Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Replagal (agalsidase alfa) – Zāļu apraksts - A16AB03

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsReplagal
ATĶ kodsA16AB03
Vielaagalsidase alfa
RažotājsShire Human Genetic Therapies AB

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Replagal 1 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 1 mg agalzidāzes alfa (agalsidase alfa)*. Katri 3,5 ml koncentrāta flakonā satur 3,5 mg agalzidāzes alfa.

*agalzidāze alfa ir cilvēka proteīns α-galaktozidāze A, ko ražo, izmantojot gēnu inženierijas tehnoloģiju cilvēka šūnu līnijā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs un bezkrāsains šķīdums.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1Terapeitiskās indikācijas

Replagal indicēts ilgstošai enzīmu aizstājterapijai slimniekiem ar apstiprinātu Fabri /Fabry/ slimības diagnozi (α-galaktozidāzes A nepietiekamību).

4.2Devas un lietošanas veids

Ārstēšanai ar Replagal jānotiek tāda ārsta uzraudzībā, kuram ir pieredze pacientu ar Fabri slimību vai citām pārmantotām metabolisma slimībām ārstēšanā.

Devas

Replagal ievada devā 0,2 mg/kg ķermeņa svara katru otro nedēļu intravenozas infūzijas veidā laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pētījumi pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, nav veikti, un pašlaik attiecībā uz šiem pacientiem nevar ieteikt nekādu dozēšanas režīmu, jo drošība un efektivitāte vēl nav noskaidrota.

Ja pacientiem ir aknu darbības traucējumi

Nav veikti pētījumi pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi.

Ja pacientiem ir nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Plaši nieru bojājumi (eGFR <60 ml/min) var ierobežot nieru reakciju uz enzīmu aizstājējterapiju. Pieejami ierobežoti dati par pacientiem, kuriem tiek veikta dialīze, vai pacientiem pēc nieru transplantācijas; netiek rekomendēta devas pielāgošana.

Pediatriskā populācija

Replagal drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 0 līdz 6 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. apakšpunktā, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.

Klīniskajos pētījumos par 7 – 18 gadus veciem bērniem, kas katru otro nedēļu saņēma 0,2 mg/kg Replagal negaidītas drošuma problēmas neradās (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Ieteikumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Infūzijas šķīdumu ievadiet laikposmā, kas ilgāks par 40 minūtēm, izmantojot intravenozo sistēmu ar obligātu filtru.

Neievadiet Replagal kopā ar citām zālēm tajā pašā intravenozajā sistēmā.

4.3Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Idiosinkrātiskas ar infūzijām saistītas reakcijas

13,7% ar Replagal ārstēto pieaugušo pacientu klīniskajos pētījumos attīstījās ar infūzijām saistītas idiosinkrātiskas reakcijas Kopumā ar infūzijām saistītas reakcijas sievietēm bija sastopamas būtiski retāk nekā vīriešiem. Četriem no 17 (23,5%) ≥ 7 gadus veciem bērniem, kas iesaistīti klīniskos pētījumos,

4,5 gadus ilgās terapijas laikā (vidējais terapijas ilgums aptuveni 4 gadi) radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Trim no 8 (37,5%) par 7 gadiem jaunākiem bērniem vidēji 4,2 gadus ilgajā novērošanas periodā radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Parastākie simptomi bija drebuļi, galvassāpes, slikta dūša, drudzis, pietvīkums un nespēks. Par nopietnām ar infūzijām saistītām reakcijām ziņojumi saņemti reti; pie novērotajiem simptomiem pieder drudzis, drebuļi, tahikardija, nātrene, slikta dūša/vemšana, angioneirotiska tūska ar spiediena sajūtu rīklē, svilpjošu troksni elpojot un pietūkušu mēli. Infūzija var radīt arī tādus simptomus kā reibonis un hiperhidroze (pārmērīga svīšana). Pārskatot sirdsdarbības traucējumus, konstatēts, ka infūzijas reakcijas var būt saistītas ar hemodinamisku stresu, kas izraisa sirdsdarbības traucējumus pacientiem ar esošām Fabrī slimības izpausmēm sirdī.

Infūziju izraisītās reakcijas parasti parādās pirmo 2–4 mēnešu laikā pēc tam, kad uzsākta ārstēšana ar Replagal, lai gan dažreiz ir ziņots par vēlāku sākumu (pēc gada). Šīs parādības laika gaitā samazinājās. Ja parādās viegla vai mēreni stipra akūta reakcija uz infūziju, tai ir nekavējoties jāpievērš mediķa uzmanība un atbilstoši jārīkojas. Infūziju var pārtraukt uz laiku (uz 5 līdz 10 minūtēm), līdz simptomi izzūd, pēc tam infūziju drīkst atsākt. Ja reakcijas izpausmes ir vieglas un pārejošas, terapeitiska iejaukšanās vai infūzijas pārtraukšana var nebūt nepieciešama. Turklāt iepriekšēja perorāla vai intravenoza antihistamīna līdzekļu un/vai kortikosteroīdu ievadīšana 1 līdz 24 stundas pirms infūzijas var novērst minētās reakcijas gadījumos, kad bijusi vajadzīga simptomātiska terapija.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām. Ja parādās smagas paaugstinātas jutības vai anafilaktiskas reakcijas, Replagal ievadīšana ir nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Jāievēro pastāvošie neatliekamās terapijas medicīniskie standarti.

Antivielas pret proteīnu.

Tāpat kā pret visiem proteīnu farmaceitiskajiem preparātiem, pacientiem var izveidoties antivielas pret proteīniem. Zems IgG antivielu titrs novērots aptuveni 24% vīriešu dzimuma pacientu, kuri ārstēti ar Replagal. Saskaņā ar ierobežotiem datiem vīriešu dzimuma pediatriskajiem pacientiem šis procents ir

zemāks un atbilst 7%. Šīs IgG antivielas sāk veidoties aptuveni pēc 3–12 ārstēšanas mēnešiem. Pēc 12 līdz 54 ārstēšanas mēnešiem 17% pacientu, kuri tika ārstēti ar Replagal, vēl aizvien konstatēja antivielas, bet 7% pacientu novēroja imunoloģiskās tolerances veidošanās pazīmes, uz kurām norāda IgG antivielu izzušana laika gaitā. Pārējiem 76% pacientu antivielas neizveidojās. Par 7 gadiem vecākiem bērniem 1/16 zēniem konstatēja IgG anti-alfa agalzidāzes antivielas. Šim pacientam blakusparādību sastopamības palielināšanos nekonstatēja. Par 7 gadiem jaunākiem bērniem 0/7 zēnu konstatēja IgG anti-alfa agalzidāzes antivielas. Klīniskajos pētījumos ļoti mazam skaitam pacientu ir ziņots par šaubīgu IgE antivielu pozitivitāti, kas nav saistīta ar anafilaksi.

Ja pacientam ir nieru darbības traucējumi.

Plaši nieru bojājumi var ierobežot nieru reakciju uz enzīmu aizstājējterapiju, iespējams, pamatā esošo neatgriezenisko patoloģisko izmaiņu dēļ. Šādos gadījumos nieru funkcijas samazināšanās saglabājas slimības dabiskās progresijas paredzamajās robežās.

4.5Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Replagal nedrīkst ievadīt kopā ar hlorokvīnu, amiodaronu, benokvīnu vai gentamicīnu, jo minētajām vielām piemīt spēja inhibēt intracellulārās α-galaktozidāzes aktivitāti.

Tā kā α-galaktozidāze A pati ir enzīms, maz ticams, ka tā var izraisīt zāļu mijiedarbību, kurā starpposms ir citohroms P450. Klīniskajos pētījumos zāles neiropātisko sāpju ārstēšanai (tādas kā karbamazepīns, fenitoīns un gabapentīns) līdztekus tika dotas vairumam pacientu bez jebkādām mijiedarbības pazīmēm.

4.6Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ir ļoti ierobežoti dati par Replagal iedarbībai pakļautām grūtniecībām. Pētījumi ar dzīvniekiem, pakļaujot tos zāļu iedarbībai organoģenēzes laikā, neuzrāda tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistītu ar grūtniecību vai embrija/augļa attīstību (skatīt 5.3. apakšpunktu). Parakstot grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai Replagal izdalās cilvēka pienā. Lietojot sievietēm, kas baro bērnu ar krūti, jāievēro piesardzība.

Fertilitāte

Reproduktīvās spējas pētījumos ar žurku tēviņiem ietekmi uz tēviņu fertilitāti nekonstatēja.

4.7Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Replagal neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Klīniskajos pētījumos visbiežāk minētās nevēlamās blakusparādības bija ar infūzijām saistītās reakcijas, kas bija sastopamas 13,7% ar Replagal ārstētiem pacientiem pieaugušo. Vairums nevēlamo blakusparādību bija vieglas līdz mēreni smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

1. tabulā uzskaitītas nevēlamās blakusparādības, par ko saņemti ziņojumi no 177 pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos tika ārstēti ar Replagal, ieskaitot 21 pacientu ar nieru saslimšanām (nieru mazspējas terminālajā stadijā), 24 bērnus (7 – 17 gadus veciem) un 17 sieviešu dzimuma pacientes, un no spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Informācija sniegta atbilstoši orgānu sistēmu

klasifikācijai un sastopamībai (ļoti bieži ≥1/10; bieži ≥1/100 līdz <1/10; retāk ≥1/1 000 līdz <1/100). Informācija par nevēlamām blakusparādībām, kuru sastopamības biežums norādīts kā “nav zināmi” (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem), iegūta no spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Gadījumu sastopamība vienam pacientam ir definēta kā reta, ņemot vērā ārstēto pacientu skaitu. Vienam pacientam var būt vairākas nevēlamas blakusparādības.

Agalzidāze alfa ir šādas nevēlamas blakusparādības.

1. tabula

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamā blakusparādība

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Vielmaiņas un uztures

 

perifēra tūska

 

 

traucējumi

 

 

 

 

Nervu sistēmas

galvassāpes

reibonis, garšas

parosmija

 

traucējumi

 

sajūtas traucējumi,

 

 

 

 

neiropātiskas sāpes,

 

 

 

 

trīce, hipersomnija,

 

 

 

 

hipoestēzija,

 

 

 

 

parestēzijas

 

 

Acu bojājumi

 

pavājināts radzenes

 

 

 

 

reflekss,

 

 

 

 

pastiprināta

 

 

 

 

asarošana

 

 

Ausu un labirinta

 

troksnis ausīs,

 

 

bojājumi

 

trokšņa ausīs

 

 

 

 

pastiprināšanās

 

 

Sirds funkcijas

 

tahikardija,

 

sirds aritmijas

traucējumi

 

sirdsklauves

 

(priekškambar

 

 

 

 

u

 

 

 

 

mirdzaritmija,

 

 

 

 

kambaru

 

 

 

 

ekstrasistoles,

 

 

 

 

tahiaritmija),

 

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

išēmija, sirds

 

 

 

 

mazspēja

Asinsvadu sistēmas

pietvīkums

hipertensija

 

hipotensija

traucējumi

 

 

 

 

Elpošanas sistēmas

 

klepus,

samazināts

 

traucējumi, krūšu kurvja

 

aizsmakums,

skābekļa

 

un videnes slimības

 

saspringuma sajūta

piesātinājums

 

 

 

rīklē, dispnoja,

 

 

 

 

nazofaringīts,

 

 

 

 

faringīts,

 

 

 

 

pastiprināta sekrēta

 

 

 

 

izdalīšanās rīklē,

 

 

 

 

rinoreja

 

 

Kuņģa-zarnu trakta

slikta dūša

caureja, vemšana,

 

 

traucējumi

 

sāpes/diskomforts

 

 

 

 

vēderā

 

 

1. tabula

Orgānu sistēmu

 

Nevēlamā blakusparādība

 

klasifikācija

 

 

 

 

 

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Nav zināmi

Ādas un zemādas audu

 

pinnes, eritēma,

angioedēma,

hiperhidroze

bojājumi

 

nieze, izsitumi,

nātrene

 

 

 

livedo reticularis

 

 

Skeleta-muskuļu,

 

diskomforta sajūta

smaguma

 

saistaudu sistēmas un

 

muskuļos un

sajūta

 

kaulu bojājumi

 

kaulos, mialģija,

 

 

 

 

muguras sāpes,

 

 

 

 

sāpes ekstremitātēs,

 

 

 

 

perifēra tūska,

 

 

 

 

artralģija, locītavu

 

 

 

 

pietūkums

 

 

Imūnās sistēmas

 

 

Anafilaktiskas

 

traucējumi

 

 

reakcijas,

 

 

 

 

paaugstināta

 

 

 

 

jutība

 

Vispārēji traucējumi un

drebuļi,

nespēka

 

 

reakcijas ievadīšanas

pireksija,

pastiprināšanās,

 

 

vietā

sāpes un

karstuma sajūta,

 

 

 

diskomforts,

aukstuma sajūta,

 

 

 

nespēks

astēnija, sāpes

 

 

 

 

krūtīs, saspringuma

 

 

 

 

sajūta krūtīs, gripai

 

 

 

 

līdzīga slimība,

 

 

 

 

izsitumi injekcijas

 

 

 

 

vietā, vājums

 

 

Skatīt arī 4.4. apakšpunktā.

 

 

 

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas, par kurām ziņots pēcreģistrācijas periodā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu), var ietvert tādus sirdsdarbības traucējumus kā sirds aritmija (priekškambaru mirdzēšana, kambaru ekstrasistoles, tahiaritmija), miokarda išēmija un sirds mazspēja pacientiem ar Fabrī slimību, kas skar sirds struktūras. Biežāk sastopamās ar infūziju saistītās reakcijas bija vieglas un ietvēra drebuļus, paaugstinātu ķermeņa temperatūru, pietvīkumu, galvassāpes, sliktu dūšu, elpas trūkumu, trīci un niezi. Ar infūziju saistīti simptomi var būt arī reibonis, hiperhidroze, hipotensija, klepus, vemšana un nespēks. Ir ziņots par paaugstinātu jutību, tostarp anafilaksi.

Pacienti, kuriem ir nieru darbības traucējumi

Blakusparādības, kas attīstījās pacientiem ar nieru saslimšanām (nieru mazspējas terminālajā stadijā), atbilda reakcijām, ko novēroja pacientiem kopumā.

Pediatriskā populācija

Blakusparādības, par kurām tika ziņots pediatriskajiem pacientiem (bērniem un pusaudžiem) parasti bija līdzīgas tām, kas novērotas pieaugušajiem. Tomēr ar infūziju saistītas reakcijas (paaugstināta ķermeņa temperatūra, elpas trūkums, sāpes krūtīs) un sāpju pastiprināšanās tika konstatētas biežāk.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9Pārdozēšana

Klīniskajos pētījumos lietoja līdz 0,4 mg/kg reizi nedēļā, un šo devu drošuma profils bija līdzīgs kā ieteicamajai devai 0,2 mg/kg katru otro nedēļu

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Pārējie gremošanas trakta un vielmaiņas produkti – Enzīmi. ATĶ kods: A16AB03

Darbības mehānisms

Fabri slimība ir glikosfingolipīdu uzkrāšanās traucējums, ko rada lizosomālā enzīma α-galaktozidāzes A nepietiekama aktivitāte, kādēļ uzkrājas globotriaozilceramīds (Gb3 vai GL-3, zināms arī kā keramīdetriheksozīds (ceramidetrihexoside – CTH)), šī enzīma glikosfingolipīdu substrāts. Agalzidāze alfa katalizē Gb3 hidrolīzi, atšķeļot no molekulas terminālo galaktozi. Ir konstatēts, ka ārstēšana ar šo enzīmu samazina Gb3 uzkrāšanos daudzu tipu šūnās, ieskaitot endotēlija un parenhīmas šūnas. Agalzidāze alfa tiek ražota cilvēka šūnu līnijā, lai nodrošinātu cilvēka glikozilācijas profilu, kas var ietekmēt tās uzņemšanu mannozes-6-fosfāta receptoros uz mērķa šūnu virsmas. 0,2 mg/kg deva (ievadot infūzijas veidā 40 minūtes) tika izvēlēta reģistrācijas klīniskajiem pētījumiem, lai īslaicīgi piesātinātu mannozes-6- fosfāta receptoru spēju internalizēt agalzidāzi alfa aknās un nodrošinātu enzīma izkliedi citos svarīgo orgānu audos. Pacientu dati norāda, ka farmakodinamiskās reakcijas sasniegšanai ir nepieciešama vismaz 0,1 mg/kg deva.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Replagal drošība un efektivitāte ir novērtēta divos nejaušās izvēles dubultaklos placebo kontrolētos pētījumos un atklātos paildzinātos pētījumos pavisam četrdesmit pacientiem ar Fabri slimības diagnozi, kura pamatojās uz klīniskiem un bioķīmiskiem datiem. Pacienti saņēma ieteikto Replagal devu 0,2 mg/kg. Divdesmit pieciem pacientiem pabeidza pirmo pētījumu un uzsāka paildzināto pētījumu. Pēc sešiem terapijas mēnešiem pacientiem, kurus ārstēja ar Replagal, sāpes bija ievērojami samazinājušās salīdzinot ar pacientiem, kurus ārstēja ar placebo (p=0,021), mērot saskaņā ar apstiprināta sāpju mērīšanas skalu [Brief Pain Inventory]. Tas saistījās ar medikamentu pret hroniskām neiropātiskām sāpēm lietošanas un pretsāpju medikamentu lietošanas dienu skaita ievērojamu samazinājumu. Turpmākajos pētījumos par 7 gadiem veciem ar vīriešu dzimuma pediatriskajiem pacientiem sāpju samazināšanos, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli pirms terapijas, novēroja pēc 9 un 12 ārstēšanas ar Replagal mēnešiem. Šis sāpju samazinājums saglabājās 4 Replagal terapijas gadus 9 pacientiem (7 – 18 gadiem veciem).

Izmantojot validētos instrumentus, konstatēts, ka ārstēšana ar Replagal, kas ilga 12 līdz 18 mēnešus, uzlaboja dzīves kvalitāti (QoL).

Pēc 6 terapijas mēnešiem Replagal stabilizēja nieru funkciju, salīdzinot ar pasliktināšanos placebo saņēmušajiem pacientiem. Nieru biopsijas paraugi rādīja normālo glomeruļu daļas ievērojamu palielināšanos un glomeruļu ar mezangiālu paplašināšanos daļas ievērojamu samazināšanos pacientiem, kuri ārstēti ar Replagal, pretstatā pacientiem, kuri saņēmuši placebo. Pēc 12 līdz 18 mēnešiem uzturošās terapijas Replagal uzlaboja nieru funkciju, ko raksturoja ar glomeruļu filtrācijas ātrumu uz inulīna pamata, par 8,7 ± 3,7 ml/min. (p=0,030). Ilgstošāka terapija (48-54 mēneši) stabilizēja GFR vīriešu dzimuma pacientiem ar normālu sākotnējo GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2), kā arī pacientiem ar vieglu līdz mēreni smagu nieru disfunkciju (GFR 60 līdz < 90 ml/min/1,73 m2), tāpat palēninot nieru funkcijas

pasliktināšanos un slimības attīstību līdz pēdējai stadijai vīriešu dzimuma Fabri pacientiem ar daudz smagāku nieru disfunkciju (GFR 30 līdz < 90 ml/min/1,73 m2).

Otrā pētījumā piecpadsmit pacientiem ar kreisā kambara hipertrofiju veica 6 mēnešu placebo kontrolētu pētījumu un uzsāka paildzināto pētījumu. Ārstēšana ar Replagal par 11,5 g samazināja kreisā kambara masu, ko mērīja ar magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI) kontrolētā pētījumā, kamēr pacientiem, kuri saņēma placebo, kreisā kambara masa palielinājās par 21,8 g. Turklāt pirmajā pētījumā, kurā bija iesaistīti 25 pacienti, Replagal radīja ievērojamu sirds masas samazināšanos pēc 12 līdz 18 mēnešiem uzturošās terapijas (p<0,001). Replagal saistīja arī ar miokarda kontrakciju spējas uzlabošanos, vidējā QRS ilguma samazināšanos un līdztekus notiekošu starpsienas biezuma samazināšanos ehokardiogrammā. Pēc terapijas ar Replagal divi pacienti ar Hisa kūlīša labā zara blokādi veiktajā pētījumā atguva normālu stāvokli. Turpmākajos atklātajos pētījumos ehokardiogrammā bija vērojama būtiska kreisā kambara masas samazināšanās gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma Fabri pacientiem , kas Replagal bija saņēmuši 24 līdz 36 ar mēnešus. Ehokardiogrammā redzamā kreisā kambara masas samazināšanās gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma Fabri pacientiem pēc 24 līdz 36 ārstēšanas ar Replagal mēnešiem tika skaidrota ar nozīmīgu simptomātisku uzlabošanos, ko, izmantojot NYHA un CCS, konstatēja Fabri pacientiem ar sākotnēji smagiem sirds mazspējas vai stenokardijas simptomiem.

Salīdzinot ar placebo, ārstēšana ar Replagal arī samazināja Gb3 uzkrāšanos. Pēc pirmajiem 6 terapijas mēnešiem bija novērojama tā vidējā samazināšanās aptuveni par 20 – 50% plazmā, urīna sedimentā, aknu, nieru un sirds biopsijas paraugos. Pēc 12 līdz18 ārstēšanas mēnešiem plazmā un urīna sedimentā bija novērojama samazināšanās par 50 – 80%. Metaboliskās ietekmes bija saistītas arī ar klīniski ievērojamu svara pieaugumu, pastiprinātu svīšanu un palielinātu enerģiju. Atbilstoši Replagal klīniskajai iedarbībai ārstēšana ar šo enzīmu samazināja Gb3 uzkrāšanos daudzu tipu šūnās, ieskaitot nieru glomeruļu šūnas un tubulārās epitēlija šūnas, nieru kapilāru endotēlija šūnas (sirds un ādas kapilāru endotēlija šūnas netika pētītas) un sirds miocītus. Pediatriskajiem vīriešu dzimuma Fabri slimniekiem Gb3 līmenis plazmā par 40- 50% samazinājās pēc sešiem ārstēšanās ar Replagal 0,2 mg/kg mēnešiem, un šī samazināšanās saglabājās arī pēc terapijas 4 gadus ilgas ārstēšanas 11 pacientiem.

Replagal infūzijas mājās var veikt pacientiem, kuri šādas infūzijas labi panes.

Pediatriskā populācija

Vīriešu dzimuma pediatriskajiem Fabri slimniekiem ≥ 7 gadus hiperfiltrācija var būt visagrīnākā izpausme tam, ka slimība ir skārusi nieres. Hipernormālā eGFRs samazināšanās tika konstatēta 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas ar Replagal uzsākšanas. Pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas ar alfa agalzidāzi pa 0,2 mg/kg pārnedēļās patoloģiski palielināts eGFĀ mazinājās no 143,4 ± 6,8 līdz 121,3 ± 5,6 ml/min/1,73 m2 šajā apakšgrupā, un šāds eGFĀ stabilizējās normas robežās 4 gadu Replagal terapijas laikā, lietojot 0,2 mg/kg, tāpat kā eGFĀ pacientiem bez hiperfiltrācijas.

Zēniem vecumā ≥ 7 gadiem sirdsdarbības mainība terapijas sākumā bija patoloģiska un uzlabojās pēc 6 mēnešus ilgas ārstēšanas ar Replagal 15 zēniem, un uzlabojums saglabājās 6,5 gadus ilgas Replagal terapijas laikā, lietojot pa 0,2 mg/kg Replagal atklātā ilgstošā pētījuma pagarinājumā 9 zēniem. 9 zēniem kreisā kambara masas indekss (KKMI) attiecībā pret garumu2,7 pētījuma sākumā bija bērnu normas robežās (<39 g/m2.7 zēniem); 6,5 gadu ilgas terapijas laikā kreisā kambara masas indekss palika stabils līmeņos, kas nepārsniedz kreisā kambara hipertrofijas (KKH) slieksni. Otrajā pētījumā 14 pacientiem vecumā ≥ 7 gadiem rezultāti par sirdsdarbības mainību atbilda iepriekšējām atradēm. Šajā pētījumā tikai vienam pacientam sākumā bija KKH, un tā nemainīgi saglabājās visu pētījuma laiku.

0 – 7 gadus veciem pacientiem varētu secināt, ka ierobežotais datu apjoms neliecina par specifiskām drošības problēmām.

Pētījums pacientiem, kuri pāriet no beta agalzidāzes uz Replagal (agalzidāze alfa)

Atklātā nekontrolētā pētījumā ilgumā līdz 30 mēnešiem, ārstēja 100 pacientus [iepriekš neārstētus (n=29) vai iepriekš ārstētus ar beta agalzidāzi, kas sāka lietot Replagal (n=71)]. Analīzes periodā par nopietnām blakusparādībām tika ziņots 39,4% pacientu, kuri pārgāja no beta agalzidāzes, salīdzinot ar 31,0% pacientu, kuri pirms iesaistīšanās pētījumā nebija ārstēti. Šo pacientu, kuri pārgāja no beta agalzidāzes uz Replagal, drošuma profils atbilda citā klīniskajā praksē novērotajam. Ar infūziju saistītas reakcijas izpaudās 9 iepriekš neārstētiem pacientiem (31,0%), salīdzinot ar 27 mainītās terapijas pacientiem (38,0%).

Pētījums par dažāda dozēšanas režīma izmantošanu

Atvērtā randomizētā pētījumā netika konstatētas statistiski nozīmīgas vidējo izmaiņu no sākotnējā stāvokļa KKMI vai citu galīgo rādītāju atšķirības (sirds funkcionālais stāvoklis, nieru darbība un farmakodinamiskā iedarbība) atšķirības starp pieaugušiem pacientiem, kuri ārstēti 52 nedēļas, ievadot 0,2 mg/kg intravenozi katru otro nedēļu (n=20), un tiem pacientiem, kuri tika ārstēti, ievadot 0,2 mg/kg katru nedēļu (n=19). Pētījumā veiktās ārstēšanas laikā visās terapijas grupās KKMI palika nemainīgi stabils. Vispārējā būtisku nevēlamu blakusparādību sastopamība terapijas grupā neliecināja par acīmredzamu ārstēšanas režīma ietekmi uz dažādu ārstēšanas grupu būtisku nevēlamu blakusparādību profilu.

Imunogenitāte

Nav konstatēts, ka agalzidāzes alfa antivielas būtu saistītas ar klīniski nozīmīgu ietekmi uz drošību (piem., uz infūzijas reakcijām) vai efektivitāti.

5.2Farmakokinētiskās īpašības

Atsevišķas devas diapazonā no 0,007 – 0,2 mg enzīma uz kg ķermeņa svara tika ievadītas pieaugušiem pacientiem vīriešiem 20 – 40 minūšu intravenozās infūzijās, bet pacientes sievietes saņēma 0,2 mg enzīma uz kg ķermeņa svara 40 minūšu infūzijās. Enzīma deva būtiski neietekmēja farmakokinētiskās īpašības. Pēc vienas 0,2 mg/kg intravenozas devas agalzidāzei alfa bija divfāzu izkliedes un eliminācijas profils no asinsrites. Sieviešu un vīriešu dzimuma pacientu farmakokinētiskie parametri ievērojami neatšķīrās. Eliminācijas pusperiods bija 108 ± 17 minūtes vīriešiem, salīdzinot ar 89 ± 28 minūtēm sievietēm, un izkliedes tilpums abiem dzimumiem bija aptuveni 17% no ķermeņa svara. Klīrenss attiecināts pret ķermeņa svaru bija 2,66 un 2,10 ml/min/kg attiecīgi vīriešiem un sievietēm. Pamatojoties uz agalzidāzes alfa farmakokinētisko īpašību līdzību vīriešiem un sievietēm, var pieļaut, ka arī izkliede galvenajos audos un orgānos vīriešu un sieviešu dzimuma pacientiem ir līdzīga.

Pēc sešiem ārstēšanas ar Replagal mēnešiem 12 no 28 vīriešu dzimuma pacientiem bija izmainījusies farmakokinētika, ieskaitot šķietamā klīrensa palielinājumu. Šīs izmaiņas bija saistītas ar agalzidāzes alfa antivielu veidošanos mazā titrā, bet pētītajiem pacientiem netika novērota klīniski nozīmīga ietekme uz drošību vai efektivitāti.

Pamatojoties uz aknu biopsijas analīzi pirms un pēc devas vīriešiem ar Fabri slimību, tika novērtēts, ka audos eliminācijas pusperiods ir ilgāks par 24 stundām, un enzīma nonākšana aknās tika novērtēta kā aptuveni 10% no ievadītās devas.

Agalzidāze alfa ir proteīns. Tam nav sagaidāma tās saistīšanās ar proteīniem. Sagaidāms, ka tā metaboliskās noārdīšanās gaita būs tāda pati kā citiem proteīniem, t.i., peptīdu hidrolīze. Maz ticams, ka tā var izraisīt zāļu mijiedarbību.

Nieru darbības traucējumi

Agalzidāzes alfa elimināciju caur nierēm uzskata par nelielu klīrensa daļu, jo nieru funkcijas traucējumi nemaina farmakokinētiskos parametrus.

Aknu darbības traucējumi

Tā kā metabolisms, domājams, notiek ar peptīdu hidrolīzi, nav sagaidāms, ka aknu funkcijas traucējumi varētu ietekmēt agalzidāzes alfa farmakokinētiku klīniski nozīmīgā veidā.

Pediatriskā populācija

7-18 gadus veciem bērniem, kas saņēma 0,2 mg/kg Replagal, preparāts no asinīm izzuda ātrāk nekā pieaugušajiem. Vidējais klīrenss 7-11 gadus veciem bērniem, 12-18 gadus veciem pusaudžiem un pieaugušajiem bija attiecīgi 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg un 2,3 ml/min/kg. Farmakokinētiskie dati ļauj secināt, ka, Replagal devai esot 0,2 mg/kg , Gb3 līmeņa samazināšanās plazmā pusaudžiem un maziem bērniem kopumā ir vairāk vai mazāk salīdzināma (skatīt apakšpunktā 5.1).

5.3Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par atkārtotu devu toksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Genotoksicitāte un iespējama kancerogenitāte nav ticama. Reproduktīvās toksicitātes pētījumi žurku un trušu mātītēm nav parādījuši ietekmi uz grūsnību un augļa attīstību. Attiecībā uz dzemdību norisi vai peri/postnatālo attīstību pētījumi nav izdarīti. Nav zināms, vai Replagal šķērso placentāro barjeru.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1Palīgvielu saraksts

Nātrija dihidrogēnfosfāta monohidrāts Polisorbāts 20

Nātrija hlorīds Nātrija hidroksīds Ūdens injekcijām

6.2Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

6.3Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Zāles ir ķīmiski un fizikāli stabilas 24 stundas temperatūrā 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa, zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek lietotas uzreiz, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Zāles parasti nevajadzētu uzglabāt ilgāk par 24 stundām 2-8°C temperatūrā, ja atšķaidīšana notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos.

6.4Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C – 8°C).

6.5Iepakojuma veids un saturs

3,5 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 5 ml flakonā (1. klases stikls) ar fluora sveķiem pārklātu butilgumijas aizbāzni, ar pārklājumu (alumīnija) un atdalāmu vāciņu. Iepakojuma lielumi ir 1, 4 vai 10 flakoni kārbā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Aprēķiniet vajadzīgo devu un Replagal flakonu skaitu.

Atšķaidiet visu vajadzīgo Replagal koncentrāta tilpumu 100 ml 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumā infūzijām. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti, jo Replagal nesatur nekādus konservantus vai bakteriostatiskos aģentus; ievērojiet aseptisku tehniku. Pēc atšķaidīšanas šķīdumu uzmanīgi sajauciet, bet nekratiet.

Tā kā konservanta nav klāt, ir ieteicams ievadīšanu sākt iespējami drīz pēc atšķaidīšanas.

Šķīdumu pirms ievadīšanas vizuāli pārbaudiet, vai tajā nav daļiņu un krāsas izmaiņu.

Tikai vienai lietošanas reizei. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Human Genetic Therapies AB

Vasagatan 7

111 20 Stockholm

Zviedrija

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/01/189/001-003

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Pirmās reģistrācijas datums: 03/08/2001

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 03/08/2006

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas