.

GrūtniecībasZ otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) Rasilamlo lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).augu

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīga informācija

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilamlo terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdzīgi kā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku sirds un asinsvadu slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi

jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

tas

 

 

ē

Sirds mazspēja

 

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar sastrēguma sirds

mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu notikumu risku un mirstību.

 

 

istr

 

ğ

Dati par kardiovaskulāro mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tika ārstēti ar

aliskirēnu, nav pieejami (skatīt 5.1 apakšpunktu).

re

 

 

 

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai

torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

 

 

Simptomātiskas hipotensijas risksnav

Pēc Rasilamlo terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties sekojošos gadījumos:pacientiem ar izteiktu asinsvadu tilpuma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu

(piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilamlo lietošanas tilpuma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk

stingrā medicīniskā uzraudzībā. Īstermiņa kontrolētos pētījumos pacientiem ar hipertensiju bez

les

vairs

komplikācijām, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, hipotensijas sastopamības biežums bija neliels (0,2%). ā Nieru darbībasZtraucējumi

Klīniskos pētījumos aliskirēns nav pētīts hipertensijas slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss serumā ≥150 μmol/l vai 1,70 mg/dl sievietēm un ≥177 μmol/l vai 2,00 mg/dl vīriešiem un/vai aprēķinātais GFĀ <30 ml/min/1,73 m2), ar dialīzi, nefrotisko sindromu vai renovaskulāru hipertensiju anamnēzē. Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, piesardzība jāievēro, lietojot Rasilamlo pacientiem ar nieru darbība traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga vai ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds funkciju traucējumi, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru funkciju traucējumi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze

tas

 

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Rasilamlo lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti

ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks.

 

 

istr

Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšanaēnekavējoties

jāpārtrauc.

ğ

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

re

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS

vairs

 

blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru),

lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

nav

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

les

Pacientiem ar hipersensitivitātespredispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

ā

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas

attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar

Z

 

angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, Rasilamlo lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Rasilamo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

Ir pieejami ierobežoti drošuma dati no farmakokinētikas pētījuma par aliskirēna terapiju 39 bērniem ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 18 gadiem (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Rasilamlo mijiedarbību

Nav veikti pētījumi par Rasilamlo mijiedarbību ar citām zālēm. Tādēļ šajā apakšpunktu ir sniegta informācija par atsevišķu aktīvo vielu zināmo mijiedarbību ar citām zālēm.

Vienlaicīga aliskirēna un amlodipīna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja nozīmīgas izmaiņas līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskajā iedarbībā (AUC) un maksimālajā koncentrācijā (Cmax) nevienai no sastāvdaļām.

Informācija par aliskirēna mijiedarbību

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu)

-Spēcīgi P-gp inhibitori

600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5 reizes un AUC aptuveni 5 reizes. Lietojot

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīnstas (200 un

lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliemēbrīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgiistr6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ

aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu)

ğ

-Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu revai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas

lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg

nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo. Dzērienu, kasnavsatur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē

inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu

dārzeņos un daudzos citos auguvairsvalsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo.

organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos,

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARBiem, vai AKEIiem

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un

pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē

RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

les

 

ā

Piesardzība ir nepieciešama vienlaikus lietošanas gadījumā

-

Z

 

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos, un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

-Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

-Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu,taskas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

-Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosteronaēsistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro

piesardzība.

 

istr

 

 

 

ğ

 

re

 

-Furosemīds un torasemīds

urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājāsnavattiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg).

Aliskirēna lietošana iekšķīgi kopā ar furosemīdu neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet

samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot

intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda

(60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija

Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētikajās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot

aliskirēnu 150 mg/dienā.

 

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas

 

vairs

torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu

transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā

anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko

 

les

ā

Z

 

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

-Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku. Jāizvairās no aliskirēna lietošanas kopā ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskajām augu tējām.

Mijiedarbība netika konstatēta

- Klīniskos farmakokinētikas pētījumos ar aliskirēnu tika iekļauti tādi medikamenti, kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta.

-

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu

 

(↑19%) izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu,

 

 

 

tas

 

aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar

 

aliskirēnu neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna

 

farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama aliskirēna vai šo vienlaikus lietoto zāļu devas

 

pielāgošana.

istr

 

 

 

 

-

Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.ē

-

Mijiedarbība ar CYP450

ğ

 

 

 

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekmereuz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu,navdigoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā

CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas references par P-gp 4.5. apakšpunktu).

- P-gp substrāti vai vājivairsinhibitori

ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir aliskirēna biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P-gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt aliskirēna biopieejamību.

 

les

-

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ,ālietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

InformācijaZpar amlodipīna mijiedarbību

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

-CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

-CYP3A4 induktori

Nav datu par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. CYP3A4 induktoru (piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles) līdztekus lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns kombinācijā ar CYP3A4 induktoriem jālieto uzmanīgi.

-Greipfrūtu sula

Vienlaikus amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, rezultātā palielinot asinsspiediena pazeminošu efektu.

-Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un dantrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

- Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība summējas ar citu lietoto antihipertensīvo zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

-

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība

 

palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams samazināt

 

simvastatīna devu līdz 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

tas

Mijiedarbība nav konstatēta

 

 

-

 

 

 

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna,ēdigoksīna, varfarīna

 

vai ciklosporīna farmakokinētiskās īpašības.

 

istr

 

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

 

 

 

 

re

 

 

Veselības aprūpes speciālistiem, kuri ordinē Rasilamlo, jābrīdina sievietes reproduktīvajā vecumā par iespējamo risku, lietojot šīs zāles grūtniecības laikā. Ņemot vērā, ka sievietēm, kuras plāno grūtniecību, nav ieteicams lietot Rasilamlo, pirms plānotās grūtniecības iestāšanās jāpāriet uz piemērotu alternatīvu antihipertensīvu terapiju.

Grūtniecībanav

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi. Tāpat kā jebkuras zāles, kas iedarbojas tieši uz RAAS, aliskirēnu nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

vairs

Amlodipīna lietošanaslesdrošība cilvēkam grūtniecības laikā nav noskaidrota. Pētījumi ar žurkām nepierāda reproduktīvoā toksicitāti, izņemot dzemdību aizkavēšanos un dzemdību ilguma pagarināšanos,Zlietojot devas, kas 50 reizes pārsniedz cilvēkiem lietoto maksimālo ieteicamo devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Zāles grūtniecības laikā atļauts lietot vienīgi tādā gadījumā, ja nav pieejamas citas drošākas alternatīvas ārstēšanas metodes un, ja slimības radītais risks mātei ir lielāks nekā auglim.

Rasilamlo nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Rasilamlo lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, Rasilamlo lietošana attiecīgi jāpārtrauc, cik vien ātri iespējams.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai aliskirēns un/vai amlodipīns izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Ņemot vērā nepietiekošo/ierobežoto informāciju par aliskirēna un amlodipīna izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā, nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc nav ieteicams Rasilamlo lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Rasilamlo, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti, lietojot Rasilamlo.

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fertilitāte žurkām netika ietekmēta, nepārsniedzot aliskirēna 250 mg/kg dienā devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka Rasilamlo terapijas laikā dažkārt

var rasties reibonis vai nespēks.

 

 

Amlodipīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja

 

 

tas

pacientiem pēc amlodipīna lietošanas attīstās reibonis, galvassāpes, nogurumsēvai slikta dūša, tas var

ietekmēt viņu reakcijas spējas.

istr

 

 

 

4.8.Nevēlamās blakusparādības

 

ğ

Drošuma profila kopsavilkums

re

 

Turpmāk sniegtā informācija par Rasilamlo drošību ir iegūta klīniskajos pētījumos ar Rasilamlo un atsevišķo sastāvdaļu aliskirēna un amlodipīna zināmo drošības profilu. Drošuma informācija par Rasilamlo lietošanu 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota.

rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekšnavziņots saistībā ar vienu vai otru Rasilamlo sastāvdaļu (aliskirēnu un amlodipīnu), un kuras kuras iekļautas tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību sarakstā.

Rasilamlo biežākās nevēlamās blakusparādības hipotensija un perifēra tūska. Lietojot Rasilamlo, var

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts:

Blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, minot biežākās vispirms un lietojot šādu shēmu: ļoti bieži

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

vairs

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo, vai vienu vai abas sastāvdaļas monoterapijā,

aprakstītas zemāk tabulā. Nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas vairāk nekā vienai fiksēto devu

 

les

 

 

ā

 

 

kombinācijas sastāvdaļai, lielākais sastopamības biežums norādīts zemāk tabulā.

Z

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Leikopēnijaam, trombocitopēnijaam

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Reti

 

 

Anafilaktiskas reakcijasa, paaugstinātas jutības

 

 

 

reakcijasa

Ļoti reti

 

 

Alerģiskas reakcijasam

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Hiperglikēmijaam

Psihiskie traucējumi

 

 

Retāk

 

 

Bezmiegsam, garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā

 

 

 

trauksme)am, depresijaam

Reti

 

 

Apjukumsam

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

 

 

 

 

Miegainībaam, galvassāpes (it īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

sākumā)am

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Trīceam, garšas traucējumiam, ģībonisam,

 

 

 

 

 

 

hipoestēzijaam, parestēzijaam

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hipertonijaam, perifēra neiropātijaam

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Redzes traucējumi (tai skaitā diplopija)am

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Džinkstēšana ausīsam

 

 

 

 

Nav zināmi

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Reibonisa,am, sirdsklauvesa,am, perifēra tūskac,a,am*

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Miokarda infarktsam, aritmija (tostarp

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija, kambaru tahikardija un

 

 

 

 

 

 

 

priekškambaru fibrilācija)am

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Ādas apsārtumsam, hipotensijac,a,am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Vaskulītsam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Elpas trūkumsa, am, rinītsam, klepusa,am

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Caurejaa, sāpes vēderāam, slikta dūšaa,am

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

a,am

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

Vemšana ğ, dispepsija

, ierastās vēdera izejas

 

 

 

 

 

 

maiņa (tai skaitā caureja un aizcietējums)am,

 

 

 

 

 

 

sausums mutēam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Pankreatītsam, gastrītsam, smaganu hiperplāzijaam

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hepatītsa,am, dzeltea,am, aknu enzīmu līmeņa

 

 

 

 

 

 

palielināšanās (visbiežāk saistīta ar holestāzi)am

 

 

 

 

nav

 

Nav zināmi

 

 

 

Aknu darbības traucējumia,**, aknu

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa,***

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

vairs

 

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindromsa, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla nekrolīze (TEN)a, mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

a

 

a,am

a,am

 

 

 

 

 

gļotādas reakcijas , izsitumi , nieze

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nātrenea,am, alopēcijaam, purpuraam, ādas krāsas

 

 

 

 

 

 

izmaiņasam, hiperhidrozeam, ekzantēmaam

Reti

 

 

les

 

 

Angioedēmaa, eritēmaa

 

 

 

 

Ļoti reti

 

ā

 

 

Erythema multiformeam, eksfoliatīvs dermatītsam,

 

Z

 

 

 

Stīvena-Džonsona sindromsam, Kvinkes tūskaam,

 

 

 

 

fotosensibilizācijaam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Artralģijaa,am, potīšu tūskaam

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Mialģijaam, muskuļu spazmasam, sāpes mugurāam

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Akūta nieru mazspējaa, nieru darbības

 

 

 

 

 

 

traucējumia, urinēšanas traucējumiam, niktūrijaam,

 

 

 

 

 

 

palielināts urinēšanas biežumsam

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Impotenceam, ginekomastijaam

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nespēksam

 

 

Retāk

Sāpes krūtīsam, astēnijaam, sāpesam, savārgumsam

Izmeklējumi

 

 

 

 

Bieži

Hiperkaliēmijaa

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu līmenisa, svara

 

palielināšanāsam, svara samazināšanāsam

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenisa, samazināts

 

hematokrītsa, paaugstināts kreatinīna līmenis

 

asinīsa

 

 

 

Nav zināmi

Hiponatriēmijaa

 

c Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo;

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot aliskirēnu monoterapijā;

 

am Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot amlodipīnu monoterapijā;

tas

 

 

 

 

* Perifēra tūska ir zināma kā no devas atkarīga blakusparādība saistībā ar amlodipīna lietošanu, kā arī

pēcreģistrācijas periodā par to ir saņemti ziņojumi saistībā ar aliskirēna terapiju. Klīniskajos

 

 

 

ē

pētījumos saistībā ar Rasilamlo lietošanu visbiežāk ir saņemti ziņojumi par perifēras tūskas

gadījumiem, kas tika novēroti retāk nekā, salīdzinot ar tiem, kas radušies saistībā ar attiecīgo

 

 

 

istr

 

amlodipīna devu lietošanu, bet biežāk nekā aliskirēna devu lietošanas gadījumā;

 

** Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski

apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi;

ğ

 

*** Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Papildu informācija par atsevišķiem sastāvdaļām

Lietojot Rasilamlo, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai

 

nav

otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.re

Aliskirēns

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums:

 

vairs

 

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodālesziņots arī par angioedēmas vai simptomu (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkums), kasāatgādina angioedēmu, gadījumiem. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēmaZvai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc angioedēmu izraisošu citu zāļu, tostarp RAAS bloķētāju (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos aliskirēna lietošana dažkārt izraisīja klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes no normas. Klīniskos pētījumos ar hipertensijas slimniekiem aliskirēnam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējā holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni, triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, glikozes līmeni tukšā dūšā vai urīnskābes līmeni.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%.) Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda iedarbība novērojama arī lietojot citas zāles, kas ietekmē RAAS, piemēram, AKEI un ARB.

 

tas

Kālija līmenis serumā: kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to

var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta

 

ē

medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju,

tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

 

Pediatriskā populācija

ğ

 

Pamatojoties uz pieejamajiem, ierobežotajiem drošuma datiem no farmakokinētiskā pētījuma, kurā

39 bērni ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 17 gadiem tika ārstēti ar aliskirēnu, sagaidāms, ka nevēlamo

 

 

 

re

blakusparādību biežums, tips un smaguma pakāpe bērniem būs līdzīgiistrkā pieaugušajiem ar

hipertensiju. Tāpat kā lietojot citus RAAS blokatorus, bērniem, kurus ārstē ar aliskirēnu, bieži

sastopama nevēlama blakusparādība ir galvassāpes.

 

Amlodipīns

 

nav

 

 

 

 

Atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

 

vairs

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

les

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

ā

 

Nav iegūta pieredze par Rasilamlo pārdozēšanu. Iespējamākā Rasilamlo pārdozēšanas izpausme varētu būtZhipotensija, ko izraisa aliskirēna un amlodipīna antihipertensīvā darbība.

Aliskirēna iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Pieejamie dati liecina, ka amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot šoku ar letālu iznākumu, ko izraisījis amlodipīns.

Ārstēšana

Ja, lietojot Rasilamlo, rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Klīniski nozīmīgas amlodipīna pārdozēšanas izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.

Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Dažos gadījumos var apsvērt iespēju veikt kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna 10 mg devas ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos.

Tā kā amlodipīns cieši saistās ar proteīniem, to nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (<2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

 

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

tas

 

 

 

istr

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu,ērenīna inhibitori,

ATĶ kods: C09XA53.

ğ

 

 

 

 

Rasilamlo apvieno divus antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena

 

 

re

 

 

kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešo renīnu inhibitoru grupai un amlodipīns pieder kalcija antagonistu grupai.

nav muskulatūras šūnu kontrakcijasvairsun asinsvadu sašaurināšanos. Renīna inhibitori nomāc renīna

Rasilamlo

Kombinētās aliskirēna un amlodipīna terapijas lietošana izriet no šo divu zāļu iedarbības uz atšķirīgām, bet komplementārām sistēmām, kas regulē asinsspiedienu. Kalcija kanālu blokatori aizkavē kalcija pieplūdumu asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, tādējādi novēršot gludās

enzimātisko aktivitāti un tādējādi bloķē angiotenzīna II, galvenās renīna-angiotenzīna-aldosterona

sistēmas (RAAS) efektora molekulas, veidošanos. Angiotenzīns II izraisa asinsvadu sašaurināšanos un nātrija un ūdens reabsorbciju. Amlodipīns tieši nomāc asinsvadu sašaurināšanos un samazina

asinsvadu pretestību, bet aliskirēns, kontrolējot angiotenzīna II veidošanos, var nomākt asinsvadu sašaurināšanos, taču vēl papildus maina ūdens un nātrija līdzsvaru līmenī, kas nepieciešams normotensīviem stāvokļiem.les Aliskirēna un amlodipīna kombinētā iedarbība uz šiem centrālā asins

spiediena regulējošajiem faktoriem (asinsvadu sašaurināšanās un RAAS meditēta hipertensīva iedarbība) izraisaāefektīvāku antihipertensīvo iedarbību nekā novērots monoterapijā.

RasilamloZtika pētīts vairākos aktīvos un placebo kontrolētos pētījumos un ilglaicīgos pētījumos, iekļaujot kopumā 5 570 hipertensijas pacientus ar vieglu līdz smagu hipertensiju (diastoliskais asinsspiediens no 90 mm Hg līdz 109 mm Hg).

Hipertensīviem pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot komponentus monoterapijā, Rasilamlo lietošana vienu reizi dienā, nodrošināja no devas atkarīgu klīniski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā spiediena pazemināšanos.

Lietojot pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu, Rasilamlo pēc vienas terapijas nedēļas izraisīja lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā sastāvdaļu monoterapijas, un gandrīz maksimālais efekts tika sasniegts pēc četrām terapijas nedēļām.

Pētījumā, kurā randomizēja 820 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz aliskirēna 300 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 300 mg/10 mg devas kombinēšana radīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 18,0/13,1 mm Hg, kas bija statistiski nozīmīgi labāks rādītājs nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju sasniegtais. Turklāt 300 mg/5 mg devas kombinēšana uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā ar aliskirēna

300 mg monoterapiju sasniegtais pazeminājums. Pētījuma apakšgrupā ar 584 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 300/5 mg un 300/10 mg devu kombinācija izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi par 7,9/4,8 mm Hg un

11,7/7,7 mm Hg salīdzinot ar aliskirēna 300 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

Pētījumā, kurā randomizēja 847 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 10 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 150 mg/10 mg un 300 mg/10 mg kombinācija radīja vidējā

izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanosēattiecīgitaspar 4,0/2,2 mm Hg un 7,6/4,7 mm Hg salīdzinot ar amlodipīna 10 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 11,0/9,0 mm Hg un 14,4/11,0 mm

Hg, kas bija statistiski lielāks rādītājs nekā ar amlodipīna 10 mg monoterapiju sasniegtais. Pētījuma

apakšgrupā ar 549 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 150/10 mg un 300/10 mg devu kombinācija

Pētījumā 545 randomizēti pacienti, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 5 mg devu, aliskirēna 150 mg/amlodipīna 5 mg kombinēšana radīja lielāku asinsspiediena pazemināšanos

kopumā randomizēja 1 688 pacientus ar vieglu līdz smagurehipertensiju, ārstēšana ar Rasilamlo devām no 150 mg/5 mg līdz 300 mg/10 mg izraisīja no devas atkarīgu statistiski nozīmīgu asinsspiediena

nekā pacientiem, kuri turpināja lietot amlodipīna 5 mg devu.

istr

 

 

ğ

8 nedēļu nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, paralēlu grupu faktoriālā pētījumā, kurā

salīdzinot ar 15,4/10,2 mm Hg lietojot 300 mgnavaliskirēna, 21,0/13,8 mm Hg lietojot 10 mg amlodipīnu un placebo iegūtajiem rādītājiem 6,8/5,4 mm Hg pacientiem grupā ar vidējo asinsspiedienu 157,3/99,7 mm Hg terapijas sākumā. Šie rādītāji bija statistiski lielāki salīdzinot ar placebo un

pazemināšanos (sistolisko/diastolisko) diapazonā attiecīgi no 20,6/14,0 mm Hg līdz 23,9/16,5 mm Hg,

20,6/13,6 mm Hg līdz 24,2/17,3vairsmm Hg (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

aliskirēnu visās devu grupās. Asinsspiediena samazinājums, lietojot šīs kombinētās devas, saglabājās

visu 24 stundu ilgo devas lietošanas periodu. Pētījuma apakšgrupā ar 1 069 pacientiem, Rasilamlo izraisīja vidējā asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos diapazonā attiecīgi no

Rasilamlo drošība izvērtēta pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam.

Rasilamlo ietekme uz mirstību, ko izraisa jebkāds iemesls, un kardiovaskulāro mirstību, kā arī uz

 

les

ā

kardiovaskulāro saslimstību un mērķorgānu bojājumiem pašlaik nav zināma.

Z

 

Pabeigtos klīniskajos pētījumos Rasilamlo ir ordinēts vairāk nekā 2 800 pacientiem tostarp 372 pacientiem vienu gadu vai arī ilgāk. Ārstēšanai ar Rasilamlo, lietojot 300 mg/10 mg devas, kopējais blakusparādību skaits ir līdzīgs sastāvdaļu monoterapijai lietošanai. Netika konstatēta

blakusparādību rašanās biežuma saistība ar dzimti, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību. Netika konstatētas blakusparādības, kuras būtu īpaši saistītas ar Rasilamlo lietošanu papildu tām, kas tiek saistītas ar atsevišķu sastāvdaļu monoterapijām. Dubultmaskētā nejaušinātā placebo kontrolētā pētījumā 1 688 pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju, klīnisku blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 1,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, salīdzinājumā ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo.

Aliskirēns

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citas zāles, kas inhibē RAAS (AKEI un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējot aliskirēnu ar citām antihipertensīvām zālēm. Šobrīd iedarbības uz PRA atšķirību klīniskā nozīme nav zināma

Hipertensija

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg aliskirēna devu lietošana vienreiz dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu

24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiediena mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības. Aliskirēns ir pētīts 1 864 pacientiem vecākiem par

65 gadiem un 426 pacientiem vecākiem par 75 gadiem.

tas

 

 

ē

Aliskirēna monoterapijas pētījumos pierādīts, ka asinsspiedienu mazinošā iedarbība ir līdzīga kā citām antihipertensīvo līdzekļu grupas zālēm, to vidū AKEI un ARB. Salīdzinot ar diurētiku

(hidrohlorotiazīdu - HCTZ), aliskirēns 300 mg mazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

17,0/12,3 mm Hg, salīdzinot ar 14,4/10,5 mm Hg pēc 12 terapijas nedēļām ar 25 mg HCTZ.

 

istr

ğ

re

 

Dati no kombinētas terapijas pētījumiem pieejami par aliskirēna lietošanu kopā ar diurētiku hidrohlortiazīdu un beta blokatoru atenololu. Šīm kombinācijām bija laba panesamība. Lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu, aliskirēnam bija papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība.

nav (≥65 gadiem) ar esenciālu sistoliskuvairshipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēnalespārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņojaāpacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0%Zpacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu, pārmērīgu hipotensiju novēroja retāk (0,1%). Hipotensija bija retāk (< 1%) arī pēc kombinētas terapijas ar citām antihipertensīvām zālēm. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju, miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo grupā bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika pietiekami kontrolēts. Primārais pētījuma mērķis bija kompleksas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas

noteikšana.

tas

 

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai,

receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiemē netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina paristrprimārā pētījuma mērķa riska

kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II

attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielinātsğnevēlamo blakusparādību

biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistīturegadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto

insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā,navkurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300vairsmg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījumalesrezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes,ākopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamībasZintervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Pašlaik nav zināms par aliskirēna ietekmi uz mirstību un kardiovaskulāru saslimstību.

Pašlaik nav pieejami dati par aliskirēna ilgtermiņa efektivitāti pacientiem ar sirds mazspēju.

Sirds elektrofizioloģija

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā, izmantojot standarta un Holtera elektrokardiogrāfiju, netika konstatētas izmaiņas QT intervālā.

Amlodipīns

Rasilamlo sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvadu pretestības un asinsspiediena mazināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne- dihidropiridīna saistīšanās vietām.

Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas

nierēs palielināšanos, nemainot filtrācijas frakciju vai proteīnūriju.

tas

 

 

ē

Tāpat kā lietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus

miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kuri

 

 

istr

 

ğ

ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes

 

re

 

uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās

veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu

inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaikus ar beta blokatoriem cilvēkiem.

nav

 

 

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro pārvadi veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar beta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem

raksturlielumiem.

vairs

 

Amlodipīns ir sasniedzis pozitīvu klīnisku iedarbību pacientiem ar hroniski stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu blakusparādību rašanās risku un mirstību.

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu „Antihypertensive and

 

les

ā

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu

līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai:

Z

 

amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE

inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33 357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentēta aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

Primārais vērtētais raksturlielums bija letāla koronāra sirds slimība vai neletāls miokarda infarkts. Primārais vērtētais raksturlielums amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundāri vērtēto raksturlielumu vidū sirds mazspējas rašanās biežums (sastāvdaļas kombinētais kardiovaskulārais vērtētais raksturlielums) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā, nekā salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0,001). Tomēr jebkāda iemesla mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA

0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rasilamlo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegtaētaspēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ar aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par

Aliskirēns

Uzsūkšanās

85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes

lielāka nekā pēc sākuma devas lietošanas.

 

istr

 

 

 

ğ

Transportvielas

re

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedesnavtilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

galvenokārt izdalās nesaistītāvairsveidā ar izkārnījumiem (78%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas

klīrenss ir aptuveni 9 l/st.

 

les

ā

Linearitāte

 

Z

 

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir lielāks nekā proporcionāla devas palielināšanās. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās lietošanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un

2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Stabilā stāvoklī nelineārā kinētika var būt vēl izteiktāka. Mehānisms, kas atbildīgs par lineārās kinētikas izmaiņām, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žults ceļu klīrensa piesātinājums.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina, ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 pētījuma in vitro liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma. Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Amlodipīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē.

Izkliede

tas

 

Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļu hipertensijas slimniekiem ir saistītas ar plazmas olbaltumvielām.

 

 

istr

Biotransformācija un eliminācija

 

ē

Aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem, 10%

pamatsastāvdaļu un 60% metabolītu izvadot ar urīnu.

ğ

 

re

 

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni

30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas.

Pēc iekšķīgas Rasilamlo lietošanas aliskirēna navmaksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 stundu laikā, bet amlodipīna - 8 stundu laikā. Rasilamlo uzsūkšanās ātrums un apmērs ir līdzīgs aliskirēna un

Linearitāte

Amlodipīnam terapeitiskas devas 5 mg un 10 mg robežās piemīt lineāra farmakokinētika.

Aliskirēns/amlodipīns

augsta tauku satura uzturu, pierādīja,vairska uzturs samazināja fiksētās kombinācijas aliskirēna tabletes uzsūkšanās ātrumu, uzrādot līdzīgu iedarbības rādītāju kā aliskirēna monoterapijā. Atbilstoši

amlodipīna rādītājiem, ja tos lieto atsevišķu monoterapiju veidā. Rasilamlo nav pētīts bioekvivalences pētījumā, lietojot kopā ar vieglu maltīti.

Rezultāti uztura iedarbības pētījumos, lietojot 300 mg/10 mg fiksētas kombinācijas tabletes kopā ar

monoterapijas nostādnei uzturs neietekmē amlodipīna farmakokinētiskās īpašības, lietojot to fiksētas

kombinācijas tabletes formā.

 

les

ā

Pacientu raksturojums

Aliskirēns

 

Z

 

Aliskirēns ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Gados vecākiem pacientiem (>65 gadiem) AUC ir par 50% augstāks nekā gados jauniem pacientiem. Dzimums, ķermeņa masa un tautība būtiski klīniski neietekmē aliskirēna farmakokinētikās īpašības.

Aliskirēna farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju. Aliskirēna relatīvais AUC un Cmax personām ar nieru darbības traucējumiem bija robežās, kas 0,8 līdz 2 reizes pārsniedz līmeni veselām personām pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī. Šīs novērotās pārmaiņas tomēr nekorelēja ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Aliskirēnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)

<30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu slimību aliskirēna farmakokinētikaētasnetika nozīmīgi izmainīta. Tādējādi pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu

pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amlodipīns

 

 

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem

 

 

istr

 

ğ

 

re

 

pacientiem ir līdzīgs. Gados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot

AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Kā jau bija sagaidāms šajā pētījuma pacientu vecuma

Tika veikts pacientu grupu farmakokinētisko īpašībunavpētījums, kurā piedalījās 74 pacienti ar hipertensiju vecumā no 1 līdz 17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13 līdz 17 gadiem), un kuri saņēma amlodipīnu devu robežās no 1,25 mg līdz 20 mg vienu vai divas reizes nedēļā. Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz

grupā, pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju novēroja AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

21,3 l/st. sievietēm. Starp indivīdiemvairsbija novērojamas lielas atšķirības zāļu iedarbībā. Saņemtie dati par bērniem jaunākiem par 6 gadiem ir ierobežoti.

17 gadiem tipiskais perorālais klīrenss (KL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/st. vīriešiem un 16,4 un

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par

 

les

ā

aptuveni 40-60%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.

Z

 

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēns

Kancerogenitāte tika izvērtēta 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām un 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēnām pelēm. Kancerogenitāte netika konstatēta. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Lai gan aliskirēnam ir zināma kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošības robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos. Šīs pārbaudes ietvēra in vitro raudzes baktēriju un zīdītāju šūnās un in vivo novērtējumus žurkām.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1-4 un 5 reizēm pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 8 dienas pēc dzimšanas, kuras

simptomiem. 100 mg/kg/dienā letālās devas un 30 mg/kg/dienā devas, kas neizraisaētasnovērojamas nevēlamas blakusparādības (NOAEL-no observed adverse effect level), attiecība ir neparedzēti zema.

4 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 vai 300 mg/kg/dienā. Augsta akūta mirstība (stundu laikā)

un smaga mirstība tika novērota lietojot 100 un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes lielāka deva kā

maksimālā ieteicamā deva cilvēkiem(MIDC), pamatojoties uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg). Nav noteikts nāves iemesls un tā iestājas bez pazīmēm vai prodromāliem

Cits atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts ar juvenīlām žurkām 14 dienas pēc dzemdībām, kuras 8 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 un 300 mg/kg/dienā. Novēlota mirstība bez noteikta

nāves iemesla tika novērota lietojot 300 mg/kg/dienā devu (8,5 reizes lielāka kā MIDC, pamatojoties

 

 

 

istr

uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

ğ

 

 

Izdzīvojušām žurkām nenovēroja uzvedības vai reproduktīvās funkcijas traucējumus.

nav

re

 

Lietojot 100 mg/kg/dienā devu aliskirēna līmenis plazmā (AUC) 8 dienas vecām žurkām bija gandrīz 4 reizes augstāks kā 14 dienas vecām žurkām. Aliskirēna līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija

85 līdz 387 reizes augstāks kāvairs64 dienas vecām pieaugušām žurkām.

Vienas devas pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 14, 21, 24, 28, 31 vai 36 dienas pēc dzemdībām. Netika novērota mirstība vai nozīmīga toksicitāte. Līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija aptuveni 100 reizes augstāks un 21 dienu vecām žurkām 3 reizes augstāks kā pieaugušām žurkām.

Tika veikti mehānismalespētījumi, lai noskaidrotu saistību starp vecumu, aliskirēna iedarbības līmeni un

MDR1 un OATP2 brieduma izpausmes žurkām. Rezultāti rādīja, ka aliskirēna iedarbības izraisītās attīstības izmaiņasākorelēja ar transportsistēmas brieduma ontoģenēzi tukšajā zarnā, aknās, nierēs un smadzenēs.

AliskirēnaZfarmakokinētika tika izvērtēta žurkām vecumā no 8 līdz 28 dienām pēc 3 mg/kg aliskirēna devas intravenozas ievadīšanas. Aliskirēna klīrenss palielinājās saistībā ar vecumu. 8 vai 14 dienu vecām žurkām klīrenss bija līdzīgs, bet šajos vecumos klīrenss bija tikai apmēram 23% no klīrensa, kāds novērots 21 dienu vecām žurkām, un 16% no klīrensa, kāds novērots 28 dienas vecām žurkām.

Šie pētījumi parāda, ka nenobriedusi MDR1 izraisa pārmērīgu aliskirēna iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām) un augstu akūto toksicitāti. Tas liecina, ka pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1 ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Amlodipīns

Amlodipīna drošības dati ir precīzi noteikta klīniskā un neklīniskā ceļā.

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m2), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Kanceroģenēze, mutaģenēze

tas

 

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā,

 

 

istr

kancerogenitāte šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti*ēun pelēm atbilstoši

augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m2) bija tuvu augstākai panesamai devai

pelēm, bet ne žurkām.

ğ

 

re

 

Mutagenitātes pētījumios netika atklāta ar zāļu iedarbību saistīta ietekme gēnu vai hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

Rasilamlo

Preklīniskie dati par drošību ir pierādījuši, ka aliskirēna un amlodipīna kombinācijai ir laba panesamība žurkām. Divu un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos ar žurkām iegūtie rezultāti atbilst tiem,

 

 

 

vairs

kas iegūti pētījumos ar aliskirēnu un amlodipīnu, lietojot abas aktīvās vielas atsevišķi. Netika

konstatēta jauna toksicitāte vai ar kādu no sastāvdaļāmnavsaistītu nopietnas toksicitātes gadījumu skaita

palielināšanās.

 

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

les

 

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

 

ā

 

Tabletes kodols

 

 

 

Z

 

 

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Povidons

Magnija stearāts

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

PVH/PHTFE – Alu blisteri: 18 mēneši

PA/Alu/PVH – Alu blisteri: 18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

 

tas

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu kalendāra blisteri:

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56, 98 tabletēm;

 

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

 

 

istr

 

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu blisteri:

ē

vienā iepakojumā pa 30, 90 tabletēm;

ğ

 

 

 

vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur 56x1 tableti;

vairāku kastīšu vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur

98x1 tableti (2 iepakojumi pa 49x1 tablete).

 

re

 

 

PA/Alu/PVH – Alu kalendāra blisteri:

nav

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56 tabletēm;

 

 

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 98 tabletes (2 iepakojumi pa 49 tabletēm) un 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

 

 

vairs

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

 

les

 

ā

 

Z

 

 

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/686/015-028

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 14. aprīlis 2011.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rasilamlo 300 mg/5 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (aliskirenum) (hemifumarāta veidā) un 5 mg amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Tumši dzeltena, izliektas formas ovāla tablete ar slīpām malām un marķējumu „T11” vienā pusē un

„NVR” otrā pusē.

 

tas

 

 

 

ē

 

istr

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ğ Rasilamlo ir indicēts esenciālas hipertensijas ārstēšanai pieaugušiemre pacientiem, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devasnav

Ieteicamā Rasilamlo deva ir viena 100 mg tablete vienu reizi dienā.

Antihipertensīvā iedarbība izpaužas 1 nedēļas laikā un maksimālu iedarbību novēro pēc 4 nedēļām. Ja

asinsspiedienu neizdodas kontrolēt pēc 4 līdz 6 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz maksimālajai

vairs

devai, lietojot 300 mg aliskirēna/10 mg amlodipīna. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta

les

klīniskajai atbildreakcijai.

 

ā

Rasilamlo var lietot reizē ar citām antihipertensīvas iedarbības zālēm, izņemot kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) pacientiemZ ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m ) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Deva pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta ar aliskirēna vai amlodipīna monoterapiju

Rasilamlo 300 mg/5 mg devu var ordinēt pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu 300 mg vai Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Pacienti, kuriem tiek novērotas no devas atkarīgas ar vienu no monoterapijas sastāvdaļām saistītas blakusparādības, lai sasniegtu līdzvērtīgu asinsspiediena pazemināšanu, var pāriet uz mazāku šīs sastāvdaļas Rasilamlo devu.

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuālas devas titrēšana ar katru no sastāvdaļām. Ja tas ir klīniski pieņemami un atbilst iepriekš minētajām devām, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (GFĀ attiecīgi 89-60 ml/min/1,73 m2 un 59-30 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Amlodipīna farmakokinētiskās īpašības nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem; tāpēc Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Pediatriskā populācija

 

 

tas

 

ē

 

 

istr

 

Rasilamlo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

ğ

 

 

re

 

 

Dati par Rasilamlo lietošanu, it īpaši 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, ir ierobežoti. Tāpēc, ordinējot Rasilamlo šiem pacientiem, jāievēro īpaša piesardzība. Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Rasilamlo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu aliskirēna pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veidsnav

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilamlo ieteicams lietot vienu reizi dienā kopā ar vieglu maltīti, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Jāizvairās no zāļu

Paaugstināta jutība pretvairsaktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielāmlesvai citiem dihidropiridīna atvasinājumiem.

Angioedēma pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimtaāvai idiopātiska angioedēma.

GrūtniecībasZ otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) Rasilamlo lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).augu

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīga informācija

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilamlo terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdzīgi kā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku sirds un asinsvadu slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi

jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

tas

 

 

ē

Sirds mazspēja

 

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar sastrēguma sirds

mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu notikumu risku un mirstību.

 

 

istr

 

ğ

Dati par kardiovaskulāro mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tika ārstēti ar

aliskirēnu, nav pieejami (skatīt 5.1 apakšpunktu).

re

 

 

 

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai

torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

 

 

Simptomātiskas hipotensijas risksnav

Pēc Rasilamlo terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties sekojošos gadījumos:pacientiem ar izteiktu asinsvadu tilpuma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu

(piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilamlo lietošanas tilpuma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk

stingrā medicīniskā uzraudzībā. Īstermiņa kontrolētos pētījumos pacientiem ar hipertensiju bez

les

vairs

komplikācijām, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, hipotensijas sastopamības biežums bija neliels (0,2%). ā Nieru darbībasZtraucējumi

Klīniskos pētījumos aliskirēns nav pētīts hipertensijas slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss serumā ≥150 μmol/l vai 1,70 mg/dl sievietēm un ≥177 μmol/l vai 2,00 mg/dl vīriešiem un/vai aprēķinātais GFĀ <30 ml/min/1,73 m2), ar dialīzi, nefrotisko sindromu vai renovaskulāru hipertensiju anamnēzē. Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, piesardzība jāievēro, lietojot Rasilamlo pacientiem ar nieru darbība traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga vai ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds funkciju traucējumi, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru funkciju traucējumi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze

tas

 

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Rasilamlo lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti

ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks.

 

 

istr

Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšanaēnekavējoties

jāpārtrauc.

ğ

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

re

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS

vairs

 

blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru),

lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

nav

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

les

Pacientiem ar hipersensitivitātespredispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

ā

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas

attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar

Z

 

angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, Rasilamlo lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Rasilamo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

Ir pieejami ierobežoti drošuma dati no farmakokinētikas pētījuma par aliskirēna terapiju 39 bērniem ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 18 gadiem (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Rasilamlo mijiedarbību

Nav veikti pētījumi par Rasilamlo mijiedarbību ar citām zālēm. Tādēļ šajā apakšpunktu ir sniegta informācija par atsevišķu aktīvo vielu zināmo mijiedarbību ar citām zālēm.

Vienlaicīga aliskirēna un amlodipīna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja nozīmīgas izmaiņas līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskajā iedarbībā (AUC) un maksimālajā koncentrācijā (Cmax) nevienai no sastāvdaļām.

Informācija par aliskirēna mijiedarbību

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu)

-Spēcīgi P-gp inhibitori

600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5 reizes un AUC aptuveni 5 reizes. Lietojot

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīnstas (200 un

lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliemēbrīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgiistr6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ

aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu)

ğ

-Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu revai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas

lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg

nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo. Dzērienu, kasnavsatur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē

inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu

dārzeņos un daudzos citos auguvairsvalsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo.

organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos,

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARBiem, vai AKEIiem

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un

pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē

RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

les

 

ā

Piesardzība ir nepieciešama vienlaikus lietošanas gadījumā

-

Z

 

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos, un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

-Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

-Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu,taskas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

-Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosteronaēsistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro

piesardzība.

 

istr

 

 

 

ğ

 

re

 

-Furosemīds un torasemīds

urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājāsnavattiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg).

Aliskirēna lietošana iekšķīgi kopā ar furosemīdu neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet

samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot

intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda

(60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija

Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētikajās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot

aliskirēnu 150 mg/dienā.

 

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas

 

vairs

torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu

transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā

anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko

 

les

ā

Z

 

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

-Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku. Jāizvairās no aliskirēna lietošanas kopā ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskajām augu tējām.

Mijiedarbība netika konstatēta

- Klīniskos farmakokinētikas pētījumos ar aliskirēnu tika iekļauti tādi medikamenti, kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta.

-

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu

 

(↑19%) izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu,

 

 

 

tas

 

aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar

 

aliskirēnu neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna

 

farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama aliskirēna vai šo vienlaikus lietoto zāļu devas

 

pielāgošana.

istr

 

 

 

 

-

Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.ē

-

Mijiedarbība ar CYP450

ğ

 

 

 

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekmereuz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu,navdigoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā

CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas references par P-gp 4.5. apakšpunktu).

- P-gp substrāti vai vājivairsinhibitori

ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir aliskirēna biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P-gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt aliskirēna biopieejamību.

 

les

-

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ,ālietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

InformācijaZpar amlodipīna mijiedarbību

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

-CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

-CYP3A4 induktori

Nav datu par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. CYP3A4 induktoru (piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles) līdztekus lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns kombinācijā ar CYP3A4 induktoriem jālieto uzmanīgi.

-Greipfrūtu sula

Vienlaikus amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, rezultātā palielinot asinsspiediena pazeminošu efektu.

-Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un dantrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

- Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība summējas ar citu lietoto antihipertensīvo zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

-

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība

 

palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams samazināt

 

simvastatīna devu līdz 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

tas

Mijiedarbība nav konstatēta

 

 

-

 

 

 

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna,ēdigoksīna, varfarīna

 

vai ciklosporīna farmakokinētiskās īpašības.

 

istr

 

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

 

 

 

 

re

 

 

Veselības aprūpes speciālistiem, kuri ordinē Rasilamlo, jābrīdina sievietes reproduktīvajā vecumā par iespējamo risku, lietojot šīs zāles grūtniecības laikā. Ņemot vērā, ka sievietēm, kuras plāno grūtniecību, nav ieteicams lietot Rasilamlo, pirms plānotās grūtniecības iestāšanās jāpāriet uz piemērotu alternatīvu antihipertensīvu terapiju.

Grūtniecībanav

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi. Tāpat kā jebkuras zāles, kas iedarbojas tieši uz RAAS, aliskirēnu nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

vairs

Amlodipīna lietošanaslesdrošība cilvēkam grūtniecības laikā nav noskaidrota. Pētījumi ar žurkām nepierāda reproduktīvoā toksicitāti, izņemot dzemdību aizkavēšanos un dzemdību ilguma pagarināšanos,Zlietojot devas, kas 50 reizes pārsniedz cilvēkiem lietoto maksimālo ieteicamo devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Zāles grūtniecības laikā atļauts lietot vienīgi tādā gadījumā, ja nav pieejamas citas drošākas alternatīvas ārstēšanas metodes un, ja slimības radītais risks mātei ir lielāks nekā auglim.

Rasilamlo nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Rasilamlo lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, Rasilamlo lietošana attiecīgi jāpārtrauc, cik vien ātri iespējams.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai aliskirēns un/vai amlodipīns izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Ņemot vērā nepietiekošo/ierobežoto informāciju par aliskirēna un amlodipīna izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā, nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc nav ieteicams Rasilamlo lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Rasilamlo, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti, lietojot Rasilamlo.

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fertilitāte žurkām netika ietekmēta, nepārsniedzot aliskirēna 250 mg/kg dienā devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka Rasilamlo terapijas laikā dažkārt

var rasties reibonis vai nespēks.

 

 

Amlodipīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja

 

 

tas

pacientiem pēc amlodipīna lietošanas attīstās reibonis, galvassāpes, nogurumsēvai slikta dūša, tas var

ietekmēt viņu reakcijas spējas.

istr

 

 

 

4.8.Nevēlamās blakusparādības

 

ğ

Drošuma profila kopsavilkums

re

 

Turpmāk sniegtā informācija par Rasilamlo drošību ir iegūta klīniskajos pētījumos ar Rasilamlo un atsevišķo sastāvdaļu aliskirēna un amlodipīna zināmo drošības profilu. Drošuma informācija par Rasilamlo lietošanu 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota.

rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekšnavziņots saistībā ar vienu vai otru Rasilamlo sastāvdaļu (aliskirēnu un amlodipīnu), un kuras kuras iekļautas tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību sarakstā.

Rasilamlo biežākās nevēlamās blakusparādības hipotensija un perifēra tūska. Lietojot Rasilamlo, var

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts:

Blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, minot biežākās vispirms un lietojot šādu shēmu: ļoti bieži

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

vairs

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo, vai vienu vai abas sastāvdaļas monoterapijā,

aprakstītas zemāk tabulā. Nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas vairāk nekā vienai fiksēto devu

 

les

 

 

ā

 

 

kombinācijas sastāvdaļai, lielākais sastopamības biežums norādīts zemāk tabulā.

Z

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Leikopēnijaam, trombocitopēnijaam

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Reti

 

 

Anafilaktiskas reakcijasa, paaugstinātas jutības

 

 

 

reakcijasa

Ļoti reti

 

 

Alerģiskas reakcijasam

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Hiperglikēmijaam

Psihiskie traucējumi

 

 

Retāk

 

 

Bezmiegsam, garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā

 

 

 

trauksme)am, depresijaam

Reti

 

 

Apjukumsam

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

 

 

 

 

Miegainībaam, galvassāpes (it īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

sākumā)am

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Trīceam, garšas traucējumiam, ģībonisam,

 

 

 

 

 

 

hipoestēzijaam, parestēzijaam

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hipertonijaam, perifēra neiropātijaam

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Redzes traucējumi (tai skaitā diplopija)am

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Džinkstēšana ausīsam

 

 

 

 

Nav zināmi

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Reibonisa,am, sirdsklauvesa,am, perifēra tūskac,a,am*

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Miokarda infarktsam, aritmija (tostarp

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija, kambaru tahikardija un

 

 

 

 

 

 

 

priekškambaru fibrilācija)am

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Ādas apsārtumsam, hipotensijac,a,am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Vaskulītsam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Elpas trūkumsa, am, rinītsam, klepusa,am

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Caurejaa, sāpes vēderāam, slikta dūšaa,am

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

a,am

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

Vemšana ğ, dispepsija

, ierastās vēdera izejas

 

 

 

 

 

 

maiņa (tai skaitā caureja un aizcietējums)am,

 

 

 

 

 

 

sausums mutēam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Pankreatītsam, gastrītsam, smaganu hiperplāzijaam

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hepatītsa,am, dzeltea,am, aknu enzīmu līmeņa

 

 

 

 

 

 

palielināšanās (visbiežāk saistīta ar holestāzi)am

 

 

 

 

nav

 

Nav zināmi

 

 

 

Aknu darbības traucējumia,**, aknu

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa,***

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

vairs

 

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindromsa, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla nekrolīze (TEN)a, mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

a

 

a,am

a,am

 

 

 

 

 

gļotādas reakcijas , izsitumi , nieze

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nātrenea,am, alopēcijaam, purpuraam, ādas krāsas

 

 

 

 

 

 

izmaiņasam, hiperhidrozeam, ekzantēmaam

Reti

 

 

les

 

 

Angioedēmaa, eritēmaa

 

 

 

 

Ļoti reti

 

ā

 

 

Erythema multiformeam, eksfoliatīvs dermatītsam,

 

Z

 

 

 

Stīvena-Džonsona sindromsam, Kvinkes tūskaam,

 

 

 

 

fotosensibilizācijaam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Artralģijaa,am, potīšu tūskaam

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Mialģijaam, muskuļu spazmasam, sāpes mugurāam

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Akūta nieru mazspējaa, nieru darbības

 

 

 

 

 

 

traucējumia, urinēšanas traucējumiam, niktūrijaam,

 

 

 

 

 

 

palielināts urinēšanas biežumsam

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Impotenceam, ginekomastijaam

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nespēksam

 

 

Retāk

Sāpes krūtīsam, astēnijaam, sāpesam, savārgumsam

Izmeklējumi

 

 

 

 

Bieži

Hiperkaliēmijaa

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu līmenisa, svara

 

palielināšanāsam, svara samazināšanāsam

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenisa, samazināts

 

hematokrītsa, paaugstināts kreatinīna līmenis

 

asinīsa

 

 

 

Nav zināmi

Hiponatriēmijaa

 

c Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo;

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot aliskirēnu monoterapijā;

 

am Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot amlodipīnu monoterapijā;

tas

 

 

 

 

* Perifēra tūska ir zināma kā no devas atkarīga blakusparādība saistībā ar amlodipīna lietošanu, kā arī

pēcreģistrācijas periodā par to ir saņemti ziņojumi saistībā ar aliskirēna terapiju. Klīniskajos

 

 

 

ē

pētījumos saistībā ar Rasilamlo lietošanu visbiežāk ir saņemti ziņojumi par perifēras tūskas

gadījumiem, kas tika novēroti retāk nekā, salīdzinot ar tiem, kas radušies saistībā ar attiecīgo

 

 

 

istr

 

amlodipīna devu lietošanu, bet biežāk nekā aliskirēna devu lietošanas gadījumā;

 

** Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski

apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi;

ğ

 

*** Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Papildu informācija par atsevišķiem sastāvdaļām

Lietojot Rasilamlo, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai

 

nav

otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.re

Aliskirēns

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums:

 

vairs

 

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodālesziņots arī par angioedēmas vai simptomu (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkums), kasāatgādina angioedēmu, gadījumiem. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēmaZvai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc angioedēmu izraisošu citu zāļu, tostarp RAAS bloķētāju (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos aliskirēna lietošana dažkārt izraisīja klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes no normas. Klīniskos pētījumos ar hipertensijas slimniekiem aliskirēnam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējā holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni, triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, glikozes līmeni tukšā dūšā vai urīnskābes līmeni.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%.) Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda iedarbība novērojama arī lietojot citas zāles, kas ietekmē RAAS, piemēram, AKEI un ARB.

 

 

tas

Kālija līmenis serumā: kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to

var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta

 

ē

medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju,

tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

istr

 

Pediatriskā populācija

 

ğ

 

 

 

Pamatojoties uz pieejamajiem, ierobežotajiem drošuma datiem no farmakokinētiskā pētījuma, kurā

39 bērni ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 17 gadiem tika ārstēti ar aliskirēnu, sagaidāms, ka nevēlamo

 

re

blakusparādību biežums, tips un smaguma pakāpe bērniem būs līdzīgi kā pieaugušajiem ar

hipertensiju. Tāpat kā lietojot citus RAAS blokatorus, bērniem, kurus ārstē ar aliskirēnu, bieži

sastopama nevēlama blakusparādība ir galvassāpes.

 

 

Amlodipīns

 

 

Atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

 

vairs

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībāmnav

pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

les

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

ā

 

Nav iegūta pieredze par Rasilamlo pārdozēšanu. Iespējamākā Rasilamlo pārdozēšanas izpausme varētu būtZhipotensija, ko izraisa aliskirēna un amlodipīna antihipertensīvā darbība.

Aliskirēna iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Pieejamie dati liecina, ka amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot šoku ar letālu iznākumu, ko izraisījis amlodipīns.

Ārstēšana

Ja, lietojot Rasilamlo, rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Klīniski nozīmīgas amlodipīna pārdozēšanas izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.

Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Dažos gadījumos var apsvērt iespēju veikt kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna 10 mg devas ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos.

Tā kā amlodipīns cieši saistās ar proteīniem, to nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (<2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

 

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

tas

 

 

 

istr

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu,ērenīna inhibitori,

ATĶ kods: C09XA53.

ğ

 

 

 

 

Rasilamlo apvieno divus antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena

 

 

re

 

 

kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešo renīnu inhibitoru grupai un amlodipīns pieder kalcija antagonistu grupai.

nav muskulatūras šūnu kontrakcijasvairsun asinsvadu sašaurināšanos. Renīna inhibitori nomāc renīna

Rasilamlo

Kombinētās aliskirēna un amlodipīna terapijas lietošana izriet no šo divu zāļu iedarbības uz atšķirīgām, bet komplementārām sistēmām, kas regulē asinsspiedienu. Kalcija kanālu blokatori aizkavē kalcija pieplūdumu asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, tādējādi novēršot gludās

enzimātisko aktivitāti un tādējādi bloķē angiotenzīna II, galvenās renīna-angiotenzīna-aldosterona

sistēmas (RAAS) efektora molekulas, veidošanos. Angiotenzīns II izraisa asinsvadu sašaurināšanos un nātrija un ūdens reabsorbciju. Amlodipīns tieši nomāc asinsvadu sašaurināšanos un samazina

asinsvadu pretestību, bet aliskirēns, kontrolējot angiotenzīna II veidošanos, var nomākt asinsvadu sašaurināšanos, taču vēl papildus maina ūdens un nātrija līdzsvaru līmenī, kas nepieciešams normotensīviem stāvokļiem.les Aliskirēna un amlodipīna kombinētā iedarbība uz šiem centrālā asins

spiediena regulējošajiem faktoriem (asinsvadu sašaurināšanās un RAAS meditēta hipertensīva iedarbība) izraisaāefektīvāku antihipertensīvo iedarbību nekā novērots monoterapijā.

RasilamloZtika pētīts vairākos aktīvos un placebo kontrolētos pētījumos un ilglaicīgos pētījumos, iekļaujot kopumā 5 570 hipertensijas pacientus ar vieglu līdz smagu hipertensiju (diastoliskais asinsspiediens no 90 mm Hg līdz 109 mm Hg).

Hipertensīviem pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot komponentus monoterapijā, Rasilamlo lietošana vienu reizi dienā, nodrošināja no devas atkarīgu klīniski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā spiediena pazemināšanos.

Lietojot pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu, Rasilamlo pēc vienas terapijas nedēļas izraisīja lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā sastāvdaļu monoterapijas, un gandrīz maksimālais efekts tika sasniegts pēc četrām terapijas nedēļām.

Pētījumā, kurā randomizēja 820 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz aliskirēna 300 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 300 mg/10 mg devas kombinēšana radīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 18,0/13,1 mm Hg, kas bija statistiski nozīmīgi labāks rādītājs nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju sasniegtais. Turklāt 300 mg/5 mg devas kombinēšana uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā ar aliskirēna

300 mg monoterapiju sasniegtais pazeminājums. Pētījuma apakšgrupā ar 584 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 300/5 mg un 300/10 mg devu kombinācija izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi par 7,9/4,8 mm Hg un

11,7/7,7 mm Hg salīdzinot ar aliskirēna 300 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

Pētījumā, kurā randomizēja 847 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 10 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 150 mg/10 mg un 300 mg/10 mg kombinācija radīja vidējā

izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanosēattiecīgitaspar 4,0/2,2 mm Hg un 7,6/4,7 mm Hg salīdzinot ar amlodipīna 10 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 11,0/9,0 mm Hg un 14,4/11,0 mm

Hg, kas bija statistiski lielāks rādītājs nekā ar amlodipīna 10 mg monoterapiju sasniegtais. Pētījuma

apakšgrupā ar 549 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 150/10 mg un 300/10 mg devu kombinācija

Pētījumā 545 randomizēti pacienti, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 5 mg devu, aliskirēna 150 mg/amlodipīna 5 mg kombinēšana radīja lielāku asinsspiediena pazemināšanos

kopumā randomizēja 1 688 pacientus ar vieglu līdz smagurehipertensiju, ārstēšana ar Rasilamlo devām no 150 mg/5 mg līdz 300 mg/10 mg izraisīja no devas atkarīgu statistiski nozīmīgu asinsspiediena

nekā pacientiem, kuri turpināja lietot amlodipīna 5 mg devu.

istr

 

 

ğ

8 nedēļu nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, paralēlu grupu faktoriālā pētījumā, kurā

salīdzinot ar 15,4/10,2 mm Hg lietojot 300 mgnavaliskirēna, 21,0/13,8 mm Hg lietojot 10 mg amlodipīnu un placebo iegūtajiem rādītājiem 6,8/5,4 mm Hg pacientiem grupā ar vidējo asinsspiedienu 157,3/99,7 mm Hg terapijas sākumā. Šie rādītāji bija statistiski lielāki salīdzinot ar placebo un

pazemināšanos (sistolisko/diastolisko) diapazonā attiecīgi no 20,6/14,0 mm Hg līdz 23,9/16,5 mm Hg,

20,6/13,6 mm Hg līdz 24,2/17,3vairsmm Hg (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

aliskirēnu visās devu grupās. Asinsspiediena samazinājums, lietojot šīs kombinētās devas, saglabājās

visu 24 stundu ilgo devas lietošanas periodu. Pētījuma apakšgrupā ar 1 069 pacientiem, Rasilamlo izraisīja vidējā asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos diapazonā attiecīgi no

Rasilamlo drošība izvērtēta pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam.

Rasilamlo ietekme uz mirstību, ko izraisa jebkāds iemesls, un kardiovaskulāro mirstību, kā arī uz

 

les

ā

kardiovaskulāro saslimstību un mērķorgānu bojājumiem pašlaik nav zināma.

Z

 

Pabeigtos klīniskajos pētījumos Rasilamlo ir ordinēts vairāk nekā 2 800 pacientiem tostarp 372 pacientiem vienu gadu vai arī ilgāk. Ārstēšanai ar Rasilamlo, lietojot 300 mg/10 mg devas, kopējais blakusparādību skaits ir līdzīgs sastāvdaļu monoterapijai lietošanai. Netika konstatēta

blakusparādību rašanās biežuma saistība ar dzimti, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību. Netika konstatētas blakusparādības, kuras būtu īpaši saistītas ar Rasilamlo lietošanu papildu tām, kas tiek saistītas ar atsevišķu sastāvdaļu monoterapijām. Dubultmaskētā nejaušinātā placebo kontrolētā pētījumā 1 688 pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju, klīnisku blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 1,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, salīdzinājumā ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo.

Aliskirēns

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citas zāles, kas inhibē RAAS (AKEI un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējot aliskirēnu ar citām antihipertensīvām zālēm. Šobrīd iedarbības uz PRA atšķirību klīniskā nozīme nav zināma

Hipertensija

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg aliskirēna devu lietošana vienreiz dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu

24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiediena mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības. Aliskirēns ir pētīts 1 864 pacientiem vecākiem par

65 gadiem un 426 pacientiem vecākiem par 75 gadiem.

tas

 

 

ē

Aliskirēna monoterapijas pētījumos pierādīts, ka asinsspiedienu mazinošā iedarbība ir līdzīga kā citām antihipertensīvo līdzekļu grupas zālēm, to vidū AKEI un ARB. Salīdzinot ar diurētiku

(hidrohlorotiazīdu - HCTZ), aliskirēns 300 mg mazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

17,0/12,3 mm Hg, salīdzinot ar 14,4/10,5 mm Hg pēc 12 terapijas nedēļām ar 25 mg HCTZ.

 

istr

ğ

re

 

Dati no kombinētas terapijas pētījumiem pieejami par aliskirēna lietošanu kopā ar diurētiku hidrohlortiazīdu un beta blokatoru atenololu. Šīm kombinācijām bija laba panesamība. Lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu, aliskirēnam bija papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība.

nav (≥65 gadiem) ar esenciālu sistoliskuvairshipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēnalespārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņojaāpacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0%Zpacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu, pārmērīgu hipotensiju novēroja retāk (0,1%). Hipotensija bija retāk (< 1%) arī pēc kombinētas terapijas ar citām antihipertensīvām zālēm. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju, miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo grupā bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika pietiekami kontrolēts. Primārais pētījuma mērķis bija kompleksas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas

noteikšana.

tas

 

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai,

receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiemē netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina paristrprimārā pētījuma mērķa riska

kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II

attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielinātsğnevēlamo blakusparādību

biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistīturegadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto

insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā,navkurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300vairsmg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījumalesrezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes,ākopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamībasZintervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Pašlaik nav zināms par aliskirēna ietekmi uz mirstību un kardiovaskulāru saslimstību.

Pašlaik nav pieejami dati par aliskirēna ilgtermiņa efektivitāti pacientiem ar sirds mazspēju.

Sirds elektrofizioloģija

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā, izmantojot standarta un Holtera elektrokardiogrāfiju, netika konstatētas izmaiņas QT intervālā.

Amlodipīns

Rasilamlo sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvadu pretestības un asinsspiediena mazināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne- dihidropiridīna saistīšanās vietām.

Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas

nierēs palielināšanos, nemainot filtrācijas frakciju vai proteīnūriju.

tas

 

 

ē

Tāpat kā lietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus

miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kuri

 

 

istr

 

ğ

ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes

 

re

 

uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās

veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu

inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaikus ar beta blokatoriem cilvēkiem.

nav

 

 

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro pārvadi veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar beta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem

raksturlielumiem.

vairs

 

Amlodipīns ir sasniedzis pozitīvu klīnisku iedarbību pacientiem ar hroniski stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu blakusparādību rašanās risku un mirstību.

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu „Antihypertensive and

 

les

ā

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu

līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai:

Z

 

amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE

inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33 357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentēta aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

Primārais vērtētais raksturlielums bija letāla koronāra sirds slimība vai neletāls miokarda infarkts. Primārais vērtētais raksturlielums amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundāri vērtēto raksturlielumu vidū sirds mazspējas rašanās biežums (sastāvdaļas kombinētais kardiovaskulārais vērtētais raksturlielums) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā, nekā salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0,001). Tomēr jebkāda iemesla mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA

0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rasilamlo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegtaētaspēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ar aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par

Aliskirēns

Uzsūkšanās

85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes

lielāka nekā pēc sākuma devas lietošanas.

 

istr

 

 

 

ğ

Transportvielas

re

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedesnavtilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

galvenokārt izdalās nesaistītāvairsveidā ar izkārnījumiem (78%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas

klīrenss ir aptuveni 9 l/st.

 

les

ā

Linearitāte

 

Z

 

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir lielāks nekā proporcionāla devas palielināšanās. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās lietošanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un

2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Stabilā stāvoklī nelineārā kinētika var būt vēl izteiktāka. Mehānisms, kas atbildīgs par lineārās kinētikas izmaiņām, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žults ceļu klīrensa piesātinājums.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina, ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 pētījuma in vitro liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma. Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Amlodipīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē.

Izkliede

tas

 

Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļu hipertensijas slimniekiem ir saistītas ar plazmas olbaltumvielām.

 

 

istr

Biotransformācija un eliminācija

 

ē

Aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem, 10%

pamatsastāvdaļu un 60% metabolītu izvadot ar urīnu.

ğ

 

re

 

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni

30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas.

Pēc iekšķīgas Rasilamlo lietošanas aliskirēna navmaksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 stundu laikā, bet amlodipīna - 8 stundu laikā. Rasilamlo uzsūkšanās ātrums un apmērs ir līdzīgs aliskirēna un

Linearitāte

Amlodipīnam terapeitiskas devas 5 mg un 10 mg robežās piemīt lineāra farmakokinētika.

Aliskirēns/amlodipīns

augsta tauku satura uzturu, pierādīja,vairska uzturs samazināja fiksētās kombinācijas aliskirēna tabletes uzsūkšanās ātrumu, uzrādot līdzīgu iedarbības rādītāju kā aliskirēna monoterapijā. Atbilstoši

amlodipīna rādītājiem, ja tos lieto atsevišķu monoterapiju veidā. Rasilamlo nav pētīts bioekvivalences pētījumā, lietojot kopā ar vieglu maltīti.

Rezultāti uztura iedarbības pētījumos, lietojot 300 mg/10 mg fiksētas kombinācijas tabletes kopā ar

monoterapijas nostādnei uzturs neietekmē amlodipīna farmakokinētiskās īpašības, lietojot to fiksētas

kombinācijas tabletes formā.

 

les

ā

Pacientu raksturojums

Aliskirēns

 

Z

 

Aliskirēns ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Gados vecākiem pacientiem (>65 gadiem) AUC ir par 50% augstāks nekā gados jauniem pacientiem. Dzimums, ķermeņa masa un tautība būtiski klīniski neietekmē aliskirēna farmakokinētikās īpašības.

Aliskirēna farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju. Aliskirēna relatīvais AUC un Cmax personām ar nieru darbības traucējumiem bija robežās, kas 0,8 līdz 2 reizes pārsniedz līmeni veselām personām pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī. Šīs novērotās pārmaiņas tomēr nekorelēja ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Aliskirēnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)

<30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu slimību aliskirēna farmakokinētikaētasnetika nozīmīgi izmainīta. Tādējādi pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu

pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amlodipīns

 

 

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem

 

 

istr

 

ğ

 

re

 

pacientiem ir līdzīgs. Gados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot

AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Kā jau bija sagaidāms šajā pētījuma pacientu vecuma

Tika veikts pacientu grupu farmakokinētisko īpašībunavpētījums, kurā piedalījās 74 pacienti ar hipertensiju vecumā no 1 līdz 17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13 līdz 17 gadiem), un kuri saņēma amlodipīnu devu robežās no 1,25 mg līdz 20 mg vienu vai divas reizes nedēļā. Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz

grupā, pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju novēroja AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

21,3 l/st. sievietēm. Starp indivīdiemvairsbija novērojamas lielas atšķirības zāļu iedarbībā. Saņemtie dati par bērniem jaunākiem par 6 gadiem ir ierobežoti.

17 gadiem tipiskais perorālais klīrenss (KL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/st. vīriešiem un 16,4 un

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par

 

les

ā

aptuveni 40-60%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.

Z

 

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēns

Kancerogenitāte tika izvērtēta 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām un 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēnām pelēm. Kancerogenitāte netika konstatēta. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Lai gan aliskirēnam ir zināma kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošības robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos. Šīs pārbaudes ietvēra in vitro raudzes baktēriju un zīdītāju šūnās un in vivo novērtējumus žurkām.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1-4 un 5 reizēm pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 8 dienas pēc dzimšanas, kuras

simptomiem. 100 mg/kg/dienā letālās devas un 30 mg/kg/dienā devas, kas neizraisaētasnovērojamas nevēlamas blakusparādības (NOAEL-no observed adverse effect level), attiecība ir neparedzēti zema.

4 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 vai 300 mg/kg/dienā. Augsta akūta mirstība (stundu laikā)

un smaga mirstība tika novērota lietojot 100 un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes lielāka deva kā

maksimālā ieteicamā deva cilvēkiem(MIDC), pamatojoties uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg). Nav noteikts nāves iemesls un tā iestājas bez pazīmēm vai prodromāliem

Cits atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts ar juvenīlām žurkām 14 dienas pēc dzemdībām, kuras 8 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 un 300 mg/kg/dienā. Novēlota mirstība bez noteikta

nāves iemesla tika novērota lietojot 300 mg/kg/dienā devu (8,5 reizes lielāka kā MIDC, pamatojoties

 

 

 

istr

uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

ğ

 

 

Izdzīvojušām žurkām nenovēroja uzvedības vai reproduktīvās funkcijas traucējumus.

nav

re

 

Lietojot 100 mg/kg/dienā devu aliskirēna līmenis plazmā (AUC) 8 dienas vecām žurkām bija gandrīz 4 reizes augstāks kā 14 dienas vecām žurkām. Aliskirēna līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija

85 līdz 387 reizes augstāks kāvairs64 dienas vecām pieaugušām žurkām.

Vienas devas pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 14, 21, 24, 28, 31 vai 36 dienas pēc dzemdībām. Netika novērota mirstība vai nozīmīga toksicitāte. Līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija aptuveni 100 reizes augstāks un 21 dienu vecām žurkām 3 reizes augstāks kā pieaugušām žurkām.

Tika veikti mehānismalespētījumi, lai noskaidrotu saistību starp vecumu, aliskirēna iedarbības līmeni un

MDR1 un OATP2 brieduma izpausmes žurkām. Rezultāti rādīja, ka aliskirēna iedarbības izraisītās attīstības izmaiņasākorelēja ar transportsistēmas brieduma ontoģenēzi tukšajā zarnā, aknās, nierēs un smadzenēs.

AliskirēnaZfarmakokinētika tika izvērtēta žurkām vecumā no 8 līdz 28 dienām pēc 3 mg/kg aliskirēna devas intravenozas ievadīšanas. Aliskirēna klīrenss palielinājās saistībā ar vecumu. 8 vai 14 dienu vecām žurkām klīrenss bija līdzīgs, bet šajos vecumos klīrenss bija tikai apmēram 23% no klīrensa, kāds novērots 21 dienu vecām žurkām, un 16% no klīrensa, kāds novērots 28 dienas vecām žurkām.

Šie pētījumi parāda, ka nenobriedusi MDR1 izraisa pārmērīgu aliskirēna iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām) un augstu akūto toksicitāti. Tas liecina, ka pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1 ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Amlodipīns

Amlodipīna drošības dati ir precīzi noteikta klīniskā un neklīniskā ceļā.

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m2), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Kanceroģenēze, mutaģenēze

tas

 

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā,

 

 

istr

kancerogenitāte šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti*ēun pelēm atbilstoši

augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m2) bija tuvu augstākai panesamai devai

pelēm, bet ne žurkām.

ğ

 

re

 

Mutagenitātes pētījumios netika atklāta ar zāļu iedarbību saistīta ietekme gēnu vai hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

Rasilamlo

Preklīniskie dati par drošību ir pierādījuši, ka aliskirēna un amlodipīna kombinācijai ir laba panesamība žurkām. Divu un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos ar žurkām iegūtie rezultāti atbilst tiem,

 

 

 

vairs

kas iegūti pētījumos ar aliskirēnu un amlodipīnu, lietojot abas aktīvās vielas atsevišķi. Netika

konstatēta jauna toksicitāte vai ar kādu no sastāvdaļāmnavsaistītu nopietnas toksicitātes gadījumu skaita

palielināšanās.

 

 

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

 

 

les

 

6.1.

Palīgvielu saraksts

 

 

ā

 

Tabletes kodols

 

 

 

Z

 

 

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Povidons

Magnija stearāts

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

PVH/PHTFE – Alu blisteri: 18 mēneši

PA/Alu/PVH – Alu blisteri: 18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

 

tas

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu kalendāra blisteri:

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56, 98 tabletēm;

 

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

 

 

istr

 

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu blisteri:

ē

vienā iepakojumā pa 30, 90 tabletēm;

ğ

 

 

 

vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur 56x1 tableti;

vairāku kastīšu vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur

98x1 tableti (2 iepakojumi pa 49x1 tablete).

 

re

 

 

PA/Alu/PVH – Alu kalendāra blisteri:

nav

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56 tabletēm;

 

 

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 98 tabletes (2 iepakojumi pa 49 tabletēm) un 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

 

 

vairs

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

 

les

 

ā

 

Z

 

 

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/686/029-042

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 14. aprīlis 2011.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Rasilamlo 300 mg/10 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (aliskirenum) (hemifumarāta veidā) un 10 amlodipīna (amlodipinum) (amlodipīna besilāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

mg

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Brūni dzeltena, izliektas formas ovāla tablete ar slīpām malām ar marķējumu „T12” vienā pusē un

„NVR” otrā pusē.

 

tas

 

 

 

ē

 

istr

 

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

ğ Rasilamlo ir indicēts esenciālas hipertensijas ārstēšanai pieaugušiemre pacientiem, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devasnav

Ieteicamā Rasilamlo deva ir viena 100 mg tablete vienu reizi dienā.

Antihipertensīvā iedarbība izpaužas 1 nedēļas laikā un maksimālu iedarbību novēro pēc 4 nedēļām. Ja

asinsspiedienu neizdodas kontrolēt pēc 4 līdz 6 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz maksimālajai

vairs

devai, lietojot 300 mg aliskirēna/10 mg amlodipīna. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta

les

klīniskajai atbildreakcijai.

 

ā

Rasilamlo var lietot reizē ar citām antihipertensīvas iedarbības zālēm, izņemot kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) pacientiemZ ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m ) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Deva pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta ar aliskirēna vai amlodipīna monoterapiju

Rasilamlo 300 mg/10 mg devu var ordinēt pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu 300 mg vai amlodipīnu 10 mg vai Rasilamlo 150 mg/5 mg, vai Rasilamlo 300 mg/5 mg.

Pacienti, kuriem tiek novērotas no devas atkarīgas ar vienu no monoterapijas sastāvdaļām saistītas blakusparādības, lai sasniegtu līdzvērtīgu asinsspiediena pazemināšanu, var pāriet uz mazāku šīs sastāvdaļas Rasilamlo devu.

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuālas devas titrēšana ar katru no sastāvdaļām. Ja tas ir klīniski pieņemami un atbilst iepriekš minētajām devām, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (GFĀ attiecīgi 89-60 ml/min/1,73 m2 un 59-30 ml/min/1,73 m2, skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem amlodipīna dozēšana nav noteikta. Amlodipīna farmakokinētiskās īpašības nav pētītas pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem; tāpēc Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi.

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

tas

 

Dati par Rasilamlo lietošanu, it īpaši 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem, ir ierobežoti. Tāpēc,

ordinējot Rasilamlo šiem pacientiem, jāievēro īpaša piesardzība. Gados vecākiem pacientiem

 

 

ē

ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz

300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Pediatriskā populācija

 

istr

 

ğ

Rasilamlo drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem nav pierādīta. Dati nav

pieejami.

re

 

 

 

Rasilamlo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu aliskirēna pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu)nav.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilamlo ieteicams lietot

Paaugstinātalesjutība pretvairsaktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām vai citiem dihidropiridīna atvasinājumiem.

Angioedēmaāpēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

IedzimtaZvai idiopātiska angioedēma.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) Rasilamlo lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Smaga hipotensija.

Šoks (tai skaitā kardiogēns šoks).

Kreisā kambara izplūdes trakta obstrukcija (piemēram, augstas pakāpes aortas atveres stenoze).

Hemodinamiski nestabila sirds mazspēja pēc akūta miokarda infarkta.

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).zāļuaugu

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīga informācija

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilamlo terapija jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Līdzīgi kā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku sirds un asinsvadu slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas krīzes gadījumā nav pierādīta.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi

jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

tas

 

 

ē

Sirds mazspēja

 

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar sastrēguma sirds

mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu notikumu risku un mirstību.

 

 

istr

 

ğ

Dati par kardiovaskulāro mirstību un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tika ārstēti ar

aliskirēnu, nav pieejami (skatīt 5.1 apakšpunktu).

re

 

 

 

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai

torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

 

 

Simptomātiskas hipotensijas risksnav

Pēc Rasilamlo terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties sekojošos gadījumos:pacientiem ar izteiktu asinsvadu tilpuma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu

(piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilamlo lietošanas tilpuma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk

stingrā medicīniskā uzraudzībā. Īstermiņa kontrolētos pētījumos pacientiem ar hipertensiju bez

les

vairs

komplikācijām, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, hipotensijas sastopamības biežums bija neliels (0,2%). ā Nieru darbībasZtraucējumi

Klīniskos pētījumos aliskirēns nav pētīts hipertensijas slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss serumā ≥150 μmol/l vai 1,70 mg/dl sievietēm un ≥177 μmol/l vai 2,00 mg/dl vīriešiem un/vai aprēķinātais GFĀ <30 ml/min/1,73 m2), ar dialīzi, nefrotisko sindromu vai renovaskulāru hipertensiju anamnēzē. Rasilamlo nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, piesardzība jāievēro, lietojot Rasilamlo pacientiem ar nieru darbība traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga vai ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds funkciju traucējumi, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru funkciju traucējumi. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts amlodipīna eliminācijas pusperiods un augstākas AUC vērtības; dozēšanas rekomendācijas vēl nav izstrādātas. Rasilamlo ordinēšana pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāveic piesardzīgi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze

tas

 

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Rasilamlo lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti

ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks.

 

 

istr

Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšanaēnekavējoties

jāpārtrauc.

ğ

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

re

 

 

 

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS

vairs

 

blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru),

lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

nav

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

 

les

Pacientiem ar hipersensitivitātespredispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

ā

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas

attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar

Z

 

angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, Rasilamlo lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Rasilamo ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

Ir pieejami ierobežoti drošuma dati no farmakokinētikas pētījuma par aliskirēna terapiju 39 bērniem ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 18 gadiem (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Rasilamlo mijiedarbību

Nav veikti pētījumi par Rasilamlo mijiedarbību ar citām zālēm. Tādēļ šajā apakšpunktu ir sniegta informācija par atsevišķu aktīvo vielu zināmo mijiedarbību ar citām zālēm.

Vienlaicīga aliskirēna un amlodipīna lietošana veseliem brīvprātīgajiem neizraisīja nozīmīgas izmaiņas līdzsvara stāvokļa farmakokinētiskajā iedarbībā (AUC) un maksimālajā koncentrācijā (Cmax) nevienai no sastāvdaļām.

Informācija par aliskirēna mijiedarbību

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu)

-Spēcīgi P-gp inhibitori

600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5 reizes un AUC aptuveni 5 reizes. Lietojot

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīnstas (200 un

lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliemēbrīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgiistr6,5 un 5,8 reizes. Tādēļ

aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu)

ğ

-Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu revai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas

lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg

nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo. Dzērienu, kasnavsatur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē

inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu

dārzeņos un daudzos citos auguvairsvalsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar Rasilamlo.

organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos,

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARBiem, vai AKEIiem

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un

pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē

RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

 

 

les

 

ā

Piesardzība ir nepieciešama vienlaikus lietošanas gadījumā

-

Z

 

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos, un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P- gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

-Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

-Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu,taskas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

-Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna-aldosteronaēsistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro

piesardzība.

 

istr

 

 

 

ğ

 

re

 

-Furosemīds un torasemīds

urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājāsnavattiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg).

Aliskirēna lietošana iekšķīgi kopā ar furosemīdu neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet

samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot

intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda

(60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija

Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētikajās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot

aliskirēnu 150 mg/dienā.

 

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas

 

vairs

torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu

transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā

anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko

 

les

ā

Z

 

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētiku nav pētīta.

-Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos (skatīt

4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku. Jāizvairās no aliskirēna lietošanas kopā ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskajām augu tējām.

Mijiedarbība netika konstatēta

- Klīniskos farmakokinētikas pētījumos ar aliskirēnu tika iekļauti tādi medikamenti, kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta.

-

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu

 

(↑19%) izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu,

 

 

 

tas

 

aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar

 

aliskirēnu neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna

 

farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama aliskirēna vai šo vienlaikus lietoto zāļu devas

 

pielāgošana.

istr

 

 

 

 

-

Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.ē

-

Mijiedarbība ar CYP450

ğ

 

 

 

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekmereuz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu,navdigoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā

CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas references par P-gp 4.5. apakšpunktu).

- P-gp substrāti vai vājivairsinhibitori

ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir aliskirēna biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P-gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt aliskirēna biopieejamību.

 

les

-

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ,ālietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

InformācijaZpar amlodipīna mijiedarbību

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

Vienlaikus lietošanas gadījumā jāievēro piesardzība

-CYP3A4 inhibitori

Vienlaicīga amlodipīna un spēcīgu vai mērenu CYP3A4 inhibitoru (proteāzes inhibitori, azola grupas pretsēnīšu līdzekļi, makrolīdi kā eritromicīns un klaritromicīns, verapamils vai diltiazēms) lietošana var izraisīt nozīmīgu amlodipīna iedarbības pastiprināšanos. Klīniskajā izpausmē šīs farmakokinētikas izmaiņas var būt izteiktākas gados vecākiem pacientiem, tādēļ var būt nepieciešama klīniskā novērošana un devas pielāgošana.

-CYP3A4 induktori

Nav datu par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. CYP3A4 induktoru (piemēram, rifampicīna, divšķautņu asinszāles) līdztekus lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns kombinācijā ar CYP3A4 induktoriem jālieto uzmanīgi.

-Greipfrūtu sula

Vienlaikus amlodipīna un greipfrūta un greipfrūtu sulas lietošana nav ieteicama, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, rezultātā palielinot asinsspiediena pazeminošu efektu.

-Dantrolēns (infūzijās)

Dzīvniekiem novērota letāla sirds kambaru fibrillācija un kardiovaskulārs kolapss, kas saistīti ar hiperkaliēmiju pēc verapamila un dantrolēna intravenozas ievadīšanas. Hiperkaliēmijas riska dēļ tiek rekomendēts izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, tādu kā amlodipīns, lietošanas pacientiem, kuri ir jutīgi pret ļaundabīgo hipertermiju un tās ārstēšanu.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

- Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība summējas ar citu lietoto antihipertensīvo zāļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

-

Pēc vairāku 10 mg amlodipīna devu lietošanas kopā ar 80 mg simvastatīna, tā iedarbība

 

palielinājās par 77% salīdzinājumā ar simvastatīna monoterapiju. Ir ieteicams samazināt

 

simvastatīna devu līdz 20 mg dienā pacientiem, kuri lieto amlodipīnu.

tas

Mijiedarbība nav konstatēta

 

 

-

 

 

 

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna,ēdigoksīna, varfarīna

 

vai ciklosporīna farmakokinētiskās īpašības.

 

istr

 

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

 

 

 

 

 

 

 

 

ğ

 

Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm

 

 

 

 

re

 

 

Veselības aprūpes speciālistiem, kuri ordinē Rasilamlo, jābrīdina sievietes reproduktīvajā vecumā par iespējamo risku, lietojot šīs zāles grūtniecības laikā. Ņemot vērā, ka sievietēm, kuras plāno grūtniecību, nav ieteicams lietot Rasilamlo, pirms plānotās grūtniecības iestāšanās jāpāriet uz piemērotu alternatīvu antihipertensīvu terapiju.

Grūtniecībanav

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt

5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi. Tāpat kā jebkuras zāles, kas iedarbojas tieši uz RAAS, aliskirēnu nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

vairs

Amlodipīna lietošanaslesdrošība cilvēkam grūtniecības laikā nav noskaidrota. Pētījumi ar žurkām nepierāda reproduktīvoā toksicitāti, izņemot dzemdību aizkavēšanos un dzemdību ilguma pagarināšanos,Zlietojot devas, kas 50 reizes pārsniedz cilvēkiem lietoto maksimālo ieteicamo devu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Zāles grūtniecības laikā atļauts lietot vienīgi tādā gadījumā, ja nav pieejamas citas drošākas alternatīvas ārstēšanas metodes un, ja slimības radītais risks mātei ir lielāks nekā auglim.

Rasilamlo nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī. Rasilamlo lietošana ir kontrindicēta grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, Rasilamlo lietošana attiecīgi jāpārtrauc, cik vien ātri iespējams.

Barošana ar krūti

Nav zināms vai aliskirēns un/vai amlodipīns izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Ņemot vērā nepietiekošo/ierobežoto informāciju par aliskirēna un amlodipīna izdalīšanos cilvēka vai dzīvnieku pienā, nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Tāpēc nav ieteicams Rasilamlo lietot sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Lēmums pārtraukt zīdīšanu vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Rasilamlo, jāpieņem izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti, lietojot Rasilamlo.

Ir saņemti ziņojumi par atgriezeniskām bioķīmiskām izmaiņām spermatozoīdu galviņās dažiem pacientiem, kuri ārstējās ar kalcija kanālu blokatoriem. Nav pietiekamu klīnisko datu par amlodipīna potenciālo ietekmi uz fertilitāti. Vienā pētījumā ar žurkām tika konstatēta nelabvēlīga ietekme uz vīriešu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Fertilitāte žurkām netika ietekmēta, nepārsniedzot aliskirēna 250 mg/kg dienā devu (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka Rasilamlo terapijas laikā dažkārt

var rasties reibonis vai nespēks.

 

 

Amlodipīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ja

 

 

tas

pacientiem pēc amlodipīna lietošanas attīstās reibonis, galvassāpes, nogurumsēvai slikta dūša, tas var

ietekmēt viņu reakcijas spējas.

istr

 

 

 

4.8.Nevēlamās blakusparādības

 

ğ

Drošuma profila kopsavilkums

re

 

Turpmāk sniegtā informācija par Rasilamlo drošību ir iegūta klīniskajos pētījumos ar Rasilamlo un atsevišķo sastāvdaļu aliskirēna un amlodipīna zināmo drošības profilu. Drošuma informācija par Rasilamlo lietošanu 75 gadus veciem un vecākiem pacientiem ir ierobežota.

rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekšnavziņots saistībā ar vienu vai otru Rasilamlo sastāvdaļu (aliskirēnu un amlodipīnu), un kuras kuras iekļautas tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību sarakstā.

Rasilamlo biežākās nevēlamās blakusparādības hipotensija un perifēra tūska. Lietojot Rasilamlo, var

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts:

Blakusparādības sakārtotas pēc biežuma, minot biežākās vispirms un lietojot šādu shēmu: ļoti bieži

(≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti

vairs

reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo, vai vienu vai abas sastāvdaļas monoterapijā,

aprakstītas zemāk tabulā. Nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas vairāk nekā vienai fiksēto devu

 

les

 

 

ā

 

 

kombinācijas sastāvdaļai, lielākais sastopamības biežums norādīts zemāk tabulā.

Z

 

 

 

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Leikopēnijaam, trombocitopēnijaam

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

Reti

 

 

Anafilaktiskas reakcijasa, paaugstinātas jutības

 

 

 

reakcijasa

Ļoti reti

 

 

Alerģiskas reakcijasam

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

Ļoti reti

 

 

Hiperglikēmijaam

Psihiskie traucējumi

 

 

Retāk

 

 

Bezmiegsam, garastāvokļa pārmaiņas (tai skaitā

 

 

 

trauksme)am, depresijaam

Reti

 

 

Apjukumsam

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

 

 

 

 

 

Miegainībaam, galvassāpes (it īpaši ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

sākumā)am

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Trīceam, garšas traucējumiam, ģībonisam,

 

 

 

 

 

 

hipoestēzijaam, parestēzijaam

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hipertonijaam, perifēra neiropātijaam

 

Acu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Redzes traucējumi (tai skaitā diplopija)am

Ausu un labirinta bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Džinkstēšana ausīsam

 

 

 

 

Nav zināmi

 

 

 

 

Vertigoa

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Reibonisa,am, sirdsklauvesa,am, perifēra tūskac,a,am*

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Miokarda infarktsam, aritmija (tostarp

 

 

 

 

 

 

 

bradikardija, kambaru tahikardija un

 

 

 

 

 

 

 

priekškambaru fibrilācija)am

 

 

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Ādas apsārtumsam, hipotensijac,a,am

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tas

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Vaskulītsam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ē

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Elpas trūkumsa, am, rinītsam, klepusa,am

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Caurejaa, sāpes vēderāam, slikta dūšaa,am

 

 

 

 

 

 

 

istr

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

a,am

 

 

am

 

 

 

 

 

 

 

Vemšana ğ, dispepsija

, ierastās vēdera izejas

 

 

 

 

 

 

maiņa (tai skaitā caureja un aizcietējums)am,

 

 

 

 

 

 

sausums mutēam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

re

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Pankreatītsam, gastrītsam, smaganu hiperplāzijaam

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Ļoti reti

 

 

 

 

 

Hepatītsa,am, dzeltea,am, aknu enzīmu līmeņa

 

 

 

 

 

 

palielināšanās (visbiežāk saistīta ar holestāzi)am

 

 

 

 

nav

 

Nav zināmi

 

 

 

Aknu darbības traucējumia,**, aknu

 

 

 

 

 

 

 

mazspējaa,***

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

vairs

 

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā

 

 

 

 

 

Stīvensa-Džonsona sindromsa, toksiska

 

 

 

 

 

epidermāla nekrolīze (TEN)a, mutes dobuma

 

 

 

 

 

 

a

 

a,am

a,am

 

 

 

 

 

gļotādas reakcijas , izsitumi , nieze

,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nātrenea,am, alopēcijaam, purpuraam, ādas krāsas

 

 

 

 

 

 

izmaiņasam, hiperhidrozeam, ekzantēmaam

Reti

 

 

les

 

 

Angioedēmaa, eritēmaa

 

 

 

 

Ļoti reti

 

ā

 

 

Erythema multiformeam, eksfoliatīvs dermatītsam,

 

Z

 

 

 

Stīvena-Džonsona sindromsam, Kvinkes tūskaam,

 

 

 

 

fotosensibilizācijaam

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži

 

 

 

 

 

Artralģijaa,am, potīšu tūskaam

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Mialģijaam, muskuļu spazmasam, sāpes mugurāam

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Akūta nieru mazspējaa, nieru darbības

 

 

 

 

 

 

traucējumia, urinēšanas traucējumiam, niktūrijaam,

 

 

 

 

 

 

palielināts urinēšanas biežumsam

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

 

 

 

 

 

Retāk

 

 

 

 

 

Impotenceam, ginekomastijaam

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Nespēksam

 

 

Retāk

Sāpes krūtīsam, astēnijaam, sāpesam, savārgumsam

Izmeklējumi

 

 

 

 

Bieži

Hiperkaliēmijaa

 

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu līmenisa, svara

 

palielināšanāsam, svara samazināšanāsam

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenisa, samazināts

 

hematokrītsa, paaugstināts kreatinīna līmenis

 

asinīsa

 

 

 

Nav zināmi

Hiponatriēmijaa

 

c Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilamlo;

 

 

a Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot aliskirēnu monoterapijā;

 

am Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot amlodipīnu monoterapijā;

tas

 

 

 

 

* Perifēra tūska ir zināma kā no devas atkarīga blakusparādība saistībā ar amlodipīna lietošanu, kā arī

pēcreģistrācijas periodā par to ir saņemti ziņojumi saistībā ar aliskirēna terapiju. Klīniskajos

 

 

 

ē

pētījumos saistībā ar Rasilamlo lietošanu visbiežāk ir saņemti ziņojumi par perifēras tūskas

gadījumiem, kas tika novēroti retāk nekā, salīdzinot ar tiem, kas radušies saistībā ar attiecīgo

 

 

 

istr

 

amlodipīna devu lietošanu, bet biežāk nekā aliskirēna devu lietošanas gadījumā;

 

** Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski

apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi;

ğ

 

*** Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Papildu informācija par atsevišķiem sastāvdaļām

Lietojot Rasilamlo, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai

 

nav

otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.re

Aliskirēns

 

Atsevišķu blakusparādību raksturojums:

 

vairs

 

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodālesziņots arī par angioedēmas vai simptomu (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles pietūkums), kasāatgādina angioedēmu, gadījumiem. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēmaZvai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc angioedēmu izraisošu citu zāļu, tostarp RAAS bloķētāju (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Izmeklējumi

Kontrolētos klīniskos pētījumos aliskirēna lietošana dažkārt izraisīja klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes no normas. Klīniskos pētījumos ar hipertensijas slimniekiem aliskirēnam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējā holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni, triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, glikozes līmeni tukšā dūšā vai urīnskābes līmeni.

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%.) Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda iedarbība novērojama arī lietojot citas zāles, kas ietekmē RAAS, piemēram, AKEI un ARB.

 

 

tas

Kālija līmenis serumā: kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to

var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta

 

ē

medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju,

tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

istr

 

Pediatriskā populācija

 

ğ

 

 

 

Pamatojoties uz pieejamajiem, ierobežotajiem drošuma datiem no farmakokinētiskā pētījuma, kurā

39 bērni ar hipertensiju vecumā no 6 līdz 17 gadiem tika ārstēti ar aliskirēnu, sagaidāms, ka nevēlamo

 

re

blakusparādību biežums, tips un smaguma pakāpe bērniem būs līdzīgi kā pieaugušajiem ar

hipertensiju. Tāpat kā lietojot citus RAAS blokatorus, bērniem, kurus ārstē ar aliskirēnu, bieži

sastopama nevēlama blakusparādība ir galvassāpes.

 

 

Amlodipīns

 

 

Atsevišķos gadījumos ziņots par ekstrapiramidālo sindromu.

 

vairs

 

 

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

 

 

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībāmnav

pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

 

les

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

ā

 

Nav iegūta pieredze par Rasilamlo pārdozēšanu. Iespējamākā Rasilamlo pārdozēšanas izpausme varētu būtZhipotensija, ko izraisa aliskirēna un amlodipīna antihipertensīvā darbība.

Aliskirēna iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Pieejamie dati liecina, ka amlodipīna pārdozēšana var izraisīt pārmērīgu perifēru vazodilatāciju un, iespējams, reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteikti un potenciāli ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz šokam un ietverot šoku ar letālu iznākumu, ko izraisījis amlodipīns.

Ārstēšana

Ja, lietojot Rasilamlo, rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Klīniski nozīmīgas amlodipīna pārdozēšanas izraisītas hipotensijas gadījumā nepieciešama aktīva kardiovaskulāras sistēmas uzturēšana, tostarp bieža sirdsdarbības un elpošanas funkcijas kontrole, ekstremitāšu pacelšana un uzmanības pievēršana cirkulējošā šķidruma tilpumam un urīna izdalei.

Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanā var izmantot vazokonstriktorus, ja vien nav kontrindikāciju to lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glukonāts var labvēlīgi ietekmēt kalcija kanālu blokādes izraisīto efektu novēršanu.

Dažos gadījumos var apsvērt iespēju veikt kuņģa skalošanu. Pierādīts, ka aktivētās ogles lietošana veseliem brīvprātīgiem tūlīt vai divas stundas pēc amlodipīna 10 mg devas ieņemšanas nozīmīgi samazina amlodipīna uzsūkšanos.

Tā kā amlodipīns cieši saistās ar proteīniem, to nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (<2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

 

 

 

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

 

 

tas

 

 

 

istr

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu,ērenīna inhibitori,

ATĶ kods: C09XA53.

ğ

 

 

 

 

Rasilamlo apvieno divus antihipertensīvos līdzekļus ar komplementāru mehānismu asinsspiediena

 

 

re

 

 

kontrolei pacientiem ar esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešo renīnu inhibitoru grupai un amlodipīns pieder kalcija antagonistu grupai.

nav muskulatūras šūnu kontrakcijasvairsun asinsvadu sašaurināšanos. Renīna inhibitori nomāc renīna

Rasilamlo

Kombinētās aliskirēna un amlodipīna terapijas lietošana izriet no šo divu zāļu iedarbības uz atšķirīgām, bet komplementārām sistēmām, kas regulē asinsspiedienu. Kalcija kanālu blokatori aizkavē kalcija pieplūdumu asinsvadu gludās muskulatūras šūnās, tādējādi novēršot gludās

enzimātisko aktivitāti un tādējādi bloķē angiotenzīna II, galvenās renīna-angiotenzīna-aldosterona

sistēmas (RAAS) efektora molekulas, veidošanos. Angiotenzīns II izraisa asinsvadu sašaurināšanos un nātrija un ūdens reabsorbciju. Amlodipīns tieši nomāc asinsvadu sašaurināšanos un samazina

asinsvadu pretestību, bet aliskirēns, kontrolējot angiotenzīna II veidošanos, var nomākt asinsvadu sašaurināšanos, taču vēl papildus maina ūdens un nātrija līdzsvaru līmenī, kas nepieciešams normotensīviem stāvokļiem.les Aliskirēna un amlodipīna kombinētā iedarbība uz šiem centrālā asins

spiediena regulējošajiem faktoriem (asinsvadu sašaurināšanās un RAAS meditēta hipertensīva iedarbība) izraisaāefektīvāku antihipertensīvo iedarbību nekā novērots monoterapijā.

RasilamloZtika pētīts vairākos aktīvos un placebo kontrolētos pētījumos un ilglaicīgos pētījumos, iekļaujot kopumā 5 570 hipertensijas pacientus ar vieglu līdz smagu hipertensiju (diastoliskais asinsspiediens no 90 mm Hg līdz 109 mm Hg).

Hipertensīviem pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot komponentus monoterapijā, Rasilamlo lietošana vienu reizi dienā, nodrošināja no devas atkarīgu klīniski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā spiediena pazemināšanos.

Lietojot pacientiem, kuriem asinsspiediena pietiekama kontrole nav sasniegta, lietojot tikai aliskirēnu vai amlodipīnu, Rasilamlo pēc vienas terapijas nedēļas izraisīja lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā sastāvdaļu monoterapijas, un gandrīz maksimālais efekts tika sasniegts pēc četrām terapijas nedēļām.

Pētījumā, kurā randomizēja 820 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz aliskirēna 300 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 300 mg/10 mg devas kombinēšana radīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 18,0/13,1 mm Hg, kas bija statistiski nozīmīgi labāks rādītājs nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju sasniegtais. Turklāt 300 mg/5 mg devas kombinēšana uzrādīja statistiski nozīmīgi lielāku asinsspiediena pazemināšanu nekā ar aliskirēna

300 mg monoterapiju sasniegtais pazeminājums. Pētījuma apakšgrupā ar 584 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 300/5 mg un 300/10 mg devu kombinācija izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanos attiecīgi par 7,9/4,8 mm Hg un

11,7/7,7 mm Hg salīdzinot ar aliskirēna 300 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā sistoliskais asinsspiediens (SAS) ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

Pētījumā, kurā randomizēja 847 pacientu, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 10 mg terapiju, aliskirēna/amlodipīna 150 mg/10 mg un 300 mg/10 mg kombinācija radīja vidējā

izraisīja papildus sistoliskā/diastoliskā vidējā asinsspiediena pazemināšanosēattiecīgitaspar 4,0/2,2 mm Hg un 7,6/4,7 mm Hg salīdzinot ar amlodipīna 10 mg devu (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 11,0/9,0 mm Hg un 14,4/11,0 mm

Hg, kas bija statistiski lielāks rādītājs nekā ar amlodipīna 10 mg monoterapiju sasniegtais. Pētījuma

apakšgrupā ar 549 pacientiem, aliskirēna/amlodipīna 150/10 mg un 300/10 mg devu kombinācija

Pētījumā 545 randomizēti pacienti, kuriem nebija pietiekamas atbildes reakcijas uz amlodipīna 5 mg devu, aliskirēna 150 mg/amlodipīna 5 mg kombinēšana radīja lielāku asinsspiediena pazemināšanos

kopumā randomizēja 1 688 pacientus ar vieglu līdz smagurehipertensiju, ārstēšana ar Rasilamlo devām no 150 mg/5 mg līdz 300 mg/10 mg izraisīja no devas atkarīgu statistiski nozīmīgu asinsspiediena

nekā pacientiem, kuri turpināja lietot amlodipīna 5 mg devu.

istr

 

 

ğ

8 nedēļu nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, paralēlu grupu faktoriālā pētījumā, kurā

salīdzinot ar 15,4/10,2 mm Hg lietojot 300 mgnavaliskirēna, 21,0/13,8 mm Hg lietojot 10 mg amlodipīnu un placebo iegūtajiem rādītājiem 6,8/5,4 mm Hg pacientiem grupā ar vidējo asinsspiedienu 157,3/99,7 mm Hg terapijas sākumā. Šie rādītāji bija statistiski lielāki salīdzinot ar placebo un

pazemināšanos (sistolisko/diastolisko) diapazonā attiecīgi no 20,6/14,0 mm Hg līdz 23,9/16,5 mm Hg,

20,6/13,6 mm Hg līdz 24,2/17,3vairsmm Hg (apakšgrupā iekļauti pacienti bez aberatīviem rādītājiem, kas definēti kā SAS ≥10 mm Hg sākotnējā līmenī vai mērķa kritērijā).

aliskirēnu visās devu grupās. Asinsspiediena samazinājums, lietojot šīs kombinētās devas, saglabājās

visu 24 stundu ilgo devas lietošanas periodu. Pētījuma apakšgrupā ar 1 069 pacientiem, Rasilamlo izraisīja vidējā asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos diapazonā attiecīgi no

Rasilamlo drošība izvērtēta pētījumos, kuru ilgums bija līdz vienam gadam.

Rasilamlo ietekme uz mirstību, ko izraisa jebkāds iemesls, un kardiovaskulāro mirstību, kā arī uz

 

les

ā

kardiovaskulāro saslimstību un mērķorgānu bojājumiem pašlaik nav zināma.

Z

 

Pabeigtos klīniskajos pētījumos Rasilamlo ir ordinēts vairāk nekā 2 800 pacientiem tostarp 372 pacientiem vienu gadu vai arī ilgāk. Ārstēšanai ar Rasilamlo, lietojot 300 mg/10 mg devas, kopējais blakusparādību skaits ir līdzīgs sastāvdaļu monoterapijai lietošanai. Netika konstatēta

blakusparādību rašanās biežuma saistība ar dzimti, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību. Netika konstatētas blakusparādības, kuras būtu īpaši saistītas ar Rasilamlo lietošanu papildu tām, kas tiek saistītas ar atsevišķu sastāvdaļu monoterapijām. Dubultmaskētā nejaušinātā placebo kontrolētā pētījumā 1 688 pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju, klīnisku blakusparādību dēļ terapiju pārtrauca 1,7% pacientu, kuri tika ārstēti ar Rasilamlo, salīdzinājumā ar 1,5% pacientu, kuri saņēma placebo.

Aliskirēns

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citas zāles, kas inhibē RAAS (AKEI un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējot aliskirēnu ar citām antihipertensīvām zālēm. Šobrīd iedarbības uz PRA atšķirību klīniskā nozīme nav zināma

Hipertensija

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg aliskirēna devu lietošana vienreiz dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu

24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiediena mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības. Aliskirēns ir pētīts 1 864 pacientiem vecākiem par

65 gadiem un 426 pacientiem vecākiem par 75 gadiem.

tas

 

 

ē

Aliskirēna monoterapijas pētījumos pierādīts, ka asinsspiedienu mazinošā iedarbība ir līdzīga kā citām antihipertensīvo līdzekļu grupas zālēm, to vidū AKEI un ARB. Salīdzinot ar diurētiku

(hidrohlorotiazīdu - HCTZ), aliskirēns 300 mg mazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

17,0/12,3 mm Hg, salīdzinot ar 14,4/10,5 mm Hg pēc 12 terapijas nedēļām ar 25 mg HCTZ.

 

istr

ğ

re

 

Dati no kombinētas terapijas pētījumiem pieejami par aliskirēna lietošanu kopā ar diurētiku hidrohlortiazīdu un beta blokatoru atenololu. Šīm kombinācijām bija laba panesamība. Lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu, aliskirēnam bija papildu asinsspiedienu pazeminoša iedarbība.

nav (≥65 gadiem) ar esenciālu sistoliskuvairshipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par

14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēnalespārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņojaāpacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0%Zpacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu, pārmērīgu hipotensiju novēroja retāk (0,1%). Hipotensija bija retāk (< 1%) arī pēc kombinētas terapijas ar citām antihipertensīvām zālēm. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju, miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo grupā bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika pietiekami kontrolēts. Primārais pētījuma mērķis bija kompleksas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas

noteikšana.

tas

 

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai,

receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiemē netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina paristrprimārā pētījuma mērķa riska

kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II

attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielinātsğnevēlamo blakusparādību

biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistīturegadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto

insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā,navkurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300vairsmg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījumalesrezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes,ākopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamībasZintervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Pašlaik nav zināms par aliskirēna ietekmi uz mirstību un kardiovaskulāru saslimstību.

Pašlaik nav pieejami dati par aliskirēna ilgtermiņa efektivitāti pacientiem ar sirds mazspēju.

Sirds elektrofizioloģija

Nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā, izmantojot standarta un Holtera elektrokardiogrāfiju, netika konstatētas izmaiņas QT intervālā.

Amlodipīns

Rasilamlo sastāvā esošais amlodipīns nomāc kalcija jonu transmembrāno iekļūšanu sirds un asinsvadu gludajos muskuļos. Amlodipīna antihipertensīvās darbības mehānismu nosaka tieša relaksējoša ietekme uz asinsvadu gludo muskulatūru, izraisot perifērās asinsvadu pretestības un asinsspiediena mazināšanos. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan ar dihidropiridīna, gan ne- dihidropiridīna saistīšanās vietām.

Sirds muskuļa un asinsvadu gludās muskulatūras saraušanās process ir atkarīgs no ekstracelulāro kalcija jonu pārvietošanās šajās šūnās caur specifiskiem jonu kanāliem.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa vazodilatāciju, kā rezultātā samazinās asinsspiediens guļus un stāvus stāvoklī. Lietojot ilgstoši, šo asinsspiediena samazināšanos nepavada nozīmīgas sirdsdarbības ātruma vai kateholamīnu līmeņa plazmā pārmaiņas.

Koncentrācija plazmā korelē ar ietekmi gan jauniem, gan gados veciem pacientiem.

Hipertensijas slimniekiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas izraisīja nieru asinsvadu pretestības samazināšanos un glomerulārās filtrācijas ātruma un efektīvas plazmas plūsmas

nierēs palielināšanos, nemainot filtrācijas frakciju vai proteīnūriju.

tas

 

 

ē

Tāpat kā lietojot citus kalcija kanālu blokatorus, veicot sirds funkcijas hemodinamiskos mērījumus

miera stāvoklī un slodzes laikā (vai slodzes testa laikā) pacientiem ar normālu kambaru funkciju, kuri

 

 

istr

 

ğ

ārstēti ar amlodipīnu, kopumā konstatēja nelielu sirds indeksa palielināšanos bez nozīmīgas ietekmes

 

re

 

uz dP/dt vai kreisā kambara beigu diastolisko spiedienu vai tilpumu. Lietojot terapeitiskās devās

veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem, hemodinamikas pētījumos amlodipīns neizraisīja negatīvu

inotropisku ietekmi, pat lietojot vienlaikus ar beta blokatoriem cilvēkiem.

nav

 

 

Amlodipīns nemaina sinuatriālā mezgla funkciju un atrioventrikulāro pārvadi veseliem dzīvniekiem un cilvēkiem. Klīniskos pētījumos, kuros amlodipīnu lietoja kombinācijā ar beta blokatoriem pacientiem ar hipertensiju vai stenokardiju, nenovēroja nevēlamu ietekmi uz elektrokardiogrāfiskiem

raksturlielumiem.

vairs

 

Amlodipīns ir sasniedzis pozitīvu klīnisku iedarbību pacientiem ar hroniski stabilu stenokardiju, vazospastisku stenokardiju un angiogrāfiski pierādītu koronāro sirds slimību.

Lietošana pacientiem ar sirds mazspēju

Kalcija kanālu blokatori, tostarp amlodipīns, jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju, jo tie nākotnē var palielināt sirds-asinsvadu blakusparādību rašanās risku un mirstību.

Lietošana pacientiem ar hipertensiju

Randomizēts dubultmaskēts saslimstības un mirstības pētījums ar nosaukumu „Antihypertensive and

 

les

ā

Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) (Antihipertensīva un lipīdu

līmeni pazeminoša terapija sirdslēkmes novēršanai) tika veikts jaunāko terapiju salīdzināšanai:

Z

 

amlodipīna 2,5-10 mg dienā (kalcija kanālu blokators) vai lizinoprils 10-40 mg dienā (AKE

inhibitors) kā pirmās rindas līdzekļi no tiazīdu grupas diurētikām, hlortalidons 12,5-25 mg/dienā no vieglas līdz smagai hipertensijai.

Kopumā tika randomizēti 33 357 hipertensijas pacienti vecāki par 55 gadiem, kuri tika novēroti vidēji 4,9 gadus. Pacientiem bija vismaz viens papildu koronārās sirds slimības riska faktors, tostarp: bijis miokarda infarkts vai insults (>6 mēnešus pirms iesaistīšanās pētījumā) vai dokumentēta aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība (kopumā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīns <35 mg/dl vai <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammas vai ehokardiogrāfijas diagnosticēta kreisā kambara hipertrofija (20,9%), pašreizēja smēķēšana (21,9%).

Primārais vērtētais raksturlielums bija letāla koronāra sirds slimība vai neletāls miokarda infarkts. Primārais vērtētais raksturlielums amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās: riska attiecība (RA) 0,98 95% TI (0,90-1,07) p=0,65. Sekundāri vērtēto raksturlielumu vidū sirds mazspējas rašanās biežums (sastāvdaļas kombinētais kardiovaskulārais vērtētais raksturlielums) bija ievērojami augstāks amlodipīna grupā, nekā salīdzinot ar hlortalidona grupu (10,2% salīdzinājumā ar 7,7%, RA 1,38, 95% TI [1,25-1,52] p<0,001). Tomēr jebkāda iemesla mirstības rādītāji amlodipīna terapijas grupā un hlortalidona terapijas grupā būtiski neatšķīrās RA

0,96 95% TI [0,89-1,02] p=0,20.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rasilamlo visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegtaētaspēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ar aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par

Aliskirēns

Uzsūkšanās

85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes

lielāka nekā pēc sākuma devas lietošanas.

 

istr

 

 

 

ğ

Transportvielas

re

 

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedesnavtilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

galvenokārt izdalās nesaistītāvairsveidā ar izkārnījumiem (78%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns

lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas

klīrenss ir aptuveni 9 l/st.

 

les

ā

Linearitāte

 

Z

 

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir lielāks nekā proporcionāla devas palielināšanās. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās lietošanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un

2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Stabilā stāvoklī nelineārā kinētika var būt vēl izteiktāka. Mehānisms, kas atbildīgs par lineārās kinētikas izmaiņām, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žults ceļu klīrensa piesātinājums.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina, ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 pētījuma in vitro liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma. Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Amlodipīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas amlodipīna monoterapijas terapeitisku devu lietošanas amlodipīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 6-12 stundu laikā. Aprēķināts, ka absolūtā biopieejamība ir 64-80%. Amlodipīna biopieejamību uztura lietošana neietekmē.

Izkliede

tas

 

Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumos ar amlodipīnu pierādīts, ka aptuveni 97,5% cirkulējošo zāļu hipertensijas slimniekiem ir saistītas ar plazmas olbaltumvielām.

 

 

istr

Biotransformācija un eliminācija

 

ē

Aknās amlodipīns tiek plaši metabolizēts (aptuveni 90%) par neaktīviem metabolītiem, 10%

pamatsastāvdaļu un 60% metabolītu izvadot ar urīnu.

ğ

 

re

 

Amlodipīna eliminācija no plazmas ir divfāziska, terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni

30-50 stundas. Līdzsvara līmenis plazmā tiek sasniegts pēc zāļu nepārtrauktas lietošanas 7-8 dienas.

Pēc iekšķīgas Rasilamlo lietošanas aliskirēna navmaksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 3 stundu laikā, bet amlodipīna - 8 stundu laikā. Rasilamlo uzsūkšanās ātrums un apmērs ir līdzīgs aliskirēna un

Linearitāte

Amlodipīnam terapeitiskas devas 5 mg un 10 mg robežās piemīt lineāra farmakokinētika.

Aliskirēns/amlodipīns

augsta tauku satura uzturu, pierādīja,vairska uzturs samazināja fiksētās kombinācijas aliskirēna tabletes uzsūkšanās ātrumu, uzrādot līdzīgu iedarbības rādītāju kā aliskirēna monoterapijā. Atbilstoši

amlodipīna rādītājiem, ja tos lieto atsevišķu monoterapiju veidā. Rasilamlo nav pētīts bioekvivalences pētījumā, lietojot kopā ar vieglu maltīti.

Rezultāti uztura iedarbības pētījumos, lietojot 300 mg/10 mg fiksētas kombinācijas tabletes kopā ar

monoterapijas nostādnei uzturs neietekmē amlodipīna farmakokinētiskās īpašības, lietojot to fiksētas

kombinācijas tabletes formā.

 

les

ā

Pacientu raksturojums

Aliskirēns

 

Z

 

Aliskirēns ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Gados vecākiem pacientiem (>65 gadiem) AUC ir par 50% augstāks nekā gados jauniem pacientiem. Dzimums, ķermeņa masa un tautība būtiski klīniski neietekmē aliskirēna farmakokinētikās īpašības.

Aliskirēna farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju. Aliskirēna relatīvais AUC un Cmax personām ar nieru darbības traucējumiem bija robežās, kas 0,8 līdz 2 reizes pārsniedz līmeni veselām personām pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī. Šīs novērotās pārmaiņas tomēr nekorelēja ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Aliskirēnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)

<30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu slimību aliskirēna farmakokinētikaētasnetika nozīmīgi izmainīta. Tādējādi pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu

pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amlodipīns

 

 

Laiks līdz maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanai plazmā jauniem un gados veciem

 

 

istr

 

ğ

 

re

 

pacientiem ir līdzīgs. Gados veciem pacientiem amlodipīna klīrensam ir tendence mazināties, izraisot

AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. Kā jau bija sagaidāms šajā pētījuma pacientu vecuma

Tika veikts pacientu grupu farmakokinētisko īpašībunavpētījums, kurā piedalījās 74 pacienti ar hipertensiju vecumā no 1 līdz 17 gadiem (34 pacienti vecumā no 6 līdz 12 gadiem un 28 pacienti vecumā no 13 līdz 17 gadiem), un kuri saņēma amlodipīnu devu robežās no 1,25 mg līdz 20 mg vienu vai divas reizes nedēļā. Bērniem vecumā no 6 līdz 12 gadiem un pusaudžiem vecumā no 13 līdz

grupā, pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju novēroja AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

21,3 l/st. sievietēm. Starp indivīdiemvairsbija novērojamas lielas atšķirības zāļu iedarbībā. Saņemtie dati par bērniem jaunākiem par 6 gadiem ir ierobežoti.

17 gadiem tipiskais perorālais klīrenss (KL/F) bija attiecīgi 22,5 un 27,4 l/st. vīriešiem un 16,4 un

Nieru darbības traucējumi amlodipīna farmakokinētiku nozīmīgi neietekmē.

Pieejami ierobežoti klīniskie dati par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem.

Pacientiem ar aknu mazspēju ir samazināts amlodipīna klīrenss, kā rezultātā AUC palielinās par

 

les

ā

aptuveni 40-60%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem jāievēro piesardzība.

Z

 

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēns

Kancerogenitāte tika izvērtēta 2 gadus ilgā pētījumā ar žurkām un 6 mēnešus ilgā pētījumā ar transgēnām pelēm. Kancerogenitāte netika konstatēta. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami. Lai gan aliskirēnam ir zināma kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošības robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos. Šīs pārbaudes ietvēra in vitro raudzes baktēriju un zīdītāju šūnās un in vivo novērtējumus žurkām.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1-4 un 5 reizēm pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

Pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 8 dienas pēc dzimšanas, kuras

simptomiem. 100 mg/kg/dienā letālās devas un 30 mg/kg/dienā devas, kas neizraisaētasnovērojamas nevēlamas blakusparādības (NOAEL-no observed adverse effect level), attiecība ir neparedzēti zema.

4 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 vai 300 mg/kg/dienā. Augsta akūta mirstība (stundu laikā)

un smaga mirstība tika novērota lietojot 100 un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes lielāka deva kā

maksimālā ieteicamā deva cilvēkiem(MIDC), pamatojoties uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg). Nav noteikts nāves iemesls un tā iestājas bez pazīmēm vai prodromāliem

Cits atkārtotu devu toksicitātes pētījums tika veikts ar juvenīlām žurkām 14 dienas pēc dzemdībām, kuras 8 nedēļas saņēma aliskirēna devas 30, 100 un 300 mg/kg/dienā. Novēlota mirstība bez noteikta

nāves iemesla tika novērota lietojot 300 mg/kg/dienā devu (8,5 reizes lielāka kā MIDC, pamatojoties

 

 

 

istr

uz mg/m2 pieaugušam pacientam ar ķermeņa masu 60 kg).

ğ

 

 

Izdzīvojušām žurkām nenovēroja uzvedības vai reproduktīvās funkcijas traucējumus.

nav

re

 

Lietojot 100 mg/kg/dienā devu aliskirēna līmenis plazmā (AUC) 8 dienas vecām žurkām bija gandrīz 4 reizes augstāks kā 14 dienas vecām žurkām. Aliskirēna līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija

85 līdz 387 reizes augstāks kāvairs64 dienas vecām pieaugušām žurkām.

Vienas devas pētījums tika veikts juvenīlām žurkām 14, 21, 24, 28, 31 vai 36 dienas pēc dzemdībām. Netika novērota mirstība vai nozīmīga toksicitāte. Līmenis plazmā 14 dienas vecām žurkām bija aptuveni 100 reizes augstāks un 21 dienu vecām žurkām 3 reizes augstāks kā pieaugušām žurkām.

Tika veikti mehānismalespētījumi, lai noskaidrotu saistību starp vecumu, aliskirēna iedarbības līmeni un

MDR1 un OATP2 brieduma izpausmes žurkām. Rezultāti rādīja, ka aliskirēna iedarbības izraisītās attīstības izmaiņasākorelēja ar transportsistēmas brieduma ontoģenēzi tukšajā zarnā, aknās, nierēs un smadzenēs.

AliskirēnaZfarmakokinētika tika izvērtēta žurkām vecumā no 8 līdz 28 dienām pēc 3 mg/kg aliskirēna devas intravenozas ievadīšanas. Aliskirēna klīrenss palielinājās saistībā ar vecumu. 8 vai 14 dienu vecām žurkām klīrenss bija līdzīgs, bet šajos vecumos klīrenss bija tikai apmēram 23% no klīrensa, kāds novērots 21 dienu vecām žurkām, un 16% no klīrensa, kāds novērots 28 dienas vecām žurkām.

Šie pētījumi parāda, ka nenobriedusi MDR1 izraisa pārmērīgu aliskirēna iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām) un augstu akūto toksicitāti. Tas liecina, ka pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1 ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Amlodipīns

Amlodipīna drošības dati ir precīzi noteikta klīniskā un neklīniskā ceļā.

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktivitātes pētījumi žurkām un pelēm ir parādījuši aizkavētu dzemdību datumu, ilgstošas dzemdības un samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot devas, kas ir apmēram 50 reizes lielākas par maksimālo ieteicamo devu cilvēkam, rēķinot uz mg/kg.

Ietekme uz fertilitāti

Žurkām, kuras tika ārstētas ar amlodipīnu (tēviņi 64 dienas un mātītes 14 dienas pirms pārošanās) devā līdz 10 mg/kg/dienā (kas bija 8 reizes* vairāk par augstāko ieteicamo devu cilvēkiem 10 mg aprēķinot uz mg/m2), netika pierādīts nelabvēlīgs efekts uz auglību. Citā pētījumā ar žurkām, kurā žurku tēviņi tika ārstēti 30 dienas ar amlodipīna besilātu devā, kas salīdzināma ar cilvēka devu, pamatojoties uz mg/kg, tika konstatēta folikulu stimulējošā hormona un testosterona pazemināta koncentrācija plazmā, kā arī samazināts spermatozoīdu blīvums un nobriedušu spermatīdu skaits Sertoli šūnās.

Kanceroģenēze, mutaģenēze

tas

 

Žurkas un peles terapijā kopā ar barību divus gadus saņēma amlodipīnu 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg/dienā,

kancerogenitāte šajā pētījumā netika pierādīta. Augstākā deva (žurkām dubulti* un pelēm atbilstoši augstākai ieteicamai klīniskai devai 10 mg aprēķinot uz mg/m2) bija tuvu augstākai panesamai devai pelēm, bet ne žurkām.

ē

Mutagenitātes pētījumios netika atklāta ar zāļu iedarbību saistīta ietekme gēnu vai hromosomu līmenī.

* Pamatojoties uz pacienta svaru 50 kg.

istr

 

Rasilamlo

ğ

Preklīniskie dati par drošību ir pierādījuši, ka aliskirēna unreamlodipīna kombinācijai ir laba

panesamība žurkām. Divu un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos ar žurkām iegūtie rezultāti atbilst tiem,

kas iegūti pētījumos ar aliskirēnu un amlodipīnu, lietojot abas aktīvās vielas atsevišķi. Netika

konstatēta jauna toksicitāte vai ar kādu no sastāvdaļām saistītu nopietnas toksicitātes gadījumu skaita

palielināšanās.

 

nav

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

vairs

Tabletes kodols

 

Mikrokristāliskā celuloze

 

 

les

 

 

ā

 

Krospovidons

 

 

Povidons

 

 

 

Z

 

 

Magnija stearāts

 

 

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

PVH/PHTFE – Alu blisteri: 18 mēneši

PA/Alu/PVH – Alu blisteri: 18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu kalendāra blisteri:

 

tas

 

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56, 98 tabletēm;

 

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 280 tabletes (20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

 

PVH/Polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alu blisteri:

istr

 

 

 

vienā iepakojumā pa 30, 90 tabletēm;

ē

vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur 56x1 tableti; vairāku kastīšu vienas devas iepakojums (perforēts blisters ar vienu devu kontūrligzdā) satur

98x1 tableti (2 iepakojumi pa 49x1 tablete).

PA/Alu/PVH – Alu kalendāra blisteri:

ğ

 

vienā iepakojumā pa 14, 28, 56 tabletēm;

 

vairāku kastīšu iepakojums satur 98 tabletes (2 iepakojumi pa 49 tabletēm) un 280 tabletes

 

 

 

re

(20 iepakojumi pa 14 tabletēm).

 

Visi iepakojuma lielumi vai tablešu stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanainav

 

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

 

 

vairs

 

Novartis Europharm Limited

 

Frimley Business Park

 

 

Camberley GU16 7SR

 

 

 

les

 

 

ā

 

 

Lielbritānija

 

 

 

Z

 

 

 

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/686/043-056

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 14. aprīlis 2011.

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas