Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refixia (nonacog beta pegol) – Zāļu apraksts - B02BD04

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRefixia
ATĶ kodsB02BD04
Vielanonacog beta pegol
RažotājsNovo Nordisk A/S

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Refixia 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Refixia 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Refixia 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Refixia 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 500 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 125 SV bēta nonakoga pegola.

Refixia 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 1000 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 250 SV bēta nonakoga pegola.

Refixia 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 2000 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 500 SV bēta nonakoga pegola.

*rekombinants cilvēka IX faktors, kas, izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju, tiek iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās un ir kovalenti saistīts ar 40 kDa polietilēnglikolu (PEG).

Aktivitāte (starptautiskās vienībās) ir noteikta, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienas fāzes asinsreces testu. Refixia īpatnējā aktivitāte ir aptuveni 152 SV/mg proteīna.

Refixia ir attīrīts rekombinants cilvēka IX faktors (rFIX), kura aktivācijas peptīdā pie specifiskiem ar N saistītiem glikāniem ir selektīvi piesaistīts 40 kDa polietilēnglikols (PEG). Refixia aktivējoties, aktivācijas peptīds kopā ar 40 kDa polietilēnglikola grupu tiek nošķelts un atbrīvojas dabīgā aktivētā IX faktora molekula. rFIX primārā aminoskābju secība preparātā Refixia atbilst cilvēka plazmas IX faktora Ala148 alēliskajam variantam. Šūnu kultivēšanas, attīrīšanas, konjugācijas vai Refixia galīgās zāļu formas izveides procesā netiek izmantotas cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes piedevas.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Vienā flakonā ir mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir baltā vai gandrīz baltā krāsā.

Šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains.

pH: 6,4.

Osmolalitāte: 272 mOsmol/kg.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Asiņošanas ārstēšanai un profilaksei pacientiem no 12 gadu vecuma ar B hemofiliju (iedzimtu IX faktora deficītu).

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšanai jānotiek tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze hemofilijas ārstēšanā.

Iepriekš neārstēti pacienti

Refixia drošums un efektivitāte, lietojot iepriekš neārstētiem pacientiem, līdz šim nav pierādīta.

Ārstēšanas uzraudzība

IX faktora aktivitātes līmeņa regulāra kontrole devas pielāgošanas nolūkā nav jāveic. Klīnisko pētījumu programmā devas pielāgošana netika veikta. Pacientiem visās vecuma grupās IX faktora vidējā minimālā koncentrācija līdzsvara stāvoklī pārsniedza 15% (sīkāku informāciju skatīt

5.2. apakšpunktu).

Vienas fāzes asinsreces testā polietilēnglikols (PEG) mijiedarbojas ar dažādiem aPTL reaģentiem, tādēļ, ja nepieciešama faktora līmeņa kontrole, ieteicams izmantot hromogēno testu (piemēram, Rox Factor IX vai Biophen). Ja hromogēnais tests nav pieejams, ieteicams izmantot vienas fāzes asinsreces testu ar aPTL reaģentu (piemēram, Cephascreen), kas ir apstiprināts lietošanai ar Refixia. Ir zināms, ka modificēta ilgstošas darbības faktora produktiem vienas fāzes asinsreces testa rezultāti lielā mērā ir atkarīgi no aPTL reaģenta un izmantotā atsauces standarta. Zālēm Refixia daļa reaģentu uzrāda nepietiekamu IX faktora aktivitātes līmeni (30–50%), savukārt lielākā daļā silīcija oksīdu saturošo reaģentu IX faktora aktivitāti būtiski pārvērtē (vairāk par 400%). Tādēļ silīcija dioksīdu saturošus reaģentus nav ieteicams izmantot. Ja hromogēnais tests vai apstiprināts vienas fāzes asinsreces tests nav lokāli pieejams, ieteicams izmantot references laboratorijas pakalpojumus.

Devas

Ievadāmo IX faktora vienību daudzums ir izteikts starptautiskajās vienībās (SV) saskaņā ar esošajiem PVO standartiem IX faktora preparātiem. IX faktora aktivitāte plazmā ir izteikta procentos (attiecībā pret normālu aktivitāti cilvēka plazmā) vai starptautiskajās vienībās (attiecībā pret starptautisko standartu IX faktora līmenim plazmā).

Profilakse

40 SV/kg ķermeņa masas, vienu reizi nedēļā.

Atkarībā no panāktā IX faktora līmeņa un individuālās noslieces uz asiņošanu var apsvērt devu un ievadīšanas biežuma pielāgošanu. Minimālās koncentrācijas, kas sasniegtas, lietojot 40 SV/kg vienu reizi nedēļā, apkopotas 5.2. apakšpunktā.

Ja pacients, kurš preparātu lieto pastāvīgai profilaksei, aizmirst lietot kādu devu, attiecīgā deva jāievada, tiklīdz pacients to atceras, un turpmāk jāievēro ierastais lietošanas grafiks vienu reizi nedēļā. Nevajadzētu ievadīt divkāršu devu.

Ārstēšana pēc vajadzības

Aizstājterapijas deva un ilgums ir atkarīgs no asiņošanas vietas un smaguma pakāpes (norādījumus par devām asiņošanas epizožu gadījumā skatīt 1. tabulā).

1. tabula. Asiņošanas epizožu ārstēšana ar Refixia

Asiņošanas

Ieteicamā Refixia

Ieteikumi attiecībā uz lietošanu

pakāpe

deva SV/kg

 

 

 

 

 

Agrīna hemartroze,

Ieteicams lietot vienu devu.

asiņošana muskuļos

 

 

vai asiņošana mutes

 

 

dobumā.

 

 

Plašāka

 

 

hemartroze,

 

 

asiņošana muskuļos

 

 

vai hematoma.

 

 

 

 

 

Spēcīga vai

Var lietot papildu devas pa

dzīvībai bīstama

 

40 SV/kg.

asiņošana.

 

 

 

 

 

Ķirurģiskas procedūras

Deva un lietošanas intervāli ķirurģisku procedūru gadījumā ir atkarīgi no veicamās procedūras un ārstniecības iestādē pieņemtās prakses. Vispārēji ieteikumi ir sniegti 2. tabulā.

2. tabula. Asiņošanas ārstēšana ar Refixia ķirurģisku procedūru gadījumā

Ķirurģiskas

Ieteicamā deva

Ieteikumi attiecībā uz lietošanu

procedūras veids

SV/kg ķermeņa

 

 

masas

 

 

 

 

Neliela ķirurģiska

Ja nepieciešams, var lietot papildu

procedūra, tostarp

 

devas.

zoba ekstrakcija.

 

 

 

 

 

Apjomīga ķirurģiska

Pirmsoperācijas deva.

iejaukšanās.

 

 

 

 

 

 

Pirmajā nedēļā pēc operācijas ieteicams

 

 

lietot divas 40 SV/kg devas (ik pēc 1–

 

 

3 dienām).

 

 

Refixia ir garš eliminācijas pusperiods,

 

 

tādēļ pēcoperācijas periodā pēc pirmās

 

 

nedēļas zāļu lietošanas, biežumu var

 

 

pagarināt līdz vienai reizei nedēļā, līdz

 

 

asiņošana beidzas un brūce ir sadzijusi.

 

 

 

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva pusaudžiem (12-18 gadi) ir tāda pati kā pieaugušajiem: 40 SV/kg ķermeņa masas. Bērniem vecumā līdz 12 gadiem vēl nav pierādīts Refixia drošums ilgtermiņā.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Refixia ievada intravenozas bolus injekcijas veidā dažas minūtes pēc pulvera injekcijām izšķīdināšanas histidīna šķīdinātājā. Ievadīšanas ātrumu pielāgo, ņemot vērā pacienta pašsajūtu, un tas nedrīkst pārsniegt 4 ml/min.

Norādījumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Ja ievadīšanu veic pats pacients vai aprūpētājs, ir nepieciešama atbilstoša apmācība.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Alerģiska reakcija pret kāmju proteīniem.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hipersensitivitātes reakcijas

Lietojot Refixia, iespējamas alerģiska tipa hipersensitivitātes reakcijas. Zāles satur nelielu daudzumu kāmju proteīnu. Ja parādās hipersensitivitātes simptomi, pacientiem jāiesaka nekavējoties pārtraukt zāļu lietošanu un sazināties ar ārstu. Pacienti jāinformē par hipersensitivitātes reakciju agrīnajām pazīmēm, tostarp lokālu nātreni, ģeneralizētu urtikāriju, spiediena sajūtu krūtīs, sēkšanu, hipotensiju un anafilaksi.

Šoka gadījumā jāievēro vispārpieņemtie šoka ārstēšanas standarti.

Inhibitori

Pēc cilvēka IX koagulācijas faktoru (rDNA) saturošu zāļu atkātotas lietošanas, jāpārliecinās, vai pacientiem nav izveidojušās neitralizējošas antivielas (inhibitori), nosakot to daudzumu Bethesda vienībās (BV) ar atbilstošām bioloģiskām pārbaudēm.

Literatūrā ir ziņojumi, kas norāda uz saistību starp IX faktora inhibitoru un alerģisku reakciju veidošanos. Tāpēc pacienti, kuriem rodas alerģiskas reakcijas, jāpārbauda attiecībā uz inhibitoru klātbūtni. Jāņem vērā, ka pacientiem ar IX faktora inhibitoriem turpmāk ievadot IX faktoru, ir paaugstināts anafilakses risks.

Tā kā IX faktoru saturošas zāles var izraisīt alerģiskas reakcijas, pirmās IX faktora ievadīšanas reizes, atbilstoši ārstējošā ārsta lēmumam, ir jāveic medicīniskā parsonāla uzraudzībā, lai alerģisku reakciju gadījumā varētu nodrošināt pienācīgu medicīnisku aprūpi.

IX faktora atlieku aktivitātes gadījumā pastāv interferences risks, veicot Nijmegena modificēto

Bethesda testu inhibitoru noteikšanai. Lai varētu noteikt zemu inhibitoru titru, ir ieteikts veikt iepriekš uzsildīšanas vai izskalošanas procedūru.

Trombembolija

Trombotisko komplikāciju riska dēļ, ievadot šīs zāles pacientiem ar aknu slimībām, pacientiem pēcoperācijas periodā, jaundzimušajiem vai pacientiem ar trombožu vai diseminētās intravaskulārās koagulācijas (DIK) risku ir jānodrošina trombožu un pārtēriņa koagulopātijas agrīno simptomu klīniskā uzraudzība ar atbilstošām bioloģiskām pārbaudēm. Ieguvums no ārstēšanas ar Refixia šajās situācijās ir jāvērtē attiecībā pret šo komplikāciju risku.

Kardiovaskulārie notikumi

Pacientiem ar kardiovaskulārā riska faktoriem aizstājterapija ar IX faktoru var paaugstināt kardiovaskulāro notikumu risku.

Ar katetru saistītas komplikācijas

Pacientiem, kuriem jālieto centrālās venozās pieejas ierīce (CVPI), ir jāņem vērā ar šo ierīci saistīto komplikāciju risks, tajā skaitā lokālas infekcijas, bakteriēmija un tromboze katetra ievadīšanas vietā.

Pediatriskā populācija

Refixia nav indicēts lietošanai bērniem (līdz 12 gadiem). Iepriekš minētie brīdinājumi attiecas gan uz pieaugušajiem, gan pusaudžiem (12-18 gadi).

Refixia satur nātriju

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija katrā flakonā - būtībā tās ir nātriju nesaturošas zāles.

Zāļu lietošanas reģistrēšana

Stingri ieteicams ik reizi, kad pacientam tiek ievadīts Refixia, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un ievadīto zāļu sēriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav saņemti ziņojumi par cilvēka IX koagulācijas faktoru (rDNA) saturošu zāļu mijiedarbību ar citām zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi par IX faktora ietekmi. Tā kā sievietēm B hemofilija sastopama reti, nav pieredzes ar IX faktora lietošanu grūtniecības un barošanas ar krūti periodā. Tāpēc grūtniecības un laktācijas periodā IX faktoru drīkst lietot tikai absolūtu indikāciju gadījumā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Refixia neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lietojot rekombinantu IX faktoru saturošas zāles, hipersensitivitāte jeb alerģiskas reakcijas (tostarp angioedēma, karstums sajūta un dedzināšana infūzijas vietā, drebuļi, sejas pietvīkšana, ģeneralizēta urtikārija, galvassāpes, lokāla nātrene, hipotensija, miegainība, slikta dūša, nemiera sajūta, tahikardija, spiediena sajūta krūtīs, tirpšanas sajūta, vemšana, sēkšana) novērotas reti, taču dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (tostarp šoka stāvoklim). Dažos gadījumos šīs reakcijas progresēja līdz smagai anafilaksei, un laika ziņā radās ciešā saistībā ar IX faktora inhibitoru veidošanos (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par nefrotiskā sindroma attīstību pēc imūnās tolerances indukcijas uzsākšanas B hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies IX faktora inhibitori un anamnēzē novērotas alerģiskas reakcijas.

Ļoti retos gadījumos novērota antivielu veidošanās pret kāmja proteīnu un ar tām saistītas hipersensitivitātes reakcijas.

B hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret IX faktoru. Izveidojoties šādiem inhibitoriem, klīniskā atbilde uz zālēm būs nepietiekama. Šādos gadījumos vēlams vērsties pēc palīdzības specializētā hemofilijas centrā.

Pēc IX faktoru saturošu zāļu ievadīšanas var attīstīties trombembolijas epizodes. Šis risks ir augstāks, ja tiek lietoti mazāk attīrīti preparāti. Zāļu, kas satur mazāk attīrītu IX faktoru, lietošana tiek saistīta ar miokarda infarktu, diseminētu intravaskulāro koagulāciju, vēnu trombozi un plaušu emboliju. Lietojot zāles, kas satur īpaši attīrītu IX faktoru, piemēram, Refixia, šādas nevēlamas blakusparādības attīstās reti.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā izmantota MedDRA klasifikācija (orgānu sistēmu klasifikācija un terminoloģija).

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pabeigtajos klīniskajos pētījumos Refixia lietoja 115 iepriekš ārstēti vīrieši ar vidēji smagu līdz smagu

B hemofiliju (170 pacientgadus).

3. tabula. Klīniskajos pētījumos konstatēto nevēlamo blakusparādību biežums

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamā blakusparādība

Biežums

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Retāk

 

Anafilakse

Nav zināmi

 

Inhibitori

Nav zināmi

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Paātrināta sirdsdarbība

Retāk

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Bieži

 

 

 

Ādas un zemādas audu

Nieze*

Bieži

bojājumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Nogurums

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

Karstuma viļņi

Retāk

 

Reakcijas injekcijas vietā**

Bieži

*Termins “nieze” attiecas gan uz vispārēju niezi, gan ausu niezi.

**Reakcijas injekcijas vietā: sāpes injekcijas vietā, sāpes infūzijas vietā, tūska injekcijas vietā, eritēma injekcijas vietā un izsitumi injekcijas vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pašreiz notiekošā pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem anafilakse pēc Refixia lietošanas laika ziņā attīstījās ciešā saistībā ar IX faktora inhibitoru veidošanos. Nav pietiekamu datu, kas sniegtu informāciju par inhibitoru sastopamības biežumu iepriekš neārstētiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Refixia ir indicēts lietošanai pacientiem no 12 gadu vecuma. Iepriekš ārstētiem pieaugušajiem un pusaudžiem (12-18 gadi) netika novērotas Refixia drošuma profila atšķirības.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos tika ziņots par pārdozēšanas gadījumiem ar devu līdz 169 SV/kg. Nav ziņots par simptomiem, kas saistīti ar pārdozēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, IX asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02BD04.

Darbības mehānisms

Refixia ir attīrīts rekombinants cilvēka IX faktors (rFIX) kura proteīna daļai ir piesaistīts 40 kDa polietilēnglikols (PEG). Refixia vidējā molekulmasa ir aptuveni 98 kDa, bet atsevišķi proteīna daļas molekulmasa ir 56 kDa. Pēc Refixia aktivācijas peptīds, kas satur 40 kDa polietilēnglikola grupu, atšķeļas, atstājot dabīgo aktivētā IX faktora molekulu.

IX faktors ir vienas ķēdes glikoproteīns. Tas ir no K vitamīna atkarīgs asinsreces faktors, kas sintezējas aknās. IX faktoru aktivē XIa faktors un VII faktora/audu faktora komplekss. Aktivēts IX faktors kopā ar aktivētu VIII faktoru aktivē X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu

trombīnā. Savukārt, trombīna ietekmē fibrinogēns pārvēršas fibrīnā un veidojas asins receklis. B hemofilija ir ar dzimumu saistīti, iedzimti asins koagulācijas traucējumi, kuriem raksturīgs samazināts IX faktora līmenis un kuri izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var būt spontāna vai saistīta ar traumu vai ķirurģisku iejaukšanos. Aizstājterapija

paaugstina IX faktora līmeni plazmā, dodot iespēju uz laiku koriģēt faktora deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Klīniskā efektivitāte

Pabeigtajā klīnisko pētījumu programmā tika veikts viens 1. fāzes pētījums un četri 3. fāzes, daudzcentru, nekontrolēti pētījumi.

Profilakse

54 pacienti no visām vecuma grupām tika ārstēti ar profilaktisku devu 40 SV/kg nedēļā. 23 (43%) no šiem pacientiem nenovēroja asiņošanas epizodes.

Pamatpētījums

Pamatpētījumā bija iekļauti iepriekš ārstēti pacienti — 74 pusaudži (13–17 gadi) un pieaugušie (18– 65 gadi). Pētījumā bija viena atklāta grupa ārstēšanai pēc vajadzības, kuras dalībnieki tika ārstēti aptuveni 28 nedēļas, un divas profilaktiskās ārstēšanas grupas, kuru dalībnieki ar vienkārši maskētās randomizācijas metodi bija iedalīti divās grupās – vieni aptuveni 52 nedēļas vienreiz nedēļā lietoja 10 SV/kg, otri - 40 SV/kg. Salīdzinot ārstēšanu ar 10 SV/kg un 40 SV/kg devu, gada laikā pacientiem,

kuri lietoja 40 SV/kg devu, asiņošanu novēroja par 49% retāk (95%TI: 5%;73%) nekā pacientiem, kuri lietoja 10 SV/kg (p<0,05).

Vidējais (starpkvartiļu intervāls) kopējais asiņošanas biežums gadā (ABG) pacientiem (13–65 gadi), kuri lietoja profilaktisko devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā, bija 1,04 (0,00; 4,01), savukārt traumas izraisītas ABG - 0,00 (0,00; 2,05), locītavu ABG - 0,97 (0,00; 2,07) un spontānas ABG - 0,00 (0,00; 0,99).

Svarīgi ņemt vērā, ka dažādu faktora koncentrāciju un dažādu klīnisko pētījumu ABG nav salīdzināms.

Šajā pamatpētījumā ar pusaudžiem un pieaugušajiem 16 no 29 pacientiem, kuri bija iekļauti 40 SV/kg profilaktiskās ārstēšanas grupā, novēroja 70 asiņošanas epizodes uz profilaktiskās ārstēšanas fona. No visām asiņošanas epizodēm, kas attīstījās uz profilaktiskās ārstēšanas fona, sekmīgi izārstēt izdevās 97,1% (67 no 69 novērtētajām asiņošanām). Kopumā 69 (98,6%) no šīm 70 asiņošanas epizodēm izdevās novērst ar vienu injekciju. Vieglas un vidēji smagas asiņošanas epizodes tika ārstētas ar

40 SV/kg Refixia.

No 29 ārstētajiem pieaugušajiem un pusaudžiem 13 pacientu 20 mērķa locītavas vienu gadu tika ārstētas ar profilaktisku devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā. Pētījuma beigās astoņpadsmit no šīm 20 locītavām (90%) vairs netika uzskatītas par mērķa locītavām.

Ārstēšana pēc vajadzības

Pamatpētījumā bija 15 nerandomizētu pacientu grupa, kuras pacienti pēc vajadzības vieglas un vidēji smagas asiņošanas gadījumā saņēma 40 SV/kg devu, savukārt smagas asiņošanas gadījumā —

80 SV/kg. Kopējais asiņošanas ārstēšanas efektivitātes rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 95% un 98% asiņošanas epizožu tika ārstētas ar vienu vai divām injekcijām.

Pediatriskā populācija

Refixia lietošana bērniem līdz 12 gadu vecumam nav indicēta (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā). Tika veikt pētījums, kurā piedalījās 25 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti (vecumā no 0–12 gadiem), kuri saņēma profilaktisko devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā.

Bērniem 0–12 gadu vecumā vidējais (starpkvartiļu intervāls) asiņošanas biežums gadā bija 1,0 (0,00; 2,06) un spontānas asiņošanas biežums - 0,00 (0,00; 0,00).

Asiņošanas ārstēšanā pediatriskajiem pacientiem kopējais asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 93% (39 no 42 asiņošanas epizodēm) un 36 (86%) no šīm asiņošanas epizodēm tika novērstas ar 1 Refixia injekciju, bet 5 (12%) — ar 2 Refixia injekcijām.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pētījuma par Refixia lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem turpmāku veikšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Kopējā hemostatiskā efektivitāte

Vieglas un vidēji smagas asiņošanas epizodes tika ārstētas ar Refixia 40 SV/kg devu, bet smagas asiņošanas epizodes ar 80 SV/kg devu, ja kā smaga tika novērtēta viena asiņošanas epizode. Kopējo hemostatisko efektivitāti novērtēja pacients vai aprūpētājs (pacientiem, kuri zāles saņēma mājās) vai pētījuma centra pētnieks (pacientiem, kuri zāles saņēma veselības aprūpes speciālista uzraudzībā), izmantojot 4 vērējumu skalu — izcila, laba, viduvēja vai slikta hemostāze. Kopējais asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 93% (551 no 591). No

597 ārstētajām asiņošanas epizodēm, kuras novēroja 79 (75%) no 105 pacientiem, 521 (87%) asiņošanas epizodes izdevās novērst ar 1 Refixia injekciju un 60 (10%) — ar 2 Refixia injekcijām.

Asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs un nepieciešamā zāļu deva nebija atkarīgi no asiņošanas lokalizācijas. Asiņošanas epizožu sekmīgas novēršanas rādītājs nebija atkarīgs arī no tā, vai asiņošana bija traumas izraisīta vai spontāna.

Ķirurģiskas procedūras

Trīs pētījumos, no kuriem viens bija ķirurģijas pētījums, kopā tika pētītas 15 apjomīgas un 26 nelielas ķirurģiskas procedūras (pacientu vecums 13–56 gadi). Pētījumos Refixia hemostatisko efektivitāti apstiprināja 100% sekmīgais rezultāts 15 apjomīgās ķirurģiskās procedūrās. Visas novērtētās nelielās ķirurģiskās procedūras noritēja veiksmīgi.

Konkrētā ķirurģijas pētījumā tika veikta efektivitātes analīze13 apjomīgām operācijām, kas tika veiktas 13 iepriekš ārstētiem pusaudžiem un pieaugušiem pacientiem. Pētījumā tika veiktas

9 ortopēdiskas, 1 kuņģa-zarnu trakta un 3 mutes dobuma operācijas. Pacientiem operācijas dienā tika injicēta viena 80 SV/kg deva pirms operācijas un pēcoperācijas periodā pacienti saņēma 40 SV/kg devu. Pirms operācijas injicētā 80 SV/kg Refixia deva bija efektīva, un nevienam no pacientiem operācijas dienā nebija nepieciešama papildus deva. Pēcoperācijas periodā 1.–6. un 7.–13. dienā vidējais 40 SV/kg ievadīto papildus devu skaits bija attiecīgi 2,0 un 1,5. Vidējā kopējā Refixia deva operācijas laikā un pēc tās bija 241 SV/kg (robežās no 81–460 SV/kg).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Refixia ir raksturīgs ilgāks eliminācijas pusperiods nekā nemodificētam IX faktoram. Visi farmakonētikas pētījumi ar Refixia tika veikti iepriekš ārstētiem ar B hemofilijas pacientiem (IX faktors ≤2%). Tika analizēti plazmas paraugi ar vienas fāzes asinsreces testu.

Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskie rādītāji pusaudžiem un pieaugušajiem ir atspoguļoti 4. tabulā.

4. tabula. Refixia (40 SV/kg) līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskie rādītāji pusaudžiem un pieaugušajiem (ģeometriskais vidējais (VK%))

FK rādītājs

13–17 gadi

≥18 gadi

 

N=3

N=6

 

 

 

Eliminācijas pusperiods (t1/2) (stundas)

103 (14)

115 (10)

 

 

 

Stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās (SU)

0,018 (28)

0,019 (20)

(SV/ml uz SV/kg)

 

 

 

 

 

Laukums zem līknes (AUC)0–168 h

91 (22)

93 (15)

 

 

 

(SV*stundas/ml)

 

 

 

 

 

Klīrenss (CL) (ml/stundas/kg)

0,4 (17)

0,4 (11)

 

 

 

Vidējais rezidences laiks (MRT) (stundas)

144 (15)

158 (10)

 

 

 

Izkliedes tilpums (Vss) (ml/kg)

61 (31)

66 (12)

 

 

 

IX faktora aktivitāte 168 h pēc devas

0,29 (19)

0,32 (17)

ievadīšanas (SV/ml)

 

 

Klīrenss = klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu; stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās = stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās

30 minūtes pēc devas injicēšanas, izkliedes tilpums = izkliedes tilpums attiecībā pret ķermeņa masu līdzsvara stāvoklī. VK = variācijas koeficients.

Visiem pacientiem, kuri tika novērtēti līdzsvara koncentrācijas farmakokinētikas sesijā, IX faktora aktivitātes līmenis 168 stundas pēc devas ievadīšanas, lietojot 40 SV/kg devu vienreizi nedēļā, bija augstāks par 0,24 SV/ml.

Vienas Refixia devas farmakokinētiskie rādītāji ir ietverti 5. tabulā. Refixia lietošana bērniem līdz 12 gadu vecumam nav indicēta.

5. tabula. Vienas Refixia devas (40 SV/kg) farmakokinētiskie rādītāji pēc vecuma (ģeometriskais vidējais (VK%))

FK rādītājs

0–6 gadi

7–12 gadi

13–17 gadi

≥18 gadi

 

N=12

N=13

N=3

N=6

 

 

 

 

 

Eliminācijas

70 (16)

76 (26)

89 (24)

83 (23)

pusperiods (t1/2)

 

 

 

 

(stundas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stāvokļa

0,015 (7)

0,016 (16)

0,020 (15)

0,023 (11)

pakāpeniska

 

 

 

 

uzlabošanās (SU)

 

 

 

 

(SV/ml uz SV/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Laukums zem

46 (14)

56 (19)

80 (35)

91 (16)

līknes (AUC)inf

 

 

 

 

(SV*stundas/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Klīrenss, CL

0,8 (13)

0,6 (22)

0,5 (30)

0,4 (15)

(ml/stundas/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vidējais

95 (15)

105 (24)

124 (24)

116 (22)

rezidences laiks

 

 

 

 

(MRT) (stundas)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Izkliedes tilpums

72 (15)

68 (22)

59 (8)

47 (16)

(Vss) (ml/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IX faktora

0,08 (16)

0,11 (19)

0,15 (60)

0,17 (31)

aktivitāte 168 h

 

 

 

 

pēc devas

 

 

 

 

ievadīšanas

 

 

 

 

(SV/ml)

 

 

 

 

Klīrenss = klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu; stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās = stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās

30 minūtes pēc devas injicēšanas, izkliedes tilpums = izkliedes tilpums attiecībā pret ķermeņa masu līdzsvara stāvoklī. VK = variācijas koeficients.

Atbilstoši prognozēm bērniem un pusaudžiem klīrensa attiecībā pret ķermeņa masu rādītājs bija augstāks nekā pieaugušajiem. Bērniem un pusaudžiem klīniskajos pētījumos devas pielāgošana nebija nepieciešama.

Vidējās minimālās koncentrācijas līdzsvara stāvoklī atspoguļotas 6. tabulā; ņemti vērā visi pirms kārtējās devas veiktie mērījumi līdzsvara stāvoklī ik pēc 8 nedēļām visiem pacientiem, kuri lietoja 40 SV/kg devu vienreiz nedēļā. Refixia lietošana bērniem līdz 12 gadu vecumam nav indicēta.

6. tabula. Refixia (40 SV/kg) vidējā minimālā* līdzsvara koncentrācija

 

0–6 gadi

7–12 gadi

13–17 gadi

18–65 gadi

 

N=12

N=13

N=9

N=20

 

 

 

 

 

Aprēķinātā

0,15

0,19

0,24

0,29

vidējā IX faktora

(0,13;0,18)

(0,16;0,22)

(0,20;0,28)

(0,26;0,33)

minimālā

 

 

 

 

koncentrācija

 

 

 

 

SV/ml

 

 

 

 

(95% TI)

 

 

 

 

* IX faktora līmenis = IX faktora aktivitāte, kas novērtēta pirms nākamās iknedēļas devas (5–10 dienas pēc devas lietošanas) līdzsvara stāvoklī.

Farmakokinētika tika pētīta 16 pieaugušajiem un pusaudžiem, no kuriem 6 pacientiem bija normāla ķermeņa masa (ĶMI 18,5–24,9 kg/m2) un 10 pacientiem bija liekais svars (ĶMI 25–29,9 kg/m2). Pacientiem ar normālu ķermeņa masu un pacientiem ar lieko svaru acīmredzamas farmakokinētisko īpašību atšķirības netika atklātas.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar pērtiķiem 3 stundas pēc zāļu lietošanas novēroja vieglu un pārejošu ķermeņa trīci, kas mazinājās 1 stundas laikā. Šādu ķermeņa trīci novēroja, lietojot Refixia devās (3750 SV/kg), kas 90 reizes pārsniedz cilvēkiem rekomendēto devu (40 SV/kg). Trīci izraisošie mehānismi netika atklāti. Klīniskajos pētījumos par trīci netika ziņots.

Neklīniskajos standartpētījumos ar žurkām un pērtiķiem iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu un atkārtotu devu toksicitāti neliecina par risku cilvēkam.

Atkārtotas devas toksicitātes pētījumos ar žurkām un pērtiķiem 40 kDa polietilēnglikolu (PEG) smadzeņu asinsvadu pinuma epitēlija šūnās noteica ar imunohistoķīmiskās krāsošanas metodi. Šī atrade nebija saistīta ar audu bojājumu vai pataloģiskām klīniskām pazīmēm.

Izkliedes un izvadīšanas pētījumos ar pelēm un žurkām novēroja, ka Refixia 40 kDa polietilēnglikola (PEG) grupa plaši izplatās orgānos un tiek izvadīta no tiem, un ar plazmas starpniecību nonāk urīnā (44–56%) un fēcēs (28–50%). Saskaņā ar modelētajiem datiem, kas iegūti, izmantojot žurkām novērotos terminālos eliminācijas pusperiodus (15–49 dienas) audu izkliedes pētījumos, 40 kDa polietilēnglikola (PEG) grupa līdzsvara koncentrāciju visos cilvēka audos sasniedz pēc 1–2 gadu ilgas ārstēšanas.

Nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem par iespējamo Refixia kancerogēno iedarbību vai pētījumi par Refixia genotoksicitāti un fertilitāti, kā arī ietekmi uz attīstību vai reproduktivitāti.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Pulveris

Nātrija hlorīds

Histidīns

Saharoze

Polisorbāts 80

Mannīts

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai)

Šķīdinātājs

Histidīns

Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai izšķīdināt ar infūziju šķīdumiem, izņemot iepakojumā ietverto histidīna šķīdinātāju.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērtā veidā

2 gadi. Uzglabāšanas laikā Refixia drīkst uzglabāt temperatūrā līdz 30°C vienu laika posmu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Ja zāles izņemtas no ledusskapja, tās nedrīkst ievietot ledusskapī atkārtoti. Lūdzu, atzīmējiet uz zāļu ārējā iepakojuma laiku, kad sākta uzglabāšana istabas temperatūrā.

Pēc šķīduma sagatavošanas

Sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 24 stundas, uzglabājot ledusskapī (2°C – 8°C), un 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (≤30°C).

Mikrobioloģiskā piesārņojuma riska dēļ, zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja pēc šķīduma sagatavošanas zāles neizlieto nekavējoties, atbildību par uzglabāšanas laika un nosacījumu ievērošanu līdz lietošanai uzņemas lietotāji, un istabas temperatūrā zāles nav ieteicams uzglabāt ilgāk par

4 stundām (≤30°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C) — ilgāk par 24 stundām, ja vien šķīduma sagatavošana netika veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Par uzglabāšanu istabas temperatūrā un uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katra iepakojuma saturs:

1 stikla flakons (I klases) ar pulveri un hlorbutilgumijas aizbāzni;

1 sterils flakona adapteris šķīduma sagatavošanai;

1 pilnšļirce, kurā ir 4 ml histidīna šķīdinātāja, ar virzuļa fiksatoru (polipropilēna), gumijas virzuli (brombutila) un šļirces uzgali ar aizbāzni (brombutila);

1 virzuļa kāts (polipropilēna).

Iepakojumā pa vienam.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Refixia ir paredzēts intravenozai ievadīšanai pēc pulvera izšķīdināšanas ar šļircē iepildīto šķīdinātāju. Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam, kurā nav redzamas daļiņas. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai sagatavotajās zālēs nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. Nedrīkst lietot šķīdumus, kas ir duļķaini vai satur nogulsnes.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt lietošanas instrukcijā.

Ievadīšanas ātrums jāpielāgo pacienta pašsajūtai, bet tas nedrīkst pārsniegt 4 ml/min.

Būs nepieciešams arī infūzijas komplekts (caurulīte un tauriņveida adata), sterilas spirta salvetes, marles tamponi un plāksteri. Iepriekš minētie piederumi nav iekļauti Refixia iepakojumā.

Vienmēr ievērojiet aseptiskos apstākļus.

Atkritumu likvidēšana

Pēc injekcijas veikšanas drošā veidā izmetiet šļirci ar infūzijas komplektu un flakonu ar adapteri. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāizmet atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK 2880 Bagsværd

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas