Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Atlasīt vietnes valodu

Relvar Ellipta (fluticasone furoate / vilanterol) – Zāļu apraksts - R03AK10

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRelvar Ellipta
ATĶ kodsR03AK10
Vielafluticasone furoate / vilanterol
RažotājsGlaxo Group Ltd

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Relvar Ellipta 92 mikrogrami/22 mikrogrami inhalācijas pulveris, dalīts

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katras inhalācijas izdalītajā devā (devā, kas izdalās no iemutņa) ir 92 mikrogrami flutikazona furoāta

(Fluticasoni furoas) un 22 mikrogrami vilanterola (Vilanterolum) (trifenatāta veidā). Tas atbilst iepriekš nodalītajai devai - 100 mikrogramiem flutikazona furoāta un 25 mikrogramiem vilanterola (trifenatāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrā izdalītajā devā ir aptuveni 25 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dalīts (Inhalācijas pulveris).

Balts pulveris gaiši pelēkā inhalatorā ar dzeltenu iemutņa vāciņu un devu skaitītāju.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bronhiālā astma

Relvar Ellipta indicēts regulārai bronhiālās astmas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kad piemērota kombinētu zāļu (ilgstošas darbības bēta2 agonista un inhalējamā kortikosteroīda) lietošana:

• pacientiem, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta ar inhalējamiem kortikosteroīdiem un īslaicīgas darbības bēta2 agonista lietošanu “pēc vajadzības”.

HOPS (hroniska obstruktīva plaušu slimība)

Relvar Ellipta indicēts simptomātiskai ārstēšanai pieaugušajiem ar HOPS, kuriem FEV1<70 % no paredzētās normas (pēc bronhodilatatora lietošanas) un anamnēzē ir paasinājumi, neskatoties uz regulāru bronhodilatatoru lietošanu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Astma

Pieaugušie un pusaudži no 12 gadu vecuma

Viena Relvar Ellipta 92/22 mikrogrami inhalācija vienreiz dienā.

Pacientiem plaušu funkcija parasti uzlabojas 15 minūšu laikā pēc Relvar Ellipta inhalēšanas.

Tomēr pacienti ir jāinformē, ka, lai nodrošinātu astmas simptomu kontroli, zāles jālieto regulāri katru dienu un ārstēšana jāturpina, pat ja nav simptomu.

Ja simptomi parādās laikā starp devu lietošanām, tūlītējam atvieglojumam jālieto inhalējams ātras iedarbības bēta2 agonists.

Pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nepieciešama maza vai vidēja inhalējamo kortikosteroīdu deva kombinācijā ar ilgstošas darbības bēta2 agonistu, Relvar Ellipta sākumdeva ir 92/22 mikrogrami. Ja pacientiem Relvar Ellipta 92/22 mikrogrami nenodrošina pietiekamu kontroli, devu var palielināt līdz 184/22 mikrogramiem, kas var uzlabot astmas kontroli.

Veselības aprūpes speciālistam regulāri jāpārbauda pacientu stāvoklis, lai lietotā flutikazona furoāta/vilanterola deva būtu optimāla un tiktu mainīta tikai pēc ārsta ieteikuma. Deva jātitrē līdz mazākajai devai, kas nodrošina efektīvu simptomu kontroli.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami lietojami pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nepieciešama lielāka inhalējamo kortikosteroīdu deva kombinācijā ar ilgstošas darbības bēta2 agonistu.

Pacientiem ar astmu jālieto tāda stipruma Relvar Ellipta, kas satur slimības smaguma pakāpei atbilstošu flutikazona furoāta (FF) devu. Ārstam jāzina, ka astmas slimniekiem 100 mikrogrami flutikazona furoāta (FF) vienreiz dienā ir aptuveni ekvivalenti 250 mikrogramiem flutikazona propionāta (FP) divreiz dienā, savukārt 200 mikrogrami FF vienreiz dienā ir aptuveni ekvivalenti 500 mikrogramiem FP divreiz dienā.

Bērni līdz 12 gadu vecumam

Relvar Ellipta lietošanas drošums un efektivitāte astmas indikācijai bērniem, kuri jaunāki par 12 gadiem, vēl nav noskaidrota.

Dati nav pieejami.

HOPS

Pieaugušie no 18 gadu vecuma

Viena Relvar Ellipta 92/22 mikrogramu inhalācija vienreiz dienā.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami nav indicēts pacientiem ar HOPS. 184/22 mikrogramu deva nenodrošina labāku iedarbību kā 92/22 mikrogramu deva, un iespējams lielāks pneimonijas un sistēmisku kortikosteroīdu izraisītu nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Plaušu funkcija pacientiem parasti uzlabojas 16 – 17 minūšu laikā pēc Relvar Ellipta inhalēšanas.

Pediatriskā populācija

HOPS indikācijai pediatriskajā populācijā Relvar Ellipta nelieto.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (>65 gadus veci)

Šajā pacientu grupā deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Šajā pacientu grupā deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem parādīja flutikazona furoāta sistēmiskās iedarbības (gan Cmax, gan AUC) palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo viņiem var būt lielāks ar kortikosteroīdiem saistītu sistēmisku nevēlamu blakusparādību risks.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā deva ir 92/22 mikrogrami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Relvar Ellipta lietojams tikai inhalācijām.

Tas jālieto katru dienu vienā un tai pašā laikā.

Gala lēmums par lietošanu vakarā vai no rīta jāpieņem ārstam.

Ja ir aizmirsta deva, nākamā deva jālieto nākamajā dienā parastajā laikā.

Ja inhalatoru glabā ledusskapī, tas pirms lietošanas vismaz vienu stundu jāpatur istabas temperatūrā.

Pēc inhalācijas pacientam jāizskalo mute ar ūdeni, to nenorijot.

Lietojot inhalatoru pirmo reizi, nav nekādas nepieciešamības pārbaudīt, vai tas darbojas labi, un kādā īpašā veidā sagatavot to lietošanai. Jāievēro norādījumi par secīgo rīcību.

Ellipta inhalators iepakots veidnē, kurā ir desikanta paciņa, kas mazina mitrumu. Pēc atvēršanas desikanta paciņa ir jāizmet.

Pacientus jābrīdina neatvērt veidni līdz brīdim, kamēr viņi ir gatavi inhalēt zāļu devu.

Kad inhalatoru izņem no veidnes, tas ir aizvērtā stāvoklī. Uz inhalatora uzlīmes paredzētajā vietā ir jāuzraksta „Izmest līdz” datums. „Izmest līdz” datums ir 6 nedēļas pēc veidnes atvēršanas datuma. Pēc šī datuma inhalatoru vairs nedrīkst lietot. Veidni var izmest tūlīt pēc tās atvēršanas.

Turpmāk sniegtie norādījumi par secīgo rīcību ar 30 devu Ellipta inhalatoru attiecas arī uz 14 devu

Ellipta inhalatoru.

Norādījumi par lietošanu

1. Izlasiet šo, pirms sākat

Ja inhalatora vāciņu atver un aizver, neinhalējot zāles, deva būs zaudēta. Zaudētā deva tiks droši saglabāta inhalatorā, taču to vairs nevarēs inhalēt.

Nav iespējams vienā inhalācijā nejauši inhalēt pārāk daudz zāļu vai dubultu devu.

Devu skaitītājs

Tas parāda, cik zāļu devu atlicis inhalatorā.

Pirms inhalatora lietošanas sākšanas tas rāda tieši 30 devu.

Katru reizi atverot vāciņu, skaitītājs parāda par 1 devu mazāk.

Kad atlicis mazāk par 10 devām, viena skaitītāja puse kļūst sarkana.

Kad būsiet izlietojis pēdējo devu, viena skaitītāja puse būs sarkana un lodziņā būs redzams skaitlis 0. Inhalators tagad ir tukšs.

Ja pēc tam atvērsiet vāciņu, sarkans būs pilnīgi viss devu skaitītājs, nevis tikai puse no tā.

Vāciņš

Katru reizi to atverot, tiek sagatavota viena zāļu deva.

2. Kā sagatavot devu

Atveriet vāciņu, kad esat gatavs lietot devu. Inhalators nav jākrata.

Slidiniet vāciņu uz leju, līdz sadzirdat klikšķi.

Tagad zāles ir gatavas inhalēšanai. To apstiprina devu skaitītāja rādījums, kas samazinās par 1 devu.

Ja devu skaitītāja rādījums nesamazinās, kad sadzirdat klikšķi, inhalators zāles neizdalīs. Aiznesiet to atpakaļ farmaceitam un lūdziet padomu.

Iemutnis

Gaisa atveres

Klikšķis

3. Kā inhalēt zāles

Turiet inhalatoru nost no mutes un izelpojiet tik dziļi, lai tas Jums neradītu grūtības.

Neizelpojiet inhalatorā.

Ievietojiet iemutni starp lūpām un stingri ar lūpām to aptveriet.

Neaizklājiet ar pirkstiem gaisa atveres.

Veiciet vienu ilgu, vienmērīgu un dziļu ieelpu. Pēc iespējas ilgāk aizturiet elpu (vismaz 3 – 4 sekundes).

Izņemiet inhalatoru no mutes.

Lēnām un mierīgi izelpojiet.

Inhalācijas brīdī Jūsu lūpām jāaptver iemutņa kontūra.

Neaizklājiet ar pirkstiem gaisa atveres.

Pat lietojot inhalatoru pareizi, varat nesagaršot un nesajust zāles.

4. Aizveriet inhalatoru un izskalojiet muti

Ja vēlaties iztīrīt iemutni, izmantojiet sausu drāniņu, un tad aizveriet vāciņu.

Slidiniet vāciņu uz augšu līdz atdurei, pārsedzot iemutni.

Pēc inhalatora lietošanas izskalojiet muti ar ūdeni.

Tā Jūs mazināsiet blakusparādību – mutes vai rīkles iekaisuma – iespējamību.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Slimības pastiprināšanās

Flutikazona furoātu/vilanterolu nedrīkst lietot akūtu astmas simptomu vai akūta HOPS paasinājuma ārstēšanai, jo tad nepieciešams īslaicīgas darbības bronhodilatators. Ja īslaicīgas darbības bronhodilatatora lietošana simptomu mazināšanai kļūst biežāka, tas liecina par slimības kontroles pasliktināšanos, un ārstam pacients ir jāizmeklē.

Pacienti nedrīkst pārtraukt astmas vai HOPS ārstēšanu ar flutikazona furoātu/vilanterolu bez ārsta ziņas, jo pēc lietošanas pārtraukšanas simptomi var atjaunoties.

Ārstēšanas laikā ar flutikazona furoātu/vilanterolu iespējamas ar astmu saistītas blakusparādības un paasinājumi. Pacientiem jānorāda turpināt ārstēšanu, bet lūgt padomu ārstam, ja pēc Relvar Ellipta lietošanas uzsākšanas netiek panākta astmas simptomu kontrole vai simptomi pastiprinās.

Paradoksālas bronhu spazmas

Pēc devas ievadīšanas iespējamas paradoksālas bronhu spazmas ar tūlītēju sēkšanas pastiprināšanos. Tās ir nekavējoties jāārstē ar īslaicīgas darbības bronhodilatatoru. Relvar Ellipta lietošana jāpārtrauc nekavējoties, pacients jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāsāk alternatīva terapija.

Kardiovaskulārā ietekme

Lietojot tādas simpatomimētiskas zāles kā Relvar Ellipta, iespējami kardiovaskulāri traucējumi, tai skaitā sirds aritmijas, piemēram, supraventrikulāra tahikardija un ekstrasistoles. Tāpēc pacientiem ar smagu kardiovaskulāru slimību, sirds ritma traucējumiem, tireotoksikozi, nenovērstu hipokaliēmiju vai noslieci uz zemu kālija līmeni serumā flutikazona furoāts/vilanterols jālieto uzmanīgi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto 92/22 mikrogramu deva, raugoties, vai nerodas sistēmiskas, ar kortikosteroīdu lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Sistēmiska kortikosteroīdu iedarbība

Sistēmiskā iedarbība iespējama visiem inhalējamajiem kortikosteroīdiem, galvenokārt lietojot lielas devas ilgstošā laika periodā; šī iedarbība ir daudz retāka nekā lietojot perorālos kortikosteroīdus. Iespējamie sistēmiskie efekti var būt Kušinga sindroms, kušingoīdas iezīmes, virsnieru nomākums, kaulu minerālā blīvuma samazināšanās, augšanas aizture bērniem un pusaudžiem, katarakta un glaukoma, un vēl retāk – virkne psihisku un uzvedības traucējumu, to vidū psihomotora hiperaktivitāte, miega traucējumi, nemiers, depresija vai agresivitāte (īpaši bērniem).

Pacientiem ar plaušu tuberkulozi un pacientiem ar hronisku vai neārstētu infekciju flutikazona furoāts/vilanterols jālieto piesardzīgi.

Hiperglikēmija

Saņemti ziņojumi par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs diabēta slimniekiem, kas jāņem vērā, parakstot šīs zāles pacientiem ar cukura diabētu anamnēzē.

Pneimonija HOPS slimniekiem

Inhalējamos kortikosteroīdus lietojošiem HOPS slimniekiem novērots palielināts pneimonijas, arī tādas pneimonijas, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija, biežums. Ir daži pierādījumi par pneimonijas riska pieaugumu līdz ar steroīdu devas palielināšanos, taču tas nav viennozīmīgi pierādīts visos pētījumos.

Pārliecinošu klīnisko pierādījumu pneimonijas riska apmēra atšķirībām starp dažādiem vienas grupas inhalējamiem kortikosteroīdiem nav.

Ārstiem jāsaglabā modrība attiecībā uz pneimonijas iespējamo rašanos HOPS pacientiem, jo šādu infekciju klīniskās pazīmes pārklājas ar HOPS paasinājumu simptomiem.

Pneimonijas riska faktori HOPS slimniekiem ir smēķēšana, lielāks vecums, zems ķermeņa masas indekss (ĶMI) un smaga HOPS.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami nav indicēts pacientiem ar HOPS. 184/22 mikrogramu devai, salīdzinot ar 92/22 mikrogramu devu, nav labāka iedarbība, un pastāv palielināts sistēmisku, ar kortikosteroīdu lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonija astmas slimniekiem

Pneimonijas sastopamība astmas slimniekiem, lietojot lielāku devu, bija bieža. Pneimonijas sastopamība astmas slimniekiem, kuri lietoja 184/22 mikrogramus flutikazona furoāta/vilanterola, skaitliski bija lielāka nekā tiem, kuri lietoja 92/22 mikrogramus flutikazona furoāta/vilanterola vai placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nekādi riska faktori netika atklāti.

Palīgvielas

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību, ko mediētu flutikazona furoāts/vilanterols klīniskās devās, mazās koncentrācijas dēļ plazmā pēc devas inhalācijas uzskata par maz ticamu.

Mijiedarbība ar bēta blokatoriem

Bēta2 adrenoblokatori var pavājināt vai neitralizēt bēta2 adrenerģisko agonistu iedarbību. Jāvairās no vienlaicīgas gan neselektīvo, gan selektīvo bēta2 adrenoblokatoru lietošanas, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

Mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols tiek ātri izvadīts no organisma plaša pirmā loka metabolisma ceļā, ko mediē aknu enzīms CYP3A4.

Jāievēro piesardzība, lietojot kopā ar spēcīgiem CYP 3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), jo iespējama gan flutikazona furoāta, gan vilanterola sistēmiskās iedarbības palielināšanās, tāpēc jāvairās no vienlaicīgas lietošanas. Veseliem brīvprātīgajiem tika veikts atkārtotu devu CYP3A4 zāļu mijiedarbības pētījums ar flutikazona furoāta/vilanterola kombināciju (184/22 mikrogramiem) un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu (400 mg). Vienlaicīgā lietošana palielināja vidējo flutikazona furoāta AUC(0-24) un Cmax par attiecīgi 36 % un 33 %. Flutikazona furoāta iedarbības palielināšanās bija saistīta ar 0-24 stundu izsvērtā vidējā kortizola līmeņa pazemināšanos par

27 %. Vienlaicīga lietošana palielināja vidējo vilanterola AUC(0-t) un Cmax par attiecīgi 65 % un 22 %. Vilanterola iedarbības palielināšanās nebija saistīta ar pastiprinātu bēta2 agonista sistēmisko ietekmi uz pulsu, kālija līmeni asinīs vai QTcF intervālu.

Mijiedarbība ar P glikoproteīna inhibitoriem

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols ir P glikoproteīna (P-gp) substrāti. Veselām pētāmām personām klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar vienlaikus lietotu vilanterolu un spēcīgu P-gp un vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru verapamilu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz vilanterola farmakokinētiku. Klīniskās farmakoloģijas pētījumi ar specifisku P-gp inhibitoru un flutikazona furoātu nav veikti.

Simpatomimētiskas zāles

Citu simpatomimētisku zāļu vienlaicīga lietošana (atsevišķi vai kombinētas terapijas ietvaros) var pastiprināt flutikazona furoāta/vilanterola nevēlamās blakusparādības. Relvar Ellipta nedrīkst lietot kopā ar citiem ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem vai zālēm, kuru sastāvā ir ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskie agonisti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti koncentrācijā, kas neatbilst klīniskajai (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par flutikazona furoāta un vilanterola trifenatāta lietošanu grūtniecēm vai to ir maz.

Flutikazona furoāta/vilanterola lietošanu grūtniecēm drīkst apsvērt tikai tad, ja paredzamais ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav pietiekami daudz informācijas par flutikazona furoāta un vilanterola trifenatāta un/vai to metabolītu izdalīšanos mātes pienā. Taču citi kortikosteroīdi un bēta2 agonisti ir atklāti mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku ar krūti barotam jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt.

Jāpieņem lēmums, vai pārtraukt zīdīšanu vai flutikazona furoāta/vilanterola terapiju, ņemot vērā zīdīšanas nozīmi bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Fertilitātes datu cilvēkam nav. Pētījumos dzīvniekiem flutikazona furoāta/vilanterola trifenatāta ietekme uz auglību netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Flutikazona furoāts un vilanterols neietekmē vai tikai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ar flutikazona furoāta/vilanterola lietošanu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamības noteikšanai tika izmantoti lielu astmas un HOPS klīnisko pētījumu dati. Klīniskās izstrādes astmas programmā integrētajā nevēlamo blakusparādību vērtējumā bija iekļauti kopumā 7034 pacienti. Klīniskās izstrādes HOPS programmā integrētajā nevēlamo blakusparādību vērtējumā bija iekļautas kopumā 6237 pētāmās personas.

Biežāk ziņotās flutikazona furoāta un vilanterola lietošanas nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes un nazofaringīts. Lietošanas drošuma raksturojums astmas un HOPS slimniekiem bija līdzīgs, izņemot pneimoniju un lūzumus. Klīniskajos pētījumos pneimoniju un lūzumus biežāk konstatēja HOPS pacientiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežumam. Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamā(-ās) blakusparādība(-as)

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija* (HOPS slimniekiem)

Bieži

 

Augšējo elpceļu infekcija

 

 

Bronhīts

 

 

Gripa

 

 

Mutes un rīkles kandidoze

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai

Reti

 

skaitā anafilakse, angioedēma,

 

 

izsitumi un nātrene

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

 

Trīce

Reti

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Trauksme

Reti

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Ekstrasistoles

Retāk

 

Sirdsklauves

Reti

 

Tahikardija

Reti

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Nazofaringīts

Ļoti bieži

 

 

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamā(-ās) blakusparādība(-as)

Biežums

traucējumi, krūšu kurvja un

Orofaringeālas sāpes

Bieži

videnes slimības

Sinusīts

 

 

Faringīts

 

 

Rinīts

 

 

Klepus

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Artralģija

Bieži

sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

 

 

Lūzumi**

 

 

Muskuļu spazmas

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

*, ** Skatīt tālāk „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Pneimonija

 

 

Divu atkārtotu vienu gadu ilgu pētījumu integrētā analīzē par HOPS slimniekiem ar slimības paasinājumu iepriekšējā gadā (n = 3255) pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija

97,9 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 85,7 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 42,3 gadījumi VI 22 grupā. Atbilstošais smagas pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija attiecīgi 33,6, 35,5 un

7,6 gadījumi, savukārt atbilstošais nopietnas pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija 35,1 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 42,9 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 12,1 gadījumi VI 22 grupā. Pēc ekspozīcijas koriģētais letālu pneimonijas gadījumu skaits bija 8,8 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 1,5 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 0 gadījumu VI 22 grupā.

11 astmas pētījumu integrētā analīzē (7034 pacienti) pneimonijas sastopamība 1000 pacientgados bija 18,4 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 9,6 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 8,0 gadījumi placebo grupā.

Lūzumi

Divos atkārtotos 12 mēnešu pētījumos, kur kopā bija iekļauti 3255 HOPS pacienti, kaulu lūzumu sastopamība kopumā visās ārstēšanas grupās bija maza, un tā bija lielāka visās Relvar Ellipta grupās (2 %), salīdzinot ar vilanterola 22 mikrogramu grupu (<1 %). Lai arī Relvar Ellipta grupās bija vairāk lūzumu nekā vilanterola 22 mikrogramu grupā, tipiskie ar kortikosteroīdu lietošanu saistītie lūzumi (piemēram, muguras skriemeļu kompresijas/krūšu un jostas skriemeļu lūzumi, gūžas kaula un acetabulum lūzumi) radās <1 % pacientu Relvar Ellipta un vilanterola terapijas grupās.

11 astmas pētījumu integrētā analīzē (7034 pacienti) lūzumu sastopamība bija <1 %, un parasti tie bija saistīti ar traumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Flutikazona furoāta/vilanterola pārdozēšana var izraisīt atsevišķo sastāvdaļu iedarbības izraisītus simptomus, arī tos, kas novēroti citu bēta2 agonistu pārdozēšanas gadījumā, un simptomus, kas atbilst zināmajai inhalējamo kortikosteroīdu grupas iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana

Flutikazona furoāta/vilanterola pārdozēšanai nav specifiskas ārstēšanas. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina uzturoša ārstēšana ar atbilstošu novērošanu pēc nepieciešamības.

Kardioselektīvu bēta blokādi var apsvērt tikai smagu vilanterola pārdozēšanas simptomu gadījumā, kas ir klīniski bīstami un ko nevar novērst ar atbalsta terapiju. Kardioselektīvie bēta blokatori pacientiem ar bronhu spazmām anamnēzē jālieto uzmanīgi.

Turpmākā ārstēšana jāveic atbilstoši klīniskajām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, adrenerģiski un citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03AK10.

Darbības mehānisms

Flutikazona furoāts un vilanterols ir divu zāļu grupu pārstāvji (sintētisks kortikosteroīds un selektīvs, ilgstošas darbības bēta2 receptoru agonists).

Farmakodinamiskā iedarbība

Flutikazona furoāts

Flutikazona furoāts ir sintētisks trifluorinēts kortikosteroīds, kam ir spēcīga pretiekaisuma iedarbība. Precīzs darbības mehānisms, kā flutikazona furoāts iedarbojas uz astmas un HOPS simptomiem, nav zināms. Pierādīts, ka kortikosteroīdiem ir dažāda ietekme uz daudziem šūnu veidiem (piemēram, eozinofīliem leikocītiem, makrofāgiem, limfocītiem) un mediatoriem (piemēram, citokīniem un hemokīniem, kas piedalās iekaisuma reakcijā).

Vilanterola trifenatāts

Vilanterola trifenatāts ir selektīvs, ilgstošas darbības bēta2 adrenerģisks agonists ( long-acting, beta2- adrenergic agonist - LABA).

Bēta2 adrenoceptoru agonistu, arī vilanterola trifenatāta, farmakoloģisko iedarbību vismaz daļēji nosaka intracelulārās adenilāta ciklāzes – enzīma, kas katalizē adenozīntrifosfāta (ATF) pārveidošanos par ciklisko 3’,5’-adenozīnmonofosfātu (ciklisko AMF) – stimulācija. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras atslābināšanos un inhibē tūlītējās hipersensitivitātes mediatoru atbrīvošanos no šūnām, īpaši no tuklajām šūnām.

Starp kortikosteroīdiem un LABA notiek molekulāra mijiedarbība, kur steroīdi aktivē bēta2 receptoru gēnu, palielinot receptoru skaitu un jutību, un LABA sagatavo glikokortikoīdu receptorus no steroīdiem atkarīgajai aktivācijai un veicina šūnu kodolu translokāciju. Šī sinerģiskā mijiedarbība izpaužas pastiprinātā pretiekaisuma darbībā, kas pierādīts in vitro un in vivo dažādās iekaisuma šūnās,

kas iesaistītas gan astmas, gan HOPS patofizioloģijā. Elpceļu biopsijas pētījumi ar flutikazona furoātu un vilanterolu arī apliecinājuši sinerģiju starp kortikosteroīdiem un LABA, HOPS slimniekiem lietojot klīniskas zāļu devas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Astma

Trijos 3. fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, dažāda ilguma pētījumos (HZA106827, HZA106829 un HZA106837) pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu tika vērtēts flutikazona furoāta/vilanterola lietošanas drošums un efektivitāte. Visas pētāmās personas lietoja IKS (inhalējamu kortikosteroīdu) ar LABA vai bez tā vismaz 12 nedēļas pirms 1. vizītes. HZA106837 pētījumā visiem pacientiem gadā pirms 1. vizītes bija bijis vismaz viens paasinājums, kad bija nepieciešama ārstēšana ar perorālu kortikosteroīdu. HZA106827 ilga 12 nedēļas, un tajā vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu [n = 201] un FF 92 mikrogramu [n = 205]) efektivitāti salīdzinājumā ar placebo [n = 203], visas zāles lietojot vienreiz dienā. HZA106829 ilga 24 nedēļas, un tajā vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 184/22 mikrogramu [n = 197] un FF

184 mikrogramu [n = 194]) efektivitāti, abas zāles lietojot vienreiz dienā, salīdzinājumā ar FP 500 mikrogramiem divreiz dienā [n = 195].

HZA106827/HZA106829 pētījumos vienlaikus esošie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija klīniskajā vizītē noteiktas zāļu darbības laika beigu FEV1 (pirms bronhodilatatora un pirms devas) izmaiņas ārstēšanas perioda beigās, salīdzinot ar sākumstāvokli visām pētāmajām personām, un izsvērtā vidējā seriālā FEV1 izmaiņas 0 – 24 stundas pēc devas, aprēķinot pētāmo personu apakšgrupā ārstēšanas perioda beigās. 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas ārstēšanas laikā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija pamatoti vērtējams sekundārais mērķa kritērijs. Primāro un galveno sekundāro mērķa kritēriju rezultāti šajos pētījumos aprakstīti 1. tabulā.

1. tabula - Primāro un galveno sekundāro mērķa kritēriju rezultāti HZA106827 un HZA106829

Pētījuma nr.

HZA106829

HZA106827

FF/VI* terapijas deva

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

(mikrogrami)

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

 

salīdzinot ar FF

salīdzinot ar FP

salīdzinot ar FF

salīdzinot ar

 

184 vienreiz

500 divreiz

92 vienreiz dienā

placebo vienreiz

 

dienā

dienā

 

dienā

Zāļu darbības laika beigu FEV1 izmaiņas (Last Observation Carried Forward; LOCF), salīdzinot ar sākumstāvokli

Terapijas atšķirība

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p = 0,405

p < 0,001

(95 % TI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Izsvērtais vidējais seriālais FEV1 0-24 stundās pēc devas ievadīšanas

 

Terapijas atšķirība

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

P raksturlielums

p = 0,048

p = 0,003

p = 0,06

p < 0,001

(95 % TI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar

sākumstāvokli

 

 

 

 

Terapijas atšķirība

11,7 %

6,3 %

10,6 %

19,3 %

P raksturlielums

p < 0,001

p = 0,067

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(4,9, 18,4)

(-0,4, 13,1)

(4,3, 16,8)

(13,0, 25,6)

24 stundu periodu bez simptomiem procentuālā daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

Terapijas atšķirība

8,4 %

4,9 %

12,1 %

18,0 %

P raksturlielums

p = 0,010

p = 0,137

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(2,0, 14,8)

(-1,6, 11,3)

(6,2, 18,1)

(12,0, 23,9)

Rīta maksimālās izelpas plūsmas izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

 

Terapijas atšķirība

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(22,3, 41,7)

(24,8, 41,1)

(7,9, 21,3)

(26,5, 40,0)

Pētījuma nr.

HZA106829

HZA106827

Vakara maksimālās izelpas plūsmas izmaiņas, salīdzinot ar

sākumstāvokli

 

Terapijas atšķirība

30,7 l/min

26,2 l/min

12,3 l/min

28,2 l/min

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(22,5, 38,9)

(18,0, 34,3)

(5,8, 18,8)

(21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazona furoāts/vilanterols

HZA106837 bija dažāds ārstēšanas ilgums (minimāli 24 nedēļas, maksimāli 76 nedēļas, vairumam pacientu saņemot ārstēšanu vismaz 52 nedēļas). HZA106837 pacienti tika randomizēti saņemt vai nu flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus [n = 1009], vai FF 92 mikrogramus [n = 1010], abas zāles lietojot vienreiz dienā. HZA106837 pētījumā primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam smagajam astmas paasinājumam. Smags astmas paasinājums bija definēts kā astmas pastiprināšanās, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana vismaz 3 dienas vai pacienta hospitalizācija, vai neatliekamās palīdzības punkta apmeklējums astmas dēļ, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana. Kā sekundāro mērķa kritēriju vērtēja arī koriģētās vidējās zāļu darbības laika beigu FEV1 izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli.

HZA106837 pētījumā smaga astmas paasinājuma risks pacientiem, kuri saņēma flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus, bija par 20 % mazāks nekā pacientiem, kuri lietoja tikai FF 92 mikrogramus (riska attiecība 0,795, p = 0,036 95 % TI 0,642, 0,985). Smaga astmas paasinājuma biežums pacientam gadā bija 0,19 FF 92 mikrogramu grupā (aptuveni 1 piecos gados) un 0,14 flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu grupā (aptuveni 1 septiņos gados). Paasinājumu biežuma attiecība flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu lietotājiem pret FF

92 mikrogramu lietotājiem bija 0,755 (95 % TI 0,603, 0,945). Tas nozīmē smaga astmas paasinājuma biežuma samazinājumu par 25 % ar flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramiem ārstētajām pētāmajām personām, salīdzinot ar FF 92 mikrogramu grupu (p = 0,014). Flutikazona furoāta/vilanterola 24 stundu bronhodilatējošā iedarbība saglabājās viena gada ārstēšanas periodā bez jebkādām efektivitātes zudumu pazīmēm (nebija tahifilakses). Flutikazona furoāta/vilanterola 92

/22 mikrogramu lietotājiem bija vērojama zāļu darbības laika beigu FEV1 stabila uzlabošanās par 83 ml – 95 ml 12., 36., 52. nedēļā un beigās, salīdzinot ar FF 92 mikrogramu lietotājiem (p < 0,001 95 % TI 52, 126 ml beigās). Četrdesmit četriem procentiem pacientu flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu grupā ārstēšanas beigās slimība bija labi kontrolēta (ACQ7 ≤ 0,75), salīdzinot ar 36 % pētāmo personu FF 92 mikrogramu grupā (p < 0,001 95 % TI 1,23, 1,82).

Pētījumi, salīdzinot ar salmeterola/flutikazona propionāta kombinācijām

24 nedēļu pētījumā (HZA113091) pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu, lietojot flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramus reizi dienā vakarā un salmeterolu/FP 50/250 mikrogramus divreiz dienā, konstatēja plaušu funkcijas uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli. Izsvērtā vidējā 0-24 stundu FEV1 koriģētais vidējais pieaugums, salīdzinot ar sākumstāvokli, ārstēšanas grupās bija 341 ml (flutikazona furoāts/vilanterols) un 377 ml (salmeterols/FP), kas apliecināja vispārējo plaušu funkcijas uzlabošanos 24 stundu periodā, lietojot abus ārstēšanas veidus. Koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas grupām – 37 ml – nebija statistiski nozīmīga (p = 0,162). Attiecībā uz zāļu darbības laika beigu FEV1, pētāmās personas flutikazona furoāta/vilanterola grupā sasniedza 281 ml LS vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, bet pētāmās personas salmeterola/FP grupā – 300 ml (koriģētā vidējā atšķirība 19 ml (95 % TI: -0,073, 0,034) nebija statistiski nozīmīga (p = 0,485)).

Salīdzinoši pētījumi ar salmeterolu/FP vai ar citām IKS/LABA kombinācijām, lai atbilstoši salīdzinātu ietekmi uz astmas paasinājumiem, nav veikti.

Flutikazona furoāta monoterapija

24 nedēļu randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (FFA112059) vērtēja FF

92 mikrogramu, lietotu vienreiz dienā, [n = 114] un FP 250 mikrogramu, lietotu divreiz dienā, [n = 114] lietošanas drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo [n = 115] pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu. Visām pētāmajām personām bija jābūt lietojušām stabilu

IKS devu vismaz 4 nedēļas pirms 1. vizītes (skrīninga vizītes), un LABA lietošana nebija atļauta 4 nedēļu laikā pirms 1. vizītes. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija klīniskajā vizītē noteiktas zāļu darbības laika beigu FEV1 (pirms bronhodilatatora un pirms devas) izmaiņas ārstēšanas perioda beigās. 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas 24 nedēļu ārstēšanas periodā bija pamatoti vērtējams sekundārais mērķa kritērijs. 24. nedēļā FF un FP palielināja zāļu darbības laika beigu FEV1 par attiecīgi 146 ml (95 % TI 36, 257 ml, p = 0,009) un 145 ml (95 % TI 33, 257 ml, p = 0,011), salīdzinot ar placebo. Gan FF, gan FP palielināja 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālo daudzumu par attiecīgi 14,8 % (95 % TI 6,9, 22,7, p < 0,001) un

17,9 % (95 % TI 10,0, 25,7, p < 0,001), salīdzinot ar placebo.

Alergēna slodzes pētījums

Flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu bronhoprotektīvo iedarbību agrīnas un vēlīnas astmatiskas reakcijas gadījumā pret inhalētu alergēnu vērtēja atkārtotu devu, placebo kontrolētā, četru virzienu krusteniskā pētījumā (HZA113126) pacientiem ar vieglu astmu. Pacienti tika randomizēti saņemt flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus, FF 92 mikrogramus, vilanterolu

22 mikrogramus vai placebo reizi dienā 21 dienu, pēc tam veicot slodzes testu ar alergēnu 1 stundu pēc pēdējās devas lietošanas. Alergēns bija mājas putekļu ērcīte, kaķa blaugznas vai bērza ziedputekšņi; izvēli noteica individuālais skrīninga tests. Seriālo FEV1 mērījumu rezultātus salīdzināja ar rezultātiem pēc fizioloģiskā šķīduma inhalācijas, kas mērīti pirms alergēna slodzes testa (sākotnējais stāvoklis). Kopumā labāko iedarbību uz agrīno astmatisko reakciju novēroja flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar tikai FF 92 mikrogramu vai vilanterola 22 mikrogramu lietošanu. Gan flutikazona furoāts/vilanterols 92/22 mikrogrami, gan FF 92 mikrogrami praktiski pilnībā novērsa vēlīno astmatisko reakciju, salīdzinot ar vilanterola monoterapiju. Flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogrami nodrošināja nozīmīgi labāku aizsardzību pret alergēnu izraisīto bronhu hiperreaktivitāti, salīdzinot ar FF un vilanterola monoterapiju; tas tika novērtēts 22. dienā ar metaholīna slodzes testu.

Hroniska obstruktīva plaušu slimība

HOPS klīniskās izstrādes programma ietvēra 12 nedēļu (HZC113107), divus 6 mēnešu (HZC112206, HZC112207) un divus viena gada (HZC102970, HZC102871) randomizētus, kontrolētus pētījumus pacientiem ar klīnisku HOPS diagnozi. Šie pētījumi ietvēra plaušu funkcijas, dispnojas un vidēji smagu un smagu paasinājumu raksturlielumu mērījumus.

Sešu mēnešu pētījumi

HZC112206 un HZC112207 bija 24 nedēļu, randomizēti, dubultmaskēti, placebo kontrolēti, paralēlu grupu pētījumi, kuros veica kombinācijas efektivitātes salīdzinājumu ar tikai vilanterolu, tikai FF, un placebo. HZC112206 vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 46/22 mikrogramu [n = 206] un flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu [n = 206] efektivitāti salīdzinājumā ar

92 mikrogramiem FF [n = 206], 22 mikrogramiem vilanterola [n = 205] un placebo [n = 207], visus lietojot vienreiz dienā. HZC112207 vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu

[n = 204] un flutikazona furoāta/vilanterola 184/22 mikrogramu [n = 205] efektivitāti salīdzinājumā ar

92 mikrogramiem FF [n = 204], 184 mikrogramiem FF [n = 203] un 22 mikrogramiem vilanterola [n = 203], un placebo [n = 205], visus lietojot vienreiz dienā.

Visiem pacientiem bija jābūt smēķēšanas anamnēzei (vismaz 10 paciņgadi); FEV1/FVC attiecībai pēc salbutamola lietošanas mazākai vai vienādai ar 0,70; FEV1 pēc salbutamola lietošanas mazākam vai vienādam ar 70 % no paredzētā, un Modificētajam medicīniskās izpētes padomes (Modified Medical

Research Council; mMRC) dispnojas punktu skaitam ≥2 (skala 0 – 4) skrīninga brīdī. Skrīninga laikā vidējais FEV1 pirms bronhodilatatora lietošanas HZC112206 un HZC112207 attiecīgi bija 42,6 % un 43,6 % no paredzētā un vidējais atgriezeniskuma rādītājs bija attiecīgi 15,9 % un 12,0 %. Vienlaikus esošie primārie mērķa kritēriji abos pētījumos bija izsvērtais vidējais FEV1 no nulles līdz 4. stundai pēc devas lietošanas 168. dienā un zāļu darbības laika beigu (pirms devas) FEV1 izmaiņas 169. dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli.

Abu pētījumu integrētajā analīzē flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogrami nodrošināja klīniski nozīmīgu plaušu funkcijas uzlabošanos. 169. dienā flutikazona furoāts/vilanterols 92/22 mikrogrami un vilanterols palielināja koriģēto vidējo zāļu darbības laika beigu FEV1 par attiecīgi 129 ml (95 % TI: 91, 167 ml, p < 0,001) un 83 ml (95 % TI: 46, 121 ml, p < 0,001), salīdzinot ar placebo. Flutikazona furoāts/vilanterols 92/22 mikrogrami palielināja zāļu darbības laika beigu FEV1 par 46 ml, salīdzinot ar vilanterolu (95 % TI: 8,83 ml, p = 0,017). 168. dienā flutikazona furoāts/vilanterols

92/22 mikrogrami un vilanterols palielināja koriģēto vidējo izsvērto vidējo FEV1 0 – 4 stundās par attiecīgi 193 ml (95 % TI: 156, 230 ml, p < 0,001) un 145 ml (95 % TI: 108, 181 ml, p < 0,001), salīdzinot ar placebo. Flutikazona furoāts/vilanterols 92/22 mikrogrami palielināja koriģēto vidējo izsvērto vidējo FEV1 0 – 4 stundās par 148 ml, salīdzinot tikai ar FF (95 % TI: 112, 184 ml,

p < 0,001).

12 mēnešu pētījumi

HZC102970 un HZC102871 pētījumi bija 52 nedēļu, randomizēti, dubultmaskēti, paralēlu grupu pētījumi, kuros salīdzināja flutikazona furoāta/vilanterola 184/22 mikrogramu, flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu, flutikazona furoāta/vilanterola 46/22 mikrogramu ietekmi ar vilanterolu 22 mikrogramiem, visus lietojot vienreiz dienā, uz ikgadējo vidēji smagu/smagu paasinājumu biežumu pētāmām personām ar HOPS un smēķēšanu anamnēzē vismaz 10 paciņgadus, FEV1/FVC attiecību pēc salbutamola lietošanas mazāku vai vienādu ar 0,70, FEV1 pēc salbutamola lietošanas mazāku vai vienādu ar 70 % no paredzētā, un dokumentētu ≥ 1 HOPS paasinājumu anamnēzē, kad nepieciešama antibiotiku un/vai perorālo kortikosteroīdu lietošana vai hospitalizācija 12 mēnešu laikā pirms 1. vizītes. Primārais mērķa kritērijs bija ikgadējais vidēji smagu un smagu paasinājumu biežums. Vidēji smagi/smagi paasinājumi tika definēti kā simptomu pastiprināšanās, kad nepieciešama ārstēšana ar perorāliem kortikosteroīdiem un/vai antibiotikām vai pacienta hospitalizācija. Abos pētījumos bija 4 nedēļu ievadperiods, kad visas pētāmās personas saņēma nemaskētu salmeterolu/FP 50/250 divreiz dienā, lai standartizētu HOPS farmakoterapiju un stabilizētu slimību pirms randomizācijas maskēto pētāmo zāļu lietošanai 52 nedēļas. Pirms ievadperioda pētāmās personas pārtrauca iepriekšējo HOPS zāļu, izņemot īslaicīgas darbības bronhodilatatoru, lietošanu. Ārstēšanas periodā nebija atļauta vienlaicīga inhalējamo ilgstošas darbības bronhodilatatoru (bēta2 agonistu un antiholīnerģisku līdzekļu), ipratropija/salbutamola kombinēto zāļu, perorālo bēta2 agonistu un teofilīna lietošana. Perorālos kortikosteroīdus un antibiotikas varēja lietot akūtai HOPS paasinājumu ārstēšanai, ievērojot īpašas vadlīnijas. Pētījumu laikā pētāmās personas pēc nepieciešamības lietoja salbutamolu.

Abu pētījumu rezultāti parādīja, ka ārstēšana ar flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramiem vienreiz dienā samazina vidēji smagu/smagu HOPS paasinājumu biežumu gada laikā, salīdzinot ar vilanterola lietošanu (2. tabula).

2. tabula. Paasinājumu biežuma analīze pēc 12 mēnešu ārstēšanas

 

HZC102970

HZC102871

Integrēti HZC102970 un

 

 

 

 

 

HZC102871

 

 

flutikazona

 

flutikazona

 

flutikazona

 

Vilanterols

furoāts/

Vilanterols

furoāts/

Vilanterols

furoāts/

 

vilanterols

vilanterols

vilanterols

 

(n = 409)

(n = 409)

(n = 818)

Mērķa kritērijs

92/22

92/22

92/22

 

 

 

 

 

(n = 403)

 

(n = 403)

 

(n = 806)

Vidēji smagi un smagi paasinājumi

 

 

 

 

Koriģētais

1,14

0,90

1,05

0,70

1,11

0,81

vidējais

 

 

 

 

 

 

ikgadējais

 

 

 

 

 

 

biežums

 

 

 

 

 

 

Attiecība pret VI

 

0,79

 

0,66

 

0,73

95 % TI

 

(0,64, 0,97)

 

(0,54, 0,81)

 

(0,63, 0,84)

p vērtība

 

0,024

 

<0,001

 

<0,001

Samazinājums %

 

 

 

(95 % TI)

 

(3, 36)

 

(19, 46)

 

(16, 37)

Absolūtā

 

 

 

 

 

 

gadījumu skaita

 

 

 

 

 

 

atšķirība gadā,

 

 

 

 

 

 

salīdzinot ar VI

 

 

 

 

 

 

(95 % TI)

 

0,24

 

0,36

 

0,30

 

 

(0,03, 0,41)

 

(0,20, 0,48)

 

(0,18, 0,41)

Laiks līdz

 

 

 

 

 

 

pirmajam

 

 

 

 

 

 

paasinājumam:

 

 

 

 

 

 

riska attiecība

 

0,80

 

0,72

 

0,76

(95 % TI)

 

(0,66, 0,99)

 

(0,59, 0,89)

 

(0,66, 0,88)

% riska

 

 

 

samazinājums

 

 

 

 

 

 

p raksturlielums

 

0,036

 

0,002

 

p < 0,001

Integrētā HZC102970 un HZC102871 analīzē 52. nedēļā novēroja uzlabošanos, salīdzinot flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus ar vilanterolu 22 mikrogramiem pēc koriģētā vidējā zāļu darbības laika beigu FEV1 (42 ml 95 % TI: 19, 64 ml, p < 0,001). Flutikazona furoāta/vilanterola

24 stundu bronhodilatējošā iedarbība saglabājās, sākot no pirmās devas, visu viena gada ārstēšanas periodu bez efektivitātes zuduma pazīmēm (nebija tahifilakses).

Kopā abos pētījumos 2009 (62 %) pacientu bija kardiovaskulāra anamnēze/riska faktori skrīninga brīdī. Ārstēšanas grupās kardiovaskulāras anamnēzes/riska faktoru sastopamība bija līdzīga, un pacienti visbiežāk cieta no hipertensijas (46 %), tad no hiperholesterinēmijas (29 %) un cukura diabēta (12 %). Šajā apakšgrupā novērotā ietekme uz vidēji smagu un smagu paasinājumu samazinājumu bija līdzīga kā kopējā populācijā. Pacientiem ar kardiovaskulāru anamnēzi/riska faktoriem flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu lietošanas gadījumā vidēji smagi/smagi HOPS paasinājumi gadā bija novēroti nozīmīgi retāk, salīdzinot ar vilanterola lietotājiem (koriģētais vidējais ikgadējais biežums attiecīgi 0,83 un 1,18, 30 % samazinājums (95 % TI 16, 42 %, p < 0,001)). Šajā apakšgrupā 52. nedēļā novēroja arī koriģētā vidējā zāļu darbības laika beigu FEV1 uzlabošanos (44 ml 95 % TI: 15, 73 ml, (p = 0,003)), salīdzinot flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus ar vilanterolu 22 mikrogramiem.

Pētījumi, salīdzinot ar salmeterola/flutikazona propionāta kombinācijām

12 nedēļu pētījumā (HZC113107) HOPS pacientiem gan flutikazona furoāta/vilanterola

92/22 mikrogrami, lietoti vienreiz dienā no rīta, gan salmeterola/FP 50/500 mikrogrami, lietoti divreiz dienā, uzlaboja plaušu funkciju, salīdzinot ar sākumstāvokli. Izsvērtā vidējā 0-24 stundu FEV1

koriģētais vidējais pieaugums terapijas iespaidā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija130 ml (flutikazona furoāts/vilanterols) un 108 ml (salmeterols/FP), kas apliecināja vispārējo plaušu funkcijas uzlabošanos 24 stundu periodā abu terapijas veidu gadījumā. Koriģētā vidējā atšķirība 22 ml (95 % TI: -18, 63 ml) starp terapijas grupām nebija statistiski nozīmīga (p = 0,282). Koriģētās vidējās zāļu darbības laika beigu FEV1 izmaiņas 85. dienā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija 111 ml flutikazona furoāta/vilanterola grupā un 88 ml salmeterola/FP grupā; 23 ml (95 % TI: -20, 66) atšķirība starp ārstēšanas grupām nebija ne klīniski, ne statistiski nozīmīga (p = 0,294).

Nav veikti salīdzinoši pētījumi ar salmeterolu/FP vai ar citiem reģistrētiem bronhodilatatoriem, lai atbilstoši salīdzinātu ietekmi uz HOPS paasinājumiem.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par Relvar Ellipta visās pediatriskās populācijas apakšgrupās HOPS indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Relvar Ellipta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās astmas indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Flutikazona furoāta un vilanterola, lietota inhalācijās flutikazona furoāta/vilanterola preparāta veidā, absolūtā biopieejamība vidēji bija attiecīgi 15,2 % un 27,3 %. Gan flutikazona furoāta, gan vilanterola perorālā biopieejamība bija zema – vidēji attiecīgi 1,26 % un <2 %. Ņemot vērā šo zemo perorālo biopieejamību, sistēmiska flutikazona furoāta un vilanterola iedarbība pēc ievadīšanas inhalācijas veidā notiek galvenokārt plaušās ievadītās inhalētās devas daļas uzsūkšanās dēļ.

Izkliede

Pēc ievadīšanas intravenozi gan flutikazona furoāts, gan vilanterols plaši izkliedējas – vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir attiecīgi 661 l un 165 l.

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols maz saistās ar eritrocītiem. In vitro flutikazona furoāta un vilanterola saistīšanās ar plazmas proteīniem cilvēka plazmā bija izteikta – vidēji attiecīgi > 99,6 % un 93,9 %. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem in vitro saistīšanās apjoms ar plazmas proteīniem nemazinājās.

Flutikazona furoāts un vilanterols ir P glikoproteīna (P-gp) substrāti, taču uzskata, ka vienlaicīga flutikazona furoāta/vilanterola un P-gp inhibitoru lietošana nevarētu ietekmēt flutikazona furoāta vai vilanterola sistēmisko iedarbību, jo abas ir labi absorbētas molekulas.

Biotransformācija

Saskaņā ar in vitro datiem, galvenos flutikazona furoāta un vilanterola metabolisma ceļus cilvēka organismā galvenokārt mediē enzīms CYP3A4.

Flutikazona furoāts galvenokārt tiek metabolizēts S-fluormetilkarbotioāta grupas hidrolīzes ceļā līdz metabolītiem ar nozīmīgi mazāku kortikosteroīdo aktivitāti. Vilanterols galvenokārt tiek metabolizēts O-dezalkilācijas ceļā līdz vairākiem metabolītiem ar nozīmīgi mazāku bēta1 un bēta2 agonista aktivitāti.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas flutikazona furoāts no cilvēka organisma tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā, metabolītus izvadot gandrīz tikai ar izkārnījumiem; ar urīnu izdalās <1 % konstatētās radioaktīvās devas.

Pēc perorālas lietošanas vilanterols tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā, metabolītiem izdaloties urīnā un izkārnījumos attiecīgi aptuveni 70 % un 30 % radioaktīvās devas apmērā, kas noteikts ar cilvēkiem veiktā radioaktīvi iezīmētas vielas iekšķīgas lietošanas pētījumā. Šķietamais vilanterola eliminācijas pusperiods no plazmas pēc vienas flutikazona furoāta/vilanterola inhalācijas vidēji bija 2,5 stundas. Efektīvais uzkrātā vilanterola eliminācijas pusperiods, kas noteikts atkārtotu vilanterola 25 mikrogramu devu inhalāciju ievadīšanā, ir 16,0 stundas pētāmām personām ar astmu un

21,3 stundas pētāmām personām ar HOPS.

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem (12 gadus veciem un vecākiem) devu neiesaka pielāgot.

Flutikazona furoāta/vilanterola farmakokinētika par 12 gadiem jaunākiem pacientiem nav pētīta. Flutikazona furoāta/vilanterola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem līdz 12 gadu vecumam vēl nav noteikta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (>65 gadus veci)

Vecuma ietekmi uz flutikazona furoāta un vilanterola farmakokinētiku noteica 3. fāzes pētījumos par HOPS un astmu. Pētāmām personām ar astmu nebija nekādu vecuma (12 – 84 gadi) ietekmes pazīmju uz flutikazona furoāta un vilanterola farmakokinētiku.

Nebija nekādu pierādījumu, ka pētāmām personām ar HOPS vecums ietekmētu flutikazona furoāta farmakokinētiku, taču novērotajiem pacientiem no 41 līdz 84 gadu vecumam palielinājās (37 %) vilanterola AUC (0-24). Gados vecākai pētāmai personai (84 g.v.) ar mazu ķermeņa masu (35 kg) vilanterola paredzamais AUC (0-24) bija par 35 % lielāks nekā populācijā noteiktais (60 g.v. pētāmām personām ar HOPS un ķermeņa masu 70 kg), bet Cmax nemainījās. Šīm atšķirībām nevarētu būt klīniskas nozīmes.

Pētāmām personām ar astmu un pētāmām personām ar HOPS neiesaka pielāgot devu.

Nieru darbības traucējumi

Flutikazona furoāta/vilanterola klīniskās farmakoloģijas pētījumā atklāts, ka smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) neizraisa nozīmīgi lielāku flutikazona furoāta vai vilanterola kopējo iedarbību vai izteiktāku kortikosteroīdu vai bēta2 agonistu sistēmisko iedarbību nekā veselām pētāmajām personām.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Hemodialīzes ietekme nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotu flutikazona furoāta/vilanterola devu lietošanas 7 dienas pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) palielinājās flutikazona furoāta sistēmiskā iedarbība (līdz trim reizēm, izsakot AUC(0–24)), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām. Flutikazona furoāta sistēmiskās iedarbības palielināšanās pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas; flutikazona furoāts/vilanterols 184/22 mikrogrami) bija saistīta ar kortizola līmeņa pazemināšanos serumā par vidēji 34 %, salīdzinot ar veselām pētāmajām personām. Pēc devas normalizēta flutikazona furoāta sistēmiskā iedarbība pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga (B vai C pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pēc atkārtotu flutikazona furoāta/vilanterola devu lietošanas 7 dienas pētāmajām personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child- Pugh klasifikācijas) vilanterola sistēmiskā iedarbība (Cmax and AUC) nozīmīgi nepalielinājās.

Flutikazona furoāta/vilanterola kombinācijai pētāmajām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vilanterols, 22 mikrogrami) vai ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vilanterols, 12,5 mikrogrami) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bēta adrenerģisko sistēmisko iedarbību (pulsu vai kālija līmeni serumā), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām.

Citas īpašas pacientu grupas

Astmas pētījumos noteiktais flutikazona furoāta AUC(0-24) Austrumāzijas, Japānas un Dienvidaustrumāzijas pētāmajām personām (12 – 13 % pētāmo personu) bija vidēji par 33 % – 53 % lielāks nekā citu rasu pārstāvju grupās. Tomēr nebija nekādu pierādījumu, ka lielākā sistēmiskā iedarbība šajā populācijā būtu saistīta ar lielāku ietekmi uz 24 stundu kortizola izvadīšanu urīnā. Vidēji vilanterola Cmax aziātu izcelsmes pētāmajām personām paredzama par 220 – 287 % lielāka un AUC(0-24) – līdzīgs kā pētāmajām personām no citu rasu pārstāvju grupām. Taču nebija nekādu pierādījumu, ka šī lielākā vilanterola Cmax radītu klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirdsdarbības ātrumu. HOPS pētījumos noteiktais flutikazona furoāta AUC(0-24) Austrumāzijas, Japānas un Dienvidaustrumāzijas pētāmajām personām (13 – 14 % pētāmo personu) bija vidēji par 23 % – 30 % lielāks nekā baltās rases pētāmajām personām. Tomēr nebija nekādu pierādījumu, ka lielākā sistēmiskā iedarbība šajā populācijā būtu saistīta ar lielāku ietekmi uz 24 stundu kortizola izvadīšanu urīnā. Rasei nebija nekādas ietekmes uz vilanterola farmakokinētiskajiem raksturlielumiem pētāmajām personām ar HOPS.

Dzimums, ķermeņa masa un ĶMI

Nebija nekādu pierādījumu, ka dzimums, ķermeņa masa vai ĶMI (ķermeņa masas indekss) ietekmētu flutikazona furoāta farmakokinētiku, ņemot vērā 3. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi 1213 pētāmajām personām ar astmu (712 sievietes) un 1225 pētāmajām personām ar HOPS (392 sievietes).

Nebija nekādu pierādījumu, ka dzimums, ķermeņa masa vai ĶMI ietekmētu vilanterola farmakokinētiku, ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi 856 pētāmajām personām ar astmu (500 sieviešu) un 1091 pētāmajai personai ar HOPS (340 sieviešu).

Deva nav jāpielāgo atkarībā no dzimuma, ķermeņa masas vai ĶMI.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos tika konstatēta tā pati flutikazona furoāta un vilanterola farmakoloģiskā un toksikoloģiskā iedarbība, kas parasti raksturīga vai nu glikokortikoīdiem, vai bēta2 agonistiem. Flutikazona furoāta lietošana apvienojumā ar vilanterolu neradīja nekādu nozīmīgu jaunu toksicitāti.

Genotoksicitāte un kancerogenitāte

Flutikazona furoāts

Flutikazona furoāts standarta pētījumu sērijā nebija genotoksisks, kā arī nebija kancerogēns visu dzīves laiku veiktos inhalācijas pētījumos žurkām un pelēm līdzīgā koncentrācijā, kāda ir maksimālo ieteikto devu lietošanas gadījumā cilvēkam, saskaņā ar AUC mērījumiem.

Vilanterola trifenatāts

Ģenētiskās toksicitātes pētījumos vilanterols (alfa-fenilcinnamāta veidā) un trifeniletiķskābe nebija genotoksiska, kas liecina, ka vilanterols (trifenatāta veidā) nav genotoksiski bīstams cilvēkam.

Atbilstoši atradēm citu bēta2 agonistu lietošanas gadījumā, visu dzīves laiku veiktos inhalācijas pētījumos vilanterola trifenatāts izraisīja proliferatīvu ietekmi uz žurku un peļu mātīšu reproduktīvajiem orgāniem un žurku hipofīzi. AUC mērījumos noteiktā koncentrācijā, kas attiecīgi 2

un 30 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem, žurkām un pelēm nepalielinājās audzēju sastopamība.

Reproduktīvā toksicitāte

Flutikazona furoāts

Ietekme žurkām, kas novērota pēc flutikazona furoāta lietošanas inhalācijās kombinācijā ar vilanterolu, bija līdzīga tai, kas novērota tikai flutikazona furoāta lietošanas gadījumā.

Flutikazona furoāts žurkām un trušiem nebija teratogēns, taču mātītei toksiskās devās aizkavēja žurku attīstību un trušu mātītēm izraisīja abortu. AUC mērījumos noteikta koncentrācija, kas aptuveni 3 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem, žurku attīstību neietekmēja.

Vilanterola trifenatāts

Vilanterola trifenatāts nebija teratogēns žurkām. Inhalācijas pētījumos trušiem vilanterola trifenatāts izraisīja iedarbību, kas līdzinājās citu bēta2 agonistu lietošanas gadījumā novērotajai (aukslēju šķeltne, vaļēji plakstiņi, krūškaula saaugšana un locekļu izliekums/sagriešanās). Ievadot subkutāni, nebija nekādas ietekmes, ja AUC mērījumos noteiktā koncentrācija 84 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem.

Ne flutikazona furoātam, ne vilanterola trifenatātam nebija nevēlamas ietekmes uz žurku auglību un prenatālo un postnatālo attīstību.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Uzglabāšanas laiks pēc veidnes atvēršanas un lietošanas uzsākšanas: 6 nedēļas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Ja uzglabā ledusskapī, inhalators pirms lietošanas vismaz vienu stundu jāpatur istabas temperatūrā.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Izlietot 6 nedēļu laikā pēc pirmreizējas veidnes atvēršanas.

Uzrakstīt paredzētajā vietā uz uzlīmes datumu, kad inhalators ir jāizmet. Datums jāuzraksta tūlīt pēc inhalatora izņemšanas no veidnes.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Inhalators sastāv no gaiši pelēka korpusa, dzeltena iemutņa vāciņa un devu skaitītāja. Inhalators iepakots folijas lamināta veidnē, kurā ir mitruma saistītāja paciņa. Veidne aizvalcēta ar noplēšamu folijas vāciņu.

Inhalatorā ir divas alumīnija folijas lamināta plāksnītes ar 14 vai 30 devām.

Inhalators ir ierīce no dažādiem materiāliem – polipropilēna, augsta blīvuma polietilēna, polioksimetilēna, polibutilēna tereftalāta, akrilnitrilbutadiēna stirola, polikarbonāta un nerūsoša tērauda.

Iepakojuma lielums: 14 vai 30 devu inhalators. Vairāku kastīšu iepakojums ar 3 x 30 devu inhalatoriem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumus par lietošanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Lielbritānija.

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/886/001

EU/1/13/886/002

EU/1/13/886/003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. novembris

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Relvar Ellipta 184 mikrogrami/22 mikrogrami inhalācijas pulveris, dalīts

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katras inhalācijas izdalītajā devā (devā, kas izdalās no iemutņa) ir 184 mikrogrami flutikazona fuorāta (Fluticasoni furoas) un 22 mikrogrami vilanterola (Vilanterolum) (trifenatāta veidā). Tas atbilst iepriekš nodalītajai devai - 200 mikrogramiem flutikazona furoāta un 25 mikrogramiem vilanterola

(trifenāta veidā).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrā izdalītajā devā ir aptuveni 25 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Inhalācijas pulveris, dalīts (Inhalācijas pulveris).

Balts pulveris gaiši pelēkā inhalatorā ar dzeltenu iemutņa vāciņu un devu skaitītāju.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Bronhiālā astma

Relvar Ellipta indicēts regulārai bronhiālās astmas ārstēšanai pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kad piemērota kombinētu zāļu (ilgstošas darbības bēta2 agonista un inhalējamā kortikosteroīda) lietošana:

• pacientiem, kuriem slimība nav pietiekami kontrolēta ar inhalējamiem kortikosteroīdiem un īslaicīgas darbības bēta2 agonista lietošanu “pēc vajadzības.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Astma

Pieaugušie un pusaudži no 12 gadu vecuma

Viena Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami inhalācija vienreiz dienā.

Pacientiem plaušu funkcija parasti uzlabojas 15 minūšu laikā pēc Relvar Ellipta inhalēšanas.

Tomēr pacienti ir jāinformē, ka, lai nodrošinātu astmas simptomu kontroli, zāles jālieto regulāri katru dienu un ārstēšana jāturpina, pat ja nav simptomu.

Ja simptomi parādās laikā starp devu lietošanām, tūlītējam atvieglojumam jālieto inhalējams ātras iedarbības bēta2 agonists.

Pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nepieciešama maza vai vidēja inhalējamo kortikosteroīdu deva kombinācijā ar ilgstošas darbības bēta2 agonistu, Relvar Ellipta sākumdeva ir

92/22 mikrogrami. Ja pacientiem Relvar Ellipta 92/22 mikrogrami nenodrošina pietiekamu kontroli, devu var palielināt līdz 184/22 mikrogramiem, kas var uzlabot astmas kontroli.

Veselības aprūpes speciālistam regulāri jāpārbauda pacientu stāvoklis, lai lietotā flutikazona furoāta/vilanterola deva būtu optimāla un tiktu mainīta tikai pēc ārsta ieteikuma. Deva jātitrē līdz mazākajai devai, kas nodrošina efektīvu simptomu kontroli.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami lietojami pieaugušajiem un pusaudžiem no 12 gadu vecuma, kuriem nepieciešama lielāka inhalējamo kortikosteroīdu deva kombinācijā ar ilgstošas darbības bēta2 agonistu.

Maksimālā ieteicamā Relvar Ellipta deva ir 184/22 mikrogrami vienreiz dienā.

Pacientiem ar astmu jālieto tāda stipruma Relvar Ellipta, kas satur slimības smaguma pakāpei atbilstošu flutikazona furoāta (FF) devu. Ārstam jāzina, ka astmas slimniekiem 100 mikrogrami flutikazona furoāta (FF) vienreiz dienā ir aptuveni ekvivalenti 250 mikrogramiem flutikazona propionāta (FP) divreiz dienā, savukārt 200 mikrogrami FF vienreiz dienā ir aptuveni ekvivalenti 500 mikrogramiem FP divreiz dienā.

Bērni līdz 12 gadu vecumam

Relvar Ellipta lietošanas drošums un efektivitāte astmas indikācijai bērniem, kuri jaunāki par 12 gadiem, vēl nav noskaidrota.

Dati nav pieejami.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (>65 gadus veci)

Šajā pacientu grupā deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Šajā pacientu grupā deva nav jāpielāgo (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pētījumi pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem parādīja flutikazona furoāta sistēmiskās iedarbības (gan Cmax, gan AUC) palielināšanos (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, lietojot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, jo viņiem var būt lielāks ar kortikosteroīdiem saistītu sistēmisku nevēlamu blakusparādību risks.

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā deva ir 92/22 mikrogrami (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Relvar Ellipta lietojams tikai inhalācijām.

Tas jālieto katru dienu vienā un tai pašā laikā.

Gala lēmums par lietošanu vakarā vai no rīta jāpieņem ārstam.

Ja ir aizmirsta deva, nākamā deva jālieto nākamajā dienā parastajā laikā.

Ja inhalatoru glabā ledusskapī, tas pirms lietošanas vismaz vienu stundu jāpatur istabas temperatūrā.

Pēc inhalācijas pacientam jāizskalo mute ar ūdeni, to nenorijot.

Lietojot inhalatoru pirmo reizi, nav nekādas nepieciešamības pārbaudīt, vai tas darbojas labi, un kādā īpašā veidā sagatavot to lietošanai. Jāievēro norādījumi par secīgo rīcību.

Ellipta inhalators iepakots veidnē, kurā ir desikanta paciņa, kas mazina mitrumu. Pēc atvēršanas desikanta paciņa ir jāizmet.

Pacientus jābrīdina neatvērt veidni līdz brīdim, kamēr viņi ir gatavi inhalēt zāļu devu.

Kad inhalatoru izņem no veidnes, tas ir aizvērtā stāvoklī. Uz inhalatora uzlīmes paredzētajā vietā ir jāuzraksta „Izmest līdz” datums. „Izmest līdz” datums ir 6 nedēļas pēc veidnes atvēršanas datuma. Pēc šī datuma inhalatoru vairs nedrīkst lietot. Veidni var izmest tūlīt pēc tās atvēršanas.

Turpmāk sniegtie norādījumi par secīgo rīcību ar 30 devu Ellipta inhalatoru attiecas arī uz 14 devu

Ellipta inhalatoru.

Norādījumi par lietošanu

1. Izlasiet šo, pirms sākat

Ja inhalatora vāciņu atver un aizver, neinhalējot zāles, deva būs zaudēta. Zaudētā deva tiks droši saglabāta inhalatorā, taču to vairs nevarēs inhalēt.

Nav iespējams vienā inhalācijā nejauši inhalēt pārāk daudz zāļu vai dubultu devu.

Devu skaitītājs

Tas parāda, cik zāļu devu atlicis inhalatorā.

Pirms inhalatora lietošanas sākšanas tas rāda tieši 30 devu.

Katru reizi atverot vāciņu, skaitītājs parāda par 1 devu mazāk.

Kad atlicis mazāk par 10 devām, viena skaitītāja puse kļūst sarkana.

Kad būsiet izlietojis pēdējo devu, viena skaitītāja puse būs sarkana un lodziņā būs redzams skaitlis 0. Inhalators tagad ir tukšs.

Ja pēc tam atvērsiet vāciņu, sarkans būs pilnīgi viss devu skaitītājs, nevis tikai puse no tā..

Vāciņš

Katru reizi to atverot, tiek sagatavota viena zāļu deva.

2. Kā sagatavot devu

Atveriet vāciņu, kad esat gatavs lietot devu. Inhalators nav jākrata.

Slidiniet vāciņu uz leju, līdz sadzirdat klikšķi.

Tagad zāles ir gatavas inhalēšanai. To apstiprina devu skaitītāja rādījums, kas samazinās par 1 devu.

Ja devu skaitītāja rādījums nesamazinās, kad sadzirdat klikšķi, inhalators zāles neizdalīs. Aiznesiet to atpakaļ farmaceitam un lūdziet padomu.

Iemutnis

Gaisa atveres

Klikšķis

3. Kā inhalēt zāles

Turiet inhalatoru nost no mutes un izelpojiet tik dziļi, lai tas Jums neradītu grūtības.

Neizelpojiet inhalatorā.

Ievietojiet iemutni starp lūpām un stingri ar lūpām to aptveriet.

Neaizklājiet ar pirkstiem gaisa atveres.

Veiciet vienu ilgu, vienmērīgu un dziļu ieelpu. Pēc iespējas ilgāk aizturiet elpu (vismaz 3 – 4 sekundes).

Izņemiet inhalatoru no mutes.

Lēnām un mierīgi izelpojiet.

Inhalācijas brīdī Jūsu lūpām jāaptver iemutņa kontūra.

Neaizklājiet ar pirkstiem gaisa atveres.

Pat lietojot inhalatoru pareizi, varat nesagaršot un nesajust zāles.

4. Aizveriet inhalatoru un izskalojiet muti

Ja vēlaties iztīrīt iemutni, izmantojiet sausu drāniņu, un tad aizveriet vāciņu.

Slidiniet vāciņu uz augšu līdz atdurei, pārsedzot iemutni.

Pēc inhalatora lietošanas izskalojiet muti ar ūdeni.

Tā Jūs mazināsiet blakusparādību – mutes vai rīkles iekaisuma – iespējamību.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Slimības pastiprināšanās

Flutikazona furoātu/vilanterolu nedrīkst lietot akūtu astmas simptomu ārstēšanai, jo tad nepieciešams īslaicīgas darbības bronhodilatators. Ja īslaicīgas darbības bronhodilatatora lietošana simptomu mazināšanai kļūst biežāka, tas liecina par slimības kontroles pasliktināšanos, un ārstam pacients ir jāizmeklē.

Pacienti nedrīkst pārtraukt astmas ārstēšanu ar flutikazona furoātu/vilanterolu bez ārsta ziņas, jo pēc lietošanas pārtraukšanas simptomi var atjaunoties.

Ārstēšanas laikā ar flutikazona furoātu/vilanterolu iespējamas ar astmu saistītas blakusparādības un paasinājumi. Pacientiem jānorāda turpināt ārstēšanu, bet lūgt padomu ārstam, ja pēc Relvar Ellipta lietošanas uzsākšanas netiek panākta astmas simptomu kontrole vai simptomi pastiprinās.

Paradoksālas bronhu spazmas

Pēc devas ievadīšanas iespējamas paradoksālas bronhu spazmas ar tūlītēju sēkšanas pastiprināšanos. Tās ir nekavējoties jāārstē ar īslaicīgas darbības bronhodilatatoru. Relvar Ellipta lietošana jāpārtrauc nekavējoties, pacients jāizmeklē un nepieciešamības gadījumā jāsāk alternatīva terapija.

Kardiovaskulārā ietekme

Lietojot tādas simpatomimētiskas zāles kā Relvar Ellipta, iespējami kardiovaskulāri traucējumi, tai skaitā sirds aritmijas, piemēram, supraventrikulāra tahikardija un ekstrasistoles. Tāpēc pacientiem ar smagu kardiovaskulāru slimību, sirds ritma traucējumiem, tireotoksikozi, nenovērstu hipokaliēmiju vai noslieci uz zemu kālija līmeni serumā flutikazona furoāts/vilanterols jālieto uzmanīgi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem jālieto 92/22 mikrogramu deva, raugoties, vai nerodas sistēmiskas, ar kortikosteroīdu lietošanu saistītas nevēlamas blakusparādības (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Sistēmiska kortikosteroīdu iedarbība

Sistēmiskā iedarbība iespējama visiem inhalējamajiem kortikosteroīdiem, galvenokārt lietojot lielas devas ilgstošā laika periodā; šī iedarbība ir daudz retāka nekā lietojot perorālos kortikosteroīdus. Iespējamie sistēmiskie efekti var būt Kušinga sindroms, kušingoīdas iezīmes, virsnieru nomākums, kaulu minerālā blīvuma samazināšanās, augšanas aizture bērniem un pusaudžiem, katarakta un glaukoma, un vēl retāk – virkne psihisku un uzvedības traucējumu, to vidū psihomotora hiperaktivitāte, miega traucējumi, nemiers, depresija vai agresivitāte (īpaši bērniem).

Pacientiem ar plaušu tuberkulozi un pacientiem ar hronisku vai neārstētu infekciju flutikazona furoāts/vilanterols jālieto piesardzīgi.

Hiperglikēmija

Saņemti ziņojumi par glikozes līmeņa paaugstināšanos asinīs diabēta slimniekiem, kas jāņem vērā, parakstot šīs zāles pacientiem ar cukura diabētu anamnēzē.

Pneimonija HOPS slimniekiem

Inhalējamos kortikosteroīdus lietojošiem HOPS slimniekiem novērots palielināts pneimonijas, arī tādas pneimonijas, kuras dēļ nepieciešama hospitalizācija, biežums. Ir daži pierādījumi par pneimonijas riska pieaugumu līdz ar steroīdu devas palielināšanos, taču tas nav viennozīmīgi pierādīts visos pētījumos.

Pārliecinošu klīnisko pierādījumu pneimonijas riska apmēra atšķirībām starp dažādiem vienas grupas inhalējamiem kortikosteroīdiem nav.

Ārstiem jāsaglabā modrība attiecībā uz pneimonijas iespējamo rašanos HOPS slimniekiem, jo šādu infekciju klīniskās pazīmes pārklājas ar HOPS paasinājumu simptomiem.

Pneimonijas riska faktori HOPS slimniekiem ir smēķēšana, lielāks vecums, zems ķermeņa masas indekss (ĶMI) un smaga HOPS.

Relvar Ellipta 184/22 mikrogrami nav indicēts pacientiem ar HOPS. 184/22 mikrogramu devai, salīdzinot ar 92/22 mikrogramu devu, nav labāka iedarbība, un pastāv palielināts sistēmisku, ar kortikosteroīdu lietošanu saistītu nevēlamu blakusparādību risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pneimonija astmas slimniekiem

Pneimonijas sastopamība astmas slimniekiem, lietojot lielāku devu, bija bieža. Pneimonijas sastopamība astmas slimniekiem, kuri lietoja 184/22 mikrogramus flutikazona furoāta/vilanterola, skaitliski bija lielāka nekā tiem, kuri lietoja 92/22 mikrogramus flutikazona furoāta/vilanterola vai placebo (skatīt 4.8. apakšpunktu). Nekādi riska faktori netika atklāti.

Palīgvielas

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar reti sastopamu pārmantotu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbību, ko mediētu flutikazona furoāts/vilanterols klīniskās devās, mazās koncentrācijas dēļ plazmā pēc devas inhalācijas uzskata par maz ticamu.

Mijiedarbība ar bēta blokatoriem

Bēta2 adrenoblokatori var pavājināt vai neitralizēt bēta2 adrenerģisko agonistu iedarbību. Jāvairās no vienlaicīgas gan neselektīvo, gan selektīvo bēta2 adrenoblokatoru lietošanas, ja vien tas nav noteikti nepieciešams.

Mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols tiek ātri izvadīts no organisma plaša pirmā loka metabolisma ceļā, ko mediē aknu enzīms CYP3A4.

Jāievēro piesardzība, lietojot kopā ar spēcīgiem CYP 3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, ritonaviru), jo iespējama gan flutikazona furoāta, gan vilanterola sistēmiskās iedarbības palielināšanās, tāpēc jāvairās no vienlaicīgas lietošanas. Veseliem brīvprātīgajiem tika veikts atkārtotu devu CYP3A4 zāļu mijiedarbības pētījums ar flutikazona furoāta/vilanterola kombināciju (184/22 mikrogramiem) un spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu (400 mg). Vienlaicīgā lietošana palielināja vidējo flutikazona furoāta AUC(0-24) un Cmax par attiecīgi 36 % un 33 %. Flutikazona furoāta iedarbības palielināšanās bija saistīta ar 0-24 stundu izsvērtā vidējā kortizola līmeņa pazemināšanos par

27 %. Vienlaicīga lietošana palielināja vidējo vilanterola AUC(0-t) un Cmax par attiecīgi 65 % un 22 %. Vilanterola iedarbības palielināšanās nebija saistīta ar pastiprinātu bēta2 agonista sistēmisko ietekmi uz pulsu, kālija līmeni asinīs vai QTcF intervālu.

Mijiedarbība ar P glikoproteīna inhibitoriem

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols ir P glikoproteīna (P-gp) substrāti. Veselām pētāmām personām klīniskās farmakoloģijas pētījumā ar vienlaikus lietotu vilanterolu un spēcīgu P-gp un vidēji spēcīgu CYP3A4 inhibitoru verapamilu nekonstatēja nekādu nozīmīgu ietekmi uz vilanterola farmakokinētiku. Klīniskās farmakoloģijas pētījumi ar specifisku P-gp inhibitoru un flutikazona furoātu nav veikti.

Simpatomimētiskas zāles

Citu simpatomimētisku zāļu vienlaicīga lietošana (atsevišķi vai kombinētas terapijas ietvaros) var pastiprināt flutikazona furoāta/vilanterola nevēlamās blakusparādības. Relvar Ellipta nedrīkst lietot kopā ar citiem ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskajiem agonistiem vai zālēm, kuru sastāvā ir ilgstošas darbības bēta2 adrenerģiskie agonisti.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi dzīvniekiem liecina par reproduktīvu toksicitāti koncentrācijā, kas neatbilst klīniskajai (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav datu par flutikazona furoāta un vilanterola trifenatāta lietošanu grūtniecēm vai to ir maz.

Flutikazona furoāta/vilanterola lietošanu grūtniecēm drīkst apsvērt tikai tad, ja paredzamais ieguvums mātei ir lielāks nekā iespējamais risks auglim.

Barošana ar krūti

Nav pietiekami daudz informācijas par flutikazona furoāta un vilanterola trifenatāta un/vai to metabolītu izdalīšanos mātes pienā. Taču citi kortikosteroīdi un bēta2 agonisti ir atklāti mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risku ar krūti barotam jaundzimušajam/zīdainim nevar izslēgt.

Jāpieņem lēmums, vai pārtraukt zīdīšanu vai flutikazona furoāta/vilanterola terapiju, ņemot vērā zīdīšanas nozīmi bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Fertilitātes datu cilvēkam nav. Pētījumos dzīvniekiem flutikazona furoāta/vilanterola trifenatāta ietekme uz auglību netika konstatēta (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Flutikazona furoāts un vilanterols neietekmē vai tikai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Lietošanas drošuma raksturojuma kopsavilkums

Ar flutikazona furoāta/vilanterola lietošanu saistītu nevēlamo blakusparādību sastopamības noteikšanai tika izmantoti lielu astmas un HOPS klīnisko pētījumu dati. Klīniskās izstrādes astmas programmā integrētajā nevēlamo blakusparādību vērtējumā bija iekļauti kopumā 7034 pacienti. Klīniskās izstrādes HOPS programmā integrētajā nevēlamo blakusparādību vērtējumā bija iekļautas kopumā 6237 pētāmās personas.

Biežāk ziņotās flutikazona furoāta un vilanterola lietošanas nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes un nazofaringīts. Lietošanas drošuma raksturojums astmas un HOPS slimniekiem bija līdzīgs, izņemot pneimoniju un lūzumus. Klīniskajos pētījumos pneimoniju un lūzumus biežāk konstatēja HOPS pacientiem.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības norādītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežumam. Biežuma klasifikācijai izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu grupa

Nevēlamā(-ās) blakusparādība(-as)

Biežums

Infekcijas un infestācijas

Pneimonija* (HOPS slimniekiem)

Bieži

 

Augšējo elpceļu infekcija

 

 

Bronhīts

 

 

Gripa

 

 

Mutes un rīkles kandidoze

 

 

 

 

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai

Reti

 

skaitā anafilakse, angioedēma,

 

 

izsitumi un nātrene

 

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

Ļoti bieži

 

Trīce

Reti

 

 

 

Psihiskie traucējumi

Trauksme

Reti

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Ekstrasistoles

Retāk

 

Sirdsklauves

Reti

 

Tahikardija

Reti

 

 

 

Elpošanas sistēmas

Nazofaringīts

Ļoti bieži

traucējumi, krūšu kurvja un

Orofaringeālas sāpes

Bieži

videnes slimības

Sinusīts

 

 

Faringīts

 

 

Rinīts

 

 

Klepus

 

 

Disfonija

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

 

 

 

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Artralģija

Bieži

sistēmas bojājumi

Muguras sāpes

 

 

Lūzumi**

 

 

Muskuļu spazmas

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Paaugstināta ķermeņa temperatūra

Bieži

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

*, ** Skatīt tālāk „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”

 

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

 

Pneimonija

 

 

Divu atkārtotu vienu gadu ilgu pētījumu integrētā analīzē par HOPS slimniekiem ar slimības paasinājumu iepriekšējā gadā (n = 3255) pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija

97,9 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 85,7 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 42,3 gadījumi VI 22 grupā. Atbilstošais smagas pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija attiecīgi 33,6, 35,5 un

7,6 gadījumi, savukārt atbilstošais nopietnas pneimonijas gadījumu skaits 1000 pacientgados bija 35,1 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 42,9 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 12,1 gadījumi VI 22 grupā. Pēc ekspozīcijas koriģētais letālu pneimonijas gadījumu skaits bija 8,8 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 1,5 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 0 gadījumu VI 22 grupā.

11 astmas pētījumu integrētā analīzē (7034 pacienti) pneimonijas sastopamība 1000 pacientgados bija 18,4 gadījumi FF/VI 184/22 grupā, 9,6 gadījumi FF/VI 92/22 grupā un 8,0 gadījumi placebo grupā.

Lūzumi

Divos atkārtotos 12 mēnešu pētījumos, kur kopā bija iekļauti 3255 HOPS pacienti, kaulu lūzumu sastopamība kopumā visās ārstēšanas grupās bija maza, un tā bija lielāka visās Relvar Ellipta grupās (2 %), salīdzinot ar vilanterola 22 mikrogramu grupu (<1 %). Lai arī Relvar Ellipta grupās bija vairāk lūzumu nekā vilanterola 22 mikrogramu grupā, tipiskie ar kortikosteroīdu lietošanu saistītie lūzumi (piemēram, muguras skriemeļu kompresijas/krūšu un jostas skriemeļu lūzumi, gūžas kaula un acetabulum lūzumi) radās <1 % pacientu Relvar Ellipta un vilanterola terapijas grupās.

11 astmas pētījumu integrētā analīzē (7034 pacienti) lūzumu sastopamība bija <1 %, un parasti tie bija saistīti ar traumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Flutikazona furoāta/vilanterola pārdozēšana var izraisīt atsevišķo sastāvdaļu iedarbības izraisītus simptomus, arī tos, kas novēroti citu bēta2 agonistu pārdozēšanas gadījumā, un simptomus, kas atbilst zināmajai inhalējamo kortikosteroīdu grupas iedarbībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ārstēšana

Flutikazona furoāta/vilanterola pārdozēšanai nav specifiskas ārstēšanas. Ja notikusi pārdozēšana, pacientam jānodrošina uzturoša ārstēšana ar atbilstošu novērošanu pēc nepieciešamības.

Kardioselektīvu bēta blokādi var apsvērt tikai smagu vilanterola pārdozēšanas simptomu gadījumā, kas ir klīniski bīstami un ko nevar novērst ar atbalsta terapiju. Kardioselektīvie bēta blokatori pacientiem ar bronhu spazmām anamnēzē jālieto uzmanīgi.

Turpmākā ārstēšana jāveic atbilstoši klīniskām indikācijām vai nacionālā toksikoloģijas centra ieteikumiem, ja tādi pieejami.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, adrenerģiski un citi līdzekļi obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai, ATĶ kods: R03AK10.

Darbības mehānisms

Flutikazona furoāts un vilanterols ir divu zāļu grupu pārstāvji (sintētisks kortikosteroīds un selektīvs, ilgstošas darbības bēta2 receptoru agonists).

Farmakodinamiskā iedarbība

Flutikazona furoāts

Flutikazona furoāts ir sintētisks trifluorinēts kortikosteroīds, kam ir spēcīga pretiekaisuma iedarbība. Precīzs darbības mehānisms, kā flutikazona furoāts iedarbojas uz astmas un HOPS simptomiem, nav

zināms. Pierādīts, ka kortikosteroīdiem ir dažāda ietekme uz daudziem šūnu veidiem (piemēram, eozinofīliem leikocītiem, makrofāgiem, limfocītiem) un mediatoriem (piemēram, citokīniem un hemokīniem, kas piedalās iekaisuma reakcijā).

Vilanterola trifenatāts

Vilanterola trifenatāts ir selektīvs, ilgstošas darbības bēta2 adrenerģisks agonists ( long-acting, beta2- adrenergic agonist - LABA).

Bēta2 adrenoceptoru agonistu, arī vilanterola trifenatāta, farmakoloģisko iedarbību vismaz daļēji nosaka intracelulārās adenilāta ciklāzes – enzīma, kas katalizē adenozīntrifosfāta (ATF) pārveidošanos par ciklisko 3’,5’-adenozīnmonofosfātu (ciklisko AMF) – stimulācija. Paaugstināts cikliskā AMF līmenis izraisa bronhu gludās muskulatūras atslābināšanos un inhibē tūlītējās hipersensitivitātes mediatoru atbrīvošanos no šūnām, īpaši no tuklajām šūnām.

Starp kortikosteroīdiem un LABA notiek molekulāra mijiedarbība, kur steroīdi aktivē bēta2 receptoru gēnu, palielinot receptoru skaitu un jutību, un LABA sagatavo glikokortikoīdu receptorus no steroīdiem atkarīgajai aktivācijai un veicina šūnu kodolu translokāciju. Šī sinerģiskā mijiedarbība izpaužas pastiprinātā pretiekaisuma darbībā, kas pierādīts in vitro un in vivo dažādās iekaisuma šūnās, kas iesaistītas gan astmas, gan HOPS patofizioloģijā. Elpceļu biopsijas pētījumi ar flutikazona furoātu un vilanterolu arī apliecinājuši sinerģiju starp kortikosteroīdiem un LABA, HOPS slimniekiem lietojot klīniskas zāļu devas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Astma

Trijos 3. fāzes, randomizētos, dubultmaskētos, dažāda ilguma pētījumos (HZA106827, HZA106829 un HZA106837) pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu tika vērtēts flutikazona furoāta/vilanterola lietošanas drošums un efektivitāte. Visas pētāmās personas lietoja IKS (inhalējamu kortikosteroīdu) ar LABA vai bez tā vismaz 12 nedēļas pirms 1. vizītes. HZA106837 pētījumā visiem pacientiem gadā pirms 1. vizītes bija bijis vismaz viens paasinājums, kad bija nepieciešama ārstēšana ar perorālu kortikosteroīdu. HZA106827 ilga 12 nedēļas, un tajā vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu [n = 201] un FF 92 mikrogramu [n = 205]) efektivitāti salīdzinājumā ar placebo [n = 203], visas zāles lietojot vienreiz dienā. HZA106829 ilga 24 nedēļas, un tajā vērtēja flutikazona furoāta/vilanterola 184/22 mikrogramu [n = 197] un FF

184 mikrogramu [n = 194]) efektivitāti, abas zāles lietojot vienreiz dienā, salīdzinājumā ar FP 500 mikrogramiem divreiz dienā [n = 195].

HZA106827/HZA106829 pētījumos vienlaikus esošie primārie efektivitātes mērķa kritēriji bija klīniskajā vizītē noteiktas zāļu darbības laika beigu FEV1 (pirms bronhodilatatora un pirms devas) izmaiņas ārstēšanas perioda beigās, salīdzinot ar sākumstāvokli visām pētāmajām personām, un izsvērtā vidējā seriālā FEV1 izmaiņas 0 – 24 stundas pēc devas, aprēķinot pētāmo personu apakšgrupā ārstēšanas perioda beigās. 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas ārstēšanas laikā, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija pamatoti vērtējams sekundārais mērķa kritērijs. Primāro un galveno sekundāro mērķa kritēriju rezultāti šajos pētījumos aprakstīti 1. tabulā.

1. tabula - Primāro un galveno sekundāro mērķa kritēriju rezultāti HZA106827 un HZA106829

Pētījuma nr.

HZA106829

HZA106827

FF/VI* terapijas deva

FF/VI 184/22

FF/VI 184/22

FF/VI 92/22

FF/VI 92/22

(mikrogrami)

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

vienreiz dienā,

 

salīdzinot ar FF

salīdzinot ar FP

salīdzinot ar FF

salīdzinot ar

 

184 vienreiz

500 divreiz

92 vienreiz dienā

placebo vienreiz

 

dienā

dienā

 

dienā

Zāļu darbības laika beigu FEV1 izmaiņas (Last Observation Carried Forward; LOCF), salīdzinot ar sākumstāvokli

Terapijas atšķirība

193 ml

210 ml

36 ml

172 ml

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p = 0,405

p < 0,001

(95 % TI)

(108, 277)

(127, 294)

(-48, 120)

(87, 258)

Izsvērtais vidējais seriālais FEV1 0-24 stundās pēc devas ievadīšanas

 

Terapijas atšķirība

136 ml

206 ml

116 ml

302 ml

P raksturlielums

p = 0,048

p = 0,003

p = 0,06

p < 0,001

(95 % TI)

(1, 270)

(73, 339)

(-5, 236)

(178, 426)

24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

Terapijas atšķirība

11,7 %

6,3 %

10,6 %

19,3 %

P raksturlielums

p < 0,001

p = 0,067

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(4,9, 18,4)

(-0,4, 13,1)

(4,3, 16,8)

(13,0, 25,6)

24 stundu periodu bez simptomiem procentuālā daudzuma izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

Terapijas atšķirība

8,4 %

4,9 %

12,1 %

18,0 %

P raksturlielums

p = 0,010

p = 0,137

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(2,0, 14,8)

(-1,6, 11,3)

(6,2, 18,1)

(12,0, 23,9)

Rīta maksimālās izelpas plūsmas izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

 

Terapijas atšķirība

33,5 l/min

32,9 l/min

14,6 l/min

33,3 l/min

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(22,3, 41,7)

(24,8, 41,1)

(7,9, 21,3)

(26,5, 40,0)

Vakara maksimālās izelpas plūsmas izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli

 

Terapijas atšķirība

30,7 l/min

26,2 l/min

12,3 l/min

28,2 l/min

P raksturlielums

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

p < 0,001

(95 % TI)

(22,5, 38,9)

(18,0, 34,3)

(5,8, 18,8)

(21,7, 34,8)

*FF/VI = flutikazona furoāts/vilanterols

HZA106837 bija dažāds ārstēšanas ilgums (minimāli 24 nedēļas, maksimāli 76 nedēļas, vairumam pacientu saņemot ārstēšanu vismaz 52 nedēļas). HZA106837 pacienti tika randomizēti saņemt vai nu flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus [n = 1009], vai FF 92 mikrogramus [n = 1010], abas zāles lietojot vienreiz dienā. HZA106837 pētījumā primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz pirmajam smagajam astmas paasinājumam. Smags astmas paasinājums bija definēts kā astmas pastiprināšanās, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana vismaz 3 dienas vai pacienta hospitalizācija, vai neatliekamās palīdzības punkta apmeklējums astmas dēļ, kad nepieciešama sistēmisko kortikosteroīdu lietošana. Kā sekundāro mērķa kritēriju vērtēja arī koriģētās vidējās zāļu darbības laika beigu FEV1 izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli.

HZA106837 pētījumā smaga astmas paasinājuma risks pacientiem, kuri saņēma flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus, bija par 20 % mazāks nekā pacientiem, kuri lietoja tikai FF 92 mikrogramus (riska attiecība 0,795, p = 0,036 95 % TI (0,642, 0,985)). Smaga astmas paasinājuma biežums pacientam gadā bija 0,19 FF 92 mikrogramu grupā (aptuveni 1 piecos gados) un 0,14 flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu grupā (aptuveni 1 septiņos gados). Paasinājumu biežuma attiecība flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu lietotājiem pret FF

92 mikrogramu lietotājiem bija 0,755 (95 % TI 0,603, 0,945). Tas nozīmē smaga astmas paasinājuma biežuma samazinājumu par 25 % ar flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramiem ārstētajām pētāmajām personām, salīdzinot ar FF 92 mikrogramu grupu (p = 0,014). Flutikazona furoāta/vilanterola 24 stundu bronhodilatējošā iedarbība saglabājās viena gada ārstēšanas periodā bez jebkādām efektivitātes zudumu pazīmēm (nebija tahifilakses). Flutikazona furoāta/vilanterola 92

/22 mikrogramu lietotājiem bija vērojama zāļu darbības laika beigu FEV1 stabila uzlabošanās par 83 ml – 95 ml 12., 36., 52. nedēļā un beigās, salīdzinot ar FF 92 mikrogramu lietotājiem (p < 0,001 95 % TI 52, 126 ml beigās). Četrdesmit četriem procentiem pacientu flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu grupā ārstēšanas beigās slimība bija labi kontrolēta (ACQ7 ≤ 0,75), salīdzinot ar 36 % pētāmo personu FF 92 mikrogramu grupā (p < 0,001 95 % TI 1,23, 1,82).

Pētījumi, salīdzinot ar salmeterola/flutikazona propionāta kombinācijām

24 nedēļu pētījumā (HZA113091) pieaugušiem un pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu, lietojot flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramus reizi dienā vakarā un salmeterolu/FP 50/250 mikrogramus divreiz dienā, konstatēja plaušu funkcijas uzlabošanos, salīdzinot ar sākumstāvokli. Izsvērtā vidējā 0-24 stundu FEV1 koriģētais vidējais pieaugums, salīdzinot ar sākumstāvokli, ārstēšanas grupās bija 341 ml (flutikazona furoāts/vilanterols) un 377 ml (salmeterols/FP), kas apliecināja vispārējo plaušu funkcijas uzlabošanos 24 stundu periodā, lietojot abus ārstēšanas veidus. Koriģētā vidējā atšķirība starp ārstēšanas grupām – 37 ml – nebija statistiski nozīmīga (p = 0,162). Attiecībā uz zāļu darbības laika beigu FEV1, pētāmās personas flutikazona furoāta/vilanterola grupā sasniedza 281 ml LS vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, bet pētāmās personas salmeterola/FP grupā – 300 ml (koriģētā vidējā atšķirība 19 ml (95 % TI: -0,073, 0,034) nebija statistiski nozīmīga (p = 0,485)).

Salīdzinoši pētījumi ar salmeterolu/FP vai ar citām IKS/LABA kombinācijām, lai atbilstoši salīdzinātu ietekmi uz astmas paasinājumiem, nav veikti.

Flutikazona furoāta monoterapija

24 nedēļu randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (FFA112059) vērtēja FF 92 mikrogramu, lietotu vienreiz dienā, [n = 114] un FP 250 mikrogramu, lietotu divreiz dienā, [n = 114] lietošanas drošumu un efektivitāti salīdzinājumā ar placebo [n = 115] pieaugušiem un

pusaudžu vecuma pacientiem ar persistējošu astmu. Visām pētāmajām personām bija jābūt lietojušām stabilu IKS devu vismaz 4 nedēļas pirms 1. vizītes (skrīninga vizītes), un LABA lietošana nebija atļauta 4 nedēļu laikā pirms 1. vizītes. Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija klīniskajā vizītē noteiktas zāļu darbības laika beigu FEV1 (pirms bronhodilatatora un pirms devas) izmaiņas ārstēšanas perioda beigās. 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālā daudzuma izmaiņas 24 nedēļu ārstēšanas periodā bija pamatoti vērtējams sekundārais mērķa kritērijs. 24. nedēļā FF un FP palielināja zāļu darbības laika beigu FEV1 par attiecīgi 146 ml (95 % TI 36, 257 ml, p = 0,009) un 145 ml (95 % TI 33, 257 ml, p = 0,011), salīdzinot ar placebo. Gan FF, gan FP palielināja 24 stundu periodu bez glābšanas terapijas procentuālo daudzumu par attiecīgi 14,8 % (95 % TI 6,9, 22,7, p < 0,001) un

17,9 % (95 % TI 10,0, 25,7, p < 0,001), salīdzinot ar placebo.

Alergēna slodzes pētījums

Flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu bronhoprotektīvo iedarbību agrīnas un vēlīnas astmatiskas reakcijas gadījumā pret inhalētu alergēnu vērtēja atkārtotu devu, placebo kontrolētā, četru virzienu krusteniskā pētījumā (HZA113126) pacientiem ar vieglu astmu. Pacienti tika randomizēti saņemt flutikazona furoātu/vilanterolu 92/22 mikrogramus, FF 92 mikrogramus, vilanterolu

22 mikrogramus vai placebo reizi dienā 21 dienu, pēc tam veicot slodzes testu ar alergēnu 1 stundu pēc pēdējās devas lietošanas. Alergēns bija mājas putekļu ērcīte, kaķa blaugznas vai bērza ziedputekšņi; izvēli noteica individuālais skrīninga tests. Seriālo FEV1 mērījumu rezultātus salīdzināja ar rezultātiem pēc fizioloģiskā šķīduma inhalācijas, kas mērīti pirms alergēna slodzes testa (sākotnējais stāvoklis). Kopumā labāko iedarbību uz agrīno astmatisko reakciju novēroja flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogramu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar tikai FF 92 mikrogramu vai vilanterola 22 mikrogramu lietošanu. Gan flutikazona furoāts/vilanterols 92/22 mikrogrami, gan FF 92 mikrogrami praktiski pilnībā novērsa vēlīno astmatisko reakciju, salīdzinot ar vilanterola monoterapiju. Flutikazona furoāta/vilanterola 92/22 mikrogrami nodrošināja nozīmīgi labāku aizsardzību pret alergēnu izraisīto bronhu hiperreaktivitāti, salīdzinot ar FF un vilanterola monoterapiju; tas tika novērtēts 22. dienā ar metaholīna slodzes testu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus par Relvar Ellipta vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās astmas indikācijai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Flutikazona furoāta un vilanterola, lietota inhalācijās flutikazona furoāta/vilanterola preparāta veidā, absolūtā biopieejamība vidēji bija attiecīgi 15,2 % un 27,3 %. Gan flutikazona furoāta, gan vilanterola perorālā biopieejamība bija zema – vidēji attiecīgi 1,26 % un <2 %. Ņemot vērā šo zemo perorālo biopieejamību, sistēmiska flutikazona furoāta un vilanterola iedarbība pēc ievadīšanas inhalācijas veidā notiek galvenokārt plaušās ievadītās inhalētās devas daļas uzsūkšanās dēļ.

Izkliede

Pēc ievadīšanas intravenozi gan flutikazona furoāts, gan vilanterols plaši izkliedējas – vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī ir attiecīgi 661 l un 165 l.

Gan flutikazona furoāts, gan vilanterols maz saistās ar eritrocītiem. In vitro flutikazona furoāta un vilanterola saistīšanās ar plazmas proteīniem cilvēka plazmā bija izteikta – vidēji attiecīgi > 99,6 % un 93,9 %. Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem in vitro saistīšanās apjoms ar plazmas proteīniem nemazinājās.

Flutikazona furoāts un vilanterols ir P glikoproteīna (P-gp) substrāti, taču uzskata, ka vienlaicīga flutikazona furoāta/vilanterola un P-gp inhibitoru lietošana nevarētu ietekmēt flutikazona furoāta vai vilanterola sistēmisko iedarbību, jo abas ir labi absorbētas molekulas.

Biotransformācija

Saskaņā ar in vitro datiem, galvenos flutikazona furoāta un vilanterola metabolisma ceļus cilvēka organismā galvenokārt mediē enzīms CYP3A4.

Flutikazona furoāts galvenokārt tiek metabolizēts S-fluormetilkarbotioāta grupas hidrolīzes ceļā līdz metabolītiem ar nozīmīgi mazāku kortikosteroīdo aktivitāti. Vilanterols galvenokārt tiek metabolizēts O-dezalkilācijas ceļā līdz vairākiem metabolītiem ar nozīmīgi mazāku bēta1 un bēta2 agonista aktivitāti.

Eliminācija

Pēc perorālas lietošanas flutikazona furoāts no cilvēka organisma tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā, metabolītus izvadot gandrīz tikai ar izkārnījumiem; ar urīnu izdalās <1 % konstatētās radioaktīvās devas.

Pēc perorālas lietošanas vilanterols tiek izvadīts galvenokārt metabolisma ceļā, metabolītiem izdaloties urīnā un izkārnījumos attiecīgi aptuveni 70 % un 30 % radioaktīvās devas apmērā, kas noteikts ar cilvēkiem veiktā radioaktīvi iezīmētas vielas iekšķīgas lietošanas pētījumā. Šķietamais vilanterola eliminācijas pusperiods no plazmas pēc vienas flutikazona furoāta/vilanterola inhalācijas vidēji bija 2,5 stundas. Efektīvais uzkrātā vilanterola eliminācijas pusperiods, kas noteikts atkārtotu vilanterola 25 mikrogramu devu inhalāciju ievadīšanā, ir 16,0 stundas pētāmām personām ar astmu un

21,3 stundas pētāmām personām ar HOPS.

Pediatriskā populācija

Pusaudžiem (12 gadus veciem un vecākiem) devu neiesaka pielāgot.

Flutikazona furoāta/vilanterola farmakokinētika par 12 gadiem jaunākiem pacientiem nav pētīta. Flutikazona furoāta/vilanterola lietošanas drošums un efektivitāte bērniem līdz 12 gadu vecumam vēl nav noteikta.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (>65 gadus veci)

Vecuma ietekmi uz flutikazona furoāta un vilanterola farmakokinētiku noteica 3. fāzes pētījumos par HOPS un astmu. Pētāmām personām ar astmu nebija nekādu vecuma (12 – 84 gadi) ietekmes pazīmju uz flutikazona furoāta un vilanterola farmakokinētiku.

Pētāmām personām ar astmu un pētāmām personām ar HOPS neiesaka pielāgot devu.

Nieru darbības traucējumi

Flutikazona furoāta/vilanterola klīniskās farmakoloģijas pētījumā atklāts, ka smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) neizraisa nozīmīgi lielāku flutikazona furoāta vai vilanterola kopējo iedarbību vai izteiktāku kortikosteroīdu vai bēta2 agonistu sistēmisko iedarbību nekā veselām pētāmajām personām.

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo.

Hemodialīzes ietekme nav pētīta.

Aknu darbības traucējumi

Pēc atkārtotu flutikazona furoāta/vilanterola devu lietošanas 7 dienas pētāmajām personām ar aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) palielinājās flutikazona furoāta sistēmiskā iedarbība (līdz trim reizēm, izsakot AUC(0–24)), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām. Flutikazona furoāta sistēmiskās iedarbības palielināšanās pētāmajām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas; flutikazona furoāts/vilanterols 184/22 mikrogrami) bija saistīta ar kortizola līmeņa pazemināšanos serumā par vidēji 34 %, salīdzinot ar veselām pētāmajām personām. Pēc devas normalizēta flutikazona furoāta sistēmiskā iedarbība pētāmajām personām ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīga (B vai C pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pēc atkārtotu flutikazona furoāta/vilanterola devu lietošanas 7 dienas pētāmajām personām ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child- Pugh klasifikācijas) vilanterola sistēmiskā iedarbība (Cmax and AUC) nozīmīgi nepalielinājās.

Flutikazona furoāta/vilanterola kombinācijai pētāmajām personām ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (vilanterols, 22 mikrogrami) vai ar smagiem aknu darbības traucējumiem (vilanterols, 12,5 mikrogrami) nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz bēta adrenerģisko sistēmisko iedarbību (pulsu vai kālija līmeni serumā), salīdzinot ar veselām pētāmajām personām.

Citas īpašas pacientu grupas

Astmas pētījumos noteiktais flutikazona furoāta AUC(0-24) Austrumāzijas, Japānas un Dienvidaustrumāzijas pētāmajām personām (12 – 13 % pētāmo personu) bija vidēji par 33 % – 53 % lielāks nekā citu rasu pārstāvju grupās. Tomēr nebija nekādu pierādījumu, ka lielākā sistēmiskā iedarbība šajā populācijā būtu saistīta ar lielāku ietekmi uz 24 stundu kortizola izvadīšanu urīnā. Vidēji vilanterola Cmax aziātu izcelsmes pētāmajām personām paredzama par 220 – 287 % lielāka un AUC(0-24) – līdzīgs kā pētāmajām personām no citu rasu pārstāvju grupām. Taču nebija nekādu pierādījumu, ka šī lielākā vilanterola Cmax radītu klīniski nozīmīgu ietekmi uz sirdsdarbības ātrumu.

Dzimums, ķermeņa masa un ĶMI

Nebija nekādu pierādījumu, ka dzimums, ķermeņa masa vai ĶMI (ķermeņa masas indekss) ietekmētu flutikazona furoāta farmakokinētiku, ņemot vērā 3. fāzes datu populācijas farmakokinētikas analīzi 1213 pētāmajām personām ar astmu (712 sievietes).

Nebija nekādu pierādījumu, ka dzimums, ķermeņa masa vai ĶMI ietekmētu vilanterola farmakokinētiku, ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzi 856 pētāmajām personām ar astmu

(500 sieviešu).

Deva nav jāpielāgo atkarībā no dzimuma, ķermeņa masas vai ĶMI.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos tika konstatēta tā pati flutikazona furoāta un vilanterola farmakoloģiskā un toksikoloģiskā iedarbība, kas parasti raksturīga vai nu glikokortikoīdiem, vai bēta2 agonistiem. Flutikazona furoāta lietošana apvienojumā ar vilanterolu neradīja nekādu nozīmīgu jaunu toksicitāti.

Genotoksicitāte un kancerogenitāte

Flutikazona furoāts

Flutikazona furoāts standarta pētījumu sērijā nebija genotoksisks, kā arī nebija kancerogēns visu dzīves laiku veiktos inhalācijas pētījumos žurkām un pelēm līdzīgā koncentrācijā, kāda ir maksimālo ieteikto devu lietošanas gadījumā cilvēkam, saskaņā ar AUC mērījumiem.

Vilanterola trifenatāts

Ģenētiskās toksicitātes pētījumos vilanterols (alfa-fenilcinnamāta veidā) un trifeniletiķskābe nebija genotoksiska, kas liecina, ka vilanterols (trifenatāta veidā) nav genotoksiski bīstams cilvēkam.

Atbilstoši atradēm citu bēta2 agonistu lietošanas gadījumā, visu dzīves laiku veiktos inhalācijas pētījumos vilanterola trifenatāts izraisīja proliferatīvu ietekmi uz žurku un peļu mātīšu reproduktīvajiem orgāniem un žurku hipofīzi. AUC mērījumos noteiktā koncentrācijā, kas attiecīgi 2 un 30 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem, žurkām un pelēm nepalielinājās audzēju sastopamība.

Reproduktīvā toksicitāte

Flutikazona furoāts

Ietekme žurkām, kas novērota pēc flutikazona furoāta lietošanas inhalācijās kombinācijā ar vilanterolu, bija līdzīga tai, kas novērota tikai flutikazona furoāta lietošanas gadījumā.

Flutikazona furoāts žurkām un trušiem nebija teratogēns, taču mātītei toksiskās devās aizkavēja žurku attīstību un trušu mātītēm izraisīja abortu. AUC mērījumos noteikta koncentrācija, kas aptuveni

3 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem, žurku attīstību neietekmēja.

Vilanterola trifenatāts

Vilanterola trifenatāts nebija teratogēns žurkām. Inhalācijas pētījumos trušiem vilanterola trifenatāts izraisīja iedarbību, kas līdzinājās citu bēta2 agonistu lietošanas gadījumā novērotajai (aukslēju šķeltne, vaļēji plakstiņi, krūškaula saaugšana un locekļu izliekums/sagriešanās). Ievadot subkutāni, nebija nekādas ietekmes, ja AUC mērījumos noteiktā koncentrācija 84 reizes pārsniedza ar maksimālo ieteikto devu sasniegto koncentrāciju cilvēkiem.

Ne flutikazona furoātam, ne vilanterola trifenatātam nebija nevēlamas ietekmes uz žurku auglību un prenatālo un postnatālo attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi

Uzglabāšanas laiks pēc veidnes atvēršanas un lietošanas uzsākšanas: 6 nedēļas.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Ja uzglabā ledusskapī, inhalators pirms lietošanas vismaz vienu stundu jāpatur istabas temperatūrā.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

Izlietot 6 nedēļu laikā pēc pirmreizējas veidnes atvēršanas.

Uzrakstīt paredzētajā vietā uz uzlīmes datumu, kad inhalators ir jāizmet. Datums jāuzraksta tūlīt pēc inhalatora izņemšanas no veidnes.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Inhalators sastāv no gaiši pelēka korpusa, dzeltena iemutņa vāciņa un devu skaitītāja. Inhalators iepakots folijas lamināta veidnē, kurā ir mitruma saistītāja paciņa. Veidne aizvalcēta ar noplēšamu folijas vāciņu.

Inhalatorā ir divas alumīnija folijas lamināta plāksnītes ar 14 vai 30 devām.

Inhalators ir ierīce no dažādiem materiāliem – polipropilēna, augsta blīvuma polietilēna, polioksimetilēna, polibutilēna tereftalāta, akrilnitrilbutadiēna stirola, polikarbonāta un nerūsoša tērauda.

Iepakojuma lielums: 14 vai 30 devu inhalators. Vairāku kastīšu iepakojums ar 3 x 30 devu inhalatoriem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

Norādījumus par lietošanu skatīt 4.2. apakšpunktā.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Glaxo Group Limited

980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Lielbritānija.

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/13/886/004

EU/1/13/886/005

EU/1/13/886/006

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 13. novembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas