Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez HCT (aliskiren / hydrochlorothiazide) – Zāļu apraksts - C09XA52

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRasilez HCT
ATĶ kodsC09XA52
Vielaaliskiren / hydrochlorothiazide
RažotājsNovartis Europharm Limited

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Rasilez HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Rasilez HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 25 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 24,5 mg kviešu cietes.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 50 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 49 mg kviešu cietes.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 25 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 24,5 mg kviešu cietes.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra tablete satur 50 mg laktozes (monohidrāta veidā) un 49 mg kviešu cietes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Baltas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “LCI” uz vienas puses un

“NVR” uz otras puses.

Rasilez HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Bāli dzeltenas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CLL” uz vienas puses un “NVR” uz otras puses.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Violeti baltas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CVI” uz vienas puses un “NVR” uz otras puses.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Gaiši dzeltenas, abpusēji izliektas, ovālas formas apvalkotās tabletes ar uzdrukātu “CVV” uz vienas puses un “NVR” uz otras puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušajiem.

Rasilez HCT ir indicēts pacientiem, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama, lietojot aliskirēnu vai hidrohlortiazīdu monoterapijas veidā.

Rasilez HCT ir indicēts aizstājterapijai pacientiem, kuriem panākta pietiekama kontrole, vienlaikus lietojot aliskirēnu un hidrohlortiazīdu, ja devu līmenis ir tāds pats kā kombinētajā preparātā.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Rasilez HCT ieteicamā deva ir viena tablete dienā.

Antihipertensīvā darbība lielākoties izpaužas 1 nedēļas laikā, un maksimālu iedarbību novēro 4 nedēļu laikā.

Devas pacientiem, kuriem nav iespējama pienācīga kontrole ar aliskirēna vai hidrohlortiazīda monoterapiju

Pirms pārejas uz fiksētu kombināciju ieteicama individuāla devu titrēšana ar katru no komponentiem. Ja tas ir klīniski pieņemami, var apsvērt iespēju nepastarpināti pāriet no monoterapijas uz fiksētas kombinācijas izmantošanu.

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 150 mg aliskirēna vai 12,5 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā. Rasilez HCT 150 mg/25 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 150 mg aliskirēna vai 25 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 300 mg aliskirēna vai 12,5 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg.

Rasilez HCT 300 mg/25 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediena pienācīga kontrole nav iespējama ar 300 mg aliskirēna vai 25 mg hidrohlortiazīda, lietojot tos monoterapijas veidā, vai ar

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg vai ar Rasilez HCT 150 mg/25 mg.

Ja asinsspiedienu neizdodas noregulēt pēc 2-4 nedēļu terapijas, devu var titrēt līdz Rasilez HCT maksimālajai devai 300 mg/25 mg dienā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši pacienta klīniskajai atbildreakcijai.

Devas aizstājterapijas gadījumā

Ērtības labad pacienti, kuri lieto aliskirēnu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var pāriet uz fiksētas kombinācijas Rasilez HCT tabletēm, kuras satur identiskas atsevišķo sastāvdaļu devas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Tā kā Rasilez HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas pacientiem ar anūriju un pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ)

< 30 ml/min/1,73 m2). Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību jāievēro piesardzība. Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki (vecāki par 65 gadiem)

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Pediatriskā populācija

Rasilez HCT drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Rasilez HCT ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nav ieteicams lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu aliskirēna pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilez HCT ieteicams lietot vienu reizi dienā, kopā ar ēdienu vai bez tā, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Pacientiem jāizveido ērts ikdienas zāļu lietošanas grafiks, un tā saistība ar ēdiena lietošanu laika ziņā jāsaglabā nemainīga. Jāizvairās no zāļu lietošanas kopā ar augļu sulu un/vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot ārstnieciskās augu tējas) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem.

Angioedēma pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Anūrija.

Smagi nieru darbības traucējumi (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatriēmija, hiperkalcēmija, simptomātiska hiperurikēmija un refraktāra hipokaliēmija.

Smagi aknu darbības traucējumi.

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) Rasilez HCT lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja rakstura brīdinājumi

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilez HCT jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

Sirds mazspēja

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tā kā dati par klīnisko efektivitāti un drošumu ir ierobežoti, Rasilez HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju.

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Simptomātiskas hipotensijas risks

Pēc Rasilez HCT terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties sekojošos gadījumos:

pacientiem ar izteiktu asinsvadu tilpuma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu (piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilez HCT lietošanas tilpuma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Ārstēšana ar Rasilez HCT jāuzsāk tikai pēc hipokaliēmijas un līdztekus esošas hipomagniēmijas korekcijas.Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hipokaliēmijas rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hipokaliēmiju. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus pacientiem ar pastiprinātu kālija zudumu, piemēram, sāļu zudumu izraisošu nefropātiju vai pre-renāliem (kardiogēniem) nieru funkcijas traucējumiem. Ja hipokaliēmija attīstās terapijas laikā ar hidrohlortiazīdu, Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc, kāmēr netiek sasniegts stabīls kalija līmenis. Lai gan tiazīdu diurētiku lietošanas laikā var rasties hipokaliēmija, aliskirēna vienlaicīga lietošana var mazināt diurētiku inducētu hipokaliēmiju. Lielāks hipokaliēmiajas risks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem ar lielu diurēzi, pacientiem, kuri nepietiekamā daudzumā iekšķīgi uzņem elektrolītus, un pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu kortikosteroīdu vai adrenokortikotropā hormona (AKTH) terapiju (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Tā kā pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā (skatīt

4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt hiponatriēmijas un hipohlorēmiskās alkalozes rašanos no jauna vai pastiprināt jau esošo hiponatriēmiju. Hiponatriēmiju, kuru pavadīja neiroloģiski simptomi (slikta dūša, progresējoša dezorientācija, apātija). Ārstēšana ar hidrohlortiazīdu jāuzsāk tikai pēc iepriekš pastāvošas hiponatriēmijas korekcijas. Gadījumā, ja terapijas laikā ar Rasilez HCT attīstās smaga vai strauja hiponatriēmija, ārstēšana jāpārtrauc līdz natrija līmenis asinīs normalizējies.

Nav pierādījumu, ka Rasilez HCT varētu mazināt vai novērst diurētiku izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts parasti ir viegli izteikts un nav jāārstē.

Visiem pacientiem, kuri lieto tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus, periodiski jākontrolē elektrolītu (it īpaši kālija, nātrija, magnija) līmeņa pārmaiņas.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas. Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Nieru darbības traucējumi un nieru transplantācija

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paātrināt azotēmijas rašanos pacientiem ar hronisku nieru slimību. Ja Rasilez HCT tiek lietots pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicama periodiska elektorolītu kontrole serumā, tai skaitā kālija, kreatinīna un urīnskābes līmeņa. Rasilez HCT ir kontrindicētas pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai anūriju (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ ir ≥ 30 ml/min/1,73 m2) devas pielāgošana nav nepieciešama.

Nav pieredzes par Rasilez HCT lietošanu pacientiem, kuriem nesen veikta nieres transplantācija.

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par Rasilez HCT lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem vai progresējošu aknu slimību jāievēro piesardzība. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša piesardzība jāievēro attiecībā uz pacientiem, kuri slimo ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Nieru artērijas stenoze un renovaskulāra hipertensija

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par Rasilez HCT lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas novērošanas pētījumā aliskirēna vienlaicīga lietošana ar AKEI vai ARB ir saistīta ar palielinātu angioedēmas risku. Šī efekta mehānisms nav noskaidrots. Kopumā RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama (skatīt augstāk esošo sadaļu “Renīna- angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde” un arī 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar hipersensitivitātes predispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, Rasilez HCT lietošanas nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Sistēmiska sarkanā vilkēde

Ir saņemti ziņojumi par sistēmiskās sarkanās vilkēdes saasinājumiem vai aktivēšanos tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošanas laikā.

Ietekme uz vielmaiņu un endokrīno funkciju

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mainīt glikozes toleranci un paaugstināt holesterīna un triglicerīdu un urīnskābes līmeni serumā. Pacientiem ar cukura diabētu var būt nepieciešama insulīna vai iekšķīgi lietojamo hipoglikemizējošo līdzekļu devas korekcija.

Tā kā Rasilez HCT sastāvā ir hidrohlortiazīds, tās ir kontrindicētas simptomātiskas hiperurikēmijas gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu). Hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā samazinātā urīnskābes klīrensa dēļ un izraisīt vai pastiprināt hiperurikēmiju, kā arī veicināt podagras lēkmes rašanos jūtīgiem pacientiem.

Tiazīdu grupas līdzekļi mazina kalcija izvadīšanos ar urīnu un var izraisīt periodisku un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā bez zināmiem kalcija metabolisma traucējumiem. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar hiperkalciēmiju, un to jālieto tikai pēc iepriekš pastāvošas hiperkalciēmijas korekcijas. Rasilez HCT lietošana jāpārtrauc, ja hiperkalciēmija attīstās ārstēšanas laikā. Ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem periodiski jākontrolē kalcija līmenis serumā. Izteikta hiperkalciēmija var liecināt par slēptu, traucējumus izraisošu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības izmeklēšanas jāpārtrauc tiazīdu grupas līdzekļu lietošana.

Fotosensibilizācija

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietotājiem radušās fotosensibilizācijas reakcijas (skatīt

4.8. apakšpunktu). Ja terapijas ar Rasilez HCT laikā rodas fotosensibilizācijas reakcija, ieteicams

ārstēšanu pārtraukt. Ja nepieciešams atsākt diurētiskā līdzekļa lietošanu, ķermeņa virsmu ieteicams pasargāt no saules vai mākslīga UVA starojuma iedarbības.

Akūta slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīda, kas pieder sulfonamīdu grupai, lietošana ir saistīta ar idiosinkrātiskām reakcijām, kuru rezultātā attīstās akūta pārejoša miopija un akūta slēgta kakta glaukoma. Simptomi ir akūta redzes asuma samazināšanās vai acu sāpes, turklāt parasti tie parādās vairākas stundas līdz nedēļas pēc preparāta lietošanas sākuma. Neārstēta akūta slēgta kakta glaukoma var novest pie pastāvīga redzes zuduma. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Ja intraokulārais spiediens joprojām netiek kontrolēts, jāapsver iespēja veikt neatliekamu konservatīvu ārstēšanu vai ķirurģisku iejaukšanos. Kā riska faktorus akūtas slēgta kakta glaukomas attīstībai var minēt alerģiju pret sulfonamīdu un penicilīnu grupas līdzekļiem.

Vispārīgi brīdinājumi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārāk izteikts asinsspiediena pazeminājums pacientiem ar išēmisku kardiopātiju vai išēmisku kardiovaskulāru slimību var būt par iemeslu miokarda infarktam vai insultam.

Paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu var attīstīties pacientiem, taču vairāk iespējamas pacientiem ar alerģijas vai bronhiālas astmas gadījumiem anamnēzē.

Palīgvielas

Rasilez HCT satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Rasilez HCT satur kviešu cieti. Piemērots cilvēkiem ar celiakiju. Nevajadzētu lietot pacientiem ar kviešu alerģiju (atšķirīgu no celiakijas).

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Rasilez HCT ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Informācija par Rasilez HCT mijiedarbību

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā: Hidrohlortiazīda kāliju mazinošo darbību vājina aliskirēna kāliju aizturošā darbība. Tomēr hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija līmeni serumā varētu pastiprināt citas zāles, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kālija izdalīšanos veicinoši diurētiskie līdzekļi, kortikosteroīdi, caurejas līdzekļi, adrenokortikotropais hormons (AKTH), amfotericīns, karbenoksolons, G penicilīns, salicilskābes atvasinājumi). Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību (skatīt 4.4. un

5.1. apakšpunktu).

Zāles, ko ietekmē kālija koncentrācijas serumā svārstības: Ja Rasilez HCT lieto kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija koncentrācijas serumā svārstības (piemēram, uzpirkstītes glikozīdi, antiaritmiski līdzekļi), ieteicams periodiski pārbaudīt kālija koncentrāciju serumā.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), tostarp selektīvie ciklooksigenāzes 2 inhibītori (COX-2 inhibitori), acetilsalicilskābe un neselektīvi NPL: Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. NPL var arī pavājināt diurētisko un antihipertensīvo hidrohlortiazīda aktivitāti.

Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna un hidrohlortiazīda lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot Razilez HCT kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Citi antihipertensīvi līdzekļi: Rasilez HCT antihipertensīvā darbība var pastiprināties, ja vienlaikus lieto citus antihipertensīvus līdzekļus.

Papildu informācija par aliskirēna mijiedarbību

Kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Spēcīgi P-gp inhibitori

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5-reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un 5,8 reizēs. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams (skatīt 4.2. apakšpunktu)

Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu vai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu nedrīkst lietot kopā ar aliskirēnu. Dzērienu, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos, dārzeņos un daudzos citos augu valsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar Rasilez HCT.

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARB vai AKEI

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Piesardzība ir nepieciešama vienlaikus lietošanas gadījuma Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliksirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P-gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaikus lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Furosemīds un torasemīds

Aliskirēna lietošana iekšķīgi kopā ar furosemīdu neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda (60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājās attiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg). Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētikajās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot aliskirēnu 150 mg/dienā.

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētisku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Kaut arī uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina Rasilez uzsūkšanos, novērota līdzīga aliskirēna efektivitāte, to lietojot gan ar vieglu maltīti, gan bez ēdiena (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku. Jāizvairās no aliskirēna lietošanas kopā ar augļu sulu vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskajām augu tējām.

Mijiedarbība netika konstatēta

-Klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļauti tādi medikamenti, kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība ar šiem medikamentiem netika konstatēta.

-Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu

(↑19%) izraisīja aliskirēna Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu, aliskirēna AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar aliskirēnu neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama aliskirēna vai šo vienlaikus lietoto zāļu devas pielāgošana.

-Aliskirēns var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.

-Mijiedarbība ar CYP450

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekme uz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas references par P-gp 4.5. apakšpunktu).

-P-gp substrāti vai vāji inhibitori

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir aliskirēna biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P-gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt aliskirēna biopieejamību.

-Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

Papildu informācija par hidrohlortiazīda mijiedarbību

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem var mijiedarboties šādas zāles.

Litijs: tiazīdi samazina litija renālo klīrensu, tādēļ, lietojot hidrohlortiazīdu, var palielināties litija toksicitātes risks. Litija un hidrohlortiazīda vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Ja šādu kombināciju uzskata par būtiski nepieciešamu, vienlaicīgas lietošanas laikā rūpīgi jākontrolē litija koncentrācija serumā.

Zāles, kas var ierosināt torsades de pointes: Saistībā ar hipokaliēmijas risku, piesardzība jāievēro lietojot hidrohlortiazīdu kopā ar zālēm, kas var ierosināt torsades de pointes, atsevišķi Ia un III klases antiaritmiskie un daži antipsihotiskie līdzekļi.

Zāles, kas ietekmē nātrija līmeni serumā: Diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju var pastiprināt lietošana kopā ar tādām zālēm kā antidepresanti, antipsihotiskie un pretepilepsijas līdzekļi utt.

Ilgstošas ārstēšanas ar šīm zālēm laikā jāievēro piesardzība.

Asinsspiedienu paaugstinoši amīni (piemēram, noradrenalīns, adrenalīns): Hidrohlortiazīds var samazināt atbildes reakciju uz asinsspiedienu paaugstinošiem amīniem tādiem kā noradrenalīns. Šīs iedarbības klīniskā nozīme nav zināma un reakcijas samazinājums nav tik izteikts, lai tos nelietotu vispār.

Digoksīns un citi uzpirkstītes glikozīdi: Nevēlama ietekme var būt tiazīda ierosinātas hipokaliēmijas vai hipomagnēmijas veidošanās, kas veicina uzpirkstītes preparātu ierosinātas sirds aritmijas rašanos.

D vitamīns un kalcija sāļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana kopā ar D vitamīnu vai kalcija sāļiem var pastiprināt kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā. Vienlaikus tiazīda grupas diurētisko līdzekļu lietošana var izraisīt hiperkalciēmiju pacientiem, kuri ir tendēti uz hiperkalciēmiju (piemēram, hiperparatiroidisms, audzēji vai ar D vitamīnu stārpnecību notiekošo procesu traucējumi), palielinot kalcija tubulāro reabsorbciju.

Pretdiabēta līdzekļi (piemēram, insulīns un iekšķīgi lietojamie pretdiabēta līdzekļi): Tiazīdu grupas līdzekļi var izmainīt glikozes toleranci. Var būt nepieciešama pretdiabēta līdzekļa devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Metformīns jālieto piesardzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīdu saistītas iespējamas funkcionālas nieru mazspējas ierosinātas laktātacidozes risks.

Beta blokatori un diazoksīds: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, arī hidrohlortiazīda, lietošana vienlaikus ar beta blokatoriem var palielināt hiperglikēmijas risku. Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var pastiprināt diazoksīda hiperglikēmisko ietekmi.

Podagras ārstēšanai lietotas zāles: Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Lietošana vienlaikus ar tiazīdu grupas līdzekļiem, arī hidrohlortiazīdu, var palielināt paaugstinātas jutības reakciju pret alopurinolu rašanās biežumu.

Antiholīnerģiskie līdzekļi un citas zāles, kuras ietekmē kunģa motilitāti: Antiholīnerģiskie līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns) var palielināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību acīmredzot tādēļ, ka mazinās kuņģa-zarnu trakta kustīgums un kuņģa iztukšošanās ātrums. Savukārt, ir paredzams, ka prokinētiskie līdzekļi tādi kā cisaprīds var samazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu biopieejamību.

Amantadīns: Tiazīdi, arī hidrohlortiazīds, var palielināt amantadīna nevēlamo blakusparādību risku.

Jonu apmaiņas sveķi: Holestiramīns un kolestipols samazina tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu, tai skaitā arī hidrohlortiazīda, uzsūkšanos. Rezultātā tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var sasniegt tikai subterapeitisko iedarbas līmeni. Tomēr mijiedarbību iespējams samazināt, izmainot hidrohlortiazīda un jonu apmaiņas sveķu lietošanas laika intervālu, lai hidrohlortiazīds tiktu lietots vismaz 4 stundas pirms vai 4-6 stundas pēc jonu apmaiņas sveķu lietošanas.

Citotoksiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, var mazināt citotoksisko līdzekļu (piemēram, ciklofosfamīda, metotreksāta) izvadīšanu caur nierēm un pastiprināt to nomācošo iedarbību uz kaulu smadzenēm.

Nedepolarizējošie miorelaksanti: Tiazīdu grupas līdzekļi, arī hidrohlortiazīds, pastiprina miorelaksantu, piemēram, kurāres atvasinājumu darbību.

Alkoholiskie dzērieni, barbiturāti vai narkotiskie līdzekļi: Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošana kopā ar vielām, kurām piemīt asinsspiedienu pazeminošais efekts (piemēram, samazinot simpatiskas nervu sistēmas aktivitati vai ar tiešas vazodilatācijas palīdzību), var pastiprināt ortostatisko hipotensiju.

Metildopa: Saņemti atsevišķi ziņojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies pēc hidrohlortiazīda lietošanas vienlaikus ar metildopu.

Jodu saturošas kontrastvielas: Diurētisko līdzekļu ierosinātas dehidratācijas gadījumā ir palielināts akūtas nieru mazspējas risks, īpaši tad, ja lietotas lielas jodu saturoša līdzekļa devas. Tādēļ pirms šādu savienojumu ievadīšanas pacientiem jānovērš dehidratācija.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi, ja tās lietoja otrajā un trešajā trimestrī. Pieredze ar hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības, īpaši tās pirmā trimestra, laikā ir ierobežota. Pētījumi ar dzīvniekiem nav pietiekami.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda farmakoloģiskās darbības mehānismu, tā lietošana otrā un trešā grūtniecības trimestrī var radīt augļa-placentas apasiņošanas traucējumus un tam var būt nevēlama ietekme uz augli un jaundzimušo, piemēram, dzelte, elektrolītu līdzsvara traucējumi un trombocitopēnija.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas ārstēšanai, samazināta plazmas tilpuma un placentāras hipoperfūzijas riska dēļ, bez labvelīgas ietekmes uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņemot retus gadījumus, kad cita ārstēšana nevar tikt lietota.

Specifiski pētījumi ar šādu kombināciju nav veikti, tādēļ Rasilez HCT nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu). Plānojot grūtniecību, jau iepriekš jāizmanto piemērota alternatīva terapija. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, Rasilez HCT lietošana attiecīgi jāpārtrauca, cik drīz vien iespējams.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai aliskirēns izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā.

Hidrohlortiazīds tiek izvadīts ar mātes pienu nelielos daudzumos. Lietojot tiazīdu grupas diurētiskos līdzekļus lielās devās, tie izraisa intensīvu diurēzi, kas, savukārt, var kavēt piena produkciju.

Rasilez HCT lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja Rasilez HCT tiek lietots barošanas ar krūti laikā, jālieto pēc iespējas mazāka deva.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus, jāatceras, ka Rasilez HCT terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Rasilez HCT nekaitīgums novērtēts 9 klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās vairāk nekā

3 900 pacienti, tostarp 700 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 6 mēnešiem, un 190 pacienti, kuri ārstēti ilgāk par 1 gadu. Nevēlamo blakusparādību saistība ar dzimumu, vecumu, ķermeņa masas indeksu, rasi vai etnisko piederību netika novērota. Kopumā, veicot ārstēšanu ar Rasilez HCT devās līdz 300 mg/25 mg, nevēlamo blakusparādību biežums bija līdzīgs kā ar placebo. Nevēlamās blakusparādības parasti bija viegli izteiktas un pārejošas, un tikai retos gadījumos to dēļ bija nepieciešama terapijas pārtraukšana. Biežākā novērotā Rasilez HCT nevēlamā blakusparādība ir

caureja. Lietojot Rasilez HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai otru Rasilez HCT sastāvdaļu (aliskirēnu un hidrohlortiazīdu), un kuras iekļautas tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību sarakstā.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Tālāk minēto nevēlamo blakusparādību biežums ir noteikts, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības

biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilez HCT, vai vienu vai abas sastāvdaļas monoterapijā, aprakstītas zemāk tabulā. Nevēlamām blakusparādībām, kas novērotas vairāk nekā vienai fiksēto devu kombinācijas sastāvdaļai, lielākais sastopamības biežums norādīts zemāk tabulā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Rare

Trombocitopēnija, dažkārt ar purpuruh

Ļoti reti

Agranulocitozeh, kaulu smadzeņu nomākumsh, hemolītiskā

 

anēmijah, leikopēnijah

Nav zināmi

Aplastiskā anēmijah

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Reti

Anafilaktiskas reakcijasa, paaugstinātas jutības reakcijasa,h

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži

Hipokaliēmijah

Bieži

Hiperurikēmijah, hipomagniēmijah

Reti

Hiperkalcēmijah, hiperglikēmijah, diabētiskā metaboliskā

 

stāvokļa pasliktināšanāsh

Ļoti reti

Hipohlorēmiskā alkalozeh

Psihiskie traucējumi

 

Reti

Depresijah, miega traucējumih

Nervu sistēmas traucējumi

 

Reti

Galvassāpesh, parestēzijah

Acu bojājumi

 

Reti

Redzes traucējumih

Nav zināmi

Akūta slēgta kakta glaukomah

Ausu un labirinta bojājumi

 

Nav zināmi

Vertigoa

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži

Reibonisa,h

Retāk

Sirdsklauvesa, perifēra tūskaa

Reti

Sirds aritmijah

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži

Ortostatiska hipotensijah

Retāk

Hipotensijac,a

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Klepusa

Ļoti reti

Respiratorais distress (tostarp pneimonīts un plaušu tūska)h

Nav zināmi

Elpas trūkumsa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Bieži

Caurejac,a,h, ēstgribas zudumsh, slikta duša un vemšanaa,h

Reti

Diskomforta sajūta vēderāh, aizcietējumsh

Ļoti reti

Pankreatītsh

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti

Intrahepātiska holestāzeh, dzeltea,h

Nav zināmi

Aknu darbības traucējumia,*, hepatītsa, aknu mazspējaa,**

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Bieži

Nātrene un cita veida izsitumia,h

Retāk

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā Stīvensa-

 

Džonsona sindromsa, toksiska epidermāla nekrolīze (TEN)a,

 

mutes dobuma gļotādas reakcijasa, niezea

Reti

Angioedēmaa, eritēmaa, fotosensibilizācijas reakcijash

Ļoti reti

Ādas sarkanajai vilkēdei līdzīgas reakcijash, ādas sarkanās

 

vilkēdes saasinājumsh, nekrotizējošs vaskulīts un toksiskā

 

epidermālā nekrolīzeh

Nav zināmi

Erythema multiformeh

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Artralģijaa

Nav zināmi

Muskuļa spazmash

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Akūta nieru mazspējaa,h, nieru darbības traucējumia

Nav zināmi

Nieru darbības traucējumih

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži

Impotenceh

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi

Astēnijah, pireksijah

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži

Paaugstināts holesterīna un triglicerīdu līmenish

Bieži

Hiperkaliēmijaa, hiponatriēmija c, a, h

Retāk

Paaugstināts aknu enzīmu līmenisa

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenisa, samazināts hematokrītsa,

 

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīsa, glikozūrijah

c Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot Rasilez HCT

a Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot aliskirēnu monoterapijā

h Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas lietojot hidrohlortiazīdu monoterapijā

*Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi.

**Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Caureja: caureja ir aliskirēna nevēlamā blakusparādība, kas atkarīga no devas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos caurejas biežums Rasilez HCT pacientu grupā bija 1,3%, salīdzinot ar 1,4% aliskirēna pacientu grupā vai 1,9% hidrohlortiazīda pacientu grupā.

Kālija koncentrācija serumā: lielā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā daudziem pacientiem aliskirēna (150 mg vai 300 mg) un hidrohlortiazīda (12,5 mg vai 25 mg) pretējā iedarbība uz kālija līmeni savstarpēji sabalansējās. Citiem pacientiem var dominēt viens vai otrs efekts. Riska grupas pacientiem periodiski, ar atbilstīgu intervālu jāpārbauda kālija līmenis serumā, lai noteiktu iespējamos elektrolītu līdzsvara traucējumiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Papildu informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Lietojot Rasilez HCT, var rasties nevēlamās blakusparādības, par ko iepriekš ziņots saistībā ar vienu vai otru sastāvdaļu, pat tad, ja tās nav novērotas klīniskajos pētījumos.

Aliskirēns

Atsevišķu blakusparādību raksturojums:

Terapijas laikā ar aliskirēnu konstatētas paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi.

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, angioedēmu izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hemoglobīns un hematokrīts: tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna- angiotenzīna sistēmu, piemēram, AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā: kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Pediatriskā populācija: aliskirēna drošums tika vērtēts 8 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultaklā pētījumā 267 bērniem, vecumā no 6 līdz 17 gadiem, ar hipertensiju un vairākumam ar palielinātu ķermeņa masu/aptaukošanos. Šim pētījumam sekoja pētījuma pagarinājums, kas ietvēra 208 pacientus, kurus ārstēja 52 nedēļas. Nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem ar hipertensiju. Kopumā pēc ārstēšanas ar aliskirēnu līdz vienam gadam klīniski nozīmīga blakusparādību izpausme pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem netika novērota, balstoties uz neirokognitīvo un attīstības novērtējumu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds tiek plaši parakstīts daudzu gadu garumā, bieži lielākās devās nekā tās, kuras satur Razilez HCT. Par blakusparādībām, kas aprakstītas iepriekš tabulā, un kuras atzīmētas ar atcauci “h” tika ziņots pacientiem, ārstētiem tikai ar tiazīda grupas diurētiskiem līdzekļiem, tai skaitā ar hidrohlortiazīdu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Iespējamākā pārdozēšanas izpausme varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmija, hipohlorēmija, hiponatriēmija) un dehidratāciju pārmērīgas diurēzes rezultātā. Pārdozēšanas iespējamākās pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmijas rezultātā var būt muskuļu spazmas un/vai izteikta sirds aritmija, kas saistīta ar uzpirkstītes glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku līdzekļu vienlaicīgu lietošanu.

Ārstēšana

Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (< 2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, renīna inhibitoru (aliskirēns) kombinācijas ar diurētiskiem līdzekļiem (hidrohlortiazīds), ATĶ kods: C09XA52.

Rasilez HCT apvienotas divas antihipertensīvas zāles, lai kontrolētu asinsspiedienu pacientiem ar esenciālu hipertensiju: aliskirēns pieder tiešas darbības renīna inhibitoru grupai, bet hidrohlortiazīds - tiazīdu diurētisko līdzekļu grupai. Šo vielu kombinācija ar savstarpēji papildinošu iedarbību nodrošina papildu antihipertensīvo darbību, samazinot asinsspiedienu izteiktāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Aliskirēns

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas slimniekiem par aptuveni 50-80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējot aliskirēnu ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA klīniskā nozīme nav zināma.

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg lielu aliskirēna devu lietošana vienu reizi dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu 24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85-90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Ir pieejami kombinētas terapijas pētījumi, kad aliskirēns pievienots diurētiskajam līdzeklim hidrohlortiazīdam, kalcija kanālu blokatoram amlodipīnam un bēta adrenoreceptoru blokatoram atenololam. Minētās kombinācijas bija efektīvas un labi panesamas.

9 mēnešu nepietiekamas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients

(≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu -

12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2%

vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs.

5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā. Apkopotie efektivitātes un drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem, kas ilga līdz 12 mēnešiem, neuzrādīja statistiski nozīmīgu atšķirību asinsspiediena samazinājumā gados vecākiem pacientiem (≥65 gadiem) starp grupām, kas saņēma 300 mg aliskirēnu un 150 mg aliskirēnu.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodelēšanas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju, miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika atbilstoši kontrolēts. Primārais pētījuma mērķis bija kompleksas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistītu gadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300 mg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījuma rezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes, kopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamības intervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Hidrohlortiazīds

Tiazīdu diurētisko līdzekļu galvenā darbības vieta ir nieru distālie izlocītie kanāliņi. Ir pierādīts, ka nieru garozā atrodas augstas afinitātes receptori, kas kalpo kā primārā saistīšanās vieta tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem, nodrošinot to iedarbību un NaCl transporta inhibēšanu distālajos izlocītajos kanāliņos. Tiazīdu darbības mehānismu nodrošina Na+Cl- simporters, konkurējot uz Cl- vietu un tādējādi ietekmējot elektrolītu atpakaļ uzsūkšanās mehānismus: tiešā veidā, pastiprinot nātrija un hlorīdu izdalīšanos aptuveni vienādā apjomā, un netieši, ar šīs diurētiskās darbības palīdzību mazinot plazmas tilpumu, kā sekas ir renīna aktivitātes palielināšanas plazmā, aldosterona sekrēcija un kālija zudums ar urīnu, kā arī kālija daudzuma samazināšanās plazmā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Klīniskajos pētījumos vairāk nekā 3 900 pacienti ar hipertensiju saņēma Rasilez HCT vienu reizi dienā.

Pacientiem ar hipertensiju Rasilez HCT lietošana vienu reizi dienā atkarībā no devas lieluma pazemināja sistolisko un diastolisko asinsspiedienu, un šis efekts saglabājās visā 24 stundu dozēšanas intervālā. Antihipertensīvā darbība lielākoties parādās 1 nedēļas laikā, un maksimālu efektu parasti novēro 4 nedēļu laikā. Asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās arī ilgstošas ārstēšanas gadījumā, un tā nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un etniskās piederības. Šādas kombinācijas vienreizējas devas antihipertensīvā darbība saglabājās 24 stundas. Pārtraucot ārstēšanu ar aliskirēnu (aliskirēns bez papildu zālēm aliskirēna), asinsspiediena atgriešanās sākotnējā līmeni bija pakāpeniska (3-4 nedēļas), un “atsitiena efektu” nenovēroja.

Rasilez HCT tika pētīts placebo kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 2 762 pacienti ar hipertensiju, kuriem diastoliskais asinsspiediens bija ≥ 95 mm Hg un < 110 mm Hg (vidējā sākotnējā asinsspiediena vērtība 153,6/99,2 mm Hg). Šajā pētījumā Rasilez HCT devā 150 mg/12,5 mg–300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu asinsspiediena (sistoliskā/diastoliskā) pazemināšanos attiecīgi par 17,6/11,9 mm Hg un 21,2/14,3 mm Hg; salīdzinājumam, placebo gadījumā šis rādītājs bija 7,5/6,9 mm Hg. Lietojot šādas kombinācijas, bija arī izteiktāks asinsspiediena pazeminājums, nekā bija iespējams panākt ar attiecīgajām aliskirēna un hidrohlortiazīda devām, lietojot šīs zāles atsevišķi. Aliskirēna un hidrohlortiazīda kombinācija neitralizēja hidrohlortiazīda izraisīto PRA pieaugumu.

Lietojot Rasilez HCT pacientiem ar izteikti paaugstinātu asinsspiedienu (sistoliskais asinsspiediens ≥ 160 mm Hg un/vai diastoliskais asinsspiediens ≥ 100 mm Hg), ar devām no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg, lietojot bez titrēšanas no monoterapijas, tika panākta būtiski labāk

sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena kontrole (< 140/90 mm Hg), salīdzinot ar atbilstīgu monoterapiju. Šajā populācijā Rasilez HCT devās no 150 mg/12,5 mg līdz 300 mg/25 mg izraisīja no devas atkarīgu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazeminājumu par 20,6/12,4 mm Hg līdz 24,8/14,5 mm Hg, kas bija būtiski labāks rādītājs, nekā bija iespējams panākt ar atbilstīgu monoterapiju. Kombinētās terapijas nekaitīgums bija līdzīgs kā atbilstīgajiem monoterapijas veidiem, neatkarīgi no hipertensijas smaguma pakāpes vai papildu kardiovaskulārā riska esamības. Ar kombinēto terapiju retāk novēroja hipotensiju un ar to saistītās nevēlamās blakusparādības, un gados vecākiem pacientiem tās neradās biežāk.

Pētījumā, kurā piedalījās 880 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar aliskirēnu 300 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 15,8/11,0 mm Hg, un šis

samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar aliskirēna 300 mg monoterapiju. Pētījumā, kurā piedalījās 722 randomizācijai pakļauti pacienti, kuriem nebija vērojama atbilstīga atbildreakcija pret ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā, aliskirēna/hidrohlortiazīda kombinācija 300 mg/25 mg devā samazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 16,78/10,7 mm Hg, un šis samazinājums bija būtiski izteiktāks nekā ar hidrohlortiazīda 25 mg monoterapiju.

Citā klīniskajā pētījumā Rasilez HCT iedarbīgums un nekaitīgums tika novērtēts arī 489 pacientiem, kuri cieta no aptaukošanās un kam nebija vērojama atbildreakcija uz ārstēšanu ar hidrohlortiazīdu 25 mg devā (sākotnējais sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens 149,4/96,8 mm Hg). Šajā grūti ārstējamajā populācijā Rasilez HCT pazemināja asinsspiedienu (sistolisko/diastolisko) par

15,8/11,9 mm Hg; salīdzinājumam, ar irbesartāna/hidrohlortiazīdu šis rādītājs bija 15,4/11,3 mm Hg, ar amlodipīnu/hidrohlortiazīdu - 13,6/10,3 mm Hg, bet ar hidrohlortiazīda monoterapiju - 8,6/7,9 mm Hg, savukārt nekaitīgums bija līdzīgs kā hidrohlortiazīda monoterapijai.

Pētījumā, kurā piedalījās 183 randomizācijai pakļauti pacienti ar smagu hipertensiju (vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus pozīcijā ≥ 105 un < 120 mm Hg), tika pierādīts, ka terapija ar aliskirēnu, pēc izvēles pievienojot 25 mg hidrohlortiazīda, asinsspiediena pazemināšanas nolūkā ir nekaitīga un iedarbīga.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Rasilez HCT visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar esenciālu hipertensiju (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Aliskirēns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Tomēr aliskirēna efektivitāte bija līdzīga gan lietojot to ar vieglu maltīti, gan tukšā dūšā. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes lielāka nekā pēc sākumdevas lietošanas.

Transportvielas

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija un eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkārnījumiem (iekšķīgi lietojot radioaktīvi iezīmētu devu, ar izkārnījumiem izdalās 91%). Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4. Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Linearitāte

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir nedaudz lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un 2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Mehānisms, kas atbildīgs par devu proporcionalitātes novirzēm, nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žultsceļu klīrensa piesātinājums.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina, ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

8 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultaklā aliskirēna monoterapijas pētījumā 267 bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju un vairākumam ar palielinātu ķermeņa masu/aptaukošanos, aliskirēna minimālā koncentrācija tukšā dūšā 28. dienā bija salīdzināma ar novēroto citos pētījumos gan pieaugušiem, gan bērniem, lietojot līdzīgas aliskirēna devas.

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 in vitro pētījuma liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma.Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīds

Uzsūkšanās

Hidrohlortiazīda pēc iekšķīgas lietošanas uzsūcas strauji (Tmax ir aptuveni 2 h). Vidējā AUC palielināšanās ir lineāra un terapeitiskā intervālā – proporcionāla devai.

Ēdiena ietiekmei uz hidrohlortiazīda uzsūkšanos, ja tā vispar pastāv, ir maza klīniskā nozīme. Pēc iekšķīgas lietošanas hidrohlortiazīda absolūtā biopieejamība ir 70%.

Izkliede

Izkliedes tilpums ir 4-8 l/kg. Cirkulējošais hidrohlortiazīds ir saistījies ar seruma olbaltumvielām (40-70%), galvenokārt ar seruma albumīnu. Hidrohlortiazīds arī uzkrājas eritrocītos, kur aptuveni 3 reizes pārsniedz koncentrāciju plazmā.

Biotransformācija un eliminācija

Hidrohlortiazīds tiek pārsvarā izvadīts nemainītā formā. Terminālā eliminācijas fāzē hidrohlortiazīds tiek izvadīts no plazmas ar vidējo eliminācijas pusperiodu 6-15 h. Pēc atkārtotu devu lietošanas hidrohlortiazīda kinētika nemainās, un, lietojot vienu reizi dienā, akumulācija ir minimāla. Vairāk nekā 95% absorbētās hidrohlortiazīda devas tiek izvadīti nemainītā formā ar urīnu. Renālo klīrensu veido pasīva filtrācija un aktīva sekrēcija nieres kanāliņā.

Aliskirēns/hidrohlortiazīds

Pēc Rasilez HCT tablešu iekšķīgas lietošanas aliskirēna vidējā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 stundas laikā, bet hidrohlortiazīda - 2,5 stundu laikā.

Rasilez HCT uzsūkšanās ātrums un apjoms ir pielīdzināms aliskirēna un hidrohlortiazīda biopieejamībai, lietojot šīs zāles atsevišķi monoterapijas veidā. Uztura ietekme uz Rasilez HCT bija līdzīga kā atsevišķas monoterapijas gadījumā.

Pacientu raksturojums

Ir pierādīts, ka Rasilez HCT ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Pacientiem ar viegli izteiktu līdz mērenu aknu slimību aliskirēna farmakokinētika būtiski nemainās. Tādēļ pacientiem ar viegli izteiktiem līdz mēreniem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešams pielāgot sākumdevu. Nav pieejami dati par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, kuri ārstēti ar Rasilez HCT. Rasilez HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz mēreniem nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Nieru darbības traucējumu gadījumā hidrohlortiazīda vidējais maksimālais plazmas līmenis un AUC vērtības palielinās, un izdalīšanas ātrums ar urīnu samazinās. Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota hidrohlortiazīda AUC palielināšanās 3 reizēs. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem tika novērota AUC palielināšanās 8 reizēs.

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecākiem pacientiem Rasilez HCT sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ierobežoti dati liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem gados vecākiem pacientiem, gan gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Dati par Rasilez HCT farmakokinētiku bērniem nav pieejami.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla (kuņģa-zarnu trakta) kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

2 gadu pētījumā ar žurkām un 6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami.

Lai gan aliskirēnam ir zināma lokāla (kuņģa-zarnu trakta) kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošuma robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg/dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1–4 un 5 reizēm pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

Preklīniskie novērtējumi, lai apstiprinātu hidrohlortiazīda lietošanu cilvēkiem, ietvēra genotoksicitātes pārbaudes in vitro un reproduktīvās toksicitātes un kancerogenitātes pētījumus grauzējiem. Par hidrohlortiazīdu ir pieejama plaša klīniskā informācija, kas norādīta nākamajās daļās.

2 un 13 nedēļu toksicitātes pētījumos konstatētās atrades bija līdzīgas iepriekš aliskirēna un hidrohlortiazīda monoterapijā novērotajām atradēm. Netika konstatētas jaunas negaidītas atrades, kas būtu svarīgas attiecībā uz terapeitisku lietošanu cilvēkiem. 13 nedēļu toksicitātes pētījumā ar žurkām tika konstatēta virsnieru dziedzeru zona glomerulosa šūnu pastiprināta vakuolizācija. Šīs atrades tika konstatētas dzīvniekiem, kuri saņēma hidrohlortiazīdu, bet nekonstatēja dzīvniekiem, kuri saņēma tikai aliskirēnu vai placebo. Nav pierādījumu, ka šo atradņu biežums varētu pieaugt lietojot aliskirēna/hidrohlortiazīda zāļu kombinācijā, jo tās novēroja visiem dzīvniekiem tikai vieglā formā.

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Toksicitātes pētījumos 8 dienas vecām juvenīlām žurkām aliskirēns, lietojot 100 mg/kg/dienā un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem), bija saistīts ar augstu mirstību un smagu saslimstību. Citā toksicitātes pētījumā 14 dienu vecām juvenīlām žurkām aliskirēns, lietojot 300 mg/kg/dienā (8,5 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem), bija saistīts ar novēlotu mirstību. Novēroja palielinātu aliskirēna sistēmisko iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām). Mehānistiskā pētījuma dati uzrādīja, ka MDR1 (P-gp) gēna izpausme juvenīlām žurkām bija nozīmīgi mazāka, salīdzinot ar pieaugušām žurkām. Aliskirēna palielinātā ietekme juvenīlām žurkām galvenokārt saistīta ar nenobriedušu P-gp kuņģa-zarnu traktā. Tādēļ pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1zāļu izvades sistēmu ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Laktozes monohidrāts

Kviešu ciete

Povidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Talks

Apvalks:

Talks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E 171)

Rasilez HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Laktozes monohidrāts

Kviešu ciete

Povidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Talks

Apvalks:

Talks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Laktozes monohidrāts Kviešu ciete

Povidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Talks

Apvalks:

Talks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

Rasilez HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Laktozes monohidrāts Kviešu ciete

Povidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Talks

Apvalks:

Talks

Hipromeloze

Makrogols

Titāna dioksīds (E 171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

PA/Alu/PVH – Alumīnija blisteri:

Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 90 (3 iepakojumi pa 30), 98 (2 iepakojumi pa 49) vai 280 (20 iepakojumi pa 14) tabletes.

PVH/polihlorotrifluoretilēna (PHTFE) – Alumīnija blisteri: Iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Iepakojumi (perforēti dozējamu vienību blisteri), kas satur ar 56 x 1 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 (20 iepakojumi pa 14) tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi (perforēti dozējamu vienību blisteri), kas satur 98 (2 iepakojumi pa 49 x 1) tabletes.

Visi iepakojuma lielumi vai stiprumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Rasilez HCT 150 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/08/491/001-020

Rasilez HCT 150 mg/25 mg apvalkotās tabletes

EU/1/08/491/021-040

Rasilez HCT 300 mg/12,5 mg apvalkotās tabletes

EU/1/08/491/041-060

Rasilez HCT 300 mg/25 mg apvalkotās tabletes

EU/1/08/491/061-080

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 16. janvāris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas