Latvian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Resolor (prucalopride succinate) – Zāļu apraksts - A06AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Zāļu nosaukumsResolor
ATĶ kodsA06AX05
Vielaprucalopride succinate
RažotājsShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

1.ZĀĻU NOSAUKUMS

Resolor 1 mg apvalkotās tabletes.

2.KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 1 mg prukaloprīda (prucalopride) (sukcināta formā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 142,5 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3.ZĀĻU FORMA

Apvalkota tablete (tablete).

Baltas līdz pelēkbaltas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar apzīmējumu “PRU 1” vienā pusē.

4.KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Resolor ir indicēts simptomātiskai hroniska aizcietējuma ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem caurejas līdzekļi nenodrošina pietiekamu atvieglojumu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie: 2 mg vienreiz dienā jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai bez tā.

Prukaloprīda specifiskā darbības mehānisma dēļ (propulsīvās motilitātes stimulēšana) nav paredzams, ka tādas devas lietošana, kas ir lielāka par 2 mg dienā, palielinās efektivitāti.

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām reizi dienā lietots prukaloprīds nav efektīvs, pacients jāizmeklē vēlreiz un jāapsver ieguvums no terapijas turpināšanas.

Prukaloprīda efektivitāte ir pierādīta līdz 3 mēnešus ilgos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Placebo kontrolētos pētījumos efektivitāte par 3 mēnešiem ilgākā periodā netika pierādīta (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ieguvums ilgstošas ārstēšanas gadījumā ir regulāri jāpārvērtē.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (> 65 gadi): terapiju sāk ar 1 mg tableti vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu); ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 2 mg vienreiz dienā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) ir 1 mg vienreiz dienā (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) sāk ar 1 mg vienreiz dienā, ko, ja nepieciešams, var palielināt līdz

2 mg, lai palielinātu efektivitāti un ja 1 mg deva ir labi panesama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija: Resolor nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-

Nieru darbības traucējumi, kuru gadījumā jāveic dialīze.

-

Zarnu perforācija vai nosprostojums strukturālu vai funkcionālu zarnu sienas bojājumu dēļ,

 

obstruktīvs ileuss, smagas zarnu trakta iekaisuma slimības, piemēram, Krona slimība, čūlainais

 

kolīts un toksiska resnās/taisnās zarnas paplašināšanās.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izdalīšanās caur nierēm ir galvenais prukaloprīda eliminācijas ceļš (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot 1 mg devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ja Resolor paraksta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), jāievēro piesardzība, jo dati par šo zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Resolor lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar smagām un klīniski nestabilām blakusslimībām (piemēram, kardiovaskulāru vai plaušu slimību, neiroloģiskiem vai psihiskiem traucējumiem, vēzi vai AIDS un citiem endokrīnās sistēmas traucējumiem) kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta. Resolor piesardzīgi jāparaksta pacientiem ar šīm slimībām, īpaši, ja to lieto pacientiem, kam anamnēzē ir aritmija vai išēmiska kardiovaskulāra slimība.

Smagas caurejas gadījumā var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte, un, lai novērstu iespējamu perorālās kontracepcijas līdzekļu neefektivitāti, ieteicams lietot papildu kontracepcijas līdzekli (sk. perorālo kontracepcijas līdzekļu parakstīšanas informāciju).

Tabletes satur laktozi. Pacientiem, kam ir reti sastopama iedzimta galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes–galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nevajadzētu lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Prukaloprīdam piemīt neliela spēja izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību. Tas nemainīts plaši izdalās urīnā (apmēram 60% devas), un in vitro vielmaiņa ir ļoti lēna.

In vitro pētījumos terapeitiski nozīmīgā koncentrācijā prukaloprīds nenomāca specifisko CYP450 darbību cilvēka aknu mikrosomās.

Lai gan prukaloprīds var būt vājš P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, tas nav P-gp inhibitors klīniski nozīmīgā koncentrācijā.

Prukaloprīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Lietojot līdztekus ar prukaloprīdu, ir konstatēta eritromicīna koncentrācijas palielināšanās plazmā par 30%. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs.

Prukaloprīdam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz varfarīna, digoksīna, alkohola, paroksetīna un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz prukaloprīda farmakokinētiku

Ketokonazols (200 mg divreiz dienā), kas ir spēcīgs CYP3A4 un P-gp inhibitors, palielināja prukaloprīda sistēmisko iedarbību par aptuveni 40%. Šī ietekme ir pārāk maza, lai būtu klīniski nozīmīga. Līdzīga apjoma mijiedarbība var būt paredzama ar citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ar verapamilu, ciklosporīnu A un hinidīnu.

Probenecīds, cimetidīns, eritromicīns un paroksetīns terapeitiskās devās prukaloprīda farmakokinētiku neietekmēja.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar prukaloprīdu jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Pieredze par prukaloprīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Klīniskos pētījumos ir novēroti spontāna aborta gadījumi, bet citu riska faktoru klātbūtnē, un saistība ar prukaloprīdu nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Resolor lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Prukaloprīds izdalās mātes pienā. Taču terapeitiskās devās Resolor ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, ko baro ar krūti, nav gaidāma. Tā kā informācijas par cilvēkiem nav, tad zīdīšanas periodā Resolor lietošana nav ieteicama.

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina, ka preparāts vīriešu vai sieviešu auglību neietekmē.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Resolor maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo klīniskos pētījumos konstatēts, ka Resolor izraisa reiboni un nespēku – īpaši pirmajā ārstēšanas dienā (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

17 dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu integrētā analīzē Resolor iekšķīgi lietoja aptuveni 3300 pacienti ar hronisku aizcietējumu. No šiem vairāk nekā 1500 pacienti saņēma Resolor ieteicamajā 2 mg dienas devā, bet aptuveni 1360 pacienti tika ārstēti ar 4 mg prukaloprīda dienā. Saistībā ar Resolor 2 mg terapiju biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (17,8%) un kuņģa-zarnu trakta simptomi (sāpes vēderā (13,7%), slikta dūša (13,7%) un caureja (12,0%)). Blakusparādības lielākoties rodas ārstēšanas sākumā un, ja ārstēšanu turpina, parasti izzūd dažu dienu laikā. Par citām blakusparādībām ziņots dažkārt. Lielākā daļa blakusparādību bija vieglas līdz vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Lietojot ieteicamo 2 mg devu, kontrolētos klīniskos pētījumos ziņots par šādām blakusparādībām ar šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums aprēķināts, izmantojot 17 dubultmaskētu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu integrēto analīzi.

1. tabula. Ar Resolor lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības

Sistēmu/orgānu klasifikācija

Sastopamības biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

 

 

 

Bieži

Reibonis

 

 

 

 

Retāk

Trīce

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, sāpes

 

 

vēderā

 

 

 

 

Bieži

Vemšana, dispepsija,

 

 

meteorisms, patoloģiskas

 

 

skaņas kuņģa-zarnu traktā

 

 

 

 

Retāk

Asiņošana no taisnās zarnas

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Polakiūrija

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk

Drudzis, savārgums

 

 

 

 

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēc pirmās terapijas dienas par biežāk sastopamajām blakusparādībām Resolor un placebo lietošanas gadījumā tika ziņots vienlīdz bieži (sastopamības atšķirības starp prukaloprīdu un placebo ir ne vairāk kā 1%), izņemot sliktu dūšu un caureju, kas Resolor terapijas laikā radās biežāk, bet bija mazāk izteiktas (sastopamības atšķirība starp Resolor un placebo attiecīgi 1,3% un 3,4%).

Par sirdsklauvēm ziņoja 0,7% ar placebo ārstēto pacientu, 0,9% ar 1 mg prukaloprīda ārstēto pacientu, 0,9% ar 2 mg prukaloprīda ārstēto pacientu un 1,9% ar 4 mg prukaloprīda ārstēto pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja lietot prukaloprīdu. Tāpat kā jebkura jauna simptoma gadījumā, arī sirdsklauvju rašanās pacientiem jāpārrunā ar ārstu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem ārstēšanas ar prukaloprīdu panesamība bija laba, devu pakāpeniski palielinot līdz 20 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par ieteicamo terapeitisko devu). Pārdozēšanas gadījumā var rasties simptomi, ko izraisa pastiprināta prukaloprīda zināmā farmakodinamiskā ietekme, proti, galvassāpes, slikta dūša un caureja. Resolor pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoši pasākumi. Pārmērīga šķidruma zuduma gadījumā caurejas vai vemšanas dēļ, iespējams, būs jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi.

5.FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi caurejas līdzekļi, ATĶ kods: A06AX05.

Darbības mehānisms

Prukaloprīds ir dihidrobenzofurānkarboksamīds ar kuņģa-zarnu trakta prokinētisku iedarbību. Prukaloprīds ir selektīvs serotonīna (5–HT4) receptoru agonists ar augstu afinitāti, kas varētu izskaidrot tā prokinētisko iedarbību. In vitro afinitāte pret citiem receptoriem konstatēta tikai koncentrācijā, kas afinitāti pret 5–HT4 receptoriem pārsniedz vismaz 150 reižu. Žurkām prukaloprīds in vivo devās virs 5 mg/kg (30-70 reižu vai vairāk pārsniedzot klīnisko iedarbības līmeni) izraisīja hiperprolaktinēmiju, ko ierosina antagonistiskā ietekme uz D2 receptoriem.

Suņiem prukaloprīds izmaina resnās zarnas motilitātes raksturu, stimulējot serotonīna 5–HT4 receptorus: tas stimulē resnās zarnas proksimālās daļas kustīgumu, veicina kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas kustīgumu un paātrina aizkavētu kuņģa iztukšošanos. Turklāt prukaloprīds rada masīvas migrējošas kontrakcijas. Tā atbilst resnās zarnas satura pārvietošanai cilvēka organismā un nodrošina galveno propulsīvo defekācijas spēku. Suņiem kuņģa-zarnu traktā novērotā ietekme ir jutīga pret blokādi ar selektīviem 5–HT4 receptoru antagonistiem, kas liecina, ka novēroto ietekmi nodrošina selektīva ietekme uz 5–HT4 receptoriem.

Šī prukaloprīda farmakodinamiskā iedarbība ir apstiprināta cilvēkiem ar hronisku aizcietējumu, izmantojot manometriju atklātā, nejaušinātā, krusteniskā, maskētā pētījumā ar interpretētājam aizklātu informāciju, kurā tika pētīta 2 mg prukaloprīda un osmotiskā caurejas līdzekļa iedarbība uz resnās zarnas motilitāti, ko nosaka lielas amplitūdas izplatības kontrakciju skaits resnajā zarnā (HAPC, zināmas arī kā masīvas migrējošās kontrakcijas). Salīdzinot ar aizcietējuma ārstēšanu, izmantojot osmotiskās darbības mehānismu, prokinētiskā stimulācija ar prukaloprīdu palielināja resnās zarnas motilitāti, kā mērīts pēc HAPC skaita pirmajās 12 stundās pēc pētāmo zāļu lietošanas. Šī darbības mehānisma klīniskā nozīmība vai ieguvums salīdzinājumā ar citiem caurejas līdzekļiem nav pētīts.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušo populācija

Resolor efektivitāte tika pierādīta trīs daudzcentru nejaušinātos, dubultmaskētos, 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar hronisku aizcietējumu (n=1279 lietoja Resolor,

1124 sievietes, 155 vīrieši). Katrā no šiem trim pētījumiem pētītās Resolor devas bija 2 mg un 4 mg vienreiz dienā. Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa (%), kuriem normalizējās vēdera izeja, kas definēta kā spontāna, pilnīga vēdera izeja (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) vidēji trīs vai vairāk reizes nedēļā 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā.

Ar ieteicamo 2 mg Resolor devu ārstēto pacientu daļa (n=458), kam caurejas līdzekļi nenodrošina pietiekamu atvieglojumu un kas sasniedza vidēji ≥ 3 SCBM nedēļā, bija 31,0% (4. nedēļā) un 24,7% (12. nedēļā), salīdzinot ar 8,6% (4. nedēļā) un 9,2% (12. nedēļā), lietojot placebo. Klīniski nozīmīga uzlabošanās par ≥ 1 SCBM nedēļā, nozīmīgākais sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs, tika

sasniegts 51,0% (4. nedēļā) un 44,2% (12. nedēļā) ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 21,7% (4. nedēļā) un 22,6% (12. nedēļā) ar placebo ārstēto pacientu.

Resolor ietekme uz spontānām vēdera izejām (spontaneous bowel movements SBM) tai pacientu daļai, kam 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā bija ≥ 1 SBM/nedēļā pieaugums, arī bija statistiski pārāka par placebo. 12. nedēļā 68,3% ar 2 mg prukaloprīdu ārstēto pacientu bija ≥ 1 SBM/nedēļā pieaugums, salīdzinot ar 37,0% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Visos trīs pētījumos ārstēšana ar Resolor izraisīja arī nozīmīgu apstiprināto un slimībai specifisko simptomu kopas (PAC-SYM) uzlabošanos, proti, abdominālo (vēdera uzpūšanās, diskomforts, sāpes un krampji), vēdera izejas (nepilnīga vēdera izeja, viltus trauksme, spiešanās, pārāk cieta, pārāk maza) un taisnās zarnas simptomu (sāpīga vēdera izeja, dedzinoša sajūta, asiņošana/plīsums) uzlabošanos, kas vērtēti 4. un 12. nedēļā. 4. nedēļā pacientu attiecība, kam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, PAC-SYM abdominālo, vēdera izejas un taisnās zarnas simptomu apakšskalā bija uzlabošanās par ≥ 1, bija attiecīgi 41,3%, 41,6% un 31,3% ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 26,9%, 24,4% un 22,9% placebo saņēmušo pacientu. Līdzīgus rezultātus novēroja 12. nedēļā: attiecīgi 43,4%, 42,9% un 31,7% 2 mg Resolor saņēmušo pacientu, salīdzinot ar 26,9%, 27,2% un 23,4% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Gan 4., gan 12. nedēļas vērtēšanas laika punktā novēroja būtisku ieguvumu vairākiem dzīves kvalitātes raksturlielumiem, piemēram, vērtējot apmierinātību ar ārstēšanu un vēdera izeju, fizisko un psiholoģisko diskomfortu, kā arī bažas un raizes. 4. nedēļā pacientu attiecība, kam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pacientu novērtētā aizcietējuma–dzīves kvalitātes (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life PAC-QOL) apmierinātības apakšskalā bija uzlabošanās par ≥ 1, bija 47,7% ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 20,2% placebo saņēmušo pacientu. Līdzīgus rezultātus novēroja 12. nedēļā: 46,9% 2 mg Resolor saņēmušo pacientu, salīdzinot ar 19,0% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Turklāt Resolor efektivitāte, drošums un panesība pacientiem vīriešiem ar hronisku aizcietējumu tika novērtēta 12 nedēļu ilgā, daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (N=370). Šī pētījuma galvenais mērķa kritērijs tika sasniegts: statistiski nozīmīgi lielākai procentuālai pacientu daļai Resolor grupā (37,9%) vidējais spontānas, pilnīgas vēdera izejas (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) gadījumu skaits nedēļā bija ≥ 3 SCBM, salīdzinot ar pacientiem placebo terapijas grupā (17,7%) (p<0,0001), 12 nedēļu ilgā dubultmaskētā ārstēšanas periodā. Resolor drošuma profils pacientiem vīriešiem atbilda pacientu sieviešu drošuma profilam.

Ilgtermiņa pētījums

Resolor efektivitāte un drošums pacientiem (vecumā ≥18) ar hronisku aizcietējumu tika izvērtēts daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 24 nedēļu ilgā pētījumā (N=361). Pacientu īpatsvars, kuru vidējais spontānas, pilnīgas vēdera izejas (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) gadījumu skaits nedēļā bija ≥3, 24. nedēļas dubultmaskētā ārstēšanas posmā Resolor (25,1%) un placebo (20,7%) terapijas grupās statistiski neatšķīrās (p=0,367). Atšķirība starp terapijas grupām ar vidējo SCBM biežumu nedēļā ≥3 nebija statistiski nozīmīga laikā no 1. –

12. nedēļai, kas neatbilst 5 citiem daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem 12 nedēļu ilgiem pētījumiem, kuros šajā laikā pieaugušu pacientu ārstēšanā tika pierādīta efektivitāte. Tādēļ attiecībā uz efektivitāti šis pētījums netiek uzskatīts par pabeigtu. Taču kopējie dati, kuros iekļauti dati no citiem dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem 12 nedēļu ilgiem pētījumiem, liecina par Resolor efektivitāti. Resolor drošuma profils šajā 24 nedēļu ilgajā pētījumā atbilda iepriekšējo

12 nedēļu pētījumu drošuma profilam.

Pierādīts, ka Resolor neizraisa atsitiena reakciju un nerada atkarību.

Detalizēts QT pētījums

Tika veikts plašs QT pētījums, lai novērtētu Resolor ietekmi uz QT intervālu terapeitiskā (2 mg) un subterapeitiskā devā (10 mg) un salīdzinātu to ar placebo un aktīva kontroles līdzekļa ietekmi. Šajā pētījumā nekonstatēja būtiskas atšķirības starp Resolor un placebo nevienai no devām, ņemot vērā vidējo QT mērījumu un ārēji veiktu analīzi. Tas apstiprināja divu ar placebo kontrolētu QT pētījumu

rezultātus. Dubultmaskētos klīniskos pētījumos ar QT saistītu blakusparādību un kambaru aritmijas sastopamība bija maza un līdzīga kā placebo lietošanas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Resolor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem), kuriem ir funkcionāls aizcietējums, tika izvērtēta 8 nedēļu ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (N = 213), kuram sekoja 16 nedēļu ilgs atklāts salīdzinošās vielas kontrolēts (polietilēna glikols 4000) pētījums līdz 24 nedēļām (N = 197). Lietotā sākuma deva bērniem ar ķermeņa masu ≤ 50 kg bija

0,04 mg/kg/dienā, kas tika titrēta no 0,02 līdz 0,06 mg/kg/dienā (līdz maks. 2 mg dienā) un lietota kā perorāls Resolor šķīdums vai atbilstīgs placebo. Bērni ar ķermeņa masu > 50 kg saņēma 2 mg/dienā Resolor tablešu vai atbilstīgu placebo devu.

Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika definēta kā vidēji ≥ 3 spontānās vēdera izejas (spontaneous bowel movements – SBM) gadījumi nedēļā un vidējais fēču nesaturēšanas gadījumu skaits ≤ 1 divās nedēļās. Pētījuma rezultātos netika konstatētas atšķirības Resolor un placebo efektivitātē, attiecīgi ar atbildes reakcijas rādītāju 17% un 17,8% (P= 0,9002). Vispārīgā Resolor panesamība bija laba. Pacientu gadījumu skaits vismaz ar 1 ārstēšanas izraisītu blakusparādību Resolor terapijas grupai (69,8%) un placebo terapijas grupai (60,7%) bija līdzīgs. Kopumā Resolor drošuma profils bērniem bija tāds pats kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Prukaloprīds uzsūcas ātri; pēc vienreizējas perorālas 2 mg devas lietošanas Cmax tika sasniegta 2– 3 stundu laikā. Absolūtā biopieejamība ir > 90%. Lietošana kopā ar uzturu neietekmē prukaloprīda perorālo biopieejamību.

Izkliede

Prukaloprīds tiek plaši izkliedēts, un tā līdzsvara izkliedes tilpums (Vdss) ir 567 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 30% prukaloprīda.

Biotransformācija

Vielmaiņa nav galvenais prukaloprīda eliminācijas ceļš. In vitro vielmaiņa cilvēka aknās ir ļoti lēna, metabolīti konstatēti tikai nelielā daudzumā. Perorālas devas pētījumā ar radioloģiski iezīmētu prukaloprīdu cilvēkam urīnā un izkārnījumos konstatēti septiņi metabolīti nelielā daudzumā. Kvantitatīvi vissvarīgākais metabolīts izdalījumos, R107504, veidoja 3,2% un 3,1% devas attiecīgi urīnā un izkārnījumos. Citi urīnā un izkārnījumos kvantitatīvi noteiktie metabolīti bija R084536 (radies N-dealkilācijas rezultātā), kas veidoja 3% devas, un hidroksilācijas (3% devas) un N- oksidācijas (2% devas) produkti. Nemainīta aktīvā viela veidoja aptuveni 92–94% kopējās plazmā konstatētās radioaktivitātes. R107504, R084536 un R104065 metabolīti (radušies O-demetilēšanas rezultātā) plazmā tika konstatēti nelielā daudzumā.

Eliminācija

Liela daļa aktīvās vielas izdalās nemainītā veidā (60–65% lietotās devas urīnā un aptuveni 5% izkārnījumos). Nemainīts prukaloprīds caur nierēm izdalās gan pasīvas filtrācijas, gan aktīvas sekrēcijas ceļā. Vidējais prukaloprīda plazmas klīrenss ir 317 ml/min. Tā terminālais pusperiods ir aptuveni viena diena. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 3–4 dienās. Ārstējoties vienreiz dienā ar 2 mg prukaloprīda, līdzsvara koncentrācija plazmā svārstās no minimālās līdz maksimālai, kas ir attiecīgi 2,5 un 7 ng/ml. Uzkrāšanās attiecība pēc lietošanas vienreiz dienā bija no 1,9 līdz 2,3. Prukaloprīda farmakokinētika ir proporcionāla devai terapeitiskā diapazonā un arī ārpus tā (pārbaudīts līdz 20 mg). Ilgstošas ārstēšanas laikā reizi dienā lietotam prukaloprīdam ir no laika neatkarīga kinētika.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētika

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka prukaloprīda šķietamais kopējais klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu, bet vecums, ķermeņa masa, dzimums vai rase to neietekmē.

Gados vecāki cilvēki

Lietojot 1 mg vienreiz dienā, prukaloprīda maksimālā koncentrācija plazmā un AUC gados vecākiem cilvēkiem bija par 26–28% augstāka nekā jauniem pieaugušajiem. Šī ietekme saistāma ar pavājinātu nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar cilvēkiem, kam ir normāla nieru darbība, pacientiem ar viegliem (ClCR 50–79 ml/min) un vidēji smagiem (ClCR 25–49 ml/min) nieru darbības traucējumiem prukaloprīda koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 2 mg devas lietošanas bija attiecīgi par vidēji 25% un 51% augstāka. Cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (ClCR ≤ 24 ml/min) koncentrācija plazmā bija 2,3 reizes lielāka nekā veseliem cilvēkiem (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eliminācija, apejot nieres, veido aptuveni 35 % kopējās eliminācijas. Nelielā farmakokinētikas pētījumā prukaloprīda Cmax un AUC bija vidēji par 10–20% lielāks pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem nekā veseliem cilvēkiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Veicot plašus drošības farmakoloģijas pētījumus, īpašu vērību pievēršot kardiovaskulāriem parametriem, nozīmīgas hemodinamiskas un EKG parametru (QTc) pārmaiņas nekonstatēja, izņemot mērenu sirdsdarbības ātruma palielināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos, ko novēroja anestezētām cūkām pēc preparāta intravenozas ievadīšanas, un asinsspiediena paaugstināšanos suņiem pēc bolus intravenozas injekcijas, ko nenovēroja suņiem, kas netika anestezēti vai devu saņēma perorāli, sasniedzot līdzīgu koncentrāciju plazmā. Subkutānā neonatālā/juvenīlā toksicitātes pētījumā ar 7-55 dienas vecām žurkām augstākā deva, pie kuras nenovēroja blakusparādības (NOAEL -no observed adverse effect level), bija 10 mg/kg/dienā. AUC0-24h iedarbības attiecība NOAEL līmenī, salīdzinot ar iedarbību uz cilvēku bērniem (deva apm. 0,04 mg/kg dienā), bija diapazonā no 21 līdz 71, nodrošinot atbilstošu klīniskās devas drošuma robežu.

6.FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Koloidāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā blisterī, lai sargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija perforēti blisteri (ar kalendāru) pa septiņām tabletēm ar vienu devu kontūrligzdā. Katrā iepakojumā ir 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 vai 84 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7.REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Īrija

8.REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/09/581/001 (28 tabletes)

EU/1/09/581/003 (7 tabletes)

EU/1/09/581/005 (14 tabletes)

EU/1/09/581/007 (84 tabletes)

9.REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 6 jūnijs 2014

10.TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Resolor 2 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 2 mg prukaloprīda (prucalopride) (sukcināta formā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: katra apvalkotā tablete satur 156,75 mg laktozes (monohidrāta formā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkota tablete (tablete).

Sārtas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes ar apzīmējumu “PRU 2” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.Terapeitiskās indikācijas

Resolor ir indicēts simptomātiskai hroniska aizcietējuma ārstēšanai pieaugušajiem, kuriem caurejas līdzekļi nenodrošina pietiekamu atvieglojumu.

4.2.Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie: 2 mg vienreiz dienā jebkurā dienas laikā kopā ar uzturu vai bez tā.

Prukaloprīda specifiskā darbības mehānisma dēļ (propulsīvās motilitātes stimulēšana) nav paredzams, ka tādas devas lietošana, kas ir lielāka par 2 mg dienā, palielinās efektivitāti.

Ja pēc 4 ārstēšanas nedēļām reizi dienā lietots prukaloprīds nav efektīvs, pacients jāizmeklē vēlreiz un jāapsver ieguvums no terapijas turpināšanas.

Prukaloprīda efektivitāte ir pierādīta līdz 3 mēnešus ilgos dubultmaskētos, placebo kontrolētos pētījumos. Placebo kontrolētos pētījumos efektivitāte par 3 mēnešiem ilgākā periodā netika pierādīta (skatīt 5.1 apakšpunktu). Ieguvums ilgstošas ārstēšanas gadījumā ir regulāri jāpārvērtē.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (> 65 gadi): terapiju sāk ar 1 mg tableti vienreiz dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu); ja nepieciešams, devu var palielināt līdz 2 mg vienreiz dienā.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem: deva pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 30 ml/min/1,73 m2) ir 1 mg vienreiz dienā (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem: pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas) sāk ar 1 mg vienreiz dienā, ko, ja nepieciešams, var palielināt līdz

2 mg, lai palielinātu efektivitāti un ja 1 mg deva ir labi panesama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija: Resolor nedrīkst lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

4.3.

Kontrindikācijas

-

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

-

Nieru darbības traucējumi, kuru gadījumā jāveic dialīze.

-

Zarnu perforācija vai nosprostojums strukturālu vai funkcionālu zarnu sienas bojājumu dēļ,

 

obstruktīvs ileuss, smagas zarnu trakta iekaisuma slimības, piemēram, Krona slimība, čūlainais

 

kolīts un toksiska resnās/taisnās zarnas paplašināšanās.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Izdalīšanās caur nierēm ir galvenais prukaloprīda eliminācijas ceļš (skatīt 5.2. apakšpunktu). Cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams lietot 1 mg devu (skatīt

4.2. apakšpunktu).

Ja Resolor paraksta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas), jāievēro piesardzība, jo dati par šo zāļu lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir ierobežoti (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Resolor lietošanas drošība un efektivitāte pacientiem ar smagām un klīniski nestabilām blakusslimībām (piemēram, kardiovaskulāru vai plaušu slimību, neiroloģiskiem vai psihiskiem traucējumiem, vēzi vai AIDS un citiem endokrīnās sistēmas traucējumiem) kontrolētos klīniskos pētījumos nav pētīta. Resolor piesardzīgi jāparaksta pacientiem ar šīm slimībām, īpaši, ja to lieto pacientiem, kam anamnēzē ir aritmija vai išēmiska kardiovaskulāra slimība.

Smagas caurejas gadījumā var mazināties perorālo kontracepcijas līdzekļu efektivitāte, un, lai novērstu iespējamu perorālās kontracepcijas līdzekļu neefektivitāti, ieteicams lietot papildu kontracepcijas līdzekli (sk. perorālo kontracepcijas līdzekļu parakstīšanas informāciju).

Tabletes satur laktozi. Pacientiem, kam ir reti sastopama iedzimta galaktozes nepanesība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes–galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nevajadzētu lietot šīs zāles.

4.5.Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Prukaloprīdam piemīt neliela spēja izraisīt farmakokinētisku mijiedarbību. Tas nemainīts plaši izdalās urīnā (apmēram 60% devas), un in vitro vielmaiņa ir ļoti lēna.

In vitro pētījumos terapeitiski nozīmīgā koncentrācijā prukaloprīds nenomāca specifisko CYP450 darbību cilvēka aknu mikrosomās.

Lai gan prukaloprīds var būt vājš P-glikoproteīna (P-gp) substrāts, tas nav P-gp inhibitors klīniski nozīmīgā koncentrācijā.

Prukaloprīda ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Lietojot līdztekus ar prukaloprīdu, ir konstatēta eritromicīna koncentrācijas palielināšanās plazmā par 30%. Šīs mijiedarbības mehānisms nav skaidrs.

Prukaloprīdam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz varfarīna, digoksīna, alkohola, paroksetīna un perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku.

Citu zāļu ietekme uz prukaloprīda farmakokinētiku

Ketokonazols (200 mg divreiz dienā), kas ir spēcīgs CYP3A4 un P-gp inhibitors, palielināja prukaloprīda sistēmisko iedarbību par aptuveni 40%. Šī ietekme ir pārāk maza, lai būtu klīniski nozīmīga. Līdzīga apjoma mijiedarbība var būt paredzama ar citiem spēcīgiem P-gp inhibitoriem, piemēram, ar verapamilu, ciklosporīnu A un hinidīnu.

Probenecīds, cimetidīns, eritromicīns un paroksetīns terapeitiskās devās prukaloprīda farmakokinētiku neietekmēja.

4.6.Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā ārstēšanas laikā ar prukaloprīdu jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Grūtniecība

Pieredze par prukaloprīda lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežota. Klīniskos pētījumos ir novēroti spontāna aborta gadījumi, bet citu riska faktoru klātbūtnē, un saistība ar prukaloprīdu nav zināma. Pētījumi ar dzīvniekiem tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi uz grūtniecību, embrionālo/augļa attīstību, dzemdībām vai pēcdzemdību attīstību neuzrāda (skatīt 5.3. apakšpunktu). Resolor lietošana grūtniecības laikā nav ieteicama.

Barošana ar krūti

Prukaloprīds izdalās mātes pienā. Taču terapeitiskās devās Resolor ietekme uz jaundzimušajiem/zīdaiņiem, ko baro ar krūti, nav gaidāma. Tā kā informācijas par cilvēkiem nav, tad zīdīšanas periodā Resolor lietošana nav ieteicama.

Fertilitāte

Ar dzīvniekiem veiktie pētījumi liecina, ka preparāts vīriešu vai sieviešu auglību neietekmē.

4.7.Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Resolor maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, jo klīniskos pētījumos konstatēts, ka Resolor izraisa reiboni un nespēku – īpaši pirmajā ārstēšanas dienā (skatīt

4.8. apakšpunktu).

4.8.Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

17 dubultmaskētu, placebo kontrolētu pētījumu integrētā analīzē Resolor iekšķīgi lietoja aptuveni 3300 pacienti ar hronisku aizcietējumu. No šiem pacientiem vairāk nekā 1500 saņēma Resolor ieteicamajā 2 mg dienas devā, bet aptuveni 1360 pacienti tika ārstēti ar 4 mg prukaloprīda dienā. Saistībā ar Resolor 2 mg terapiju biežāk novērotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (17,8%) un kuņģa-zarnu trakta simptomi (sāpes vēderā (13,7%), slikta dūša (13,7%) un caureja (12%)). Blakusparādības lielākoties rodas ārstēšanas sākumā un, ja ārstēšanu turpina, parasti izzūd dažu dienu laikā. Par citām blakusparādībām ziņots dažkārt. Lielākā daļa blakusparādību bija vieglas līdz vidēji smagas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Lietojot ieteicamo 2 mg devu, kontrolētos klīniskos pētījumos ziņots par šādām blakusparādībām ar šādu sastopamības biežumu: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz

< 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Sastopamības biežums aprēķināts, izmantojot 17 dubultmaskētu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu integrēto analīzi.

1. tabula. Ar Resolor lietošanu saistītās nevēlamās blakusparādības

Sistēmu/orgānu klasifikācija

Sastopamības biežums

Nevēlamās blakusparādības

 

 

 

Vielmaiņas un uztures

Bieži

Samazināta ēstgriba

traucējumi

 

 

 

 

 

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

 

 

 

 

Bieži

Reibonis

 

 

 

 

Retāk

Trīce

 

 

 

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

 

 

 

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja, sāpes

 

 

vēderā

 

 

 

 

Bieži

Vemšana, dispepsija,

 

 

meteorisms, patoloģiskas

 

 

skaņas kuņģa-zarnu traktā

 

 

 

 

Retāk

Asiņošana no taisnās zarnas

 

 

 

Nieru un urīnizvades sistēmas

Retāk

Polakiūrija

traucējumi

 

 

 

 

 

Vispārēji traucējumi un

Bieži

Nespēks

reakcijas ievadīšanas vietā

 

 

Retāk

Drudzis, savārgums

 

 

 

 

Izvēlēto nevēlamo blakusparādību apraksts

Pēc pirmās terapijas dienas par biežāk sastopamajām blakusparādībām Resolor un placebo lietošanas gadījumā tika ziņots vienlīdz bieži (sastopamības atšķirības starp prukaloprīdu un placebo ir ne vairāk kā 1%), izņemot sliktu dūšu un caureju, kas Resolor terapijas laikā radās biežāk, bet bija mazāk izteiktas (sastopamības atšķirība starp Resolor un placebo attiecīgi 1,3 un 3,4%).

Par sirdsklauvēm ziņoja 0,7% ar placebo ārstēto pacientu, 0,9% ar 1 mg prukaloprīda ārstēto pacientu, 0,9% ar 2 mg prukaloprīda ārstēto pacientu un 1,9% ar 4 mg prukaloprīda ārstēto pacientu. Lielākā daļa pacientu turpināja lietot prukaloprīdu. Tāpat kā jebkura jauna simptoma gadījumā, arī sirdsklauvju rašanās pacientiem jāpārrunā ar ārstu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.Pārdozēšana

Pētījumā ar veseliem brīvprātīgajiem ārstēšanas ar prukaloprīdu panesamība bija laba, devu pakāpeniski palielinot līdz 20 mg vienreiz dienā (10 reižu lielāka deva par ieteicamo terapeitisko devu). Pārdozēšanas gadījumā var rasties simptomi, ko izraisa pastiprināta prukaloprīda zināmā farmakodinamiskā ietekme, proti, galvassāpes, slikta dūša un caureja. Resolor pārdozēšanas gadījumā specifiska ārstēšana nav pieejama. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoši pasākumi. Pārmērīga šķidruma zuduma gadījumā caurejas vai vemšanas dēļ, iespējams, būs jākoriģē elektrolītu līdzsvara traucējumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi caurejas līdzekļi, ATĶ kods: A06AX05.

Darbības mehānisms

Prukaloprīds ir dihidrobenzofurānkarboksamīds ar kuņģa-zarnu trakta prokinētisku iedarbību. Prukaloprīds ir selektīvs serotonīna (5–HT4) receptoru agonists ar augstu afinitāti, kas varētu izskaidrot tā prokinētisko iedarbību. In vitro afinitāte pret citiem receptoriem konstatēta tikai koncentrācijā, kas afinitāti pret 5–HT4 receptoriem pārsniedz vismaz 150 reižu. Žurkām prukaloprīds in vivo devās virs 5 mg/kg (30-70 reižu vai vairāk pārsniedzot klīnisko iedarbības līmeni) izraisīja hiperprolaktinēmiju, ko ierosina antagonistiskā ietekme uz D2 receptoriem.

Suņiem prukaloprīds izmaina resnās zarnas motilitātes raksturu, stimulējot serotonīna 5–HT4 receptorus: tas stimulē resnās zarnas proksimālās daļas kustīgumu, veicina kuņģa un divpadsmitpirkstu zarnas kustīgumu un paātrina aizkavētu kuņģa iztukšošanos. Turklāt prukaloprīds rada masīvas migrējošas kontrakcijas. Tā atbilst resnās zarnas satura pārvietošanai cilvēka organismā un nodrošina galveno propulsīvo defekācijas spēku. Suņiem kuņģa-zarnu traktā novērotā ietekme ir jutīga pret blokādi ar selektīviem 5–HT4 receptoru antagonistiem, kas liecina, ka novēroto ietekmi nodrošina selektīva ietekme uz 5–HT4 receptoriem.

Šī prukaloprīda farmakodinamiskā iedarbība ir apstiprināta cilvēkiem ar hronisku aizcietējumu, izmantojot manometriju atklātā, nejaušinātā, krusteniskā, maskētā pētījumā ar interpretētājam aizklātu informāciju, kurā tika pētīta 2 mg prukaloprīda un osmotiskā caurejas līdzekļa iedarbība uz resnās zarnas motilitāti, ko nosaka lielas amplitūdas izplatības kontrakciju skaits resnajā zarnā (HAPC, zināmas arī kā masīvas migrējošās kontrakcijas). Salīdzinot ar aizcietējuma ārstēšanu, izmantojot osmotiskās darbības mehānismu, prokinētiskā stimulācija ar prukaloprīdu palielināja resnās zarnas motilitāti, kā mērīts pēc HAPC skaita pirmajās 12 stundās pēc pētāmo zāļu lietošanas. Šī darbības mehānisma klīniskā nozīmība vai ieguvums salīdzinājumā ar citiem caurejas līdzekļiem nav pētīts.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pieaugušo populācija

Resolor efektivitāte tika pierādīta trīs daudzcentru nejaušinātos, dubultmaskētos, 12 nedēļas ilgos placebo kontrolētos pētījumos pacientiem ar hronisku aizcietējumu (n=1279 lietoja Resolor,

1124 sievietes, 155 vīrieši). Katrā no šiem trim pētījumiem pētītās Resolor devas bija 2 mg un 4 mg vienreiz dienā. Galvenais efektivitātes mērķa kritērijs bija pacientu daļa (%), kuriem normalizējās vēdera izeja, kas definēta kā spontāna, pilnīga vēdera izeja (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) vidēji trīs vai vairāk reizes nedēļā 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā.

Ar ieteicamo 2 mg Resolor devu ārstēto pacientu daļa (n=458), kam caurejas līdzekļi nenodrošina pietiekamu atvieglojumu un kas sasniedza vidēji ≥ 3 SCBM nedēļā, bija 31,0% (4. nedēļā) un 24,7% (12. nedēļā), salīdzinot ar 8,6% (4. nedēļā) un 9,2% (12. nedēļā), lietojot placebo. Klīniski nozīmīga uzlabošanās par ≥ 1 SCBM nedēļā, nozīmīgākais sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs, tika

sasniegts 51,0% (4. nedēļā) un 44,2% (12. nedēļā) ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 21,7% (4. nedēļā) un 22,6% (12. nedēļā) ar placebo ārstēto pacientu.

Resolor ietekme uz spontānām vēdera izejām (spontaneous bowel movements SBM) tai pacientu daļai, kam 12 nedēļu ilgajā ārstēšanas periodā bija ≥ 1 SBM/nedēļā pieaugums, arī bija statistiski pārāka par placebo. 12. nedēļā 68,3% ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu bija ≥ 1 SBM/nedēļā pieaugums, salīdzinot ar 37,0% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Visos trīs pētījumos ārstēšana ar Resolor izraisīja arī nozīmīgu apstiprināto un slimībai specifisko simptomu kopas (PAC-SYM) uzlabošanos, proti, abdominālo (vēdera uzpūšanās, diskomforts, sāpes un krampji), vēdera izejas (nepilnīga vēdera izeja, viltus trauksme, spiešanās, pārāk cieta, pārāk maza) un taisnās zarnas simptomu (sāpīga vēdera izeja, dedzinoša sajūta, asiņošana/plīsums) uzlabošanos, kas vērtēti 4. un 12. nedēļā. 4. nedēļā pacientu attiecība, kam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, PAC-SYM abdominālo, vēdera izejas un taisnās zarnas simptomu apakšskalā bija uzlabošanās par ≥ 1, bija attiecīgi 41,3%, 41,6% un 31,3% ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 26,9%, 24,4% un 22,9% placebo saņēmušo pacientu. Līdzīgus rezultātus novēroja 12. nedēļā: attiecīgi 43,4%, 42,9% un 31,7% 2 mg Resolor saņēmušo pacientu, salīdzinot ar 26,9%, 27,2% un 23,4% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Gan 4., gan 12. nedēļas vērtēšanas laika punktā novēroja būtisku ieguvumu vairākiem dzīves kvalitātes raksturlielumiem, piemēram, vērtējot apmierinātību ar ārstēšanu un vēdera izeju, fizisko un psiholoģisko diskomfortu, kā arī bažas un raizes. 4. nedēļā pacientu attiecība, kam, salīdzinot ar pētījuma sākumu, pacientu novērtētā aizcietējuma–dzīves kvalitātes (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life PAC-QOL) apmierinātības apakšskalā bija uzlabošanās par ≥ 1, bija 47,7% ar 2 mg Resolor ārstēto pacientu, salīdzinot ar 20,2% placebo saņēmušo pacientu. Līdzīgus rezultātus novēroja 12. nedēļā: 46,9% 2 mg Resolor saņēmušo pacientu, salīdzinot ar 19,0% placebo saņēmušo pacientu (p < 0,001, salīdzinot ar placebo).

Turklāt Resolor efektivitāte, drošums un panesība pacientiem vīriešiem ar hronisku aizcietējumu tika novērtēta 12 nedēļu ilgā, daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (N=370). Šī pētījuma galvenais mērķa kritērijs tika sasniegts: statistiski nozīmīgi lielākai procentuālai pacientu daļai Resolor grupā (37,9%) vidējais spontānas, pilnīgas vēdera izejas (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) gadījumu skaits nedēļā bija ≥ 3 SCBM, salīdzinot ar pacientiem placebo terapijas grupā (17,7%) (p<0,0001), ilgāk nekā 12 nedēļu dubultmaskētā ārstēšanas periodā. Resolor drošuma profils pacientiem vīriešiem atbilda pacientu sieviešu drošuma profilam.

Ilgtermiņa pētījums

Resolor efektivitāte un drošums pacientiem (vecumā ≥18) ar hronisku aizcietējumu tika izvērtēts daudzcentru, nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 24 nedēļu ilgā pētījumā (N=361). Pacientu īpatsvars, kuru vidējais spontānas, pilnīgas vēdera izejas (spontaneous, complete bowel movementsSCBM) gadījumu skaits nedēļā bija ≥3, 24. nedēļas dubultmaskētā ārstēšanas posmā prukaloprīda (25,1%) un placebo (20,7%) terapijas grupās statistiski neatšķīrās (p=0,367). Atšķirība starp terapijas grupām ar vidējo SCBM biežumu nedēļā ≥3 nebija statistiski nozīmīga laikā no 1. –

12. nedēļai, kas neatbilst 5 citiem daudzcentru, nejaušinātiem, dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem 12 nedēļu ilgiem pētījumiem, kuros šajā laikā pieaugušu pacientu ārstēšanā tika pierādīta efektivitāte. Tādēļ attiecībā uz efektivitāti šis pētījums netiek uzskatīts par pabeigtu. Taču kopējie dati, kuros iekļauti dati no citiem dubultmaskētiem, placebo kontrolētiem 12 nedēļu ilgiem pētījumiem, liecina par Resolor efektivitāti. Resolor drošuma profils šajā 24 nedēļu ilgajā pētījumā atbilda iepriekšējo

12 nedēļu pētījumu drošuma profilam.

Pierādīts, ka Resolor neizraisa atsitiena reakciju un nerada atkarību.

Detalizēts QT pētījums

Tika veikts plašs QT pētījums, lai novērtētu Resolor ietekmi uz QT intervālu terapeitiskā (2 mg) un subterapeitiskā devā (10 mg) un salīdzinātu to ar placebo un aktīva kontroles līdzekļa ietekmi. Šajā pētījumā nekonstatēja būtiskas atšķirības starp Resolor un placebo nevienai no devām, ņemot vērā vidējo QT mērījumu un ārēji veiktu analīzi. Tas apstiprināja divu ar placebo kontrolētu QT pētījumu

rezultātus. Dubultmaskētos klīniskos pētījumos ar QT saistītu blakusparādību un kambaru aritmijas sastopamība bija maza un līdzīga kā placebo lietošanas gadījumā.

Pediatriskā populācija

Resolor drošums un efektivitāte, lietojot bērniem (vecumā no 6 mēnešiem līdz 18 gadiem), kuriem ir funkcionāls aizcietējums, tika izvērtēta 8 nedēļu ilgā dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījumā (N = 213), kuram sekoja 16 nedēļu ilgs atklāts salīdzinošās vielas kontrolēts (polietilēna glikols 4000) pētījums līdz 24 nedēļām (N = 197). Lietotā sākuma deva bērniem ar ķermeņa masu ≤ 50 kg bija

0,04 mg/kg/dienā, kas tika titrēta no 0,02 līdz 0,06 mg/kg/dienā (līdz maks. 2 mg dienā) un lietota kā perorāls Resolor šķīdums vai atbilstīgs placebo. Bērni ar ķermeņa masu > 50 kg saņēma 2 mg/dienā Resolor tablešu vai atbilstīgu placebo devu.

Atbildes reakcija uz ārstēšanu tika definēta kā vidēji ≥ 3 spontānās vēdera izejas (spontaneous bowel movements – SBM) gadījumi nedēļā un vidējais fēču nesaturēšanas gadījumu skaits ≤ 1 divās nedēļās. Pētījuma rezultātos netika konstatētas atšķirības Resolor un placebo efektivitātē, attiecīgi ar atbildes reakcijas rādītāju 17% un 17,8% (P= 0,9002). Vispārīgā Resolor panesamība bija laba. Pacientu gadījumu skaits vismaz ar 1 ārstēšanas izraisītu blakusparādību Resolor terapijas grupai (69,8%) un placebo terapijas grupai (60,7%) bija līdzīgs. Kopumā Resolor drošuma profils bērniem bija tāds pats kā pieaugušajiem.

5.2.Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Prukaloprīds uzsūcas ātri; pēc vienreizējas perorālas 2 mg devas lietošanas Cmax tika sasniegta 2– 3 stundu laikā. Absolūtā biopieejamība ir > 90%. Lietošana kopā ar uzturu neietekmē prukaloprīda perorālo biopieejamību.

Izkliede

Prukaloprīds tiek plaši izkliedēts, un tā līdzsvara izkliedes tilpums (Vdss) ir 567 litri. Ar plazmas olbaltumvielām saistās aptuveni 30% prukaloprīda.

Biotransformācija

Vielmaiņa nav galvenais prukaloprīda eliminācijas ceļš. In vitro vielmaiņa cilvēka aknās ir ļoti lēna, metabolīti konstatēti tikai nelielā daudzumā. Perorālas devas pētījumā ar radioloģiski iezīmētu prukaloprīdu cilvēkam urīnā un izkārnījumos konstatēti septiņi metabolīti nelielā daudzumā. Kvantitatīvi vissvarīgākais metabolīts izdalījumos, R107504, veidoja 3,2% un 3,1% devas attiecīgi urīnā un izkārnījumos. Citi urīnā un izkārnījumos kvantitatīvi noteiktie metabolīti bija R084536 (radies N-dealkilācijas rezultātā), kas veidoja 3% devas, un hidroksilācijas (3% no devas) un N- oksidācijas (2% devas) produkti. Nemainīta aktīvā viela veidoja aptuveni 92–94% kopējās plazmā konstatētās radioaktivitātes. R107504, R084536 un R104065 metabolīti (radušies O-demetilēšanas rezultātā) plazmā tika konstatēti nelielā daudzumā.

Eliminācija

Liela daļa aktīvās vielas izdalās nemainītā veidā (60–65% lietotās devas urīnā un aptuveni 5% izkārnījumos). Nemainīts prukaloprīds caur nierēm izdalās gan pasīvas filtrācijas, gan aktīvas sekrēcijas ceļā. Vidējais prukaloprīda plazmas klīrenss ir 317 ml/min. Tā terminālais pusperiods ir aptuveni viena diena. Līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 3–4 dienās. Ārstējoties vienreiz dienā ar 2 mg prukaloprīda, līdzsvara koncentrācija plazmā svārstās no minimālās līdz maksimālai, kas ir attiecīgi 2,5 un 7 ng/ml. Uzkrāšanās attiecība pēc lietošanas vienreiz dienā bija no 1,9 līdz 2,3. Prukaloprīda farmakokinētika ir proporcionāla devai terapeitiskā diapazonā un arī ārpus tā (pārbaudīts līdz 20 mg). Ilgstošas ārstēšanas laikā reizi dienā lietotam prukaloprīdam ir no laika neatkarīga kinētika.

Īpašas pacientu grupas

Populācijas farmakokinētika

Populācijas farmakokinētikas analīze liecināja, ka prukaloprīda šķietamais kopējais klīrenss korelē ar kreatinīna klīrensu, bet vecums, ķermeņa masa, dzimums vai rase to neietekmē.

Gados vecāki cilvēki

Lietojot 1 mg vienreiz dienā, prukaloprīda maksimālā koncentrācija plazmā un AUC gados vecākiem cilvēkiem bija par 26–28% augstāka nekā jauniem pieaugušajiem. Šī ietekme saistāma ar pavājinātu nieru darbību gados vecākiem cilvēkiem.

Nieru darbības traucējumi

Salīdzinot ar cilvēkiem, kam ir normāla nieru darbība, pacientiem ar viegliem (ClCR 50–79 ml/min) un vidēji smagiem (ClCR 25–49 ml/min) nieru darbības traucējumiem prukaloprīda koncentrācija plazmā pēc vienreizējas 2 mg devas lietošanas bija attiecīgi par vidēji 25% un 51% augstāka. Cilvēkiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (ClCR ≤ 24 ml/min) koncentrācija plazmā bija 2,3 reizes lielāka nekā veseliem cilvēkiem (skatīt 4.2 un 4.4 apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Eliminācija, apejot nieres, veido aptuveni 35 % kopējās eliminācijas. Nelielā farmakokinētikas pētījumā prukaloprīda Cmax un AUC bija vidēji par 10–20% lielāks pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem nekā veseliem cilvēkiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

5.3.Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti un attīstību neliecina par īpašu risku cilvēkam. Veicot plašus drošības farmakoloģijas pētījumus, īpašu vērību pievēršot kardiovaskulāriem parametriem, nozīmīgas hemodinamiskas un EKG parametru (QTc) pārmaiņas nekonstatēja, izņemot mērenu sirdsdarbības ātruma palielināšanos un asinsspiediena paaugstināšanos, ko novēroja anestezētām cūkām pēc preparāta intravenozas ievadīšanas, un asinsspiediena paaugstināšanos suņiem pēc bolus intravenozas injekcijas, ko nenovēroja suņiem, kas netika anestezēti vai devu saņēma perorāli, sasniedzot līdzīgu koncentrāciju plazmā. Subkutānā neonatālā/juvenīlā toksicitātes pētījumā ar 7-55 dienas vecām žurkām augstākā deva, pie kuras nenovēroja blakusparādības (NOAEL - no observed adverse effect level), bija 10 mg/kg/dienā. AUC0-24h iedarbības attiecība NOAEL līmenī, salīdzinot ar iedarbību uz cilvēku bērniem (deva apm. 0,04 mg/kg dienā), bija diapazonā no 21 līdz 71, nodrošinot atbilstošu klīniskās devas drošuma robežu.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Koloidāls silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Laktozes monohidrāts

Triacetīns

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Indigo karmīna alumīnija laka (E132)

6.2.Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4.Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā blisterī, lai sargātu no mitruma.

6.5.Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija perforēti blisteri (ar kalendāru) pa septiņām tabletēm ar vienu devu kontūrligzdā. Katrā iepakojumā ir 7 x 1, 14 x 1, 28 x 1 vai 84 x 1 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6.Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited 5 Riverwalk

Citywest Business Campus Dublin 24

Īrija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

EU/1/09/581/002 (28 tabletes)

EU/1/09/581/004 (7 tabletes)

EU/1/09/581/006 (14 tabletes)

EU/1/09/581/008 (84 tabletes)

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 6 jūnijs 2014

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

{MM/GGGG}

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Komentārus

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Palīdzība
  • Get it on Google Play
  • Par
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    recepšu zāles uzskaitītas