Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rebif (interferon beta-1a) – Zāļu apraksts - L03AB07

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRebif
ATĶ kodsL03AB07
Vielainterferon beta-1a
RažotājsMerck Serono Europe Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a**

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

Devas

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība.

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē.

Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo

sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma.

Rebif 22 mikrogrami ir iesaiņojumā pa 1, 3 vai 12 šļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/001

EU/1/98/063/002

EU/1/98/063/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 44 mikrogramus (12 MSV*) interferona beta-1a**

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

Devas

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.-4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode

Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts

laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav

zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un

intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma.

Rebif 44 mikrogrami ir iesaiņojumā pa 1, 3 vai 12 šļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/004

EU/1/98/063/005

EU/1/98/063/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pilnšļirce (0,2 ml) satur 8,8 mikrogramus (2,4 MSV*) interferona beta-1a**.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 1,0 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Katra pilnšļirce (0,5 ml) satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a**.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pilnšļircē

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības,

kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.-4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif ievada subkutānas injekcijas veidā. Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH

līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 1,0 mg benzilspirta 0,2 ml katrā devā un 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo

sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme -līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

 

 

 

 

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

 

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif

22 mikrogrami sākuma iepakojumi. Katrā iepakojumā ir 6 individuālas 0,2 ml Rebif 8,8 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu un 6 individuālas 0,5 ml Rebif 22 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu.

Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam individuālā pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pilnšļircē ir gatavs lietošanai. To var ievadīt arī izmantojot tam paredzēto autoinjicētāju.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 22 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs uzpildītais kārtridžs satur 66 mikrogramus (18 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 44 mikrogramiem/ml.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām kārtridžā.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība.

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.

Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam, veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo

sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumos pa 4 vai 12 kārtridžiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas.

Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/008

EU/1/98/063/018

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 44 mikrogrami/0,5 ml šķīdums injekcijām kārtridžā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs uzpildītais kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 88 mikrogramiem/ml.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām kārtridžā.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogramu un Rebif

22 mikrogramu iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

Devas

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.-4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode

Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.

Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3

un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska

attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

Retāk:tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumos pa 4 vai 12 kārtridžiem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas.

Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/009

EU/1/98/063/019

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 8,8 mikrogrami/0,1 ml šķīdums injekcijām kārtridžā

Rebif 22 mikrogrami/0,25 ml šķīdums injekcijām kārtridžā

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs uzpildītais kārtridžs satur 132 mikrogramus (36 MSV*) interferona beta-1a** 1,5 ml šķīdumā, kas atbilst 88 mikrogramiem/ml.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 7,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām kārtridžā.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,7 līdz 4,1 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.-4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

Rebif šķīdums subkutānām injekcijām kārtridžā ir paredzēts vairākkārtējai lietošanai vai nu ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci, vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības. Ārstam jāpārrunā ar pacientu, kura ierīce ir vispiemērotākā. Pacienti ar sliktu redzi nedrīkst lietot RebiSlide, ja vien viņiem nepalīdz kāds ar labu redzi.

Ievadot preparātu, jāievēro lietošanas instrukcijā un RebiSmart un RebiSlide pievienotajā lietošanas pamācībā sniegtie norādījumi par ievadīšanu.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties

jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam, veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 0,5 mg benzilspirta 0,1 ml katrā devā un 1,25 mg benzilspirta 0,25 ml katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo

sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme - līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

 

 

 

 

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

 

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

 

 

 

 

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

Pēc pirmās injekcijas izlietot 28 dienās.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt kārtridžu oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Ierīce (RebiSmart vai RebiSlide), kas satur ar Rebif pildītu kārtridžu, ir jāuzglabā ledusskapī (2°C – 8°C) ierīces kastītē.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Kārtridžs (I tipa stikla) ar aizbāzni (gumijas) un vāciņu (alumīnija ar halobutila gumiju), kas satur 1,5 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumos pa 2 kārtridžiem

Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām uzpildītā kārtridžā ir gatavs lietošanai ar RebiSmart elektronisko injicēšanas ierīci vai RebiSlide manuālo pildspalvveida injicēšanas ierīci. Informāciju par ierīces uzglabāšanu kopā ar kārtridžu skatīt 6.4. apakšpunktā. Visas injicēšanas ierīces tirgū var nebūt pieejamas.

Paredzēts vairākkārtējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/010

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts recidivējošas multiplās sklerozes (MS) ārstēšanai. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

Devas

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākās devas nepanesamība.

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, devu ir pakāpeniski jāpalielina, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības. Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.

Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir

domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju

turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma.

Šļirce ir hermētiski iestiprināta vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājā, ko sauc par RebiDose.

Iepakojuma lielumi: 1, 3 vai 12 pildspalvveida pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/011

EU/1/98/063/012

EU/1/98/063/013

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu/.

.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 44 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 44 mikrogramus (12 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Rebif ir pieejams trīs stiprumos: 8,8 mikrogrami, 22 mikrogrami un 44 mikrogrami. Pacientiem, kuriem tiek sākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif 22 mikrogrami iepakojumi, kas atbilst pacientam nepieciešamajam daudzumam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

Devas

Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.-4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pirmā demielinizējošas slimības epizode

Pēc pirmās demielinizējošas slimības epizodes nozīmētā deva pacientiem ir 44 mikrogrami Rebif trīs reizes dienā subkutānas injekcijas veidā.

Recidivējoša multiplā skleroze

Ieteicamā Rebif lietošanas shēma ir 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā. Mazāka deva, 22 mikrogrami, ko arī lieto trīs reizes nedēļā subkutānas injekcijas veidā, ieteicama pacientiem, kuriem, pēc ārstējošā speciālista domām, ir lielākas devas nepanesamība.

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.

Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm

blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu

simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Kopumā šīs novirzes ir nedaudz biežāk sastopamas lietojot Rebif 44 nekā Rebif 22 mikrogrami. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu. Šīs pārbaudes jāveic biežāk, kad tiek uzsākta terapija ar Rebif 44 mikrogrami.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 44 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 13 līdz 14% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 2,5 mg benzilspirta katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 44 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 27% (Rebif 44 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un

intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Viena ml I tipa stikla šļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, satur 0,5 ml šķīduma.

Šļirce ir hermētiski iestiprināta vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājā, ko sauc par RebiDose.

Iepakojuma lielumi: 1, 3 vai 12 pildspalvveida pilnšļirces.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/014

EU/1/98/063/015

EU/1/98/063/016

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rebif 8,8 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Rebif 22 mikrogrami šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 8,8 mikrogramus (2.4 MSV*) interferona beta-1a** 0,2 ml šķīduma.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 1,0 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

Katra pildspalvveida pilnšļirce satur 22 mikrogramus (6 MSV*) interferona beta-1a** 0,5 ml šķīduma.

*Miljons starptautisko vienību, noteiktas pēc citopātiskā efekta (CPE) pārbaudes pret vietējo interferona beta-1a standartu, kas kalibrēts pret pastāvošo starptautisko NIH standartu (GB-23-902-531).

**Iegūts no Ķīnas kāmju olnīcu šūnām (ĶKO-K1), izmantojot rekombinanto DNS tehnoloģiju.

Palīgviela ar zināmu iedarbību: 2,5 mg benzilspirts

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē.

Dzidrs vai viegli opalescējošs šķidrums ar pH 3,5 līdz 4,5 un osmolaritāti 250 līdz 450 mOsm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Rebif indicēts ārstēšanai, ja:

pacientiem ir viena demielinizējošas slimības epizode un aktīvs iekaisuma process, ja izslēgtas alternatīvas diagnozes un noteikts augsts klīniski definētas multiplās sklerozes risks (skatīt 5.1. apakšpunktu);

pacientiem ir recidivējoša multiplā skleroze. Klīniskos pētījumos to raksturoja divi vai vairāki akūti paasinājumi pēdējo divu gadu laikā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Rebif iedarbība vēl nav pētīta pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi bez recidivējošas aktivitātes (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Terapija jāuzsāk šīs slimības ārstēšanā pieredzējuša ārsta uzraudzībā.

Devas

Rebif sākotnējās terapijas iepakojums ir paredzēts pacienta ārstēšanas kursam pirmajā mēnesī. Pirmo reizi sākot ārstēšanu ar Rebif, lai atļautu attīstīties tahifilaksei un tādējādi mazinātu blakusparādības, kā sākuma devu ieteicams subkutāni ievadīt 8,8 mikrogramus un tad 4 nedēļu laikā palielināt devu līdz mērķa devai atbilstoši šai tabulai:

 

Ieteicamā titrēšana

Rebif 44 mikrogramu

 

(% no pēdējās devas)

devas titrēšana trīs reizes

 

 

nedēļā (trn)

1.-2. nedēļa

20%

8,8 mikrogrami trn

3.–4. nedēļa

50%

22 mikrogrami trn

5.+ nedēļa

100%

44 mikrogrami trn

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Tomēr pediatriskā retrospektīvā kohortu pētījumā tika apkopoti dati par Rebif drošumu no bērnu (n=52) un pusaudžu (n=255) medicīniskajiem ierakstiem. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka bērniem (vecumā no 2 līdz 11 gadiem) un pusaudžiem (vecumā no 12 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā subkutāni lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Rebif drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 2 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Rebif nedrīkst lietot šajā vecuma grupā.

Lietošanas veids

RebiDose ir lietošanai gatava pildspalvveida pilnšļirce subkutānai injekcijai. Tā ir paredzēta vienreizējai lietošanai, un tā ir lietojama tikai pēc atbilstošas pacienta un/vai aprūpētāja apmācības.

Sīkāku informāciju par Rebif lietošanu, izmantojot RebiDose, skatīt lietošanas instrukcijā.

Lai samazinātu ar Rebif ievadīšanu saistītos gripai līdzīgos simptomus, pirms injekcijas un papildus vēl 24 stundas pēc katras injekcijas ieteicams lietot pretdrudža un pretsāpju līdzekli.

Pašlaik nav zināms, cik ilgi pacienti jāārstē. Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pierādīta tikai

4 gadu ārstēšanas periodā. Pacientu stāvokli ieteicams novērtēt vismaz katru otro gadu 4 gadu periodā no ārstēšanas sākuma. Lēmums par terapijas turpināšanu jāpieņem ārstējošam ārstam individuāli katrā gadījumā.

4.3.

Kontrindikācijas

 

Terapijas uzsākšana grūtniecības laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

 

Paaugstināta jutība pret dabisko vai rekombinanto interferonu beta vai jebkuru no

 

6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Smaga depresija un/vai pašnāvības tieksmes (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē par biežāk novērotajām ar interferona beta lietošanu saistītām blakusparādībām, to vidū par gripai līdzīgo sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti izteiktāki ir ārstēšanas sākumā, ārstēšanas gaitā tie rodas retāk un ir vājāk izteikti.

Trombotiskā mikroangiopātija (TMA)

Saistībā ar bēta interferonu saturošo preparātu lietošanu ir saņemti ziņojumi par trombotiskās mikroangiopātijas gadījumiem, tostarp ar letālu iznākumu, kas izpaudušies kā trombotiska

trombocitopēniska purpura (TTP) vai hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS). Par šīm blakusparādībām tika ziņots dažādos ārstēšanas laika posmos, un tās var rasties vairākas nedēļas vai pat tikai vairākus gadus pēc bēta interferona terapijas uzsākšanas. Agrīnas klīniskās izpausmes ir, piemēram, trombocitopēnija, pirmo reizi konstatēta hipertensija, drudzis, centrālās nervu sistēmas simptomi (piemēram, apjukums un parēze) un traucēta nieru funkcija. Laboratorisko izmeklējumu rezultāti, kas norāda uz TMA, ir arī samazināts trombocītu skaits, hemolīzes izraisīts paaugstināts laktātdehidrogenāzes (LDH) līmenis serumā un šistocīti (eritrocītu fragmentus) asins uztriepē. Tāpēc, ja tiek novērotas klīniskās TMA pazīmes, ir ieteicams veikt papildu analīzes trombocītu līmeņa, LDH līmeņa serumā, asins uztriepju un nieru darbības noteikšanai. Ja tiek diagnosticēta TMA, nekavējoties jāuzsāk terapija (apsverot plazmaferēzes izmantošanu) un ir ieteicams nekavējoties pārtraukt Rebif lietošanu.

Depresija un pašnāvības tieksmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar jau esošu vai iepriekš bijušu depresiju, īpaši tiem, kuri ir domājuši par pašnāvību (skatīt 4.3. apakšpunktu). Zināms, ka depresija un pašnāvības tieksme pacientiem ar multiplo sklerozi, kuri vienlaicīgi lieto interferonu, novērojama biežāk. Ar Rebif ārstētiem pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot ārstam par depresijas simptomiem un/vai pašnāvības tieksmi. Pacienti, kuriem rodas depresija, terapijas laikā ar Rebif rūpīgi jānovēro un atbilstoši jāārstē. Jāapsver Rebif terapijas pārtraukšanas nepieciešamība (skatīt 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Epileptiskas lēkmes

Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem ar krampjiem anamnēzē, tiem, kuri saņem pretkrampju terapiju (pretepilepsijas līdzekļus), īpaši, ja epilepsija netiek pietiekami kontrolēta ar pretepilepsijas līdzekļiem (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sirds slimība

Pacienti ar sirds slimību, piemēram, stenokardiju, sastrēguma sirds mazspēju vai aritmiju, rūpīgi jānovēro, vai interferona beta-1a terapijas sākumā nepasliktinās klīniskais stāvoklis. Ar interferona beta-1a terapiju saistītā gripai līdzīgā sindroma simptomi pacientiem ar sirds slimību var pasliktināt stāvokli.

Nekroze injekcijas vietā

Pacientiem, kuri saņem Rebif, novērota nekroze injekcijas vietā (IVN) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lai mazinātu injekcijas vietas nekrozes risku, pacientam jāiesaka

ievērot aseptikas noteikumus injekcijas laikā,

mainīt injekcijas vietu pēc katras devas.

Periodiski jāpārbauda pacienta injicēšanas iemaņas, īpaši, ja rodas reakcijas injekcijas vietā.

Ja pacientam rodas ādas bojājums, kas varētu būt saistīts ar pietūkumu vai šķidruma noplūdi no injekcijas vietas, pacientam jāiesaka pirms Rebif injekciju turpināšanas konsultēties ar ārstu. Ja pacientam ir daudzi ādas bojājumi, Rebif lietošana jāpārtrauc, līdz brūces sadzijušas. Atsevišķa ādas bojājuma gadījumā terapiju var turpināt, ja vien nekroze nav pārāk plaša.

Aknu disfunkcija

Klīniskajos pētījumos ar Rebif bieži tika novērota asimptomātiska aknu transamināžu (īpaši ALAT) un 1 – 3% pacientu aknu transamināžu paaugstināšanās, 5 reizes pārsniedzot normas augšējo robežu (NAR). Ja nav klīnisko simptomu, seruma ALAT līmenis jānosaka pirms uzsākt terapiju, terapijas 1, 3 un 6 mēnesī un tāpat arī periodiski pēc tam. Rebif deva būtu jāsamazina, ja ALAT pieaug vairāk kā 5 reizes virs NAR un pakāpeniski atkal jāpalielina pēc tam, kad enzīmu līmenis ir normalizējies. Rebif uzmanīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir nopietnas aknu slimības, aktīvas aknu slimības klīniskas izpausmes, pārmērīga alkohola lietošana vai palielināts seruma ALAT (>2,5 reizes virs

NAR). Ārstēšana ar Rebif jāpārtrauc, ja parādās dzelte vai arī kādi citi aknu darbības traucējumu simptomi.

Rebif, līdzīgi citiem beta interferoniem, var izraisīt nopietnus aknu bojājumus, ieskaitot akūtu aknu mazspēju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums smago aknu bojājumu gadījumu novēroti pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos. Reti novērotās simptomātiskās aknu disfunkcijas attīstības mehānisms nav zināms. Specifiski riska faktori nav zināmi.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrotiskais sindroms

Beta interferona terapijas laikā ziņots par nefrotiskā sindroma gadījumiem, kuriem pamatā ir dažādas nefropātijas, ieskaitot sabrūkošu fokālu segmentāru glomerulosklerozi (FSGS), minimālo pārmaiņu glomerulonefrītu (MPG), membranoproliferatīvo glomerulonefrītu (MPGN) un membranozo glomerulopātiju (MGN). Par šiem notikumiem ziņots dažādos ārstēšanas laika punktos, un tie var rasties pēc vairāku gadu ilgas beta interferona terapijas. Ieteicama periodiska agrīno pazīmju un simptomu, piemēram, tūskas, proteīnūrijas un nieru darbības traucējumu, uzraudzība, īpaši pacientiem ar paaugstinātu nieru slimības risku. Nepieciešama nefrotiskā sindroma tūlītēja ārstēšana, kā arī jāapsver Rebif terapijas pārtraukšana.

Laboratorisko raksturlielumu novirzes

Interferonu lietošanas gadījumā novērotas laboratorisko raksturlielumu novirzes. Tāpēc, papildus šīm laboratoriskajām pārbaudēm, kas parasti nepieciešamas pacientiem ar multiplo sklerozi, ieteicams regulāri terapijas 1, 3 un 6 mēnesī, atbilstoši instrukcijai, un, ja nav klīnisko simptomu, arī periodiski pēc tam veikt aknu enzīmu kontroli, kā arī pārbaudīt pilnu un diferencētu leikocītu formulu un trombocītu skaitu.

Vairogdziedzera darbības traucējumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar Rebif retos gadījumos var attīstīties jaunas vairogdziedzera pataloģijas, kā arī pasliktināties jau esošās. Vēlams pārbaudīt vairogdziedzera funkcionālos rādītājus sākumā, kā arī noviržu gadījumā katrus 6 – 12 mēnešus pēc terapijas uzsākšanas. Ja testi sākumā ir normāli, tad atkārtota pārbaude nav nepieciešama, bet tos nepieciešams veikt, ja parādās kādas vairogdziedzera funkcionālo traucējumu klīniskas izpausmes (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga nieru vai aknu mazspēja un smaga mielosupresija

Ārstējot ar interferonu beta-1a pacientus ar smagu nieru un aknu mazspēju, kā arī pacientus ar smagu mielosupresiju, jāievēro piesardzība un pacienti rūpīgi jānovēro.

Neitralizējošās antivielas

Serumā var izveidoties neitralizējošas antivielas pret interferonu beta-1a. Vēl nav noskaidrots precīzs antivielu rašanās biežums. Klīniskie dati liecina, ka pēc 24 – 48 Rebif 22 mikrogrami terapijas mēnešiem aptuveni 24% pacientu rodas pastāvīgas seruma antivielas pret interferonu beta-1a. Konstatēts, ka antivielu klātbūtnē pavājinās farmakodinamiskā atbildes reakcija pret interferonu beta-1a (beta-2 mikroglobulīnu un neopterīnu). Lai gan antivielu indukcijas klīniskā nozīme vēl nav pilnībā noskaidrota, neitralizējošo antivielu veidošanās saistīta ar samazinātu ietekmi uz klīniskiem un MRI raksturlielumiem. Ja pacientam ir vāja atbildes reakcija pret Rebif terapiju un konstatētas neitralizējošas antivielas, ārstējošam ārstam jāizvērtē Rebif terapijas turpināšanas ieguvumu un riska attiecība.

Dažādu metožu izmantošana, lai noteiktu seruma antivielas, un atšķirīgas antivielu pozitivitātes definīcijas ierobežo iespēju salīdzināt dažādu preparātu antigenitāti.

Citas multiplās sklerozes formas

Ir pieejami tikai reti ziņojumi par drošumu un efektivitāti no ne-ambulatoriem pacientiem ar multiplo sklerozi. Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi un to nedrīkst lietot šiem pacientiem.

Benzilspirts

Šīs zāles satur 1,0 mg benzilspirta 0,2 ml katrā devā un 2,5 mg benzilspirta 0,5 ml katrā devā.

Tās ir kontrindicētas priekšlaicīgi dzimušajiem vai jaundzimušajiem bērniem. Tās var izraisīt toksiskas un anafilaktoīdas reakcijas zīdaiņiem un bērniem līdz 3 gadu vecumam.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi cilvēkam ar interferonu beta-1a nav veikti.

Ziņots, ka interferoni pavājina aknu citohroma P450 atkarīgo enzīmu aktivitāti cilvēkam un dzīvniekiem. Jāuzmanās, lietojot Rebif kombinācijā ar preparātiem, kam ir šaurs terapeitiskās darbības platums un kuru klīrenss lielā mērā atkarīgs no citohroma P450 sistēmas, piemēram, ar pretepilepsijas līdzekļiem un dažām antidepresantu grupas zālēm.

Rebif mijiedarbība ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu (AKTH) nav sistemātiski pētīta. Klīniskie pētījumi liecina, ka pacienti ar multiplo sklerozi recidīva laikā var lietot Rebif un kortikosteroīdus vai AKTH.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto piemēroti kontracepcijas līdzekļi. Ja pacientei Rebif lietošanas laikā iestājas grūtniecība vai ja viņa plāno grūtniecību, paciente jāinformē par iespējamo risku un jāapsver terapijas pārtraukšana (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientēm ar biežiem recidīviem pirms terapijas sākuma smagu recidīvu risks pēc Rebif lietošanas pārtraukšanas grūtniecības gadījumā jāsamēro ar iespējami palielināto spontāna aborta risku.

Grūtniecība

Dati par Rebif lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti. Pieejamie dati norāda, ka var būt paaugstināts spontāno abortu risks. Tādēļ terapijas uzsākšana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Rebif izdalās mātes pienā. Zīdainim iespējamo nopietno blakusparādību dēļ, jālemj, vai pārtraukt zīdīšanu, vai Rebif terapiju.

Fertilitāte

Rebif ietekme uz fertilitāti nav pētīta.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ar centrālās nervu sistēmas darbības traucējumiem saistītās nevēlamās blakusparādības (piemēram, reibonis) interferonu lietošanas gadījumā var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk sastopamās nevēlamās reakcijas Rebif ārstēšanās laikā ir saistītas ar gripai līdzīgo sindromu. Gripai līdzīgiem simptomiem ir tendence būt vairāk izteiktiem terapijas sākumā, un terapiju turpinot to sastopamība samazinās. Apmēram 70% pacientu, kuri ir ārstēti ar Rebif, pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos var izpausties tipiskais ar interferonu lietošanu saistītais gripai līdzīgais sindroms. Apmēram 30% pacientu novēro reakcijas injekcijas vietā, kas parasti izpaužas kā viegls iekaisums vai eritēma. Bieži novērota asimptomātiska aknu funkciju laboratorisko rādītāju palielināšanās, kā arī balto asinsķermenīšu samazināšanās.

Lielākā daļa blakusparādību, kas novērotas, lietojot interferonu beta-1a, pārsvarā ir viegli izteiktas un pārejošas, un izzūd līdz ar devas samazināšanu. Gadījumā, ja blakusparādības ir smagas vai nepāriet, Rebif deva, pēc ārsta ieskatiem, uz laiku ir jāsamazina vai arī lietošana jāpārtrauc.

Nevēlamo blakusparādību saraksts

Par turpmāk minētajām nevēlamām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas ziņojumos (ar zvaigznīti [*] apzīmētas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pēcreģistrācijas uzraudzības periodā). Turpmāk lietotajai sastopamības biežuma terminoloģijai izmantoti šādi iedalījumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

neitropēnija, limfopēnija, leikopēnija, trombocitopēnija, anēmija

Reti:

Trombotiskā mikroangiopātija, tostarp trombotiska trombocitopēniska

 

purpura/hemolītiski urēmiskais sindroms* (interferona bēta preparātu grupas

 

apzīmējums; skatīt 4.4. apakšpunktu), pancitopenija*.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:vairogdziedzera disfunkcija, kas visbiežāk izpaužas kā hipotireoze vai hipertireoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti:

anafilaktiskas reakcijas*

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

asimptomātiska transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Bieži:

smaga transamināžu koncentrācijas paaugstināšanās

Retāk:

hepatīts ar dzelti vai bez tās*

Reti:

aknu mazspēja* (skatīt 4.4. apakšpunktu), autoimūns hepatīts*

Psihiskie traucējumi

 

Bieži:

depresija, bezmiegs

Reti:

pašnāvības mēģinājums*

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

galvassāpes

Retāk:

epileptiskas lēkmes*

Biežums nav zināms:

pārejoši neiroloģiskie simptomi (t.i., hipestēzija, muskuļu spazmas,

 

parestēzijas, apgrūtināta staigāšana, muskuļu-skeleta stīvums), kas var imitēt

 

multiplās sklerozes paasinājumus*

Acu bojājumi

 

Retāk:

tīklenes asinsvadu bojājumi (t.i., retinopātija, vates plankumi un tīklenes

 

artēriju vai vēnu nosprostojums)*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk:

trombembolijas notikumi*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

aizdusa*

Biežums nav zināms:

plaušu arteriālā hipertensija* (klases apzīmējums interferonu saturošām

 

zālēm, skatīt turpmāk Plaušu arteriālā hipertensija)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

caureja, vemšana, slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

nieze, izsitumi, eritematozi izsitumi, makulo-papulozi izsitumi, alopēcija*

Retāk:

nātrene*

Reti:

Kvinkes tūska (angioneirotiskā tūska)*, erythema multiforme*, erythema

 

multiforme- līdzīgas ādas reakcijas*, Stīvensa−Džonsona sindroms*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

mialģija, artralģija

Reti:

zāļu izraisīts lupus erythematosus*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Reti:

Nefrotiskais sindroms*, glomeruloskleroze* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

iekaisums injekcijas vietā, reakcija injekcijas vietā, gripai līdzīgi simptomi

Bieži:

sāpes injekcijas vietā, nogurums, drebuļi, drudzis

Retāk:

injekcijas vietas nekroze, palpējama masa injekcijas vietā, abscess injekcijas

 

vietā, infekcija injekcijas vietā*, pastiprināta svīšana*

Reti:

celulīts injekcijas vietā*

Pediatriskā populācija

Bērniem vai pusaudžiem nav veikti oficiāli klīniskie pētījumi vai farmakokinētikas pētījumi. Ierobežotie dati par drošumu liecina, ka bērniem un pusaudžiem (vecumā no 2 līdz 17 gadiem), kuri trīs reizes nedēļā lieto 22 mikrogramus vai 44 mikrogramus Rebif, novēro līdzīgu drošuma profilu kā pieaugušajiem.

Zāļu grupai raksturīgā iedarbība

Ar interferonu lietošanu tiek saistīta anoreksija, reibonis, trauksme, aritmijas, vazodilatācija un sirdsklauves, menorāģija, metrorāģija.

Ārstēšanas laikā ar beta interferonu var pastiprināties autoantivielu veidošanās.

Plaušu arteriālā hipertensija

Lietojot interferonu bēta saturošas zāles, ziņots par plaušu arteriālas hipertensijas (PAH) gadījumiem. Par notikumiem ziņoja dažādos laika punktos, tajā skaitā vairākus gadus pēc ārstēšanas ar interferonu bēta uzsākšanas.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacients jāhospitalizē novērošanai un jāveic nepieciešamā uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: imūnstimulatori, interferoni, ATĶ kods: L03AB07

Interferoni ir endogēnu glikoproteīnu grupa, kam piemīt imūnmodulējošas, pretvīrusu un antiproliferatīvas īpašības.

Rebif (interferons beta-1a) ir tāda pati aminoskābju secība kā endogēnajam cilvēka interferonam beta. To producē zīdītāju šūnas (Ķīnas kāmju olnīcas), tādēļ tas ir glikolizēts tāpat kā dabiskais olbaltums.

Neatkarīgi no ievadīšanas veida Rebif lietošana saistīta ar izteiktām farmakodinamiskām pārmaiņām. Pēc vienreizējas devas 24 stundu laikā palielinās intracelulārā un seruma 2-5A sintetāzes aktivitāte un beta-2 mikroglobulīna un neopterīna koncentrācija serumā, kas sāk pazemināties pēc 2 dienām.

Intramuskulāra un subkutāna ievadīšana izraisa pilnvērtīgu atbildes reakciju. Pēc atkārtotas subkutānas ievadīšanas ik pēc 48 stundām (4 devas) šie bioloģiskās atbildes reakcijas raksturlielumi saglabājas paaugstināti, neattīstoties tolerances pazīmēm.

Pēc subkutānas devu ievadīšanas veseliem brīvprātīgajiem interferons beta-1a ierosina bioloģiskās atbildes reakcijas marķieru (piem., 2’,5’-OAS aktivitāti, neopterīna un beta 2-mikroglobulīna) veidošanos. Laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai pēc vienreizējas subkutānas injekcijas bija no 24 līdz 48 stundām neopterīna, beta-2-mikroglobulīna un 2’5’OAS izdales gadījumā,

12 stundas MX1 gadījumā un 24 stundas OAS1 un OAS2 gēnu ekspresijas gadījumā. Lielākajai daļai šo marķieru pēc pirmās un sestās ievadīšanas reizes novēroja līdzīgu maksimālo koncentrāciju un laiku līdz tās sasniegšanai.

Precīzs Rebif darbības mehānisms multiplās sklerozes gadījumā vēl tiek pētīts.

Viena klīniskā epizode, kas liecina par multiplo sklerozi

Tika veikts kontrolēts 2 gadu Rebif klīniskais pētījums pacientiem ar vienu klīnisko epizodi, kas liecina par demielinizāciju multiplās sklerozes dēļ. Pētījumā reģistrētie pacienti bija ar vismaz diviem klīniski neizteiktiem T2 perēkļiem MR izmeklēšanā, vismaz 3 mm lieliem, vismaz viens no tiem ovoīds, periventrikulārs vai infratentoriāls. Nepieciešams izslēgt jebkuru slimību, izņemot multiplo sklerozi, kas varētu labāk izskaidrot pacientam novērotās pazīmes un simptomus.

Pēc randomizācijas principa un dubultaklā veidā pacienti tika iedalīti šādās grupās: Rebif

44 mikrogrami trīs reizes nedēļā, Rebif 44 mikrogrami reizi nedēļā vai placebo. Ja tika konstatēta otra klīniskas demielinizējošas slimības epizode, apstiprinot pārliecību par multiplās sklerozes diagnozi, pacientiem nomainīja ārstēšanas režīmu uz ieteicamo devu Rebif 44 mikrogrami trīs reizes nedēļā atklātā veidā, saglabājot slepenību atbilstoši sākotnējai randomizācijai.

Pētījuma efektivitātes rezultāti, lietojot Rebif 44 mikrogramus trīs reizes nedēļā, salīdzinājumā ar placebo ir šādi:

Rādītājs

Ārstēšana

Ārstēšanas salīdzinājums

Statistika

 

Rebif 44 mcg trn pret placebo

 

Placebo

 

Rebif 44

Riska

Koksa

Log-rank

 

(n=171)

 

mcg trn*

samazinā-

proporcionālais

testa

 

 

 

(n=171)

jums

riska koeficients

p-vērtība

 

 

 

 

 

 

[95% TI]

 

Konversija pēc Makdonalda kritērijiem (2005)

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

 

 

 

 

KM novērtējums

85,8%

 

62,5%

51%

 

0,49 [0,38;0,64]

<0,001

 

 

 

 

 

Konversija uz klīniski definētu multiplo sklerozi

 

 

 

 

Epizožu skaits

 

52%

 

0,48 [0,31;0,73]

<0,001

KM novērtējums

37,5%

 

20,6%

 

Vidējais kombinētu, vienreizēju un aktīvu perēkļu skaits vienam pacientam skenēšanas reizē dubultaklajā periodā

Vidējās kvadrātiskās

 

 

 

 

 

kļūdas algoritms

2,58 (0,30)

0,50 (0,06)

81%

0,19 [0,14;0,26]

<0,001

* trn – trīs reizes nedēļā

 

 

 

 

 

Pagaidām augsta riska pacienta definīcija nav skaidri noteikta, tomēr pieņemts par augsta riska kritērijiem uzskatīt vismaz deviņus T2 hiperintensus perēkļus sākotnējā skenēšanā un vismaz vienu jaunu T2 vai Gd uzkrājošu perēkli apsekošanas skenēšanā vismaz 1 mēnesi pēc sākotnējās izmeklēšanas. Ārstēšana jāapsver tikai augsta riska pacientiem.

Recidivējoši-remitējoša multiplā skleroze

Rebif lietošanas drošums un efektivitāte pētīta pacientiem ar recidivējoši-remitējošu multiplo sklerozi 11 – 44 mikrogramu (3 – 12 miljoni SV) devās, kas ievadītas subkutāni trīs reizes nedēļā. Apstiprinātā lietošanas shēmā pierādīts, ka Rebif 22 mikrogrami mazina klīnisko recidīvu rašanās biežumu (aptuveni par 30% 2 gados) un smagumu pacientiem, kuriem divos iepriekšējos gados bijuši vismaz 2 paasinājumi un kuriem pēc EDSS sākumā bija 0-0,5 punkti. Pacientu daļa, kuriem progresēja invaliditāte, nosakot vismaz pēc viena punkta palielināšanās EDSS, kas apstiprināts pēc trim mēnešiem, samazinājās no 39% (placebo) līdz 30% (Rebif 22 mikrogrami). Četru gadu laikā vidējais paasināšanās samazinājums bija 22% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 22 mikrogrami, un 29% pacientiem, kuri ārstēti ar Rebif 44 mikrogrami, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri ārstēti ar placebo

2 gadus un tad vai nu ar Rebif 22, vai Rebif 44 mikrogrami 2 gadus.

Sekundāra progresējoša multiplā skleroze

Trīs gadu ilgā pētījumā pacientiem ar sekundāru progresējošu multiplo sklerozi (EDSS punktu skaits 3-6,5) ar liecībām par slimības progresēšanu pēdējo divu gadu laikā un kuriem nav bijuši paasinājumi pēdējās 8 nedēļās, Rebif nav uzrādījis vērā ņemamu invaliditātes progresēšanas samazināšanos, bet recidīvu rašanās biežums samazinājās apmēram par 30%. Pacienti tika sadalīti divās apakšgrupās (vieni, kuriem ir bijuši recidīvi pēdējo divu gadu laikā pirms pētījuma uzsākšanas un otri, kuriem recidīvu nav bijis) un pacientiem, kuriem nebija bijuši recidīvi, netika novērota ietekme uz invaliditāti, bet pacientiem ar recidīviem, attiecībā uz invaliditātes progresēšanu pētījuma beigās, tā samazinājās no 70% (placebo) līdz 57% (kombinējot Rebif 22 mikrogrami un 44 mikrogrami). Šie rezultāti ir iegūti pacientiem nezinot un retrospektīvi un tādēļ tie jāinterpretē uzmanīgi.

Primāra progresējoša multiplā skleroze

Rebif vēl nav ticis pētīts pacientiem ar primāru progresējošu multiplo sklerozi, tādēļ šajos gadījumos tas netiek lietots.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Veseliem brīvprātīgiem pēc intravenozas ievadīšanas interferona beta-1a seruma koncentrācijas eksponenciālā pieauguma līkne uzrādīja strauju pieaugumu proporcionāli devai. Rebif subkutāna un

intramuskulāra ievadīšana rada ekvivalentu interferona beta ekspozīciju.

Izkliede

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām 22 un 44 mikrogramu Rebif devām maksimālo koncentrāciju parasti novēroja pēc 8 stundām, tomēr šis laiks varēja būt ļoti atšķirīgs.

Eliminācija

Pēc atkārtotām subkutāni ievadītām devām diapazonā no 22 mikrogramiem līdz 44 mikrogramiem galvenie FK rādītāji (AUCtau un Cmax) veseliem brīvprātīgajiem palielinājās proporcionāli devas palielinājumam. Aprēķinātais šķietamais eliminācijas pusperiods ir no 50 līdz 60 stundām, kas atbilst akumulācijai pēc vairāku devu ievadīšanas.

Vielmaiņa

Interferonu beta-1a metabolizē, un tas tiek izvadīts galvenokārt caur aknām un nierēm.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Rebif kancerogenitāte nav pētīta.

Embriofetālās toksicitātes pētījumos pērtiķiem netika novērotas reproduktīvo funkciju traucējumu pazīmes. Ņemot vērā novērojumus par citu alfa un beta interferonu lietošanu, nevar izslēgt paaugstinātu spontāna aborta risku. Nav pieejama informācija par interferona beta-1a ietekmi uz tēviņu auglību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Mannīts Poloksamērs 188 L-metionīns Benzilspirts Nātrija acetāts

Etiķskābe pH regulēšanai

Nātrija hidroksīds pH regulēšanai Ūdens injekcijām.

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C), nenovietot saldētavas tuvumā. Nesasaldēt. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas.

Lietojot ambulatori, pacients drīkst izņemt Rebif no ledusskapja un uzglabāt to temperatūrā līdz 25°C vienu reizi līdz 14 dienām. Pēc tam Rebif atkal ir jāuzglabā ledusskapī un jāizlieto līdz derīguma termiņa beigām.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Pacientiem, kuriem tiek uzsākta ārstēšana ar Rebif, ir pieejami Rebif 8,8 mikrogrami un Rebif

22 mikrogrami sākuma iepakojumi. Katrā iepakojumā ir 6 individuālas 0,2 ml Rebif 8,8 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu un 6 individuālas 0,5 ml Rebif 22 mikrogrami injekciju šķīduma devas 1 ml I tipa stikla šļircē ar nerūsējošā tērauda adatu.

Šļirces ir hermētiski iestiprinātas vienreizējas lietošanas pildspalvveida injicētājos, ko sauc par RebiDose.

Šāds iepakojums atbilst nepieciešamajam pacienta ārstēšanas kursam pirmajā ārstēšanas mēnesī.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē ir gatavs lietošanai. Kastīte satur lietošanas instrukciju ar visiem norādījumiem par lietošanu un sagatavošanu lietošanai.

Paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. Drīkst lietot tikai dzidru vai viegli opalescējošu šķīdumu bez daļiņām un bez redzamām bojājuma pazīmēm.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Merck Serono Europe Limited

56, Marsh Wall

London E14 9TP

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/98/063/017

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. 4. maijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. 4. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas