Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Relistor (methylnaltrexone bromide) – Zāļu apraksts - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRelistor
ATĶ kodsA06AH01
Vielamethylnaltrexone bromide
RažotājsPharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Relistor 12 mg/0,6 ml šķīdums injekcijām

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs 0,6 ml flakons satur 12 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltrexone bromide). Viens ml šķīduma satur 20 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltrexone bromide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs šķīdums no bezkrāsaina līdz bāli dzeltenam, bez redzamu daļiņu piemaisījumiem.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Relistor ir indicēts opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai, ja terapija ar caurejas līdzekļiem nav pietiekama, 18 gadus veciem un vecākiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm (izņemot paliatīvajā aprūpē esošus pacientus ar progresējošu slimību)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 12 mg (0,6 ml šķīduma), kas pēc vajadzības tiek ievadīta subkutāni — vismaz 4 devas nedēļā, līdz vienai reizei dienā (7 devas nedēļā).

Uzsākot šo pacientu ārstēšanu ar Relistor, ārstēšana ar parastajiem caurejas līdzekļiem ir jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību (paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 8 mg (0,4 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 38–61 kg) vai 12 mg (0,6 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 62–114 kg).

Parastā lietošanas shēma ir viena deva katru otro dienu. Atkarībā no klīniskās ainas devas var lietot arī retāk.

Vienīgi tad, ja iepriekšējās dienas deva nav izraisījusi nekādu reakciju (zarnu peristaltiku), pacienti drīkst saņemt divas secīgas devas ar 24 stundu intervālu.

Pacientiem, kuru svars neiekļaujas minētajos devu intervālos, jālieto deva 0,15 mg/kg. Injekcijas tilpums šiem pacientiem jāaprēķina šādi:

deva (ml) = pacienta svars (kg) x 0,0075

Paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem Relistor tiek pievienots ārstēšanai ar parastajiem caurejas līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana saistībā ar vecumu nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) metilnaltreksona bromīda deva jāsamazina no 12 mg uz 8 mg (0,4 ml šķīduma), ja pacientu svars ir no 62 līdz 114 kg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri sver mazāk par 62 kg vai vairāk par 114 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu), mg/kg veidā izteiktā deva jāsamazina par 50 %. Šiem pacientiem jāizmanto Relistor flakoni, nevis pilnšļirce. Nav datu par pacientiem ar terminālās stadijas nieru mazspēju, kuriem tiek veikta dialīze, un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase), un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Metilnaltreksona bromīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Relistor ievada, injicējot subkutāni.

Injekciju vietas ieteicams mainīt. Nav ieteicams injicēt vietās, kur āda ir plāna, nobrāzta, apsārtusi vai sacietējusi. Neinjicēt rētaudos vai striju vietās.

Trīs ieteicamās Relistor injekciju vietas ir augšstilbi, vēders un augšdelmi.

Relistor var injicēt neatkarīgi no ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Saistībā ar iespējamu kuņģa-zarnu trakta perforāciju metilnaltreksona bromīda lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar mehānisku kuņģa un zarnu trakta nosprostojumu vai aizdomām par to, pacientiem, kuriem pastāv palielināts atkārtota nosprostojuma risks vai pacientiem ar akūti operējamu vēderu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi simptomi vai simptomu pastiprināšanās

Pacienti jāinformē, ka ir nekavējoties jāziņo, ja radušies smagi, nepārejoši un/vai progresējoši simptomi.

Ja lietošanas laikā rodas smaga vai nepārtraukta caureja, pacientiem jāiesaka pārtraukt metilnaltreksona bromīda lietošanu un konsultēties ar ārstu.

Aizcietējums, kas nav saistīts ar opioīdu lietošanu

Metilnaltreksona bromīda aktivitāte ir pētīta pacientiem ar opioīdu izraisītu aizcietējumu. Tādēļ Relistor nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem aizcietējums radies citu iemeslu, nevis opioīdu lietošanas dēļ.

Ātrs defekācijas sākums

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka metilnaltreksona bromīda lietošana var izraisīt ātru (vidēji 30 līdz 60 minūšu laikā) defekācijas sākumu.

Ārstēšanas ilgums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar metilnaltreksona bromīdu pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību nav pētīta ilgāk par 4 mēnešiem, tāpēc tā jālieto tikai ierobežotu laika periodu

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu un nieru darbības traucējumi

Metilnaltreksona bromīds nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai terminālas stadijas nieru mazspēju, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gastrointestinālas (GI) slimības un GI perforācija

Metilnaltreksona bromīds jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir zināmi GI trakta bojājumi vai ir aizdomas par tiem.

Metilnaltreksona bromīda lietošana pacientiem ar kolostomu, peritoneālu katetru, akūtu divertikulu slimību vai fekāliju sablīvēšanos nav pētīta. Tādēļ šiem pacientiem Relistor jāievada piesardzīgi.

Pēc metilnaltreksona bromīda lietošanas pēcreģistrācijas periodā ziņots par GI perforācijas gadījumiem pacientiem ar stāvokļiem, kas var būt saistīti ar lokalizētu vai difūzu gastrointestinālā trakta sieniņas strukturālās integritātes samazinājumu (piem., peptiskās čūlas slimību, pseido nosprostojumu (Ogilvie sindroms), divertikulu slimību, infiltrējošiem gastrointestinālā trakta

ļaundabīgiem audzējiem vai metastāzēm vēdera dobumā). Lietojot metilnaltreksona bromīdu pacientiem ar šiem vai citiem stāvokļiem, kas varētu nelabvēlīgi ietekmēt gastrointestinālā trakta sieniņas integritāti (piem., Krona slimību), ir jāņem vērā vispārējais riska-ieguvuma profils. Jāvēro, vai pacientiem nesākas stipras, ilgstošas vai progresējošas sāpes vēderā; metilnaltreksona bromīda lietošana jāpārtrauc, ja tiek novēroti šie simptomi.

Opioīdu lietošanas pārtraukšana

Simptomi, kas līdzinās opioīdu lietošanas pārtraukšanai, tostarp, hiperhidroze, drebuļi, vemšana, sāpes vēderā, sirdsklauves un pietvīkums, ir novēroti pacientiem, kuri tiek arstēti ar metilnaltreksona bromīdu. Pacientiem ar hematoencefālās barjeras bojājumu var būt palielināts opioīdu lietošanas pārtraukšanas un/vai samazinātas analgēzijas risks. Parakstot metilnaltreksona bromīdu šādiem pacientiem, šis apstāklis ir jāņem vērā.

Nātrija saturs

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metilnaltreksona bromīds neietekmē citu citohroma P450 (CYP) izozīmu metabolizētu zāļu farmakokinētiku. CYP izozīmi minimāli metabolizē metilnaltreksona bromīdu. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka metilnaltreksona bromīds nenomāc CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 aktivitāti, bet tas ir vājš CYP2D6 paraugsubstrāta metabolisma inhibitors. Pētījumā par zāļu klīnisko mijiedarbību veseliem pieaugušiem vīriešiem subkutāni ievadīta 0,3 mg/kg metilnaltreksona bromīda deva ievērojami neietekmēja dekstrometorfāna (CYP2D6 substrāta) metabolismu.

Ar organisku katjonu transportēšanas mehānismu (organic cation transporter — OCT) saistītas zāļu mijiedarbības potenciāls starp metilnaltreksona bromīdu un OCT inhibitoru tika pētīts 18 veseliem indivīdiem, salīdzinot metilnaltreksona bromīda vienreizējas devas farmakokinētisko profilu pirms daudzkārtīgas 400 mg cimetidīna devu lietošanas un pēc tās. Metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss pēc daudzkārtīgas cimetidīna devu lietošanas bija samazināts (no 31 l/st. līdz 18 l/st.). Tomēr kopējā klīrensa samazinājums bija niecīgs (no 107 l/st. līdz 95 l/st.). Attiecīgi netika novērotas nozīmīgas metilnaltreksona bromīda AUC (zemlīknes laukuma), kā arī Cmax, izmaiņas pirms daudzkārtējas cimetidīna devu lietošanas un pēc tās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par metilnaltreksona bromīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda lielu devu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Metilnaltreksona bromīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai metilnaltreksona bromīds izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota metilnaltreksona bromīda izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai metilnaltreksona bromīda lietošanas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, izvērtējot barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un metilnaltreksona bromīda lietošanas ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Relistor deva 150 mg/kg/dienā subkutānu injekciju veidā samazināja fertilitāti žurkām. Devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reizes pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkiem, lietojot subkutānu devu 0,3 mg/kg) neietekmēja fertilitāti vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Metilnaltreksona bromīds maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Var rasties reibonis, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visbiežākās blakusparādības visiem metilnaltreksona bromīdu lietojušajiem pacientiem visās placebo kontrolētu pētījumu fāzēs bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja un gāzu uzkrāšanās. Visumā šī parādības bija viegli vai mēreni izteiktas.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības tiek klasificētas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis

Bieži: simptomi, kas līdzinās tiem, kuri rodas pēc opioīdu lietošanas pārtraukšanas (piemēram, drebuļi, trīce, rinoreja, piloerekcija, karstuma viļņi, sirdsklauves, hiperhidroze, vemšana, sāpes vēderā)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži: vemšana

Ļoti bieži: sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, gāzu uzkrāšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, durstīšana, dedzināšana, sāpes, apsārtums, uztūkums)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem novērota ortostatiska hipotensija, kas saistīta ar 0,64 mg/kg devas ievadīšanu intravenozas bolus injekcijas veidā.

Ja notiek pārdozēšana, jākontrolē ortostatiskās hipotensijas pazīmes un simptomi, un jāziņo par tiem ārstam. Nepieciešamības gadījumā jāsāk atbilstoša ārstēšana.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: caurejas līdzekļi, perifēro opioīdu receptoru antagonisti, ATĶ kods:

A06AH01

Darbības mehānisms

Metilnaltreksona bromīds ir selektīvs opioīdu antagonists saistībai ar mu-receptoriem. In vitro pētījumos pierādīts, ka metilnaltreksona bromīds ir opioīdu mu-receptoru antagonists (inhibīcijas konstante [Ki] = 28 nM) ar astoņas reizes mazāku potenci attiecībā uz opioīdu kappa-receptoriem (Ki = 230 nM) un stipri samazinātu afinitāti attiecībā uz opioīdu delta-receptoriem.

Metilnaltreksona bromīda kā ceturtējā amīna spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru ir ierobežota. Tādēļ metilnaltreksona bromīds iedarbojas antagonistiski uz opioīdu mu-receptoriem perifērajos audos, piemēram, kuņģa un zarnu traktā, neizraisot centrālajā nervu sistēmā opioīdu ierosinātu pretsāpju iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis, tika demonstrēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (pētījums 3356). Šajā pētījumā pacientu vidējais vecums bija 49 gadi (diapazonā no 23 līdz 83); 60 % bija sievietes. Vairumam pacientu primārā diagnoze bija muguras sāpes.

Pētījumā 3356 salīdzināti 4 nedēļu ārstēšanas ar metilnaltreksona bromīdu režīmi — 12 mg deva reizi dienā un 12 mg deva katru otro dienu un placebo. 4 nedēļu dubultaklajam periodam sekoja 8 nedēļu atklāts periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds bija jālieto pēc vajadzības, taču ne biežāk kā reizi dienā. Kopumā dubultaklajā periodā tika ārstēti 460 pacienti (12 mg metilnaltreksona bromīda reizi dienā, n = 150; 12 mg metilnaltreksona bromīda katru otro dienu, n = 148; placebo, n = 162). Pacientiem anamnēzē bija hroniskas sāpes, ko neizraisa vēzis, un viņi lietoja opioīdus stabilās devās

— vismaz 50 mg perorālā morfija ekvivalentu dienā. Pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (atlases perioda laikā < 3 vēdera izejas nedēļā, nelietojot glābjošos medikamentus). Pacientiem bija jāpārtrauc visa iepriekšējā terapija ar caurejas līdzekļiem.

Pirmais primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars ar vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un otrais — aktīvo injekciju, kuru rezultātā notikusi jebkāda vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā dubultaklā fāzē. Vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, tika definēta kā vēdera izeja, kas notikusi, iepriekšējo 24 stundu laikā nelietojot caurejas līdzekļus.

Pacientu, kuriem bija vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, īpatsvars 4 stundu laikā pēc pirmās devas kombinētajā metilnaltreksona bromīda grupā bija 34,2 %, savukārt placebo grupā — 9,9 % (p < 0,001). Vidējais metilnaltreksona bromīda, ar kuru ārstējot, notika vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā lietošanai reizi dienā un lietošanai katru otro dienu bija attiecīgi 28,9 % un 30,2 %, salīdzinot attiecīgi ar 9,4 % un 9,3 % atbilstošajam placebo režīmam (p < 0,001).

Pielāgoto vidējo izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, galvenais sekundārais mēŗka kritērijs katras nedēļas vēdera izejai, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 nedēļu dubultaklajā periodā bija 3,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva reizi dienā, 2,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva katru otro dienu, un 1,5 ārstēšanas grupā, kurā tika lietots placebo Starpība starp grupām, kurās lietoja 12 mg metilnaltreksona bromīda devu reizi dienā un placebo, bija 1,6 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, kas ir statistiski (p < 0,001) un klīniski nozīmīga.

Ar citu sekundāro mērķa kritēriju tika izvērtēts pacientu, kuriem bija ≥ 3 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, īpatsvars 4 nedēļu dubultaklās fāzes laikā. Tas tika sasniegts 59 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 61 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), un 38 % pacientu, kuri saņēma placebo. Ar papildu analīzes palīdzību tika izvērtēts pacientu, kuri sasniedza ≥ 3 pilnīgas vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā un palielinājumu par ≥ 1 pilnīgu vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā vismaz 3 no 4 ārstēšanas nedēļās. Tas tika sasniegts 28,7 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 14,9 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p = 0,012 salīdzinājumā ar placebo), un 6,2 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Nav iegūti pierādījumi par dzimumu atšķirīgo ietekmi uz drošumu vai efektivitāti. Ietekmi uz rasi nebija iespējams analizēt, jo pētījuma populācijā dominēja kaukāziešu (90 %) izcelsmes pacienti. Opioīdu vidējā dienas deva ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nozīmīgi neatšķīrās no sākotnējām vērtībām.

Sāpju stipruma rādītājos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nebija klīniski nozīmīgu izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām.

Klīniskajos pētījumos netika izvērtēta metilnaltreksona bromīda lietošana vairāk nekā 48 nedēļu ilgai opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai.

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošība, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu paliatīvajā aprūpē esošiem slimniekiem, tika demonstrēta divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos. Šajos pētījumos pacientu vidējais vecums bija 68 gadi (diapazonā no 21 līdz 100); 51 % bija sievietes. Abos pētījumos pacientiem bija progresējoša slimība terminālā stadijā ar ierobežotu dzīvildzi, un vairumam primārā diagnoze bija neārstējams audzējs; citas primārās diagnozes bija HOPS (hroniska obstruktīva plaušu slimība)/emfizēma terminālā stadijā, kardiovaskulārā slimība/sirds mazspēja, Alcheimera slimība/demence, HIV/AIDS vai citas progresējošas slimības. Pirms skrīninga pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (< 3 zarnu iztukšošanās reizes iepriekšējā nedēļā vai nebija notikusi zarnu iztukšošanās > 2 dienas).

Pētījumā 301 salīdzināja metilnaltreksona bromīda vienreizēju, dubultaklu, subkutānu 0,15 mg/kg vai 0,3 mg/kg devu ar placebo. Pēc dubultaklās devas saņemšanas sekoja atklāts 4 nedēļu lietošanas periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds tika lietots pēc vajadzības, bet ne biežāk kā 1 deva

24 stundu laikā. Abos pētījuma posmos pacienti turpināja saņemt caurejas līdzekļus parastā režīmā. Kopumā pētījuma dubultaklajā posmā tika ārstēti 154 pacienti (metilnaltreksona bromīds 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksona bromīds 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kas nesaņēma glābjošo caurejas līdzekļa devu 4 stundu laikā pēc pētījuma zāļu dubultaklās devas saņemšanas. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētajiem pacientiem 4 stundu laikā pēc dubultaklās devas bija ievērojami biežāka vēdera izeja (62 %, ja deva bija 0,15 mg/kg, un 58 %, ja deva bija 0,3 mg/kg) nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (14 %); p<0,0001 katrai devai, salīdzinot ar placebo).

Dubultaklajā pētījumā 302 salīdzināja zemādas metilnaltreksona bromīda devu lietošanu katru otro dienu divu nedēļu garumā ar placebo. Pirmajā nedēļā (1., 3., 5., 7. dienās) pacienti saņēma 0,15 mg/kg metilnaltreksona bromīda vai placebo. Otrajā nedēļā pacientam ordinēto devu varēja palielināt līdz 0,30 mg/kg, ja līdz 8. dienai pacientam bija divas vai mazāk vēdera izejas bez caurejas līdzekļu lietošanas. Pacientam ordinēto devu varēja samazināt jebkurā laikā, pamatojoties uz panesamību. Tika analizēti dati par 133 pacientiem (62 saņēma metilnaltreksona bromīdu, 71 placebo). Bija divi primārie mērķa kritēriji: pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas zālēm 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas līdzekļiem 4 stundu laikā pēc vismaz divām no četrām pirmajām zāļu devām. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc pirmās devas (48 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (16 %); p<0,0001. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija arī ievērojami biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc vismaz divu no pirmo 4 devu lietošanas (52 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (9 %); p<0,0001. Izkārnījumu konsistence pacientiem, kuriem sākotnēji bija mīksti izkārnījumi, būtiski neuzlabojās.

Abos pētījumos nebija pierādījumu par zāļu drošuma un efektivitātes atšķirību atkarībā no vecuma un dzimuma. Ietekmi atkarībā no rases analizēt nebija iespējams, jo pētījuma populācija galvenokārt bija baltā rase (88 %).

Pētījumā 302 tika novērots atbildes reakcijas noturīgums, jo vēdera izejas biežums bija pastāvīgs visu divu nedēļu dubultaklās lietošanas laikā, sākot no 1. devas līdz 7.

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums tika konstatēti arī atklātā lietošanā pētījumā 301, no 2. dienas līdz 4. nedēļai, kā arī divos atklātos pētījumu pagarinājumos (301EXT un 302EXT), kuros metilnaltreksona bromīds nepieciešamības gadījumā tika lietots līdz pat 4 mēnešus ilgi (tikai 8 pacienti sasniedza šo termiņu). 136 pacienti no pētījuma 301, 21 pacients no pētījuma 301EXT un 82 pacienti no pētījuma 302EXT saņēma vismaz vienu atklātu devu. Relistor ievadīja ik pēc 3,2 dienām (vidējais dozēšanas intervāls diapazonā no 1 līdz 39 dienām).

Pacientiem, kuri turpināja lietošanu, vēdera izejas biežums saglabājās visu pētījumu pagarinājumu laiku.

Šajos pētījumos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem nenovēroja būtisku saistību starp opioīda pamatdevu un vēdera izeju. Turklāt opioīda vidējā dienas deva būtiski neatšķīrās no pamatdevas pacientiem, kas saņēma metilnaltreksona bromīdu, un pacientiem, kas saņēma placebo. Metilnaltreksona bromīdu vai placebo saņēmušiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas sāpju novērtējumā, salīdzinot ar pamatdevu.

Ietekme uz sirds repolarizāciju

Metilnaltreksona bromīda vienreizējas subkutānas devas (0,15, 0,30 un 0,50 mg/kg) dubultaklā, randomizētā, paralēlu grupu EKG pētījumā ar 207 veseliem brīvprātīgajiem netika konstatēta QT/QTc intervāla pagarināšanās, kā arī netika gūti pierādījumi par ietekmi uz sekundārajiem EKG parametriem vai līknes morfoloģiju, salīdzinot ar placebo un pozitīvo kontroles grupu (perorāli lietots moksifloksacīns 400 mg).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Metilnaltreksona bromīds ātri absorbējas, maksimālā koncentrācija (Cmax.) tiek sasniegta aptuveni 0,5 stundas pēc subkutānas ievadīšanas. Palielinot devu no 0,15 mg/kg līdz 0,5 mg/kg, proporcionāli palielinās Cmax. un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC). 0,30 mg/kg subkutānās devas absolūtā biopieejamība, salīdzinot ar 0,30 mg/kg intravenozu devu, ir 82 %.

Izkliede

Metilnaltreksona bromīds mēreni izplatās audos. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) ir aptuveni 1,1 l/kg. Ar līdzsvara dialīzes metodi noteikts, ka metilnaltreksona bromīds vāji saistās pie cilvēka plazmas proteīniem (no 11,0 % līdz 15,3 %).

Biotransformācija

Pamatojoties uz metilnaltreksona bromīda metabolītu daudzumu, kas atklāts izdalījumos, metilnaltreksona bromīds cilvēka organismā metabolizējas mēreni. Metabolisma primārais ceļš ir pārvēršanās par metil-6-naltreksola izomēriem un metilnaltreksona sulfātu. Katram metil-6-naltreksola izomēram ir mazliet mazāka antagonista aktivitāte nekā pamatsavienojumam un zemāka koncentrācija plazmā, aptuveni 8 % no ar zālēm saistītām vielām. Metilnaltreksona sulfāts ir neaktīvs metabolīts, un tā koncentrācija plazmā ir aptuveni 25 % no ar zālēm saistītājām vielām. Metilnaltreksona bromīda N- demetilēšana par naltreksonu nav būtiska un veido 0,06 % no ievadītās devas.

Eliminācija

Metilnaltreksona bromīds galvenokārt tiek izdalīts nemainītā aktīvās vielas formā. Aptuveni puse devas tiek izdalīta ar urīnu un mazliet mazāk ar fēcēm. Pilnīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 8 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

8 pacientiem ar Child-Pugh A klases viegliem aknu darbības traucējumiem un 8 pacientiem ar Child- Pugh B klases mēreniem aknu darbības traucējumiem tika pētīta šo traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Rezultāti liecināja, ka aknu darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz metilnaltreksona bromīda AUC un Cmax.. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda farmakokinētiku netika pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar brīvprātīgajiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi un kas saņēma 0,30 mg/kg vienreizēju metilnaltreksona bromīda devu, nieru darbības traucējumi ievērojami ietekmēja metilnaltreksona bromīda izdalīšanos caur nierēm. Palielinoties nieru darbības traucējumu smagumam, metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss samazinās. Smagi nieru darbības traucējumi 8 līdz 9 reizes samazināja metilnaltreksona bromīda nieru klīrensu, taču tas izraisīja tikai divkāršu kopējās metilnaltreksona bromīda iedarbības palielināšanos (AUC). Cmax. būtiski nemainījās. Pētījumi ar nieru mazspējas pacientiem terminālā stadijā, kam nepieciešama dialīze, netika veikti.

Pediatriskā populācija

Pētījumi ar pediatrijas grupas pacientiem netika veikti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Salīdzinošā pētījumā par vienreizējā devā un daudzkārtīgās devās intravenozi ievadīta metilnaltreksona bromīda farmakokinētiskajiem profiliem, ievadot 24 mg devu veseliem, jauniem (no 18 līdz 45 gadiem, n = 10) un vecāka gadagājuma (65 gadi un vairāk, n = 10) indivīdiem, tika konstatēts, ka vecuma ietekme uz metilnaltreksona bromīda iedarbību ir neliela. Vecāka gadagājuma

indivīdiem vidējā līdzsvara koncentrācijas Cmax. un AUC bija 545 ng/ml un 412 ng x h/ml, kas bija aptuveni par 8,1 % un 20 % vairāk nekā jauniem indivīdiem. Tādēļ devas pielāgošana vecuma dēļ nav

ieteicama.

Dzimums

Netika novērotas būtiskas atšķirības atkarībā no dzimuma.

Svars

Veselu indivīdu farmakokinētisko datu integrētā analīze parādīja, ka, pielāgojot mg/kg izteiktu metilnaltreksona bromīda devu indivīda svaram, iedarbība palielinājās līdz ar svara pieaugumu. Vidējā metilnaltreksona bromīda iedarbība, lietojot 0,15 mg/kg devu, ja indivīda svars ir no 38 kg līdz 114 kg, bija 179 ng x h/ml (diapazons = 139–240). Šādu 0,15 mg/kg devas iedarbību var sasniegt ar svaram piesaistītu devas pielāgošanu, lietojot 8 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 38 kg līdz 62 kg, un 12 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, lai iegūtu vidējo iedarbību 187 ng x h/ml

(diapazons = 148–220). Analīze arī parādīja, ka 8 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 38 līdz 62 kg, un 12 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, attiecīgi atbilst 0,16 mg/kg vidējai devai (diapazons = 0,21–0,13) un 0,16 mg/kg (diapazons = 0,19–0,11), pamatojoties uz ķermeņa svaru sadalījumu pacientiem, kas piedalījās pētījumā 301 un 302.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Ietekme uz sirdsdarbību tika novērota dažos neklīniskos pētījumos ar suņiem (darbības potenciālu pagarināšanās Purkinjē šķiedrās vai QTc intervāla pagarināšanās). Šīs iedarbības mehānisms nav zināms, tomēr cilvēka sirds kālija jonu kanāli (hERG) nav iesaistīti.

Relistor 150 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas samazināja žurku auglību. Devas līdz

25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja auglību vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

Netika gūti pierādījumi par teratogēno iedarbību žurkām un trušiem. Relistor 150/100 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas veidā samazināja žurku pēcnācēju svaru; devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja grūtniecību, dzemdības vai pēcnācēju dzīvildzi un augšanu.

Metilnaltreksona bromīds izdalās žurku pienā laktācijas periodā.

Pētījumi veikti ar jaunām žurkām un suņiem. Pēc metilnaltreksona bromīda intravenozas injekcijas konstatēja, ka jaunās žurkas pret metilnaltreksona toksicitāti ir jutīgākas nekā pieaugušas žurkas. Jaunām žurkām, kurām 13 nedēļas intravenozi ievadīja metilnaltreksona bromīdu, nevēlamas klīniskas pazīmes (krampji un elpošanas traucējumi) radās pie devas (≥ 3 mg/kg dienā) un iedarbības līmeņa (5,4 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni devu 0,15 mg/kg), kas bija zemāki par tiem, kas izraisīja līdzīgu toksicitāti pieaugušām žurkām (20 mg/kg dienā). Jaunām žurkām, lietojot 1 mg/kg dienā, un pieaugušām žurkām, lietojot 5 mg/kg dienā (attiecīgi 1,6 un 7,8 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, subkutāni ievadot devu 0,15 mg/kg), blakusparādības neradās.

Pēc intravenozas metilnaltreksona bromīda injicēšanas 13 nedēļu laikā līdzīgu ar metilnaltreksonu saistītu toksicitāti novēroja gan jauniem, gan pieaugušiem suņiem. Pieaugušiem un jauniem suņiem, ievadot metilnaltreksona bromīdu pa 20 mg/kg dienā, novēroja klīniskās pazīmes, kas liecina par toksisku ietekmi uz CNS, un QTc intervāla pagarināšanos. Lietojot 5 mg/kg dienā lielu devu (kas rada 44 reizes lielāku iedarbību {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni 0,15 mg/kg devu), nevēlamu ietekmi ne jauniem, ne pieaugušiem suņiem nekonstatēja.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Nātrija kalcija edetāts Glicīna hidrohlorīds Ūdens injekcijām

Sālsskābe (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

Pēc ievilkšanas injekciju šļircē:

Injekciju šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā, jo tas ir jutīgs pret gaismu.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Uzlabāt flakonu ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu ievilkšanas šļircē skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgs, 1. klases flintstikla vienreizējas lietošanas flakons, pelēks butilkaučuka aizbāznis ar noņemamu alumīnija vāciņu.

Katrs flakons satur 0,6 ml šķīduma injekcijām.

Iepakojumā ir:

-1 flakons

-2 flakoni ar 2 sterilām 1 ml injekciju šļircēm ar ievelkamu injekciju adatu un 4 spirtotām salvetēm vai

-7 flakoni ar 7 sterilām 1 ml injekciju šļircēm ar ievelkamu injekciju adatu un 14 spirtotām salvetēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 00, Praha 7

Čehija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. 02. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. 27. maijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Relistor 8 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 0,4 ml pilnšļirce satur 8 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltexone bromide).

Viens ml šķīduma satur 20 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltrexone bromide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcijas).

Dzidrs šķīdums no bezkrāsaina līdz bāli dzeltenam, bez redzamu daļiņu piemaisījumiem.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Relistor ir indicēts opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai, ja terapija ar caurejas līdzekļiem nav pietiekama, 18 gadus veciem un vecākiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm (izņemot paliatīvajā aprūpē esošus pacientus ar progresējošu slimību)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 12 mg (0,6 ml šķīduma), kas pēc vajadzības tiek ievadīta subkutāni — vismaz 4 devas nedēļā, līdz vienai reizei dienā (7 devas nedēļā).

Uzsākot šo pacientu ārstēšanu ar Relistor, ārstēšana ar parastajiem caurejas līdzekļiem ir jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

8 mg pilnšļirce ar Relistor jālieto vienīgi šo pacientu ārstēšanai, ja medicīniskais stāvoklis prasa devas samazināšanu līdz 8 mg (0,4 ml šķīduma) (skatīt sadaļu “Īpašas pacientu grupas”).

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību (paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 8 mg (0,4 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 38–61 kg) vai 12 mg (0,6 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 62–114 kg).

Parastā lietošanas shēma ir viena deva katru otro dienu. Atkarībā no klīniskās ainas devas var lietot arī retāk.

Vienīgi tad, ja iepriekšējās dienas deva nav izraisījusi nekādu reakciju (zarnu peristaltiku), pacienti drīkst saņemt divas secīgas devas ar 24 stundu intervālu.

Pacientiem, kas sver mazāk par 38 kg vai vairāk par 114 kg, jāizmanto Relistor flakoni, jo ar pilnšļirci nav iespējams precīzi ievadīt ieteicamo devu mg/kg.

Paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem Relistor tiek pievienots ārstēšanai ar parastajiem caurejas līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana saistībā ar vecumu nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) metilnaltreksona bromīda deva jāsamazina no 12 mg uz 8 mg (0,4 ml šķīduma), ja pacientu svars ir no 62 līdz 114 kg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri sver mazāk par 62 kg vai vairāk par 114 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu), mg/kg veidā izteiktā deva jāsamazina par 50 %. Šiem pacientiem jāizmanto Relistor flakoni, nevis pilnšļirce. Nav datu par pacientiem ar terminālās stadijas nieru mazspēju, kuriem tiek veikta dialīze, un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase), un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Metilnaltreksona bromīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Relistor ievada, injicējot subkutāni.

Injekciju vietas ieteicams mainīt. Nav ieteicams injicēt vietās, kur āda ir plāna, nobrāzta, apsārtusi vai sacietējusi. Neinjicēt rētaudos vai striju vietās.

Trīs ieteicamās Relistor injekciju vietas ir augšstilbi, vēders un augšdelmi.

Relistor var injicēt neatkarīgi no ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Saistībā ar iespējamu kuņģa-zarnu trakta perforāciju metilnaltreksona bromīda lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar mehānisku kuņģa un zarnu trakta nosprostojumu vai aizdomām par to, pacientiem, kuriem pastāv palielināts atkārtota nosprostojuma risks vai pacientiem ar akūti operējamu vēderu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi simptomi vai simptomu pastiprināšanās

Pacienti jāinformē, ka ir nekavējoties jāziņo, ja radušies smagi, nepārejoši un/vai progresējoši simptomi.

Ja lietošanas laikā rodas smaga vai nepārtraukta caureja, pacientiem jāiesaka pārtraukt metilnaltreksona bromīda lietošanu un konsultēties ar ārstu.

Aizcietējums, kas nav saistīts ar opioīdu lietošanu

Metilnaltreksona bromīda aktivitāte ir pētīta pacientiem ar opioīdu izraisītu aizcietējumu. Tādēļ Relistor nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem aizcietējums radies citu iemeslu, nevis opioīdu lietošanas dēļ.

Ātrs defekācijas sākums

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka metilnaltreksona bromīda lietošana var izraisīt ātru (vidēji 30 līdz 60 minūšu laikā) defekācijas sākumu.

Ārstēšanas ilgums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar metilnaltreksona bromīdu pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību nav pētīta ilgāk par 4 mēnešiem, tāpēc tā jālieto tikai ierobežotu laika periodu

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu un nieru darbības traucējumi

Metilnaltreksona bromīds nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai terminālas stadijas nieru mazspēju, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gastrointestinālas (GI) slimības un GI perforācija

Metilnaltreksona bromīds jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir zināmi GI trakta bojājumi vai ir aizdomas par tiem.

Metilnaltreksona bromīda lietošana pacientiem ar kolostomu, peritoneālu katetru, akūtu divertikulu slimību vai fekāliju sablīvēšanos nav pētīta. Tādēļ šiem pacientiem Relistor jāievada piesardzīgi.

Pēc metilnaltreksona bromīda lietošanas pēcreģistrācijas periodā ziņots par GI perforācijas gadījumiem pacientiem ar stāvokļiem, kas var būt saistīti ar lokalizētu vai difūzu gastrointestinālā trakta sieniņas strukturālās integritātes samazinājumu (piem., peptiskās čūlas slimību, pseido nosprostojumu (Ogilvie sindroms), divertikulu slimību, infiltrējošiem gastrointestinālā trakta

ļaundabīgiem audzējiem vai metastāzēm vēdera dobumā). Lietojot metilnaltreksona bromīdu pacientiem ar šiem vai citiem stāvokļiem, kas varētu nelabvēlīgi ietekmēt gastrointestinālā trakta sieniņas integritāti (piem., Krona slimību), ir jāņem vērā vispārējais riska-ieguvuma profils. Jāvēro, vai pacientiem nesākas stipras, ilgstošas vai progresējošas sāpes vēderā; metilnaltreksona bromīda lietošana jāpārtrauc, ja tiek novēroti šie simptomi.

Opioīdu lietošanas pārtraukšana

Simptomi, kas līdzinās opioīdu lietošanas pārtraukšanai, tostarp, hiperhidroze, drebuļi, vemšana, sāpes vēderā, sirdsklauves un pietvīkums, ir novēroti pacientiem, kuri tiek arstēti ar metilnaltreksona bromīdu. Pacientiem ar hematoencefālās barjeras bojājumu var būt palielināts opioīdu lietošanas pārtraukšanas un/vai samazinātas analgēzijas risks. Parakstot metilnaltreksona bromīdu šādiem pacientiem, šis apstāklis ir jāņem vērā

Nātrija saturs

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metilnaltreksona bromīds neietekmē citu citohroma P450 (CYP) izozīmu metabolizētu zāļu farmakokinētiku. CYP izozīmi minimāli metabolizē metilnaltreksona bromīdu. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka metilnaltreksona bromīds nenomāc CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 aktivitāti, bet tas ir vājš CYP2D6 paraugsubstrāta metabolisma inhibitors. Pētījumā par zāļu klīnisko mijiedarbību veseliem pieaugušiem vīriešiem subkutāni ievadīta

0,3 mg/kg metilnaltreksona bromīda deva ievērojami neietekmēja dekstrometorfāna (CYP2D6 substrāta) metabolismu.

Ar organisku katjonu transportēšanas mehānismu (organic cation transporter — OCT) saistītas zāļu mijiedarbības potenciāls starp metilnaltreksona bromīdu un OCT inhibitoru tika pētīts 18 veseliem indivīdiem, salīdzinot metilnaltreksona bromīda vienreizējas devas farmakokinētisko profilu pirms daudzkārtīgas 400 mg cimetidīna devu lietošanas un pēc tās. Metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss pēc daudzkārtīgas cimetidīna devu lietošanas bija samazināts (no 31 l/st. līdz 18 l/st.). Tomēr kopējā klīrensa samazinājums bija niecīgs (no 107 l/st. līdz 95 l/st.). Attiecīgi netika novērotas nozīmīgas metilnaltreksona bromīda AUC (zemlīknes laukuma), kā arī Cmax, izmaiņas pirms daudzkārtējas cimetidīna devu lietošanas un pēc tās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par metilnaltreksona bromīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda lielu devu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Metilnaltreksonu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai metilnaltreksona bromīds izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota metilnaltreksona bromīda izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai metilnaltreksona bromīda lietošanas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, izvērtējot barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un metilnaltreksona bromīda lietošanas ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Relistor deva 150 mg/kg/dienā subkutānu injekciju veidā samazināja fertilitāti žurkām. Devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reizes pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkiem, lietojot subkutānu devu 0,3 mg/kg) neietekmēja fertilitāti vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Metilnaltreksona bromīds maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Var rasties reibonis, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visbiežākās blakusparādības visiem metilnaltreksona bromīdu lietojušajiem pacientiem visās placebo kontrolētu pētījumu fāzēs bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja un gāzu uzkrāšanās. Visumā šī parādības bija viegli vai mēreni izteiktas.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības tiek klasificētas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis

Bieži: simptomi, kas līdzinās tiem, kuri rodas pēc opioīdu lietošanas pārtraukšanas (piemēram, drebuļi, trīce, rinoreja, piloerekcija, karstuma viļņi, sirdsklauves, hiperhidroze, vemšana, sāpes vēderā)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži: vemšana

Ļoti bieži: sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, gāzu uzkrāšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, durstīšana, dedzināšana, sāpes, apsārtums, uztūkums)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem novērota ortostatiska hipotensija, kas saistīta ar 0,64 mg/kg devas ievadīšanu intravenozas bolus injekcijas veidā.

Ja notiek pārdozēšana, jākontrolē ortostatiskās hipotensijas pazīmes un simptomi, un jāziņo par tiem ārstam. Nepieciešamības gadījumā jāsāk atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: caurejas līdzekļi, perifēro opioīdu receptoru antagonisti, ATĶ kods:

A06AH01

Darbības mehānisms

Metilnaltreksona bromīds ir selektīvs opioīdu antagonists saistībai ar mu-receptoriem. In vitro pētījumos pierādīts, ka metilnaltreksona bromīds ir opioīdu mu-receptoru antagonists (inhibīcijas konstante [Ki] = 28 nM) ar astoņas reizes mazāku potenci attiecībā uz opioīdu kappa-receptoriem (Ki = 230 nM) un stipri samazinātu afinitāti attiecībā uz opioīdu delta-receptoriem.

Metilnaltreksona bromīda kā ceturtējā amīna spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru ir ierobežota. Tādēļ metilnaltreksona bromīds iedarbojas antagonistiski uz opioīdu mu-receptoriem perifērajos audos, piemēram, kuņģa un zarnu traktā, neizraisot centrālajā nervu sistēmā opioīdu ierosinātu pretsāpju iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis (12 mg deva)

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis, tika demonstrēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (pētījums 3356). Šajā pētījumā pacientu vidējais vecums bija 49 gadi (diapazonā no 23 līdz 83); 60 % bija sievietes. Vairumam pacientu primārā diagnoze bija muguras sāpes.

Pētījumā 3356 salīdzināti 4 nedēļu ārstēšanas ar metilnaltreksona bromīdu režīmi — 12 mg deva reizi dienā un 12 mg deva katru otro dienu un placebo. 4 nedēļu dubultaklajam periodam sekoja 8 nedēļu atklāts periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds bija jālieto pēc vajadzības, taču ne biežāk kā reizi dienā. Kopumā dubultaklajā periodā tika ārstēti 460 pacienti (12 mg metilnaltreksona bromīda reizi dienā, n = 150; 12 mg metilnaltreksona bromīda katru otro dienu, n = 148; placebo, n = 162). Pacientiem anamnēzē bija hroniskas sāpes, ko neizraisa vēzis, un viņi lietoja opioīdus stabilās devās

— vismaz 50 mg perorālā morfija ekvivalentu dienā. Pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (atlases perioda laikā < 3 vēdera izejas nedēļā, nelietojot glābjošos medikamentus). Pacientiem bija jāpārtrauc visa iepriekšējā terapija ar caurejas līdzekļiem.

Pirmais primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars ar vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un otrais — aktīvo injekciju, kuru rezultātā notikusi jebkāda vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā dubultaklā fāzē. Vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, tika definēta kā vēdera izeja, kas notikusi, iepriekšējo 24 stundu laikā nelietojot caurejas līdzekļus.

Pacientu, kuriem bija vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, īpatsvars 4 stundu laikā pēc pirmās devas kombinētajā metilnaltreksona bromīda grupā bija 34,2 %, savukārt placebo grupā — 9,9 % (p < 0,001). Vidējais metilnaltreksona bromīda, ar kuru ārstējot, notika vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā lietošanai reizi dienā un lietošanai katru otro dienu bija attiecīgi 28,9 % un 30,2 %, salīdzinot attiecīgi ar 9,4 % un 9,3 % atbilstošajam placebo režīmam (p < 0,001).

Pielāgoto vidējo izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, galvenais sekundārais mērķa kritērijs katras nedēļas vēdera izejai, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 nedēļu dubultaklajā periodā bija 3,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva reizi dienā, 2,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva katru otro dienu, un 1,5 ārstēšanas grupā, kurā tika lietots placebo Starpība starp grupām, kurās lietoja 12 mg metilnaltreksona bromīda devu reizi dienā un placebo, bija 1,6 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, kas ir statistiski (p < 0,001) un klīniski nozīmīga.

Ar citu sekundāro mērķa kritēriju tika izvērtēts pacientu, kuriem bija ≥ 3 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, īpatsvars 4 nedēļu dubultaklās fāzes laikā. Tas tika sasniegts 59 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 61 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), un 38 % pacientu, kuri saņēma placebo. Ar papildu analīzes palīdzību tika izvērtēts pacientu, kuri sasniedza ≥ 3 pilnīgas vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā un palielinājumu par ≥ 1 pilnīgu vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā vismaz 3 no 4 ārstēšanas nedēļās. Tas tika sasniegts 28,7 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 14,9 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p = 0,012 salīdzinājumā ar placebo), un 6,2 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Nav iegūti pierādījumi par dzimumu atšķirīgo ietekmi uz drošumu vai efektivitāti. Ietekmi uz rasi nebija iespējams analizēt, jo pētījuma populācijā dominēja kaukāziešu (90 %) izcelsmes pacienti. Opioīdu vidējā dienas deva ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nozīmīgi neatšķīrās no sākotnējām vērtībām.

Sāpju stipruma rādītājos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nebija klīniski nozīmīgu izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām.

Klīniskajos pētījumos netika izvērtēta metilnaltreksona bromīda lietošana vairāk nekā 48 nedēļu ilgai opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai.

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošība, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu paliatīvajā aprūpē esošiem slimniekiem, tika demonstrēta divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos. Šajos pētījumos pacientu vidējais vecums bija 68 gadi (diapazonā no 21 līdz 100); 51 % bija sievietes. Abos pētījumos pacientiem bija progresējoša slimība terminālā stadijā ar ierobežotu dzīvildzi, un vairumam primārā diagnoze bija neārstējams audzējs; citas primārās diagnozes bija HOPS (hroniska obstruktīva plaušu slimība)/emfizēma terminālā stadijā, kardiovaskulārā slimība/sirds mazspēja, Alcheimera slimība/demence, HIV/AIDS vai citas progresējošas slimības. Pirms skrīninga pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (< 3 zarnu iztukšošanās reizes iepriekšējā nedēļā vai nebija notikusi zarnu iztukšošanās > 2 dienas).

Pētījumā 301 salīdzināja metilnaltreksona bromīda vienreizēju, dubultaklu, subkutānu 0,15 mg/kg vai 0,3 mg/kg devu ar placebo. Pēc dubultaklās devas saņemšanas sekoja atklāts 4 nedēļu lietošanas periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds tika lietots pēc vajadzības, bet ne biežāk kā 1 deva

24 stundu laikā. Abos pētījuma posmos pacienti turpināja saņemt caurejas līdzekļus parastā režīmā. Kopumā pētījuma dubultaklajā posmā tika ārstēti 154 pacienti (metilnaltreksona bromīds 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksona bromīds 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kas nesaņēma glābjošo caurejas līdzekļa devu 4 stundu laikā pēc pētījuma zāļu dubultaklās devas saņemšanas. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētajiem pacientiem 4 stundu laikā pēc dubultaklās devas bija ievērojami biežāka vēdera izeja (62 %, ja deva bija 0,15 mg/kg, un 58 %, ja deva bija 0,3 mg/kg) nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (14 %); p<0,0001 katrai devai, salīdzinot ar placebo).

Dubultaklajā pētījumā 302 salīdzināja zemādas metilnaltreksona bromīda devu lietošanu katru otro dienu divu nedēļu garumā ar placebo. Pirmajā nedēļā (1., 3., 5., 7. dienās) pacienti saņēma 0,15 mg/kg metilnaltreksona bromīda vai placebo. Otrajā nedēļā pacientam ordinēto devu varēja palielināt līdz 0,30 mg/kg, ja līdz 8. dienai pacientam bija divas vai mazāk vēdera izejas bez caurejas līdzekļu lietošanas. Pacientam ordinēto devu varēja samazināt jebkurā laikā, pamatojoties uz panesamību. Tika analizēti dati par 133 pacientiem (62 saņēma metilnaltreksona bromīdu, 71 placebo). Bija divi primārie mērķa kritēriji: pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas zālēm 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas līdzekļiem 4 stundu laikā pēc vismaz divām no četrām pirmajām zāļu devām. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc pirmās devas (48 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (16 %); p<0,0001. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija arī ievērojami biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc vismaz divu no pirmo 4 devu lietošanas (52 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (9 %); p<0,0001. Izkārnījumu konsistence pacientiem, kuriem sākotnēji bija mīksti izkārnījumi, būtiski neuzlabojās.

Abos pētījumos nebija pierādījumu par zāļu drošuma un efektivitātes atšķirību atkarībā no vecuma un dzimuma. Ietekmi atkarībā no rases analizēt nebija iespējams, jo pētījuma populācija galvenokārt bija baltā rase (88 %).

Pētījumā 302 tika novērots atbildes reakcijas noturīgums, jo vēdera izejas biežums bija pastāvīgs visu divu nedēļu dubultaklās lietošanas laikā, sākot no 1. devas līdz 7.

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums tika konstatēti arī atklātā lietošanā pētījumā 301, no 2. dienas līdz 4. nedēļai, kā arī divos atklātos pētījumu pagarinājumos (301EXT un 302EXT), kuros metilnaltreksona bromīds nepieciešamības gadījumā tika lietots līdz pat 4 mēnešus ilgi (tikai 8 pacienti sasniedza šo termiņu). 136 pacienti no pētījuma 301, 21 pacients no pētījuma 301EXT un 82 pacienti no pētījuma 302EXT saņēma vismaz vienu atklātu devu. Relistor ievadīja ik pēc 3,2 dienām (vidējais dozēšanas intervāls diapazonā no 1 līdz 39 dienām).

Pacientiem, kuri turpināja lietošanu, vēdera izejas biežums saglabājās visu pētījumu pagarinājumu laiku.

Šajos pētījumos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem nenovēroja būtisku saistību starp opioīda pamatdevu un vēdera izeju. Turklāt opioīda vidējā dienas deva būtiski neatšķīrās no pamatdevas pacientiem, kas saņēma metilnaltreksona bromīdu, un pacientiem, kas saņēma placebo. Metilnaltreksona bromīdu vai placebo saņēmušiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas sāpju novērtējumā, salīdzinot ar pamatdevu.

Ietekme uz sirds repolarizāciju

Metilnaltreksona bromīda vienreizējas subkutānas devas (0,15, 0,30 un 0,50 mg/kg) dubultaklā, randomizētā, paralēlu grupu EKG pētījumā ar 207 veseliem brīvprātīgajiem netika konstatēta QT/QTc intervāla pagarināšanās, kā arī netika gūti pierādījumi par ietekmi uz sekundārajiem EKG parametriem vai līknes morfoloģiju, salīdzinot ar placebo un pozitīvo kontroles grupu (perorāli lietots moksifloksacīns 400 mg).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Metilnaltreksona bromīds ātri absorbējas, maksimālā koncentrācija (Cmax.) tiek sasniegta aptuveni 0,5 stundas pēc subkutānas ievadīšanas. Palielinot devu no 0,15 mg/kg līdz 0,5 mg/kg, proporcionāli palielinās Cmax. un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC). 0,30 mg/kg subkutānās devas absolūtā biopieejamība, salīdzinot ar 0,30 mg/kg intravenozu devu, ir 82 %.

Izkliede

Metilnaltreksona bromīds mēreni izplatās audos. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) ir aptuveni 1,1 l/kg. Ar līdzsvara dialīzes metodi noteikts, ka metilnaltreksona bromīds vāji saistās pie cilvēka plazmas proteīniem (no 11,0 % līdz 15,3 %).

Biotransformācija

Pamatojoties uz metilnaltreksona bromīda metabolītu daudzumu, kas atklāts izdalījumos, metilnaltreksona bromīds cilvēka organismā metabolizējas mēreni. Metabolisma primārais ceļš ir pārvēršanās par metil-6-naltreksola izomēriem un metilnaltreksona sulfātu. Katram metil-6-naltreksola izomēram ir mazliet mazāka antagonista aktivitāte nekā pamatsavienojumam un zemāka koncentrācija plazmā, aptuveni 8 % no ar zālēm saistītām vielām. Metilnaltreksona sulfāts ir neaktīvs metabolīts, un tā koncentrācija plazmā ir aptuveni 25 % no ar zālēm saistītājām vielām. Metilnaltreksona bromīda N- demetilēšana par naltreksonu nav būtiska un veido 0,06 % no ievadītās devas.

Eliminācija

Metilnaltreksona bromīds galvenokārt tiek izdalīts nemainītā aktīvās vielas formā. Aptuveni puse devas tiek izdalīta ar urīnu un mazliet mazāk ar fēcēm. Pilnīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 8 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

8 pacientiem ar Child-Pugh A klases viegliem aknu darbības traucējumiem un 8 pacientiem ar Child- Pugh B klases mēreniem aknu darbības traucējumiem tika pētīta šo traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Rezultāti liecināja, ka aknu darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz metilnaltreksona bromīda AUC un Cmax.. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda farmakokinētiku netika pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar brīvprātīgajiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi un kas saņēma 0,30 mg/kg vienreizēju metilnaltreksona bromīda devu, nieru darbības traucējumi ievērojami ietekmēja metilnaltreksona bromīda izdalīšanos caur nierēm. Palielinoties nieru darbības traucējumu smagumam, metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss samazinās. Smagi nieru darbības traucējumi 8 līdz 9 reizes samazināja metilnaltreksona bromīda nieru klīrensu, taču tas izraisīja tikai divkāršu kopējās metilnaltreksona bromīda iedarbības palielināšanos (AUC). Cmax. būtiski nemainījās. Pētījumi ar nieru mazspējas pacientiem terminālā stadijā, kam nepieciešama dialīze, netika veikti.

Pediatriskā populācija

Pētījumi ar pediatrijas grupas pacientiem netika veikti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Salīdzinošā pētījumā par vienreizējā devā un daudzkārtīgās devās intravenozi ievadīta metilnaltreksona bromīda farmakokinētiskajiem profiliem, ievadot 24 mg devu veseliem, jauniem (no 18 līdz 45 gadiem, n = 10) un vecāka gadagājuma (65 gadi un vairāk, n = 10) indivīdiem, tika konstatēts, ka vecuma ietekme uz metilnaltreksona bromīda iedarbību ir neliela. Vecāka gadagājuma indivīdiem vidējā līdzsvara koncentrācijas Cmax. un AUC bija 545 ng/ml un 412 ng x h/ml, kas bija aptuveni par 8,1 % un 20 % vairāk nekā jauniem indivīdiem. Tādēļ devas pielāgošana vecuma dēļ nav ieteicama.

Dzimums

Netika novērotas būtiskas atšķirības atkarībā no dzimuma.

Svars

Veselu indivīdu farmakokinētisko datu integrētā analīze parādīja, ka, pielāgojot mg/kg izteiktu metilnaltreksona bromīda devu indivīda svaram, iedarbība palielinājās līdz ar svara pieaugumu. Vidējā metilnaltreksona bromīda iedarbība, lietojot 0,15 mg/kg devu, ja indivīda svars ir no 38 kg līdz 114 kg, bija 179 ng x h/ml (diapazons = 139–240). Šādu 0,15 mg/kg devas iedarbību var sasniegt ar svaram piesaistītu devas pielāgošanu, lietojot 8 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 38 kg līdz 62 kg, un 12 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, lai iegūtu vidējo iedarbību 187 ng x h/ml

(diapazons = 148–220). Analīze arī parādīja, ka 8 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 38 līdz 62 kg, un 12 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, attiecīgi atbilst 0,16 mg/kg vidējai devai

(diapazons = 0,21–0,13) un 0,16 mg/kg (diapazons = 0,19–0,11), pamatojoties uz ķermeņa svaru sadalījumu pacientiem, kas piedalījās pētījumā 301 un 302.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Ietekme uz sirdsdarbību tika novērota dažos neklīniskos pētījumos ar suņiem (darbības potenciālu pagarināšanās Purkinjē šķiedrās vai QTc intervāla pagarināšanās). Šīs iedarbības mehānisms nav zināms, tomēr cilvēka sirds kālija jonu kanāli (hERG) nav iesaistīti.

Relistor 150 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas samazināja žurku auglību. Devas līdz

25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja auglību vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

Netika gūti pierādījumi par teratogēno iedarbību žurkām un trušiem. Relistor 150/100 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas veidā samazināja žurku pēcnācēju svaru; devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja grūtniecību, dzemdības vai pēcnācēju dzīvildzi un augšanu.

Metilnaltreksona bromīds izdalās žurku pienā laktācijas periodā.

Pētījumi veikti ar jaunām žurkām un suņiem. Pēc metilnaltreksona bromīda intravenozas injekcijas konstatēja, ka jaunās žurkas pret metilnaltreksona toksicitāti ir jutīgākas nekā pieaugušas žurkas. Jaunām žurkām, kurām 13 nedēļas intravenozi ievadīja metilnaltreksona bromīdu, nevēlamas klīniskas pazīmes (krampji un elpošanas traucējumi) radās pie devas (≥ 3 mg/kg dienā) un iedarbības līmeņa (5,4 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni devu 0,15 mg/kg), kas bija zemāki par tiem, kas izraisīja līdzīgu toksicitāti pieaugušām žurkām (20 mg/kg dienā). Jaunām žurkām, lietojot 1 mg/kg dienā, un pieaugušām žurkām, lietojot 5 mg/kg dienā (attiecīgi 1,6 un 7,8 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, subkutāni ievadot devu 0,15 mg/kg), blakusparādības neradās.

Pēc intravenozas metilnaltreksona bromīda injicēšanas 13 nedēļu laikā līdzīgu ar metilnaltreksonu saistītu toksicitāti novēroja gan jauniem, gan pieaugušiem suņiem. Pieaugušiem un jauniem suņiem, ievadot metilnaltreksona bromīdu pa 20 mg/kg dienā, novēroja klīniskās pazīmes, kas liecina par toksisku ietekmi uz CNS, un QTc intervāla pagarināšanos. Lietojot 5 mg/kg dienā lielu devu (kas rada 44 reizes lielāku iedarbību {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni 0,15 mg/kg devu), nevēlamu ietekmi ne jauniem, ne pieaugušiem suņiem nekonstatēja.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Nātrija kalcija edetāts Glicīna hidrohlorīds Ūdens injekcijām

Sālsskābe (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

Uzlabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katra pilnšļirce satur 0,4 ml šķīduma injekcijām.

1. klases caurspīdīga stikla pilnšļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, plastmasas virzuli un cietu polipropilēna adatas pārsegu.

Iepakojumi ar 4, 7, 8 un 10 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. 02. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. 27. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Relistor 12 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra 0,6 ml pilnšļirce satur 12 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltrexone bromide).

Viens ml šķīduma satur 20 mg metilnaltreksona bromīda (methylnaltrexone bromide).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcijas).

Dzidrs šķīdums no bezkrāsaina līdz bāli dzeltenam, bez redzamu daļiņu piemaisījumiem.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Relistor ir indicēts opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai, ja terapija ar caurejas līdzekļiem nav pietiekama, 18 gadus veciem un vecākiem pieaugušiem pacientiem.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm (izņemot paliatīvajā aprūpē esošus pacientus ar progresējošu slimību)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 12 mg (0,6 ml šķīduma), kas pēc vajadzības tiek ievadīta subkutāni — vismaz 4 devas nedēļā, līdz vienai reizei dienā (7 devas nedēļā).

Uzsākot šo pacientu ārstēšanu ar Relistor, ārstēšana ar parastajiem caurejas līdzekļiem ir jāpārtrauc (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību (paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem)

Ieteicamā metilnaltreksona bromīda deva ir 8 mg (0,4 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 38–61 kg) vai 12 mg (0,6 ml šķīduma) (pacientiem ar svaru 62–114 kg).

Parastā lietošanas shēma ir viena deva katru otro dienu. Atkarībā no klīniskās ainas devas var lietot arī retāk.

Vienīgi tad, ja iepriekšējās dienas deva nav izraisījusi nekādu reakciju (zarnu peristaltiku), pacienti drīkst saņemt divas secīgas devas ar 24 stundu intervālu.

Pacientiem, kas sver mazāk par 38 kg vai vairāk par 114 kg, jāizmanto Relistor flakoni, jo ar pilnšļirci nav iespējams precīzi ievadīt ieteicamo devu mg/kg.

Paliatīvajā aprūpē esošiem pacientiem Relistor tiek pievienots ārstēšanai ar parastajiem caurejas līdzekļiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki

Devas pielāgošana saistībā ar vecumu nav ieteicama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) metilnaltreksona bromīda deva jāsamazina no 12 mg uz 8 mg (0,4 ml šķīduma), ja pacientu svars ir no 62 līdz 114 kg. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri sver mazāk par 62 kg vai vairāk par 114 kg (skatīt 5.2. apakšpunktu), mg/kg veidā izteiktā deva jāsamazina par 50 %. Šiem pacientiem jāizmanto Relistor flakoni, nevis pilnšļirce. Nav datu par pacientiem ar terminālās stadijas nieru mazspēju, kuriem tiek veikta dialīze, un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem un mēreniem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo (skatīt

5.2. apakšpunktu).

Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C klase), un šiem pacientiem neiesaka lietot metilnaltreksona bromīdu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Metilnaltreksona bromīda drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Relistor ievada, injicējot subkutāni.

Injekciju vietas ieteicams mainīt. Nav ieteicams injicēt vietās, kur āda ir plāna, nobrāzta, apsārtusi vai sacietējusi. Neinjicēt rētaudos vai striju vietās.

Trīs ieteicamās Relistor injekciju vietas ir augšstilbi, vēders un augšdelmi.

Relistor var injicēt neatkarīgi no ēšanas.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Saistībā ar iespējamu kuņģa-zarnu trakta perforāciju metilnaltreksona bromīda lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar mehānisku kuņģa un zarnu trakta nosprostojumu vai aizdomām par to, pacientiem, kuriem pastāv palielināts atkārtota nosprostojuma risks vai pacientiem ar akūti operējamu vēderu.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Smagi simptomi vai simptomu pastiprināšanās

Pacienti jāinformē, ka ir nekavējoties jāziņo, ja radušies smagi, nepārejoši un/vai progresējoši simptomi.

Ja lietošanas laikā rodas smaga vai nepārtraukta caureja, pacientiem jāiesaka pārtraukt metilnaltreksona bromīda lietošanu un konsultēties ar ārstu.

Aizcietējums, kas nav saistīts ar opioīdu lietošanu

Metilnaltreksona bromīda aktivitāte ir pētīta pacientiem ar opioīdu izraisītu aizcietējumu. Tādēļ Relistor nevajadzētu lietot pacientiem, kuriem aizcietējums radies citu iemeslu, nevis opioīdu lietošanas dēļ.

Ātrs defekācijas sākums

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka metilnaltreksona bromīda lietošana var izraisīt ātru (vidēji 30 līdz 60 minūšu laikā) defekācijas sākumu.

Ārstēšanas ilgums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Klīniskajos pētījumos ārstēšana ar metilnaltreksona bromīdu pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību nav pētīta ilgāk par 4 mēnešiem, tāpēc tā jālieto tikai ierobežotu laika periodu

(skatīt 5.1. apakšpunktu).

Aknu un nieru darbības traucējumi

Metilnaltreksona bromīds nav ieteicams pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem vai terminālas stadijas nieru mazspēju, kad nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gastrointestinālas (GI) slimības un GI perforācija

Metilnaltreksona bromīds jālieto ar piesardzību pacientiem, kuriem ir zināmi GI trakta bojājumi vai ir aizdomas par tiem.

Metilnaltreksona bromīda lietošana pacientiem ar kolostomu, peritoneālu katetru, akūtu divertikulu slimību vai fekāliju sablīvēšanos nav pētīta. Tādēļ šiem pacientiem Relistor jāievada piesardzīgi.

Pēc metilnaltreksona bromīda lietošanas pēcreģistrācijas periodā ziņots par GI perforācijas gadījumiem pacientiem ar stāvokļiem, kas var būt saistīti ar lokalizētu vai difūzu gastrointestinālā trakta sieniņas strukturālās integritātes samazinājumu (piem., peptiskās čūlas slimību, pseido nosprostojumu (Ogilvie sindroms), divertikulu slimību, infiltrējošiem gastrointestinālā trakta ļaundabīgiem audzējiem vai metastāzēm vēdera dobumā). Lietojot metilnaltreksona bromīdu pacientiem ar šiem vai citiem stāvokļiem, kas varētu nelabvēlīgi ietekmēt gastrointestinālā trakta sieniņas integritāti (piem., Krona slimību), ir jāņem vērā vispārējais riska-ieguvuma profils. Jāvēro, vai pacientiem nesākas stipras, ilgstošas vai progresējošas sāpes vēderā; metilnaltreksona bromīda lietošana jāpārtrauc, ja tiek novēroti šie simptomi.

Opioīdu lietošanas pārtraukšana

Simptomi, kas līdzinās opioīdu lietošanas pārtraukšanai, tostarp, hiperhidroze, drebuļi, vemšana, sāpes vēderā, sirdsklauves un pietvīkums, ir novēroti pacientiem, kuri tiek arstēti ar metilnaltreksona bromīdu. Pacientiem ar hematoencefālās barjeras bojājumu var būt palielināts opioīdu lietošanas pārtraukšanas un/vai samazinātas analgēzijas risks. Parakstot metilnaltreksona bromīdu šādiem pacientiem, šis apstāklis ir jāņem vērā

Nātrija saturs

 

Viena šo zāļu deva satur mazāk nekā 1 mmol (23 mg) nātrija, būtībā tās ir nātriju nesaturošas

.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Metilnaltreksona bromīds neietekmē citu citohroma P450 (CYP) izozīmu metabolizētu zāļu farmakokinētiku. CYP izozīmi minimāli metabolizē metilnaltreksona bromīdu. In vitro metabolisma pētījumi liecina, ka metilnaltreksona bromīds nenomāc CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 un CYP3A4 aktivitāti, bet tas ir vājš CYP2D6 paraugsubstrāta metabolisma inhibitors. Pētījumā par zāļu klīnisko mijiedarbību veseliem pieaugušiem vīriešiem subkutāni ievadīta 0,3 mg/kg metilnaltreksona bromīda deva ievērojami neietekmēja dekstrometorfāna (CYP2D6 substrāta) metabolismu.

Ar organisku katjonu transportēšanas mehānismu (organic cation transporter — OCT) saistītas zāļu mijiedarbības potenciāls starp metilnaltreksona bromīdu un OCT inhibitoru tika pētīts 18 veseliem indivīdiem, salīdzinot metilnaltreksona bromīda vienreizējas devas farmakokinētisko profilu pirms daudzkārtīgas 400 mg cimetidīna devu lietošanas un pēc tās. Metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss pēc daudzkārtīgas cimetidīna devu lietošanas bija samazināts (no 31 l/st. līdz 18 l/st.). Tomēr kopējā klīrensa samazinājums bija niecīgs (no 107 l/st. līdz 95 l/st.). Attiecīgi netika novērotas nozīmīgas metilnaltreksona bromīda AUC (zemlīknes laukuma), kā arī Cmax, izmaiņas pirms daudzkārtējas cimetidīna devu lietošanas un pēc tās.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par metilnaltreksona bromīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda lielu devu reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkiem nav zināms. Metilnaltreksona bromīdu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien nav absolūtas nepieciešamības.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai metilnaltreksona bromīds izdalās mātes pienā cilvēkam. Pētījumos ar dzīvniekiem tika novērota metilnaltreksona bromīda izdalīšanās mātes pienā. Lēmums par zīdīšanas turpināšanu/pārtraukšanu vai metilnaltreksona bromīda lietošanas turpināšanu/pārtraukšanu jāpieņem, izvērtējot barošanas ar krūti ieguvumu bērnam un metilnaltreksona bromīda lietošanas ieguvumu mātei.

Fertilitāte

Relistor deva 150 mg/kg/dienā subkutānu injekciju veidā samazināja fertilitāti žurkām. Devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reizes pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkiem, lietojot subkutānu devu 0,3 mg/kg) neietekmēja fertilitāti vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Metilnaltreksona bromīds maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Var rasties reibonis, kas var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošības profila kopsavilkums

Visbiežākās blakusparādības visiem metilnaltreksona bromīdu lietojušajiem pacientiem visās placebo kontrolētu pētījumu fāzēs bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja un gāzu uzkrāšanās. Visumā šī parādības bija viegli vai mēreni izteiktas.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības tiek klasificētas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: reibonis

Bieži: simptomi, kas līdzinās tiem, kuri rodas pēc opioīdu lietošanas pārtraukšanas (piemēram, drebuļi, trīce, rinoreja, piloerekcija, karstuma viļņi, sirdsklauves, hiperhidroze, vemšana, sāpes vēderā)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi: kuņģa-zarnu trakta perforācija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Bieži: vemšana

Ļoti bieži: sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, gāzu uzkrāšanās

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: reakcijas injekcijas vietā (piemēram, durstīšana, dedzināšana, sāpes, apsārtums, uztūkums)

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem novērota ortostatiska hipotensija, kas saistīta ar 0,64 mg/kg devas ievadīšanu intravenozas bolus injekcijas veidā.

Ja notiek pārdozēšana, jākontrolē ortostatiskās hipotensijas pazīmes un simptomi, un jāziņo par tiem ārstam. Nepieciešamības gadījumā jāsāk atbilstoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: caurejas līdzekļi, perifēro opioīdu receptoru antagonisti, ATĶ kods:

A06AH01

Darbības mehānisms

Metilnaltreksona bromīds ir selektīvs opioīdu antagonists saistībai ar mu-receptoriem. In vitro pētījumos pierādīts, ka metilnaltreksona bromīds ir opioīdu mu-receptoru antagonists (inhibīcijas konstante [Ki] = 28 nM) ar astoņas reizes mazāku potenci attiecībā uz opioīdu kappa-receptoriem (Ki = 230 nM) un stipri samazinātu afinitāti attiecībā uz opioīdu delta-receptoriem.

Metilnaltreksona bromīda kā ceturtējā amīna spēja šķērsot hematoencefālisko barjeru ir ierobežota. Tādēļ metilnaltreksona bromīds iedarbojas antagonistiski uz opioīdu mu-receptoriem perifērajos audos, piemēram, kuņģa un zarnu traktā, neizraisot centrālajā nervu sistēmā opioīdu ierosinātu pretsāpju iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu pacientiem ar hroniskām sāpēm, ko neizraisa vēzis, tika demonstrēta randomizētā, dubultaklā, placebo kontrolētā pētījumā (pētījums 3356). Šajā pētījumā pacientu vidējais vecums bija 49 gadi (diapazonā no 23 līdz 83); 60 % bija sievietes. Vairumam pacientu primārā diagnoze bija muguras sāpes.

Pētījumā 3356 salīdzināti 4 nedēļu ārstēšanas ar metilnaltreksona bromīdu režīmi — 12 mg deva reizi dienā un 12 mg deva katru otro dienu un placebo. 4 nedēļu dubultaklajam periodam sekoja 8 nedēļu atklāts periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds bija jālieto pēc vajadzības, taču ne biežāk kā reizi dienā. Kopumā dubultaklajā periodā tika ārstēti 460 pacienti (12 mg metilnaltreksona bromīda reizi dienā, n = 150; 12 mg metilnaltreksona bromīda katru otro dienu, n = 148; placebo, n = 162). Pacientiem anamnēzē bija hroniskas sāpes, ko neizraisa vēzis, un viņi lietoja opioīdus stabilās devās

— vismaz 50 mg perorālā morfija ekvivalentu dienā. Pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (atlases perioda laikā < 3 vēdera izejas nedēļā, nelietojot glābjošos medikamentus). Pacientiem bija jāpārtrauc visa iepriekšējā terapija ar caurejas līdzekļiem.

Pirmais primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars ar vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un otrais — aktīvo injekciju, kuru rezultātā notikusi jebkāda vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā dubultaklā fāzē. Vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, tika definēta kā vēdera izeja, kas notikusi, iepriekšējo 24 stundu laikā nelietojot caurejas līdzekļus.

Pacientu, kuriem bija vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, īpatsvars 4 stundu laikā pēc pirmās devas kombinētajā metilnaltreksona bromīda grupā bija 34,2 %, savukārt placebo grupā — 9,9 % (p < 0,001). Vidējais metilnaltreksona bromīda, ar kuru ārstējot, notika vēdera izeja, nelietojot glābjošos medikamentus, procentuālais daudzums 4 stundu laikā lietošanai reizi dienā un lietošanai katru otro dienu bija attiecīgi 28,9 % un 30,2 %, salīdzinot attiecīgi ar 9,4 % un 9,3 % atbilstošajam placebo režīmam (p < 0,001).

Pielāgoto vidējo izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem, galvenais sekundārais mērķa kritērijs katras nedēļas vēdera izejai, nelietojot glābjošos medikamentus, 4 nedēļu dubultaklajā periodā bija 3,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva reizi dienā, 2,1 ārstēšanas grupā, kurā tika lietota 12 mg metilnaltreksona bromīda deva katru otro dienu, un 1,5 ārstēšanas grupā, kurā tika lietots placebo Starpība starp grupām, kurās lietoja 12 mg metilnaltreksona bromīda devu reizi dienā un placebo, bija 1,6 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, kas ir statistiski (p < 0,001) un klīniski nozīmīga.

Ar citu sekundāro mērķa kritēriju tika izvērtēts pacientu, kuriem bija ≥ 3 vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā, īpatsvars 4 nedēļu dubultaklās fāzes laikā. Tas tika sasniegts 59 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 61 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), un 38 % pacientu, kuri saņēma placebo. Ar papildu analīzes palīdzību tika izvērtēts pacientu, kuri sasniedza ≥ 3 pilnīgas vēdera izejas, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā un palielinājumu par ≥ 1 pilnīgu vēdera izeju, nelietojot glābjošos medikamentus, nedēļā vismaz 3 no 4 ārstēšanas nedēļās. Tas tika sasniegts 28,7 % pacientu grupā, kurā katru dienu tika saņemta 12 mg metilnaltreksona bromīda deva (p < 0,001 salīdzinājumā ar placebo), 14,9 % pacientu, kuri to saņēma katru otro dienu (p = 0,012 salīdzinājumā ar placebo), un 6,2 % pacientu, kuri saņēma placebo.

Nav iegūti pierādījumi par dzimumu atšķirīgo ietekmi uz drošumu vai efektivitāti. Ietekmi uz rasi nebija iespējams analizēt, jo pētījuma populācijā dominēja kaukāziešu (90 %) izcelsmes pacienti. Opioīdu vidējā dienas deva ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nozīmīgi neatšķīrās no sākotnējām vērtībām.

Sāpju stipruma rādītājos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem un pacientiem, kuri saņēma placebo, nebija klīniski nozīmīgu izmaiņu, salīdzinot ar sākotnējām vērtībām.

Klīniskajos pētījumos netika izvērtēta metilnaltreksona bromīda lietošana vairāk nekā 48 nedēļu ilgai opioīdu izraisīta aizcietējuma ārstēšanai.

Opioīdu izraisīts aizcietējums pieaugušiem pacientiem ar progresējošu slimību

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošība, ārstējot opioīdu izraisītu aizcietējumu paliatīvajā aprūpē esošiem slimniekiem, tika demonstrēta divos randomizētos, dubultaklos, placebo kontrolētos pētījumos. Šajos pētījumos pacientu vidējais vecums bija 68 gadi (diapazonā no 21 līdz 100); 51 % bija sievietes. Abos pētījumos pacientiem bija progresējoša slimība terminālā stadijā ar ierobežotu dzīvildzi, un vairumam primārā diagnoze bija neārstējams audzējs; citas primārās diagnozes bija HOPS (hroniska obstruktīva plaušu slimība)/emfizēma terminālā stadijā, kardiovaskulārā slimība/sirds mazspēja, Alcheimera slimība/demence, HIV/AIDS vai citas progresējošas slimības. Pirms skrīninga pacientiem bija opioīdu izraisīts aizcietējums (< 3 zarnu iztukšošanās reizes iepriekšējā nedēļā vai nebija notikusi zarnu iztukšošanās > 2 dienas).

Pētījumā 301 salīdzināja metilnaltreksona bromīda vienreizēju, dubultaklu, subkutānu 0,15 mg/kg vai 0,3 mg/kg devu ar placebo. Pēc dubultaklās devas saņemšanas sekoja atklāts 4 nedēļu lietošanas periods, kura laikā metilnaltreksona bromīds tika lietots pēc vajadzības, bet ne biežāk kā 1 deva

24 stundu laikā. Abos pētījuma posmos pacienti turpināja saņemt caurejas līdzekļus parastā režīmā. Kopumā pētījuma dubultaklajā posmā tika ārstēti 154 pacienti (metilnaltreksona bromīds 0,15 mg/kg, n = 47; metilnaltreksona bromīds 0,3 mg/kg, n = 55; placebo, n = 52). Primārais mērķa kritērijs bija pacientu īpatsvars, kas nesaņēma glābjošo caurejas līdzekļa devu 4 stundu laikā pēc pētījuma zāļu dubultaklās devas saņemšanas. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētajiem pacientiem 4 stundu laikā pēc dubultaklās devas bija ievērojami biežāka vēdera izeja (62 %, ja deva bija 0,15 mg/kg, un 58 %, ja deva bija 0,3 mg/kg) nekā placebo saņēmušajiem pacientiem (14 %); p<0,0001 katrai devai, salīdzinot ar placebo).

Dubultaklajā pētījumā 302 salīdzināja zemādas metilnaltreksona bromīda devu lietošanu katru otro dienu divu nedēļu garumā ar placebo. Pirmajā nedēļā (1., 3., 5., 7. dienās) pacienti saņēma 0,15 mg/kg metilnaltreksona bromīda vai placebo. Otrajā nedēļā pacientam ordinēto devu varēja palielināt līdz 0,30 mg/kg, ja līdz 8. dienai pacientam bija divas vai mazāk vēdera izejas bez caurejas līdzekļu lietošanas. Pacientam ordinēto devu varēja samazināt jebkurā laikā, pamatojoties uz panesamību. Tika analizēti dati par 133 pacientiem (62 saņēma metilnaltreksona bromīdu, 71 placebo). Bija divi primārie mērķa kritēriji: pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas zālēm 4 stundu laikā pēc pirmās zāļu devas un pacientu īpatsvars ar vēdera izeju bez caurejas līdzekļiem 4 stundu laikā pēc vismaz divām no četrām pirmajām zāļu devām. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc pirmās devas (48 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (16 %); p<0,0001. Ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem bija arī ievērojami biežāka vēdera izeja 4 stundu laikā pēc vismaz divu no pirmo 4 devu lietošanas (52 %) nekā placebo saņēmušiem pacientiem (9 %); p<0,0001. Izkārnījumu konsistence pacientiem, kuriem sākotnēji bija mīksti izkārnījumi, būtiski neuzlabojās.

Abos pētījumos nebija pierādījumu par zāļu drošuma un efektivitātes atšķirību atkarībā no vecuma un dzimuma. Ietekmi atkarībā no rases analizēt nebija iespējams, jo pētījuma populācija galvenokārt bija baltā rase (88 %).

Pētījumā 302 tika novērots atbildes reakcijas noturīgums, jo vēdera izejas biežums bija pastāvīgs visu divu nedēļu dubultaklās lietošanas laikā, sākot no 1. devas līdz 7.

Metilnaltreksona bromīda efektivitāte un drošums tika konstatēti arī atklātā lietošanā pētījumā 301, no 2. dienas līdz 4. nedēļai, kā arī divos atklātos pētījumu pagarinājumos (301EXT un 302EXT), kuros metilnaltreksona bromīds nepieciešamības gadījumā tika lietots līdz pat 4 mēnešus ilgi (tikai 8 pacienti sasniedza šo termiņu). 136 pacienti no pētījuma 301, 21 pacients no pētījuma 301EXT un 82 pacienti no pētījuma 302EXT saņēma vismaz vienu atklātu devu. Relistor ievadīja ik pēc 3,2 dienām (vidējais dozēšanas intervāls diapazonā no 1 līdz 39 dienām).

Pacientiem, kuri turpināja lietošanu, vēdera izejas biežums saglabājās visu pētījumu pagarinājumu laiku.

Šajos pētījumos ar metilnaltreksona bromīdu ārstētiem pacientiem nenovēroja būtisku saistību starp opioīda pamatdevu un vēdera izeju. Turklāt opioīda vidējā dienas deva būtiski neatšķīrās no pamatdevas pacientiem, kas saņēma metilnaltreksona bromīdu, un pacientiem, kas saņēma placebo. Metilnaltreksona bromīdu vai placebo saņēmušiem pacientiem netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas sāpju novērtējumā, salīdzinot ar pamatdevu.

Ietekme uz sirds repolarizāciju

Metilnaltreksona bromīda vienreizējas subkutānas devas (0,15, 0,30 un 0,50 mg/kg) dubultaklā, randomizētā, paralēlu grupu EKG pētījumā ar 207 veseliem brīvprātīgajiem netika konstatēta QT/QTc intervāla pagarināšanās, kā arī netika gūti pierādījumi par ietekmi uz sekundārajiem EKG parametriem vai līknes morfoloģiju, salīdzinot ar placebo un pozitīvo kontroles grupu (perorāli lietots moksifloksacīns 400 mg).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Metilnaltreksona bromīds ātri absorbējas, maksimālā koncentrācija (Cmax.) tiek sasniegta aptuveni 0,5 stundas pēc subkutānas ievadīšanas. Palielinot devu no 0,15 mg/kg līdz 0,5 mg/kg, proporcionāli palielinās Cmax. un laukums zem plazmas koncentrācijas-laika līknes (AUC). 0,30 mg/kg subkutānās devas absolūtā biopieejamība, salīdzinot ar 0,30 mg/kg intravenozu devu, ir 82 %.

Izkliede

Metilnaltreksona bromīds mēreni izplatās audos. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā (Vss) ir aptuveni 1,1 l/kg. Ar līdzsvara dialīzes metodi noteikts, ka metilnaltreksona bromīds vāji saistās pie cilvēka plazmas proteīniem (no 11,0 % līdz 15,3 %).

Biotransformācija

Pamatojoties uz metilnaltreksona bromīda metabolītu daudzumu, kas atklāts izdalījumos, metilnaltreksona bromīds cilvēka organismā metabolizējas mēreni. Metabolisma primārais ceļš ir pārvēršanās par metil-6-naltreksola izomēriem un metilnaltreksona sulfātu. Katram metil-6-naltreksola izomēram ir mazliet mazāka antagonista aktivitāte nekā pamatsavienojumam un zemāka koncentrācija plazmā, aptuveni 8 % no ar zālēm saistītām vielām. Metilnaltreksona sulfāts ir neaktīvs metabolīts, un tā koncentrācija plazmā ir aptuveni 25 % no ar zālēm saistītājām vielām. Metilnaltreksona bromīda N- demetilēšana par naltreksonu nav būtiska un veido 0,06 % no ievadītās devas.

Eliminācija

Metilnaltreksona bromīds galvenokārt tiek izdalīts nemainītā aktīvās vielas formā. Aptuveni puse devas tiek izdalīta ar urīnu un mazliet mazāk ar fēcēm. Pilnīgās eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 8 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

8 pacientiem ar Child-Pugh A klases viegliem aknu darbības traucējumiem un 8 pacientiem ar Child- Pugh B klases mēreniem aknu darbības traucējumiem tika pētīta šo traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda sistēmisko iedarbību, salīdzinot ar veseliem indivīdiem. Rezultāti liecināja, ka aknu darbības traucējumiem nav būtiskas ietekmes uz metilnaltreksona bromīda AUC un Cmax.. Smagu aknu darbības traucējumu ietekme uz metilnaltreksona bromīda farmakokinētiku netika pētīta.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar brīvprātīgajiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi un kas saņēma 0,30 mg/kg vienreizēju metilnaltreksona bromīda devu, nieru darbības traucējumi ievērojami ietekmēja metilnaltreksona bromīda izdalīšanos caur nierēm. Palielinoties nieru darbības traucējumu smagumam, metilnaltreksona bromīda nieru klīrenss samazinās. Smagi nieru darbības traucējumi 8 līdz 9 reizes samazināja metilnaltreksona bromīda nieru klīrensu, taču tas izraisīja tikai divkāršu kopējās metilnaltreksona bromīda iedarbības palielināšanos (AUC). Cmax. būtiski nemainījās. Pētījumi ar nieru mazspējas pacientiem terminālā stadijā, kam nepieciešama dialīze, netika veikti.

Pediatriskā populācija

Pētījumi ar pediatrijas grupas pacientiem netika veikti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Salīdzinošā pētījumā par vienreizējā devā un daudzkārtīgās devās intravenozi ievadīta metilnaltreksona bromīda farmakokinētiskajiem profiliem, ievadot 24 mg devu veseliem, jauniem (no 18 līdz 45 gadiem, n = 10) un vecāka gadagājuma (65 gadi un vairāk, n = 10) indivīdiem, tika konstatēts, ka vecuma ietekme uz metilnaltreksona bromīda iedarbību ir neliela. Vecāka gadagājuma indivīdiem vidējā līdzsvara koncentrācijas Cmax. un AUC bija 545 ng/ml un 412 ng x h/ml, kas bija aptuveni par 8,1 % un 20 % vairāk nekā jauniem indivīdiem. Tādēļ devas pielāgošana vecuma dēļ nav ieteicama.

Dzimums

Netika novērotas būtiskas atšķirības atkarībā no dzimuma.

Svars

Veselu indivīdu farmakokinētisko datu integrētā analīze parādīja, ka, pielāgojot mg/kg izteiktu metilnaltreksona bromīda devu indivīda svaram, iedarbība palielinājās līdz ar svara pieaugumu. Vidējā metilnaltreksona bromīda iedarbība, lietojot 0,15 mg/kg devu, ja indivīda svars ir no 38 kg līdz 114 kg, bija 179 ng x h/ml (diapazons = 139–240). Šādu 0,15 mg/kg devas iedarbību var sasniegt ar svaram piesaistītu devas pielāgošanu, lietojot 8 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 38 kg līdz 62 kg, un 12 mg devu, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, lai iegūtu vidējo iedarbību 187 ng x h/ml

(diapazons = 148–220). Analīze arī parādīja, ka 8 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 38 līdz 62 kg, un 12 mg deva, ja ķermeņa svars ir no 62 līdz 114 kg, attiecīgi atbilst 0,16 mg/kg vidējai devai

(diapazons = 0,21–0,13) un 0,16 mg/kg (diapazons = 0,19–0,11), pamatojoties uz ķermeņa svaru sadalījumu pacientiem, kas piedalījās pētījumā 301 un 302.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Ietekme uz sirdsdarbību tika novērota dažos neklīniskos pētījumos ar suņiem (darbības potenciālu pagarināšanās Purkinjē šķiedrās vai QTc intervāla pagarināšanās). Šīs iedarbības mehānisms nav zināms, tomēr cilvēka sirds kālija jonu kanāli (hERG) nav iesaistīti.

Relistor 150 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas samazināja žurku auglību. Devas līdz

25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja auglību vai vispārējo reproduktīvo funkciju.

Netika gūti pierādījumi par teratogēno iedarbību žurkām un trušiem. Relistor 150/100 mg/kg/dienā devas subkutānas injekcijas veidā samazināja žurku pēcnācēju svaru; devas līdz 25 mg/kg/dienā (18 reižu pārsniedz iedarbību [AUC] cilvēkam, lietojot devu 0,3 mg/kg subkutānas injekcijas veidā) neietekmēja grūtniecību, dzemdības vai pēcnācēju dzīvildzi un augšanu.

Metilnaltreksona bromīds izdalās žurku pienā laktācijas periodā.

Pētījumi veikti ar jaunām žurkām un suņiem. Pēc metilnaltreksona bromīda intravenozas injekcijas konstatēja, ka jaunās žurkas pret metilnaltreksona toksicitāti ir jutīgākas nekā pieaugušas žurkas. Jaunām žurkām, kurām 13 nedēļas intravenozi ievadīja metilnaltreksona bromīdu, nevēlamas klīniskas pazīmes (krampji un elpošanas traucējumi) radās pie devas (≥ 3 mg/kg dienā) un iedarbības līmeņa (5,4 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni devu 0,15 mg/kg), kas bija zemāki par tiem, kas izraisīja līdzīgu toksicitāti pieaugušām žurkām (20 mg/kg dienā). Jaunām žurkām, lietojot 1 mg/kg dienā, un pieaugušām žurkām, lietojot 5 mg/kg dienā (attiecīgi 1,6 un 7,8 reizes lielāka iedarbība {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, subkutāni ievadot devu 0,15 mg/kg), blakusparādības neradās.

Pēc intravenozas metilnaltreksona bromīda injicēšanas 13 nedēļu laikā līdzīgu ar metilnaltreksonu saistītu toksicitāti novēroja gan jauniem, gan pieaugušiem suņiem. Pieaugušiem un jauniem suņiem, ievadot metilnaltreksona bromīdu pa 20 mg/kg dienā, novēroja klīniskās pazīmes, kas liecina par toksisku ietekmi uz CNS, un QTc intervāla pagarināšanos. Lietojot 5 mg/kg dienā lielu devu (kas rada 44 reizes lielāku iedarbību {AUC} nekā pieaugušiem cilvēkiem, ievadot subkutāni 0,15 mg/kg devu), nevēlamu ietekmi ne jauniem, ne pieaugušiem suņiem nekonstatēja.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds Nātrija kalcija edetāts Glicīna hidrohlorīds Ūdens injekcijām

Sālsskābe (pH regulēšanai) Nātrija hidroksīds (pH regulēšanai)

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

18 mēneši.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30ºC.

Uzlabāt pilnšļirci ārējā iepakojumā, sargāt no gaismas.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Katra pilnšļirce satur 0,6 ml šķīduma injekcijām.

1. klases caurspīdīga stikla pilnšļirce ar nerūsējošā tērauda adatu, plastmasas virzuli un cietu polipropilēna adatas pārsegu.

Iepakojumi ar 4, 7, 8 un 10 pilnšļircēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7

Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. 02. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. 27. maijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas