Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Repso (leflunomide) – Zāļu apraksts - L04AA13

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsRepso
ATĶ kodsL04AA13
Vielaleflunomide
RažotājsTeva B.V.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Repso 10 mg apvalkotās tabletes

Repso 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Repso 10 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 97,25 mg laktozes monohidrāta un 3,125 mg bezūdens laktozes.

Repso 20 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg leflunomīda (leflunomidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 194,5 mg laktozes monohidrāta un 6,25 mg bezūdens laktozes.

ētas

Tumši bēšas, trijstūra formas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “20” vienā pusē un “L” otrā pusē.

3. ZĀĻU FORMA

 

 

 

istr

Apvalkotā tablete (tablete).

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

re

 

Repso 10 mg apvalkotās tabletesBaltas, apaļas apvalkotās tabletes ar iespiedumu “10” vienā pusē un

“L” otrā pusē.

 

nav

 

 

Repso 20 mg apvalkotās tabletes

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

 

ā

4.1.

Z

Terapeitiskās indik cijasles

Leflunomīds ir indicēts pieaugušu pacientu ar

aktīvu reimatoīdo artrītu – kā "slimību modificējošas pretreimatisma zāles" (DMARD - disease-modifying antirheumatic drugs)),

aktīvu psoriātisko artrītu ārstēšanai.

Vienlaicīga vai nesena veikta ārstēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām DMARD (piemēram, metotreksātu) var paaugstināt smagu nevēlamo blakusparādību risku; šī iemesla dēļ leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāizvērtē, ņemot vērā šos ieguvuma un riska aspektus.

Turklāt pāreja no leflunomīda uz citu DMARD terapiju bez zāļu izvadīšanas procedūras (skatīt 4.4. apakšpunktu) arī var paaugstināt nevēlamo blakusparādību risku, pat ilgu laiku pēc terapijas maiņas.

4.2.Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāuzsāk un jāuzrauga speciālistiem, kuriem ir pieredze reimatoīdā artrīta un psoriātiskā artrīta ārstēšanā.

Lietošanas veids

Vienlaicīgi un ar vienādu biežumu jānosaka alanīna aminotransferāzes (AlAT) vai glutamātopiruvāttransferāzes (SGPT) līmenis serumā, kā arī pilna asinsaina, tai skaitā leikocitāro formulu un trombocītu skaitu:

pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas;

ik pēc divām nedēļām pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos un

ik pēc 8 nedēļām pēc tam (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Devas

Reimatoīdais artrīts: leflunomīda terapiju parasti jāsāk ar piesātinošo devu 100 mg vienu reizi dienā, kuru lieto 3 dienas. Piesātinošās devas izlaišana var samazināt nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ieteicamā uzturošā deva ir 10 līdz 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā atkarībā no slimības smaguma (aktivitātes).

Psoriātiskais artrīts: leflunomīda terapija jāsāk ar piesātinošu devu – 100 mg vienu reizi dienā 3 dienas. Ieteicamā uzturošā deva ir 20 mg leflunomīda vienu reizi dienā (skatīt

5.1. apakšpunktu).

Terapeitiskā iedarbība parasti parādās pēc 4–6 nedēļām, un tā var pastiprināties vēl 4 – 6 mēnešus.

Pacientiem ar vieglu nieru mazspēju devas pielāgošana netiek ieteikta.

tas

Pacientiem pēc 65 gadu vecuma devas pielāgošana nav nepieciešama.

 

 

Pediatriskā populācija

ē

 

 

Repso nav ieteicams lietošanai bērniem vecumā līdz 18 gadiem, jo efektivitāte un drošums juvenīla

 

istr

reimatoīdā artrīta (JRA) gadījumā nav pierādīts (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

ğ

re

 

Repso tabletes ir tabletes iekšķīgai lietošanai. Tabletesnavjānorij veselas kopā ar pietiekamu daudzumu šķidruma. Ja leflunomīdu lieto ēdienreižu laikā, tā uzsūkšanās apmērs nemainās.

4.3.

Kontrindikācijas

 

vairs

Paaugstināta jutība (īpaši, ja iepriekš bijis Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiska epidermas

 

nekrolīze, erythema mu tiforme) pret aktīvo vielu, galveno aktīvo metabolītu teriflunomīdu vai

 

ā

 

jebkuru no 6.1. apakšpunktālesuzskaitītajām palīgvielām.

 

Z

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem.

 

Pacienti ar smagu imūndeficītu, piemēram, AIDS.

 

Pacienti ar būtiskiem kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai būtisku anēmiju, leikopēniju,

 

neitropēniju vai trombocitopēniju, ja šiem traucējumiem ir cits cēlonis nevis reimatoīdais vai

 

psoriātiskais artrīts.

 

Pacienti ar smagu infekciju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

 

Pacienti ar vidēji smagu un smagu nieru mazspēju, jo nav pieejama klīniskā pieredze šajā

 

pacientu grupā.

 

Pacienti ar smagu hipoproteinēmiju, piemēram, nefrotisko sindromu.

 

Grūtnieces vai reproduktīvā vecuma sievietes, kuras nelieto drošu kontracepciju leflunomīda

 

terapijas laikā un pēc tās beigām, kamēr aktīvā metabolīta koncentrācija plazmā saglabājas

augstāka par 0,02 mg/l, (skatīt 4.6. apakšpunktu). Pirms uzsākt ārstēšanu ar leflunomīdu, jāizslēdz grūtniecības iespējamība.

Sievietes, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vienlaicīga lietošana ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicama.

Leflunomīda aktīvajam metabolītam A771726 ir ilgs eliminācijas pusperiods – parasti no 1 līdz

4 nedēļām. Smagas nevēlamās blakusparādības (piemēram, hepatotoksicitāte, hematotoksicitāte vai alerģiskās reakcijas – skatīt tālāk) var rasties arī tad, ja ārstēšana ar leflunomīdu ir pārtraukta. Tādēļ, ja rodas šāda toksicitāte vai jebkādu iemeslu dēļ nepieciešama A771726 ātra izvadīšana no organisma, jāveic zāļu izvadīšanas procedūra. Atkarībā no klīniskās nepieciešamības šo procedūru var atkārtot.

Informāciju par zāļu izvadīšanas procedūru un citiem ieteicamajiem pasākumiem vēlamas vai neplānotas grūtniecības gadījumā skatīt 4.6. apakšpunktā.

Aknu reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā ir ziņots par retiem smaga aknu bojājuma g dījumiem, tai skaitā ar letālu

iznākumu. Lielākā daļa gadījumu radās pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.tasBieži vienlaicīgi tika lietotas

 

ē

arī citas hepatotoksiskas zāles. Uzskata, ka ļoti būtiski ir stingri ievē ot ieteikumus par kontroli.

Pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas un tikpat bieži kā pilnaistrasins aina (ik pēc divām nedēļām)

 

ğ

pirmajos sešos mēnešos un ik pēc 8 nedēļām pēc tam ir jānosaka AlAT (SGPT).

 

re

Ja AlAT (SGPT) vērtība 2–3 reizes pārsniedz norm s augšējo robežu, var apsvērt devas samazināšanu

nav

 

no 20 mg uz 10 mg un reizi nedēļā jāveic kontrole. Ja AlAT vērtība, kas vairāk nekā 2 reizes pārsniedz

normas augšējo robežu, saglabājas ilgstoši

 

ja tā normas augšējo robežu pārsniedz vairāk nekā

 

 

vairs

 

3 reizes, leflunomīda terapija jāpārtrauc un jāuz āk zāļu izvadīšanas procedūras. Pēc leflunomīda

terapijas pārtraukšanas ieteicams turpināt

knu enzīmu kontroli, līdz atjaunosies normāla aknu enzīmu

koncentrācija.

les

 

 

 

 

 

 

 

Tā kā iespējama hepatotoksiskās i darbības summēšanās, leflunomīda terapijas laikā ieteicams

 

ā

 

 

 

izvairīties no alkohola lietošanas.

Tā kā leflunomīda aktīvaisZmetabolīts A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām un no organisma izdalās aknu metabolisma un žults sekrēcijas ceļā, pacientiem ar hipoproteinēmiju sagaidāma paaugstināta A771726 koncentrācija plazmā. Repso ir kontrindicēts pacientiem ar smagu hipoproteinēmiju vai aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kolīts

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem ziņots par kolītu, tai skaitā mikroskopisku kolītu. Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiem, kuriem ir neizskaidrojama hroniska caureja, jāveic atbilstošas diagnostiskas procedūras.

Hematoloģiskās reakcijas

Pirms leflunomīda terapijas uzsākšanas, kā arī ik pēc 2 nedēļām pirmajos 6 mēnešos un ik pēc 8 nedēļām pēc tam, kopā ar AlAT jānosaka pilna asins aina, tai skaitā leikocitāro formulu un trombocītu skaitu.

Pacientiem, kuriem jau iepriekš ir bijusi anēmija, leikopēnija un/vai trombocitopēnija, kā arī pacientiem ar kaulu smadzeņu darbības traucējumiem vai kaulu smadzeņu supresijas risku ir

Ādas reakcijas

paaugstināts hematoloģisko traucējumu risks. Ja rodas šāda ietekme, jāapsver zāļu izvadīšana (skatīt tālāk), lai pazeminātu A771726 koncentrāciju plazmā.

Smagu hematoloģisko reakciju, tai skaitā pancitopēnijas, gadījumā, Repso un jebkāda cita vienlaicīga kaulu smadzeņu darbību nomācoša terapija jāpārtrauc un jāuzsāk zāļu izvadīšanas procedūra.

Kombinācijas ar cita veida ārstēšanu

Leflunomīda lietošana kopā ar pretmalārijas līdzekļiem, kurus lieto reimatisku slimību gadījumā (piemēram, hlorohīns un hidroksihlorohīns), intramuskulāri vai perorāli lietojamiem zelta preparātiem, D penicilamīnu, azatioprīnu un citiem imūnsupresīvajiem līdzekļiem, tai skaitā audzēja nekrozes faktora alfa inhibitoriem, līdz šim nav pietiekami pētīta randomizētos pētījumos (izņēmums ir metotreksāts, skatīt 4.5. apakšpunktu). Ar kombinēto terapiju saistītais risks, jo īpaši ilgstošas ārstēšanas gadījumā, nav zināms. Tā kā šāda terapija var izraisīt toksicitātes (piemēram, hepato- vai hematotoksicitātes) summēšanos vai pat sinerģismu, kombinēšana ar citām DMARD (piemēram, metotreksātu) nav ieteicama.

Teriflunomīda lietošana vienlaicīgi ar leflunomīdu nav ieteicama, jo leflunomīds ir teriflunomīda sākotnējais savienojums.

Pāreja uz cita veida terapiju

 

Tā kā leflunomīds organismā saglabājas ilgstoši, pāreja uz citu DMARDtas(piemēram, metotreksātu)

 

ē

lietošanu bez zāļu izvadīšanas procedūras (skatīt tālāk) var paaugs ināt papildu riska (proti, kinētiskās

mijiedarbības, orgānu toksicitātes) iespējamību arī ilgu laiku pēc pārejas.

 

istr

ğ

Tāpat nesen veikta ārstēšana ar hepatotoksiskām vai hematotoksiskām zālēm (piemēram,

re

 

metotreksātu) var pastiprināt blakusparādības; tādēļ leflunomīda terapijas uzsākšana rūpīgi jāapsver, ņemot vērā ieguvumu un risku, un pirmajā laikānavpēc pārejas ieteicama rūpīgāka kontrole.

Čūlainā stomatīta gadījumā leflunomīdavairsl etošana jāpārtrauc.

Ar leflunomīdu ārstētiem pacientiemles ziņots par ļoti retiem Stīvensa-Džonsona sindroma vai toksiskas epidermas nekrolīzes un zāļu izraisītas reakcijas ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Reaction with Eosinophiliaāand Systemic Symptoms – DRESS) gadījumiem. Tiklīdz novēro reakcijas, kuras skar ādu un/vai gļotZdu un rada aizdomas par minētajām smagajām reakcijām, Repso un jebkāda cita iespējami saistītā terapija ir jāpārtrauc un nekavējoties jāuzsāk procedūra leflunomīda izvadīšanai no organisma. Šādos gadījumos ir svarīga pilnīga zāļu izvadīšana no organisma. Atkārtota pakļaušana leflunomīda iedarbībai šādos gadījumos ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pēc leflunomīda lietošanas ir ziņots par pustulozu psoriāzi un psoriāzes paasināšanos. Ņemot vērā pacienta slimību un anamnēzi, var apsvērt zāļu lietošanas pārtraukšanu.

Infekcijas

Zināms, ka zāles ar imūnsupresīvām īpašībām – līdzīgi leflunomīdam, var paaugstināt pacientu uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām. Infekcijas var būt smagākas un tām var būt nepieciešama agrāka un intensīvāka ārstēšana. Ja rodas smagas, nekontrolētas infekcijas, var būt nepieciešams pārtraukt leflunomīda terapiju un ordinēt zāļu izvadīšanas procedūru, kā aprakstīts tālāk.

Pacientiem, kuri kopā ar citiem imūnsupresantiem saņem leflunomīdu, ziņots par retiem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas visiem pacientiem atbilstoši vietējiem ieteikumiem ir jāizvērtē, vai pastāv aktīva un neaktīva (latenta) tuberkuloze. Tas var ietvert medicīnisko anamnēzi, iespējamu iepriekšēju saskari ar tuberkulozi un/vai atbilstošu skrīningu, piemēram, plaušu rentgenizmeklēšanu, tuberkulīna testu un/vai gamma interferona atbrīvošanās testu, ja piemērojams. Ārstiem tiek atgādināts par viltus negatīviem tuberkulīna ādas testa rezultātiem, īpaši pacientiem, kas ir smagi slimi vai kuriem ir imūnās sistēmas nomākums. Pacienti ar tuberkulozi anamnēzē stingri jākontrolē, jo pastāv infekcijas atkārtotas aktivizēšanās iespēja.

Elpošanas sistēmas reakcijas

Leflunomīda terapijas laikā ir ziņots par intersticiālu plaušu slimību, kā arī retiem plaušu hipertensijas gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). To rašanās risks var būt paaugstināts pacientiem ar intersticiālu plaušu slimību anamnēzē. Intersticiāla plaušu slimība ir potenciāli letāla slimība, kas var rasties akūti terapijas laikā. Tādi plaušu simptomi kā klepus un aizdusa var būt par iemeslu terapijas pārtraukšanai un turpmākiem izmeklējumiem, ja nepieciešams.

Perifēra neiropātija

Pacientiem, kas saņēmuši Repso, ir ziņots par perifēras neiropātijas gadījumiem. Vairumam pacientu stāvoklis pēc Repso lietošanas pārtraukšanas uzlabojās, tomēr galīgais iznākums bija ļoti dažāds, t.i., dažiem pacientiem neiropātija izzuda, bet dažiem pacientiem simptomi gl bājas. Perifēras

toksisko ietekmi uz augli. Leflunomīda terapijas laikā arī obligāti jāizmanto drošas kontracepcijas

neiropātijas risku var paaugstināt vecums, kas lielāks par 60 gadiem, vienl icīga neirotoksisku zāļu

lietošana un diabēts. Ja pacientam, kas lieto Repso, attīstās perifē a neiropātija, jāapsver

 

 

 

 

tas

 

 

 

ē

nepieciešamība pārtraukt ārstēšanu ar Repso un veikt zāļu pilnīgas izvadīšanas procedūru (skatīt 4.4.

apakšpunktu).

 

 

istr

 

 

 

 

 

Asinsspiediens

 

 

ğ

 

 

 

re

 

 

 

 

 

Asinsspiediens jāpārbauda pirms leflunomīda ter pij s uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Reproduktīvā funkcija (ieteikumi vīriešiem)

nav

 

 

 

 

 

 

Pacientiem vīriešiem jābūt informētiem p iespējamo ar vīriešu dzimumu pastarpināti saistīto

metodes.

vairs

 

 

 

Specifiski dati par vīriešu dzimumaāles pacientu izraisīto toksisko ietekmi uz augli risku nav pieejami. Tomēr pētījumi ar dzīvniekiem,Z lai novērtētu šo specifisko risku, nav veikti. Lai mazinātu jebkādu iespējamo risku, vīriešiem, kuri vēlas kļūt par tēvu, jāapsver leflunomīda lietošanas pārtraukšana un kolestiramīna lietošana 8 g devā 3 reizes dienā 11 dienas vai aktivētās ogles pulvera lietošana 50 g devā 4 reizes dienā 11 dienas.

Jebkurā gadījumā pēc tam pirmoreiz jānosaka A771726 koncentrācija plazmā. Vēlāk A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ne mazāk kā pēc 14 dienām. Ja abos mērījumos koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, pēc vismaz 3 mēnešu ilga nogaidīšanas perioda toksiskās ietekmes uz augli risks ir ļoti zems.

Zāļu izvadīšanas procedūra

Nozīmē 8 g kolestiramīnu 3 reizes dienā. Kā alternatīvu var nozīmēt 50 g aktivētās ogles pulvera

4 reizes dienā. Pilnīgai zāļu izvadīšanai no organisma parasti nepieciešamas 11 dienas. Taču tas var mainīties atkarībā no klīniskajiem vai laboratoriskajiem rādītājiem.

Laktoze

Repso satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Blakusparādības var būt biežākas nesenas vai vienlaicīgas hepatotoksisko vai hematotoksisko zāļu lietošanas gadījumā, vai arī, ja pēc leflunomīda terapijas šīs zāles lieto bez zāļu izvadīšanas perioda (skatīt arī norādījumus, kas attiecas uz kombinētu terapiju, 4.4. apakšpunktā). Tādēļ pirmajā laikā pēc pārejas uz citu terapiju ieteicams rūpīgāk kontrolēt aknu enzīmus un hematoloģiskos rādītājus.

Metotreksāts

Nelielā pētījumā (n=30), nozīmējot vienlaicīgi leflunomīdu (no 10 līdz 20 mg dienā) ar metotreksātu (10–25 mg nedēļā), 5 no 30 pacientiem novēroja divkārtēju līdz trīskārtēju aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos. Visos gadījumos paaugstinātā koncentrācija izzuda – 2 gadījumos, turpinot lietot abas zāles, bet 3 gadījumos – pārtraucot lietot leflunomīdu. Vēl 5 pacientiem novēroja vairāk nekā trīskārtēju paaugstināšanos. Arī visos šajos gadījumos paaugstinātā koncentrācija izzuda –

2 gadījumos, turpinot lietot abas zāles, bet 3 gadījumos – pārtraucot lietot leflunomīdu.

Pacientiem ar reimatoīdo artrītu leflunomīda (10–20 mg dienā) un metotreksāta (10–25 mg nedēļā) farmakokinētiskā mijiedarbība netika pierādīta.

 

ē

Vakcinācija

tas

Klīniski dati par vakcinācijas efektivitāti un drošumu leflunomīda terapijas laikā nav pieejami. Tomēr

 

ğ

vakcinācija ar dzīvām vakcīnām nav ieteicama. Pieņemot lēmumuistrpar dzīvas vakcīnas lietošanu pēc

 

re

Repso terapijas beigām, jāņem vērā ilgstošais leflunomīda liminācijas pusperiods.

nav

 

Varfarīns un citi kumarīna grupas antikoagulanti

 

Lietojot vienlaicīgi leflunomīdu un varfarīnu, ziņots par pagarināta protrombīna laika gadījumiem. Klīniskās farmakoloģijas pētījumā tika novē ota A771726 farmakodinamiska mijiedarbība ar varfarīnu (skatīt turpmāk). Tādēļ, lietojot vienl icīgi ar varfarīnu un citiem kumarīna grupas antikoagulantiem, ieteicama stingra starptautiskā standartizētā koeficienta (International normalised ratio - INR)

novērošana un kontrole.

les

vairs

NPL/kortikosteroīdi

ā

 

 

Ja pacients jau lieto nesteroīdosZ

pretiekaisuma līdzekļus (NPL) un/vai kortikosteroīdus, tos var

turpināt lietot pēc leflunomīda terapijas uzsākšanas.

Citu zāļu ietekme uz leflunomīda darbību

Kolestiramīns vai aktivētā ogle

Pacientus, kuri saņem leflunomīdu, nav ieteicams ārstēt ar kolestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri, jo šīs zāles izraisa ātru un nozīmīgu A771726 (leflunomīda aktīvais metabolīts; skatīt arī 5. apakšpunktu) koncentrācijas plazmā pazemināšanos. Uzskata, ka mehānisms ir saistīts ar A771726 enterohepātiskās recirkulācijas un/vai gastrointestinālās dialīzes pārtraukšanu.

CYP450 inhibitori un induktori

In vitro inhibēšanas pētījumi cilvēka aknu mikrosomās liecina, ka citohroms P450 (CYP) 1A2, 2C19 un 3A4 iesaistās leflunomīda metabolismā. In vivo leflunomīda ar cimetidīna (nespecifisks vājš citohroma P450 (CYP) inhibitors) mijiedarbības pētījumā ir nepierādīja būtisku ietekmi uz A771726 darbību. Lietojot vienlaicīgi vienu leflunomīda devu personām, kuras saņēma vairākas devas

rifampicīna (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) A771726 maksimālā koncentrācija paaugstinājās aptuveni par 40 %, savukārt AUC būtiski nemainījās. Šīs iedarbības mehānisms nav skaidrs.

Leflunomīda ietekme uz citām zālēm

Perorālie kontraceptīvie līdzekļi

Pētījumā, kurā veselām brīvprātīgajām leflunomīdu nozīmēja vienlaicīgi ar trīsfāzu perorālu kontracepcijas tableti, kas satur 30 μg, tabletes kontraceptīvā aktivitāte nesamazinājās, un A771726 farmakokinētikas rādītāji saglabājās prognozētajās robežās. Ar A771726 tika novērota farmakokinētiska mijiedarbība ar perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (skatīt turpmāk).

Turpmāk minētie farmakokinētiskas un farmakodinamiskas mijiedarbības pētījumi tika veikti ar A771726 (galveno leflunomīda aktīvo metabolītu). Tā kā līdzīgu zāļu savstarpējo mijiedarbību nevar izslēgt, lietojot leflunomīdu ieteicamajās devās, jāņem vērā turpmāk minētie pētījuma rezultāti un ieteikumi pacientiem, kas tiek ārstēti ar leflunomīdu.

Ietekme uz repaglinīdu (CYP2C8 substrāts)

Repaglinīda vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,7 un 2,4 reizes) pēc atkārtotām A771726 devām, liecinot, ka A771726 ir CYP2C8 inhibitors in vivo. Tādēļ ieteicams kontrolēt

pacientus, kas vienlaicīgi lieto zāles, kuras metabolizē CYP2C8, piemēr m, repaglinīdu, paklitakselu,

pioglitazonu vai rosiglitazonu, jo to darbība var pastiprināties.

 

tas

 

 

ē

Ietekme uz kofeīnu (CYP1A2 substrāts)

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

Atkārtotas A771726 devas samazināja kofeīna (CYP1A2 substrāta) vidējo Cmax un AUC vērtību

 

re

 

 

attiecīgi par 18% un 55%, liecinot, ka A771726 var būt vājš CYP1A2 induktors in vivo. Tādēļ zāles, ko metabolizē CYP1A2 (piemēram, duloksetīnu,navlosetronu, teofilīnu un tizanidīnu) jālieto piesardzīgi ārstēšanas laikā ar leflunomīdu, jo tas var vāji āt šo zāļu efektivitāti.

Ietekme uz organiskiem anjonu transportvairsētāja 3 (OAT3) substrātiem

Cefaklora vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 1,43 un 1,54 reizes) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas, liecinot,leska A771726 ir OAT3 inhibitors in vivo. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar OAT3 substrātiem, piemēram, c fakloru, benzilpenicilīnu, ciprofloksacīnu, indometacīnu, ketoprofēnu, furosemīdu, cimetidīnu,ā metotreksātu, zidovudīnu, ieteicams ievērot piesardzību.

Ietekme uz BCRP (BreastZCancer Resistance Protein – krūts vēža rezistences proteīnu) un /vai organiskiem anjonu transportētājpolipeptīdu B1 un B3 (OATP1B1/B3) substrātiem

Rosuvastatīna vidējā Cmax un AUC vērtība palielinājās (attiecīgi 2,65 un 2,51 reizes), lietojot vairākas A771726 devas. Tomēr nebija acīmredzamas šīs rosuvastatīna koncentrācijas plazmā paaugstināšanās ietekmes uz HMG-CoA reduktāzes aktivitāti. Lietojot vienlaicīgi, rosuvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg vienu reizi dienā. Attiecībā uz citiem BCRP substrātiem (piemēram, metotreksātu, topotekānu, sulfasalazīnu, daunorubicīnu, doksorubicīnu) un OATP grupu, īpaši HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem (piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu, pravastatīnu, metotreksātu, nateglinīdu, repaglinīdu, rifampicīnu), vienlaicīgi lietojot, jāievēro piesardzība. Pacienti rūpīgi jākontrolē, vai nerodas zāļu pastiprinātas iedarbības pazīmes un simptomi, un jāapsver nepieciešamība mazināt šo zāļu devu.

Ietekme uz perorāliem kontraceptīviem līdzekļiem (0,03 mg etinilestradiola un 0,15 mg levonorgestrela)

Etinilestradiola vidējā Cmax un AUC0-24 vērtība palielinājās (attiecīgi 1,58 un 1,54 reizes) un levonorgestrela Cmax un AUC0-24 (attiecīgi 1,33 un 1,41 reizi) pēc atkārtotu A771726 devu lietošanas.

Lai gan nav sagaidāms, ka šī mijiedarbība nevēlami ietekmēs perorālo kontraceptīvo līdzekļu efektivitāti, jāpievērš uzmanība perorālās kontracepcijas veidam.

Ietekme uz varfarīnu (CYP2C9 substrāts)

A771726 atkārtotas devas neietekmēja S-varfarīna farmakokinētiku, kas liecina, ka A771726 nav CYP2C9 inhibitors vai induktors. Tomēr novēroja Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR) samazināšanos par 25%, lietojot A771726 vienlaicīgi ar varfarīnu un salīdzinot ar varfarīna monoterapiju. Tādēļ, lietojot vienlaicīgi ar varfarīnu, ieteicams stingri novērot un kontrolēt INR.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726, ja to lieto grūtniecības laikā, domājams var izraisīt nopietnus iedzimtus defektus. Repso grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā un līdz 2 gadus (skatīt "nogaidīšanas laiks" tālāk) vai līdz 11 dienas (skatīt "zāļu izvadīšanas periods") pēc ārstēšanas beigām jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Paciente jāinformē, ka gadījumā, ja menstruācijas kavējas vai ja ir jebkādstasp mats aizdomām par grūtniecību, viņām nekavējoties jāinformē ārsts, lai veiktu grūtniecībasētestu, un pozitīva rezultāta gadījumā ārstam ar pacienti jāpārrunā ar grūtniecību saistītais risks. Iespējams, ka pirmajās dienās pēc

mēnešreižu aizkavēšanās uzsākot turpmāk aprakstīto zāļu izvadīšanas procedūru un ātri samazinot

 

ğ

aktīvā metabolīta koncentrāciju, leflunomīda iedarbības radīto istrrisku auglim var samazināt.

 

re

Nelielā retrospektīvā pētījumā par sievietēm (n=64), ku ām neplānoti iestājās grūtniecība, lietojot

nav

 

leflunomīdu ne ilgāk par trim nedēļām pēc apaugļoš nās un pēc tam veicot zāļu izvadīšanas procedūru, netika novērotas nozīmīgas lielu strukturālu defektu kopējā rādītāja atšķirības (p=0,13) (5,4%), salīdzinot ar kādu salīdzinājumam izmantotajām grupām (4,2 % pēc slimības pielāgotajā grupā [n=108] un 4,2 % veselu grūtnieču g upā [n=78]).

Lai nodrošinātu, ka auglis netiek pakļauts toksiskas A771726 koncentrācijas iedarbībai (mērķa

koncentrācija ir zem 0,02 mg/l), ievietēm,vairskuras saņem ārstēšanu ar leflunomīdu un plāno

grūtniecību, ieteicams veikt vi nu no tālāk aprakstītajām procedūrām.

Nogaidīšanas periods

 

les

ā

 

Z

 

Sagaidāms, ka A771726 koncentrācija plazmā ilgāku laiku var pārsniegt 0,02 mg/l. Koncentrācijas

pazemināšanās zem 0,02 mg/l sagaidāma aptuveni 2 gadus pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas.

Pēc 2 gadu ilga nogaidīšanas perioda pirmo reizi nosaka A771726 koncentrāciju plazmā. Pēc tam A771726 koncentrācija plazmā jānosaka atkārtoti ar vismaz 14 dienu intervālu. Ja koncentrācija plazmā ir zem 0,02 mg/l, teratogenitātes risks nav gaidāms.

Lai saņemtu sīkāku informāciju par paraugu analīzēm, lūdzam sazinieties ar reģistrācijas apliecības īpašnieku vai tā vietējo pārstāvi (skatīt 7. apakšpunktu).

Zāļu izvadīšanas procedūra

Pēc leflunomīda terapijas pārtraukšanas:

11 dienas jālieto 8 g kolestiramīna 3 reizes dienā;

alternatīvi, 11 dienas lieto 50 g aktivētās ogles pulvera 4 reizes dienā.

Tomēr arī pēc jebkuras no šīm zāļu izvadīšanas procedūrām nepieciešams pārliecināties, veicot

2 atsevišķas pārbaudes ar vismaz 14 dienu intervālu, un no brīža, kad koncentrācija plazmā ir zemāka par 0,02 mg/l, līdz olšūnas apaugļošanai jāievēro pusotru mēnesi ilgs nogaidīšanas periods.

Reproduktīvā vecuma sievietes jāinformē, ka pēc ārstēšanas pārtraukšanas nepieciešams 2 gadus ilgs nogaidīšanas periods, pirms pieļaujama grūtniecība. Ja, 2 gadu nogaidīšanas periodu, izmantojot drošas kontracepcijas metodes, uzskata par nepraktisku, var ieteikt profilaktisku zāļu izvadīšanas procedūras uzsākšanu.

Gan kolestiramīns, gan aktivētās ogles pulveris var ietekmēt estrogēnu un progestogēnu uzsūkšanos, tādēļ zāļu izvadīšanas procedūras laikā, lietojot kolestiramīnu vai aktivētās ogles pulveri, perorālie kontraceptīvie līdzekļi var negarantēt drošu kontracepciju. Ieteicams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka leflunomīds vai tā metabolīti izdalās mātes pienā. Tādēļ sievietes, kuras baro bērnu ar krūti, nedrīkst lietot leflunomīdu.

Fertilitāte

Dzīvnieku fertilitātes pētījumu rezultāti nepierāda ietekmi uz tēviņu un mātīšu fertilitāti, taču atkārtotu

devu toksicitātes pētījumos novēroja nelabvēlīgu ietekmi uz tēviņu eproduktīvajiemtas

orgāniem (skatīt

5.3. apakšpunktu).

ē

 

istr

 

 

 

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

 

 

ğ

 

Tādu blakusparādību kā reibonis gadījumā var būt traucēta pacienta spēja koncentrēties un pienācīgi

 

 

 

re

reaģēt. Šādos gadījumos pacientiem jāatturas no tr nsportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu

apkalpošanas.

vairs

nav

 

4.8. Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Drošuma profila kopsavilkums

 

 

 

 

 

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, lietojot leflunomīdu ir šādas: nedaudz paaugstināts asinsspiediens,

les

 

leikopēnija, parestēzija, galvassāpes, reibonis, caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas bojājumi

(piemēram, aftozs stomatīts,āčūlas mutes dobumā), sāpes vēderā, pastiprināta matu izkrišana, ekzēma,

izsitumi (tai skaitā makulopapuloziZ

izsitumi), nieze, sausa āda, tendosinovīts, paaugstināts KFK

līmenis, anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija, vieglas alerģiskas reakcijas un aknu funkcionālo rādītāju (transamināžu (īpaši AlAT) līmenis, retāk – gamma GT, sārmainās fosfatāzes, bilirubīna) paaugstināšanās.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Sastopamības biežuma grupas tiek definētas saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Infekcijas un infestācijas

Reti:

smagas infekcijas, tai skaitā sepse, kas var būt ar letāla.

Tāpat kā citi preparāti ar imūnsupresīvu iedarbību, leflunomīds var paaugstināt uzņēmību pret infekcijām, tai skaitā oportūnistiskām infekcijām (skatīt arī 4.4. apakšpunktu). Tādējādi kopējā infekciju (jo īpaši rinīta, bronhīta un pneimonijas) sastopamība var palielināties.

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Lietojot dažus imūnsupresantus, ļaundabīgu audzēju, īpaši limfoproliferatīvo traucējumu, risks ir paaugstināts.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

leikopēnija (leikocītu skaits > x 109/l)).

Retāk:

anēmija, viegla trombocitopēnija (trombocītu skaits <100 x 109/l).

Reti:

pancitopēnija (iespējams, saistībā ar antiproliferatīvo mehānismu), leikopēnija

 

(leikocītu skaits<2 x 109/l), eozinofīlija.

Ļoti reti:

agranulocitoze.

Nesena, vienlaicīga vai secīga potenciāli mielotoksisku līdzekļu lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu hematoloģiskās ietekmes risku.

Imūnās sistēmas traucējumi

Bieži:

vieglas alerģiskās reakcijas.

 

 

 

 

Ļoti reti:

smagas anafilaktiskas/anafilaktoīdas reakcijas, vaskulīt , tai skaitā nekrotizējošs

 

ādas vaskulīts.

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

 

 

Vielmaiņas un uztures traucējumi

 

 

 

ē

 

 

 

istr

 

Bieži:

paaugstināts KFK līmenis.

 

 

 

Retāk:

 

 

 

 

ğ

 

hipokaliēmija, hiperlipidēmija, hipofosfatēmija.

 

Reti:

paaugstināts ZBH līmenis.

nav

re

 

 

Nav zināmi:

hipourikēmija.

 

 

 

 

 

 

 

Psihiskie traucējumi

 

vairs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Retāk:

trauksme.

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

parestēzija, galvassāpes, reibonis, perifēra neiropātija.

 

 

les

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumiZ

 

 

 

 

 

 

Bieži:

nedaudz paaugstināts asinsspiediens.

 

 

Reti:

izteikti paaugstināts asinsspiediens.

 

 

 

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

 

Reti:

intersticiālā plaušu slimība (tai skaitā intersticiāls pneimonīts), kam var būt letāls

 

iznākums.

 

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

plaušu hipertensija.

 

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

 

 

 

 

 

Bieži:

caureja, slikta dūša, vemšana, mutes gļotādas bojājumi (piemēram, aftozs stomatīts,

 

čūlu veidošanās mutes dobumā), vēdersāpes; kolīts, tai skaitā mikroskopisks kolīts,

 

piemēram, limfocītisks kolīts, kolagenozs kolīts.

 

Retāk:

garšas traucējumi.

 

 

 

 

Ļoti reti:

pankreatīts.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

Bieži:

paaugstināti aknu funkcionālie rādītāji (transamināzes [īpaši AlAT], retāk – gamma

 

GT, sārmainā fosfatāze, bilirubīns).

 

 

 

Reti:

hepatīts, dzelte/holestāze.

 

 

 

 

Ļoti reti:

smags aknu bojājums, piemēram, aknu mazspēja un akūta aknu nekroze, kas var

 

būt letāla.

 

 

 

 

 

Ādas un zemādas audu bojājumi

 

 

 

 

 

Bieži:

pastiprināta matu izkrišana, ekzēma, izsitumi (tai skaitā makulopapulozi izsitumi),

 

nieze, sausa āda.

 

 

 

 

 

Retāk:

nātrene.

 

 

 

 

 

Ļoti reti:

toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa-Džonsona sindroms, erythema multiforme.

Nav zināms:

ādas sarkanā vilkēde, pustuloza psoriāze vai psoriāzes saasināšanās, zāļu izraisīta

 

reakcija ar eozinofiliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS).

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

 

 

 

Bieži:

tendosinovīts.

 

 

 

 

 

Retāk:

cīpslu plīsums.

 

 

 

ē

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

 

 

 

 

istr

tas

Nav zināmi:

nieru mazspēja.

 

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

 

 

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

re

 

 

 

 

 

Nav zināmi:

 

 

nav

 

 

 

kritiski (atgriezeniski) samazināta spermatozoīdu koncentrācija, kopējā

 

spermatozoīdu skaita un ātri progresējoša kustīguma samazināšanās.

 

 

vairs

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

 

Bieži:

anoreksija, ķermeņa masas samazināšanās (parasti nenozīmīga), astēnija.

 

les

 

 

 

 

 

Ziņošana par iespējamām nevē amām blakusparādībām

 

 

 

Ir svarīgi ziņot par iespējam m nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu

ieguvumu/riska attiecība tiekānepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamāmZ

blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās

ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Simptomi

Saņemti ziņojumi par hronisku pārdozēšanu pacientiem, kuri lietojuši leflunomīdu pat piecas reizes lielākā dienas devā nekā ieteicamā dienas deva, kā arī ziņojumi par akūtu pārdozēšanu pieaugušajiem un bērniem. Vairumā ziņoto pārdozēšanas gadījumu nebija novērotas nevēlamas blakusparādības. Nevēlamas blakusparādības, kas atbilda leflunomīda drošuma profilam, bija sāpes vēderā, slikta dūša, caureja, paaugstināts aknu enzīmu līmenis, anēmija, leikopēnija, nieze un izsitumi.

Ārstēšana

Pārdozēšanas vai toksicitātes gadījumā ieteicams lietot kolestiramīnu vai ogli, lai paātrinātu izvadīšanu. Kolestiramīns, ko veseli brīvprātīgie saņēma trīs reizes dienā 8 g devā 24 stundu laikā, pazemināja A771726 koncentrāciju plazmā aptuveni par 40 % 24 stundu laikā un par 49 % - 65 % 48 stundu laikā.

Aktivētās ogles iekšķīga lietošana (no pulvera pagatavotas suspensijas veidā) vai ievadīšana caur nazogastrālo zondi (50 g ik pēc 6 stundām 24 stundas) pazemina aktīvā metabolīta A771726 koncentrāciju plazmā 24 stundu laikā par 37 %, bet 48 stundu laikā – par 48 %.
Atkarībā no klīniskās nepieciešamības šīs zāļu izvadīšanas procedūras var atkārtot.
Pētījumi par hemodialīzi un pastāvīgu ambulatoru peritoneālu dialīzi liecina, ka A7711726 – primārais leflunomīda metabolīts – nav dializējams.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: selektīvi imūnsupresanti, ATĶ kods: L04AA13. Farmakoloģija cilvēkiem

Leflunomīds ir slimību modificējošs pretreimatisma līdzeklis, kuram piemīt antiproliferatīvas īpašības.

Farmakoloģija dzīvniekiem

tas

 

 

ē

Leflunomīds ir efektīvs artrīta un citu autoimūno slimību modeļos dzīvniekiem, kā arī transplantācijas

gadījumā, galvenokārt, ja to lieto sensibilizācijas fāzē. Tam r mūnmodulējošas/imūnsupresīvas

īpašības, antiproliferatīva iedarbība un tam piemīt pretiekaisumaistrīpašības. Autoimūno slimību modeļos

 

ğ

dzīvniekiem leflunomīda labāko aizsargājošo iedarbību novēro, ja to lieto slimības progresēšanas

agrīnajā fāzē.

re

In vivo tas ātri un gandrīz pilnībā metabolizējas līdz A771726, kas ir aktīvs in vitro un ko uzskata par

terapeitisko iedarbību noteicošo savienojumu.

nav

Darbības mehānisms

 

vairs

 

 

 

 

Leflunomīda aktīvais metabolīts A771726 inhibē cilvēka enzīmu dihidroorotāta dehidrogenāzi

(DHODH), un tam piemīt antiproliferatīva aktivitāte.

 

les

 

 

ā

 

 

Klīniskā efektivitāte un drošums

 

 

Z

 

 

 

Reimatoīdais artrīts

Leflunomīda efektivitāte reimatoīdā artrīta ārstēšanā ir pierādīta 4 kontrolētos pētījumos (viens II fāzes pētījumā un trīs III fāzes pētījumos). II fāzes pētījumā YU203 randomizēja 402 personas ar aktīvu reimatoīdo artrītu, lai saņemtu placebo (n=102) vai leflunomīdu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) vai

25 mg dienā (n=104). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Visi ar leflunomīdu ārstētie pacienti III fāzes pētījumos lietoja sākuma devu 100 mg 3 dienas.

Pētījumā MN301 randomizēja 358 personas ar aktīvu reimatoīdo artrītu, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=133), 2 g sulfasalazīna dienā (n=133) vai placebo (n=92). Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Pētījums MN303 bija neobligāts 6 mēnešus ilgs, akls MN301 pagarinājums bez placebo grupas, kurā salīdzināja leflunomīda un sulfasalazīna lietošanu 12 mēnešus.

Pētījumā MN302 randomizēja 999 personas ar aktīvu reimatoīdo artrītu, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=501) vai 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=498).

Pediatriskā populācija

Folātu papildu lietošana nebija obligāta, tos saņēma tikai 10 % pacientu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Pētījumā US301 randomizēja 482 personas ar aktīvu reimatoīdo artrītu, lai saņemtu 20 mg leflunomīda dienā (n=182), 7,5 mg metotreksāta nedēļā, palielinot devu līdz 15 mg nedēļā (n=182), vai placebo (n=118). Visi pacienti divas reizes dienā saņēma 1 mg folātu. Ārstēšanas ilgums bija 12 mēneši.

Visos 3 placebo kontrolētajos pētījumos leflunomīds, lietojot devā vismaz 10 mg dienā (no 10 līdz 25 mg pētījumā YU203, 20 mg pētījumos MN301 un US301), bija statistiski nozīmīgi pārāks par placebo reimatoīda artrīta pazīmju un simptomu samazināšanā. Atbildes reakcijas rādītājs pēc ACR (American College of Rheumatology) kritērijiem pētījumā YU203 bija 27,7 %, lietojot placebo, 31,9 %, lietojot 5 mg dienā, 50,5 %, lietojot 10 mg dienā, un 54,5 %, lietojot 25 mg dienā. III fāzes

pētījumos ACR atbildes reakcijas rādītājs lietojot 20 mg leflunomīda dienā, salīdzinot ar placebo, bija 54,6 % salīdzinot ar 28,6 % (pētījums MN301) un 49,4 %, salīdzinot ar 26,3 % (pētījums US301). Pēc 12 mēnešu aktīvas terapijas ACR atbildes reakcijas rādītājs leflunomīda grupā bija 52,3 % (pētījumi MN301/303), 50,5 % (pētījums MN302) un 49,4 % (pētījums US301), salīdzinot ar 53,8 % (pētījumi MN301/303) sulfasalazīna grupā, 64,8 % (pētījums MN302) un 43,9 % (pētījums US301) pacientiem metotreksāta grupā. Pētījumā MN302 leflunomīda efektivitāte, salīdzinot ar metotreksātu, bija būtiski

 

 

 

tas

zemāka, tomēr pētījumā US301, vērtējot primāros efektivitātes rādītājus nav būtiskas atšķirības starp

leflunomīdu un metotreksātu. Atšķirības starp leflunomīdu un sulfasaz līnu (pētījums MN301)

nenovēroja. Leflunomīda ārstnieciskā iedarbība parādījās pēc 1 mēneša, abilizējās no 3 līdz 6

 

 

istr

 

mēnešu laikā un turpinājās visā terapijas laikā.

 

ē

Randomizētā, dubultmaskētā, paralēlu grupu līdzvērtības pētījumā salīdzināja divu dažādu

re

 

 

leflunomīda uzturošo dienas devu, proti, 10 mg un 20 mg,

ğf ktivitāti. No rezultātiem var secināt, ka

efektivitātes rezultāti bija labvēlīgāki 20 mg uzturošajai devai, bet no otras puses, drošības rezultāti

bija labvēlīgāki 10 mg uzturošajai devai.

nav

 

Leflunomīds tika pētīts vienā daudzcentru,vairsrandomizētā, dubultmaskētā, aktīvi kontrolētā pētījumā, kurā piedalījās 94 pacienti (47 katrā grupā) ar poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta norisi. Pacienti bija 3–17 gadus veci ar aktīvulespoliartikulāru JRA gaitu neatkarīgi no slimības sākuma veida un iepriekš nebija lietojuši ne metotr ksātu, ne leflunomīdu. Šajā pētījumā leflunomīda piesātinošo un uzturošo devu noteica, pamatojotiesā uz trim ķermeņa masas grupām: <20 kg, 20–40 kg un >40 kg. Pēc 16 nedēļas ilgas ārstēšanasZatbildes reakcijas rādītāju atšķirība statistiski nozīmīga par labu metotreksātam attiecībā uz JRA uzlabošanās definīciju (DOI – Definition of Improvement) ≥30 %

(p = 0,02). Pacientiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, tā saglabājās 48 nedēļu laikā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Leflunomīda un metotreksāta nevēlamo blakusparādību profils ir līdzīgs, taču vieglākiem cilvēkiem lietotā deva izraisīja relatīvi mazāku iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šie dati neļauj sniegt ieteikumus par efektīvu un drošu devu.

Psoriātiskais artrīts

Leflunomīda efektivitāte tika pierādīta vienā kontrolētā, randomizētā, dubultmaskētā pētījumā 3L01 188 pacientiem ar psoriātisko artrītu, kuri tika ārstēti ar 20 mg dienā. Ārstēšanas ilgums bija 6 mēneši.

Leflunomīds 20 mg dienā bija ievērojami pārāks par placebo, samazinot artrīta simptomus pacientiem ar psoriātisko artrītu: PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) atbildes reakciju pēc 6 mēnešiem novēroja 59 % pacientu leflunomīda grupā un 29,7 % pacientu placebo grupā

(p < 0,0001). Leflunomīda ietekme uz funkcijas uzlabošanos un ādas bojājumu samazināšanos bija neliela.

Pētījumi pēcreģistrācijas periodā

Randomizētā pētījumā tika vērtēts klīniskās efektivitātes atbildes reakcijas rādītājs agrāk ar DMARD neārstētiem pacientiem (n = 121) ar agrīnu RA, kas divās paralēlās grupās trīs dienas ilgā dubultmaskētā sākumperiodā saņēma 20 mg vai 100 mg leflunomīda dienā. Šim sākumperiodam sekoja trīs mēnešus ilgs atklāts uzturošas terapijas periods, kurā abas grupas saņēma 20 mg leflunomīda dienā. Pētītajā populācijā izmantojot piesātinošās devas lietošanas shēmu, netika novērots lielāks kopējais ieguvums. Abās grupās iegūtie drošuma dati atbilda zināmajām leflunomīda drošuma profilam, tomēr pacientiem, kuri saņēma 100 mg lielu leflunomīda piesātinošo devu, bija lielāka ar kuģa-zarnu traktu saistītu blakusparādību sastopamība, kā arī aknu enzīmu koncentrācijas paaugstināšanās tendence.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pirmā loka metabolismā (gredzena šķelšana) zarnu sieniņās un aknās leflunomīds ātri pārvēršas par aktīvo metabolītu A771726. Pētījumā ar radioaktīvi iezīmētu 14C-leflunomīdu trim veseliem brīvprātīgajiem neizmainītu leflunomīdu plazmā, urīnā un fēcēs nekonstatēja. Citos pētījumos retos gadījumos plazmā ir konstatēts neizmainīts leflunomīds, taču tā koncentrācija plazmā bija ng/ml līmenī. Vienīgais konstatētais radioaktīvi iezīmētais metabolīts plazmā bija A771726. Šis metabolīts nodrošina praktiski visu leflunomīda aktivitāti in vivo.

Uzsūkšanās

tas

 

 

ē

14C pētījumā iegūtie dati par izvadīšanu liecināja, ka uzsūcas vi maz aptuveni 82 – 95 % devas. Laiks

līdz maksimālajai A771726 koncentrācijai plazmā ir ļoti atšķ rīg ; un pēc vienreizējas devas lietošanas

 

istr

maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 – 24 stundu laikā. Leflunomīdu var lietot ēšanas

ğ

laikā, jo uzsūkšanās apjoms pēc ēšanas un tukšā dūšā ir līdzīgs. Ļoti ilgā A771726 eliminācijas

re

 

pusperioda (aptuveni 2 nedēļas) dēļ, lai panāktu ātrāku A771726 līdzsvara koncentrācijas

nelietojot piesātinošo devu, līdzsvara koncentrācijasnavpanākšanai zāles būtu jālieto gandrīz divus mēnešus. Vairāku devu pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu devu robežās no 5 līdz 25 mg

sasniegšanu, klīniskajos pētījumos izmantoja piesātinošo devu – 100 mg 3 dienas. Aprēķināts, ka,

A771726 farmakokinētiska bija lineāra.vairsŠajos pētījumos klīniskā iedarbība bija cieši saistīta ar

A771726 koncentrāciju plazmā un leflunomīda dienas devu. Lietojot devu 20 mg dienā, A771726

vidējā koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī ir aptuveni 35 μg/ml. Līdzsvara stāvoklī salīdzinājumā

 

 

les

ar vienreizēju devu koncentrācija plazmā ir aptuveni 33–35 reizes augstāka.

 

ā

Izkliede

Z

 

 

 

Cilvēka plazmā A771726 izteikti saistās ar olbaltumvielām (albumīniem). A771726 nesaistītā frakcija ir aptuveni 0,62 %. Terapeitiskās koncentrācijas robežās A771726 saistīšanās ir lineāra. Nedaudz samazinātu un mainīgu A771726 saistīšanos plazmā novēro pacientiem ar reimatoīdo artrītu vai hronisku nieru mazspēju. Izteiktā A771726 saistīšanās ar olbaltumvielām varētu izspiest citas zāles, kuras izteikti saistās ar olbaltumvielām. Tomēr in vitro pētījumā par saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām mijiedarbībā ar varfarīnu, kura koncentrācija bija klīniski nozīmīga, mijiedarbība netika konstatēta. Līdzīgi pētījumi liecināja, ka ibuprofēns un diklofenaks neizspieda A771726, savukārt tolbutamīda klātbūtnē A771726 nesaistītā frakcija palielinājās 2–3 reizes. A771726 aizvietoja ibuprofēnu, diklofenaku un tolbutamīdu, taču šo zāļu nesaistītā frakcija palielinās tikai par 10 – 50 %. Datu par šīs ietekmes klīnisko nozīmi nav. Atbilstoši izteiktajai spējai saistīties ar proteīniem A771726 ir mazs šķietamais izkliedes tilpums (aptuveni 11 litri). Atvieglotu saistīšanos ar eritrocītiem nenovēro.

Biotransformācija

Leflunomīds tiek metabolizēts līdz vienam primārajam metabolītam (A771726) un daudziem nenozīmīgiem metabolītiem, tai skaitā TFMA (4-trifluormetilanilīns). Leflunomīda metabolisko biotransformāciju par A771726 un turpmāko A771726 metabolismu nekontrolē viens enzīms, un šis savienojums ir konstatēts mikrosomālajās un citosola šūnu frakcijās. Mijiedarbības pētījumi ar

cimetidīnu (nespecifisks citohroma P450 inhibitors) un rifampicīnu (nespecifisks citohroma P450 inducētājs) liecina, ka in vivo CYP enzīmi leflunomīda metabolismā ir iesaistīti tikai nelielā apmērā.

Eliminācija

A771726 eliminācija ir lēna, un tai raksturīgs šķietamais klīrenss aptuveni 31 ml/h. Eliminācijas pusperiods pacientiem ir aptuveni 2 nedēļas. Pēc radioaktīvi iezīmētas leflunomīda devas lietošanas radioaktivitāte vienādā apmērā tika izvadīta gan ar fēcēm (iespējams, žults eliminācijas ceļā), gan ar urīnu. A771726 joprojām bija nosakāms urīnā un fēcēs 36 dienas pēc vienreizējas devas lietošanas. Nozīmīgākie metabolīti urīnā bija no leflunomīda atvasinātie glikuronīda produkti (galvenokārt paraugos, kuri ņemti 0 – 24 stundu laikā) un A771726 oksanilīnskābes atvasinājums. Galvenā komponente fēcēs bija A771726.

Pierādīts, ka suspensijas veidā pagatavots aktivētās ogles pulveris vai kolestiramīns, lietojot perorāli, cilvēka organismā ātri un būtiski paātrina A771726 izvadīšanu un pazemina tā koncentrāciju plazmā (skatīt 4.9. apakšpunktu). Uzskata, ka tas tiek panākts ar gastrointestinālās dialīzes mehānismu un/vai enterohepātiskās recirkulācijas pārtraukšanu.

Nieru darbības traucējumi

Leflunomīdu nozīmēja vienreizējas perorālas 100 mg devas veidā 3 hemodialīzestas pacientiem un 3 pacientiem, kuriem veica pastāvīgu peritoneālo dialīzi (CAPD – conēinuous peritoneal dialysis). Personām, kurām veica CAPD, A771726 farmakokinētika bija līdzīga kā veseliem brīvprātīgajiem.

Pacientiem, kuriem veica hemodialīzi, novērojam ātrāku A771726 izvadīšanu, kuras iemesls nebija

zāļu ekstrakcija dializātā.

 

istr

 

 

 

ğ

Aknu darbības traucējumi

re

 

 

 

Dati par pacientu ar aknu darbības traucējumiem ārstēšanu nav pieejami. Aktīvais metabolīts A771726

 

 

 

 

nav

izteikti saistās ar olbaltumvielām un no organisma tiek izvadīts aknu metabolisma un žults sekrēcijas

ceļā. Aknu darbības traucējumi var ietekmēt šos procesus.

Pediatriskā populācija

 

vairs

 

 

 

 

A771726 farmakokinētika pēc flunomīda perorālas lietošanas pētīta 73 pediatriskajiem pacientiem ar

poliartikulāru juvenīlā reimatoīdā artrīta (JRA) norisi, kuru vecums bija no 3 līdz 17 gadiem. Šo

 

les

 

analīzes rezultāti liecināja, ka pediatriskajiem pacientiem ar

pētījumu populācijas farmakokinētikasā

ķermeņa masu ≤40 kg irZpazemināta A771726 sistēmiskā iedarbība ( nosakot pēc Css) salīdzinājumā ar pieaugušiem reimatoīdā artrīta pacientiem(skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Dati par farmakokinētiku gados vecākiem pacientiem (> 65 gadi) ir ierobežoti, taču tie atbilst farmakokinētikas datiem gados jaunākiem pieaugušajiem.

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Perorāli un intraperitoneāli lietots leflunomīds ir pētīts akūtās toksicitātes pētījumos ar pelēm un žurkām. Atkārtoti perorāli lietojot leflunomīdu pelēm līdz 3 mēnešu garumā, žurkām un suņiem līdz 6 mēnešu garumā un pērtiķiem līdz 1 mēneša garumā, atklāja, ka galvenie toksicitātes mērķa orgāni ir kaulu smadzenes, asinis, kuņģa-zarnu trakts, āda, liesa, aizkrūts dziedzeris un limfmezgli. Galvenās parādības bija anēmija, leikopēnija, samazināts trombocītu skaits un panmielopātija, un tie atspoguļo savienojuma pamata darbības mehānismu (DNS sintēzes inhibīciju). Žurkām un suņiem tika konstatēti Heinca ķermenīši un/vai Hovela-Džollija ķermenīši. Citas parādības, ko atklāja sirdī, aknās, radzenē un elpceļos, varētu būt izskaidrojamas ar infekcijām imūnās sistēmas nomākuma dēļ. Dzīvniekiem toksicitāti konstatēja, lietojot devas, kas līdzvērtīgas terapeitiskajām devām cilvēkiem.

Leflunomīds nebija mutagēns. Tomēr otršķirīgais metabolīts TFMA (4-trifluormetilanilīns) izraisīja klastogenitāti un punktveida mutācijas in vitro, taču informācija par tā spēju izraisīt šādas parādības in vivo bija nepietiekama.

Kancerogenitātes pētījumā ar žurkām leflunomīdam nebija kancerogēna potenciāla. Kancerogenitātes pētījumā ar pelēm lielākās devas grupā tēviņiem novēroja palielinātu ļaundabīgas limfomas sastopamību, par kuras cēloni uzskatīja imūnsupresīvu leflunomīda iedarbību. Peļu mātītēm konstatēja no devas atkarīgu bronhu un alveolu adenomu un karcinomu sastopamības palielināšanos. Pētījumos ar pelēm iegūto rezultātu nozīme attiecībā uz leflunomīda klīnisko lietošanu nav skaidra.

Dzīvnieku modeļos leflunomīds nebija antigēns.

Lietojot cilvēkiem paredzēto terapeitisko devu robežās, leflunomīds bija embriotoksisks un teratogēns žurkām un trušiem, , un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos tam bija nelabvēlīga ietekme uz tēviņu reproduktīvajiem orgāniem. Fertilitāte nemazinājās.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Repso 10 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

 

 

 

Laktozes monohidrāts

 

 

 

Povidons

 

 

 

A tipa krospovidons

 

 

 

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

 

Talks

 

 

vairs

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Bezūdens laktoze

 

 

 

Magnija stearāts

 

 

 

Tabletes apvalks

 

 

 

Titāna dioksīds (E171)

ā

 

 

 

Polidekstroze (E1200)

Z

les

 

Hipromeloze (E464)

Trietilcitrāts (E1505)

Makrogols 8000

 

 

 

tas

 

 

ē

 

 

istr

 

 

ğ

 

nav

re

 

 

 

 

 

Repso 20 mg apvalkotās tabletes

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Povidons

A tipa krospovidons

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Talks

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Bezūdens laktoze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Titāna dioksīds (E171)

Hipromeloze (E464)

Makrogols 400

ABPE iepakojumi: Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C. Blisteri: Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Polisorbāts (E433)
Hinolīna dzeltenā alumīnija laka (E104) Indigokarmīna alumīnija laka (E132)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Repso 10 mg apvalkotās tabletes ABPE tablešu iepakojumi: 2 gadi. Blisteri: 2 gadi.
Repso 20 mg apvalkotās tabletes ABPE tablešu iepakojumi: 2 gadi. Blisteri: 18 mēneši.

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

ētas

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

re

 

ABPE tablešu iepakojums ar skrūvējamu polipropilēna vāciņu. Iepakojumu lielums: 30 un

100 apvalkotās tabletes.

 

nav

 

 

 

 

 

 

 

OPA/Alu/PVH–alumīnija blisteri. Iepakojumu lielums: 28, 30 un 100 apvalkotās tabletes.

 

 

vairs

 

 

 

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt p eejami.

 

 

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu lik idēšanai

 

 

 

les

 

 

 

 

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

7.

REĢISTRĀCIJASZAPLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

 

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Nīderlande

8.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/11/674/001-010

9.PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 14. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

 

 

 

tas

 

 

 

 

 

ē

 

 

 

 

 

istr

 

 

 

 

 

ğ

 

 

 

 

nav

re

 

 

 

 

vairs

 

 

 

 

les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ā

 

 

 

 

 

Z

 

 

 

 

 

 

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas