Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repaglinide Accord (repaglinide) – Zāļu apraksts - A10BX02

Updated on site: 09-Oct-2017

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Repaglinide Accord 0,5 mg tabletes

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 0,5 mg repaglinīda (repaglinidum)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Tablete.

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas, abpusēji izliektas neapvalkotas tabletes ar slīpām malām un uzrakstu „R” vienā pusē un gludu otru pusi.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Repaglinīds ir indicēts pieaugušajiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuriem apmierinoša hiperglikēmijas kontrole vairs nav panākama ar diētu, svara samazināšanu un fizisku slodzi. Repaglinīds, kombinējot ar metformīnu, ir indicēts arī tiem 2. tipa cukura diabēta pieaugušajiem , kuriem metformīns viens pats nespēj pietiekami kontrolēt hiperglikēmiju.

Ārstēšana jāsāk paralēli diētai un fiziskai slodzei, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs saistībā ar ēdienreizēm.

4.2Devas un lietošanas veids

Devas

Repaglinīdu lieto preprandiāli. Lai optimizētu glikēmijas kontroli, devu koriģē individuāli. Paralēli ierastajai paškontrolei, kad pacients pats kontrolē glikozes līmeni asinīs un/vai urīnā, to pacienta asinīs periodiski jākontrolē arī ārstam, lai konkrētajam pacientam varētu noteikt minimālo iedarbīgo devu. Kontrolējot pacienta reakciju uz terapiju, būtiski ir vērot arī glikozētā hemoglobīna līmeni. Periodiska kontrole ir nepieciešama, lai konstatētu neadekvātu glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs, lietojot ieteikto maksimālo devu (t.i., primārais efekta zudums), un, lai konstatētu adekvātas glikozes līmeņa samazināšanās asinīs reakcijas zudumu pēc sākotnējas iedarbības perioda (t.i., sekundārais efekta zudums).

Īslaicīga repaglinīda lietošana var būt pilnīgi pietiekama pārejoša kompensācijas zuduma gadījumā 2. tipa diabēta pacientiem, ko parasti veiksmīgi kontrolē ar diētu.

Sākotnējā deva

Devu, ņemot vērā pacienta vajadzības, nosaka ārsts.

Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 mg. Devu koriģē ar vienas līdz divu nedēļu starplaiku (ņemot vērā glikozes līmeņa izmaiņas asinīs).

Ja pacients uz repaglinīda terapiju pāriet no kāda cita perorāla pretdiabēta līdzekļa, ieteicamā sākumdeva ir 1 mg.

Uzturošā deva

Ieteicamā maksimālā vienreizējā deva pirms galvenajām ēdienreizēm ir 4 mg. Kopējā maksimālā diennakts deva nedrīkst pārsniegt 16 mg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Repaglinīda iedarbību neietekmē nieru darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem 8% ar vienu devu uzņemta repaglinīda izdalās caur nierēm un kopējais plazmas klīrenss ir pazemināts. Tā kā diabēta slimniekiem ar nieru funkcijas

traucējumiem ir paaugstināts insulīnjutīgums, devu šiem pacientiem ieteicams koriģēt piesardzīgi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu mazspēja

Novājināti un nepilnvērtīgu uzturu saņēmuši pacienti

Novājinātiem un nepilnvērtīgu uzturu saņēmušiem pacientiem sākotnējai un uzturošai devai jābūt konservatīvai un tā jākoriģē ļoti uzmanīgi, lai izvairītos no hipoglikēmiskām reakcijām.

Pacienti, kuri saņem citus perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus

Pacienti no citu perorālo pretdiabēta hipoglikemizējošo līdzekļu terapijas uz repaglinīda terapiju drīkst pāriet uzreiz. Tomēr repaglinīda un citu perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas precīzi neatbilst. Ieteicamā maksimālā sākumdeva pacientiem, kuri pāriet uz repaglinīdu, ir 1 mg pirms galvenajām ēdienreizēm.

Repaglinīdu var kombinēt ar metformīnu, ja ar metformīnu vien nav iespējams panākt apmierinošu glikozes līmeņa asinīs kontroli. Šādā gadījumā metformīna deva paliek nemainīga, un papildus tiek dots repaglinīds. Repaglinīda sākumdeva ir 0,5 mg, kas jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm; devu koriģē, ņemot vērā glikozes līmeņa maiņu asinīs, tāpat kā monoterapijas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Repaglinīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Repaglinīds jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm (t.i., preprandiāli).

Medikamenta deva parasti ir jāuzņem 15 minūtes pirms maltītes, taču laiks var variēt sākot no tieši pirms ēdienreizes, līdz pat 30 minūtēm pirms tās (tas ir, preprandiāli 2, 3 vai 4 maltītēm dienā). Pacienti, kuri mēdz izlaist kādu ēdienreizi (vai ietur papildus maltīti), būtu jāinformē par nepieciešamību attiecīgi izlaist (vai pievienot) devu atbilstoši šai ēdienreizei.

Gadījumā, ja vienlaikus tiek lietotas kādas citas aktīvās vielas, deva jānosaka atbilstoši 4.4 un 4.5 apakšpunktā dotajiem norādījumiem.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret repaglinīdu vai kādu no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

1. tipa cukura diabēts, C peptīda negatīvs.

Diabētiskā ketoacidoze ar komu vai bez.

Smagi aknu funkcijas traucējumi.

Vienlaicīga gemfibrozila lietošana (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi norādījumi

Repaglinīdu drīkst ordinēt tikai tad, ja slikta glikozes līmeņa asinīs kontrole un diabēta simptomi ir vērojami arī pēc atbilstošiem mēģinājumiem panākt uzlabošanos ar diētu, fizisku slodzi un svara samazināšanu.

Ja pacients, kuram ir panākta stabilizācija ar kādu perorālo pretdiabēta līdzekli, tiek pakļauts stresam, piemēram, drudzim, traumai, infekcijai vai operācijai, viņam var zust glikēmiskā kontrole. Šādos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt repaglinīda lietošanu un sākt pagaidu insulīna terapiju.

Hipoglikēmija

Repaglinīds, tāpat kā citi insulīnsekrēcijas stimulatori, var izraisīt hipoglikēmiju.

Kombinācija ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem

Daudziem pacientiem perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu glikozes līmeņa asinīs pazeminošais efekts ar laiku mazinās. Iemesls var būt vai nu smags diabēts, vai arī mazinājusies reakcija uz konkrētajām zālēm. Šo parādību sauc par sekundāro efekta zudumu, tādējādi atšķirot to no primārā efekta zuduma, kad zāles konkrētam pacientam ir neefektīvas jau pirmajā lietošanas reizē. Pirms pacients nepārprotami tiek ierindots sekundārā efekta zuduma grupā, jāizmēģina devas koriģēšana, diētas ievērošana un fiziskā slodze.

Repaglinīds saistās ar specifiskiem receptoriem, īslaicīgi iedarbojoties uz β-šūnām. Repaglinīda lietošana insulīnsekrēcijas stimulatoru sekundārā efekta zuduma gadījumā klīniski nav pētīta. Pētījumi, kombinējot ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem un akarbozi, nav veikti.

Kombinācija ar Neitrālu Protamīna Hagedorna (NPH) insulīnu vai tiazolidīndioniem

Ir veikti kombinētās terapijas pētījumi ar NPH insulīnu vai tiazolidīndioniem. Taču, salīdzinot ar citām kombinētām ārstēšanām, papildus ieguvumi un risks joprojām jāizvērtē.

Kombinācija ar metformīnu

Kombinētā terapija ar metformīnu saistās ar paaugstinātu hipoglikēmijas risku..

Akūts koronārais sindroms

Repaglinīda lietošana var būt saistīta ar nedaudz palielinātu akūta koronārā sindroma (piem., miokarda infarkta) gadījumu skaitu (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana

Repaglinīds jālieto piesardzīgi vai jāizvairās no lietošanas pacientiem, kuri saņem zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs un klīniskā novērošana.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zināmas vairākas zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu, tāpēc ārstam ir jāņem vērā iespējamie mijiedarbības gadījumi.

In vitro dati norāda, ka repaglinīdu galvenokārt metabolizē CYP2C8, kā arī CYP3A4. Klīniskie dati veseliem brīvprātīgajiem norāda, ka CYP2C8 ir visnozīmīgākais enzīms, kas iesaistīts repaglinīda metabolismā, bet CYP3A4 ir neliela loma, taču relatīvo devumu var palielināt, ja CYP2C8 tiek inhibēts. Tādējādi metabolismu un līdz ar to repaglinīda klīrensu var izmainīt zāles, kas ietekmē šos citohroma P-450 enzīmus, tos inhibējot vai inducējot. Īpaša piesardzība jāievēro, ja abus šos inhibitorus (CYP2C8 un 3A4) lieto vienlaicīgi ar repaglinīdu.

In vitro veikto pētījumu dati liecina, ka repaglinīds ir viela, kas tiek aktīvi saistīta aknās (izmantojot organisko anjonu transportproteīnu OATP1B1). Zālēm, kas kavē OATP1B1, turklāt var būt potenciāls palielināt repaglinīda koncentrāciju plazmā, kā ir bijis uzrādīts ciklosporīnam (skatīt zemāk).

Repaglinīda hipoglikēmisko efektu var pastiprināt un/vai paildzināt šādas vielas: gemfibrozils, klaritromicīns, itrakonazols, ketokonazols, trimetoprīms, ciklosporīns, deferaziroks, klopidogrels, citi pretdiabēta preparāti, monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI), neselektīvie beta blokatori, angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, salicilāti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, oktreotīds, alkohols un anabolie steroīdi.

Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga gemfibrozila (pa 600 mg divreiz dienā) – CYP2C8 inhibitora – un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 8,1 reizi un Cmax 2,4 reizes. Gemfibrozils paildzināja eliminācijas pusperiodu no 1,3 h līdz 3,7 h, kā rezultātā, iespējams, pastiprinājās un paildzinājās repaglinīda glikozes līmeni asinīs samazinošā iedarbība, un repaglinīda koncentrāciju plazmā pēc 7 stundām palielināja 28,6 reizes. Vienlaicīga gemfibrozila un repaglinīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga trimetoprīma (pa 160 mg divreiz dienā), mērena CYP2C8 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana izraisīja repaglinīda AUC, Cmax un t½ pieaugumu (attiecīgi 1,6 reizes, 1,4 reizes un 1,2 reizes) bez statistiski nozīmīgas ietekmes uz glikozes līmeni asinīs. Šī

farmakodinamiskā efekta neesamība tika novērota pie repaglinīda sub-terapeitiskas devas. Tā kā šīs kombinācijas drošība nav noteikta pie devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda un 320 mg trimetoprīma, ir jāizvairās no trimetoprīma vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniskā novērošana (skatīt

4.4 apakšpunktu).

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, kā arī CYP2C8 induktors, kas darbojas gan kā repaglinīda metabolisma induktors, gan inhibitors. Septiņu dienu iepriekšēja terapija ar rifampicīnu (pa 600 mg), kam sekoja vienlaicīga repaglinīda lietošana (vienreizēja 4 mg deva), septītajā dienā izraisīja AUC pazemināšanos par 50% (kombinētas indukcijas un inhibīcijas efekts). Lietojot repaglinīdu 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas, tika novērota repaglinīda AUC samazināšanās par 80% (tikai indukcijas efekts).

Vienlaicīga rifampicīna un repaglinīda lietošana tādējādi var izraisīt vajadzību piemērot repaglinīda devu, kas jābalsta uz rūpīgi novērotu glikozes koncentrāciju asinīs, sākot terapiju ar rifampicīnu (akūta inhibēšana), pēc devas lietošanas (jaukta inhibēšana un indukcija), pārtraucot lietošanu (tikai indukcija) un apmēram divas nedēļas pēc rifampicīna lietošanas pārtraukšanas, kad rifampicīna inducējošais efekts vairs nav vērojams. Nevar izslēgt, ka citiem induktoriem, piem., fenitoīnam, karbamazepīnam, fenobarbitālam, divšķautņu asinszāli saturošām zālēm, var būt līdzīgs efekts.

Ketokonazola – spēcīgu un konkurējošu CYP3A4 inhibitoru prototipa – ietekme uz repaglinīda farmakokinētiku pētīta veseliem cilvēkiem. Vienlaicīga 200 mg ketokonazola lietošana palielināja repaglinīda AUC un Cmax 1,2 reizes, glikozes koncentrācija asinīs tika izmainīta mazāk par 8% (repaglinīda vienreizēja 4 mg deva). Arī 100 mg itrakonazola - CYP3A4 inhibitora - vienlaicīga lietošana pētīta veseliem brīvprātīgajiem un tā palielināja AUC 1,4 reizes. Nozīmīgu ietekmi uz glikozes līmeni veseliem brīvprātīgajiem nenovēroja. Mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga 250 mg klaritromicīna – uz mehānisma pamatota spēcīga CYP3A4 inhibitora – lietošana nedaudz palielināja repaglinīda AUC 1,4 reizes un Cmax 1,7 reizes, kā arī palielināja seruma insulīna vidējo pakāpenisko AUC 1,5 reizes un maksimālo koncentrāciju 1,6

reizes. Precīzs šīs mijiedarbības mehānisms nav noskaidrots.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) un ciklosporīna (atkārtota 100 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 2,5 reizes un Cmax 1,8 reizes. Tā kā nav veikts mijiedarbības novērtējums ar devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda, ir jāizvairās no ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska un glikozes līmeņa asinīs uzraudzība (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas deferasiroksa (30 mg/kg/dienā, 4 dienas), mērena CYP2C8 un CYP3A4 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,5 mg deva)

lietošanas rezultātā par 2,3 reizēm (90% TI [2,03-2,63]) palielinājās repaglinīda sistēmiskā iedarbība

(AUC), salīdzinot ar kontroli, Cmax palielinājās 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]), un nedaudz, taču nozīmīgi samazinājās glikozes daudzums asinīs. Tā kā netika noteikta mijiedarbība repaglinīda devām, kas bija lielākas par 0,5 mg, ir jāizvairās deferasiroksu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska uzraudzība un glikozes līmeņa asinīs kontrole (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem klopidogrela, CYP2C8 inhibitora (lietojot 300 mg piesātinošo devu), vienlaicīga lietošana ar repaglinīdu palielināja repaglinīda iedarbību (AUC0–∞) par 5,1 reizi un lietojot nepārtraukti (75 mg dienas devu) repaglinīda iedarbība (AUC0–∞) palielinājās 3,9 reizes. Tika novērots neliels, nozīmīgs glikozes līmeņa asinīs samazinājums. Tā kā netika noteikts vienlaicīgas ārstēšanas drošuma profils, ir jāizvairās klopidogrelu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniska uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Beta blokatori var maskēt hipoglikēmijas simptomus.

Vienlaicīga cimetidīna, nifedipīna, estrogēnu vai simvastatīna lietošana ar repaglinīdu (visi ir CYP3A4 substrāti) būtiski nemainīja repaglinīda farmakokinētiskos raksturlielumus.

Veseliem brīvprātīgajiem līdzsvara koncentrācijā repaglinīds klīniski nozīmīgi neietekmēja digoksīna, teofilīna un varfarīna farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, lietojot šīs vielas vienlaicīgi ar repaglinīdu, to deva nav jāmaina.

Repaglinīda hipoglikemizējošo darbību var mazināt šādas vielas: perorālie pretapaugļošanās līdzekļi, rifampicīns, barbiturāti, karbamazepīns, tiazīdi, kortikosteroīdi, danazols, vairogdziedzera hormoni un simpatomimētiskie līdzekļi.

Kad šīs zāles lieto pacients, kurš saņem repaglinīdu, vai to lietošana tiek pārtraukta, rūpīgi jānovēro glikēmijas kontroles izmaiņas.

Ja repaglinīdu lieto kopā ar citām zālēm, kas galvenokārt izdalās ar žulti tāpat kā repaglinīds, jāņem vērā iespējamā mijiedarbība.

Pediatriskā populācija

Nav veikti mijiedarbības pētījumi bērniem un pusaudžiem.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Repaglinīda pētījumi grūtniecēm nav veikti. Grūtniecības laikā jāizvairās no repaglinīda lietošanas.

Barošana ar krūti

Repaglinīda pētījumi sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav veikti. Sievietes zīdīšanas periodā repaglinīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem par iedarbību uz embriofetālo un pēcnācēju attīstību, kā arī izdalīšanos pienā, aprakstīti 5.3. apakšpunktā.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Repaglinide Accord nav tiešas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, bet var izraisīt hipoglikēmiju.

Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas laikā. Īpaši svarīgi tas ir pacientiem, kuriem ir samazināta vai zudusi spēja sajust hipoglikēmijas brīdinājuma simptomus vai kuriem bieži rodas hipoglikēmija. Jāizlemj, vai šādos apstākļos būtu vēlams vadīt transportlīdzekli.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās reakcijas ir izmaiņas glikozes līmenī asinīs, piemēram, hipoglikēmija. Šādu reakciju sastopamība ir atkarīga no individuāliem faktoriem, tādiem kā diētas ieradumi, devas, fiziskās aktivitātes un stress.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Repaglinīda un citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas praksē novērotas šādas nevēlamās reakcijas (biežums tiek definēts šādi: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas*

Ļoti reti

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija

Bieži

 

 

 

 

Hipoglikēmiskā koma un

Nav zināmi

 

hipoglikēmiskā bezsamaņa

 

 

 

 

Acu bojājumi

Refrakcijas traucējums*

Ļoti reti

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Kardiovaskulāra slimība

Reti

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, caureja

Bieži

 

 

 

 

Vemšana, aizcietējums

Ļoti reti

 

 

 

 

Slikta dūša

Nav zināmi

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades

Aknu disfunkcija,

Ļoti reti

sistēmas traucējumi

paaugstināts aknu enzīmu

 

 

līmenis *

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Paaugstināta jutība *

Nav zināmi

* skatīt zemāk sadaļā Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Alerģiskas reakcijas

Vispārējas paaugstinātas jutības reakcijas (piem., anafilaktiska reakcija) vai imunoloģiskas reakcijas, kā vaskulīts.

Refrakcijas traucējumi

Novērots, ka izmaiņas glikozes līmenī asinīs var radīt pārejošus redzes traucējumus, it īpaši ārstēšanas sākumposmā. Šādi traucējumi pēc repaglinīda terapijas sākšanas konstatēti ļoti retos gadījumos. Klīnisko pētījumu laikā nevienā no šiem gadījumiem repaglinīda terapiju nav bijis jāpārtrauc.

Aknu disfunkcija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Repaglinīda terapijas laikā konstatēti atsevišķi gadījumi, kad ir paaugstinājies aknu enzīmu līmenis. Vairumā gadījumu izmaiņas bija nelielas un īslaicīgas, un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās dēļ terapiju nācās pārtraukt tikai nelielam skaitam pacientu. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par nopietnu aknu disfunkciju.

Paaugstināta jutība

Var būt vērojamas ādas hipersensitivitātes reakcijas – eritēma, nieze, izsitumi un nātrene. Nav pamata uzskatīt, ka varētu būt vērojama krustotā alerģizācija ar sulfonilurīnvielas preparātiem to atšķirīgās ķīmiskās struktūras dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Repaglinīds tika lietots 6 nedēļas četras reizes dienā, katru nedēļu devu palielinot no 4 līdz 20 mg. Bīstamas parādības netika novērotas. Tā kā šajā pētījumā hipoglikēmija netika pieļauta palielinot uzņemto kaloriju daudzumu, iespējams, ka aktīva pārdozēšana var radīt pārāk izteiktu glikozes līmeni pazeminošu efektu un izsaukt hipoglikēmijas simptomus (reiboni, svīšanu, drebuļus, galvassāpes u.c.). Šādu simptomu gadījumā jāveic adekvāti pasākumi zemā glikozes līmeņa asinīs normalizēšanai (perorāli jādod ogļhidrāti). Smagākas hipoglikēmijas gadījumā, kad sākas krampji, ir samaņas zudums vai iestājas koma, intravenozi jāievada glikoze.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citas glikozes līmeni asinīs pazeminošas zāles, izņemot insulīnus, ATĶ kods: A10B X02.

Darbības mehānisms

Repaglinīds ir īsas iedarbības perorāls insulīnsekrēcijas stimulators. Repaglinīds ievērojami pazemina glikozes līmeni asinīs, stimulējot insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera un efekts ir atkarīgs no Langerhansa saliņu β-šūnu funkcionēšanas.

Repaglinīds caur mērķa proteīniem, kas atšķiras no citiem sekrēcijas stimulatoriem, β-šūnas membrānā slēdz ATF-atkarīgos kālija kanālus. Tas depolarizē β-šūnu un atver kalcija kanālus. Kalcija plūsmas palielināšanās izraisa insulīna sekrēciju β-šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

2. tipa diabēta pacientiem insulīntropā reakcija uz ēdienreizi parādījās 30 minūšu laikā pēc perorālas repaglinīda devas. Tas pazemināja glikozes līmeni asinīs visu ēdienreizes laiku. Pēc ēdienreizes paaugstinātais insulīna līmenis nesaglabājās. Repaglinīda līmenis plazmā strauji samazinājās, un

2. tipa diabēta pacientiem 4 stundas pēc tā lietošanas plazmā tika konstatēta zema koncentrācija.

Klīniskā efektivitāte un drošība

2. tipa diabēta pacientiem, kuri saņēma no 0,5 līdz 4 mg lielas repaglinīda devas, tika konstatēta no devas atkarīga glikozes līmeņa samazināšanās asinīs.

Klīnisko pētījumu rezultāti ir parādījuši, ka repaglinīdu ir optimāli dozēt saistībā ar galvenajām ēdienreizēm (preprandiāli).

Deva būtu jāsaņem 15 minūšu intervālā pirms ēšanas, lai gan intervāls var būt no laika īsi pirms ēšanas līdz 30 minūtēm pirms ēšanas.

Viens epidemioloģisks pētījums norāda uz palielinātu akūta koronārā sindroma risku pacientiem, kuri ārstēti ar repaglinīdu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar sulfonilurīnvielas preparātiem (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Repaglinīds no kuņģa-zarnu trakta ātri absorbējas un rada strauju aktīvās vielas koncentrācijas palielināšanos asinīs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta stundu pēc preparāta lietošanas. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas koncentrācija plazmā strauji mazinās.

Repaglinīda farmakokinētiku raksturo vidējā absolūtā biopieejamība 63% (VK 11%)

Dodot repaglinīdu 0, 15 vai 30 minūtes pirms ēdienreizes vai tukšā dūšā, nekādas klīniski būtiskas atšķirības tā farmakokinētikā netika konstatētas.

Klīniskajos pētījumos ir konstatēta augsta (60%) variabilitāte starp indivīdiem attiecībā uz repaglinīda koncentrāciju plazmā. Variabilitāte starp indivīdiem ir no zemas līdz vidējai (35%), un tā kā repaglinīda deva ir koriģējama atbilstoši klīniskajai reakcijai, tad variabilitāte starp indivīdiem efektivitāti nemazina.

Sadalījums

Repaglinīda farmakokinētiku raksturo zems izkliedes tilpums, 30 litri (atbilstoši izkliedei starpšūnu šķidrumā) un cilvēkiem repaglinīds intensīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām (vairāk nekā 98%).

Eliminācija

Repaglinīds no asinīm tiek izvadīts ātri, 4 līdz 6 stundu laikā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram viena stunda.

Repaglinīds gandrīz pilnībā metabolizējās, nekādi metabolīti ar klīniski būtisku hipoglikēmisko efektu netika konstatēti.

Repaglinīda metabolīti izdalās galvenokārt ar žulti. Neliela daļa (mazāk nekā 8%) no ievadītās devas tika konstatēta urīnā, galvenokārt kā metabolīti. Mazāk kā 1% repaglinīda tika konstatēts fēcēs.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar aknu mazspēju un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem repaglinīda iedarbība ir pastiprināta. Pēc 2 mg vienreizējas devas (pacientiem ar aknu mazspēju 4 mg) AUC (SN) veseliem brīvprātīgajiem bija 31,4 ng/ml x h (28,3), pacientiem ar aknu mazspēju - 304,9 ng/ml x h (228,0) un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem - 117,9 ng/ml x h (83,8).

Pēc piecu dienu ārstēšanas kursa ar repaglinīdu (2 mg 3 x dienā) pacientiem ar nopietniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 20 – 39 ml/min) rezultāti norādīja, ka divkārt pieaug iedarbība (AUC) un eliminācijas pusperiods (t1/2), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija.

Pediatriskā populācija

Dati nav pieejami.

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pētījumos ar dzīvniekiem repaglinīds neuzrādīja teratogenitāti. Žurku mātītēm, kuras saņēma lielu devu pēdējā grūsnības periodā un zīdīšanas laikā, tika novērota embriotoksicitāte un patoloģiska ķermeņa attīstība embrijiem un jaundzimušajiem žurkulēniem. Repaglinīds tika atrasts dzīvnieku pienā.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kukurūzas ciete

Povidons

Glicerīns

Magnija stearāts

Meglumīns

Poloksamērs 188

6.2Nesaderība

Nav.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5Iepakojuma veids un saturs

Blistera iepakojumos (alumīnijs/alumīnijs), kas satur 30, 90, 120, 180 vai 270 tabletes.

ABPE pudele, kas satur 100 tabletes. Iepakojumā 1 pudele.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Lielbritānija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/743/001-004, EU/1/11/743/005, EU/1/11/743/016

9.REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 22 decembris 2011

Pārreģistrācijas datums:

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Repaglinide Accord 1 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 1 mg repaglinīda (repaglinidum)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gaiši dzeltenas vai dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas neapvalkotas tabletes ar slīpām malām un uzrakstu „R” vienā pusē un gludu otru pusi, var izskatīties lāsumainas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Repaglinīds ir indicēts pieaugušajiemar 2. tipa cukura diabētu, kuriem apmierinoša hiperglikēmijas kontrole vairs nav panākama ar diētu, svara samazināšanu un fizisku slodzi. Repaglinīds, kombinējot ar metformīnu, ir indicēts arī tiem 2. tipa cukura diabēta pieaugušajiem , kuriem metformīns viens pats nespēj pietiekami kontrolēt hiperglikēmiju.

Ārstēšana jāsāk paralēli diētai un fiziskai slodzei, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs saistībā ar ēdienreizēm.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Repaglinīdu lieto preprandiāli. Lai optimizētu glikēmijas kontroli, devu koriģē individuāli. Paralēli ierastajai paškontrolei, kad pacients pats kontrolē glikozes līmeni asinīs un/vai urīnā, to pacienta asinīs periodiski jākontrolē arī ārstam, lai konkrētajam pacientam varētu noteikt minimālo iedarbīgo devu. Kontrolējot pacienta reakciju uz terapiju, būtiski ir vērot arī glikozētā hemoglobīna līmeni. Periodiska kontrole ir nepieciešama, lai konstatētu neadekvātu glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs, lietojot ieteikto maksimālo devu (t.i., primārais efekta zudums), un, lai konstatētu adekvātas glikozes līmeņa samazināšanās asinīs reakcijas zudumu pēc sākotnējas iedarbības perioda (t.i., sekundārais efekta zudums).

Īslaicīga repaglinīda lietošana var būt pilnīgi pietiekama pārejoša kompensācijas zuduma gadījumā 2. tipa diabēta pacientiem, ko parasti veiksmīgi kontrolē ar diētu.

Sākotnējā deva

Devu, ņemot vērā pacienta vajadzības, nosaka ārsts.

Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 mg. Devu koriģē ar vienas līdz divu nedēļu starplaiku (ņemot vērā glikozes līmeņa izmaiņas asinīs).

Ja pacients uz repaglinīda terapiju pāriet no kāda cita perorāla pretdiabēta līdzekļa, ieteicamā sākumdeva ir 1 mg.

Uzturošā deva

Ieteicamā maksimālā vienreizējā deva pirms galvenajām ēdienreizēm ir 4 mg. Kopējā maksimālā diennakts deva nedrīkst pārsniegt 16 mg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Repaglinīda iedarbību neietekmē nieru darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem 8% ar vienu devu uzņemta repaglinīda izdalās caur nierēm un kopējais plazmas klīrenss ir pazemināts. Tā kā diabēta slimniekiem ar nieru funkcijas

traucējumiem ir paaugstināts insulīnjutīgums, devu šiem pacientiem ieteicams koriģēt piesardzīgi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu mazspēja.

Novājināti un nepilnvērtīgu uzturu saņēmuši pacienti

Novājinātiem un nepilnvērtīgu uzturu saņēmušiem pacientiem sākotnējai un uzturošai devai jābūt konservatīvai un tā jākoriģē ļoti uzmanīgi, lai izvairītos no hipoglikēmiskām reakcijām.

Pacienti, kuri saņem citus hipoglikemizējošos līdzekļus

Pacienti no citu perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu terapijas uz repaglinīda terapiju drīkst pāriet uzreiz. Tomēr repaglinīda un citu perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas precīzi neatbilst. Ieteicamā maksimālā sākumdeva pacientiem, kuri pāriet uz repaglinīdu, ir 1 mg pirms galvenajām ēdienreizēm.

Repaglinīdu var kombinēt ar metformīnu, ja ar metformīnu vien nav iespējams panākt apmierinošu glikozes līmeņa asinīs kontroli. Šādā gadījumā metformīna deva paliek nemainīga, un papildus tiek dots repaglinīds. Repaglinīda sākumdeva ir 0,5 mg, kas jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm; devu koriģē, ņemot vērā glikozes līmeņa maiņu asinīs, tāpat kā monoterapijas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Repaglinīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Repaglinīds jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm (t.i., preprandiāli).

Medikamenta deva parasti ir jāuzņem 15 minūtes pirms maltītes, taču laiks var variēt sākot no tieši pirms ēdienreizes, līdz pat 30 minūtēm pirms tās (tas ir, preprandiāli 2, 3 vai 4 maltītēm dienā). Pacienti, kuri mēdz izlaist kādu ēdienreizi (vai ietur papildus maltīti), būtu jāinformē par nepieciešamību attiecīgi izlaist (vai pievienot) devu atbilstoši šai ēdienreizei.

Gadījumā, ja vienlaikus tiek lietotas kādas citas aktīvās vielas, deva jānosaka atbilstoši 4.4 un 4.5 apakšpunktā dotajiem norādījumiem.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret repaglinīdu vai kādu no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

1. tipa cukura diabēts, C peptīda negatīvs.

Diabētiskā ketoacidoze ar komu vai bez.

Smagi aknu funkcijas traucējumi.

Vienlaicīga gemfibrozila lietošana (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi norādījumi

Repaglinīdu drīkst ordinēt tikai tad, ja slikta glikozes līmeņa asinīs kontrole un diabēta simptomi ir vērojami arī pēc atbilstošiem mēģinājumiem panākt uzlabošanos ar diētu, fizisku slodzi un svara samazināšanu.

Ja pacients, kuram ir panākta stabilizācija ar kādu perorālo pretdiabēta līdzekli, tiek pakļauts stresam, piemēram, drudzim, traumai, infekcijai vai operācijai, viņam var zust glikēmiskā kontrole. Šādos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt repaglinīda lietošanu un sākt pagaidu insulīna terapiju.

Hipoglikēmija

Repaglinīds, tāpat kā citi insulīnsekrēcijas stimulatori, var izraisīt hipoglikēmiju.

Kombinācija ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem

Daudziem pacientiem perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu glikozes līmeņa asinīs pazeminošais efekts ar laiku mazinās. Iemesls var būt vai nu smags diabēts, vai arī mazinājusies reakcija uz konkrētajām zālēm. Šo parādību sauc par sekundāro efekta zudumu, tādējādi atšķirot to no primārā efekta zuduma, kad zāles konkrētam pacientam ir neefektīvas jau pirmajā lietošanas reizē. Pirms pacients nepārprotami tiek ierindots sekundārā efekta zuduma grupā, jāizmēģina devas koriģēšana, diētas ievērošana un fiziskā slodze.

Repaglinīds saistās ar specifiskiem receptoriem, īslaicīgi iedarbojoties uz β-šūnām. Repaglinīda lietošana insulīnsekrēcijas stimulatoru sekundārā efekta zuduma gadījumā klīniski nav pētīta. Pētījumi, kombinējot ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem un akarbozi, nav veikti.

Kombinācija ar Neitrālu Protamīna Hagedorna (NPH) insulīnu vai tiazolidīndioniem

Ir veikti kombinētās terapijas pētījumi ar NPH insulīnu vai tiazolidīndioniem. Taču, salīdzinot ar citām kombinētām ārstēšanām, papildus ieguvumi un risks joprojām jāizvērtē.

Kombinācija ar metformīnu

Kombinētā terapija ar metformīnu saistās ar paaugstinātu hipoglikēmijas risku.

Akūts koronārais sindroms

Repaglinīda lietošana var būt saistīta ar nedaudz palielinātu akūta koronārā sindroma (piem., miokarda infarkta) gadījumu skaitu (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana

Repaglinīds jālieto piesardzīgi vai jāizvairās no lietošanas pacientiem, kuri saņem zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs un klīniskā novērošana.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zināmas vairākas zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu, tāpēc ārstam ir jāņem vērā iespējamie

mijiedarbības gadījumi.

In vitro dati norāda, ka repaglinīdu galvenokārt metabolizē CYP2C8, kā arī CYP3A4. Klīniskie dati veseliem brīvprātīgajiem norāda, ka CYP2C8 ir visnozīmīgākais enzīms, kas iesaistīts repaglinīda metabolismā, bet CYP3A4 ir neliela loma, taču relatīvo devumu var palielināt, ja CYP2C8 tiek inhibēts. Tādējādi metabolismu un līdz ar to repaglinīda klīrensu var izmainīt zāles, kas ietekmē šos citohroma P-450 enzīmus, tos inhibējot vai inducējot. Īpaša piesardzība jāievēro, ja abus šos inhibitorus (CYP2C8 un 3A4) lieto vienlaicīgi ar repaglinīdu.

In vitro veikto pētījumu dati liecina, ka repaglinīds ir viela, kas tiek aktīvi saistīta aknās (izmantojot organisko anjonu transportproteīnu OATP1B1). Zālēm, kas kavē OATP1B1, var būt potenciāls palielināt repaglinīda koncentrāciju plazmā, kā ir bijis uzrādīts ciklosporīnam (skatīt zemāk).

Repaglinīda hipoglikēmisko efektu var pastiprināt un/vai paildzināt šādas vielas: gemfibrozils, klaritromicīns, itrakonazols, ketokonazols, trimetoprīms, ciklosporīns, deferaziroks, klopidogrels,citi pretdiabēta preparāti, monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI), neselektīvie beta blokatori, angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, salicilāti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, oktreotīds, alkohols un anabolie steroīdi.

Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga gemfibrozila (pa 600 mg divreiz dienā) – CYP2C8 inhibitora – un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 8,1 reizi un Cmax 2,4 reizes. Gemfibrozils paildzināja eliminācijas pusperiodu no 1,3 h līdz 3,7 h, kā rezultātā, iespējams, pastiprinājās un paildzinājās repaglinīda glikozes līmeni asinīs samazinošā iedarbība, un repaglinīda koncentrāciju plazmā pēc 7 stundām palielināja 28,6 reizes. Vienlaicīga gemfibrozila un repaglinīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga trimetoprīma (pa 160 mg divreiz dienā), mērena CYP2C8 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana izraisīja repaglinīda AUC, Cmax un t½ pieaugumu (attiecīgi 1,6 reizes, 1,4 reizes un 1,2 reizes) bez statistiski nozīmīgas ietekmes uz glikozes līmeni asinīs. Šī

farmakodinamiskā efekta neesamība tika novērota pie repaglinīda sub-terapeitiskas devas. Tā kā šīs kombinācijas drošība nav noteikta pie devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda un 320 mg trimetoprīma, ir jāizvairās no trimetoprīma vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniskā novērošana (skatīt

4.4 apakšpunktu).

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, kā arī CYP2C8 induktors, kas darbojas gan kā repaglinīda metabolisma induktors, gan inhibitors. Septiņu dienu iepriekšēja terapija ar rifampicīnu (pa 600 mg), kam sekoja vienlaicīga repaglinīda lietošana (vienreizēja 4 mg deva), septītajā dienā izraisīja AUC pazemināšanos par 50% (kombinētas indukcijas un inhibīcijas efekts). Lietojot repaglinīdu 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas, tika novērota repaglinīda AUC samazināšanās par 80% (tikai indukcijas efekts). Vienlaicīga rifampicīna un repaglinīda lietošana tādējādi var izraisīt vajadzību piemērot repaglinīda devu, kas jābalsta uz rūpīgi novērotu glikozes koncentrāciju asinīs, sākot terapiju ar rifampicīnu (akūta inhibēšana), pēc devas lietošanas (jaukta inhibēšana un indukcija), pārtraucot lietošanu (tikai indukcija) un apmēram divas nedēļas pēc rifampicīna lietošanas pārtraukšanas, kad rifampicīna inducējošais efekts vairs nav vērojams. Nevar izslēgt, ka citiem induktoriem, piem., fenitoīnam, karbamazepīnam, fenobarbitālam, divšķautņu asinszāli saturošām zālēm, var būt līdzīgs efekts.

Ketokonazola – spēcīgu un konkurējošu CYP3A4 inhibitoru prototipa – ietekme uz repaglinīda farmakokinētiku pētīta veseliem cilvēkiem. Vienlaicīga 200 mg ketokonazola lietošana palielināja repaglinīda AUC un Cmax 1,2 reizes, glikozes koncentrācija asinīs tika izmainīta mazāk par 8% (repaglinīda vienreizēja 4 mg deva). Arī 100 mg itrakonazola - CYP3A4 inhibitora - vienlaicīga lietošana pētīta veseliem brīvprātīgajiem un tā palielināja AUC 1,4 reizes. Nozīmīgu ietekmi uz glikozes līmeni veseliem brīvprātīgajiem nenovēroja. Mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga 250 mg klaritromicīna – uz mehānisma pamatota spēcīga CYP3A4

inhibitora – lietošana nedaudz palielināja repaglinīda AUC 1,4 reizes un Cmax 1,7 reizes, kā arī palielināja seruma insulīna vidējo pakāpenisko AUC 1,5 reizes un maksimālo koncentrāciju 1,6 reizes. Precīzs šīs mijiedarbības mehānisms nav noskaidrots.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) un ciklosporīna (atkārtota 100 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 2,5 reizes un Cmax 1,8 reizes. Tā kā nav veikts mijiedarbības novērtējums ar devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda, ir jāizvairās no ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska un glikozes līmeņa asinīs uzraudzība (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas deferasiroksa (30 mg/kg/dienā, 4 dienas), mērena CYP2C8 un CYP3A4 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,5 mg deva)

lietošanas rezultātā par 2,3 reizēm (90% TI [2,03-2,63]) palielinājās repaglinīda sistēmiskā iedarbība (AUC), salīdzinot ar kontroli, Cmax palielinājās 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]), un nedaudz, taču nozīmīgi samazinājās glikozes daudzums asinīs. Tā kā netika noteikta mijiedarbība repaglinīda devām, kas bija lielākas par 0,5 mg, ir jāizvairās deferasiroksu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska uzraudzība un glikozes līmeņa asinīs kontrole (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem klopidogrela, CYP2C8 inhibitora (lietojot 300 mg piesātinošo devu), vienlaicīga lietošana ar repaglinīdu palielināja repaglinīda iedarbību (AUC0–∞) par 5,1 reizi un lietojot nepārtraukti (75 mg dienas devu) repaglinīda iedarbība (AUC0–∞) palielinājās 3,9 reizes. Tika novērots neliels, nozīmīgs glikozes līmeņa asinīs samazinājums. Tā kā netika noteikts vienlaicīgas ārstēšanas drošuma profils, ir jāizvairās klopidogrelu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniska uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Beta blokatori var maskēt hipoglikēmijas simptomus.

Vienlaicīga cimetidīna, nifedipīna, estrogēnu vai simvastatīna lietošana ar repaglinīdu (visi ir CYP3A4 substrāti) būtiski nemainīja repaglinīda farmakokinētiskos raksturlielumus.

Veseliem brīvprātīgajiem līdzsvara koncentrācijā repaglinīds klīniski nozīmīgi neietekmēja digoksīna, teofilīna un varfarīna farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, lietojot šīs vielas vienlaicīgi ar repaglinīdu, to deva nav jāmaina.

Repaglinīda hipoglikemizējošo darbību var mazināt šādas vielas: perorālie pretapaugļošanās līdzekļi, rifampicīns, barbiturāti, karbamazepīns, tiazīdi, kortikosteroīdi, danazols, vairogdziedzera hormoni un simpatomimētiskie līdzekļi.

Kad šīs zāles lieto pacients, kurš saņem repaglinīdu, vai to lietošana tiek pārtraukta, rūpīgi jānovēro glikēmijas kontroles izmaiņas.

Ja repaglinīdu lieto kopā ar citām zālēm, kas galvenokārt izdalās ar žulti tāpat kā repaglinīds, jāņem vērā iespējamā mijiedarbība.

Pediatriskā populācija

Nav veikti mijiedarbības pētījumi bērniem un pusaudžiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Repaglinīda pētījumi grūtniecēm nav veikti. Grūtniecības laikā jāizvairās no repaglinīda lietošanas.

Barošana ar krūti

Repaglinīda pētījumi sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav veikti. Sievietes zīdīšanas periodā repaglinīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem par iedarbību uz embriofetālo un pēcnācēju attīstību, kā arī izdalīšanos pienā, aprakstīti 5.3 apakšpunktā.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Repaglinide Accord nav tiešas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, bet var izraisīt hipoglikēmiju.

Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas laikā. Īpaši svarīgi tas ir pacientiem, kuriem ir samazināta vai zudusi spēja sajust hipoglikēmijas brīdinājuma simptomus vai kuriem bieži rodas hipoglikēmija. Jāizlemj, vai šādos apstākļos būtu vēlams vadīt transportlīdzekli.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās reakcijas ir izmaiņas glikozes līmenī asinīs, piemēram, hipoglikēmija. Šādu reakciju sastopamība ir atkarīga no individuāliem faktoriem, tādiem kā diētas ieradumi, devas, fiziskās aktivitātes un stress.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Repaglinīda un citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas praksē novērotas šādas nevēlamās reakcijas (biežums tiek definēts šādi: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas*

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija

Bieži

 

Hipoglikēmiskā koma un

Nav zināmi

 

hipoglikēmiskā bezsamaņa

 

Acu bojājumi

Refrakcijas traucējums*

Ļoti reti

Sirds funkcijas traucējumi

Kardiovaskulāra slimība

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, caureja

Bieži

 

Vemšana, aizcietējums

Ļoti reti

 

Slikta dūša

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades

Aknu disfunkcija,

Ļoti reti

sistēmas traucējumi

paaugstināts aknu enzīmu

 

 

līmenis *

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Paaugstināta jutība *

Nav zināmi

* skatīt zemāk sadaļā Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Alerģiskas reakcijas

Vispārējas paaugstinātas jutības reakcijas (piem., anafilaktiska reakcija) vai imunoloģiskas reakcijas, kā vaskulīts.

Refrakcijas traucējumi

Novērots, ka izmaiņas glikozes līmenī asinīs var radīt pārejošus redzes traucējumus, it īpaši ārstēšanas sākumposmā. Šādi traucējumi pēc repaglinīda terapijas sākšanas konstatēti ļoti retos gadījumos. Klīnisko pētījumu laikā nevienā no šiem gadījumiem repaglinīda terapiju nav bijis jāpārtrauc.

Aknu disfunkcija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Repaglinīda terapijas laikā konstatēti atsevišķi gadījumi, kad ir paaugstinājies aknu enzīmu līmenis. Vairumā gadījumu izmaiņas bija nelielas un īslaicīgas, un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās dēļ terapiju nācās pārtraukt tikai nelielam skaitam pacientu. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par nopietnu aknu disfunkciju.

Paaugstināta jutība

Var būt vērojamas ādas hipersensitivitātes reakcijas – eritēma, nieze, izsitumi un nātrene. Nav pamata uzskatīt, ka varētu būt vērojama krustotā alerģizācija ar sulfonilurīnvielas preparātiem to atšķirīgās ķīmiskās struktūras dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Repaglinīds tika lietots 6 nedēļas četras reizes dienā, katru nedēļu devu palielinot no 4 līdz 20 mg. Bīstamas parādības netika novērotas. Tā kā šajā pētījumā hipoglikēmija netika pieļauta palielinot uzņemto kaloriju daudzumu, iespējams, ka aktīva pārdozēšana var radīt pārāk izteiktu glikozes līmeni pazeminošu efektu un izsaukt hipoglikēmijas simptomus (reiboni, svīšanu, drebuļus, galvassāpes u.c.). Šādu simptomu gadījumā jāveic adekvāti pasākumi zemā glikozes līmeņa asinīs normalizēšanai (perorāli jādod ogļhidrāti). Smagākas hipoglikēmijas gadījumā, kad sākas krampji, ir samaņas zudums vai iestājas koma, intravenozi jāievada glikoze.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citas glikozes līmeni asinīs pazeminošas zāles, izņemot insulīnus,, ATĶ kods: A10B X02.

Darbības mehānisms

Repaglinīds ir īsas iedarbības perorāls insulīnsekrēcijas stimulators. Repaglinīds ievērojami pazemina glikozes līmeni asinīs, stimulējot insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera un efekts ir atkarīgs no Langerhansa saliņu β-šūnu funkcionēšanas.

Repaglinīds caur mērķa proteīniem, kas atšķiras no citiem sekrēcijas stimulatoriem, β-šūnas membrānā slēdz ATF-atkarīgos kālija kanālus. Tas depolarizē β-šūnu un atver kalcija kanālus. Kalcija plūsmas palielināšanās izraisa insulīna sekrēciju β-šūnā.

Farmakodinamiskā iedarbība

2. tipa diabēta pacientiem insulīntropā reakcija uz ēdienreizi parādījās 30 minūšu laikā pēc perorālas repaglinīda devas. Tas pazemināja glikozes līmeni asinīs visu ēdienreizes laiku. Pēc ēdienreizes paaugstinātais insulīna līmenis nesaglabājās. Repaglinīda līmenis plazmā strauji samazinājās, un

2. tipa diabēta pacientiem 4 stundas pēc tā lietošanas plazmā tika konstatēta zema repaglinīda koncentrācija.

Klīniskā efektivitāte un drošība

2. tipa diabēta pacientiem, kuri saņēma no 0,5 līdz 4 mg lielas repaglinīda devas, tika konstatēta no devas atkarīga glikozes līmeņa samazināšanās asinīs.

Klīnisko pētījumu rezultāti ir parādījuši, ka repaglinīdu ir optimāli dozēt saistībā ar galvenajām ēdienreizēm (preprandiāli).

Deva būtu jāsaņem 15 minūšu intervālā pirms ēšanas, lai gan intervāls var būt no laika īsi pirms ēšanas līdz 30 minūtēm pirms ēšanas.

Viens epidemioloģisks pētījums norāda uz palielinātu akūta koronārā sindroma risku pacientiem, kuri ārstēti ar repaglinīdu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar sulfonilurīnvielas preparātiem (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Repaglinīds no kuņģa-zarnu trakta ātri absorbējas un rada strauju preparāta koncentrācijas palielināšanos asinīs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta stundu pēc preparāta lietošanas. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas koncentrācija plazmā strauji mazinās.

Repaglinīda farmakokinētiku raksturo vidējā absolūtā biopieejamība 63% (VK 11%)

Dodot repaglinīdu 0, 15 vai 30 minūtes pirms ēdienreizes vai tukšā dūšā, nekādas klīniski būtiskas atšķirības tā farmakokinētikā netika konstatētas.

Klīniskajos pētījumos ir konstatēta augsta (60%) variabilitāte starp indivīdiem attiecībā uz repaglinīda koncentrāciju plazmā. Variabilitāte starp indivīdiem ir no zemas līdz vidējai (35%), un tā kā repaglinīda deva ir koriģējama atbilstoši klīniskajai reakcijai, tad variabilitāte starp indivīdiem efektivitāti nemazina.

Sadalījums

Repaglinīda farmakokinētiku raksturo zems izkliedes tilpums, 30 litri (atbilstoši izkliedei starpšūnu šķidrumā) un cilvēkiem repaglinīds intensīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām (vairāk nekā 98%).

Eliminācija

Repaglinīds no asinīm tiek izvadīts ātri, 4 līdz 6 stundu laikā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram viena stunda.

Repaglinīds gandrīz pilnībā metabolizējās, nekādi metabolīti ar klīniski būtisku hipoglikēmisko efektu netika konstatēti.

Repaglinīda metabolīti izdalās galvenokārt ar žulti. Neliela daļa (mazāk nekā 8%) no ievadītās devas tika konstatēta urīnā, galvenokārt kā metabolīti. Mazāk kā 1% repaglinīda tika konstatēts fēcēs.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar aknu mazspēju un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem repaglinīda iedarbība ir pastiprināta. Pēc 2 mg vienreizējas devas (pacientiem ar aknu mazspēju 4 mg) AUC (SN) veseliem brīvprātīgajiem bija 31,4 ng/ml x h (28,3), pacientiem ar aknu mazspēju - 304,9 ng/ml x h (228,0) un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem - 117,9 ng/ml x h (83,8).

Pēc piecu dienu ārstēšanas kursa ar repaglinīdu (2 mg 3 x dienā) pacientiem ar nopietniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 20 – 39 ml/min) rezultāti norādīja, ka divkārt pieaug iedarbība (AUC) un eliminācijas pusperiods (t1/2), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija.

Pediatriskā populācija

Dati nav pieejami.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pētījumos ar dzīvniekiem repaglinīds neuzrādīja teratogenitāti. Žurku mātītēm, kuras saņēma lielu devu pēdējā grūsnības periodā un zīdīšanas laikā, tika novērota embriotoksicitāte un patoloģiska ķermeņa attīstība embrijiem un jaundzimušajiem žurkulēniem. Repaglinīds tika atrasts dzīvnieku pienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kukurūzas ciete

Povidons

Glicerīns

Magnija stearāts

Meglumīns

Poloksamērs 188

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2 Nesaderība

Nav.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4 Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Blistera iepakojumos (alumīnijs/alumīnijs), kas satur 30, 90, 120, 180 vai 270 tabletes.

ABPE pudele, kas satur 100 tabletes. Iepakojumā 1 pudele.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/743/006-009, EU/1/11/743/010, EU/1/11/743/017

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 22 decembris2011

Pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Repaglinide Accord 2 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 2 mg repaglinīda (repaglinidum)

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Persiku krāsas, apaļas, abpusēji izliektas neapvalkotas tabletes ar slīpām malām un uzrakstu „R” vienā pusē un gludu otru pusi, var izskatīties lāsumainas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1 Terapeitiskās indikācijas

Repaglinīds ir indicēts pieaugušajiemar 2. tipa cukura diabētu, kuriem apmierinoša hiperglikēmijas kontrole vairs nav panākama ar diētu, svara samazināšanu un fizisku slodzi. Repaglinīds, kombinējot ar metformīnu, ir indicēts arī tiem 2. tipa diabēta pieaugušajiem , kuriem metformīns viens pats nespēj pietiekami kontrolēt hiperglikēmiju.

Ārstēšana jāsāk paralēli diētai un fiziskai slodzei, lai pazeminātu glikozes līmeni asinīs saistībā ar ēdienreizēm.

4.2 Devas un lietošanas veids

Devas

Repaglinīdu lieto preprandiāli. Lai optimizētu glikēmijas kontroli, devu koriģē individuāli. Paralēli ierastajai paškontrolei, kad pacients pats kontrolē glikozes līmeni asinīs un/vai urīnā, to pacienta asinīs periodiski jākontrolē arī ārstam, lai konkrētajam pacientam varētu noteikt minimālo iedarbīgo devu. Kontrolējot pacienta reakciju uz terapiju, būtiski ir vērot arī glikozētā hemoglobīna līmeni. Periodiska kontrole ir nepieciešama, lai konstatētu neadekvātu glikozes līmeņa pazemināšanos asinīs, lietojot ieteikto maksimālo devu (t.i., primārais efekta zudums), un, lai konstatētu adekvātas glikozes līmeņa samazināšanās asinīs reakcijas zudumu pēc sākotnējas iedarbības perioda (t.i., sekundārais efekta zudums).

Īslaicīga repaglinīda lietošana var būt pilnīgi pietiekama pārejoša kompensācijas zuduma gadījumā 2. tipa diabēta pacientiem, ko parasti veiksmīgi kontrolē ar diētu.

Sākotnējā deva

Devu, ņemot vērā pacienta vajadzības, nosaka ārsts.

Ieteicamā sākumdeva ir 0,5 mg. Devu koriģē ar vienas līdz divu nedēļu starplaiku (ņemot vērā glikozes līmeņa izmaiņas asinīs).

Ja pacients uz repaglinīda terapiju pāriet no kāda cita perorāla pretdiabēta līdzekļa, ieteicamā sākumdeva ir 1 mg.

Uzturošā deva

Ieteicamā maksimālā vienreizējā deva pirms galvenajām ēdienreizēm ir 4 mg. Kopējā maksimālā diennakts deva nedrīkst pārsniegt 16 mg.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Repaglinīda iedarbību neietekmē nieru darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar nieru funkcijas traucējumiem 8% ar vienu devu uzņemta repaglinīda izdalās caur nierēm un kopējais plazmas klīrenss ir pazemināts. Tā kā diabēta slimniekiem ar nieru funkcijas

traucējumiem ir paaugstināts insulīnjutīgums, devu šiem pacientiem ieteicams koriģēt piesardzīgi.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Nav veikti klīniskie pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu mazspēja.

Novājināti un nepilnvērtīgu uzturu saņēmuši pacienti

Novājinātiem un nepilnvērtīgu uzturu saņēmušiem pacientiem sākotnējai un uzturošai devai jābūt konservatīvai un tā jākoriģē ļoti uzmanīgi, lai izvairītos no hipoglikēmiskām reakcijām.

Pacienti, kuri saņem citus perorālos hipoglikemizējošos līdzekļus

Pacienti no citu perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu terapijas uz repaglinīda terapiju drīkst pāriet uzreiz. Tomēr repaglinīda un citu perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas precīzi neatbilst. Ieteicamā maksimālā sākumdeva pacientiem, kuri pāriet uz repaglinīdu, ir 1 mg pirms galvenajām ēdienreizēm.

Repaglinīdu var kombinēt ar metformīnu, ja ar metformīnu vien nav iespējams panākt apmierinošu glikozes līmeņa asinīs kontroli. Šādā gadījumā metformīna deva paliek nemainīga, un papildus tiek dots repaglinīds. Repaglinīda sākumdeva ir 0,5 mg, kas jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm; devu koriģē, ņemot vērā glikozes līmeņa maiņu asinīs, tāpat kā monoterapijas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Repaglinīda drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Repaglinīds jālieto pirms galvenajām ēdienreizēm (t.i., preprandiāli).

Medikamenta deva parasti ir jāuzņem 15 minūtes pirms maltītes, taču laiks var variēt sākot no tieši pirms ēdienreizes, līdz pat 30 minūtēm pirms tās (tas ir, preprandiāli 2, 3 vai 4 maltītēm dienā). Pacienti, kuri mēdz izlaist kādu ēdienreizi (vai ietur papildus maltīti), būtu jāinformē par nepieciešamību attiecīgi izlaist (vai pievienot) devu atbilstoši šai ēdienreizei.

Gadījumā, ja vienlaikus tiek lietotas kādas citas aktīvās vielas, deva jānosaka atbilstoši 4.4 un 4.5 apakšpunktā dotajiem norādījumiem.

4.3 Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret repaglinīdu vai kādu no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

1. tipa cukura diabēts, C peptīda negatīvs.

Diabētiskā ketoacidoze ar komu vai bez.

Smagi aknu funkcijas traucējumi.

Vienlaicīga gemfibrozila lietošana (skatīt 4.5 apakšpunktu).

4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi norādījumi

Repaglinīdu drīkst ordinēt tikai tad, ja slikta glikozes līmeņa asinīs kontrole un diabēta simptomi ir vērojami arī pēc atbilstošiem mēģinājumiem panākt uzlabošanos ar diētu, fizisku slodzi un svara samazināšanu.

Ja pacients, kuram ir panākta stabilizācija ar kādu perorālo pretdiabēta līdzekli, tiek pakļauts stresam, piemēram, drudzim, traumai, infekcijai vai operācijai, viņam var zust glikēmiskā kontrole. Šādos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt repaglinīda lietošanu un sākt pagaidu insulīna terapiju.

Hipoglikēmija

Repaglinīds, tāpat kā citi insulīnsekrēcijas stimulatori, var izraisīt hipoglikēmiju.

Kombinācija ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem

Daudziem pacientiem perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu glikozes līmeņa asinīs pazeminošais efekts ar laiku mazinās. Iemesls var būt vai nu smags diabēts, vai arī mazinājusies reakcija uz konkrētajām zālēm. Šo parādību sauc par sekundāro efekta zudumu, tādējādi atšķirot to no primārā efekta zuduma, kad zāles konkrētam pacientam ir neefektīvas jau pirmajā lietošanas reizē. Pirms pacients nepārprotami tiek ierindots sekundārā efekta zuduma grupā, jāizmēģina devas koriģēšana, diētas ievērošana un fiziskā slodze.

Repaglinīds saistās ar specifiskiem receptoriem, īslaicīgi iedarbojoties uz β-šūnām. Repaglinīda lietošana insulīnsekrēcijas stimulatoru sekundārā efekta zuduma gadījumā klīniski nav pētīta. Pētījumi, kombinējot ar citiem insulīnsekrēcijas stimulatoriem un akarbozi, nav veikti.

Kombinācija ar Neitrālu Protamīna Hagedorna (NPH) insulīnu vai tiazolidīndioniem

Ir veikti kombinētās terapijas pētījumi ar NPH insulīnu vai tiazolidīndioniem. Taču, salīdzinot ar citām kombinētām ārstēšanām, papildus ieguvumi un risks joprojām jāizvērtē.

Kombinācija ar metformīnu

Kombinētā terapija ar metformīnu saistās ar paaugstinātu hipoglikēmijas risku.

Akūts koronārais sindroms

Repaglinīda lietošana var būt saistīta ar nedaudz palielinātu akūta koronārā sindroma (piem., miokarda infarkta) gadījumu skaitu (skatīt 4.8 un 5.1 apakšpunktu).

Vienlaikus lietošana

Repaglinīds jālieto piesardzīgi vai jāizvairās no lietošanas pacientiem, kuri saņem zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs un klīniskā novērošana.

4.5 Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Zināmas vairākas zāles, kas ietekmē repaglinīda metabolismu, tāpēc ārstam ir jāņem vērā iespējamie

mijiedarbības gadījumi.

In vitro dati norāda, ka repaglinīdu galvenokārt metabolizē CYP2C8, kā arī CYP3A4. Klīniskie dati veseliem brīvprātīgajiem norāda, ka CYP2C8 ir visnozīmīgākais enzīms, kas iesaistīts repaglinīda metabolismā, bet CYP3A4 ir neliela loma, taču relatīvo devumu var palielināt, ja CYP2C8 tiek inhibēts. Tādējādi metabolismu un līdz ar to repaglinīda klīrensu var izmainīt zāles, kas ietekmē šos citohroma P-450 enzīmus, tos inhibējot vai inducējot. Īpaša piesardzība jāievēro, ja abus šos inhibitorus (CYP2C8 un 3A4) lieto vienlaicīgi ar repaglinīdu.

In vitro veikto pētījumu dati liecina, ka repaglinīds ir viela, kas tiek aktīvi saistīta aknās (izmantojot organisko anjonu transportproteīnu OATP1B1). Zālēm, kas kavē OATP1B1, turklāt var būt potenciāls palielināt repaglinīda koncentrāciju plazmā, kā ir bijis uzrādīts ciklosporīnam (skatīt zemāk).

Repaglinīda hipoglikēmisko efektu var pastiprināt un/vai paildzināt šādas vielas: gemfibrozils, klaritromicīns, itrakonazols, ketokonazols, trimetoprīms, ciklosporīns, deferaziroks, klopidogrels , citi pretdiabēta preparāti, monoamīnoksidāzes inhibitori (MAOI), neselektīvie beta blokatori, angiotensīna konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori, salicilāti, nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, oktreotīds, alkohols un anabolie steroīdi.

Veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga gemfibrozila (pa 600 mg divreiz dienā) – CYP2C8 inhibitora – un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 8,1 reizi un Cmax 2,4 reizes. Gemfibrozils paildzināja eliminācijas pusperiodu no 1,3 h līdz 3,7 h, kā rezultātā, iespējams, pastiprinājās un paildzinājās repaglinīda glikozes līmeni asinīs samazinošā iedarbība, un repaglinīda koncentrāciju plazmā pēc 7 stundām palielināja 28,6 reizes. Vienlaicīga gemfibrozila un repaglinīda lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Vienlaicīga trimetoprīma (pa 160 mg divreiz dienā), mērena CYP2C8 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) lietošana izraisīja repaglinīda AUC, Cmax un t½ pieaugumu (attiecīgi 1,6 reizes, 1,4 reizes un 1,2 reizes) bez statistiski nozīmīgas ietekmes uz glikozes līmeni asinīs. Šī

farmakodinamiskā efekta neesamība tika novērota pie repaglinīda sub-terapeitiskas devas. Tā kā šīs kombinācijas drošība nav noteikta pie devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda un 320 mg trimetoprīma, ir jāizvairās no trimetoprīma vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniskā novērošana (skatīt

4.4 apakšpunktu).

Rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, kā arī CYP2C8 induktors, kas darbojas gan kā repaglinīda metabolisma induktors, gan inhibitors. Septiņu dienu iepriekšēja terapija ar rifampicīnu (pa 600 mg), kam sekoja vienlaicīga repaglinīda lietošana (vienreizēja 4 mg deva), septītajā dienā izraisīja AUC pazemināšanos par 50% (kombinētas indukcijas un inhibīcijas efekts). Lietojot repaglinīdu 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas, tika novērota repaglinīda AUC samazināšanās par 80% (tikai indukcijas efekts). Vienlaicīga rifampicīna un repaglinīda lietošana tādējādi var izraisīt vajadzību piemērot repaglinīda devu, kas jābalsta uz rūpīgi novērotu glikozes koncentrāciju asinīs, sākot terapiju ar rifampicīnu (akūta inhibēšana), pēc devas lietošanas (jaukta inhibēšana un indukcija), pārtraucot lietošanu (tikai indukcija) un apmēram divas nedēļas pēc rifampicīna lietošanas pārtraukšanas, kad rifampicīna inducējošais efekts vairs nav vērojams. Nevar izslēgt, ka citiem induktoriem, piem., fenitoīnam, karbamazepīnam, fenobarbitālam, divšķautņu asinszāli saturošām zālēm, var būt līdzīgs efekts.

Ketokonazola – spēcīgu un konkurējošu CYP3A4 inhibitoru prototipa – ietekme uz repaglinīda farmakokinētiku pētīta veseliem cilvēkiem. Vienlaicīga 200 mg ketokonazola lietošana palielināja repaglinīda AUC un Cmax 1,2 reizes, glikozes koncentrācija asinīs tika izmainīta mazāk par 8% (repaglinīda vienreizēja 4 mg deva). Arī 100 mg itrakonazola - CYP3A4 inhibitora - vienlaicīga lietošana pētīta veseliem brīvprātīgajiem un tā palielināja AUC 1,4 reizes. Nozīmīgu ietekmi uz glikozes līmeni veseliem brīvprātīgajiem nenovēroja. Mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga 250 mg klaritromicīna – uz mehānisma pamatota spēcīga CYP3A4

inhibitora – lietošana nedaudz palielināja repaglinīda AUC 1,4 reizes un Cmax 1,7 reizes, kā arī palielināja seruma insulīna vidējo pakāpenisko AUC 1,5 reizes un maksimālo koncentrāciju 1,6 reizes. Precīzs šīs mijiedarbības mehānisms nav noskaidrots.

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga repaglinīda (vienreizēja 0,25 mg deva) un ciklosporīna (atkārtota 100 mg deva) lietošana palielināja repaglinīda AUC 2,5 reizes un Cmax 1,8 reizes. Tā kā nav veikts mijiedarbības novērtējums ar devām, kas lielākas par 0,25 mg repaglinīda, ir jāizvairās no ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas ar repaglinīdu. Ja šāda kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska un glikozes līmeņa asinīs uzraudzība (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbības pētījumā veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīgas deferasiroksa (30 mg/kg/dienā, 4 dienas), mērena CYP2C8 un CYP3A4 inhibitora, un repaglinīda (vienreizēja 0,5 mg deva)

lietošanas rezultātā par 2,3 reizēm (90% TI [2,03-2,63]) palielinājās repaglinīda sistēmiskā iedarbība (AUC), salīdzinot ar kontroli, Cmax palielinājās 1,6 reizes (90% TI [1,42-1,84]), un nedaudz, taču nozīmīgi samazinājās glikozes daudzums asinīs. Tā kā netika noteikta mijiedarbība repaglinīda devām, kas bija lielākas par 0,5 mg, ir jāizvairās deferasiroksu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja kombinācija ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga klīniska uzraudzība un glikozes līmeņa asinīs kontrole (skatīt 4.4 apakšpunktā).

Mijiedarbības pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem klopidogrela, CYP2C8 inhibitora (lietojot 300 mg piesātinošo devu), vienlaicīga lietošana ar repaglinīdu palielināja repaglinīda iedarbību (AUC0–∞) par 5,1 reizi un lietojot nepārtraukti (75 mg dienas devu) repaglinīda iedarbība (AUC0–∞) palielinājās 3,9 reizes. Tika novērots neliels, nozīmīgs glikozes līmeņa asinīs samazinājums. Tā kā netika noteikts vienlaicīgas ārstēšanas drošuma profils, ir jāizvairās klopidogrelu lietot vienlaicīgi ar repaglinīdu. Gadījumos, ja vienlaicīga lietošana ir nepieciešama, ir jāveic rūpīga glikozes līmeņa asinīs kontrole un klīniska uzraudzība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Beta blokatori var maskēt hipoglikēmijas simptomus.

Vienlaicīga cimetidīna, nifedipīna, estrogēnu vai simvastatīna lietošana ar repaglinīdu (visi ir CYP3A4 substrāti) būtiski nemainīja repaglinīda farmakokinētiskos raksturlielumus.

Veseliem brīvprātīgajiem līdzsvara koncentrācijā repaglinīds klīniski nozīmīgi neietekmēja digoksīna, teofilīna un varfarīna farmakokinētiskās īpašības. Tādēļ, lietojot šīs vielas vienlaicīgi ar repaglinīdu, to deva nav jāmaina.

Repaglinīda hipoglikemizējošo darbību var mazināt šādas vielas: perorālie pretapaugļošanās līdzekļi, rifampicīns, barbiturāti, karbamazepīns, tiazīdi, kortikosteroīdi, danazols, vairogdziedzera hormoni un simpatomimētiskie līdzekļi.

Kad šīs zāles lieto pacients, kurš saņem repaglinīdu, vai to lietošana tiek pārtraukta, rūpīgi jānovēro glikēmijas kontroles izmaiņas.

Ja repaglinīdu lieto kopā ar citām zālēm, kas galvenokārt izdalās ar žulti tāpat kā repaglinīds, jāņem vērā iespējamā mijiedarbība.

Pediatriskā populācija

Nav veikti mijiedarbības pētījumi bērniem un pusaudžiem.

4.6 Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods

Grūtniecība

Repaglinīda pētījumi grūtniecēm nav veikti. Grūtniecības laikā jāizvairās no repaglinīda lietošanas.

Barošana ar krūti

Repaglinīda pētījumi sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav veikti. Sievietes zīdīšanas periodā repaglinīdu lietot nedrīkst.

Fertilitāte

Dati no pētījumiem ar dzīvniekiem par iedarbību uz embriofetālo un pēcnācēju attīstību, kā arī izdalīšanos pienā, aprakstīti 5.3 apakšpunktā.

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Repaglinide Accord nav tiešas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, bet var izraisīt hipoglikēmiju.

Pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, lai izvairītos no hipoglikēmijas transportlīdzekļa vadīšanas laikā. Īpaši svarīgi tas ir pacientiem, kuriem ir samazināta vai zudusi spēja sajust hipoglikēmijas brīdinājuma simptomus vai kuriem bieži rodas hipoglikēmija. Jāizlemj, vai šādos apstākļos būtu vēlams vadīt transportlīdzekli.

4.8 Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās nevēlamās reakcijas ir izmaiņas glikozes līmenī asinīs, piemēram, hipoglikēmija. Šādu reakciju sastopamība ir atkarīga no individuāliem faktoriem, tādiem kā diētas ieradumi, devas, fiziskās aktivitātes un stress.

Blakusparādību apkopojums tabulas veidā

Repaglinīda un citu hipoglikemizējošo līdzekļu lietošanas praksē novērotas šādas nevēlamās reakcijas (biežums tiek definēts šādi: bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiskas reakcijas*

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hipoglikēmija

Bieži

 

Hipoglikēmiskā koma un

Nav zināmi

 

hipoglikēmiskā bezsamaņa

 

Acu bojājumi

Refrakcijas traucējums*

Ļoti reti

Sirds funkcijas traucējumi

Kardiovaskulāra slimība

Reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā, caureja

Bieži

 

Vemšana, aizcietējums

Ļoti reti

 

Slikta dūša

Nav zināmi

Aknu un/vai žults izvades

Aknu disfunkcija,

Ļoti reti

sistēmas traucējumi

paaugstināts aknu enzīmu

 

 

līmenis *

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

Paaugstināta jutība *

Nav zināmi

* skatīt zemāk sadaļā Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Atsevišķu nevēlamu reakciju apraksts

Alerģiskas reakcijas

Vispārējas paaugstinātas jutības reakcijas (piem., anafilaktiska reakcija) vai imunoloģiskas reakcijas,

kā vaskulīts.

Refrakcijas traucējumi

Novērots, ka izmaiņas glikozes līmenī asinīs var radīt pārejošus redzes traucējumus, it īpaši ārstēšanas sākumposmā. Šādi traucējumi pēc repaglinīda terapijas sākšanas konstatēti ļoti retos gadījumos. Klīnisko pētījumu laikā nevienā no šiem gadījumiem repaglinīda terapiju nav bijis jāpārtrauc.

Aknu disfunkcija, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Repaglinīda terapijas laikā konstatēti atsevišķi gadījumi, kad ir paaugstinājies aknu enzīmu līmenis. Vairumā gadījumu izmaiņas bija nelielas un īslaicīgas, un aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās dēļ terapiju nācās pārtraukt tikai nelielam skaitam pacientu. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par nopietnu aknu disfunkciju.

Paaugstināta jutība

Var būt vērojamas ādas hipersensitivitātes reakcijas – eritēma, nieze, izsitumi un nātrene. Nav pamata uzskatīt, ka varētu būt vērojama krustotā alerģizācija ar sulfonilurīnvielas preparātiem to atšķirīgās ķīmiskās struktūras dēļ.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9 Pārdozēšana

Repaglinīds tika lietots 6 nedēļas četras reizes dienā, katru nedēļu devu palielinot no 4 līdz 20 mg. Bīstamas parādības netika novērotas. Tā kā šajā pētījumā hipoglikēmija netika pieļauta palielinot uzņemto kaloriju daudzumu, iespējams, ka aktīva pārdozēšana var radīt pārāk izteiktu glikozes līmeni pazeminošu efektu un izsaukt hipoglikēmijas simptomus (reiboni, svīšanu, drebuļus, galvassāpes u.c.). Šādu simptomu gadījumā jāveic adekvāti pasākumi zemā glikozes līmeņa asinīs normalizēšanai (perorāli jādod ogļhidrāti). Smagākas hipoglikēmijas gadījumā, kad sākas krampji, ir samaņas zudums vai iestājas koma, intravenozi jāievada glikoze.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1 Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, citas glikozes līmeni asinīs pazeminošas zāles, izņemot insulīnus, ATĶ kods: A10B X02.

Darbības mehānisms

Repaglinīds ir īsas iedarbības perorāls insulīnsekrēcijas stimulators. Repaglinīds ievērojami pazemina glikozes līmeni asinīs, stimulējot insulīna izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera un efekts ir atkarīgs no Langerhansa saliņu β-šūnu funkcionēšanas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Repaglinīds caur mērķa proteīniem, kas atšķiras no citiem sekrēcijas stimulatoriem, β-šūnas membrānā slēdz ATF-atkarīgos kālija kanālus. Tas depolarizē β-šūnu un atver kalcija kanālus. Kalcija plūsmas palielināšanās izraisa insulīna sekrēciju β-šūnā.

2. tipa diabēta pacientiem insulīntropā reakcija uz ēdienreizi parādījās 30 minūšu laikā pēc perorālas repaglinīda devas. Tas pazemināja glikozes līmeni asinīs visu ēdienreizes laiku. Pēc ēdienreizes paaugstinātais insulīna līmenis nesaglabājās. Repaglinīda līmenis plazmā strauji samazinājās, un

2. tipa diabēta pacientiem 4 stundas pēc tā lietošanas plazmā tika konstatēta zema repaglinīda koncentrācija.

Klīniskā efektivitāte un drošība

2. tipa diabēta pacientiem, kuri saņēma no 0,5 līdz 4 mg lielas repaglinīda devas, tika konstatēta no devas atkarīga glikozes līmeņa samazināšanās asinīs.

Klīnisko pētījumu rezultāti ir parādījuši, ka repaglinīdu ir optimāli dozēt saistībā ar galvenajām ēdienreizēm (preprandiāli).

Deva būtu jāsaņem 15 minūšu intervālā pirms ēšanas, lai gan intervāls var būt no laika īsi pirms ēšanas līdz 30 minūtēm pirms ēšanas.

Viens epidemioloģisks pētījums norāda uz palielinātu akūta koronārā sindroma risku pacientiem, kuri ārstēti ar repaglinīdu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti ar sulfonilurīnvielas preparātiem (skatīt 4.4 un 4.8 apakšpunktu).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Farmakodinamiskā iedarbība

Repaglinīds no kuņģa-zarnu trakta ātri absorbējas un rada strauju aktīvās vielas koncentrācijas palielināšanos asinīs. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta stundu pēc preparāta lietošanas. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas koncentrācija plazmā strauji mazinās. Repaglinīda farmakokinētiku raksturo vidējā absolūtā biopieejamība 63% (VK 11%). Dodot repaglinīdu 0, 15 vai 30 minūtes pirms ēdienreizes vai tukšā dūšā, nekādas klīniski būtiskas atšķirības tā farmakokinētikā netika konstatētas.

Klīniskajos pētījumos ir konstatēta augsta (60%) variabilitāte starp indivīdiem attiecībā uz repaglinīda koncentrāciju plazmā. Variabilitāte starp indivīdiem ir no zemas līdz vidējai (35%), un tā kā repaglinīda deva ir koriģējama atbilstoši klīniskajai reakcijai, tad variabilitāte starp indivīdiem efektivitāti nemazina.

Sadalījums

Repaglinīda farmakokinētiku raksturo zems izkliedes tilpums, 30 litri (atbilstoši izkliedei starpšūnu šķidrumā) un cilvēkiem repaglinīds intensīvi saistās ar plazmas olbaltumvielām (vairāk nekā 98%).

Eliminācija

Repaglinīds no asinīm tiek izvadīts ātri, 4 līdz 6 stundu laikā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram viena stunda.

Repaglinīds gandrīz pilnībā metabolizējās, nekādi metabolīti ar klīniski būtisku hipoglikēmisko efektu netika konstatēti.

Repaglinīda metabolīti izdalās galvenokārt ar žulti. Neliela daļa (mazāk nekā 8%) no ievadītās devas tika konstatēta urīnā, galvenokārt kā metabolīti. Mazāk kā 1% repaglinīda tika konstatēts fēcēs.

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar aknu mazspēju un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem repaglinīda iedarbība ir pastiprināta. Pēc 2 mg vienreizējas devas (pacientiem ar aknu mazspēju 4 mg) AUC (SN) veseliem

brīvprātīgajiem bija 31,4 ng/ml x h (28,3), pacientiem ar aknu mazspēju - 304,9 ng/ml x h (228,0) un gados vecākiem 2. tipa diabēta pacientiem - 117,9 ng/ml x h (83,8).

Pēc piecu dienu ārstēšanas kursa ar repaglinīdu (2 mg 3 x dienā) pacientiem ar nopietniem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss 20 – 39 ml/min) rezultāti norādīja, ka divkārt pieaug iedarbība (AUC) un eliminācijas pusperiods (t1/2), salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir normāla nieru funkcija.

Pediatriskā populācija

Dati nav pieejami.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Pētījumos ar dzīvniekiem repaglinīds neuzrādīja teratogenitāti. Žurku mātītēm, kuras saņēma lielu devu pēdējā grūsnības periodā un zīdīšanas laikā, tika novērota embriotoksicitāte un patoloģiska ķermeņa attīstība embrijiem un jaundzimušajiem žurkulēniem. Repaglinīds tika atrasts dzīvnieku pienā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Bezūdens kalcija hidrogēnfosfāts

Kukurūzas ciete

Povidons

Glicerīns

Magnija stearāts

Meglumīns

Poloksamērs 188

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2 Nesaderība

Nav.

6.3 Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5 Iepakojuma veids un saturs

Blistera iepakojumos (alumīnijs/alumīnijs), kas satur 30, 90, 120, 180 vai 270 tabletes.

ABPE pudele, kas satur 100 tabletes. Iepakojumā 1 pudele.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6 Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare Limited,

Sage house, 319 Pinner road, Harrow, HA1 4HF

Lielbritānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/743/011-014, EU/1/11/743/015, EU/1/11/743/018

9. REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 22 decembris2011

Pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas