Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Refludan (lepirudin) – Zāļu apraksts - B01AE02

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRefludan
ATĶ kodsB01AE02
Vielalepirudin
RažotājsCelgene Europe Ltd.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Refludan 20 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 20 mg lepirudīna (lepirudin).
(Lepirudīns ir rekombinants DNS produkts, kas iegūts no rauga šūnām) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai. Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ētas

4.1 Terapeitiskās indikācijas

ğ

 

 

 

Antikoagulācija pieaugušiem pacientiem, kas slimo ar II tipa heparīnaistr

izraisītu trombocitopēniju (HIT)

 

re

 

un tromboembolisko slimību, kam ir nepieciešama pa ent āla antitrombotiska terapija.

nav

 

 

Diagnoze ir jāapstiprina ar heparīna izraisītu trombocītu aktivizēšanas testu (heparin induced platelet activation assay - HIPAA) vai līdzīgu testu.

4.2 Devas un lietošanas veids

Ārstēšanu ar Refludan jāuzsāk tāda ārsta vadībā, kam ir pieredze asins recēšanas traucējumu

ārstēšanā..

les

vairs

 

ā

 

Sākumdeva

Antikoagulācija pieaugušiemZ pacientiem, kas slimo ar II tipa HIT un tromboembolisko slimību:

0,4 mg / kg ķermeņa svara intravenozi kā bolus deva

pēc tam jāievada 0,15 mg / kg ķermeņa svara / stundā ilgstošās intravenozas infūzijas veidā 2- 10 dienu laikā vai ilgāk, ja tas ir klīniski nepieciešams.

Parasti deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa svara. Šāds aprēķins ir derīgs, ja ķermeņa svars nepārsniedz 110 kg. Ja pacienta ķermeņa svars pārsniedz 110 kg, deva nebūtu jāpalielina, pārsniedzot devu, kura paredzēta 110 kg ķermeņa svaram (sk. tālāk arī 2. un 3. tabulu).

Novērošana un Refludan devas mainīšana

Standarta ieteikumi

Novērošana:

Parasti deva (infūzijas ātrums) tiek saskaņota ar aktivētu parciālo tromboplastīna laiku (aPTT).

Pirmā aPTT pārbaude jāveic 4 stundu laikā pēc Refludan terapijas sākšanas.

aPTT ir jāpārbauda vismaz vienu reizi dienā. Iespējams, ka var būt nepieciešams veikt biežākas pārbaudes, piemēram, pacientiem ar nieru mazspēju vai palielinātu asiņošanas risku.

aPTT mērķa diapazons (terapeitiskās iedarbības platums):

-Izmantojot "Actin FS" vai "Neothromtin" automātiskajos koagulometros, aPTT mērķa diapazons ir palielināt normālo kontroles lielumu 1,5 reizi vai 3 reizes.

-Izmantojot citus reaktīvus, aPTT terapeitiskās iedarbības platuma augšējā robeža ir jāsamazina līdz normālā kontroles lieluma palielināšanai 2,5 reizes.

-Lai iegūtu specifiskas un precīzas aPTT robežas, izmantotās laboratorijas iekārtas / testa reaktīvus var kalibrēt, standartizētai cilvēka plazmai pievienojot 0,15 g/ml lepirudina (apakšējā robeža) un 1,5 g/ml lepirudina (augšējā robeža).

Devas mainīšana:

Jebkurš mērķa diapazona aPTT lielums ir uzreiz jāapstiprina, pirms izdarīt secinājumus attiecībā uz devas mainīšanu, ja vien nav klīniska nepieciešamība reaģēt nekavējoties.

Ja apstiprinātais aPTT lielums pārsniedz mērķa diapazonu, infūzija ir jāpārtrauc uz divām stundām. Atsākot, infūzijas ātrums ir jāsamazina par 50 % (papildus intravenozu bolus devu ievadīt nedrīkst). aPTT ir atkārtoti jāpārbauda pēc 4 stundām.

Ja apstiprinātais aPTT lielums ir mazāks par mērķa diapazonu, infūzijas ātrums ir jāpalielina par 20 %. aPTT ir atkārtoti jāpārbauda pēc 4 stundām.

Parasti infūzijas ātrumu 0,21 mg/kg/stundā nedrīkst palielināt bez koagulācijas noviržu pārbaudes, kas var kavēt pienācīgu aPTT reakciju.

Lietošanas ieteikumi pacientiem, kam paredzēta pāreja uz perorāliem ntiko gulantiem

 

 

ē

Paredzētā Ja pacientam ir nozīmēta kumarīna atvasinājumu (K vitamīnatasantagonistu) lietošana

perorālai antikoagulācijai pēc Refludan terapijas, ir jāievēro sekojošais: kumarīna atvasinājumu

 

 

ğ

lietošanu drīkst sākt tikai pēc tam, kad ir normalizējies trombocītu kaits. uzturēšanas deva jāsāk bez

slodzes devas. Lai izvairītos no protrombotiskas iedarbības uzsākotistrkumarīna lietošanu, 4 līdz 5 dienas

 

 

re

ir jāturpina parenterāla antikoagulācija (informācijai izlasi t perorālā antikoagulanta lietošanas

 

nav

 

instrukciju). Parenterālā līdzekļa lietošanu var pārtraukt, kad starptautiskais normalizētais rādītājs

(INR) atrodas vēlamā mērķa diapazona ietvaros.

 

vairs

 

 

Lietošanas ieteikumi pacientiem ar nieru maz pēju

 

Tā kā lepirudins tiek izvadīts un met bolizējas gandrīz tikai nierēs (sk. arī 5.2 punktu), pirms preparāta lietošanas ir jāpārbauda pacienta nieru funkciju. Pavājinātas nieru funkciju gadījumā standarta devas

režīma gadījumā var gadīties relatīva pārdozēšana. Tādēļ bolus deva un infūzijas ātrums ir jāsamazina,

ja ir zināms par nieru mazspēju vai par to ir aizdomas (kreatinīna klīrenss zem 60 ml/min vai

kreatinīna daudzums pārsniedz 15 mg/l [133 mol/l]).

 

les

ā

Z

 

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar Refludānu netika nozīmēta II tipa HIT pacientiem ar izteiktiem nieru darbības traucējumiem. Sekojošās rekomendācijas par devām balstās uz vienas devas pētījumiem, kas veikti nelielam skaitam pacientu ar nieru darbības traucējumiem. Tādēļ šīs rekomendācijas ir tikai eksperimentālas.

Ikreiz, kad tas ir iespējams, devu pielāgošanai ir jābalstās uz kreatinīna klīrensa rādītājiem, kas iegūti ar uzticamu metodi (24 stundu urīna paraugu ņemšana). Visos citos gadījumos devu pielāgošana ir balstīta uz kreatinīna daudzumu.

Jebkurā gadījumā, bolus deva ir jāsamazina līdz 0,2 mg/kg ķermeņa svara.

Infūzijas ātrums ir jāsamazina saskaņā ar 1. tabulu. Obligāti jāveic papildus aPTT novērošana.

1. tabula: Infūzijas ātruma samazināšana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss

Kreatinīna daudzums

Pielāgotais infūzijas ātrums

[ml/min]

[mg/l ( mol/l)]

[% no oriģinālās devas]

45 – 60

16 – 20 (141 - 177)

50 %

30 – 44

21 – 30 (178 - 265)

30 %

15 – 29

31 - 60 (266 - 530)

15 %

zem 15*

virs 60 (530)*

neizmantojiet vai PĀRTRAUCIET

 

 

infūziju !*

*Hemodialīzes pacientiem vai akūtas nieru mazspējas (kreatinīna klīrenss ir zem 15 ml/min vai kreatinīna daudzums pārsniedz 60 mg/l [530 mol/l]) gadījumā Refludan infūziju jāpārtrauc vai jāatceļ..

Tikai tad, ja aPTT rādītāji ir samazinājušies zem zemākās terapeitiskās robeža (sk. Novērošana: mērķa diapazons), katru otro dienu drīkst ievadīt bolus devas pa 0,1 mg / kg ķermeņa svara.

Ievadīšanas veids

Izšķīdiniet liofilizātu kā aprakstīts 6.6 punktā.

 

 

 

 

tas

Sākotnēja intravenoza bolus injekcija:

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenozai bolus injekcijai ir nepieciešams šķīdums, kura koncen ēācija ir 5 mg/ml.

Intravenozā injekcija ir jāveic lēni.

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. tabula: Standarta injekcijas tilpuma piemēri, atbilstoši ķ ğrmeņa svaram

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

Ķermeľa svars

 

 

 

 

Injekcijas tilpums [ml]

 

[kg]

 

Deva 0,4 mg / kg ķermeņa svara

Deva 0,2 mg / kg ķermeņa svara

 

 

 

 

4,0

 

 

 

 

2,0

 

 

 

vairs7,2

 

 

 

 

3,6

 

 

 

 

4,8

 

 

 

 

2,4

 

 

 

 

5,6

 

 

 

 

2,8

 

 

 

 

6,4

 

 

 

 

3,2

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

8,0

 

 

 

 

4,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

8,8

 

 

 

 

4,4

Intravenoza infūzija:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ilgstošai intravenozai infūzijai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 2 mg/ml. Perfuzora automāta ātrums [ml stundā] ir jānoregulē atkarībā no ķermeņa svara.

3. tabula: Standarta infūzijas ātruma piemēri, atbilstoši ķermeņa svaram

Ķermeľa svars

Infūzijas ātrums [ml/st]

[kg]

Deva 0,15 mg / kg ķermeņa svara

Deva 0,1 mg / kg ķermeņa svara

 

/ st

/ st

3,8

2,5

4,5

3,0

5,3

3,5

6,0

4,0

6,8

4,5

7,5

5,0

8,3

5,5

4.3Kontrindikācijas

Zināma paaugstināta jutība pret lepirudinu, hirudīniem vai jebkuru no palīgvielām

Grūtniecība un zīdīšana (sk. 4.6 punktu)

Gadījumos, kad ir aktīva asiņošana vai ir nosliece uz asiņošanu, parasti Refludan lietošana nav ieteicama. Ārstam ir jāizvērtē Refludan lietošanas risks un tā paredzamais ieguvums, ņemot vērā iespējamos pasākumus asiņošanas kontrolei.

Tas īpaši ir saistīts ar sekojošajām situācijām, kas rada pastiprinātu asiņošanas risku:

nesena lielu asinsvadu punkcija vai orgānu biopsija

 

asinsvadu vai orgānu anomālija

 

nesen pārciests cerebrovaskulārais notikums , insults vai smadzeņu operācija

smaga nekontrolējama hipertensija

 

bakteriālais endokardīts

 

progresējoša nieru mazspēja

 

hemorāģiska diatēze

 

nesen veikta nopietna ķirurģiska iejaukšanās

 

nesen pārciesta asiņošana (piemēram, smadzenēs, kuņģa - zarnu traktā, acīs, plaušās)

acīmredzamas asiņošanas pazīmes

tas

nesena aktīva peptiskā čūla

 

vecums ir lielāks par 65 gadiem

ē

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

Anafilakse: Refludan var izraisīt alerģiskas reakcijas,ğieskaitot anafilaksi vai šoku (sk. apakšpunktu 4.8). Ir ziņots par nāvi izraisošām anafilaktiskām reakcijām pacientiem, kas otrā vai sekojošā ārstēšanas kursā atkārtoti ir saņēmuši Refludan. Tādēļ pirms lēmuma pieņemšanas

par atkārtotu Refludan nozīmēšanu pacient m, ir jāapsver alternatīvas terapijas iespējas. Tā kā šīs reakcijas ir saistītas ar imūno sistēmu, p cienti, kas nesen ir saņēmuši hirudīnu vai hirudīnaistrnav

analogu, var būt apdraudēti. Ārstēšanu ar Refludan drīkst sākt tikai vietā, kur ir nekavējoties pieejama medicīniskā palīdzība, un pieejama anafilaktisku reakciju ārstēšana.

Pacienti ir jāinformē par to, ka viņi r saņēmuši Refludan.

Nieru darbības traucējumu gadījumā relatīvā pārdozēšana var notikt pat standarta dozēšanas režīmā. Tādēļ ārstējošajam ār tam ir rūpīgi jāizvērtē lietošanas risks un tā paredzamais ieguvums. Iespējams, ka pacientus ar nieru darbības traucējumiem nāksies izslēgt no ārstēšanas ar lepirudina režīmu. Infūzijas ātrums ir jāsamazina, ja ir zināms vai aizdomas par nieru mazspēju (sk. punktus 4.2 un 5.2).

Nav pieredzes lepirudina lietošanā pacientiem ar izteiktu aknu mazspēju. Aknu ciroze var ietekmēt arī lepirudina elimināciju no nierēm. Smagi aknu bojājumi (piem., aknu ciroze) var veicināt lepirudina antikoagulatīvo iedarbību, ko izraisa koagulācijas defekti papildus no K vitamīna atkarīgu koagulācijas faktoru samazinātai radīšanai.

Antihirudīna antivielu veidošanās ir novērota aptuveni 40% II tipa HIT pacientiem un par to ir ziņots sevišķi gadījumos, kad ārstēšanas periods pārsniedz piecas dienas. Tā rezultātā var rasties pastiprināta lepirudina antikoagulācijas iedarbība, ko, iespējams, izraisa novēlota aktīvo lepirudina-antihirudīna kompleksu eliminācija no nierēm. Tādēļ arī ilgstošas terapijas laikā ir nepieciešama stingra aPTT kontrole. Nav atklāti nekādi pierādījumi par lepirudina neitralizāciju vai alerģiskām reakcijām, kas saistītas ar pozitīviem antivielu testa rezultātiem.

Pieredze par kombinētās terapijas ar trombolītiskajiem līdzekļiem lietošanu pacientiem ar II tipa HIT ir ļoti ierobežota. Tā kā šajā situācijā pastāv nopietnas asiņošanas risks, Refludan deva ir būtiski jāsamazina. Refludan optimālās devas režīms šādos apstākļos nav zināms.

Lietošanā pediatrijā: Drošība un efektivitāte pediatrijas pacientiem nav noskaidrota.

Vecāka gadagājuma pacienti: Šādiem pacientiem ir palielināts risks, ka var sākties asiņošanas komplikācijas ar antikoagulāciju. Attiecībā uz lepirudina devu, ir jāņem vērā, ka padzīvojušiem pacientiem var būt nieru darbības traucējumi. Nekāda īpaša devas pielāgošana padzīvojušiem

pacientiem netiek veikta. Devas pielāgošana ir balstīta uz nieru darbību, svaru un aPTT (sk. punktu 4.2).vairs

4.5Mijiedarbība ar citiem medikamentiem un citi mijiedarbības veidi

Nekādi mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Vienlaicīga ārstēšana ar trombolītiskiem līdzekļiem (piem., rt-PA vai streptokinēzi) var:

palielināt asiņošanas komplikācijas risku

ievērojami pastiprināt Refludan iedarbību un aPTT prolongāciju.

Vienlaicīga ārstēšana ar kumarīna atvasinājumiem (K vitamīna antagonistiem) un medikamentiem, kas ietekmē trombocītu funkciju, arī var palielināt asiņošanas risku.

Lietošana vienlaikus ar:

antitrombocītu vielām, izņemot acetilsalicilskābi, piemēram, tiklopidīnu vai klopidogrelu,

GpIIb/IIIa receptoru antagonistiem, piemēram, eptifibatidu, tirofibanu vai abciksimabu,

citiem trombīnu inhibitoriem, piemēram, mazmolekulāriem heparīniem

nav novērtēta.

4.6Grūtniecība un zīdīšana

Refludan nekaitīgums grūtniecības un zīdīšanas laikā nav noskaidrots.

tas

 

Standarta embrija-augļa toksiskuma pētījumā tika konstatēta pazeminā ugļa un mātes izdzīvošana.

 

 

ē

Šobrīd nav pieejama nekāda informācija par Refludan lietošanu zīdīšanas laikā.

Tādēļ Refludan nedrīkst ordinēt grūtniecēm un mātēm, kas zīdaistrbērnu ar krūti

 

 

ğ

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

nav

re

Nav piemērojama.

 

4.8 Nevēlamās blakusparādības

 

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību,vairskas radušās ar Refludan ārstētiem pacientiem, bija, galvenokārt, saistīta ar asiņošanu (>1/10). Par dzīvību apdraudošu asiņošanu (tai skaitā asiņošanu

smadzenēs ziņots retāk (> 1/ 1000, <1/ 100) pacientiem ar akūtu koronāro sindromu, kas bija iekļauti

 

les

 

klīniskajos pētījumos. Padziļin tā II tipa HIT pacientu pēcreģistrācijas novērošanā par nāvi izraisošu

Z

 

 

asiņošanu tika ziņots 1% gadījumu,ā

bet par asiņošanu galvaskausa iekšienē ir ziņots 0,2 % gadījumu.

Par Refludan ziņotās nevēlamās blakusparādības norādītas tabulā zemāk:

Ļoti bieži (>1/10); Bieži (>1/100, <1/10); Retāk (>1/1,000 <1/100); Reti (>1/10,000 <1/1,000); Ļoti reti (<1/10,000)

Sistēmas orgānu klase

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

Reti

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiskas/oīdas reakcijas

Asinsvadu sistēmas

 

Anēmiju vai hemoglobīna

 

 

Karstuma uzplūdes

traucējumi

 

līmeņa samazināšanos bez

 

 

Šoks, ieskaitot šoku, kas izraisa

 

 

acīmredzama asiņošanas

 

 

nāvi

 

 

avota

 

 

 

 

 

 

 

Hematoma

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošana no punkciju

 

 

 

 

 

vietām

 

 

 

 

 

 

 

Deguna asiņošana

 

 

 

 

 

 

Hematūrija,

 

 

 

 

 

 

 

asiņošana no kuņģa-zarnu

 

 

 

 

 

trakta,

 

 

 

 

 

 

 

Maksts asiņošana

 

 

 

 

 

 

Taisnās zarnas asiņošana

 

 

 

 

 

Plaušu asiņošana,

 

 

 

 

 

 

Pēcoperāciju hemotorakss

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošana perikardā

 

 

 

tas

 

 

Asiņošana smadzenēs

 

 

 

Respiratorās, krūšu kurvja

 

 

 

 

ğ

 

Klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

re

 

istrStridors

 

 

 

 

nav

 

 

Aizdusa

Ādas un zemādas audu

 

 

 

 

 

Alerģiskas ādas reakcijas (tai

bojājumi

 

 

 

 

 

 

skaitā izsitumi)

 

 

 

vairs

 

 

 

Nieze

 

 

 

 

 

 

Nātrene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angioneirotiska tūska (ieskaitot:

 

 

 

 

 

 

 

 

sejas tūsku, mēles tūsku,

 

 

 

 

 

 

 

 

balsenes tūsku)

Vispārēji traucējumi un

les

 

 

 

 

 

Drudzis

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Drebuļi

ā

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

Reakcijas injekcijas vietā,

 

 

 

 

 

 

 

ieskaitot sāpes.

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā var palielināties asiņošanas risks.

Šobrīd pret lepirudinu nav pieejams spacifiskais antidots. Ja sākas dzīvību apdraudoša asiņošana un ir aizdomas par pārāk lieliem lepirudina plazmas līmeņiem, jāievēro šādi norādījumi:

Nekavējoties PĀRTRAUCIET Refludan ievadīšanu

Pienācīgā veidā pārbaudiet aPTT un citus koagulācijas parametrus

Pārbaudiet hemoglobīna līmeni un sagatavojieties asins pārliešanai

Sekojiet esošajiem šoka terapijas norādījumiem.

Bez tam, ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem un in-vitro dati norāda, ka šādā situācijā var lietot vai nu hemofiltrāciju vai hemodialīzi (izmantojot lielas plūsmas dialīzes membrānas ar 50000 daltonu noslēgšanas vietu).

Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar cūkām, liecina, ka fon Villebranda faktora (vWF, 66 SV/kg ķermeņa svara) piemērošana, ievērojami samazināja asiņošanas laiku.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antitrombotisks līdzeklis – tiešais trombīnu kavētājs, ATC kods:

B01AE02.

Lepirudins ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudīns) ir rekombinants hirudīns, kas iegūts no rauga šūnām. Šī polipeptīda, kas sastāv no 65 aminoskābēm, molekulsvars ir 6979,5 daltoni. Dabisko hirudīnu kā augsti homologu izopolipeptīdu grupu ļoti mazā daudzumā izstrādā dēle Hirudo medicinalis.

Lepirudins ir ļoti specifisks tiešais trombīna inhibitors. Tā aktivitāte tiek mērīta hromogēnā pārbaudē. Viena antitrombīna vienība (anti-thrombin unit-ATU) ir hirudīna daudzums, kas neitralizē vienu PVO trombīna preparāta 89/588 vienību. Lepirudina īpatnējā aktivitāte ir aptuveni 16 000 ATU/mg.

Tā darbības veids nav atkarīgs no antitrombīna III. Trombocītu faktors 4 nenomāc lepirudinu. Viena hirudīna molekula piesaistās vienai trombīna molekulai un tādējādi bloķē trombīna trombogēno darbību.

Tā rezultātā tiek ietekmētas visas no trombīna atkarīgās koagulācijas pārbaudes, piem., aPTT lielums

palielinās atkarībā no devas.

tas

 

ē

Klīniskā informācija par II tipa HIT šajā zāļu aprakstā balstās uz datiem, kas iegūti divos prospektīvos

pētījumos, kas kopumā aptver 198 II tipa HIT pacientus, ko ārstēja ar Refludan. II tipa HIT ar

tromboembolisko slimību indikāciju (125 pacienti) gadījumā v pārējā mirstība pētījuma laikā bija

aptuveni 9%, savukārt amputācijas un jaunas tromboemboliskasistrkomplikācijas tika konstatētas

attiecīgi 6 % un 10 % gadījumu.

 

ğ

 

re

 

 

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

 

nav

 

 

Lepirudina farmakokinētiskās īpašības pēc tā intravenozas ievadīšanas labi raksturo divdaļīgs modelis.

 

vairs

 

Izkliedi būtiski ierobežo ārpusšūnu šķidrumi un to raksturo sākotnējais pusperiods, kas ir aptuveni 10 minūtes. Eliminācija seko pirmā loka procesam un to raksturo galīgais pusperiods, kas ir aptuveni 1,3 stundas jaunos veselīgos brīvprātīgajos.

Gan eliminācija, gan metabo ismslesnotiek nierēs un aptuveni 45% no ievadītās devas ir atrodami urīnā. Aptuveni 35 % no devas tiekāizvadīti kā nemainīts savienojums.

Lepirudina sistēmiskaisZklīrenss samazinās proporcionāli pastāvošajam glomerulārajam filtrācijas ātrumam. Sievietēm šis sistēmiskais klīrenss notiek par aptuveni 25% lēnāk, nekā vīriešiem.

Padzīvojušiem pacientiem lepirudina sistēmiskais klīrenss notiek par aptuveni 25% lēnāk nekā gados jauniem pacientiem. Tikai vecums vien izraisa 7 % klīrensa samazināšanos vecumā no 30 līdz 70 gadiem. Lielākā daļa klīrensa atšķirību starp gados jauniem un padzīvojušiem pacientiem rodas nieru darbības atšķirību dēļ. Pacientiem ar pēdējās stadijas nieru mazspēju klīrensa pusperiods bija aptuveni 2 dienas.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Vispārējā toksicitāte

Vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījums pelēm, žurkām un pērtiķiem liecināja par negatīvu reakciju, ko varēja sagaidīt no pārspīlētas lepirudina farmakodinamiskās iedarbības. Pērtiķiem bija novērojami asinsizplūdumi tīklenē. Bez tam, žurkām tika novērota viegla līdz vidēja reģionālo limfmezglu sinushistiocitoze un samazinātas hemosiderina uzkrājumi liesā. Antivielas pret hirudīnu, kas parādījās vairākiem pērtiķiem, kam tika ievadīts šis preparāts, paildzināja tā galīgo pusperiodu, un pastiprināja pakļautību lepirudina iedarbībai.

Mutagenitāte

Speciālajās standarta pārbaudēs lepirudina mutagenitāte vai klastogēniskums netika konstatēts.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mannīts

Nātrija hidroksīds pH koriģēšanai līdz 7

6.2Nesaderība

Zāles ar citiem preparātiem (izņemot punktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

 

 

3 gadi.

 

 

 

 

 

Pēc atšķaidīšanas izlietot nekavējoties.

 

 

 

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

tas

Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.

 

 

 

 

Nesasaldēt.

 

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

 

ğ

 

 

 

re

 

 

 

 

 

nav

 

 

Injekciju flakons:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Caurspīdīgs stikla flakons (I hidrolītiskās klases stikls), kas noslēgts ar bromobutila gumijas aizbāzni

infūzijām un alumīnija vāciņu ar noņemamu plastmasas virsmu.

 

Pieejams:

vairs

 

 

 

 

Iepakojums ar 1 flakonu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepakojums ar 10 flakoniem

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

6.6Īpaši norādījumiZatkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanaiVisi iepakojuma lielumi tirgūāvar nebūt pieejami.

Vispārēji ieteikumi

Izšķīdināšana un papildus atšķaidīšana jāveic sterilos apstākļos.

Izšķīdināšanai ir jālieto ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums.

Papildus atšķaidīšanai ir piemērots 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdums.

Lai ātri un pilnīgi izšķīdinātu, injicējiet 0,4 ml šķīdinātāja vakuuma flakonā un viegli to sakratiet. Pēc šķīdināšanas parasti mazāk kā 3 minūšu laikā rodas caurspīdīgs, dzidrs šķīdums.

Nelietot šķīdumus, kas ir duļķaini vai satur sīkas daļiņas.

Pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties.

Pirms ievadīšanas, preparāts ir jāsasilda līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina pienācīgā veidā.

Injekcijām drīkst izmantot tikai polipropilēna šļirces.

Refludan šķīduma, kura koncentrācija ir 5 mg/ml, sagatavošana

Intravenozai, bolus injekcijai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 5 mg/ml:

Izšķīdiniet viena flakona saturu (20 mg lepirudina) 0,4 ml ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda

9 mg/ml (0,9 %) šķīduma.

Galīgo 5 mg/ml koncentrāciju iegūst, ievelkot šķīdumu sterilā, vienreizējas lietošanas šļircē (kuras tilpums ir vismaz 5 ml) un vēl atšķaidot, līdz kopējam 4 ml tilpumam, izmantojot nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu.

Galīgais šķīdums ir jāievada atkarībā no ķermeņa masas (sk. apakšpunktu 4.2 ).

Refludan šķīduma, kura koncentrācija ir 2 mg/ml, sagatavošana

Ilgstošai intravenozai ievadīšanai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 2 mg/ml:

Izšķīdiniet divu flakonu saturu (katrs flakons satur 20 mg lepirudīna), katru 0,4 ml ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma.

Galīgo 2 mg/ml koncentrāciju iegūst, ievelkot abus šķīdumus sterilā, vienreizējas lietošanas perfuzora šļircē (kuras tilpums ir 50 ml) un vēl atšķaidot, līdz kopējam 20 ml tilpumam, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu vai 5 % glikozes šķīdumu.

Infūzijas ātrums perfuzora automātā ir jāiestāda atkarībā no ķermeņa masas (sk. apakšpunktu

4.2).

Perfuzora šļirce ir jāmaina vismaz ik pēc 12 stundām pēc infūzijas sākšanas.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd., 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1DB, Lielbritānija tas

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURSI

 

1 flakons

 

 

 

ē

 

 

 

 

istr

EU/1/97/035/003

REFLUDAN 20 mg – Pulveris injekc ju vai infūziju šķīduma pagatavošanai –

 

 

 

 

 

ğ

EU/1/97/035/004

 

 

 

 

re

 

REFLUDAN 20 mg - Pulveris inj kciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai –

 

10 flakoni

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 13.03.1997

vairs

 

 

 

 

 

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 05.03.2007

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

 

Z

 

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zalēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūra (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu

Pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai Balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris.
Katrs flakons satur 50 mg lepirudīna (lepirudin)
(Lepirudīns ir rekombinants DNS produkts, kas iegūts no rauga šūnām) Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
Refludan 50 mg pulveris injekciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

1.MEDIKAMENTA NOSAUKUMS

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

3. ZĀĻU FORMA

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

ētas

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Antikoagulācija pieaugušiem pacientiem, kas slimo ar II tipa heparīnaistr

izraisītu trombocitopēniju (HIT)

 

 

 

 

 

ğ

 

un tromboembolisko slimību, kam ir nepieciešama pa ent āla antitrombotiska terapija.

 

 

 

 

 

re

 

Diagnoze ir jāapstiprina ar heparīna izraisītu trombocītu aktivizēšanas testu (heparin induced platelet

activation assay - HIPAA) vai līdzīgu testu.

nav

 

 

4.2 Devas un lietošanas veids

 

 

 

 

 

 

 

Ārstēšanu ar Refludan jāuzsāk tāda ārsta vadībā, kam ir pieredze asins recēšanas traucējumos.

Sākotnējā deva

 

les

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Antikoagulācija pieaugušiemāpacientiem, kas slimo ar II tipa HIT un tromboembolisko slimību:

 

Z

 

 

 

 

 

0,4 mg / kg ķermeņa svara intravenozi kā bolus deva

pēc tam jāievada 0,15 mg / kg ķermeņa svara / stundā kā ilgstoša intravenoza infūzija 2-10 dienu vai ilgāk, ja tas ir klīniski nepieciešams.

Parasti deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa svara. Šāds aprēķins ir derīgs, ja ķermeņa svars nepārsniedz 110 kg. Ja pacienta ķermeņa svars pārsniedz 110 kg, deva nebūtu jāpalielina, pārsniedzot devu 110 kg ķermeņa svaram (sk. tālāk 2. un 3. tabulu).

Novērošana un Refludan devas mainīšana

Standarta ieteikumi

Novērošana:

Parasti deva (infūzijas ātrums) tiek saskaņota ar aktivētu daļēju tromboplastīna laiku (aPTT).

Pirmā aPTT pārbaude jāveic 4 stundu pēc Refludan terapijas sākšanas.

aPTT ir jāpārbauda vismaz vienu reizi katru dienu. Iespējams, ka var būt nepieciešams veikt biežākas pārbaudes, piemēram, pacientiem ar pavājinātu nieru darbību vai palielinātu asiņošanas risku.

aPTT mērķa diapazons (terapeitiskās iedarbības platums):

-Izmantojot "Actin FS" vai "Neothromtin" automātiskajos koagulometros, aPTT mērķa diapazons ir palielināt normālo kontroles lielumu 1,5 reizi vai 3 reizes.

-Izmantojot citus reaktīvus, aPTT terapeitiskās iedarbības platuma augšējā robeža ir jāsamazina līdz normālā kontroles lieluma palielināšanai 2,5 reizes.

-Lai iegūtu specifiskas un precīzas aPTT robežas, izmantotās laboratorijas iekārtas / testa reaktīvus var kalibrēt, standartizētai cilvēka plazmai pievienojot 0,15 g/ml lepirudina (apakšējā robeža) un 1,5 g/ml lepirudina (augšējā robeža).

Devas mainīšana:

Jebkurš mērķa diapazona aPTT lielums ir uzreiz jāapstiprina, pirms izdarīt secinājumus attiecībā uz devas mainīšanu, ja vien nav klīniska nepieciešamība reaģēt nekavējoties.

Ja apstiprinātais aPTT lielums pārsniedz mērķa diapazonu, infūzija ir jāpārtrauc uz divām stundām. Atsākot, infūzijas ātrums ir jāsamazina par 50 % (papildus intravenozu bolus devu ievadīt nedrīkst). aPTT ir atkārtoti jāpārbauda pēc 4 stundām.

Ja apstiprinātais aPTT lielums ir mazāks par mērķa diapazonu, infūzijas ātrums ir jāpalielina par 20 %. aPTT ir atkārtoti jāpārbauda pēc 4 stundām.

Parasti infūzijas ātrumu 0,21 mg/kg/stundā nedrīkst palielināt bez koagulācijas noviržu pārbaudes, kas var kavēt pienācīgu aPTT reakciju.

Paredzētā Ja pacientam ir nozīmēta kumarīna atvasinājumu (K vitamīnatasnt gonistu) lietošana perorālai antikoagulācijai pēc Refludan terapijas, ir jāievēro sekojošais:ēkumarīna atvasinājumu lietošanu drīkst sākt tikai pēc tam, kad ir normalizējies trombocītu skaits. uzturēšanas deva jāsāk bez slodzes devas. Lai izvairītos no protrombotiskas iedarbības uz ākot kumarīna lietošanu, 4 līdz 5 dienas

 

 

ğ

 

ir jāturpina parenterāla antikoagulācija (informācijai izlasiet perorālā antikoagulanta lietošanas

instrukciju). Parenterālā līdzekļa lietošanu var pārtraukt, kad starptautiskaisistr

normalizētais rādītājs

(INR) atrodas vēlamā mērķa diapazona ietvaros.

re

 

 

 

 

nav

 

 

Lietošanas ieteikumi pacientiem ar nieru mazspēju

 

 

vairs

 

 

 

Tā kā lepirudins tiek izvadīts un metabolizējas gandrīz tikai nierēs (sk. arī 5.2 punktu), pirms preparāta lietošanas ir jāpārbauda pacienta nieru funkciju. Pavājinātas nieru funkciju gadījumā standarta devas

režīma gadījumā var gadīties relatīva pārdozēšana. Tādēļ bolus deva un infūzijas ātrums ir jāsamazina,

ja ir zināms par nieru mazspēju vai par to ir aizdomas (kreatinīna klīrenss zem 60 ml/min vai

 

les

kreatinīna daudzums pārsniedz 15 mg/l [133 mol/l]).

ā

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar Refludānu netika nozīmēta II tipa HIT pacientiem ar izteiktiem

Z

 

nieru darbības traucējumiem. Sekojošās rekomendācijas par devām balstās uz vienas devas pētījumiem, kas veikti nelielam skaitam pacientu ar nieru darbības traucējumiem. Tādēļ šīs rekomendācijas ir tikai eksperimentālas.

Ikreiz, kad tas ir iespējams, devu pielāgošanai ir jābalstās uz kreatinīna klīrensa rādītājiem, kas iegūti ar uzticamu metodi (24 stundu urīna paraugu ņemšana). Visos citos gadījumos devu pielāgošana ir balstīta uz kreatinīna daudzumu.

Jebkurā gadījumā, bolus deva ir jāsamazina līdz 0,2 mg/kg ķermeņa svara.

Infūzijas ātrums ir jāsamazina saskaņā ar 1. tabulu. Obligāti jāveic papildus aPTT novērošana.

1. tabula: Infūzijas ātruma samazināšana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Kreatinīna klīrenss

Kreatinīna daudzums

Pielāgotais infūzijas ātrums

[ml/min]

[mg/l ( mol/l)]

[% no oriģinālās devas]

45 – 60

16 – 20 (141 - 177)

50 %

30 – 44

21 – 30 (178 - 265)

30 %

15 – 29

31 - 60 (266 - 530)

15 %

zem 15*

virs 60 (530)*

neizmantojiet vai PĀRTRAUCIET

 

 

infūziju !*

*Hemodialīzes pacientiem vai akūtas nieru mazspējas (kreatinīna klīrenss ir zem 15 ml/min vai kreatinīna daudzums pārsniedz 60 mg/l [530 mol/l]) gadījumā Refludan infūziju jāpārtrauc vai jāatcel..

Tikai tad, ja aPTT rādītāji ir samazinājušies zem zemākās terapeitiskās robeža (sk. Novērošana: mērķa diapazons), katru otro dienu drīkst ievadīt bolus devas pa 0,1 mg / kg ķermeņa svara.

Ievadīšanas veids

Izšķīdiniet liofilizatu kā aprakstīts 6.6 punktā.

 

 

 

 

tas

Sākotnēja intravenoza bolus injekcija:

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Intravenozai bolus injekcijai ir nepieciešama šķīdums, kura koncen ēācija ir 5 mg/ml.

Intravenozā injekcija ir jāveic lēni.

 

 

re

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. tabula: Standarta injekcijas tilpuma piemēri, atbilstoši ķ ğrmeņa svaram

 

 

 

 

 

nav

 

 

 

 

 

Ķermeľa svars

 

 

 

 

Injekcijas tilpums [ml]

 

[kg]

 

Deva 0,4 mg / kg ķermeņa svara

Deva 0,2 mg / kg ķermeņa svara

 

 

 

 

4,0

 

 

 

 

2,0

 

 

 

vairs7,2

 

 

 

 

3,6

 

 

 

 

4,8

 

 

 

 

2,4

 

 

 

 

5,6

 

 

 

 

2,8

 

 

 

 

6,4

 

 

 

 

3,2

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

8,0

 

 

 

 

4,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

8,8

 

 

 

 

4,4

Intravenoza infūzija:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ilgstošai intravenozai infūzijai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 2 mg/ml. Perfuzora automāta ātrums [ml stundā] ir jānoregulē atkarībā no ķermeņa svara.

3. tabula: Standarta infūzijas ātruma piemēri, atbilstoši ķermeņa svaram

Ķermeľa svars

Infūzijas ātrums [ml/st]

[kg]

Deva 0,15 mg / kg ķermeņa svara

Deva 0,1 mg / kg ķermeņa svara

 

/ st

/ st

3,8

2,5

4,5

3,0

5,3

3,5

6,0

4,0

6,8

4,5

7,5

5,0

8,3

5,5

4.3 Kontrindikācijas

Novērota paaugstināta jutība pret lepirudinu, hirudīniem vai jebkuru no palīgvielām

Grūtniecība un zīdīšana (sk. 4.6 punktā)

Gadījumos, kad ir aktīva asiņošana vai ir nosliece uz asiņošanu, parasti Refludan lietošana nav ieteicama. Ārstam ir jāizvērtē Refludan lietošanas risks un tā paredzamais labums, ņemot vērā iespējamos pasākumus asiņošanas ierobežošanai.

Tas īpaši ir saistīts ar sekojošajām situācijām, kas rada pastiprinātu asiņošanas risku:

nesena lielu asinsvadu punkcija vai orgānu biopsija

 

asinsvadu vai orgānu anomālija

 

nesen pārciesta cerebrovaskulāra trauma, insults vai smadzeņu operācija

smaga nekontrolēta hipertensija

 

bakteriāls endokardīts

 

progresējoši nieru darbības traucējumi

 

hemorāģiska diatēze

 

nesen veikta nopietna ķirurģiska iejaukšanās

 

nesen pārciesta asiņošana (piemēram, smadzenēs, kuņģī/zarnās, acīs, plaušās)

acīmredzamas asiņošanas pazīmes

tas

nesena aktīva peptiskā čūla

 

vecums ir lielāks par 65 gadiem

ē

4.4

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

 

Anafilakse: Refludan var izraisīt alerģiskas reakcijas,ğieskaitot anafilaksi vai šoku (sk. apakšpunktu 4.8). Ir ziņots par nāvi izraisošām anafilaktiskām reakcijām pacientiem, kas otrā vai sekojošā ārstēšanas kursā atkārtoti ir saņēmuši Refludan. Tādēļ pirms lēmuma pieņemšanas

par atkārtotu Refludan nozīmēšanu pacient m, ir jāapsver alternatīvas terapijas iespējas. Tā kā šīs reakcijas ir saistītas ar imūno sistēmu, p cienti, kas nesen ir saņēmuši hirudīnu vai hirudīnaistrnav

analogu, var būt apdraudēti. Ārstēšanu ar Refludan drīkst sākt tikai vietā, kur ir nekavējoties pieejama medicīniskā palīdzība, un pieejama anafilaktisku reakciju ārstēšana.

Pacienti ir jāinformē par to, ka viņi r saņēmuši Refludan.

Nieru darbības traucējumu gadījumā relatīvā pārdozēšana var notikt pat standarta dozēšanas režīmā. Tādēļ ārstējošajam ār tam ir rūpīgi jāizvērtē lietošanas risks un tā paredzamais labums. Iespējams, ka pacientus ar nieru darbības traucējumiem nāksies izslēgt no ārstēšanas ar lepirudina režīmu. Infūzijas ātrums ir jāsamazina, ja ir zināms vai aizdomas par nieru mazspēju

(sk. punktus 4.2 un 5.2).

Nav pieredzes lepirudina lietošanā pacientiem ar nopietniem aknu darbības traucējumiem. Aknu ciroze var ietekmēt arī lepirudina elimināciju no nierēm. Smagi aknu bojājumi (piem., aknu ciroze) var veicināt lepirudina antikoagulatīvo iedarbību, ko izraisa koagulācijas defekti papildus no K vitamīna atkarīgu koagulācijas faktoru samazinātai radīšanai.

Antihirudīna antivielu veidošanās ir novērota aptuveni 40% II tipa HIT pacientiem un par to ir ziņots sevišķi gadījumos, kad ārstniecība periods pārsniedz piecas dienas. Tā rezultātā var rasties pastiprināta lepirudina antikoagulācijas iedarbība, ko, iespējams, izraisa novēlota aktīvo lepirudina-antihirudīna kompleksu eliminācija no nierēm. Tādēļ arī ilgstošas terapijas laikā ir nepieciešama stingra aPTT kontrole. Nav atklāti nekādi pierādījumi par lepirudina neitralizāciju vai alerģiskām reakcijām, kas saistītas ar pozitīviem antivielu testa rezultātiem.

Pieredze par kombinētās terapijas ar trombolītiskajiem līdzekļiem lietošanu pacientiem ar II tipa HIT ir ļoti ierobežota. Tā kā šajā situācijā pastāv nopietnas asiņošanas risks, Refludan deva ir būtiski jāsamazina. Refludan optimālās devas režīms šādos apstākļos nav zināms.

Lietošanā pediatrijā: Drošība un efektivitāte pediatrijas pacientiem nav noskaidrota.

Padzīvojuši pacienti: Šādiem pacientiem ir palielināts risks, ka var sākties asiņošanas komplikācijas ar antikoagulāciju. Attiecībā uz lepirudina devu, ir jāņem vērā, ka padzīvojušiem pacientiem var būt nieru darbības traucējumi. Nekāda īpaša devas pielāgošana padzīvojušiem

pacientiem netiek veikta. Devas pielāgošana ir balstīta uz nieru darbību, svaru un aPTT (sk. punktu 4.2).vairs

4.5 Mijiedarbība ar citiem medikamentiem un citi mijiedarbības veidi

Nekādi mijiedarbības pētījumi nav veikti.

Vienlaicīga ārstēšana ar trombolītiskajiem līdzekļiem (piem., rt-PA vai streptokinēzi) var:

palielināt asiņošanas komplikāciju risku

ievērojami pastiprināt Refludan iedarbību un aPTT prolongāciju.

Vienlaicīga ārstēšana ar kumarīna atvasinājumiem (K vitamīna antagonistiem) un medikamentiem, kas ietekmē trombocītu darbību, arī var palielināt asiņošanas risku.

Lietošana vienlaikus ar:

antitrombocītu vielām, izņemot acetilsalicilskābi, piemēram, tiklopidīnu vai klopidogrelu,

GpIIb/IIIa receptoru antagonistiem, piemēram, eptifibatidu, tirofibanu vai abciksimabu,

citiem trombīnu inhibitoriem, piemēram, maza molekulārā svara heparīniem

nav novērtēta.

4.6 Grūtniecība un zīdīšana

Refludan nekaitīgums grūtniecības un zīdīšanas laikā nav noskaidrots.

tas

 

Standarta embrija-augļa toksiskuma pētījumā tika konstatēta pazeminā ugļa un mātes izdzīvošana.

 

 

ē

Šobrīd nav pieejama nekāda informācija par Refludan lietošanu zīdīšanas laikā.

Tādēļ Refludan nedrīkst ordinēt grūtniecēm un mātēm, kas zīdaistrbērnu ar krūti.

 

 

ğ

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

nav

re

Nav piemērojama.

 

4.8 Nevēlamās blakusparādības

 

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību,vairskas radušās ar Refludan ārstētiem pacientiem, bija, galvenokārt, saistīta ar asiņošanu (>1/10). Par dzīvību apdraudošu asiņošanu (tai skaitā asiņošanu

galvaskausa iekšienē) ir ziņots r tāk (> 1/ 1000 līdz <1/ 100) pacientiem ar akūtu koronāro sindromu,

 

 

les

kas bija iekļauti klīniskajos pētījumos. Padziļinātā II tipa HIT pacientu pēcreģistrācijas novērošanā par

nāvi izraisošu asiņošanu tikaāziņots 1% gadījumu, bet par asiņošanu galvaskausa iekšienē ir ziņots

0,2 % gadījumu.

Z

 

Par Refludan ziņotās nevēlamās blakusparādības norādītas tabulā zemāk:

Ļoti bieži (>1/10); Bieži (>1/100, <1/10); Retāk (>1/1,000 <1/100); Reti (>1/10,000 <1/1,000); Ļoti reti (<1/10,000)

Sistēmas orgānu klase

 

Ļoti bieži

 

 

 

 

Reti

Imūnās sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

 

Anafilaktiskas/oīdas reakcijas

Asinsvadu sistēmas

 

Anēmiju vai hemoglobīna

 

 

Karstuma uzplūdes

traucējumi

 

līmeņa samazināšanos bez

 

 

Šoks, ieskaitot šoku, kas izraisa

 

 

acīmredzama asiņošanas

 

 

nāvi

 

 

avota

 

 

 

 

 

 

 

Hematoma

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošana no punkciju

 

 

 

 

 

vietām

 

 

 

 

 

 

 

Deguna asiņošana

 

 

 

 

 

 

Hematūrija

 

 

 

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

 

 

 

 

 

 

asiņošana Maksts asiņošana

 

 

 

 

 

Taisnās zarnas asiņošana

 

 

 

 

 

Asins izplūdumi plaušās

 

 

 

 

 

Pēcoperāciju hemotorakss

 

 

 

 

 

Hemoperikardija

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Asiņošana galvaskausa

 

 

tas

 

 

iekšienē

 

 

 

 

Respiratorās, krūšu kurvja

 

 

 

 

ğ

 

Klepus

un videnes slimības

 

 

 

 

re

 

istrStridors

 

 

 

 

nav

 

 

Aizdusa

Ādas un zemādas audu

 

 

 

 

 

Alerģiskas ādas reakcijas (tai

bojājumi

 

 

 

 

 

 

skaitā izsitumi)

 

 

 

vairs

 

 

 

Nieze

 

 

 

 

 

 

Nātrene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angiodēma (ieskaitot: sejas

 

 

 

 

 

 

 

 

tūsku, mēles tūsku, balsenes

 

 

 

 

 

 

 

 

tūsku)

Vispārēji traucējumi un

les

 

 

 

 

 

Drudzis

 

 

 

 

 

 

 

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

 

 

 

 

Drebuļi

ā

 

 

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

 

Injekcijas vietas reakcijas,

 

 

 

 

 

 

 

ieskaitot sāpes.

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9 Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā var palielināties asiņošanas risks.

Šobrīd pret lepirudinu nav pieejams speciāls pretlīdzeklis. Ja sākas dzīvību apdraudoša asiņošana un ir aizdomas par pārāk lieliem lepirudina plazmas līmeņiem, jāievēro šādi norādījumi:

Nekavējoties PĀRTRAUCIET Refludan ievadīšanu

Pienācīgā veidā pārbaudiet aPTT un citus koagulācijas parametrus

Pārbaudiet hemoglobīna līmeni un sagatavojieties asins pārliešanai

Sekojiet esošajiem šoka terapijas norādījumiem.

Bez tam, ziņojumi par atsevišķiem gadījumiem un in-vitro dati norāda, ka šādā situācijā var lietot vai nu hemofiltrāciju vai hemodialīzi (izmantojot lielas plūsmas dialīzes membrānas ar 50000 daltonu noslēgšanas vietu).

Rezultāti, kas iegūti pētījumos ar cūkām, liecina, ka fon Villebranda faktora (vWF, 66 SV./kg ķermeņa svara) piemērošana, ievērojami samazināja asiņošanas laiku.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotiķi – tiešais trombīnu kavētājs, ATC kods: B01AX E02

Lepirudins ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudīns) ir rekombinants hirudīns, kas iegūts no rauga šūnām. Šī polipeptīda, kas sastāv no 65 aminoskābēm, molekulsvars ir 6979,5 daltoni. Dabisko hirudīnu kā augsti homologu izopolipeptīdu grupu ļoti mazā daudzumā izstrādā dēle Hirudo medicinalis.

Lepirudins ir ļoti specifisks tiešais trombīna inhibitors. Tā aktivitāte tiek mērīta hromogēniskā pārbaudē. Viena antitrombīna vienība (anti-thrombin unit-ATU) ir hirudīna daudzums, kas neitralizē vienu PVO trombīna preparāta 89/588 vienību. Lepirudina īpatnējā aktivitāte ir aptuveni 16 000

ATU/mg.

Tā darbības veids nav atkarīgs no antitrombīna III. Trombocītu faktors 4 nenomāc lepirudinu. Viena hirudīna molekula piesaistās vienai trombīna molekulai un tādējādi bloķē trombīna tromboģēnisko darbību.

Tā rezultātā tiek ietekmētas visas no trombīna atkarīgās koagulācijas pārbaudes, piem., aPTT lielums

palielinās atkarībā no devas.

tas

 

ē

Klīniskā informācija par II tipa HIT šajā zāļu aprakstā balstās uz datiem, kas iegūti divos prospektīvos

pētījumos, kas kopumā aptver 198 II tipa HIT pacientus, ko ārstēja ar Refludan. II tipa HIT ar

tromboembolisko slimību indikāciju (125 pacienti) gadījumā v pārējā mirstība pētījuma laikā bija

aptuveni 9%, savukārt amputācijas un jaunas tromboemboliskasistrkomplikācijas tika konstatētas

attiecīgi 6 % un 10 % gadījumu.

 

ğ

 

re

 

 

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

 

nav

 

 

Lepirudina farmakokinētiskās īpašības pēc tā intravenozas ievadīšanas labi raksturo divdaļīgs modelis.

 

vairs

 

Izkliedi būtiski ierobežo ārpusšūnu šķidrumi un to raksturo sākotnējais pusperiods, kas ir aptuveni 10 minūtes. Eliminācija seko pirmā loka procesam un to raksturo galīgais pusperiods, kas ir aptuveni 1,3 stundas jaunos veselīgos brīvprātīgajos.

Gan eliminācija, gan metabo ismslesnotiek nierēs un aptuveni 45% no ievadītās devas ir atrodami urīnā. Aptuveni 35 % no devas tiekāizvadīti kā nemainīts savienojums.

Lepirudina sistēmiskaisZklīrenss samazinās proporcionāli pastāvošajam glomerulārajam filtrācijas ātrumam. Sievietēm šis sistēmiskais klīrenss notiek par aptuveni 25% lēnāk, nekā vīriešiem.

Padzīvojušiem pacientiem lepirudina sistēmiskais klīrenss notiek par aptuveni 25% lēnāk nekā gados jauniem pacientiem. Tikai vecums vien izraisa 7 % klīrensa samazināšanos vecumā no 30 līdz 70 gadiem. Lielākā daļa klīrensa atšķirību starp gados jauniem un padzīvojušiem pacientiem rodas nieru darbības atšķirību dēļ. Pacientiem ar pēdējās stadijas nieru mazspēju klīrensa pusperiods bija aptuveni

2 dienas.

5.3Preklīniskie dati par drošību

Vispārējā toksicitāte

Vienreizējas un atkārtotas devas toksicitātes pētījums pelēm, žurkām un pērtiķiem liecināja par negatīvu reakciju, ko varēja sagaidīt no pārspīlētas lepirudina farmakodinamiskās iedarbības. Pērtiķiem bija novērojami asinsizplūdumi tīklenē. Bez tam, žurkām tika novērota viegla līdz vidēja reģionālo limfmezglu sinushistiocitoze un samazinātas hemosiderina nogulas liesā. Antivielas pret hirudīnu, kas parādījās vairākiem pērtiķiem, kam tika ievadīts šis preparāts, paildzināja tā galīgo pusperiodu, un pastiprināja pakļautību lepirudina iedarbībai.

Mutagenitāte

Speciālajās standarta pārbaudēs lepirudina mutagenitāte vai klastogēniskums netika konstatēts.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mannīts

Nātrija hidroksīds pH koriģēšanai līdz 7

6.2 Nesaderība

Zāles ar citiem preparātiem (izņemot punktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.

6.3

Uzglabāšanas laiks

 

 

 

 

 

3 gadi.

 

 

 

 

 

Pēc atšķaidīšanas izlietot nekavējoties.

 

 

 

 

6.4

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

 

 

 

tas

Uzglabāt temperatūrā līdz 25C.

 

 

 

 

Nesasaldēt.

 

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Flakonu uzglabāt ārējā iepakojumā.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.5 Iepakojuma veids un saturs

 

ğ

 

 

re

 

 

 

 

 

nav

 

 

Injekciju flakons:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Caurspīdīgs stikla flakons (I klases stikls), kas oslēgts ar bromobutila gumijas aizbāzni infūzijām un

alumīnija vāciņu ar noņemamu plastmasas vir mu.

 

 

 

Pieejams:

vairs

 

 

 

 

Iepakojums ar 1 flakonu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Iepakojums ar 10 flakoniem

 

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

6.6Īpaši norādījumiZatkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanaiIespējams, ka pārdošanā irāpieejami ne visi iepakojuma veidi.

Vispārēji ieteikumi

Izšķīdināšana un papildus atšķaidīšana jāveic sterilos apstākļos.

Izšķīdināšanai ir jālieto ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdums.

Papildus atšķaidīšanai ir piemērots 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda vai 5 % glikozes šķīdums.

Lai ātri un pilnīgi izšķīdinātu, injicējiet 1 ml šķīdinātāja vakuuma flakonā un viegli to sakratiet. Pēc izšķīdināšanas parasti mazāk kā 3 minūšu laikā rodas caurspīdīgs, dzidrs šķīdums.

Nelietot šķīdumus, kas ir duļķaini vai satur sīkas daļiņas.

Pagatavotais šķīdums ir jāizlieto nekavējoties.

Pirms ievadīšanas, preparāts ir jāsasilda līdz istabas temperatūrai.

Neizlietotais šķīdums ir jāiznīcina pienācīgā veidā.

Injekcijām drīkst izmantot tikai polipropilēna šļirces.

Refludan šķīduma, kura koncentrācija ir 5 mg/ml, sagatavošana

Intravenozai, bolus injekcijai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 5 mg/ml:

Izšķīdiniet viena flakona saturu (50 mg lepirudīna) ar 1 ml ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma.

Galīgo 5 mg/ml koncentrāciju iegūst, ievelkot šķīdumu sterilā, vienreizējas lietošanas šļircē (kuras tilpums ir vismaz 10 ml) un vēl atšķaidot, līdz kopējam 10 ml tilpumam, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīdu vai 5 % glikozes šķīdumu.

Galīgais šķīdums ir jāievada atkarībā no ķermeņa masas.(sk. apakšpunktu 4.2).

Refludan šķīduma, kura koncentrācija ir 2 mg/ml, sagatavošana

Ilgstošai intravenozai ievadīšanai ir nepieciešams šķīdums, kura koncentrācija ir 2 mg/ml:

Izšķīdiniet divu flakonu saturu (katrs flakons satur 50 mg lepirudīna), katru ar 1 ml ūdens injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīduma.

Galīgo 2 mg/ml koncentrāciju iegūst, ievelkot abus šķīdumus sterilā, vienreizējas lietošanas perfuzora šļircē (kuras tilpums ir 50 ml) un vēl atšķaidot, līdz kopējam 50 ml tilpumam, izmantojot 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīdu vai 5 % glikozes šķīdumu.

Infūzijas ātrums perfuzora automātā ir jāiestāda atkarībā no ķermeņa masas (sk. apakšpunktu

4.2 ).

Perfuzora šļirce ir jāmaina vismaz ik pēc 12 stundām pēc infūzijas sākšanas.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Celgene Europe Ltd., 1 Longwalk Road, Stockley Park, Uxbridge, UB11 1DB, Lielbritānija tas

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURSI

 

- 1 flakons

 

 

 

ē

 

 

 

 

istr

EU/1/97/035/001

REFLUDAN - 50 mg - Pulveris injekc ju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

 

 

 

 

 

ğ

EU/1/97/035/002

 

 

 

 

re

 

REFLUDAN - 50 mg - Pulve is inj kciju vai infūziju šķīduma pagatavošanai

 

- 10 flakoni

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

 

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 13.03.1997.

vairs

 

 

 

 

 

 

 

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 05.03.2007.

 

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

 

Z

 

 

 

 

 

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas zāļu aģentūra (EMEA) mājas lapā http://www.emea.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas