Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rasilez (aliskiren) – Zāļu apraksts - C09XA02

Updated on site: 09-Oct-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes

Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 150 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā).

Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 300 mg aliskirēna (Aliskirenum) (hemifumarāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes

Gaiši rozā, abpusēji izliekta, apaļa tablete ar uzdrukātu ‘IL’ uz vienas puses un ‘NVR’ uz otras puses.

Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes

Gaiši sarkana, abpusēji izliekta, ovālas formas tablete ar uzdrukātu ‘IU’ uz vienas puses un ‘NVR’ uz otras puses.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana pieaugušiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā Rasilez deva ir 150 mg vienu reizi dienā. Pacientiem, kam neizdodas pietiekami kontrolēt asinsspiedienu, devu var palielināt līdz 300 mg vienu reizi dienā.

Nozīmīga antihipertensīvā iedarbība parādās divu nedēļu laikā (85-90%) pēc terapijas uzsākšanas ar

150 mg devu vienu reizi dienā.

Rasilez var lietot atsevišķi vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem, izņemot kombinācijā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem (AKEI) vai angiotenzīna II receptoru blokatoriem (ARB) pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Aliskirēnu nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti 65 gadu vecumā un vairāk

Gados vecākiem pacientiem ieteicamā aliskirēna sākumdeva ir 150 mg. Lielākajai daļai gados vecāku pacientu, devu palielinot līdz 300 mg, nenovēroja klīniski nozīmīgu papildus asinsspiediena pazemināšanos.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam.

Aliskirēnu nedrīkst lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam drošuma apsvēruma dēļ, sakarā ar iespējamu pārmērīgu ietekmi (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. un 5.3. apakšpunktu).

Aliskirēna drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai. Tabletes jānorij veselas, uzdzerot nedaudz ūdens. Rasilez ieteicams lietot vienu reizi dienā, vienmēr kopā ar ēdienu vai vienmēr bez tā, vēlams vienā un tajā pašā laikā katru dienu. Pacientiem jāizveido ērts ikdienas zāļu lietošanas grafiks, un tā saistība ar ēdiena lietošanu laika ziņā jāsaglabā nemainīga. Jāizvairās no zāļu lietošanas kopā ar augļu sulu un/vai dzērieniem, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot ārstnieciskās augu tējas) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Angioedēma pēc aliskirēna lietošanas anamnēzē.

Iedzimta vai idiopātiska angioedēma.

Grūtniecības otrais un trešais trimestris (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar ciklosporīnu un itrakonazolu, kuri abi ir spēcīgi P-gp (glikoproteīna) inhibitori, un citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem (piemēram, hinidīnu), ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) aliskirēna lietošana kopā ar AKEI vai ARB ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Bērni no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam (skatīt 4.2. un 5.3. apakšpunktu).

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēja rakstura brīdinājumi

Smagas un nepārejošas caurejas gadījumā terapija ar Rasilez jāpārtrauc (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju (Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) III-IV funkcionālā klase) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aliskirēns jālieto piesardzīgi pacientiem ar sirds mazspēju, kuri tiek ārstēti ar furosemīdu vai torasemīdu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Pacientiem ar paaugstinātu jutību ziņots par hipotensijas, sinkopes, insulta, hiperkaliēmijas gadījumiem un pavājinātu nieru funkciju (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), it īpaši lietojot kombinācijā zāles, kas ietekmē šo sistēmu (skatīt 5.1. apakšpunktu). RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama. Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

Simptomātiskas hipotensijas risks

Pēc aliskirēna terapijas uzsākšanas simptomātiska hipotensija var rasties šādos gadījumos:

-pacientiem ar izteiktu intravaskulāra tilpuma šķidruma samazināšanos vai pacientiem ar sāls deficītu (piemēram, kuri saņem lielas diurētisku devas) vai,

-lietojot aliskirēnu kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS.

Pirms Rasilez lietošanas intravaskulāra tilpuma šķidruma samazināšanās vai sāls deficīts jākoriģē vai terapiju jāuzsāk stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Nieru darbības traucējumi

Klīniskos pētījumos aliskirēns nav pētīts hipertensijas slimniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss serumā ≥150 μmol/l vai 1,70 mg/dl sievietēm un ≥177 μmol/l vai 2,00 mg/dl vīriešiem un/vai aprēķinātais GFĀ <30 ml/min/1,73 m2), ar dialīzi anamnēzē, nefrotisko sindromu vai renovaskulāru hipertensiju. To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ <30 ml/min/1,73 m2).

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piesardzība jāievēro lietojot aliskirēnu pacientiem ar nieru darbības traucējumu predisponējošiem riska faktoriem, tādiem kā hipovolēmija (piemēram, asins zudums, smaga un ilgstoša caureja, ilgstoša vemšana utt.), sirds slimība, aknu slimība, cukura diabēts vai nieru slimība. Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par akūtas nieru mazspējas, kas parasti bija atgriezeniska līdz ar ārstēšanas pārtraukšanu, gadījumiem riska grupas pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu. Ja attīstās jebkādi nieru mazspējas simptomi, aliskirēna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Pēcreģistrācijas periodā pēc aliskirēna lietošanas novērota kālija līmeņa paaugstināšanās serumā, un to var pastiprināt aliskirēna lietošana kopā ar citām RAAS ietekmējošām zālēm vai nesteroīdajiem pretiekaisuma līdzekļiem (NPL). Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Nieru artērijas stenoze

Nav pieejami klīnisko pētījumu dati par aliskirēna lietošanu pacientiem ar vienpusēju vai abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās nieres artērijas stenozi. Tomēr, tāpat kā lietojot citas zāles, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, kad šie pacienti ar nieru artēriju stenozi tiek ārstēti ar aliskirēnu, pastāv paaugstināts nieru darbības traucējumu, tai skaitā akūtas nieru mazspējas, risks. Tādēļ šiem pacientiem jāievēro piesardzība. Ja attīstās nieru mazspēja, ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc.

Anafilaktiskas reakcijas un angioedēma

Pēcreģistrācijas periodā ārstēšanas laikā ar aliskirēnu tika novērotas anafilaktiskas reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, saņemti ziņojumi par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu, pacientiem, kuri tika ārstēti ar aliskirēnu.

Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu angioedēmu izraisošu zāļu, tostarp RAAS blokatoru (angiotenzīna konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru), lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas periodā, pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pēcreģistrācijas novērošanas pētījumā aliskirēna vienlaicīga lietošana ar AKEI vai ARB ir saistīta ar palielinātu angioedēmas risku. Šī efekta mehānisms nav noskaidrots. Kopumā RAAS dubulta blokāde, lietojot aliskirēnu kopā ar AKEI vai ARB, nav ieteicama (skatīt augstāk esošo sadaļu “Renīna- angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde” un arī 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar hipersensitivitātes predispozīciju jāievēro īpaša piesardzība.

Aliskirēna terapijas laikā pacientiem ar angioedēmu anamnēzē var būt palielināts angioedēmas attīstības risks (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu). Tāpēc aliskirēna ordinēšana pacientiem ar angioedēmu anamnēzē jāveic piesardzīgi, kā arī terapijas laikā un it sevišķi terapijas sākumā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja attīstās anafilaktiskas reakcijas vai angioedēma, terapija nekavējoties jāpārtrauc un jānodrošina atbilstoša ārstēšana un uzraudzība līdz pilnīgai un ilgstošai simptomu izzušanai. Pacienti jāinformē ziņot ārstam par jebkurām pazīmēm, kas varētu liecināt par alerģisku reakciju, it īpaši apgrūtinātu elpošanu vai apgrūtinātu rīšanu, sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu vai mēles tūsku. Ja tūska skar mēli, balss spraugu vai balseni, nepieciešams ievadīt adrenalīnu. Turklāt jāveic visi nepieciešamie pasākumi, lai uzturētu brīvus, elpošanas ceļus.

Pediatriskā populācija

Aliskirēns ir P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, un ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu P-gp zāļu transportsistēmu. Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma (skatīt 5.2. un 5.3. apakšpunktu). Tādēļ aliskirēns ir kontrindicēts bērniem no dzimšanas līdz 2 gadu vecumam, un to nevajadzētu lietot bērniem no 2 līdz 6 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Kontrindicēts (skatīt 4.3 apakšpunktu)

Spēcīgi P-gp inhibitori

Vienas devas zāļu mijiedarbības pētījumā ar veseliem indivīdiem pierādīts, ka ciklosporīns (200 un 600 mg) palielina aliskirēna 75 mg Cmax aptuveni 2,5-reizes un AUC aptuveni 5-reizes. Lietojot lielākas aliskirēna devas, iespējams lielāks koncentrācijas pieaugums. Veseliem brīvprātīgajiem itrakonazols (100 mg) palielināja aliskirēna (150 mg) AUC un Cmax attiecīgi 6,5 un 5,8 reizēs. Tādēļ aliskirēna un spēcīgu P-gp inhibitoru lietošana vienlaicīgi ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav ieteicams

Augļu sula un dzērieni, kas satur augu ekstraktus

Augļu sulas lietošana kopā ar aliskirēnu samazināja aliskirēna AUC un Cmax. Greipfrūtu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 61% un lietošana kopā ar 300 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par 38%. Apelsīnu vai ābolu sulas lietošana kopā ar 150 mg aliskirēna samazināja aliskirēna AUC par attiecīgi 62% vai 63%. Šis samazinājums iespējams saistīts ar augļu sulas sastāvdaļu izraisītu transporta polipeptīdu mediētas organisko anjonu uzsūkšanās inhibīciju kuņģa-zarnu traktā. Tāpēc paaugstināta terapeitiskas neveiksmes riska dēļ augļu sulu nedrīkst lietot kopā ar aliskirēnu. Dzērienu, kas satur augu ekstraktus (ieskaitot ārstniecisko augu tēju), ietekme uz aliskirēna uzsūkšanos nav pētīta. Tomēr savienojumi, kas potenciāli inhibē organisko anjonu transporta polipeptīdu meditēto aliskirēna uzsūkšanos, ir plaši sastopami augļos, dārzeņos un daudzos citos augu valsts produktos. Tāpēc dzērienus, kas satur augu ekstraktus, tai skaitā ārstnieciskās augu tējas, nedrīkst lietot kopā ar aliskirēnu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

RAAS dubultā blokāde kombinācijā ar aliskirēnu, ARB, vai AKEI

Klīniskie dati liecina, ka RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKEI, ARB vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību, kā hipotensija, insults, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju), risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Piesardzība ir nepieciešama vienlaicīgas lietošanas gadījumā

Mijiedarbība ar P-glikoproteīnu

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā rifampicīns, kas ir P-gp induktors, samazināja aliskirēna biopieejamību par aptuveni 50%. Citi P-gp induktori (asinszāles preparāti) var samazināt aliskirēna biopieejamību. Lai gan nav pierādīts pētījumos ar aliskirēnu, tomēr zināms, ka P-gp regulē arī vairāku substrātu nonākšanu audos un P-gp inhibitori var palielināt attiecību starp koncentrāciju audos un koncentrāciju plazmā. Tādēļ P-gp inhibitori koncentrāciju audos var palielināt vairāk nekā koncentrāciju plazmā. Zāļu mijiedarbības iespējamība P-gp sistēmā ir tieši atkarīga no šī transportmehānisma inhibīcijas pakāpes.

Vidēji spēcīgi P-gp inhibitori

Lietojot ketokonazolu (200 mg) vai verapamilu (240 mg) kopā ar aliskirēnu (300 mg), aliskirēna AUC palielinājās attiecīgi par 76% vai 97%. Sagaidāms, ka aliskirēna koncentrācijas izmaiņas plazmā, lietojot to kopā ar ketokonazolu vai verapamilu nepārsniegs robežas, kas tiktu sasniegtas, lietojot dubultu aliskirēna devu. Kontrolētos klīniskos pētījumos pierādīts, ka aliskirēna devām līdz 600 mg vai devām, kas divas reizes pārsniedz augstāko ieteicamo terapeitisko devu, ir laba panesamība. Preklīniskie pētījumi liecina, ka vienlaicīga aliskirēna un ketokonazola lietošana uzlabo aliskirēna uzsūkšanos kuņģa-zarnu traktā un mazina izdalīšanos ar žulti. Tādēļ jāievēro piesardzība, aliskirēnu lietojot kopā ar ketokonazolu, verapamilu vai citiem vidēji spēcīgiem P-gp inhibitoriem (klaritromicīnu, telitromicīnu, eritromicīnu, amiodaronu).

Zāles, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā

Lietojot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, NPL vai zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, kāliju aizturošām diurētikām, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem, heparīnu), var paaugstināt kālija koncentrāciju serumā. Ja šādu zāļu, kas var ietekmēt kālija līmeni serumā, vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, ieteicams ievērot piesardzību.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Tāpat kā lietojot citas zāles, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, NPL var samazināt aliskirēna antihipertensīvo iedarbību. Dažiem pacientiem ar nomāktu nieru funkciju (pacientiem ar dehidratāciju vai gados vecākiem pacientiem) aliskirēna lietošana kopā ar NPL var izraisīt tālāku nieru funkciju pasliktināšanos, tai skaitā iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā ar NPL, it īpaši gados vecākiem pacientiem, jāievēro piesardzība.

Furosemīds un torasemīds

Aliskirēna un furosemīda vienlaicīga iekšķīga lietošana neietekmēja aliskirēna farmakokinētikās īpašības, bet samazināja furosemīda iedarbību par 20-30% (aliskirēna ietekme uz furosemīdu lietojot intramuskulāri vai intravenozi nav pētīta). Pacientiem ar sirds mazspēju, pēc vairāku furosemīda

(60 mg/dienā) devu lietošanas kopā aliskirēnu (300 mg/dienā), pirmo 4 stundu laikā nātrija ekskrēcija urīnā un izdalītā urīna daudzums samazinājās attiecīgi par 31% un 24%, salīdzinot ar furosemīda monoterapiju. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar furosemīdu un aliskirēnu 300 mg, vidējā ķermeņa masa (84,6 kg) bija lielāka, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma furosemīdu monoterapijā (83,4 kg). Mazākas izmaiņas furosemīda farmakokinētiskās īpašībās un efektivitātē tika novērotas lietojot aliskirēnu 150 mg/dienā.

Pieejamie klīniskie dati neliecina, ka pēc lietošanas kopā ar aliskirēnu tika izmantotas lielākas torasemīda devas. Zināms, ka torasemīda izdalīšanos caur nierēm mediē organiskie anjonu transportieri (OAT). Aliskirēns minimāli izdalās caur nierēm, un pēc iekšķīgas lietošanas urīnā konstatēti tikai 0,6% aliskirēna devas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tomēr, tā kā aliskirēns ir organisko anjonu transporta polipeptīda 1A2 (OATP1A2) substrāts (skatīt mijiedarbību ar organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitoriem), aliskirēns, iedarbojoties uz absorbcijas procesu, var samazināt torasemīda iedarbību plazmā.

Tādēļ pacietiem, kuri tiek ārstēti gan ar aliskirēnu, gan furosemīdu vai torasemīdu iekšķīgi, uzsākot un pielāgojot furosemīda, torasemīda vai aliskirēna terapiju, ieteicams kontrolēt furosemīda vai torasemīda iedarbību, lai izvairītos no ekstracelulārā šķidruma tilpuma izmaiņām un iespējamām situācijām ar šķidruma pārslodzes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Varfarīns

Aliskirēna ietekme uz varfarīna farmakokinētisku nav pētīta.

Mijiedarbība ar pārtikas produktiem

Kaut arī uzturs (ar zemu vai augstu tauku saturu) būtiski samazina aliskirēna uzsūkšanos, novērota līdzīga aliskirēna efektivitāte, to lietojot gan ar vieglu maltīti, gan bez ēdiena (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pieejamie klīniskie dati neliecina par dažāda veida uztura un/vai dzērienu aditīvu iedarbību, tomēr potenciāla aliskirēna biopieejamības samazināšanās aditīvas iedarbības dēļ nav pētīta un tāpēc nevar izslēgt šo risku.

Farmakokinētiskā mijiedarbība ar citām zālēm

Klīniskos farmakokinētikas pētījumos tika iekļautas tādas zāles kā acenokumarols, atenolols, celekoksibs, pioglitazons, alopurinols, izosorbīda-5-mononitrāts un hidrohlortiazīds. Mijiedarbība netika konstatēta.

Aliskirēna vienlaicīga lietošana ar metformīnu (↓28%), amlodipīnu (↑29%) vai cimetidīnu (↑19%) izraisīja Rasilez Cmax vai AUC pārmaiņas par 20–30%. Lietojot kopā ar atorvastatīnu, Rasilez AUC un Cmax līdzsvara stāvoklī palielinājās par 50%. Vienlaicīga lietošana ar Rasilez neizraisīja nozīmīgu ietekmi uz atorvastatīna, metformīna vai amlodipīna farmakokinētiku. Tādēļ nav nepieciešama Rasilez vai šo vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana.

Rasilez var nedaudz samazināt digoksīna un verapamila biopieejamību.

Mijiedarbība ar CYP450

Aliskirēns neinhibē CYP450 izoenzīmus (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A). Aliskirēns neinducē CYP3A4. Tādēļ nav paredzama aliskirēna ietekme uz substanču sistēmisko iedarbību, kas šos enzīmus inhibē vai inducē, vai ko tie metabolizē. Aliskirēnu minimāli metabolizē citohroma P450 enzīmi. Tādēļ nav sagaidāma CYP450 izoenzīmu inhibīcijas vai indukcijas izraisīta mijiedarbība. Tomēr CYP3A4 inhibitori bieži mijiedarbojas ar P-gp. Lietojot aliskirēnu kopā ar CYP3A4 inhibitoriem, kuri arī inhibē P-gp, sagaidāma aliskirēna iedarbības pastiprināšanās (skatīt citas atsauces par P-gp 4.5 apakšpunktā).

P-gp substrāti vai vāji inhibitori

Nav novērota izteikta mijiedarbība ar atenololu, digoksīnu, amlodipīnu vai cimetidīnu. Lietojot kopā ar atorvastatīnu (80 mg), līdzsvara stāvoklī aliskirēna (300 mg) AUC un Cmax palielinājās par 50%. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka P-gp ir Rasilez biopieejamības galvenā determinante. Tādēļ P- gp induktori (asinszāles preparāti, rifampicīns) var samazināt Rasilez biopieejamību.

Organisko anjonu transporta polipeptīdu (OATP) inhibitori

Preklīniskajos pētījumos pierādīts, ka aliskirēns varētu būt organisko anjonu transporta polipeptīdu substrāts. Tādēļ, lietojot aliskirēnu kopā OATP inhibitoriem, iespējama mijiedarbība (skatīt mijiedarbību ar augļu sulu).

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav datu par aliskirēna lietošanu grūtniecēm. Aliskirēns nebija teratogēns žurkām vai trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Citas vielas, kas darbojas tieši uz RAAS, izraisīja nopietnas augļa kroplības un jaundzimušo nāvi. Tāpat kā jebkuras zāles, kas iedarbojas tieši uz RAAS, aliskirēnu nedrīkst lietot grūtniecības pirmajā trimestrī un sievietēm, kuras plāno grūtniecību, kā arī tā lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. apakšpunktu). Veselības aprūpes speciālistiem, kas ordinē jebkādus līdzekļus ar ietekmi uz RAAS, jābrīdina sievietes fertīlajā vecumā par iespējamo risku, lietojot šos līdzekļus grūtniecības laikā. Ja terapijas laikā tiek atklāta grūtniecība, terapija attiecīgi jāpārtrauc.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai aliskirēns/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Aliskirēns izdalījās pienā žurkām laktācijas laikā. Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem. Aliskirēnu nevajadzētu lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Nav klīnisku datu par fertilitāti.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Aliskirēns maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot iekārtas, jāatceras, ka aliskirēna terapijas laikā dažkārt var rasties reibonis vai nespēks.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pēcreģistrācijas periodā tika ziņots par nopietnām blakusparādībām, tai skaitā par anafilaktiskām reakcijām un angioedēmu, un tās rodas reti (mazāk nekā 1 gadījums uz 1 000 pacientu). Biežākā nevēlamā blakusparādība bija caureja.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Aliskirēna drošumu vērtēja vairāk kā 7 800 pacientiem, ieskaitot vairāk kā 2 300, kurus ārstēja ilgāk par 6 mēnešiem, un vairāk kā 1 200, kurus ārstēja ilgāk par 1 gadu. Nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc to rašanās biežuma, sākot ar biežākajām, izmantojot šādus apzīmējumus: ļoti bieži ( 1/10), bieži ( 1/100 līdz <1/10), retāk ( 1/1 000 līdz <1/100), reti ( 1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

Anafilaktiskas reakcijas, paaugstinātas jutības reakcijas

Nervu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Reibonis

Ausu un labirinta bojājumi

Nav zināmi:

Vertigo

Sirds funkcijas traucējumi

 

Retāk:

Sirdsklauves, perifēra tūska

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Klepus

Nav zināmi

Elpas trūkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

Caureja

Nav zināmi:

Slikta dūša, vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi:

Aknu darbības traucējumi*, dzelte, hepatīts, aknu mazspēja**

Ādas un zemādas audu bojājumi

Retāk:

Smagas ādas blakusparādības (SĀB) tai skaitā Stīvensa-Džonsona

 

sindroms, toksiska epidermāla nekrolīze (TEN) un mutes dobuma

 

gļotādas reakcijas, izsitumi, nieze, nātrene

Reti:

Angioedēma, eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Artralģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk:

Akūta nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi

Izmeklējumi

 

Bieži:

Hiperkaliēmija

Retāk:

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Reti:

Pazemināts hemoglobīna līmenis, samazināts hematokrīts. paaugstināts

 

kreatinīna līmenis asinīs

Nav zināmi

Hiponatriēmija

*Atsevišķi aknu darbības traucējumu gadījumi ar klīniskiem simptomiem un laboratoriski apstiprināti izteiktāki aknu darbības traucējumu gadījumi.

**Ieskaitot vienu „fulminantas aknu mazspējas” gadījumu, par ko ziņots pēc-reģistrācijas periodā, un kura gadījumā nevar izslēgt cēloņsakarību ar aliskirēna lietošanu.

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilaktiskas reakcijas un angioedēmas gadījumi

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, terapijas laikā ar aliskirēnu, angioedēma un paaugstinātas jutības reakcijas attīstījās retos gadījumos, un tās biežums bija līdzīgs kā placebo vai salīdzinājuma zāļu grupā.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par angioedēmas gadījumiem vai simptomiem (sejas, lūpu, rīkles un/vai mēles tūsku), kas liecina par angioedēmu. Vairākiem no šiem pacientiem anamnēzē ir bijusi angioedēma vai ir novēroti ar angioedēmu saistīti simptomi, kuri dažos gadījumos ir konstatēti pēc citu, angioedēmu izraisošu, zāļu, tostarp RAAS blokatoru (AKEI vai ARB), lietošanas.

Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka pēc aliskirēna lietošanas kopā ar AKEI un/vai ARB, ziņots par angioedēmu vai angioedēmai līdzīgām reakcijām.

Pēcreģistrācijas periodā ziņots arī par paaugstinātas jutības reakcijām, tai skaitā anafilaktiskām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gadījumā, ja attīstās jebkādi simptomi, kas liecina par paaugstinātas jutības reakciju/angioedēmu (īpaši jāpievērš uzmanība apgrūtinātai elpošanai vai apgrūtinātai rīšanai, izsitumiem, niezei, nātrenei vai sejas, ekstremitāšu, acu, lūpu un/vai mēles tūskai, reibonim), pacientiem jāpārtrauc ārstēšana un jāsazinās ar savu ārstu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc-reģistrācijas periodā ziņots ar artralģijas gadījumiem. Atsevišķos gadījumos tā attīstījās ar paaugstinātas jutības reakcijas sastāvdaļa.

Nieru darbības traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par nieru funkcijas traucējumiem un akūtas nieru mazspējas gadījumiem riska grupas pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriskās atrades

Kontrolētos klīniskos pētījumos aliskirēna lietošana dažkārt izraisīja klīniski nozīmīgas standarta laboratorisko rādītāju pārmaiņas. Klīniskos pētījumos ar hipertensijas slimniekiem Rasilez nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz kopējā holesterīna, augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABL-H) līmeni, triglicerīdu līmeni tukšā dūšā, glikozes līmeni tukšā dūšā vai urīnskābes līmeni.

Hemoglobīns un hematokrīts

Tika novērota neliela hemoglobīna un hematokrīta līmeņa mazināšanās (vidējā samazināšanās attiecīgi par aptuveni 0,05 mmol/l un 0,16 tilp.%). Neviens pacients nepārtrauca terapiju anēmijas dēļ. Šāda ietekme novērojama arī lietojot citus līdzekļus, kas ietekmē renīna-angiotenzīna sistēmu, piemēram,

AKEI un ARB.

Kālija līmenis serumā

Kālija līmeņa palielināšanās serumā novērota pēc aliskirēna lietošanas un to var paasināt lietošana kopā ar citām zālēm, kas ietekmē RAAS, vai NPL. Saskaņā ar standarta medicīnisko praksi, ja šīs zāles nepieciešams lietot kopā, ieteicams regulāri kontrolēt nieru funkciju, tai skaitā elektrolītu līmeni serumā.

Pediatriskā populācija

Aliskirēna drošums tika vērtēts 8 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultaklā pētījumā 267 bērniem, vecumā no 6 līdz 17 gadiem, ar hipertensiju un vairākumam ar palielinātu ķermeņa masu/aptaukošanos. Šim pētījumam sekoja pētījuma pagarinājums, kas ietvēra 208 pacientus, kurus ārstēja 52 nedēļas.

Nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smaguma pakāpe bērniem kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem ar hipertensiju. Kopumā pēc ārstēšanas ar aliskirēnu līdz vienam gadam klīniski nozīmīga blakusparādību izpausme pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem netika novērota, balstoties uz neirokognitīvo un attīstības novērtējumu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Dati par pārdozēšanu cilvēkam ir ierobežoti. Iespējamākās pārdozēšanas izpausmes varētu būt hipotensija, ko izraisa aliskirēna antihipertensīvā darbība.

Ārstēšana

Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk uzturoša terapija.

Pētījumā, kurš tika veikts ar pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), kuriem tiek veikta dialīze, aliskirēna dialīzes klīrenss bija zems (<2% no perorālā klīrensa). Tāpēc dialīzes veikšana nav piemērota aliskirēna pārdozēšanas efekta ārstēšanai.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: līdzekļi, kas iedarbojas uz renīna-angiotenzīna sistēmu, renīna inhibitori, ATĶ kods: C09XA02

Darbības mehānisms

Aliskirēns ir iekšķīgi lietojams, aktīvs, nepeptīdu, spēcīgs un selektīvs tiešs cilvēka renīna inhibitors.

Farmakodinamiskā iedarbība

Inhibējot enzīmu renīnu, aliskirēns inhibē RAAS aktivēšanās brīdī, bloķējot angiotenzinogēna pārvēršanos par angiotenzīnu I un samazinot angiotenzīna I un angiotenzīna II līmeņus. Citi līdzekļi, kas inhibē RAAS (AKEI un angiotenzīna II receptoru blokatori (ARB)), izraisa kompensatoru renīna aktivitātes palielināšanos plazmā (PRA), bet terapija ar aliskirēnu mazina PRA hipertensijas slimniekiem par aptuveni 50–80%. Līdzīga mazināšanās tika atklāta, kombinējot aliskirēnu ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd iedarbības uz PRA atšķirību klīniskā nozīme nav zināma.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Hipertensijas slimniekiem 150 mg un 300 mg aliskirēna devu lietošana vienreiz dienā nodrošināja no devas atkarīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena mazināšanos, kas saglabājās visu

24 stundu ilgo devas lietošanas starplaiku (saglabājot terapeitisko ieguvumu agri no rīta) ar vidējās maksimālās pret minimālās diastoliskās atbildes reakcijas attiecību līdz 98% pēc 300 mg devas lietošanas. Pēc 2 nedēļām novēroja 85–90% no maksimālās asinsspiedienu mazinošās iedarbības. Asinsspiedienu mazinošā iedarbība saglabājās ilgstošas terapijas laikā un nebija atkarīga no vecuma, dzimuma, ķermeņa masas indeksa un tautības. Aliskirēns ir pētīts 1 864 pacientiem vecākiem par

65 gadiem un 426 pacientiem vecākiem par 75 gadiem.

Aliskirēna monoterapijas pētījumos pierādīts, ka asinsspiedienu mazinošā iedarbība ir līdzīga kā citām antihipertensīvo līdzekļu grupas zālēm, to vidū AKEI un ARB. Salīdzinot ar diurētiku (hidrohlorotiazīdu - HCTZ), Rasilez 300 mg mazināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 17,0/12,3 mmHg, salīdzinot ar 14,4/10,5 mmHg pēc 12 terapijas nedēļām ar 25 mg HCTZ.

Dati no kombinētas terapijas pētījumiem pieejami par aliskirēna lietošanu kopā ar diurētiku hidrohlortiazīdu, kalcija kanālu blokatoru amlodipīnu un bēta blokatoru atenololu. Šīm kombinācijām bija laba panesamība. Lietojot kopā ar hidrohlortiazīdu, tam bija papildus asinsspiedienu pazeminoša iedarbība. Pacientiem, kuriem nebija adekvātas atbildes reakcijas uz 5 mg kalcija kanālu blokatoru amlodipīnu, aliskirēna 150 mg pievienošana samazināja asinsspiedienu līdzīgi kā palielinot amlodipīna devu līdz 10 mg, bet retāk izraisīja tūsku (2,1%, lietojot 150 mg aliskirēna /5 mg amlodipīna, salīdzinot ar 11,2% pēc 10 mg amlodipīna lietošanas).

9 mēnešu līdzvērtīgas efektivitātes pētījumā, kurā piedalījās 901 gados vecāks pacients (≥65 gadiem) ar esenciālu sistolisku hipertensiju, ārstēšanas ar aliskirēnu efektivitāti un drošumu salīdzināja ar ārstēšanu ar ramiprilu. 36 nedēļu laikā pacienti saņēma aliskirēnu 150 mg vai 300 mg dienā, vai ramiprilu 5 mg vai 10 mg dienā, un viņiem bija iespēja saņemt papildus ārstēšanu - 12. nedēļā ar hidrohlortiazīdu (12,5 mg vai 25 mg) un 22. nedēļā ar amlodipīnu (5 mg vai 10 mg). 12 nedēļu laikā monoterapija ar aliskirēnu pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu par 14,0/5,1 mmHg, salīdzinot ar 11,6/3,6 mmHg, lietojot ramiprilu. Izvēlētajā devu diapazonā netika pierādīts aliskirēna pārākums par ramiprilu. Gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena rādītāju atšķirības bija statistiski nozīmīgas. Abās ārstēšanas grupās panesamība bija līdzīga, tomēr par klepu biežāk ziņoja pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, salīdzinot pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu (14,2% vs. 4,4%). Pacientiem, kuri lietoja aliskirēnu, visbiežāk novērotā blakusparādība bija caureja (6,6% vs. 5,0% pacientu, kuri lietoja ramiprilu).

8 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 754 gados vecāki (≥65 gadiem) un ļoti veci pacienti (30%

≥75 gadiem) ar hipertensiju, aliskirēna devu 75 mg, 150 mg un 300 mg lietošana izraisīja statistiski nozīmīgu gan sistoliskā, gan diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, salīdzinot ar placebo grupu. Salīdzinot aliskirēna 300 mg devas lietošanu ar 150 mg devu, nekonstatēja papildus asinsspiedienu pazeminošu iedarbību. Visām trim devām bija laba panesamība gan gados vecāku, gan ļoti vecu pacientu grupā. Apkopotie efektivitātes un drošuma dati no klīniskajiem pētījumiem, kas ilga līdz 12 mēnešiem, neuzrādīja statistiski nozīmīgu atšķirību asinsspiediena samazinājumā gados vecākiem pacientiem (≥65 gadiem) starp grupām, kas saņēma 300 mg aliskirēnu un 150 mg aliskirēnu.

Hipertensijas slimniekiem ar aptaukošanos bez pietiekamas atbildes reakcijas uz 25 mg HCTZ,

300 mg aliskirēna pievienošana nodrošināja papildus asinsspiediena samazināšanos, kas bija līdzīga papildus terapijai ar 300 mg irbesartāna vai 10 mg amlodipīna.

Kontrolētos klīniskos pētījumos pacientiem nenovēroja pirmās devas izraisītu hipotensiju un ietekmi uz pulsa ātrumu. Pacientiem ar nekomplicētu hipertensiju, kuri tika ārstēti tikai ar aliskirēnu, pārmērīgu hipotensiju novēroja retāk (0,1%). Hipotensija bija retāk (< 1%) arī pēc kombinētas terapijas ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem. Pēc terapijas pārtraukšanas asinsspiediens pakāpeniski vairāku nedēļu laikā atgriezās sākumstāvoklī, neradot asinsspiediena vai PRA atsitiena efektu.

36 nedēļu pētījumā, kurā piedalījās 820 pacienti ar išēmisku kreisā kambara disfunkciju, aliskirēna lietošana papildus standarta terapijai, salīdzinot ar placebo, nesniedza ieguvumu attiecībā uz sirds kambara remodulācijas novērtējumu, nosakot sirds kreisā kambara sistolisko beigu tilpumu.

Kombinētie kardiovaskulāra cēloņa izraisītas mirstības, hospitalizācijas sakarā ar sirds mazspēju, miokarda infarkta recidīva, insulta un pēkšņas nāves gadījumu skaita rādītāji aliskirēna un placebo grupās bija līdzīgi. Tomēr pacientiem, kuri saņēma aliskirēnu, salīdzinot ar placebo grupu, ievērojami biežāk attīstījās hiperkaliēmija, hipotensija un nieru darbības traucējumi.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā nejaušinātā pētījumā, kurā piedalījās 8 606 pacienti ar 2. tipa diabētu un hronisku nieru slimību (kritēriji proteīnūrija un/vai GFĀ <60 ml/min/1,73 m2) ar vai bez kardiovaskulāras slimības, tika pētīts kardiovaskulārais un/vai nieru darbības ieguvums pēc aliskirēna lietošanas. Lielākajai daļai pacientu sākumstāvoklī asinsspiediens tika adekvāti kontrolēts. Primārais pētījuma mērķa kritērijs bija kombinētas kardiovaskulārās un ar nierēm saistītās komplikācijas noteikšana.

Šajā pētījumā aliskirēna 300 mg deva tika salīdzināta ar placebo, lietojot papildus standarta terapijai, kas sevī ietvēra vai nu ārstēšanu ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts, jo pētījuma dalībniekiem netika konstatēts ieguvums no aliskirēna lietošanas. Pētījuma galīgie rezultāti liecina par primārā pētījuma mērķa riska attiecību 1,097 par labu placebo (95% Ticamības intervāls: 0,987, 1,218, 2-pusējs p=0,0787). Turklāt aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, tika novērots palielināts nevēlamo blakusparādību biežums (38,2% pret 30,3%). It īpaši bija palielināts nieru darbības traucējumu (14,5% pret 12,4%), hiperkaliēmijas (39,1% pret 29,0%), ar hipotensiju saistītu gadījumu (19,9% pret 16,3%) un izvērtēto insulta gadījumu (3,4% pret 2,7%) galauzstādījumu biežums. Insultu skaita pieaugums bija lielāks pacientiem ar nieru mazspēju.

Dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā, kurā piedalījās 1 639 pacienti ar samazinātu izsviedes frakciju, hospitalizēti dēļ akūtas sirds mazspējas (NYHA III–IV klase) epizodes un kuri sākumstāvoklī bija hemodinamiski stabili, tika vērtēta aliskirēna 150 mg deva (kas, ja panesamība bija laba, tika palielināta līdz 300 mg) kombinācijā ar parasto terapiju. Primārais mērķa kritērijs bija kardiovaskulāra nāve vai atkārtota hospitalizācija ar sirds mazspēju 6 mēnešu laikā; sekundārie mērķa kritēriji tika izvērtēti 12 mēnešu laikā.

Pētījumā, lietojot aliskirēnu papildus standarta terapijai akūtas sirds mazspējas ārstēšanai un paaugstināta kardiovaskulāru notikumu riska gadījumā pacientiem ar cukura diabētu, ieguvums netika pierādīts. Pētījuma rezultāti neuzrāda nozīmīgu aliskirēna iedarbību ar riska attiecību 0,92 (95% ticamības intervāls: 0,76-1,12; p=0.41, aliskirēns pret placebo). 12 mēnešu laikā, atkarībā no cukura diabēta pakāpes, kopējās mirstības rādītājos ziņots par atšķirībām ārstēšanas ar aliskirēnu iedarbībā. Ārstēšanas apakšgrupā pacientiem ar cukura diabētu riska attiecība bija 1,64 par labu placebo (95% ticamības intervāls: 1,15-2,33), savukārt ārstēšanas apakšgrupā pacientiem bez cukura diabēta riska attiecība bija 0,69 par labu aliskirēnam (95% ticamības intervāls: 0,50-0,94); mijiedarbības p-vērtība = 0,0003. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, novēroja hiperkaliēmijas (20,9% pret 17,5%), nieru darbības traucējumu / nieru mazspējas (16,6% pret 12,1%) un hipotensijas (17,1% pret 12,6%) gadījumu biežuma pieaugumu, un tas bija lielāks pacientiem ar cukura diabētu.

Pašlaik nav zināms par aliskirēna ietekmi uz mirstību un kardiovaskulāru saslimstību.

Sirds elektrofizioloģija

Nejaušinātā, dubultaklā, placebo un aktīvi kontrolētā pētījumā, izmantojot standarta un Holtera elektrokardiogrāfiju, netika konstatētas izmaiņas QT intervālā.

Pediatriskā populācija

267 pediatriskiem hipertensijas pacientiem, vairākumam ar palielinātu ķermeņa masu/aptaukošanos, vecumā no 6 līdz 17 gadiem, tika veikts daudzcentru, nejaušināts, dubultakls 8 nedēļas ilgs pētījums ar aliskirēna monoterapiju (3 devu grupas pēc ķermeņa masas kategorijas [≥20 kg līdz <50 kg; ≥50 kg līdz <80 kg; ≥80 kg līdz ≤150 kg]: zema 6,25/12,5/25 mg [0,13-0,31 mg/kg]; vidēja 37,5/75/150 mg [0,75-1,88 mg/kg]; un liela deva 150/300/600 mg [3,0-7,5 mg/kg], ar plašu devu diapazonu starp zemas, vidējas un lielas devas grupām [1:6:24]). Šī pētījuma sākotnējā, 4 nedēļas ilgā devas noteikšanas fāzē (1. fāze) aliskirēns atkarībā no devas pazemināja asinsspiedienu, kas noteikts gan ārsta kabinetā, gan ambulatori. Tomēr, sekojošā nejaušinātā, 4 nedēļas ilgā zāļu atcelšanas fāzē

(2. fāze) aliskirēna iedarbība pārklājās ar iedarbību, kas novērota pacientiem, kuri pāriet uz placebo visās devu grupās (zemai, p=0,8894; vidējai, p=0,9511; lielai, p=0,0563). Asinsspiediena mērījumu vidējā atšķirība starp aliskirēnu un placebo zemas un vidēji lielas devas grupās bija <0,2 mmHg.

Ārstēšana ar aliskirēnu bija labi panesama šajā pētījumā.

Šis pētījums tika pagarināts ar 52 nedēļu dubultmaskētu, nejaušinātu pētījumu, lai izvērtētu aliskirēna drošumu, panesamību un efektivitāti salīdzinājumā ar enalaprilu 208 pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem (iepriekšējā pētījuma uzsākšanas sākumā) ar hipertensiju. Sākuma devu katrā grupā noteica, ņemot vērā ķermeņa masu, trijās grupās: ≥20 līdz <50 kg, ≥50 līdz <80 kg un ≥80 līdz ≤150 kg. Aliskirēna sākuma devas bija 37,5/75/150 mg attiecīgi mazas, vidējas un lielas ķermeņa masas grupās. Enalaprila sākuma devas bija 2,5/5/10 mg attiecīgi mazas, vidējas un lielas ķermeņa masa grupās. Attiecīgā pētījuma zāļu devas iespējamā titrēšana līdz nākošai lielākai devai, kas noteikta, ņemot vērā ķermeņa masu, bija iespējama dubultojot devu katrā no divām atļautajām titrēšanas reizēm – līdz 600 mg (augstākā pētītā deva pieaugušajiem) aliskirēnam un 40 mg enalaprilam ≥80 līdz ≤150 kg ķermeņa masas grupā, ja medicīniski nepieciešams kontrolēt vidējo sistolisko asinsspiedienu sēdus stāvoklī (vSAS) (t.i., vSAS jābūt zemākam par vecuma, dzimuma un auguma garuma 90-to percentīli). Kopumā vidējais pacientu vecums bija 11,8 gadi un 48,6% bija pacienti vecuma grupā no 6-11 gadiem, savukārt 51,4% vecuma grupā no 12-17 gadiem. Vidējais ķermeņa svars bija 68,0 kg un 57,7% pacientu ĶMI bija lielāks vai vienāds ar vecuma un dzimuma 95- to percentīli. Pilnajā analīzē šī pagarinājuma pētījuma beigās vSAS izmaiņas, salīdzinājumā ar pētījuma sākumu, aliskirēnam un enalaprilam bija līdzīgas (-7.63 mmHg salīdzinot ar -7.94 mmHg). Tomēr, veicot analīzi protokolam atbilstošai kopai, kurā svērtā kvadrāta vidējās vSAS izmaiņas salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem bija -7,84 mmHg aliskirēnam un -9,04 mmHg enalaprilam, nozīmīgs līdzvērtīgums pētījumā nebija sasniegts,. Papildus, devas iespējamās palielināšanas dēļ, ja medicīniski nepieciešams kontrolēt vSAS, nevar izdarīt secinājumus par piemērotām aliskirēna devām pacientiem vecumā no 6 līdz 17 gadiem.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus aliskirēnam vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt

4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas uzsūkšanās aliskirēna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 1-3 stundām. Aliskirēna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 2-3%. Uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 85% un AUC par 70%. Līdzsvara stāvoklī uzturs ar augstu tauku saturu samazina Cmax par 76% un AUC0-tau par 67% pacientiem ar hipertensiju. Tomēr aliskirēna efektivitāte bija līdzīga gan lietojot to ar vieglu maltīti, gan tukšā dūšā. Koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī tiek sasniegta 5-7 dienas pēc lietošanas vienu reizi dienā, un koncentrācija līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 2 reizes lielāka nekā pēc sākumdevas lietošanas.

Transportvielas

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) ir galvenā sistēma, kas atbild par aliskirēna uzsūkšanos zarnu traktā un izdalīšanos ar žulti.

Izkliede

Pēc intravenozas lietošanas vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 135 litri, kas liecina par aliskirēna plašo izplatīšanos ekstravaskulārajā telpā. Aliskirēns mēreni (47-51%) un neatkarīgi no koncentrācijas saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Aptuveni 1,4% no kopējās iekšķīgi lietotās devas tiek metabolizēti. Par šo metabolismu ir atbildīgs enzīms CYP3A4.

Eliminācija

Eliminācijas vidējais pusperiods ir aptuveni 40 stundas (34-41 stundu robežās). Aliskirēns galvenokārt izdalās nesaistītā veidā ar izkārnījumiem (78%). Pēc iekšķīgas lietošanas aptuveni 0,6% no devas atrodami urīnā. Pēc intravenozas lietošanas vidējais plazmas klīrenss ir aptuveni 9 l/h.

Linearitāte/nelinearitāte

Aliskirēna iedarbības pieaugums ir lielāks nekā proporcionāla devas palielināšana. Pēc vienreizējas devas 75-600 mg robežās ievadīšanas, 2-kārtīga devas palielināšana izraisīja attiecīgi ~2,3 un

2,6 kārtīgu AUC un Cmax pieaugumu. Stabilā stāvoklī nelineārā kinētika var būt vēl izteiktāka. Mehānisms, kas atbildīgs par lineārās kinētikas izmaiņām nav noskaidrots. Iespējamais mehānisms ir mediatoru piesātinājums absorbcijas vietā vai aknu un žults ceļu klīrensa piesātinājums.

Pacientu raksturojums

Aliskirēns ir efektīva, reizi dienā lietojama antihipertensīva terapija pieaugušiem pacientiem, neatkarīgi no dzimuma, vecuma, ķermeņa masas indeksa un tautības.

Nieru darbības traucējumi

Aliskirēna farmakokinētika tika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju. Aliskirēna relatīvais AUC un Cmax pacientiem ar nieru darbības traucējumiem bija robežās, kas 0,8 līdz 2 reizes pārsniedz līmeni veselām personām pēc vienreizējas devas lietošanas un līdzsvara stāvoklī. Šīs novērotās pārmaiņas tomēr nekorelēja ar nieru darbības traucējumu smaguma pakāpi. Pacientiem ar vieglas līdz vidēji smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem terapijas sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). To nav ieteicams lietot pacientiem ar smagas pakāpes nieru darbības traucējumiem (glomerulārās filtrācijas ātrums (GFĀ) <30 ml/min/1,73 m2).

Aliskirēna farmakokinētika tika izvērtēta pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD), kuriem tiek veikta dialīze. Vienas perorālas aliskirēna 300 mg devas lietošana izraisīja pavisam nelielas izmaiņas aliskirēna farmakokinētikā (Cmax izmaiņas bija mazāk nekā 1,2 reizēs; AUC palielinājums bija līdz pat 1,6 reizēm) salīdzinājumā ar atbilstošiem veseliem indivīdiem. Hemodialīzes veikšanas laiks būtiski neizmainīja aliskirēna farmakokinētiku pacientiem ar ESRD. Tāpēc, ja aliskirēna lietošana pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta dialīze, tiek uzskatīta par nepieciešamu, devu pielāgošana nav attaisnojama šiem pacientiem. Tomēr aliskirēna lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu slimību aliskirēna farmakokinētika nebija nozīmīgi izmainīta. Tādējādi pacientiem ar vieglas līdz smagas pakāpes aknu darbības traucējumiem aliskirēna sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama.

Gados vecāki pacienti 65 gadu vecumā un vairāk

Gados vecākiem pacientiem (>65 gadiem) AUC ir par 50% augstāks nekā gados jauniem pacientiem. Dzimums, ķermeņa masa un tautībai būtiski klīniski neietekmē aliskirēna farmakokinētiku.

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskajā pētījumā, kurā 39 pediatrijas pacienti vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju tika ārstēti ar aliskirēnu, saņemot aliskirēna dienas devu 2 mg/kg vai 6 mg/kg granulu veidā

(3,125 mg/tabletē), farmakokinētiskās īpašības bija līdzīgas kā pieaugušajiem. Pētījuma dati liecina, ka vecums, ķermeņa masa vai dzimums būtiski neietekmē aliskirēna sistēmisko iedarbību (skatīt

4.2. apakšpunktu).

8 nedēļas ilgā nejaušinātā, dubultaklā aliskirēna monoterapijas pētījumā 267 bērniem vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar hipertensiju un vairākumam ar palielinātu ķermeņa masu/aptaukošanos, aliskirēna minimālā koncentrācija tukšā dūšā 28. dienā bija salīdzināma ar novēroto citos pētījumos gan pieaugušiem, gan bērniem, lietojot līdzīgas aliskirēna devas (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rezultāti no cilvēku audu MDR1 in vitro pētījuma liecināja par vecuma un audu atkarīgu sakarību starp MDR1 (P-gp) transportsistēmas briedumu. Tika novērots augsts interindividuāls mRNS ekspresijas līmenis (līdz 600-kārtīgam). Aknu MDR1 mRNS izpausmes bija statistiski nozīmīgi zemākas paraugos no embrijiem, jaundzimušajiem un zīdaiņiem līdz 23 mēnešu vecumam.

Nav nosakāms vecums, kad nobriest transportsistēma. Ir iespējama aliskirēna pārmērīga ietekme bērniem ar nenobriedušu MDR1 (P-gp) transportsistēmu (skatīt augstāk „Transportvielas” un 4.2., 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Aliskirēna pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu neuzrādīja nekādas centrālās nervu sistēmas, elpošanas sistēmas vai sirds-asinsvadu sistēmas nevēlamās blakusparādības. Rezultāti atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem bija saistīti ar jau zināmo lokāla (kuņģa-zarnu trakta) kairinājuma iespējamību vai paredzamo aliskirēna farmakoloģisko iedarbību.

2 gadu pētījumā ar žurkām un 6 mēnešu pētījumā ar transgēnām pelēm aliskirēnam netika konstatēts kancerogenitātes potenciāls. Viens konstatētais resnās zarnas adenomas un viens aklās zarnas adenokarcinomas gadījums žurkām, lietojot devu 1 500 mg/kg dienā, nebija statistiski ticami.

Lai gan aliskirēnam ir zināma lokāla (kuņģa-zarnu trakta) kairinoša ietekme, klīniskos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem noteiktās drošuma robežas cilvēkiem, lietojot 300 mg devu, bija 9-11 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju izkārnījumos, vai 6 reizes lielākas, pamatojoties uz koncentrāciju gļotādā, nekā kancerogenitātes pētījumā ar devu 250 mg/kg/dienā.

Aliskirēnam nenovēroja mutagēnu ietekmi in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar aliskirēnu neatklāja ar embriju vai augli saistītu toksicitāti vai teratogenitāti, žurkām lietojot devas līdz 600 mg/kg dienā vai trušiem 100 mg/kg dienā. Žurkām, lietojot devas līdz 250 mg/kg dienā, auglība, prenatālā un postnatālā attīstība netika traucēta. Žurkām un trušiem lietotās devas nodrošināja sistēmiskas koncentrācijas, kas attiecīgi par 1–4 un 5 reizēm pārsniedza maksimālo ieteicamo devu cilvēkam (300 mg).

Juvenīlo dzīvnieku pētījumi

Toksicitātes pētījumos 8 dienas vecām juvenīlām žurkām aliskirēns, lietojot 100 mg/kg/dienā un 300 mg/kg/dienā (2,3 un 6,8 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem), bija saistīts ar augstu mirstību un smagu saslimstību. Citā toksicitātes pētījumā 14 dienu vecām juvenīlām žurkām aliskirēns, lietojot 300 mg/kg/dienā (8,5 reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu cilvēkiem), bija saistīts ar novēlotu mirstību. Novēroja palielinātu aliskirēna sistēmisko iedarbību (>400 reizes augstāka 8 dienas vecām žurkām salīdzinot ar pieaugušām žurkām). Mehānistiskā pētījuma dati uzrādīja, ka MDR1 (P-gp) gēna izpausme juvenīlām žurkām bija nozīmīgi mazāka, salīdzinot ar pieaugušām žurkām. Aliskirēna palielinātā ietekme juvenīlām žurkām galvenokārt saistīta ar nenobriedušu P-gp kuņģa-zarnu traktā. Tādēļ pediatriskiem pacientiem ar nenobriedušu MDR1zāļu izvades sistēmu ir iespējama pārmērīga aliskirēna iedarbība (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Krospovidons

Magnija stearāts

Mikrokristāliska celuloze

Povidons

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Hipromeloze

Makrogols

Talks

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Titāna dioksīds (E 171)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes PA/Al/PVH – Al blisteri:

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50, 56 vai 90 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 84 (3x28), 98 (2x49) vai 280 (20x14) tabletes.

PVH/Polihlortrifluoretilēna (PHTFE) – Al blisteri:

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 56x1 tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 (20x14) tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 98 (2x49x1) tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes

PA/Al/PVH – Al blisteri:

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 7, 14, 28, 30, 50 vai 56 tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) vai 280 (20x14) tabletes.

PVH/Polihlortrifluoretilēna (PHTFE) – Al blisteri:

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 14, 28, 30, 50, 56, 90 vai 98 tabletes.

Atsevišķi iepakojumi, kas satur 56x1 tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 280 (20x14) tabletes.

Vairāku kastīšu iepakojumi, kas satur 98 (2x49x1) tabletes perforētos dozējamu vienību blisteros.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Rasilez 150 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/405/001-010

EU/1/07/405/021-030

Rasilez 300 mg apvalkotās tabletes

EU/1/07/405/011-020

EU/1/07/405/031-040

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2007. gada 22. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 24. augusts

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas