Refixia (nonacog beta pegol) – Zāļu apraksts - B02BD04

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Refixia 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Refixia 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Refixia 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Refixia 500 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 500 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 125 SV bēta nonakoga pegola.

Refixia 1000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 1000 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 250 SV bēta nonakoga pegola.

Refixia 2000 SV pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai

Katrs flakons satur 2000 SV bēta nonakoga pegola (nonacogum beta pegolum)*.

Pēc sagatavošanas 1 ml injekciju šķīduma satur apmēram 500 SV bēta nonakoga pegola.

*rekombinants cilvēka IX faktors, kas, izmantojot rekombinantu DNS tehnoloģiju, tiek iegūts Ķīnas kāmju olnīcu (ĶKO) šūnās un ir kovalenti saistīts ar 40 kDa polietilēnglikolu (PEG).

Aktivitāte (starptautiskās vienībās) ir noteikta, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienas fāzes asinsreces testu. Refixia īpatnējā aktivitāte ir aptuveni 152 SV/mg proteīna.

Refixia ir attīrīts rekombinants cilvēka IX faktors (rFIX), kura aktivācijas peptīdā pie specifiskiem ar N saistītiem glikāniem ir selektīvi piesaistīts 40 kDa polietilēnglikols (PEG). Refixia aktivējoties, aktivācijas peptīds kopā ar 40 kDa polietilēnglikola grupu tiek nošķelts un atbrīvojas dabīgā aktivētā IX faktora molekula. rFIX primārā aminoskābju secība preparātā Refixia atbilst cilvēka plazmas IX faktora Ala148 alēliskajam variantam. Šūnu kultivēšanas, attīrīšanas, konjugācijas vai Refixia galīgās zāļu formas izveides procesā netiek izmantotas cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes piedevas.

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Vienā flakonā ir mazāk par 1 mmol (23 mg) nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris ir baltā vai gandrīz baltā krāsā.

Šķīdinātājs ir dzidrs un bezkrāsains.

pH: 6,4.

Osmolalitāte: 272 mOsmol/kg.

Agrīna hemartroze,		Ieteicams lietot vienu devu.
asiņošana muskuļos
vai asiņošana mutes
dobumā.
Plašāka
hemartroze,
asiņošana muskuļos
vai hematoma.
Spēcīga vai		Var lietot papildu devas pa
dzīvībai bīstama		40 SV/kg.
asiņošana.

Ķirurģiskas procedūras

Deva un lietošanas intervāli ķirurģisku procedūru gadījumā ir atkarīgi no veicamās procedūras un ārstniecības iestādē pieņemtās prakses. Vispārēji ieteikumi ir sniegti 2. tabulā.

2. tabula. Asiņošanas ārstēšana ar Refixia ķirurģisku procedūru gadījumā

Ķirurģiskas	Ieteicamā deva	Ieteikumi attiecībā uz lietošanu
procedūras veids	SV/kg ķermeņa
	masas
Neliela ķirurģiska		Ja nepieciešams, var lietot papildu
procedūra, tostarp		devas.
zoba ekstrakcija.
Apjomīga ķirurģiska		Pirmsoperācijas deva.
iejaukšanās.
		Pirmajā nedēļā pēc operācijas ieteicams
		lietot divas 40 SV/kg devas (ik pēc 1–
		3 dienām).
		Refixia ir garš eliminācijas pusperiods,
		tādēļ pēcoperācijas periodā pēc pirmās
		nedēļas zāļu lietošanas, biežumu var
		pagarināt līdz vienai reizei nedēļā, līdz
		asiņošana beidzas un brūce ir sadzijusi.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā deva pusaudžiem (12-18 gadi) ir tāda pati kā pieaugušajiem: 40 SV/kg ķermeņa masas. Bērniem vecumā līdz 12 gadiem vēl nav pierādīts Refixia drošums ilgtermiņā.

Lietošanas veids

Intravenozai lietošanai.

Refixia ievada intravenozas bolus injekcijas veidā dažas minūtes pēc pulvera injekcijām izšķīdināšanas histidīna šķīdinātājā. Ievadīšanas ātrumu pielāgo, ņemot vērā pacienta pašsajūtu, un tas nedrīkst pārsniegt 4 ml/min.

Norādījumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Ja ievadīšanu veic pats pacients vai aprūpētājs, ir nepieciešama atbilstoša apmācība.

4.3.Kontrindikācijas

Stingri ieteicams ik reizi, kad pacientam tiek ievadīts Refixia, pierakstīt zāļu nosaukumu un sērijas numuru, lai saglabātu saikni starp pacientu un ievadīto zāļu sēriju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav saņemti ziņojumi par cilvēka IX koagulācijas faktoru (rDNA) saturošu zāļu mijiedarbību ar citām zālēm.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Nav veikti dzīvnieku reproduktivitātes pētījumi par IX faktora ietekmi. Tā kā sievietēm B hemofilija sastopama reti, nav pieredzes ar IX faktora lietošanu grūtniecības un barošanas ar krūti periodā. Tāpēc grūtniecības un laktācijas periodā IX faktoru drīkst lietot tikai absolūtu indikāciju gadījumā.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Refixia neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lietojot rekombinantu IX faktoru saturošas zāles, hipersensitivitāte jeb alerģiskas reakcijas (tostarp angioedēma, karstums sajūta un dedzināšana infūzijas vietā, drebuļi, sejas pietvīkšana, ģeneralizēta urtikārija, galvassāpes, lokāla nātrene, hipotensija, miegainība, slikta dūša, nemiera sajūta, tahikardija, spiediena sajūta krūtīs, tirpšanas sajūta, vemšana, sēkšana) novērotas reti, taču dažos gadījumos tās var progresēt līdz smagai anafilaksei (tostarp šoka stāvoklim). Dažos gadījumos šīs reakcijas progresēja līdz smagai anafilaksei, un laika ziņā radās ciešā saistībā ar IX faktora inhibitoru veidošanos (skatīt arī

4.4. apakšpunktu). Ir saņemti ziņojumi par nefrotiskā sindroma attīstību pēc imūnās tolerances indukcijas uzsākšanas B hemofilijas pacientiem, kuriem izveidojušies IX faktora inhibitori un anamnēzē novērotas alerģiskas reakcijas.

Ļoti retos gadījumos novērota antivielu veidošanās pret kāmja proteīnu un ar tām saistītas hipersensitivitātes reakcijas.

B hemofilijas pacientiem var veidoties neitralizējošas antivielas (inhibitori) pret IX faktoru. Izveidojoties šādiem inhibitoriem, klīniskā atbilde uz zālēm būs nepietiekama. Šādos gadījumos vēlams vērsties pēc palīdzības specializētā hemofilijas centrā.

Pēc IX faktoru saturošu zāļu ievadīšanas var attīstīties trombembolijas epizodes. Šis risks ir augstāks, ja tiek lietoti mazāk attīrīti preparāti. Zāļu, kas satur mazāk attīrītu IX faktoru, lietošana tiek saistīta ar miokarda infarktu, diseminētu intravaskulāro koagulāciju, vēnu trombozi un plaušu emboliju. Lietojot zāles, kas satur īpaši attīrītu IX faktoru, piemēram, Refixia, šādas nevēlamas blakusparādības attīstās reti.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā izmantota MedDRA klasifikācija (orgānu sistēmu klasifikācija un terminoloģija).

Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pabeigtajos klīniskajos pētījumos Refixia lietoja 115 iepriekš ārstēti vīrieši ar vidēji smagu līdz smagu

B hemofiliju (170 pacientgadus).

3. tabula. Klīniskajos pētījumos konstatēto nevēlamo blakusparādību biežums

Orgānu sistēmu klasifikācija	Nevēlamā blakusparādība	Biežums
Imūnās sistēmas traucējumi	Paaugstināta jutība	Retāk
	Anafilakse	Nav zināmi
	Inhibitori	Nav zināmi
Sirds funkcijas traucējumi	Paātrināta sirdsdarbība	Retāk
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi	Slikta dūša	Bieži
Ādas un zemādas audu	Nieze*	Bieži
bojājumi
Vispārēji traucējumi un	Nogurums	Bieži
reakcijas ievadīšanas vietā	Karstuma viļņi	Retāk
	Reakcijas injekcijas vietā**	Bieži

*Termins “nieze” attiecas gan uz vispārēju niezi, gan ausu niezi.

**Reakcijas injekcijas vietā: sāpes injekcijas vietā, sāpes infūzijas vietā, tūska injekcijas vietā, eritēma injekcijas vietā un izsitumi injekcijas vietā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Pašreiz notiekošā pētījumā ar iepriekš neārstētiem pacientiem anafilakse pēc Refixia lietošanas laika ziņā attīstījās ciešā saistībā ar IX faktora inhibitoru veidošanos. Nav pietiekamu datu, kas sniegtu informāciju par inhibitoru sastopamības biežumu iepriekš neārstētiem pacientiem.

Pediatriskā populācija

Refixia ir indicēts lietošanai pacientiem no 12 gadu vecuma. Iepriekš ārstētiem pieaugušajiem un pusaudžiem (12-18 gadi) netika novērotas Refixia drošuma profila atšķirības.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos tika ziņots par pārdozēšanas gadījumiem ar devu līdz 169 SV/kg. Nav ziņots par simptomiem, kas saistīti ar pārdozēšanu.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hemostatiskie līdzekļi, IX asins koagulācijas faktors, ATĶ kods: B02BD04.

Darbības mehānisms

Refixia ir attīrīts rekombinants cilvēka IX faktors (rFIX) kura proteīna daļai ir piesaistīts 40 kDa polietilēnglikols (PEG). Refixia vidējā molekulmasa ir aptuveni 98 kDa, bet atsevišķi proteīna daļas molekulmasa ir 56 kDa. Pēc Refixia aktivācijas peptīds, kas satur 40 kDa polietilēnglikola grupu, atšķeļas, atstājot dabīgo aktivētā IX faktora molekulu.

IX faktors ir vienas ķēdes glikoproteīns. Tas ir no K vitamīna atkarīgs asinsreces faktors, kas sintezējas aknās. IX faktoru aktivē XIa faktors un VII faktora/audu faktora komplekss. Aktivēts IX faktors kopā ar aktivētu VIII faktoru aktivē X faktoru. Aktivētais X faktors pārvērš protrombīnu

trombīnā. Savukārt, trombīna ietekmē fibrinogēns pārvēršas fibrīnā un veidojas asins receklis. B hemofilija ir ar dzimumu saistīti, iedzimti asins koagulācijas traucējumi, kuriem raksturīgs samazināts IX faktora līmenis un kuri izraisa spēcīgu asiņošanu locītavās, muskuļos un iekšējos orgānos, kas var būt spontāna vai saistīta ar traumu vai ķirurģisku iejaukšanos. Aizstājterapija

paaugstina IX faktora līmeni plazmā, dodot iespēju uz laiku koriģēt faktora deficītu un noslieci uz asiņošanu.

Klīniskā efektivitāte

Pabeigtajā klīnisko pētījumu programmā tika veikts viens 1. fāzes pētījums un četri 3. fāzes, daudzcentru, nekontrolēti pētījumi.

Profilakse

54 pacienti no visām vecuma grupām tika ārstēti ar profilaktisku devu 40 SV/kg nedēļā. 23 (43%) no šiem pacientiem nenovēroja asiņošanas epizodes.

Pamatpētījums

Pamatpētījumā bija iekļauti iepriekš ārstēti pacienti — 74 pusaudži (13–17 gadi) un pieaugušie (18– 65 gadi). Pētījumā bija viena atklāta grupa ārstēšanai pēc vajadzības, kuras dalībnieki tika ārstēti aptuveni 28 nedēļas, un divas profilaktiskās ārstēšanas grupas, kuru dalībnieki ar vienkārši maskētās randomizācijas metodi bija iedalīti divās grupās – vieni aptuveni 52 nedēļas vienreiz nedēļā lietoja 10 SV/kg, otri - 40 SV/kg. Salīdzinot ārstēšanu ar 10 SV/kg un 40 SV/kg devu, gada laikā pacientiem,

kuri lietoja 40 SV/kg devu, asiņošanu novēroja par 49% retāk (95%TI: 5%;73%) nekā pacientiem, kuri lietoja 10 SV/kg (p<0,05).

Vidējais (starpkvartiļu intervāls) kopējais asiņošanas biežums gadā (ABG) pacientiem (13–65 gadi), kuri lietoja profilaktisko devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā, bija 1,04 (0,00; 4,01), savukārt traumas izraisītas ABG - 0,00 (0,00; 2,05), locītavu ABG - 0,97 (0,00; 2,07) un spontānas ABG - 0,00 (0,00; 0,99).

Svarīgi ņemt vērā, ka dažādu faktora koncentrāciju un dažādu klīnisko pētījumu ABG nav salīdzināms.

Šajā pamatpētījumā ar pusaudžiem un pieaugušajiem 16 no 29 pacientiem, kuri bija iekļauti 40 SV/kg profilaktiskās ārstēšanas grupā, novēroja 70 asiņošanas epizodes uz profilaktiskās ārstēšanas fona. No visām asiņošanas epizodēm, kas attīstījās uz profilaktiskās ārstēšanas fona, sekmīgi izārstēt izdevās 97,1% (67 no 69 novērtētajām asiņošanām). Kopumā 69 (98,6%) no šīm 70 asiņošanas epizodēm izdevās novērst ar vienu injekciju. Vieglas un vidēji smagas asiņošanas epizodes tika ārstētas ar

40 SV/kg Refixia.

No 29 ārstētajiem pieaugušajiem un pusaudžiem 13 pacientu 20 mērķa locītavas vienu gadu tika ārstētas ar profilaktisku devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā. Pētījuma beigās astoņpadsmit no šīm 20 locītavām (90%) vairs netika uzskatītas par mērķa locītavām.

Ārstēšana pēc vajadzības

Pamatpētījumā bija 15 nerandomizētu pacientu grupa, kuras pacienti pēc vajadzības vieglas un vidēji smagas asiņošanas gadījumā saņēma 40 SV/kg devu, savukārt smagas asiņošanas gadījumā —

80 SV/kg. Kopējais asiņošanas ārstēšanas efektivitātes rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 95% un 98% asiņošanas epizožu tika ārstētas ar vienu vai divām injekcijām.

Pediatriskā populācija

Refixia lietošana bērniem līdz 12 gadu vecumam nav indicēta (skatīt 4.2. apakšpunktā informāciju par lietošanu pediatriskā populācijā). Tika veikt pētījums, kurā piedalījās 25 iepriekš ārstēti pediatriskie pacienti (vecumā no 0–12 gadiem), kuri saņēma profilaktisko devu 40 SV/kg vienreiz nedēļā.

Bērniem 0–12 gadu vecumā vidējais (starpkvartiļu intervāls) asiņošanas biežums gadā bija 1,0 (0,00; 2,06) un spontānas asiņošanas biežums - 0,00 (0,00; 0,00).

Asiņošanas ārstēšanā pediatriskajiem pacientiem kopējais asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 93% (39 no 42 asiņošanas epizodēm) un 36 (86%) no šīm asiņošanas epizodēm tika novērstas ar 1 Refixia injekciju, bet 5 (12%) — ar 2 Refixia injekcijām.

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi pētījuma par Refixia lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem turpmāku veikšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Kopējā hemostatiskā efektivitāte

Vieglas un vidēji smagas asiņošanas epizodes tika ārstētas ar Refixia 40 SV/kg devu, bet smagas asiņošanas epizodes ar 80 SV/kg devu, ja kā smaga tika novērtēta viena asiņošanas epizode. Kopējo hemostatisko efektivitāti novērtēja pacients vai aprūpētājs (pacientiem, kuri zāles saņēma mājās) vai pētījuma centra pētnieks (pacientiem, kuri zāles saņēma veselības aprūpes speciālista uzraudzībā), izmantojot 4 vērējumu skalu — izcila, laba, viduvēja vai slikta hemostāze. Kopējais asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs (rezultāts novērtēts kā izcils vai labs) bija 93% (551 no 591). No

597 ārstētajām asiņošanas epizodēm, kuras novēroja 79 (75%) no 105 pacientiem, 521 (87%) asiņošanas epizodes izdevās novērst ar 1 Refixia injekciju un 60 (10%) — ar 2 Refixia injekcijām.

Asiņošanas sekmīgas novēršanas rādītājs un nepieciešamā zāļu deva nebija atkarīgi no asiņošanas lokalizācijas. Asiņošanas epizožu sekmīgas novēršanas rādītājs nebija atkarīgs arī no tā, vai asiņošana bija traumas izraisīta vai spontāna.

Ķirurģiskas procedūras

Trīs pētījumos, no kuriem viens bija ķirurģijas pētījums, kopā tika pētītas 15 apjomīgas un 26 nelielas ķirurģiskas procedūras (pacientu vecums 13–56 gadi). Pētījumos Refixia hemostatisko efektivitāti apstiprināja 100% sekmīgais rezultāts 15 apjomīgās ķirurģiskās procedūrās. Visas novērtētās nelielās ķirurģiskās procedūras noritēja veiksmīgi.

Konkrētā ķirurģijas pētījumā tika veikta efektivitātes analīze13 apjomīgām operācijām, kas tika veiktas 13 iepriekš ārstētiem pusaudžiem un pieaugušiem pacientiem. Pētījumā tika veiktas

9 ortopēdiskas, 1 kuņģa-zarnu trakta un 3 mutes dobuma operācijas. Pacientiem operācijas dienā tika injicēta viena 80 SV/kg deva pirms operācijas un pēcoperācijas periodā pacienti saņēma 40 SV/kg devu. Pirms operācijas injicētā 80 SV/kg Refixia deva bija efektīva, un nevienam no pacientiem operācijas dienā nebija nepieciešama papildus deva. Pēcoperācijas periodā 1.–6. un 7.–13. dienā vidējais 40 SV/kg ievadīto papildus devu skaits bija attiecīgi 2,0 un 1,5. Vidējā kopējā Refixia deva operācijas laikā un pēc tās bija 241 SV/kg (robežās no 81–460 SV/kg).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Refixia ir raksturīgs ilgāks eliminācijas pusperiods nekā nemodificētam IX faktoram. Visi farmakonētikas pētījumi ar Refixia tika veikti iepriekš ārstētiem ar B hemofilijas pacientiem (IX faktors ≤2%). Tika analizēti plazmas paraugi ar vienas fāzes asinsreces testu.

Līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskie rādītāji pusaudžiem un pieaugušajiem ir atspoguļoti 4. tabulā.

4. tabula. Refixia (40 SV/kg) līdzsvara koncentrācijas farmakokinētiskie rādītāji pusaudžiem un pieaugušajiem (ģeometriskais vidējais (VK%))

FK rādītājs	13–17 gadi	≥18 gadi
	N=3	N=6
Eliminācijas pusperiods (t1/2) (stundas)	103 (14)	115 (10)
Stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās (SU)	0,018 (28)	0,019 (20)
(SV/ml uz SV/kg)
Laukums zem līknes (AUC)0–168 h	91 (22)	93 (15)

(SV*stundas/ml)
Klīrenss (CL) (ml/stundas/kg)	0,4 (17)	0,4 (11)
Vidējais rezidences laiks (MRT) (stundas)	144 (15)	158 (10)
Izkliedes tilpums (Vss) (ml/kg)	61 (31)	66 (12)
IX faktora aktivitāte 168 h pēc devas	0,29 (19)	0,32 (17)
ievadīšanas (SV/ml)

Klīrenss = klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu; stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās = stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās

30 minūtes pēc devas injicēšanas, izkliedes tilpums = izkliedes tilpums attiecībā pret ķermeņa masu līdzsvara stāvoklī. VK = variācijas koeficients.

Visiem pacientiem, kuri tika novērtēti līdzsvara koncentrācijas farmakokinētikas sesijā, IX faktora aktivitātes līmenis 168 stundas pēc devas ievadīšanas, lietojot 40 SV/kg devu vienreizi nedēļā, bija augstāks par 0,24 SV/ml.

Vienas Refixia devas farmakokinētiskie rādītāji ir ietverti 5. tabulā. Refixia lietošana bērniem līdz 12 gadu vecumam nav indicēta.

5. tabula. Vienas Refixia devas (40 SV/kg) farmakokinētiskie rādītāji pēc vecuma (ģeometriskais vidējais (VK%))

FK rādītājs	0–6 gadi	7–12 gadi	13–17 gadi	≥18 gadi
	N=12	N=13	N=3	N=6
Eliminācijas	70 (16)	76 (26)	89 (24)	83 (23)
pusperiods (t1/2)
(stundas)
Stāvokļa	0,015 (7)	0,016 (16)	0,020 (15)	0,023 (11)
pakāpeniska
uzlabošanās (SU)
(SV/ml uz SV/kg)
Laukums zem	46 (14)	56 (19)	80 (35)	91 (16)
līknes (AUC)inf
(SV*stundas/ml)
Klīrenss, CL	0,8 (13)	0,6 (22)	0,5 (30)	0,4 (15)
(ml/stundas/kg)
Vidējais	95 (15)	105 (24)	124 (24)	116 (22)
rezidences laiks
(MRT) (stundas)
Izkliedes tilpums	72 (15)	68 (22)	59 (8)	47 (16)
(Vss) (ml/kg)
IX faktora	0,08 (16)	0,11 (19)	0,15 (60)	0,17 (31)
aktivitāte 168 h
pēc devas
ievadīšanas
(SV/ml)

Klīrenss = klīrenss attiecībā pret ķermeņa masu; stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās = stāvokļa pakāpeniska uzlabošanās

30 minūtes pēc devas injicēšanas, izkliedes tilpums = izkliedes tilpums attiecībā pret ķermeņa masu līdzsvara stāvoklī. VK = variācijas koeficients.

Nātrija hlorīds

Histidīns

Saharoze

Polisorbāts 80

Mannīts

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai)

Šķīdinātājs

Histidīns

Ūdens injekcijām

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai) Sālsskābe (pH korekcijai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai izšķīdināt ar infūziju šķīdumiem, izņemot iepakojumā ietverto histidīna šķīdinātāju.

6.3.Uzglabāšanas laiks

Neatvērtā veidā

2 gadi. Uzglabāšanas laikā Refixia drīkst uzglabāt temperatūrā līdz 30°C vienu laika posmu, kas nepārsniedz 6 mēnešus. Ja zāles izņemtas no ledusskapja, tās nedrīkst ievietot ledusskapī atkārtoti. Lūdzu, atzīmējiet uz zāļu ārējā iepakojuma laiku, kad sākta uzglabāšana istabas temperatūrā.

Pēc šķīduma sagatavošanas

Sagatavota šķīduma ķīmiskā un fizikālā stabilitāte saglabājas 24 stundas, uzglabājot ledusskapī (2°C – 8°C), un 4 stundas, uzglabājot istabas temperatūrā (≤30°C).

Mikrobioloģiskā piesārņojuma riska dēļ, zāles ir jāizlieto tūlīt pēc atšķaidīšanas. Ja pēc šķīduma sagatavošanas zāles neizlieto nekavējoties, atbildību par uzglabāšanas laika un nosacījumu ievērošanu līdz lietošanai uzņemas lietotāji, un istabas temperatūrā zāles nav ieteicams uzglabāt ilgāk par

4 stundām (≤30°C) vai ledusskapī (2°C – 8°C) — ilgāk par 24 stundām, ja vien šķīduma sagatavošana netika veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C). Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Par uzglabāšanu istabas temperatūrā un uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katra iepakojuma saturs:

–1 stikla flakons (I klases) ar pulveri un hlorbutilgumijas aizbāzni;

–1 sterils flakona adapteris šķīduma sagatavošanai;

–1 pilnšļirce, kurā ir 4 ml histidīna šķīdinātāja, ar virzuļa fiksatoru (polipropilēna), gumijas virzuli (brombutila) un šļirces uzgali ar aizbāzni (brombutila);

–1 virzuļa kāts (polipropilēna).

Iepakojumā pa vienam.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Refixia ir paredzēts intravenozai ievadīšanai pēc pulvera izšķīdināšanas ar šļircē iepildīto šķīdinātāju. Sagatavotajam šķīdumam jābūt dzidram un bezkrāsainam, kurā nav redzamas daļiņas. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai sagatavotajās zālēs nav redzamas daļiņas vai krāsas izmaiņas. Nedrīkst lietot šķīdumus, kas ir duļķaini vai satur nogulsnes.

Ieteikumus par zāļu sagatavošanu pirms lietošanas skatīt lietošanas instrukcijā.

Ievadīšanas ātrums jāpielāgo pacienta pašsajūtai, bet tas nedrīkst pārsniegt 4 ml/min.

Būs nepieciešams arī infūzijas komplekts (caurulīte un tauriņveida adata), sterilas spirta salvetes, marles tamponi un plāksteri. Iepriekš minētie piederumi nav iekļauti Refixia iepakojumā.

Vienmēr ievērojiet aseptiskos apstākļus.

Atkritumu likvidēšana

Pēc injekcijas veikšanas drošā veidā izmetiet šļirci ar infūzijas komplektu un flakonu ar adapteri. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāizmet atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Novo Nordisk A/S

Novo Allé

DK 2880 Bagsværd

Dānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

EU/1/17/1193/001

EU/1/17/1193/002

EU/1/17/1193/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.