Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebetol (ribavirin) – Zāļu apraksts - J05AB04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRebetol
ATĶ kodsJ05AB04
Vielaribavirin
RažotājsMerck Sharp

Raksts satur

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebetol 200 mg cietās kapsulas

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra cietā kapsula satur 200 mg ribavirīna (ribavirin).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

katra cietā kapsula satur 40 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Cietā kapsula (kapsula)

Balta, necaurspīdīga un ar zilas tintes uzrakstu.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebetol kombinācijā ar citām zālēm ir indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Rebetol kombinācijā ar citām zālēm ir indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (bērniem vecumā no 3 gadiem un pusaudžiem), kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju un kuriem nav dekompensētas aknu slimības (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt ārsts, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Rebetol jālieto kombinētā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā.

Papildu informāciju par zālēm, kuras tiek lietotas kopā ar Rebetol, un ieteikumus par to devu, lietojot vienlaikus ar Rebetol, skatīt atbilstošo zāļu zāļu aprakstā (ZA).

Rebetol kapsulas jālieto iekšķīgi katru dienu divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā.

Pieaugušie

Rebetol ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinētā terapijā lietotajām zālēm. Sīkāku informāciju skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Tad, ja nav īpašu norādījumu par devu, jālieto šāda deva atkarībā no pacienta ķermeņa masas: < 75 kg = 1 000 mg un > 75 kg = 1 200 mg.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par bērniem līdz 3 gadu vecumam.

Piezīme: Par pacientiem, kas sver < 47 kg vai kuri nespēj norīt kapsulu, lūdzu, izlasiet informāciju Rebetol 40 mg/ml šķīduma iekšķīgai lietošanai ZA.

Rebetol deva bērniem un pusaudžiem tiek noteikta atkarībā no pacienta ķermeņa masas. Piemēram, deva atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kopā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu, norādīta

1. tabulā

. Informāciju par zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar Rebetol, skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem par Rebetol devu.

1. tabula

. Kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu Rebetol deva pediatriskiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas

Pacienta ķermeņa masa (kg)

Rebetol dienas deva

200 mg kapsulu skaits

47 - 49

600 mg

3 kapsulas a

50 - 65

800 mg

4 kapsulas b

> 65

Skatīt ieteikumus par devu pieaugušajiem

a1 no rīta, 2 vakarā b2 no rīta, 2 vakarā

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana pieaugušajiem

Rebetol devas samazināšana ir atkarīga no sākotnējās Rebetol devas, kas, savukārt, ir atkarīga no kombinācijā ar Rebetol lietotajām zālēm.

Ja pacientam ir būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar Rebetol, Rebetol deva jāpielāgo vai, ja nepieciešams, tā lietošana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai samazinās tās smaguma pakāpe.

2. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu un Rebetol lietošanas pārtraukšanu atkarībā no hemoglobīna koncentrācijas, pacienta sirds slimības un netiešā bilirubīna koncentrācijas.

2. tabula.

Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskie raksturlielumi

Samazināt Rebetol devu* tad, ja:

Pārtraukt Rebetol lietošanu

 

 

tad, ja:

Hemoglobīna līmenis

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

 

 

Hemoglobīna līmenis

jebkuru terapijas 4 nedēļu laikā

< 12 g/dl, neraugoties uz

pacientiem, kuriem anamnēzē

hemoglobīna līmenis ir

samazinātas devas lietošanu

ir stabila sirds slimība

pazeminājies par 2 g/dl

4 nedēļas

 

(pastāvīga devas samazināšana)

 

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl

> 4 mg/dl (pieaugušajiem)

* Pacientiem, kuri lieto 1000 mg (< 75 kg) vai 1200 mg (> 75 kg) devu, Rebetol deva jāsamazina līdz 600 mg dienā (lietojot kā vienu 200 mg kapsulu no rīta un divas 200 mg kapsulas vakarā). Ja traucējumi izzūd, Rebetol lietošanu var atsākt ar 600 mg devu dienā un turpmāk, pēc ārstējošā ārsta ieskata, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Taču atsākt lielāku devu lietošanu nav ieteicams. Pacientiem, kuri lieto 800 mg (< 65 kg) – 1000 mg (65-80 kg) – 1200 mg (81-105 kg) vai 1400 mg (> 105 kg) devu, Rebetol dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē Rebetol dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem Rebetol dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg kapsula jālieto no rīta un divas 200 mg kapsulas – vakarā.

Ja radusies būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar Rebetol, sīkāku informāciju skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst

2. tabulā

sniegtajiem norādījumiem par Rebetol devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu.

> 5 mg/dl (> 4 nedēļas)
(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b interferonu) vai
> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)
(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b peginterferonu)

Devas pielāgošana pediatriskiem pacientiem

Pielāgojot devu pediatriskiem pacientiem bez sirds slimības, jāievēro tādi paši norādījumi, kādi sniegti par pieaugušajiem bez sirds slimības atkarībā no hemoglobīna līmeņa (2. tabula).

Datu par pediatriskiem pacientiem ar sirds slimību nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabulā sniegti norādījumi par zāļu lietošanas pārtraukšanu, pamatojoties uz netiešā bilirubīna koncentrāciju pacienta asinīs.

3. tabula.

Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

LaboratoriskaisPārtraukt Rebetol lietošanu tad, ja: raksturlielums

Bilirubīns – netiešais

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Nozīmīgas ar pacienta vecumu saistītas ietekmes uz Rebetol farmakokinētiku šķietami nav. Taču, tāpat kā gados jaunākiem pacientiem, pirms Rebetol lietošanas sākšanas jāpārbauda nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (bērni vecumā no 3 gadiem un pusaudži)

Rebetol var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt

4.4. apakšpunktu). Rebetol zāļu forma jāizvēlas atkarībā no pacienta individuālajām īpašībām. Ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, šiem pacientiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Turpmākus norādījumus par devu kombinētās terapijas gadījumā skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Rebetol farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta šķietamā kreatinīna klīrensa samazināšanas dēļ šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms terapijas ar Rebetol ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30 - 50 ml/min) pārmaiņus jālieto 200 mg un

400 mg dienas deva. Pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar galastadijas nieru slimību (GSNS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, Rebetol jālieto 200 mg dienas devā.

4. tabulā

sniegti norādījumi par devas pielāgošanu pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

4. tabula.

Devas pielāgošana pieaugušiem pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Rebetol deva (dienā)

No 30 līdz 50 ml/min

Pārmaiņus 200 mg un 400 mg deva katru otro dienu

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze (GSNS)

200 mg dienā

Aknu darbības traucējumi

Noskaidrots, ka nav saistības starp Rebetol farmakokinētiku un aknu darbību (skatīt

5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu cirozi skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Lietošanas veids

Rebetol jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Rebetol lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas.

-Barošanas ar krūti laikā.

-Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informāciju par kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu specifiskajām kontrindikācijām skatīt atbilstošo zāļu ZA.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rebetol jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sīkāku informāciju par zemāk norādīto nevēlamo blakusparādību kontroli un aprūpi pirms terapijas sākšanas, kā arī citus brīdinājumus, kas saistīti ar alfa (peg)interferonu, skatīt alfa (peg)interferona zāļu ZA.

Ar Rebetol un alfa (peg)interferona kombinēto terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās ietver:

-smagas psihiskās un centrālas nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresiju, pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājumu un agresīvu uzvedību u.c.);

-augšanas nomākumu bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks;

-paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeni bērniem un pusaudžiem;

-smagas acu slimības;

-zobu un periodonta slimības.

Pediatriskā populācija

Pieņemot lēmumu neatlikt kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka šāda kombinētā terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums sākt terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli.

Hemolīze

Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan Rebetol nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar Rebetol lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību Rebetol jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem

pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī Rebetol lietošanas pārtraukšana. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.

Teratogēnas iedarbības risks

Pirms Rebetol lietošanas sākšanas ārstam ir vispusīgi jāinformē gan vīrieši, gan sievietes par Rebetol teratogēnās iedarbības risku, nepieciešamību pastāvīgi lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi, iespēju, ka pretapaugļošanās metode būs neefektīva, un grūtniecības iespējamām sekām, ja tā iestājusies Rebetol lietošanas laikā pēc tās beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par laboratorisko kontroli grūtniecības laikā skatīt punktā “Laboratoriskās pārbaudes”.

Akūta paaugstināta jutība

Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Rebetol lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Aknu darbība

Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Rebetol farmakokinētika atšķiras, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms Rebetol lietošanas sākšanas visiem pacientiem ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir būtiski palielināta ribavirīna koncentrācija plazmā, pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu

< 50 ml/min ieteicams pielāgot Rebetol devu. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu),

Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korektīvas darbības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Iespējama imunitātes nomākuma pastiprināšanās

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3-7 nedēļu laikā pēc peginterferona un Rebetol lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu. 4.-6. nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija:

Mitohondriālā toksicitāte un pienskābā acidoze: Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie Rebetol uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildu informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (kART), var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto medikamentu ZA. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un kART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu un turpmāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu).

Ar Rebetol un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ Rebetol lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu

Pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/µl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tie tiek lietoti vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, lietojot vienlaikus ar Rebetol.

Laboratoriskās pārbaudes

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības tests. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms Rebetol terapijas ordinēšanas.

 

Hemoglobīns

Pieaugušie: 12 g/dl (sievietēm); 13 g/dl

 

 

(vīriešiem)

 

 

Bērni un pusaudži: 11 g/dl (sievietēm); 12 g/dl (vīriešiem)

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar Rebetol hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

Informācija par palīgvielu

Katra Rebetol kapsula satur 40 mg laktozes.

Pacienti ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes un galaktozes malabsorbcijas sindromu nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka Rebetol metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Rebetol neinhibē citohroma

P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka Rebetol inducē aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.

Rebetol, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa interferonu un Rebetol lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas Rebetol un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi par Rebetol mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa-2b peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdus.

Atkārtotu devu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp Rebetol un alfa-2b peginterferonu vai alfa-

2b interferonu.

Antacīdi

Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās Rebetol 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu Rebetol pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro Rebetol palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piemēram, didanozīns vai abakavīrs). Rebetola un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos Rebetol lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ Rebetol un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

Pēc Rebetol terapijas pārtraukšanas tā garā pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus Rebetol pusperiodus).

Nav pierādījumu par Rebetol mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.

Literatūrā atrodami pretrunīgi dati par abakavira un Rebetol vienlaikus lietošanu. Daži dati liecina, ka pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV/HCV un saņem abakaviru saturošu PRT, var būt vājākas atbildes reakcijas risks pret pegilēta interferona/Rebetol terapiju. Lietojot abas zāles vienlaikus, jāievēro piesardzība.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietošana sievietēm

Rebetol nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3. un 5.3 apakšpunktu). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rebetol pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīva vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests. Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktas Rebetol teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vīrieši un viņu partneres

Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto Rebetol (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Rebetol uzkrājas šūnās un ļoti lēni izdalās no organisma. Nav zināms, vai spermā esošam Rebetol ir potenciāla teratogēnā un genotoksiskā ietekme uz cilvēka embriju/augli. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši Rebetol, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām

anomāliju pazīmēm, pacientiem vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar Rebetol un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šai laikā regulāri reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību dzimumakta laikā, lai mazinātu Rebetol nokļūšanu partneres organismā.

Grūtniecība

Rebetol lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskos pētījumos pierādīta Rebetol teratogēnā un genotoksiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebetol izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, zīdīšana jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.

Fertilitāte

Preklīniskie dati

-Auglība: Dzīvnieku pētījumos Rebetol izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Teratogenitāte: Ievērojama Rebetol teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Genotoksicitāte: Rebetol darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rebetol neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt citas zāles, ko lieto kombinācijā ar Rebetol. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Īpašs drošuma jautājums Rebetol lietošanas laikā ir hemolītiskā anēmija, kas rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Ar Rebetol lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pavājināt sirds funkcijas un/vai pastiprināt pacientam jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Informācija par šajā apakšpunktā uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām ir iegūta galvenokārt klīniskos pētījumos un/vai nevēlamo blakusparādību spontānos ziņojumos par Rebetol lietošanu kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.

Papildu informāciju par nevēlamām blakusparādībām, kādas ziņotas kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu gadījumā, skatīt atbilstošo zāļu ZA.

Pieaugušie

Divkārša terapija kopā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu

Rebetol kapsulu drošumu vērtē, izmantojot četrus klīniskos pētījumos (iepriekš ar interferonu neārstētiem pacientiem) iegūtos datus. Divos pētījumos vērtēja Rebetol kombinācijā ar alfa–2b interferonu, divos pētījumos vērtēja Rebetol kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa-2b interferonu un Rebetol, recidīva dēļ pēc interferona terapijas vai kuri tiek ārstēti īsāku laiku, parasti ir labāks preparāta lietošanas drošums nekā aprakstīts tālāk.

Pieaugušiem novēroto nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

5. tabulā

minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar Rebetol). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferonu monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

 

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

 

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

 

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšinfekcija, gripa,

 

 

elpceļu infekcija, bronhīts, Herpes simplex, sinusīts,

 

 

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk

 

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

 

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

 

Neprecizēti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

 

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

 

 

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

 

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

 

Eritrocītu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā purpura,

 

 

trombotiska trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

 

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

 

 

paasinājums)

Nav zināmi:

 

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiska sarkanā

 

 

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

 

 

tostarp nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

 

 

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Hipotireoze, hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija

Bieži:

 

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

 

 

dehidratācija, pastiprināta ēstgriba

Retāk:

 

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Depresija, trauksme, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs

Bieži:

 

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība,

 

 

apmulsums, uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa

 

 

pārmaiņas, uzvedības traucējumi, nervozitāte, miega

 

 

traucējumi, samazināta dzimumtieksme, apātija,

 

 

patoloģiski sapņi, raudas

Retāk:

 

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Reti:

Bipolāri traucējumi*

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

 

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausuma sajūta mutē, traucētas

 

koncentrēšanās spējas

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

 

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības

 

traucējumi, trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēriska neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)*

Ļoti reti:

Cerebrovaskulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

 

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

 

Bieži:

Redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, acu sāpes, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

 

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātija (tostarp makulas tūska)*,

 

tīklenes artērijas oklūzija*, tīklenes vēnas oklūzija*,

 

redzes nerva iekaisums*, papillas tūska*, redzes asuma vai

 

redzes lauka zudums*, tīklenes eksudāti

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, ausu

 

sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija, aritmija*

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts

Ļoti reti:

Perifērā išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Dispnoja, klepus

Bieži:

Deguna asiņošana, elpceļu traucējumi, sastrēgums

 

elpceļos, sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts

 

deguns, rinoreja, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija,

 

faringolaringeālas sāpes, neproduktīvs klepus

Ļoti reti:

Plaušu infiltrāti*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Caureja, vemšana, slikta dūša, vēdersāpes

Bieži:

Čūlainais stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes

 

dobumā, kolīts, sāpes augšējā labajā kvadrantā, dispepsija,

 

gastroezofageālais atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera

 

uzpūšanās, smaganu asiņošana, gingivīts, šķidra vēdera

 

izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, meteorisms

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Retāk:

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

Reti:

Išēmiskais kolīts

Ļoti reti:

Čūlainais kolīts*

Nav zināmi:

Periodontāli traucējumi, zobu bojājumi, mēles

 

pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

Hepatotoksicitāte (tostarp ar letālu iznākumu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

Psoriāze, psoriāzes paasinājums, ekzēma,

 

fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

eritematozi izsitumi, svīšana naktī, hiperhidroze,

 

dermatīts, akne, furunkuli, apsārtums, nātrene, ādas

 

bojājumi, asinsizplūdums, pastiprināta svīšana, matu

 

struktūras bojājumi, nagu bojājumi*

Reti:

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiska epidermāla

 

nekrolīze*, Erythema multiforme*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Artralģija, mialģija, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

 

ekstremitātēs

Retāk:

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinācija, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruāciju traucējumi, dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu traucējumi, maksts traucējumi. Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā disfunkcija.

Seksuāla disfunkcija (nenoteikta)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

 

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska,

 

slikta pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

Sejas tūska

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

Sirds trokšņi

*Sakarā ar to, ka Rebetol vienmēr ordinē kopā ar alfa interferona preparātu, kā arī to, ka minētās blakusparādības ietver arī pēcreģistrācijas periodā iegūto pieredzi, kas neļauj precīzi raksturot blakusparādību biežumu, iepriekš minētais biežums atbilst tam, kas ir novērots, klīnisko pētījumu laikā Rebetol lietojot kombinācijā ar pegilētu vai nepegilētu alfa-2b interferonu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos par > 4 g/dl novēroja 30 % ar Rebetol un alfa–2b peginterferonu ārstētu pacientu un 37 % ar Rebetol un alfa-2b interferonu ārstētu pacientu.

Hemoglobīna līmenis samazinājās zem 10 g/dl līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar Rebetol un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu.

Anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no

186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 13 no 186 pacientiem [7 %]); par 3. pakāpes leikopēniju pēc PVO klasifikācijas ziņots arī 7 % pacientu no šīs ārstēšanas grupas.

Klīniskos pētījumos dažiem ar Rebetol un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Tikai dažiem pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni, kam veica kombinētu ārstēšanu, attīstījās klīniskas podagras pazīmes. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pielāgot ārstēšanu vai pārtraukt piedalīšanos klīniskā pētījumā.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5 %: mutes dobuma kandidoze (14 %), iegūta lipodistrofija (13 %), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8 %), ēstgribas samazināšanās (8 %), gamma glutamiltransferāzes līmeņa palielināšanās (9 %), muguras sāpes (5 %), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6 %), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5 %), citolītisks hepatīts

(6 %), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6 %) un sāpes ekstremitātēs (6 %).

Mitohondriāla toksicitāte

Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un pienskābo acidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu Rebetol vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem

Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem

500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās

Ārstēšana ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Rebetol lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/µl (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lūdzu, izlasīt atbilstošo pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, Rebetol lietojot kombinācijā ar citām zālēm.

Pediatriskā populācija

Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un Rebetol kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25 % pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar pegilētu alfa-2b interferonu un Rebetol tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un augšanas nomākums tika novērots ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentīlēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70 % pacientu < 3. procentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20 % bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums < 3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās par attiecīgi 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz

5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti

48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80 %), galvassāpes (62 %), neitropēnija (33 %), nespēks (30 %), anoreksija (29 %) un apsārtums injekcijas vietā (29 %). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7 % (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1 %), sāpes ekstremitātē (1 %), galvassāpes (1 %), neitropēnija (1 %) un drudzis (4 %). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8 %), agresija (3 %), dusmas (2 %), depresija/nomākts garastāvoklis (4 %) un hipotireoze (3 %), un

5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu

Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 līdz 16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un Rebetol kombinēto terapiju, 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma procentīles (vidējās procentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas procentīles samazināšanās (vidējās procentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma procentīle bija 44., kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu

vidējais sākotnējais auguma garums (48. procentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma percentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma

garuma percentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 joprojām 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un Rebetol terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši vidējās auguma procentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % pret.

1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Pediatriskā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Informācija par

6. tabulā

norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Orgānu sistēmu klasifikācijas grupās blakusparādības norādītas to sastopamības biežuma grupās, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

 

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

 

Sēnīšinfekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

 

 

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

 

 

iekaisums, sinusīts, zoba abscess, gripa, mutes dobuma

 

 

herpes infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija,

 

 

vaginīts, gastroenterīts

Retāk:

 

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

 

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

 

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

 

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Hipotireoze

Bieži:

 

Hipertireoze, virilisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

 

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

Nevēlamās blakusparādības
Pašnāvnieciskas domas, agresija, apjukums, emocionāla nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums, somnambulisms, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija
Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli traucējumi, bailes, murgi

6. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži:

Retāk:

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

Hiperkinēzija, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

 

uzmanības traucējumi, slikts miegs

Retāk:

Neiralģija, letarģija, psihomotora hiperaktivitāte

Acu bojājumi

 

Bieži:

Konjunktivīts, acu sāpes, patoloģiska redze, asaru dziedzeru

 

bojājums

Retāk:

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Bālums, pietvīkums

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Dispnoja, tahipnoja, deguna asiņošana, klepošana, aizlikts

 

deguns, deguna kairinājums, rinoreja, šķaudīšana,

 

faringolaringeālas sāpes

Retāk:

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Vēdersāpes, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

 

dūša

Bieži:

Čūlas mutes dobumā, čūlainais stomatīts, stomatīts, aftozs

 

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageālais

 

atvilnis, taisnās zarnas saslimšana, kuņģa-zarnu trakta

 

darbības traucējumi, aizcietējums, mīksta vēdera izeja, zobu

 

sāpes, zobu bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes

 

mutes dobumā

Retāk:

Gingivīts

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

Nieze, fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu

 

bojājums, ādas krāsas maiņa, sausa āda, apsārtums,

 

asinsizplūdums

Retāk:

Pigmentācijas traucējumi, atopisks dermatīts, ādas lobīšanās

6. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

 

Artralģija, mialģija, muskuļu un skeleta sāpes

Bieži:

 

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

 

Enurēze, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana,

 

 

proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

 

Sievietes: amenoreja, menorāģija, menstruāli traucējumi,

 

 

vagināli traucējumi, Vīrieši: sāpes sēkliniekos

Retāk:

 

Sievietes: dismenoreja

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

 

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

 

 

savārgums, aizkaitināmība

Bieži:

 

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

 

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

 

Augšanas ātruma mazināšanās (vecumam neatbilstošs

 

 

auguma un/vai ķermeņa masas mazinājums)

Bieži:

 

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

 

 

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

 

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

 

Ādas brūces

Retāk:

 

Kontūzija

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu Rebetol/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar Rebetol un alfa-2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tie atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot Rebetol kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo Rebetol devu (50 x 200 mg kapsulas) un 39 MSV alfa-2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi, izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus, ATĶ kods: J05AB04.

Darbības mehānisms

Ribavirīns (Rebetol) ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu Rebetol kombinācijā ar citām zālēm darbojas pret HCV, nav zināms. Rebetol perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka Rebetol monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV-RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz 12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rebetol kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli (TDPL):

Pilnīgu klīnisko datu aprakstu par šādas kombinācijas lietošanu skatīt atbilstošo TDPL zāļu ZA. Šajā ZA sīkāk aprakstīta tikai Rebetol lietošana alfa-2b (peg)interferona oriģinālpreparāta izstrādē.

Divkārša terapija ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu:

Rebetol lietošana kombinācijā ar alfa-2b peginteferonu vai alfa-2b interferonu tika pētīta daudzos klīniskos pētījumos. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV-RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 30 SV/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei un nebija citu hroniska hepatīta iemeslu, un pacientiem bija patoloģiski izmainīts ALAT līmenis serumā.

Iepriekš neārstēti pacienti

Trīs pētījumos vērtēja interferona lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, divos pētījumos lietoja Rebetol un alfa-2b interferonu (C95–132 un I95–143) un vienā – Rebetol un alfa-2b peginterferonu (C/I98-580). Visos gadījumos ārstēšanu turpināja vienu gadu un novērošanas periods bija seši mēneši. Alfa-2b interferonam pievienojot Rebetol, noturīgā atbildreakcija novērošanas perioda beigās ievērojami uzlabojās (41 % pret 16 %, p < 0,001).

C95–132 un I95–143 klīniskos pētījumos pierādīts, ka kombinēta ārstēšana ar Rebetol un alfa-2b interferonu ir daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona monoterapija (noturīgā atbildreakcija ir divreiz izteiktāka). Kombinēta ārstēšana mazina arī recidīvu rašanās biežumu. Tas attiecināms uz visiem HCV genotipiem, īpaši uz 1. genotipu, kad recidīvu biežums mazinājās par 30 %, salīdzinot ar alfa-2b interferona monoterapiju.

C/I98–580 klīniskā pētījuma 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām.

Rebetol (800 mg/dienā) + alfa-2b peginterfeons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā), (n = 511).

Rebetol (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus), (n = 514).

Rebetol (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā ), (n = 505).

Šajā pētījumā Rebetol un alfa-2b peginterferona (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā Rebetol un alfa-2b interferona kombinācija, īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem. Noturīgo atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar alfa–2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu lietotās Rebetol devas. Pacientiem, kas saņēma Rebetol

> 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma Rebetol

10,6 mg/kg (

7. tabula

), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma Rebetol

>13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

7. tabula Noturīgas atbildreakcijas pakāpe, lietojot Rebetol un alfa-2b peginterferonu

 

(atkarībā no Rebetol devas [mg/kg], vīrusu genotipa un vīrusu slodzes)

 

HCV genotips

Rebetol deva

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

 

(mg/kg)

 

 

 

Visi genotipi

Visi

54 %

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

48 %

47 %

1. genotips

 

Visi

42 %

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

34 %

34 %

1. genotips

Visi

73 %

51 %

45 %

600 000 SV/ml

10,6

74 %

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

52 %

45 %

1. genotips

Visi

30 %

27 %

29 %

> 600 000 SV/ml

10,6

27 %

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

27 %

29 %

2./3. genotips

Visi

82 %

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

80 %

80 %

P1,5/R

Rebetol (800 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg)

 

 

P0,5/R

Rebetol (1 000/1 200 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg)

 

I/R

Rebetol (1 000/1 200 mg) + alfa-2b interferons (3 MSV)

 

 

Atsevišķā pētījumā 224 pacienti, kas inficēti ar 2. vai 3. genotipa vīrusu, saņēma alfa-2b peginterferonu 1,5 mikrogrami/kg subkutāni reizi nedēļā kombinācijā ar 800 mg – 1 400 mg Rebetol perorāli 6 mēnešus (ņemot vērā ķermeņa masu, tikai trīs pacienti, kas sver > 105 kg, saņēma 1 400 mg devu) (

8. tabula

). Divdesmit četriem % pacientu bija tiltveida fibroze vai ciroze (Knodell 3/4).

8. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija ārstēšanas beigās, noturīga virusoloģiskā atbildreakcija un recidīvs atbilstoši HCV genotipam un vīrusu slodzei*

 

Alfa-2b peginterferons 1,5 g/kg reizi nedēļā plus Rebetol 800-1 400 mg

 

dienā

 

 

 

Uzlabošanās

Noturīga virusoloģiskā

Recidīvs

 

ārstēšanas beigās

atbildreakcija

 

Visi pacienti

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 SV/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 SV/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 SV/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 SV/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

*Uzskatīja, ka visiem pacientiem, kuriem bija nenosakāms HCV-RNS līmenis novērošanas 12. nedēļas vizītē un nebija datu par novērošanas 24. nedēļas vizīti, ir noturīga uzlabošanās. Uzskatīja, ka visiem pacientiem, par kuriem nebija datu novērošanas 12. nedēļas vizītē un pēc tam, nav atbildes reakcijas 24. novērošanas nedēļā.

6 mēnešus ilgas ārstēšanas panesamība šajā pētījumā bija labāka nekā 1 gadu ilgai ārstēšanai pivotālā kombinācijas pētījumā; lietošanas pārtraukšana 5 % pret 14 %, devas pielāgošana 18 % pret 49 %.

Atsevišķā pētījumā 235 pacienti ar 1. genotipu un zemu vīrusu slodzi (< 600 000 SV/ml) saņēma subkutāni 1,5 mikrogrami/kg alfa-2b peginterferonu kombinācijā ar Rebetol, kura deva tika pielāgota atkarība no ķermeņa masas, vienu reizi nedēļā. Vispārējās vēlīnās atbildreakcijas paredzamība pēc 24 nedēļu ārstēšanas kursa bija 50 %. Četrdesmit vienam procentam cilvēku (97/235) HCV - RNS

līmenis plazmā 4. terapijas nedēļā un 24. terapijas nedēļā nebija nosakāms. Šajā apakšgrupā bija 92 % (89/97) ar vēlīnu virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Šajā pacientu grupā augsta vēlīna atbildreakcijas pakāpe tika noteikta starpposmos ar analīžu palīdzību (n=49) un pastāvīgi apstiprināta (n=48).

Ierobežotie slimības vēstures dati uzrāda, ka 48 nedēļu ilgs ārstēšanas periods ir saistīts ar augstāku vēlīnās atbildreakcijas pakāpi (11/11) un zemāku recidīva riska pakāpi (0/11 salīdzinājumā ar 7/96 pēc 24 ārstēšanas nedēļām).

48 nedēļas ilgas terapijas drošums un efektivitāte tika salīdzināta plašā randomizētā pētījumā, kura laikā 3 070 terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem ar hronisku 1. genotipa C hepatītu tika izmantotas divas alfa-2b peginterferona/Rebetola shēmas [1,5 µg/kg vai 1 µg/kg alfa-2b peginterferona subkutāni vienu reizi nedēļā abos gadījumos kopā ar 800 -1 400 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās)] un 180 µg alfa-2a peginterferona vienu reizi nedēļā subkutāni kopā ar 1 000 – 1 200 mg ribavirīna dienā perorāli (divās dalītās devās). Reakcija uz terapiju tika noteikta pēc Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas (IVA), kas definēta kā nenosakāma HCV-RNS 24 nedēļas pēc terapijas beigām (skatīt

9. tabulu

).

9. tabula. Virusoloģiskā atbildreakcija terapijas 12. nedēļā, atbildreakcija terapijas beigās, recidīvu biežums* un noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA)

Terapijas grupa

 

 

Pacientu % daudzums

 

 

 

alfa-2b peginterferons

 

alfa-2b

 

alfa-2a peginterferons

 

 

peginterferons

 

 

1,5 µg/kg + Rebetol

 

 

180 µg + ribavirīns

 

 

1 µg/kg + Rebetol

 

 

 

 

 

 

Nenosakāma HCV-

 

 

 

 

 

RNS koncentrācija

40 (407/1 019)

 

36 (366/1 016)

 

45 (466/1 035)

terapijas 12. nedēļā

 

 

 

 

 

Atbildreakcija

53 (542/1 019)

 

49 (500/1 016)

 

64 (667/1 035)

terapijas beigās*

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs*

24 (123/523)

 

20 (95/475)

 

32 (193/612)

IVA

40 (406/1019)

 

38 (386/1 016)

 

41 (423/1 035)

 

 

 

 

 

 

IVA pacientiem ar

 

 

 

 

 

nenosakāmu HCV-

81 (328/407)

 

83 (303/366)

 

74 (344/466)

RNS terapijas

 

 

 

 

 

 

 

12. nedēļā

 

 

 

 

 

* HCV-RNS noteikta ar PĶR, zemākā kvantitatīvās noteikšanas robeža ir 27 SV/ml

Terapijas pārtraukšanas kritērijs bija agrīnas virusoloģiskās atbildreakcijas trūkums līdz 12. terapijas nedēļai (nosakāma HCV-RNS, kuras daudzums salīdzinājumā ar sākotnējo stāvokli samazinājies par < 2 log10).

Visās trijās terapijas grupās noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija līdzīga. Afroamerikāņu izcelsmes pacientiem (kas ir zināms kā vājš prognostisks faktors attiecībā uz HCV eradikāciju) terapija ar alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg)/Rebetol kombināciju, salīdzinājumā ar 1 µg/kg lielu alfa-2b peginterferona devu lietošanu, izraisīja augstāku noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpi. Lietojot 1,5 µg/kg lielas alfa-2b peginterferona devas un Rebetol devas, pacientiem ar cirozi, pacientiem ar normālu ALAT līmeni, pacientiem ar sākotnējo vīrusu slodzi

> 600 000 SV/ml, vai pacientiem, kuri vecāki par 40 gadiem, noturīgas virosoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija mazāka. Salīdzinājumā ar afroamerikāņu izcelsmes pacientiem baltās rases pacientiem noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe bija augstāka. Starp pacientiem ar nenosakāmu HCV- RNS terapijas beigās recidīvu sastopamība bija 24 %.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas paredzamība iepriekš neārstētiem pacientiem

Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 12. nedēļai ir definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz

2 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Virusoloģiskā atbildreakcija līdz 4. nedēļai ir definēta kā vīrusu slodzes samazināšanās par vismaz 1 log vai nenosakāma HCV-RNS koncentrācija. Ir pierādīts, ka šie laika punkti (terapijas 4. nedēļa un 12. nedēļa) ir prognostiski attiecībā uz ilgstošu atbildreakciju (10. tabula).

10. tabula

Ārstēšanas laikā paredzamā virusoloģiskā atbildreakcija, terapijā lietojot 1,5 µg/kg lielu alfa-2b peginterferona un 800 – 1 400 mg lielu Rebetol devu kombināciju

 

 

 

Negatīva

 

 

Pozitīva

 

 

 

Terapijas

Nav

 

Atbild-

 

 

 

 

nedēļā

noturīgas

 

reakcija

Noturīga

 

 

 

atbildreakcijas

atbild-

Paredzošā

terapijas

atbild-

Paredzošā

 

 

nav

reakcijas

vērtība

nedēļā

reakcija

vērtība

1. genotips*

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

 

4. nedēļai***

 

 

 

 

 

 

 

(n = 950)

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

 

65 %

92 %

HCV-RNS

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

Negatīva

 

95 %

54 %

HCV-RNS

 

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

vai

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

 

samazinājusies

 

 

 

 

 

 

 

par ≥ 1 log

 

 

 

 

 

 

 

Līdz

 

 

 

 

 

 

 

12. nedēļai***

 

 

 

 

 

 

 

(n = 915)

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva

 

85 %

81 %

HCV-RNS

 

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

 

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva HCV-

 

NP

57 %

RNS

 

 

 

 

 

 

(402/709)

vai

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

 

samazinājusies

 

 

 

 

 

 

 

par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

2. un 3. genotipi**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Līdz 12. nedēļai

 

 

 

 

 

 

 

(n = 215)

 

 

 

 

 

 

 

Negatīva HCV-

 

50 %

83 %

RNS

 

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

vai

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

 

samazinājusies

 

 

 

 

 

 

 

par ≥ 2 log

 

 

 

 

 

 

 

*1. genotipa gadījumā terapija ilga 48 nedēļas

**2. un 3. genotipa gadījumā terapija ilga 24 nedēļas

***Norādītie rezultāti iegūti vienā laikā. Pacientam 4. vai 12. nedēļā iegūtie rezultāti atšķīrās vai nebija pieejami.

Protokolā tika izmantoti šādi kritēriji: ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par < 2log10, pacienta ārstēšana jāpārtrauc. Ja 12. nedēļā HCV-RNS ir pozitīva un, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, tās koncentrācija samazinājusies par 2log10, 24. nedēļā jāveic atkārtota HCV-RNS analīze. Ja rezultāti ir pozitīvi, pacienta ārstēšana jāpārtrauc.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti

Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta 11. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku

C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu Rebetol (800 mg dienā) un alfa-2b peginterferonu (1,5 µg/kg nedēļā) vai Rebetol (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu

vai nu Rebetol (800 - 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b peginterferonu (100 vai 150 µg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai Rebetol (800 - 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi < 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

11. tabula. Noturīga virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc Rebetol lietošanas kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

 

 

1. pētījums1

 

 

2. pētījums2

 

 

 

Rebetol

 

Rebetol

p lie-

Rebetol (800-

 

Rebetol (800-

p lie-

 

(800

 

(800 mg/dienā)

lumsa

1 200 mg/die-

 

1 200 mg/die-

lums

b

 

mg/dienā) +

 

+

 

nā)d +

 

nā)d

 

 

 

 

 

 

 

 

alfa-2b

 

alfa-2b

 

alfa-2b

 

+

 

 

 

peginterferons

 

interferons

 

peginterferons

 

alfa-2b

 

 

 

(1,5 µg/kg/

 

(3 MSV TRN)

 

(100 vai

 

interferons

 

 

 

nedēļā)

 

 

 

150cµg/nedē-

 

(3 MSV

 

 

 

 

 

 

 

ļā)

 

TRN)

 

 

Visi

27 % (56/205)

 

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

1., 4.

17 % (21/125)

 

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2., 3.

44 % (35/80)

 

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.

a:p lielums balstās uz Kohrāna-Mantela-Henzela Hī kvadrata kritēriju.

b:p lielums balstās uz Hī kvadrata kritēriju.

c:pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 µg alfa-2b peginterferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg,

kas saņēma 150 µg alfa-2b peginterferona nedēļā.

d: Rebetol deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1 000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 - 75 kg un 1 200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija

Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un –1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un –0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Iepriekš ārstēti pacienti

- Pacientu, kuriem iepriekš bijusi neveiksmīga terapija (recidīvs vai nav bijusi atbildes reakcija), atkārtota ārstēšana ar alfa-2b peginterferonu kombinācijā ar Rebetolu:

Nesalīdzinošā pētījumā 2 293 pacienti ar vidēji smagu vai smagu fibrozi, kam iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar alfa interferona/ribavirīna kombināciju, tika ārstēti atkārtoti ar alfa-2b peginterferonu, devā 1,5 mikrogrami/kg zemādā reizi nedēļā kombinācijā ar ķermeņa masai pielāgotu Rebetola devu. Iepriekšējās terapijas neveiksme tika definēta kā recidīvs vai atbildes reakcijas trūkums (HCV-RNS pozitīvs vismaz 12 nedēļu ilga ārstēšanas perioda beigās).

Pacientiem, kas ārstēšanas 12. nedēļā bija HCV-RNS negatīvi, turpināja ārstēšanu 48 nedēļas un novēroja 24 nedēļas pēc ārstēšanas. Atbildes reakcija uz ārstēšanu 12. ārstēšanas nedēļā tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis pēc 12 ārstēšanas nedēļām. Noturīga virusoloģiska reakcija (IVR) tiek definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc ārstēšanas (12. tabula).

12. tabula

Atbildes reakcijas biežums uz atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bijusi

neveiksmīga terapija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni pēc 12 ārstēšanas

 

 

 

 

 

 

nedēļām un IVR uz atkārtotu ārstēšanu

 

 

 

 

 

Alfa interferons/ribavirīns

Alfa peginterferons/ribavirīns

Populācija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kopumā*

 

 

Reakcija 12.

 

IVR % (n/N)

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

IVR % (n/N)

 

 

nedēļa %

 

99 % TI

nedēļā %

99 % TI

99 % TI

 

 

(n/N)

 

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kopumā

 

38,6

 

 

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

 

(549/1423)

 

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

 

 

 

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Iepriekš bijusi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atbildes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

reakcija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recidīvs

 

67,7

 

 

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(203/300)

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

1./4. genotips

 

59,7

 

 

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

(129/216)

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

2./3. genotips

 

88,9

(72/81)

 

73,6 (53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6

 

 

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(258/903)

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

1./4. genotips

 

23,0

 

 

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

 

 

(182/790)

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2./3. genotips

 

67,9

(74/109)

 

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotips

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.

 

30,2

 

 

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

 

(343/1135)

 

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

2./3.

 

77,1

 

 

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(185/240)

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

4.

 

42,5

(17/40)

 

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrozes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vērtējums

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12. tabula

Atbildes reakcijas biežums uz atkārtotu ārstēšanu pacientiem, kuriem iepriekš bijusi

neveiksmīga terapija

 

 

 

 

 

 

 

Pacienti ar nenosakāmu HCV-RNS līmeni pēc 12 ārstēšanas

 

 

 

 

nedēļām un IVR uz atkārtotu ārstēšanu

 

 

 

Alfa interferons/ribavirīns

Alfa peginterferons/ribavirīns

Populācija

 

 

 

 

 

 

 

kopumā*

 

 

Reakcija 12.

 

IVR % (n/N)

Reakcija 12.

IVR % (n/N)

IVR % (n/N)

 

 

nedēļa %

 

99 % TI

nedēļā %

99 % TI

99 % TI

 

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

F2

 

46,0

 

66,8

33,6 (78/232)

57,7 (45/78)

29,2 (191/653)

 

 

(193/420)

 

(129/193)

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

F3

 

38,0

 

62,6

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

21,9 (147/672)

 

 

(163/429)

 

(102/163)

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

F4

 

33,6

 

49,5 (95/192)

29,7

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

 

 

(192/572)

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Sākotnējā

 

 

 

 

 

 

 

vīrusu slodze

 

 

 

 

 

 

 

HVL

 

32,4

 

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

(> 600 000

 

(280/864)

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

SV/ml)

 

 

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

LVL

 

48,3

 

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

(< 600 000

 

(269/557)

 

(169/269)

(118/288)

49,5;72,6

26,1; 34.2

SV/ml)

 

 

 

55,2; 70,4

 

 

 

NR: pacients bez atbildes reakcijas, kas definētas kā HCV-RNS pozitivitāte serumā/plazmā vismaz 12 nedēļas ilga ārstēšanas perioda beigās.

HCV-RNS serumā nosaka centrālā laboratorijā ar kvantitatīvu polimerāzes ķēdes reakciju, kas balstīta uz pētījumiem. *Ārstēt paredzētā populācija ietver 7 pacientus, kuriem nevar apstiprināt vismaz 12 nedēļas ilgu iepriekš veiktu terapiju.

Kopumā aptuveni 36 % (821/2286) pacientu bija nenosakāms HCV-RNS līmenis plazmā ārstēšanas 12. nedēļā, nosakot ar testu, kas balstīts uz pētījumiem (noteikšanas robeža 125 SV/ml). Šajā apakšgrupā noturīgas virusoloģiskas atbildes reakcijas biežums bija 56 % (463/823). Pacientiem, kam iepriekš bijusi neveiksmīga terapija ar nepegilētu interferonu vai pegilētu interferonu un negatīvs HCV-RNS rezultāts 12. nedēļā, noturīgas atbildes reakcijas biežums bija attiecīgi 59 % un 50 %. No 480 pacientiem ar vīrusu daudzuma samazināšanos par > 2 log, bet ar nosakāmu vīrusu daudzumu 12. nedēļā, terapiju turpināja kopumā 188 pacienti. Šiem pacientiem SVR bija 12 %.

Pacientiem, kuriem nebija atbildreakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegilētu alfa interferonu/ribavirīnu, bija mazāk raksturīga reakcija 12. nedēļā uz atkārtotu ārstēšanu nekā pacientiem bez atbildreakcijas uz nepegilētu alfa interferonu/ribavirīnu (12,4 % salīdzinājumā ar 28,6 %). Taču, ja bija vērojama reakcija 12. nedēļā, noturīgas virusoloģiskās reakcijas atšķirības bija nelielas, neatkarīgi no iepriekš veiktās ārstēšanas vai iepriekš novērotās reakcijas.

Pacientu, kam bijis recidīvs, atkārtota ārstēšana ar Rebetol un alfa-2b interferona kombinētu terapiju Divos pētījumos vērtēja Rebetol un alfa–2b interferona kombinētas ārstēšanas nozīmi pacientiem ar slimības recidīvu (C95–144 un I95–145): 345 hroniska hepatīta pacientus, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu bija attīstījies slimības recidīvs, ārstēja sešus mēnešus ar sekojošu sešu mēnešu novērošanas periodu. Kombinēta ārstēšana ar Rebetol un alfa-2b interferonu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildes reakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka, nekā lietojot tikai alfa-2b interferonu (49 % pret 5 %, p < 0,0001). Šis labvēlīgais rezultāts saglabājās neatkarīgi no parastiem atbildreakciju ietekmējošiem faktoriem pret alfa-2b interferonu, piemēram, vīrusu daudzuma, HCV genotipa un procesa histoloģiskās stadijas

Ilgtermiņa efektivitātes dati – pieaugušiem pacientiem

Divos lielos ilgstošos novērošanas pētījumos tika iesaistīti 1 071 pacients un 567 pacienti pēc ārstēšanas iepriekšējos pētījumos attiecīgi ar nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar Rebetol vai bez tā) un pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar Rebetol vai bez tā). Pētījumu mērķis bija novērtēt noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas (IVA) ilgumu un noturīgas vīrusu negativitātes ietekmi uz klīniskiem iznākumiem. Vismaz 5 gadus ilga novērošana pēc ārstēšanas tika veikta attiecīgi 462 un 327 pacientiem. Pētījumos recidīvu novēroja attiecīgi divpadsmit no 492 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju.

Kaplāna-Meijera aprēķins noturīgai atbildreakcijai 5 gadu laikā ir 97 % (95 % TI: 95-99 %) pacientiem, kas saņem nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar Rebetol vai bez tā), un 99 % (95 % TI: 98- 100 %) pacientiem, kas saņem pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar Rebetol vai bez tā). Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu, ar vai bez Rebetola) uzrāda ilgtermiņa vīrusa līmeņa samazinājumu pie aknu infekciju slimībām, un klīnisku hroniska HCV ārstēšanu. Taču tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Bērnus un pusaudžus no 3 līdz 17 gadu vecumam ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV-RNS līmeni iesaistīja daudzcentru klīniskā pētījumā un, balstoties uz HCV genotipu un vīrusu kopiju skaitu pētījuma sākumā, ārstēja ar Rebetol pa 15 mg/kg dienā un pegilētu alfa-2b interferonu pa 60 µg/m2 vienu reizi nedēļā 24 vai 48 nedēļas. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar 1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu vai mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, Rebetol un pegilēta alfa-2b interferona kombinētās terapijas ieguvums/risks šai pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti

13. tabulā.

13. tabula. Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki

n = 107

 

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips

14/15 (93 %)

-

3. genotipsc

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a:Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b:n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c:Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

Rebetol kombinācijā ar alfa--2b interferonu

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un noteicamu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg Rebetol dienā plus 3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar

1. genotipa vīrusu inficēti, 64 % 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskas

atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem līdzinājās šādas atbildreakcijas pakāpei pieaugušajiem. Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem, kuriem slimība smagi progresē, un par nevēlamo blakusparādību iespēju, Rebetol un alfa-2b interferona kombinētās terapijas ieguvums/risks šajā pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti 14. tabulā.

14. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži

 

 

15 mg/kg Rebetol dienā

 

 

+

 

 

3 MSV/m2 alfa-2b interferona 3 reizes nedēļā

 

 

Kopēja atbildreakcijaa (n = 118)

54 (46 %)*

 

 

1. genotips (n = 92)

33 (36 %)*

 

 

2./3./4. genotips (n = 26)

21 (81 %)*

 

 

 

*Pacientu skaits (%)

a. To raksturo HCV -RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem

24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR

5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku

C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc

48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē.

IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un Rebetol izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Atsevišķas devas, krusteniskā ribavirīna pētījumā veseliem pieaugušajiem konstatēja kapsulu un perorālā šķīduma zāļu formu bioekvivalenci.

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās,

izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas preparāta lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas (200 – 1 200 mg), pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir aptuveni 5 000 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Izkliede

Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Ribavirīna lielais daudzums asinīs skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.

Biotransformācija

Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola karboksilskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola karboksilskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.

Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.

Eliminācija

Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas pārtraukšanas brīdī preparāta pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu

Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

Uztura ietekme

Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.

Nieru darbība

Pamatojoties uz publicētiem datiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 10 līdz 30 ml/min vidējais AUCtt bija trīs reizes lielāks nekā kontroles grupā. Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 30 līdz 50 ml/min AUCtt bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.

Aknu darbība

Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pacientiem.

Gados vecāki pacienti ( 65 gadus veci)

Specifiski farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Tomēr populācijā veiktos farmakokinētikas pētījumos pacienta vecums nebija galvenais ribavirīna farmakokinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Populācijas farmakokinētikas analīze veikta, izmantojot pēc nejaušības principa savāktus datus par preparāta koncentrāciju serumā no četriem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Izstrādātais klīrensa modelis rāda, ka galvenie ietekmējošie faktori ir ķermeņa masa, dzimums, vecums un kreatinīna līmenis serumā. Vīriešiem klīrenss bija par aptuveni 20 % augstāks nekā sievietēm. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija, un mazinājās pacientiem pēc 40 gadu vecuma. Šo faktoru ietekmei uz ribavirīna klīrensu ir ierobežota klīniska nozīme, jo šai modelī netika ņemta vērā būtiska reziduālā mainība.

Pediatriskā populācija

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Rebetol un alfa-2b peginterferona atkārtotu devu farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem ar hronisku C hepatītu tika vērtētas klīniskā pētījuma laikā. Tiek prognozēts, ka bērniem un pusaudžiem, kuriem pēc ķermeņa virsmas laukuma standartizētā alfa-2b peginterferona deva ir

60 µg/m2 nedēļā, decimāllogaritmiski transformētās kopējās iedarbības attiecības aplēse dozēšanas intervālā ir par 58 % (90 % TI: 141-177 %) lielāka nekā novērotā kopējā iedarbība pieaugušajiem, kam zāļu deva ir 1,5 µg/kg nedēļā. Rebetol farmakokinētiskās īpašības (normalizētas pēc devas) šajā klīniskajā pētījumā līdzinājās tām īpašībām, kādas ziņotas iepriekš veiktā kombinētas Rebetol un alfa- 2b interferona lietošanas pētījumā bērniem un pusaudžiem, kā arī pieaugušajiem.

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Rebetol kapsulu un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 15. tabulā. Rebetol un alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

15. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam un Rebetol kapsulām, lietojot tos pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu

RAKSTURLIELUMS

Rebetol

Alfa-2b interferons

 

15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Rebetol AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns

Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.

Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.

Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas.

Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.

Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem, lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm), neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.

Ribavirīns kombinācijā ar interferonu

Lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Kapsulas saturs

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Magnija stearāts

Kapsulas apvalks Želatīns

Titāna dioksīds

Apdruka uz kapsulas Šellaka

Propilēnglikols

Amonija hidroksīds

Krāsviela (E 132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Rebetol kapsulas iepakotas polivinilhlorīda (PVH)/polietilēna (PE)/ polivinilidēnhlorīda (PVdH) blisteros.

Iepakojumā ir 84, 112, 140 vai 168 kapsulas.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/99/107/001

84 cietās kapsulas

EU/1/99/107/005

112 cietās kapsulas

EU/1/99/107/002

140 cietās kapsulas

EU/1/99/107/003

168 cietās kapsulas

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 1999.gada 7.maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 23.aprīlis

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebetol 40 mg/ml šķīdums iekšķīgai lietošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs ml šķīduma iekšķīgai lietošanai satur 40 mg ribavirīna (ribavirin).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

1 ml Rebetol satur 142 mg sorbīta un 300 mg saharozes

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums iekšķīgai lietošanai

Dzidrs, bezkrāsains līdz blāvi vai gaiši dzeltenas krāsas šķīdums iekšķīgai lietošanai

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebetol kombinācijā ar citām zālēm ir indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai pediatriskiem pacientiem (bērniem vecumā no 3 gadiem un pusaudžiem), kuri iepriekš nav saņēmuši terapiju un kuriem nav dekompensētas aknu slimības (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt ārsts, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Rebetol jālieto kombinētā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā.

Papildu informāciju par zālēm, kuras tiek lietotas kopā ar Rebetol, un ieteikumus par to devu, lietojot vienlaikus ar Rebetol, skatīt atbilstošo zāļu zāļu aprakstā (ZA).

Rebetol šķīdums iekšķīgai lietošanai pieejams 40 mg/ml koncentrācijā.

Rebetol šķīdumu iekšķīgai lietošanai lieto iekšķīgi 2 dalītās devās (no rīta un vakarā) kopā ar ēdienu.

Pediatriskā populācija

Nav pieejami dati par bērniem līdz 3 gadu vecumam.

Rebetol deva bērniem un pusaudžiem tiek noteikta atkarībā no pacienta ķermeņa masas. Piemēram, deva atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kopā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu, norādīta 1. tabulā. Informāciju par zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar Rebetol, skatīt atbilstošo medikamentu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem par Rebetol devu.

Nomērīta deva (no rīta/vakarā)
2 ml / 2 ml
3 ml / 2 ml
3 ml / 3 ml
4 ml / 3 ml
4 ml / 4 ml
5 ml / 4 ml
5 ml / 5 ml
6 ml / 5 ml
6 ml / 6 ml
7 ml / 6 ml
7 ml / 7 ml
8 ml / 7 ml
8 ml / 8 ml
9 ml / 8 ml

Klīniskos pētījumos, kuros piedalījušies šādi pacienti, Rebetol tika lietots pa 15 mg/kg dienā (1. tabula).

1. tabula. Rebetol šķīdums iekšķīgai lietošanai – bērniem un pusaudžiem lietotās devas kopā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu

Ķermeņa masa (kg)

10-12

13-14

15-17

18-20

21-22

23-25

26-28

29-31

32-33

34-36

37-39

40-41

42-44

45-47

Pacientiem, kas sver > 47 kg un spēj norīt kapsulas, var lietot atbilstošu ribavirīna 200 mg kapsulu devu divās dalītās devās (lūdzu, skatīt Rebetol kapsulu ZA).

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Rebetol devas samazināšana ir atkarīga no sākotnējās Rebetol devas, kas, savukārt, ir atkarīga no kombinācijā ar Rebetol lietotajām zālēm.

Ja pacientam ir būtiska blakusparādība, kas iespējami saistīta ar Rebetol, Rebetol deva jāpielāgo vai, ja nepieciešams, tā lietošana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai samazinās tās smaguma pakāpe.

2. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu un Rebetol lietošanas pārtraukšanu atkarībā no hemoglobīna koncentrācijas un netiešā bilirubīna koncentrācijas.

Datu par pediatriskiem pacientiem ar sirds slimību nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

2. tabula. Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskie raksturlielumi

Samazināt Rebetol devu*

Pārtraukt Rebetol lietošanu

 

tad, ja:

tad, ja:

Hemoglobīna līmenis

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

 

 

Bilirubīns – netiešais

-

> 5 mg/dl (> 4 nedēļas)

 

 

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē

 

 

ar alfa-2b interferonu)

 

 

vai

 

 

> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)

 

 

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē

 

 

ar alfa-2b peginterferonu)

*Bērniem un pusaudžiem, kuri tiek ārstēti ar Rebetol un alfa-2b peginterferona kombināciju,

pirmā Rebetol devas mazināšana tiek veikta līdz 12 mg/kg dienā, bet otrā Rebetol devas mazināšana – līdz 8 mg/kg dienā.

Bērniem un pusaudžiem, kas tiek ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona kombināciju, Rebetol deva jāmazina līdz 7,5 mg/kg dienā.

Ja radusies būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar Rebetol, sīkāku informāciju skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 2. tabulā sniegtajiem norādījumiem par Rebetol devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskie pacienti (bērni vecumā no 3 gadiem un pusaudži)

Rebetol var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Zāļu forma jāizvēlas atkarībā no pacienta individuālajām īpašībām.

Ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, šiem pacientiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Turpmākus norādījumus par devu kombinētās terapijas gadījumā skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Rebetol farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta novērotā kreatinīna klīrensa samazināšanas dēļ šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms terapijas ar Rebetol ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30 - 50 ml/min) pārmaiņus jālieto 200 mg un

400 mg dienas deva. Pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar galastadijas nieru slimību (GSNS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, Rebetol jālieto 200 mg dienas devā. 3. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

3. tabula. Devas pielāgošana pieaugušiem pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Rebetol deva (dienā)

No 30 līdz 50 ml/min

Pārmaiņus 200 mg un 400 mg deva katru otro dienu

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze (GSNS)

200 mg dienā

Aknu darbības traucējumi

Noskaidrots, ka nav saistības starp Rebetol farmakokinētiku un aknu darbību (skatīt

5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu cirozi skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Lietošanas veids

Rebetol jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku.

4.3.Kontrindikācijas

-Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Rebetol lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas.

-Barošanas ar krūti laikā.

-Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informāciju par kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu specifiskajām kontrindikācijām skatīt atbilstošo zāļu ZA.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Rebetol jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Sīkāku informāciju par zemāk norādīto nevēlamo blakusparādību kontroli un aprūpi pirms terapijas sākšanas, kā arī citus brīdinājumus, kas saistīti ar alfa (peg)interferonu, skatīt alfa (peg)interferona zāļu ZA.

Ar Rebetol un alfa (peg)interferona kombinēto terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās ietver:

-smagas psihiskās un centrālas nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresiju, pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājumu un agresīvu uzvedību u.c.);

-augšanas nomākumu bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks;

-paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeni bērniem un pusaudžiem;

-smagas acu slimības;

-zobu un periodonta slimības.

Pediatriskā populācija

Pieņemot lēmumu neatlikt kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka šāda kombinētā terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums sākt terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli.

Hemolīze

Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan Rebetol nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar Rebetol lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību Rebetol jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu sistēma

Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī Rebetol lietošanas pārtraukšana. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.

Teratogēnas iedarbības risks

Pirms Rebetol lietošanas sākšanas ārstam ir vispusīgi jāinformē gan vīrieši, gan sievietes par Rebetol teratogēnās iedarbības risku, nepieciešamību pastāvīgi lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi, iespēju, ka pretapaugļošanās metode būs neefektīva, un grūtniecības iespējamām sekām, ja tā iestājusies Rebetol lietošanas laikā pēc tās beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par laboratorisko kontroli grūtniecības laikā skatīt punktā “Laboratoriskās pārbaudes”.

Akūta paaugstināta jutība

Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Rebetol lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Aknu darbība

Pacienti, kam ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem Rebetol farmakokinētika atšķiras, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms Rebetol lietošanas sākšanas visiem pacientiem ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir būtiski palielināta ribavirīna koncentrācija plazmā, pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu

< 50 ml/min ieteicams pielāgot Rebetol devu. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu),

Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korektīvas darbības (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Iespējama imunitātes nomākuma pastiprināšanās

Literatūrā ir aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3-7 nedēļu laikā pēc peginterferona un Rebetol lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu. 4.-6. nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas pārtraukšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija

Mitohondriālā toksicitāte un laktātacidoze:

Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie Rebetol uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildu informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem slimniekiem ar progresējošu cirozi

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (kART), var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu ZA. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un kART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu un turpmāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu).

Ar Rebetol un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ Rebetol lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu

Pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/µl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu, izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tie tiek lietoti vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, lietojot vienlaikus ar Rebetol.

Laboratoriskās pārbaudes

Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības tests. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms Rebetol terapijas ordinēšanas bērniem un pusaudžiem:

 

Hemoglobīns

11 g/dl (sievietēm); 12 g/dl (vīriešiem)

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar Rebetol hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

Informācija par palīgvielām

Šīs zāles satur saharozi un sorbitolu. Pacienti ar retām pārmantotām patoloģijām – fruktozes nepanesību, glikozes un galaktozes malabsorbcijas sindromu vai saharāzes un izomaltāzes nepietiekamību nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka Rebetol metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Rebetol neinhibē citohroma

P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka Rebetol inducē aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.

Rebetol, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa interferonu un Rebetol lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas Rebetol un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver isespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav veikti pētījumi par Rebetol mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa–2b interferonu un antacīdus.

Atkārtotu devu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp Rebetol un alfa-2b interferonu.

Antacīdi

Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās Rebetol 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu Rebetol pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi

Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro Rebetol palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piemēram didanozīns vai abakavīrs). Rebetola un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu )

Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos Rebetol lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ Rebetol un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

Pēc Rebetol terapijas pārtraukšanas tā garā pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus Rebetol pusperiodus).

Nav pierādījumu par Rebetol mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā / kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Lietošana sievietēm

Rebetol nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3. un 5.3 apakšpunktu). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Rebetol pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīva vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests. Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktas Rebetol teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vīrieši un viņu partneres

Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto Rebetol (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktu). Rebetol uzkrājas šūnās un ļoti lēni izdalās no organisma. Nav zināms, vai spermā esošais Rebetol potenciāli darbosies uz cilvēka embriju/augli teratogēni vai genotoksiski. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši Rebetol, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām anomāliju pazīmēm, pacientiem vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar Rebetol un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šai laikā regulāri reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību dzimumakta laikā, lai mazinātu Rebetol nokļūšanu partneres organismā.

Grūtniecība

Rebetol lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskos pētījumos pierādīta Rebetol teratogēnā un genotoksiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebetol izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, zīdīšana jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.

Fertilitāte

Preklīniskie dati

-Auglība: Dzīvnieku pētījumos Rebetol izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Teratogenitāte: Ievērojama Rebetol teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu).

-Genotoksicitāte: Rebetol darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Rebetol neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt citas zāles, ko lieto kombinācijā ar Rebetol. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Kopsavilkums par drošuma īpašībām

Īpašs drošuma jautājums Rebetol lietošanas laikā ir hemolītiskā anēmija, kas rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Ar Rebetol lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pavājināt sirds funkcijas un/vai pastiprināt pacientam jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.

Informācija par šajā apakšpunktā uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām ir iegūta galvenokārt klīniskos pētījumos un/vai nevēlamo blakusparādību spontānos ziņojumos par Rebetol lietošanu kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.

Papildu informāciju par nevēlamām blakusparādībām, kādas ziņotas kombinācijā ar Rebetol lietoto zāļu gadījumā, skatīt atbilstošo medikamentu ZA.

Pediatriskā populācija

Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un Rebetol kombinēto terapiju, devas mainīšana bija nepieciešama 25 % pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar pegilētu alfa-2b interferonu un Rebetol tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un augšanas nomākums tika novērota ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentīlēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentīlēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70 % pacientu < 3. procentīli).

24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20 % bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums < 3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem, kas iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās par attiecīgi 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz

5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti

48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika uzraudzības pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita

samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80 %), galvassāpes (62 %), neitropēnija (33 %), nespēks (30 %), anoreksija (29 %) un eritēma injekcijas vietā (29 %). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7 % (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1 %), sāpes ekstremitātē (1 %), galvassāpes (1 %), neitropēnija (1 %) un drudzis (4 %). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8 %), agresija (3 %), dusmas (2 %), depresija/nomākts garastāvoklis (4 %) un hipotireoze (3 %), un

5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.

Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu

Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 -16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un Rebetol kombinēto terapiju, 6 % pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība - augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma procentīles (vidējās procentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas procentīles samazināšanās (vidējās procentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma procentīle bija 44., kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu

vidējais sākotnējais auguma garums (48. procentīle). Divdesmit (21 %) no 97 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma

garuma procentīle samazinājās par > 30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 joprojām 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un Rebetol terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši vidējās auguma procentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4 % pret.

1 %). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30 % pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Pediatriskā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Informācija par 4. tabulā norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Orgānu sistēmu klasifikācijas grupās blakusparādības norādītas to sastopamības biežuma grupās, izmantojot šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

 

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

 

Sēnīšinfekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

 

 

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

 

 

iekaisums, sinusīts, zoba abscess, gripa, mutes dobuma

 

 

herpes infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija,

 

 

vaginīts, gastroenterīts

Retāk:

 

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

 

 

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

 

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

 

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

 

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Hipotireoze

Bieži:

 

Hipertireoze, virilisms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

 

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

Bieži:

 

Pašnāvnieciskas domas, agresija, apjukums, emocionāla

 

 

nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums,

 

 

somnambulisms, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas,

 

 

nemiers, nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi,

 

 

apātija

Retāk:

 

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

 

 

traucējumi, bailes, murgi

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

 

Hiperkinēzija, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

 

 

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

 

 

uzmanības traucējumi, slikts miegs

Retāk:

 

Neiralģija, letarģija, psihomotora hiperaktivitāte

Acu bojājumi

 

Bieži:

 

Konjunktivīts, acu sāpes, patoloģiska redze, asaru dziedzeru

 

 

bojājums

Retāk:

 

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

 

 

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

 

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

 

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

Bālums, pietvīkums

Retāk:

 

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

 

Dispnoja, tahipnoja, deguna asiņošana, klepošana, aizlikts

 

 

deguns, deguna kairinājums, rinoreja, šķaudīšana,

 

 

faringolaringeālas sāpes

4. tabula. Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži ārstēti ar Rebetol un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Retāk:

 

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

Vēdersāpes, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

 

 

dūša

Bieži:

 

Čūlas mutes dobumā, čūlainais stomatīts, stomatīts, aftozs

 

 

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageālais

 

 

atvilnis, taisnās zarnas saslimšana, kuņģa-zarnu trakta

 

 

darbības traucējumi, aizcietējums, mīksta vēdera izeja, zobu

 

 

sāpes, zobu bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes

 

 

mutes dobumā

Retāk:

 

Gingivīts

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

 

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

 

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

 

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

 

Nieze, fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

 

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu

 

 

bojājums, ādas krāsas maiņa, sausa āda, apsārtums,

 

 

asinsizplūdums

Retāk:

 

Pigmentācijas traucējumi, atopisks dermatīts, ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

 

Artralģija, mialģija, muskuļu un skeleta sāpes

Bieži:

 

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

 

Enurēze, urinēšanas traucējumi, urīna nesaturēšana,

 

 

proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

 

Sievietes: amenoreja, menorāģija, menstruāli traucējumi,

 

 

vagināli traucējumi, Vīrieši: sāpes sēkliniekos

Retāk:

 

Sievietes: dismenoreja

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

 

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

 

 

savārgums, aizkaitināmība

Bieži:

 

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

 

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

 

Augšanas ātruma mazināšanās (vecumam neatbilstošs

 

 

auguma un/vai ķermeņa masas mazinājums)

Bieži:

 

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

 

 

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

 

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

 

Ādas brūces

Retāk:

 

Kontūzija

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu Rebetol/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilu leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem,

kas klīniskā pētījumā tika ārstēti ar Rebetol un alfa-2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tie atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Pieaugušie

Bērniem un pusaudžiem ir aprakstītas arī blakusparādības, kuras > 10 % gadījumu ir aprakstītas ar Rebetol kapsulu un alfa-2b interferona vai pegilēta alfa-2b interferona kombināciju vienu gadu ārstētajiem pieaugušajiem pacientiem. Arī retāk novēroto blakusparādību spektrs bija līdzīgs.

Pieaugušiem novēroto nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā

5. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar Rebetol). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferonu monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot

 

Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

 

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

 

Ļoti bieži:

 

 

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

 

 

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšinfekcija, gripa,

 

 

 

elpceļu infekcija, bronhīts, Herpes simplex, sinusīts,

 

 

 

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk

 

 

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

 

 

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

 

 

Nenoteikti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

 

 

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

 

 

 

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

 

 

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

 

 

Eritrocītu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniskā purpura,

 

 

 

trombotiska trombocitopēniskā purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

 

Retāk:

 

 

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

 

 

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

 

 

 

paasinājums)

Nav zināmi:

 

 

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiska sarkanā

 

 

 

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

 

 

 

tostarp nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhokonstrikcija,

 

 

 

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

 

Bieži:

 

 

Hipotireoze, hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

Ļoti bieži:

 

 

Anoreksija

Bieži:

 

 

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

 

 

 

dehidratācija, pastiprināta ēstgriba

Retāk:

 

 

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Psihiskie traucējumi

 

Ļoti bieži:

Depresija, trauksme, emocionāla nestabilitāte, bezmiegs

Bieži:

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība,

 

apmulsums, uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa

 

pārmaiņas, uzvedības traucējumi, nervozitāte, miega

 

traucējumi, samazināta dzimumtieksme, apātija,

 

patoloģiski sapņi, raudas

Retāk:

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

Reti:

Bipolāri traucējumi*

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

 

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

 

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausuma sajūta mutē, traucētas

 

koncentrēšanās spējas

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

 

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

 

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības

 

traucējumi, trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēriska neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)

Ļoti reti:

Cerebrovaskulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

 

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

 

Bieži:

Redzes traucējumi, redzes miglošanās, konjunktivīts, acu

 

kairinājums, acu sāpes, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

 

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātija (tostarp makulas tūska)*,

 

tīklenes artērijas oklūzija*, tīklenes vēnas oklūzija*,

 

redzes nerva iekaisums*, papillas tūska*, redzes asuma vai

 

redzes lauka zudums*, tīklenes eksudāti

Ausu un labirinta bojājumi

 

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, ausu

 

sāpes

Sirds funkcijas traucējumi

 

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija, aritmija*

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

 

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts.

Ļoti reti:

Perifēra išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Dispnoja, klepus

Bieži:

Deguna asiņošana, elpceļu traucējumi, sastrēgums

 

elpceļos, sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts

 

deguns, rinoreja, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija,

 

faringolaringeālas sāpes, neproduktīvs klepus

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Ļoti reti:

Plaušu infiltrāti*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

Ļoti bieži:

Caureja, vemšana, slikta dūša, vēdersāpes

Bieži:

Čūlainais stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes

 

dobumā, kolīts, sāpes augšējā labajā kvadrantā, dispepsija,

 

gastroezofageālais atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera

 

uzpūšanās, smaganu asiņošana, gingivīts, šķidra vēdera

 

izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, meteorisms

Retāk:

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

Reti:

Išēmiskais kolīts

Ļoti reti:

Čūlainais kolīts*

Nav zināmi:

Periodontāli traucējumi, zobu bojājumi, mēles

 

pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

Hepatotoksicitāte (tostarp ar letālu iznākumu)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

Ļoti bieži:

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

Psoriāze, psoriāzes paasinājums, ekzēma,

 

fotosensitivitātes reakcija, makulopapulāri izsitumi,

 

eritematozi izsitumi, svīšana naktī, hiperhidroze,

 

dermatīts, akne, furunkuli, eritēma, nātrene, ādas

 

bojājumi, asinsizplūdums, pastiprināta svīšana, matu

 

struktūras bojājumi, nagu bojājumi*

Reti:

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiska epidermāla

 

nekrolīze*, Erythema multiforme*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Artralģija, mialģija, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

 

ekstremitātēs

Retāk:

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinācija, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

Nieru mazspēja*, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruāciju traucējumi, dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu traucējumi, maksts traucējumi. Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā disfunkcija.

Seksuāla disfunkcija (nenoteikta)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

 

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska,

 

slikta pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

Sejas tūska

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots klīnisko pētījumu laikā vai lietojot Rebetol pēc reģistrācijas kopā ar pegilēto alfa-2b interferonu vai alfa-2b interferonu

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Izmeklējumi

 

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

Sirds trokšņi

*Sakarā ar to, ka Rebetol vienmēr ordinē kopā ar alfa interferona preparātu, kā arī to, ka minētās blakusparādības ietver arī pēcreģistrācijas periodā iegūto pieredzi, kas neļauj precīzi raksturot blakusparādību biežumu, iepriekš minētais biežums atbilst tam, kas ir novērots, klīnisko pētījumu laikā Rebetol lietojot kombinācijā ar pegilētu vai nepegilētu alfa-2b interferonu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskos pētījumos dažiem ar Rebetol un alfa-2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju*.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo Rebetol devu (50 x 200 mg kapsulas) un 39 MSV alfa-2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi, izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus, ATĶ kods: J05A B04.

Darbības mehānisms

Ribavirīns (Rebetol) ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu Rebetol kombinācijā ar citām zālēm darbojas pret HCV, nav zināms. Rebetol perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka Rebetol monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV-RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz 12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Šajā ZA sīkāk aprakstīta tikai Rebetol lietošana alfa-2b (peg)interferona oriģinālpreparāta izstrādē.

Pediatriskā populācija

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Bērnus un pusaudžus no 3 līdz 17 gadu vecumam ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV-RNS līmeni iesaistīja daudzcentru klīniskā pētījumā un, balstoties uz HCV genotipu un vīrusu kopiju skaitu pētījuma sākumā, ārstēja ar Rebetol pa 15 mg/kg dienā un pegilētu alfa-2b interferonu pa 60 µg/m2 vienu reizi nedēļā 24 vai 48 nedēļas. Visus pacientus uzraudzīja 24 nedēļas pēc terapijas beigām. Kopā terapiju saņēma 107 pacienti, no kuriem 52 % bija sievietes, 89 % baltās rases, 67 % ar

1. genotipa HCV un 63 % jaunāki par 12 gadiem. Pētījumā iesaistītie pacienti bija bērni ar galvenokārt vieglu vai mērenu C hepatītu. Tā kā nav informācijas par bērniem, kam slimība smagi progresē, un datu par nevēlamo blakusparādību iespēju, Rebetol un pegilēta alfa-2b interferona kombinētās terapijas sniegtais ieguvums/radītais risks šai pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti 6. tabulā.

6. tabula.

Noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas pakāpe (na,b (%)) iepriekš neārstētiem bērniem un pusaudžiem atkarībā no genotipa un terapijas ilguma – Visi pētījuma dalībnieki

n = 107

 

24 nedēļas

48 nedēļas

Visi genotipi

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

1. genotips

-

38/72 (53 %)

2. genotips

14/15 (93 %)

-

3. genotipsc

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

4. genotips

-

4/5 (80 %)

a:Reakcija pret terapiju tika definēta kā nenosakāms HCV-RNS līmenis 24 nedēļas pēc terapijas beigām, noteikšanas apakšējā robeža = 125 SV/ml.

b:n = pret terapiju reaģējošo pacientu skaits/pētījuma dalībnieku, kam ir norādītais genotips un nozīmētais terapijas ilgums, skaits.

c:Pacienti ar mazu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (< 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 24 nedēļas, bet pacienti ar lielu 3. genotipa vīrusa kopiju skaitu (≥ 600 000 SV/ml) terapiju saņēma 48 nedēļas.

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un noteicamu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg Rebetol dienā plus 3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57 % vīriešu dzimuma, 80 % baltās rases, 78 % ar

1. genotipa vīrusu inficēti, 64 % 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskas atbildreakcijas pakāpe bērniem un pusaudžiem līdzinājās šādas atbildreakcijas pakāpei pieaugušajiem (skatīt

7. tabulu

). Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem, kuriem slimība smagi progresē, un par nevēlamo blakusparādību iespēju, Rebetol un alfa-2b interferona kombinētās terapijas sniegtais ieguvums/radītais risks šajā pacientu grupā ir rūpīgi jāapsver (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pētījumu rezultāti ir apkopoti

7. tabulā.

7. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži

 

 

15 mg/kg Rebetol dienā

 

 

+

 

 

3 MSV/m2 alfa-2b interferona 3 reizes nedēļā

 

 

Kopēja atbildreakcijaa (n = 118)

54 (46 %)*

 

 

1. genotips (n = 92)

33 (36 %)*

 

 

2./3./4. genotips (n = 26)

21 (81 %)*

 

 

 

*Pacientu skaits (%)

a. To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem

24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR

5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku

C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75 % (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc

48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98 % [95 % TI: 95 %, 100 %]. Vēl 98 % (51/52) ar normālu ALAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu ALAT līmeni pēdējā vizītē.

IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un Rebetol izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Atsevišķas devas, krusteniskā ribavirīna pētījumā veseliem pieaugušajiem konstatēja kapsulu un perorālā šķīduma zāļu formu bioekvivalenci.

Uzsūkšanās

Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās, izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas preparāta lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 %– 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas (200 – 1 200 mg), pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir aptuveni 5 000 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Izkliede

Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Ribavirīna lielais daudzums asinīs skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.

Biotransformācija

Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola karboksilskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola karboksilskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.

Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.

Eliminācija

Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas pārtraukšanas brīdī preparāta pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.

Izdalīšanās ar sēklas šķidrumu

Pētīta ribavirīna izdalīšanās ar sēklas šķidrumu. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divreiz lielāka nekā serumā. Tomēr ribavirīna sistēmiskā iedarbība uz sievietes organismu pēc dzimumakta ar pacientu, kas tiek ārstēts ar šīm zālēm, ir aprēķināta un aizvien ir ļoti ierobežota, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

Uztura ietekme

Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.

Nieru darbība

Pamatojoties uz publicētiem datiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 10 līdz 30 m/min vidējais AUCtt bija trīs reizes lielāks nekā kontroles grupā. Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 30 līdz 50 ml/min AUCtt bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.

Aknu darbība

Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pacientiem.

Pediatriskā populācija

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu

Rebetol un alfa-2b peginterferona atkārtotu devu farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem ar hronisku C hepatītu tika vērtētas klīniskā pētījuma laikā. Tiek prognozēts, ka bērniem un pusaudžiem, kuriem pēc ķermeņa virsmas laukuma standartizētā alfa-2b peginterferona deva ir

60 µg/m2 nedēļā, decimāllogaritmiski transformētās kopējās iedarbības attiecības aplēse dozēšanas intervālā ir par 58 % (90 % TI: 141-177 %) lielāka nekā novērotā kopējā iedarbība pieaugušajiem, kam zāļu deva ir 1,5 µg/kg nedēļā. Rebetol farmakokinētiskās īpašības (normalizētas pēc devas) šajā klīniskajā pētījumā līdzinājās tām īpašībām, kādas ziņotas iepriekš veiktā kombinētas Rebetol un alfa- 2b interferona lietošanas pētījumā bērniem un pusaudžiem, kā arī pieaugušajiem.

Rebetol kombinācijā ar alfa-2b interferonu

Rebetol kapsulu un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas

8. tabulā

. Rebetol un alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

8. tabula. Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam un Rebetol kapsulām, lietojot tos pediatrijas pacientiem ar hronisku C hepatītu

RAKSTURLIELUMS

Rebetol

Alfa-2b interferons

 

15 mg/kg dienā 2 dalītās devās

3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

 

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (stundas)

1,9 (83)

5,9 (36)

Cmax (ng/ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC*

29 774 (26)

622 (48)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

Nav noteikts

* Rebetol AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns

Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.

Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.

Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas.

Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.

Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm) neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.

Ribavirīns kombinācijā ar interferonu

Lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa–2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija

bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija citrāts

Bezūdens citronskābe

Nātrija benzoāts

Glicerīns

Saharoze

Sorbīta šķīdumu (kristalizējošs)

Propilēnglikols

Attīrīts ūdens

Dabiskie un sintētiskie aromatizatori (košļājamās gumijas)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

3 gadi

Pēc pirmās atvēršanas zāles var lietot vienu mēnesi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu pirmās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Rebetol 100 ml šķīdums iekšķīgai lietošanai iepakots 118 ml dzintara krāsas stikla (iekrāsots stikls EP IV klases, Ph.Eur.) pudelēs.

Bērniem neatveramam vāciņam ir iekšējais un ārējais polipropilēna apvalks.

10 ml iekšķīgai lietošanai izmantojamās dozēšanas šļirces sastāvdaļas ir korpuss no dabīga polietilēna un virzulis no balta polistirēna. Iedaļas atzīmētas ik pa 0,5 ml, pieaugošā secībā no 1,5 līdz 10 ml.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/99/107/004

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 2005.gada 25.janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009.gada 23.aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas