Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repatha (evolocumab) – Zāļu apraksts - C10

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRepatha
ATĶ kodsC10
Vielaevolocumab
RažotājsAmgen Europe B.V.

Raksts satur

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Katra pilnšļirce satur 140 mg evolokumaba (evolocumab) / 1 ml šķīduma.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Katra pildspakvveida pilnšļirce satur 140 mg evolokumaba (evolocumab) / 1 ml šķīduma.

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

Katrs kārtridžs satur 420 mg evolokumaba (evolocumab) / 3,5 ml šķīduma (120 mg/ml).

Repatha ir cilvēka IgG2 monoklonāla antiviela, kas iegūta, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju Ķīnas kāmja olnīcu (CHO) šūnās.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām (injekcija).

Šķīdums injekcijām (injekcija) (SureClick).

Šķīdums injekcijām (injekcija) (automātisks mini-dozators).

Šķīdums ir dzidrs vai opalescējošs, bezkrāsains vai dzeltenīgs un praktiski bez daļiņām.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija un jaukta dislipidēmija

Repatha ir paredzēta kā papildlīdzeklis diētai pieaugušajiem ar primāru hiperholesterinēmiju (heterozigotu pārmantotu un nepārmantotu) vai jauktu dislipidēmiju:

kombinācijā ar statīnu vai statīnu ar citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pacientiem, kas nav spējuši sasniegt ZBL-H mērķi ar maksimālo panesamo statīna devu, vai

vienu pašu vai kombinācijā ar citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pacientiem, kuri nepanes statīnus vai kuriem statīni ir kontrindicēti.

Homozigota pārmantota hiperholesterinēmija

Repatha ir paredzēta pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju kombinācijā ar citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm.

Repatha ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību vēl nav noteikta.

4.2.Devas un lietošanas veids

Pirms uzsākt Repatha lietošanu, jāizslēdz hiperlipidēmijas vai jauktas dislipidēmijas sekundārie cēloņi

(piem., nefrotiskais sindroms, hipotireoze).

Devas

Primāra hiperholesterinēmija un jaukta dislipidēmija pieaugušajiem

Repatha ieteicamā deva ir vai nu 140 mg reizi divās nedēļās vai 420 mg reizi mēnesī; abas devas ir klīniski ekvivalentas.

Homozigota pārmantota hiperholesterinēmija pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 12 gadiem

Ieteicamā sākumdeva ir 420 mg reizi mēnesī. Pēc 12 nedēļu ārstēšanas devas lietošanas biežumu var palielināt līdz 420 mg reizi 2 nedēļās, ja nav sasniegta klīniski nozīmīga atbildes reakcija. Pacientiem, kuriem tiek veikta aferēze, ārstēšanu var uzsākt ar 420 mg reizi divās nedēļās atbilstoši viņu aferēzes shēmai.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, skatīt 4.4. apakšpunktu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama, skatīt 4.4. apakšpunktu par pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem.

Gados vecāki pacienti (vecums ≥ 65 gadi)

Gados vecākiem pacientiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Repatha drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 18 gadiem ar primāras hiperholesterinēmijas un jauktas dislipidēmiju indikāciju nav noteikta. Dati nav pieejami.

Repatha drošums un efektivitāte bērniem vecumā līdz 12 gadiem ar homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas indikāciju nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Subkutāna lietošana.

Repatha paredzēta subkutānai injicēšanai vēderā, augšstilbā vai augšdelmā. Injekcijas vietas jāmaina, un injekciju nedrīkst veikt vietās, kur āda ir plāna, nobrāzta, apsārtusi vai sacietējusi. Repatha nedrīkst ievadīt intravenozi vai intramuskulāri.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

420 mg deva reizi mēnesī vai reizi 2 nedēļās jāinjicē, izmantojot trīs pilnšļirces, ievadot secīgi 30 minūšu laikā.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

420 mg deva reizi mēnesī vai reizi 2 nedēļās jāinjicē, izmantojot trīs pildspalvveida pilnšļirces, ievadot secīgi 30 minūšu laikā.

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

420 mg deva reizi mēnesī vai reizi 2 nedēļās jāinjicē, izmantojot vienu kārtridžu ar automātisku mini-dozatoru.

Repatha ir paredzēta, lai pacients pēc atbilstošas apmācības to ievadītu sev pats. Repatha ievadīšanu var veikt arī persona, kas apmācīta ievadīt zāles.

Tikai vienreizējai lietošanai.

Norādījumus par ievadīšanu skatīt 6.6. apakšpunktā un “Norādījumi par lietošanu” uz kastītes.

4.3.Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4.Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Nieru darbības traucējumi

Pētījumi par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (aprēķinātais glomerulārais filtrācijas ātrums (GFĀ) < 30 ml/min/1,73 m2) nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem Repatha jālieto piesardzīgi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem novēroja kopējās evolukumaba iedarbības samazināšanos, kas var izraisīt ZBL-H samazināšanās ietekmes pavājināšanos. Tādēļ šiem pacientiem var būt nepieciešama stingra uzraudzība.

Pētījumi par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C kategorija) nav veikti (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem Repatha jālieto piesardzīgi.

Sausa dabīgā gumija

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Stikla pilnšļirces adatas uzgalis ir izgatavots no sausas dabīgās gumijas (lateksa atvasinājuma), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Pildspalvveida pilnšļirces adatas uzgalis ir izgatavots no sausas dabīgās gumijas (lateksa atvasinājuma), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Nātrija saturs

Šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā devā, t. i., būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Oficiāli zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumi ar Repatha nav veikti.

Statīnu un evolokumaba farmakokinētiskā mijiedarbība tika novērtēta Repatha klīniskajos pētījumos. Pacientiem, kuri vienlaikus lietoja statīnus, tika novērota evolokumaba klīrensa palielināšanās apmēram par 20%. Šī klīrensa palielināšanās daļēji notiek ar statīnu starpniecību, palielinot 9. tipa proproteīna konvertāzes subtilizīna/keksīna (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 – (PCSK9)) koncentrāciju, kas nevēlami neietekmēja evolokumaba farmakodinamisko iedarbību uz lipīdiem. Statīnu devas pielāgošana, lietojot to kombinācijā ar Repatha, nav nepieciešama.

Farmakokinētiskās un farmakodinamiskās mijiedarbības pētījumi starp Repatha un lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, kas nav statīni un ezetimibs, nav veikti.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par Repatha lietošanu grūtniecības laikā nav vai tie ir ierobežoti.

Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu ietekmi attiecībā uz reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Repatha nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien sievietes klīniskā stāvokļa dēļ nav nepieciešama ārstēšana ar evolokumabu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai evolokumabs izdalās cilvēka pienā.

Nevar izslēgt risku jaundzimušajiem/zīdaiņiem.

Lēmums pārtraukt bērna barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar Repatha jāpieņem, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Dati par evolokumaba ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem netika konstatēta jebkāda ietekme uz fertilitātes galauzstādījumiem koncentrācijas-laika zemlīknes laukuma (AUC) ekspozīcijas līmeņos, kas būtu daudz augstāki nekā pacientiem, kuri saņēma 420 mg evolokumaba reizi mēnesī (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Repatha nav zināmas ietekmes uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Blakusparādības, par kurām visbiežāk tika ziņots primāras hiperholesterinēmijas un jauktas dislipidēmijas pamatpētījumos, lietojot šīs zāles ieteicamajās devās, bija nazofaringīts (4,8%), augšējo elpceļu infekcija (3,2%), muguras sāpes (3,1%), artralģija (2,2%), gripa (2,3%) un slikta dūša (2,1%). Drošuma profils homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas populācijā atbilda primāras hiperholesterinēmijas un jauktas dislipidēmijas populācijā novērotajam drošuma profilam.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām tika ziņots kontrolētos klīniskajos pamatpētījumos pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju, jauktu dislipidēmiju un homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju, norādītas 1. tabulā atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un sastopamības biežumam, izmantojot šādas definīcijas: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti

(≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000) un ļoti reti (< 1/10 000).

1. tabula: Repatha nevēlamās blakusparādības

MedDRA orgānu sistēmu

Blakusparādības

Biežums

klasifikācija (OSK)

 

 

Infekcijas un infestācijas

Gripa

Bieži

 

Nazofaringīts

Bieži

 

Augšējo elpceļu infekcija

Bieži

Imūnās sistēmas traucējumi

Izsitumi

Bieži

 

Nātrene

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša

Bieži

Skeleta-muskuļu un saistaudu

Muguras sāpes

Bieži

sistēmas bojājumi

Artralģija

Bieži

Vispārēji traucējumi un reakcijas

Reakcijas injekcijas vietā1

Bieži

ievadīšanas vietā

 

 

1Skatīt apakšpunktu „Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts”

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Reakcijas injekcijas vietā

Visbiežāk sastopamās reakcijas injekcijas vietā bija apsārtums, sāpes un zilumu veidošanās injekcijas vietā.

Pediatriskā populācija

Pieredze par Repatha lietošanu bērniem ir ierobežota. Klīniskajos pētījumos tika iekļauti četrpadsmit homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas pacienti vecumā no ≥ 12 līdz < 18 gadiem. Attiecībā uz lietošanas drošumu netika konstatēta atšķirība starp pusaudžiem un pieaugušiem pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju.

Repatha lietošanas drošums un efektivitāte pediatriskiem pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju nav noteikta.

Gados vecāki pacienti

Lai gan pacientiem pēc 75 gadu vecuma netika novērotas ar lietošanas drošumu saistītas problēmas, dati šajā vecuma apakšgrupā ir ierobežoti.

No 6 026 pacientiem, kas bija iekļauti Repatha klīniskajos pētījumos, 1 779 (30%) bija ≥ 65 gadus veci un 223 (4%) bija ≥ 75 gadus veci. Salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, šiem pacientiem nenovēroja vispārējas atšķirības attiecībā uz drošumu vai efektivitāti.

Imunogenitāte

Klīniskajos pētījumos 0,1% pacientu (7 no 4 846 pacientiem ar primāru hiperlipidēmiju un jauktu dislipidēmiju un 0 no 80 pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju), kas bija saņēmuši vismaz vienu Repatha devu, analīzēs konstatēja saistošo antivielu veidošanos (4 no šiem pacientiem bija pārejošas antivielas). Pacientiem, kuru serumā konstatēja saistošās antivielas, pēc tam veica analīzes neitralizējošo antivielu noteikšanai, un nevienam no šiem pacientiem neitralizējošās antivielas netika atklātas. Saistošo antivielu pret evolokumabu klātbūtne neietekmēja Repatha farmakokinētikas profilu, klīnisko atbildes reakciju vai lietošanas drošumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumos ar dzīvniekiem netika novērota nevēlama ietekme, ja ekspozīcijas līdz 300 reizēm pārsniedza ekspozīciju pacientiem, kuri tika ārstēti ar Repatha 420 mg reizi mēnesī.

Repatha pārdozēšanai nav specifiskas ārstēšanas. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski, un pēc vajadzības jāveic uzturoši pasākumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi lipīdus modificējoši līdzekļi. ATĶ kods: C10AX13

Darbības mehānisms

Evolokumabs selektīvi saistās ar PCSK9 un novērš cirkulējošo PCSK9 saistīšanos pie zema blīvuma lipoproteīnu receptoriem (ZBLR) uz aknu šūnu virsmas, tādējādi novēršot PCSK9-mediēto ZBLR degradāciju. Aknu ZBLR līmeņa paaugstināšanās izraisa ZBL holesterīna (ZBL-H) daudzuma samazināšanos serumā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klīniskajos pētījumos Repatha pazemināja nesaistītās PCSK9, ZBL-H, KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1, ĻZBL-H, TG līmeni un Lp(a) un paaugstināja ABL-H un ApoA1 līmeni pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju.

Repatha 140 mg vai 420 mg vienreizēja subkutāna ievadīšana izraisīja cirkulējošās nesaistītās PCSK9 maksimālo nomākumu 4 stundās, kam sekoja ZBL-H samazināšanās, kā atbildes reakciju sasniedzot viszemāko vidējo līmeni attiecīgi 14. un 21. dienā. Nesaistītās PCSK9 un seruma lipoproteīnu izmaiņas bija atgriezeniskas, pārtraucot Repatha lietošanu. Evolokumaba izvadīšanas laikā nenovēroja nesaistītās PCSK9 vai ZBL-H palielināšanos virs sākotnējā līmeņa, kas liecina par kompensācijas mehānismiem PCSK9 producēšanas palielināšanai, un ZBL-H ārstēšanas laikā neradās.

Subkutānas ievadīšanas shēmas pa 140 mg reizi 2 nedēļās un 420 mg reizi mēnesī bija ekvivalentas vidējā ZBL-H līmeņa pazemināšanā (vidēji 10 un 12 nedēļās), un rezultāts bija -72 līdz -57% no sākotnējā līmeņa salīdzinājumā ar placebo. Ārstēšana ar Repatha izraisīja līdzīgu ZBL-H līmeņa pazemināšanos, lietojot to vienu pašu vai kombinācijā ar citu lipīdu līmeni pazeminošu terapiju. ZBL-H līmeni pazeminošais efekts ir ilgstošs; lielākais izmērītais ilgums bija 112 nedēļas.

Klīniskā efektivitāte primāras hiperholesterinēmijas un jauktas dislipidēmijas gadījumā

ZBL-H samazināšanās par apmēram 55% līdz 75% ar Repatha tika sasniegta jau 1. nedēļā un saglabājās ilgstošas terapijas laikā. Maksimālā atbildes reakcija parasti tika sasniegta 1 līdz 2 nedēļu laikā pēc devas pa 140 mg reizi 2 nedēļās un 420 mg reizi mēnesī.

80-85% visu pacientu, kuri tika ārstēti ar kādu no devām, Repatha uzrādīja ZBL-H samazināšanos par ≥ 50% vidēji 10. un 12. nedēļā. Līdz 99% pacientu, kuri tika ārstēti ar kādu no Repatha devām, sasniedza ZBL-H < 2,6 mmol/l, un līdz 95% sasniedza ZBL-H < 1,8 mmol/l vidēji 10. un 12. nedēļā.

Jebkura Repatha deva bija efektīva visās apakšgrupās salīdzinājumā ar placebo un ezetimibu, un nenovēroja nozīmīgas atšķirības starp apakšgrupām, piemēram, pēc vecuma, rases, dzimuma, reģiona, ķermeņa masas indeksa, nacionālās holesterīna izglītības programmas riska, smēķēšanas, sākotnējo

koronārās sirds slimības (KSS) riska faktoru, priekšlaicīga KSS ģimenes anamnēzē, glikozes tolerances stāvokļa (t.i., 2. tipa cukura diabēts, metaboliskais sindroms vai neviens no tiem), hipertensijas, statīna devas un intensitātes, nesaistītās PCSK9 sākotnējā līmeņa, sākotnējā ZBL-H un sākotnējā TG līmeņa.

Repatha pazemināja ZBL-H, ne-ABL-H, Apo B, KH, Lp(a), ĻZBL-H, TG, KH/ABL-H un

ApoB/ApoA1 līmeni un paaugstināja ABL-H līmeni pacientiem ar jauktu dislipidēmiju.

Repatha bija pārāks par ezetimibu, pazeminot ZBL-H, KH, ApoB, ne-ABL-H, Lp(a), KH/ABL-H un ApoB/ApoA1 līmeni.

Kombinācija ar statīnu un statīnu ar citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm

LAPLACE-2 bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts 12 nedēļu ilgs pētījums ar 1 896 pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju vai jauktu dislipidēmiju, kurus randomizēja, lai

saņemtu Repatha kombinācijā ar statīniem (rosuvastatīnu, simvastatīnu vai atorvastatīnu). Repatha tika salīdzināta ar placebo attiecībā uz rosuvastatīna un simvastatīna grupām un salīdzināta ar placebo un ezetimibu attiecībā uz atorvastatīna grupu.

Repatha ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot ar placebo attiecībā uz rosuvastatīna un simvastatīna grupām un salīdzinot ar placebo un ezetimibu attiecībā uz atorvastatīna grupu (p < 0,001). Repatha ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne- ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1, ĻZBL-H, TG un Lp(a) līmeni un paaugstināja ABL-H līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot ar placebo attiecībā uz rosuvastatīna un simvastatīna grupām (p < 0,05), un ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1 un Lp(a) līmeni, salīdzinot ar placebo un ezetimibu attiecībā uz atorvastatīna grupu

(p < 0,001) (skatīt 2. un 3. tabulu).

RUTHERFORD-2 bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts, 12 nedēļu ilgs pētījums ar 329 pacientiem ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju, kuri saņēma lipīdu līmeni pazeminošas zāles. Repatha ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot ar placebo (p < 0,001). Repatha ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1, ĻZBL-H, TG un Lp(a) līmeni un paaugstināja ABL-H un ApoA1 no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot ar placebo

(p < 0,05) (skatīt 2. tabulu).

2. tabula: Ārstēšanas ar Repatha iedarbība, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju − vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz vidēji 10. un 12. nedēļai (%, TI 95%)

Pētījums

 

Devu

 

 

ZBL-H

 

Ne-

 

Apo B

KH

Lp(a)

ĻZBL-H

ABL-

TG

ApoA1

KH/

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

shēma

 

 

(%)

 

ABL-H

 

(%)

(%)

(%)

(%)

H

(%)

(%)

ABL-H

ApoA1

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

(%)

 

 

attiecība

attiecība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

LAPLACE-2

140 mg

 

-72b

 

-60b

-56b

-41b

-30b

-18b

6b

-17b

3b

-45b

-56b

(HJD)

 

R2N

 

 

 

(-75, -69)

(-63, -58)

(-58, -53)

(-43, -39)

(-35, -25)

(-23, -14)

(4, 8)

(-22, -13)

(1, 5)

(-47, -42)

(-59, -53)

(kombinētas

(N = 555)

rosuvastatīna,

420 mg

 

-69b

 

-60b

-56b

-40b

-27b

-22b

8b

-23b

5b

-46b

-58b

simvastatīna un

 

RM

 

 

atorvastatīna grupas)

 

(-73, -65)

(-63, -57)

(-58, -53)

(-42, -37)

(-31, -24)

(-28, -17)

(6, 10)

(-28, -17)

(3, 7)

(-48, -43)

(-60, -55)

(N = 562)

RUTHERFORD-

140 mg

 

-61b

 

-56b

-49b

-42b

-31b

-23b

8b

-22b

7a

-47b

-53

 

R2N

 

 

 

(-67, -55)

(-61, -51)

(-54, -44)

(-46, -38)

(-38, -24)

(-29, -16)

(4, 12)

(-29, -15)

(3, 12)

(-51, -42)

(-58, -48)

(HePH)

(N = 110)

 

420 mg

 

-66b

 

-60b

-55b

-44b

-31b

-16b

9b

-17b

5a

-49b

-56b

 

 

RM

 

 

 

 

(-72, -61)

(-65, -55)

(-60, -50)

(-48, -40)

(-38, -24)

(-23, -8)

(5, 14)

(-24, -9)

(1, 9)

(-54, -44)

(-61, -50)

 

(N = 110)

Saīsinājumi: R2N = reizi 2 nedēļās, RM = reizi mēnesī, HJD = primāra hiperholesterinēmija un jaukta dislipidēmija; HePH = heterozigota pārmantota hiperholesterinēmija; a p vērtība < 0,05 salīdzinājumā ar placebo; b p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar placebo.

Pacienti ar statīnu nepanesību

GAUSS-2 bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, ezetimiba kontrolēts, 12 nedēļu ilgs pētījums ar 307 pacientiem, kuri nepanesa statīnus vai nespēja panest efektīvu statīnu devu. Repatha ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni, salīdzinot ar ezetimibu (p < 0,001). Repatha ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1 un Lp(a) līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot ar ezetimibu (p < 0,001) (skatīt 3. tabulu).

Ārstēšana bez statīniem

MENDEL-2 bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo un ezetimiba kontrolēts, 12 nedēļu ilgs Repatha pētījums ar 614 pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju. Repatha ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot gan ar placebo, gan ezetimibu (p < 0,001). Repatha ievērojami pazemināja

KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1 un Lp(a) līmeni no sākumstāvokļa vidēji 10 un 12 nedēļu laikā, salīdzinot gan ar placebo, gan ezetimibu (p < 0,001) (3. tabulu).

3. tabula: Ārstēšanas ar Repatha iedarbība, salīdzinot ar ezetimibu, pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju − vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz vidēji 10. un 12. nedēļai (%, 95% TI)

Pētījums

 

Devu

 

 

ZBL-H

 

 

Ne-

 

Apo B

KH

Lp(a)

ĻZBL-

ABL-H

TG

ApoA1

KH/

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

 

shēma

 

 

(%)

 

 

ABL-H

 

(%)

(%)

(%)

H

(%)

(%)

(%)

ABL-H

ApoA1

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(%)

 

 

 

attiecība

attiecība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

LAPLACE-2

140 mg

 

-43c

 

-34c

-34c

-23c

-30c

-1

7c

-2

7c

-27c

-38c

(HJD)

 

R2N

 

 

 

(-50, -37)

(-39, -30)

(-38, -30)

(-26, -19)

(-35, -25)

(-7, 5)

(4, 10)

(-9, 5)

(4, 9)

(-30, -23)

(-42, -34)

(kombinētas

(N = 219)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atorvastatīna

420 mg

 

-46c

 

-39c

-40c

-25c

-33c

-7

8c

-8

7c

-30c

-42c

grupas)

 

RM

 

 

 

 

(-51, -40)

(-43, -34)

(-44, -36)

(-29, -22)

(-41, -26)

(-20, 6)

(5, 12)

(-21,5)

(2, 11)

(-34, -26)

(-47, -38)

 

(N = 220)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

GAUSS-2

140 mg

 

-38b

 

-32b

-32b

-24b

-24b

-2

-3

5a

-27b

-35b

(statīnu

 

R2N

 

 

 

(-44, -33)

(-36, -27)

(-37, -27)

(-28, -20)

(-31, -17)

(-10, 7)

(1, 10)

(-11, 6)

(2, 9)

(-32, -23)

(-40, -30)

nepanesība)

(N = 103)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

420 mg

 

-39b

 

-35b

-35b

-26b

-25b

-4

-6

-30b

-36b

 

 

RM

 

 

 

 

(-44, -35)

(-39, -31)

(-40, -30)

(-30, -23)

(-34, -17)

(-13, 6)

(1, 10)

(-17, 4)

(-1, 7)

(-35, -25)

(-42, -31)

 

(N = 102)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MENDEL-2

140 mg

 

-40b

 

-36b

-34b

-25b

-22b

-7

6a

-9

-29b

-35b

(ārstēšana bez

 

R2N

 

 

 

(-44, -37)

(-39, -32)

(-37, -30)

(-28, -22)

(-29, -16)

(-14, 1)

(3, 9)

(-16, -1)

(0, 6)

(-32, -26)

(-39, -31)

statīna)

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

420 mg

 

-41b

 

-35b

-35b

-25b

-20b

-10

-9

4a

-28b

-37b

 

 

RM

 

 

 

 

(-44, -37)

(-38, -33)

(-38, -31)

(-28, -23)

(-27, -13)

(-19, -1)

(1, 7)

(-18, 0)

(1, 7)

(-31, -24)

(-41, -32)

 

(N = 153)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saīsinājumi: R2N = reizi 2 nedēļās, RM = reizi mēnesī, HJD = Primāra hiperholesterinēmija un jauktu dislipidēmija, a p vērtība < 0,05 salīdzinājumā ar ezetimibu, b p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar vai ezetimibe, c nominālā p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar ezetimibu.

Ilgstoša efektivitāte primāras hiperholesterinēmijas un jauktas dislipidēmijas gadījumā

DESCARTES bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts, 52 nedēļu ilgs pētījums ar 901 pacientu ar hiperlipidēmiju, kas saņēma tikai diētu, atorvastatīnu vai atorvastatīna un ezetimiba kombināciju. Repatha pa 420 mg reizi mēnesī ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai, salīdzinot ar placebo (p < 0,001). Ārstēšanas efekts saglabājās 1 gadu, ko pierādīja ZBL-H līmeņa pazemināšanās no 12. līdz 52. nedēļai. ZBL-H līmeņa pazemināšanās no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai, salīdzinot ar placebo, bija pastāvīga uz lipīdu līmeni pazeminošu zāļu fona, kas optimizēja ZBL-H un kardiovaskulāro risku.

Repatha ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1, ĻZBL-H, TG un Lp(a) līmeni un paaugstināja ABL-H un ApoA1 līmeni 52. nedēļā, salīdzinot ar placebo (p < 0,001) (4. tabula).

4. tabula: Ārstēšanas ar Repatha iedarbība, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju un jauktu dislipidēmiju − vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai (%, 95% TI)

Pētījums

 

Devu

 

 

ZBL-H

 

Ne-

 

Apo B

KH

Lp(a)

ĻZBL-

ABL-

TG

ApoA

KH/

ApoB/

 

 

 

 

 

 

 

shēma

 

 

(%)

 

ABL-H

 

(%)

(%)

(%)

H

H

(%)

ABL-H

ApoA1

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

(%)

(%)

 

(%)

attiecīb

attiecīb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

DESCART

420 mg

 

-59b

 

-50b

-44b

-33b

-22b

-29b

5b

-12b

3a

-37b

-46b

ES

 

RM

(-64, -55)

(-54, -46)

 

(-48, -41)

(-36, -31)

(-26, -19)

(-40, -18)

(3, 8)

(-17, -6)

(1, 5)

(-40, -34)

(-50, -43)

 

 

(N = 599)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saīsinājumi: RM = reizi mēnesī, a nominālā p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar placebo, b p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar placebo.

OSLER un OSLER-2 ir divi pašlaik notiekoši randomizēti, kontrolēti, atklāti, pagarināti pētījumi, lai novērtētu Repatha ilgtermiņa drošumu un efektivitāti pacientiem, kuri pabeidza ārstēšanos “mātes” pētījumā. Pētījuma pirmajā gadā katrā pagarinātajā pētījumā pacienti tika randomizēti 2:1, lai saņemtu vai nu Repatha plus standarta ārstēšanu (evolokumaba grupa) vai standarta ārstēšanu vienu pašu (kontroles grupa). Pirmā gada beigās (52. nedēļā OSLER pētījumā un 48. nedēļā OSLER-2 pētījumā) pacientus drīkstēja iekļaut visā Repatha periodā, kurā visi pacienti varētu saņemt atklāto Repatha vēl papildu 4 gadus (OSLER) vai 1 gadu (OSLER-2).

Pavisam 1 324 pacienti tika iekļauti OSLER pētījumā. Repatha 420 mg reizi mēnesī ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa līdz 12. un 52. nedēļai, salīdzinot ar kontroles grupu (nominālā p < 0,001). Ārstēšanas iedarbība saglabājās 124 nedēļas, ko pierādīja ZBL-H līmeņa pazemināšanās „mātes” pētījumā no 12. līdz 112. nedēļai atklātajā pagarinājumā. Pavisam 2 928 pacienti tika iekļauti OSLER-2 pētījumā. Repatha ievērojami pazemināja ZBL-H līmeni no sākumstāvokļa līdz 12. nedēļai, salīdzinot ar kontroles grupu (nominālā p < 0,001). Ārstēšanas iedarbība saglabājās, ko pierādīja ZBL-H līmeņa pazemināšanās no 12. līdz 24. nedēļai atklātajā pagarinājumā. Repatha ievērojami pazemināja KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H, ApoB/ApoA1, ĻZBL-H, TG un Lp(a) līmeni un paaugstināja ABL-H un ApoA1 līmeni no sākumstāvokļa līdz 52. nedēļai OSLER pētījumā un līdz 24. nedēļai OSLER-2 pētījumā, salīdzinot ar kontroles grupu (nominālā p < 0,001). ZBL-H un citi lipīdu raksturlielumi atgriezās sākotnējā līmenī 12 nedēļu laikā pēc Repatha lietošanas pārtraukšanas OSLER vai OSLER-2 sākumā bez pierādījumiem par atsitiena efektu.

TAUSSIG ir pašlaik notiekošs daudzcentru, atklāts, 5 gadus ilgs, pagarināts pētījums, lai novērtētu Repatha ilgtermiņa drošumu un efektivitāti, lietojot to kā papildinājumu citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm pacientiem ar smagu pārmantotu hiperholesterinēmiju, ieskaitot homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju. TAUSSIG pētījumā tika iekļauti pavisam 102 pacienti ar smagu pārmantotu hiperholesterinēmiju un 96 pacienti ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju. Visi pacienti pētījumā sākumā tika ārstēti ar Repatha 420 mg reizi mēnesī, izņemot tos, kuri iekļaušanas brīdī saņēma aferēzi – viņi sāka ar Repatha 420 mg vienu reizi 2 nedēļās. Devas ievadīšanas biežumu pacientiem bez aferēzes varēja palielināt līdz 420 mg vienu reizi 2 nedēļās, pamatojoties uz ZBL-H atbildes reakciju un PCSK9 līmeni. Repatha ilgtermiņa lietošana pierādīja ilgstošu ārstēšanas efektu, ko apliecināja ZBL-H līmeņa pazemināšanās pacientiem ar smagu pārmantotu hiperholesterinēmiju

(5. tabula).

Citu lipīdu raksturlielumu (KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H un ApoB/ApoA1) izmaiņas arī pierādīja Repatha ilgtermiņa lietošanas ilgstošu efektu pacientiem ar smagu pārmantotu hiperholesterinēmiju.

5. tabula: Repatha ietekme uz ZBL-H līmeni pacientiem ar smagu pārmantotu hiperholesterinēmiju – mediānās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz PAP 36. nedēļai

Pacientu populācija

PAP 12. nedēļa

PAP 24. nedēļa

PAP 36. nedēļa

(N)

(n = 16)

(n = 8)

(n = 5)

 

 

 

 

Smaga PH (N = 102)

-47

-45

-48

Saīsinājumi: PAP = pētījuma atklātais pagarinājums, N (n) = novērtējamo pacientu skaits (N) un pacienti ar novērotām ZBL vērtībām specifiski ieplānotā vizītē (n) smagas pārmantotas hiperholesterinēmijas starpposma analīzes grupā.

Ilgstoša ļoti zema ZBL-H līmeņa (t.i., < 0,65 mmol/l [< 25 mg/dl]) klīniskā nozīme, ieskaitot ilgtermiņa drošumu, vēl nav pierādīta. Pieejamie dati liecina, ka nav klīniski nozīmīgu drošuma profila atšķirību starp pacientiem ar ZBL-H līmeni < 0,65 mmol/l un pacientiem ar augstāku ZBL-H līmeni, skatīt 4.8.apakšpunktu.

Klīniskā efektivitāte homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas gadījumā

TESLA bija starptautisks, daudzcentru, dubultmaskēts, randomizēts, placebo kontrolēts, 12 nedēļu ilgs pētījums ar 49 homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas pacientiem vecumā no 12 līdz 65

gadiem. Repatha 420 mg reizi mēnesī, lietojot kā papildinājumu citām lipīdu līmeni pazeminošām zālēm (piemēram, statīniem, žultsskābes sekvestrantiem), ievērojami pazemināja ZBL-H un ApoB līmeni 12. nedēļā, salīdzinot ar placebo (p < 0,001) (6. tabula). Citu lipīdu raksturlielumu (KH, ne-ABL-H, KH/ABL-H un ApoB/ApoA1) izmaiņas arī pierādīja ārstēšanas ar Repatha efektu, lietojot pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju.

6. tabula: Ārstēšanas ar Repatha iedarbība, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju − vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz

12. nedēļai (%, TI 95%)

Pētījums Devu ZBL-H Ne-

Apo B

KH

Lp(a)

ĻZBL-

ABL-

TG

KH/

ApoB/

shēma

(%)

ABL-H

(%)

(%)

(%)

H

H

(%)

ABL-H

ApoA1

 

 

(%)

 

 

 

(%)

(%)

 

attiecība attiecība

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

TESLA

420 mg

-32b

-30a

-23b

-27a

-12

-44

-0,1

0,3

-26a

-28a

(HoPH)

RM

(-45, -19)

(-42, -18)

(-35, -11)

 

(-128, 40)

(-9, 9)

(-15, 16)

(-38, -16) (-25, 2)

(-38, -14)

(-39, -17)

 

(N = 33)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Saīsinājumi: HoPH = Homozigota pārmantota hiperholesterinēmija; RM = reizi mēnesī; a nominālā p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar placebo; b p vērtība < 0,001 salīdzinājumā ar placebo.

Ilgtermiņa efektivitāte homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas gadījumā

TAUSSIG pētījumā Repatha ilgtermiņa lietošana pierādīja ilgstošu ārstēšanas efektu, ko apliecināja ZBL-H līmeņa pazemināšanās par apmēram 20% līdz 30% pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju, kuri nesaņēma aferēzi, un par apmēram 15% līdz 25% pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju, kuri saņēma aferēzi (7. tabula). Citu lipīdu raksturlielumu (KH, ApoB, ne-ABL-H, KH/ABL-H un ApoB/ApoA1) izmaiņas arī pierādīja Repatha ilgstošas lietošanas ilgtermiņa efektivitāti pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju. ZBL-H līmeņa pazemināšanās un citu lipīdu raksturlielumu izmaiņas 13 pusaudžiem (vecums ≥ 12 līdz < 18 gadi) ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju ir salīdzināmas ar tām, ko novēroja kopējā pacientu populācijā ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju.

7. tabula: Repatha ietekme uz ZBL-H līmeni pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju − vidējās procentuālās izmaiņas no sākumstāvokļa līdz PAP 36. nedēļai

Pacientu populācija

PAP 12. nedēļa

PAP 24. nedēļa

PAP 36. nedēļa

(N)

 

 

 

HoPH

-20

-23

-24

(N = 96)

(n = 70)

(n = 46)

(n = 30)

Bez aferēzes

-22

-24

-24

(N = 65)

(n = 46)

(n = 33)

(n = 27)

Ar aferēzi

-17

-20

-21

(N = 31)

(n = 24)

(n = 13)

(n = 3)

Saīsinājumi: PAP = pētījuma atklātais pagarinājums, N (n) = novērtējamo pacientu skaits (N) un pacienti ar novērotām ZBL vērtībām specifiski ieplānotā vizītē (n) HoPH starpposma analīzes grupā.

Repatha ietekme uz kardiovaskulāro saslimstību un mirstību vēl nav konstatēta.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus Repatha visās pediatriskās populācijas apakšgrupās jauktas dislipidēmijas ārstēšanā.

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus Repatha vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās paaugstināta holesterīna līmeņa ārstēšanā.

Dati par Repatha lietošanu pediatriskā populācijā ir ierobežoti. Četrpadsmit pusaudži vecumā no ≥ 12 līdz < 18 gadiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju tika iekļauti klīniskajos pētījumos.

Netika novērotas vispārējas drošuma un efektivitātes atšķirības starp pusaudžiem un pieaugušiem pacientiem ar homozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju.

Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc vienas 140 mg vai 420 mg Repatha subkutānas devas ievadīšanas veseliem pieaugušajiem mediānā maksimālā koncentrācija serumā tika sasniegta 3-4 dienās. Pēc vienas 140 mg subkutānas devas ievadīšanas Cmax vidējais lielums (SN) bija 13,0 (10,4) μg/ml un AUClast vidējais lielums (SN) bija 96,5 (78,7) diena•μg/ml. Pēc vienas 420 mg subkutānas devas ievadīšanas Cmax vidējais lielums (SN) bija 46,0 (17,2) μg/ml, un AUClast vidējais lielums (SN) bija 842 (333) diena•μg/ml. Trīs subkutānas 140 mg devas bija bioekvivalentas vienai subkutānai 420 mg devai. Absolūtā biopieejamība pēc s.c. devas bija 72% no farmakokinētikas modeļiem.

Pēc vienas 420 mg Repatha intravenozas devas aprēķinātais līdzsvara koncentrācijas izkliedes tilpuma vidējais lielums (SN) bija 3,3 (0,5) l, kas liecina, ka evolokumaba izkliede audos ir ierobežota.

Biotransformācija

Kā dabisks imūnglobulīns Repatha sastāv tikai no aminoskābēm un ogļhidrātiem, un maz ticams, ka tas tiktu eliminēts ar aknu metabolisma mehānismu palīdzību. Sagaidāms, ka tā metabolisms un eliminācija notiks imūnglobulīna klīrensa ceļa, sadaloties mazos peptīdos un atsevišķās aminoskābēs.

Eliminācija

Evolokumaba aprēķinātais eliminācijas pusperiods bija 11-17 dienas.

Pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju vai jauktu dislipidēmiju, lietojot lielu statīna devu, evolokumaba sistēmiskā iedarbība bija nedaudz mazāka nekā cilvēkiem, kas lietoja mazu vai vidēju statīna devu (AUClast indekss 0,74 [90% TI 0,29; 1,9]). Apmēram 20% klīrensa palielināšanās daļēji ir statīnu mediēta, palielinot PCSK9 koncentrāciju, kam nebija nevēlamas ietekmes uz evolokumaba farmakodinamisko iedarbību uz lipīdiem. Populāciju farmakokinētikas analīze neliecināja par evolokumaba koncentrācijas novērtējamām atšķirībām serumā hiperholesterinēmijas (nepārmantotas hiperholesterinēmijas vai pārmantotas hiperholesterinēmijas) pacientiem, kuri vienlaikus lietoja statīnus.

Linearitāte/nelinearitāte

Pēc vienas 420 mg intravenozas devas sistēmiskā klīrensa aprēķinātais vidējais lielums (SN) bija 12 (2) ml/h. Klīniskajos pētījumos ar atkārtotām subkutānām devām 12 nedēļu laikā tika novērota devai proporcionāla iedarbības palielināšanās, lietojot devu shēmas pa 140 mg un vairāk. Seruma minimālās koncentrācijās (Cmin (SN) 7,21 (6,6)) pēc 140 mg devas reizi 2 nedēļās vai pēc 420 mg

devas ievadīšanas reizi mēnesī (Cmin (SN) 11,2 (10,8)) tika novērota apmēram divkārša līdz trīskārša uzkrāšanās, un minimālās koncentrācijas serumā līdzsvara koncentrāciju sasniedza pēc 12 nedēļu lietošanas.

No devas atkarīgas koncentrācijas izmaiņas serumā 124 nedēļu ilgā laikā netika novērotas.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Populācijas farmakokinētikas analīzē ar integrētiem datiem no Repatha klīniskajiem pētījumiem netika konstatētas evolokumaba farmakokinētikas atšķirības pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar pacientiem bez nieru darbības

traucējumiem. Repatha nav pētīts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. (Child-Pugh A kategorija). Repatha vienreizējas 140 mg subkutānas devas tika pētītas 8 pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem, 8 pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem un 8 veseliem cilvēkiem. Tika konstatēts, ka evolokumaba iedarbība ir apmēram par 40-50% mazāka salīdzinājumā ar veseliem cilvēkiem. Tomēr sākotnējais PCSK9 līmenis un PCSK9 neitralizācijas laiks pacientiem ar viegliem vai vidēji smagi aknu darbības traucējumi un veseliem brīvprātīgajiem bija līdzīgs. Tā rezultātā bija līdzīgs laika ilgums un absolūtā ZBL-H pazemināšanās apjoms. Repatha nav pētīts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh C kategorija) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ķermeņa masa

Ķermeņa masa bija nozīmīgs mainīgais lielums populācijas FK analīzē, kas ietekmēja evolocumaba minimālo koncentrāciju, taču nebija nekādas ietekmes uz ZBL-H samazināšanu. Pēc atkārtotas 140 mg subkutānas ievadīšanas ik pēc 2 nedēļām 12. nedēļā minimālā koncentrācija bija par 147% lielāka un attiecīgi par 70% mazāka pacientiem ar 69 kg un 93 kg ķermeņa masu nekā pacientiem ar tipisku

81 kg ķermeņa masu. Mazāka ķermeņa masas ietekme bija vērojama pie atkārtotām evolokumaba 420 mg subkutānām ikmēneša devām.

Citas īpašas populācijas

Populāciju farmakokinētikas analīze liecina, ka nav nepieciešama devas pielāgošana atkarībā no vecuma, rases vai dzimuma. Evolokumaba farmakokinētiku ietekmēja ķermeņa masa bez ievērojamas ietekmes uz ZBL-H līmeņa pazemināšanos. Tādēļ devas pielāgošana atkarībā no ķermeņa masas nav nepieciešama.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Evolokumabs kāmjiem nebija kancerogēns devās, kas bija daudz lielākas nekā pacientu saņemtās evolokumaba devas pa 420 mg reizi mēnesī. Evolokumaba mutagēnā iedarbība nav vērtēta.

Kāmjiem un makaka sugas pērtiķiem dodot devas, kas bija daudz lielākas nekā pacientu saņemtās evolokumaba devas pa 420 mg reizi mēnesī, netika novērota ietekme uz tēviņu vai mātīšu fertilitāti.

Makaka sugas pērtiķiem dodot devas, kas bija daudz lielākas nekā pacientu saņemtās evolokumaba devas pa 420 mg reizi mēnesī, netika novērota ietekme uz embriofetālo vai postnatālo attīstību (līdz 6 mēnešu vecumam).

Neatkarīgi no samazinātas T-šūnu atkarīgās antivielu atbildes reakcijas ar jūras moluska hemocianīnu (keyhole limpet hemocyanine, KLH) imunizētiem makaka sugas pērtiķiem pēc 3 mēnešu ārstēšanas ar evolokumabu, netika novērota nevēlama ietekme kāmjiem (līdz 3 mēnešu vecumam) un makaka sugas pērtiķiem (līdz 6 mēnešu vecumam), dodot devas, kas bija daudz lielākas nekā pacientu saņemtās evolokumaba devas pa 420 mg reizi mēnesī. Paredzētā farmakoloģiskā iedarbība attiecībā uz ZBL-H līmeni serumā un kopējo holesterīnu šajos pētījumos tika novērota un pēc ārstēšanas pārtraukšanas bija atgriezeniska.

Kombinācijā ar rosuvastatīnu 3 mēnešus netika novērota nevēlama ietekme uz makaka sugas pērtiķiem, dodot devas, kas bija daudz lielākas nekā pacientu saņemtās evolokumaba devas pa 420 mg reizi mēnesī. Seruma ZBL-H un kopējā holesterīna līmeņa pazemināšanās bija izteiktāka nekā iepriekš novērotā, lietojot evolokumabu vienu pašu, un pēc ārstēšanas pārtraukšanas bija atgriezeniska.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Prolīns

Ledus etiķskābe Polisorbāts 80

Nātrija hidroksīds (pH pielāgošanai) Ūdens injekcijām

6.2.Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3.Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2 C – 8 C). Nesasaldēt.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

Pēc izņemšanas no ledusskapja Repatha drīkst uzglabāt istabas temperatūrā (līdz 25°C) oriģinālā iepakojumā un tā jāizlieto 1 mēneša laikā.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

Viens ml šķīduma vienreizējas lietošanas pilnšļircē, kas izgatavota no I klases stikla, ar 27. izmēra nerūsējošā tērauda adatu.

Pilnšļirces adatas apvalks izgatavots no sausas dabīgās gumijas (lateksa atvasinājums, skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iepakojumi pa vienai pilnšļircei.

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

Viens ml šķīduma vienreizējas lietošanas pildspalvveida pilnšļircē, kas izgatavota no I klases stikla, ar 27. izmēra nerūsējošā tērauda adatu.

Pildspalvveida pilnšļirces adatas apvalks izgatavots no sausas dabīgās gumijas (lateksa atvasinājums, skatīt 4.4. apakšpunktu).

Iepakojumi pa vienai, divām, trim pildspalvveida pilnšļircēm vai vairāku kastīšu iepakojums ar sešām

(3x2) pildspalvveida pilnšļircēm.

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

3,5 ml šķīdums vienreizējas lietošanas kārtridžā, kas izgatavots no cikliska olefīna polimēra ar elastomēra starpsienu un virzuli (materiāli, ar kuriem zāles saskaras) un gumijas vāciņa. Uzpildītajam kārtridžam ir pievienota teleskopiska skrūves ierīces sastāvdaļa. Kārtridža ierīce ir iepakota kopā ar ievadīšanas ierīci. Šķidruma tekne ievadīšanas ierīcē ir izgatavota no nerūsējošā tērauda un DEHF [di-(2–etilheksil)ftalāts; DEHP] nesaturoša polivinilhlorīda ar nerūsējoša tērauda 29. izmēra adatu. Ievadīšanas ierīce satur sudraba oksīda- cinka baterijas un ietver lipīgu plāksteri, kas izgatavots no poliestera lentes ar akrilāta līmi. Ievadīšanas ierīce ir paredzēta lietošanai tikai ar pievienoto 3,5 ml uzpildīto kārtridža ierīci.

Iepakojumi pa vienam kārtridžam/automatizētam mini-dozatoram vai vairāku kastīšu iepakojums ar trim (3x1) kārtridžiem/automatizētiem mini-dozatoriem.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Pirms ievadīšanas šķīdums jāpārbauda. Neinjicēt šķīdumu, ja tas satur daļiņas vai ir duļķains, vai mainījis krāsu. Lai novērstu diskomforta sajūtu ievadīšanas vietā, ļaujiet zālēm pirms injicēšanas sasniegt istabas temperatūru (līdz 25°C). Injicēt visu saturu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pilnšļircē

EU/1/15/1016/001 - 1 pilnšļirce

Repatha 140 mg šķīdums injekcijām pildspalvveida pilnšļircē

EU/1/15/1016/002 - 1 pildspalvveida pilnšļirce EU/1/15/1016/003 - 2 pildspalvveida pilnšļirces EU/1/15/1016/004 - 3 pildspalvveida pilnšļirces

EU/1/15/1016/005 - 6 (3x2) pildspalvveida pilnšļirces (vairāku kastīšu iepakojums)

Repatha 420 mg šķīdums injekcijām kārtridžā

EU/1/15/1016/006 - 1 kārtridžs ar kopā iepakotu automatizētu mini-dozatoru

EU/1/15/1016/007 - 3 (3x1) kārtridžs ar kopā iepakotu automatizētu mini-dozatoru (vairāku kastīšu iepakojums)

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 17. jūlijs

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas